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Biofabrication technologies must address numerous parameters and conditions to reconstruct tissue complexity in vitro. A critical challenge is vascularization, especially for large constructs exceeding diffusion limits. This requires the creation of artificial vascular structures, a task demanding the convergence and integration of multiple engineering approaches. This doctoral dissertation aims to achieve two primary objectives: firstly, to implement and refine engineering methods for creating artificial microvascular structures using Melt Electrowriting (MEW)-assisted sacrificial templating, and secondly, to deepen the understanding of the critical factors influencing the printability of bioink formulations in 3D extrusion bioprinting.
In the first part of this dissertation, two innovative sacrificial templating techniques using MEW are explored. Utilizing a carbohydrate glass as a fugitive material, a pioneering advancement in the processing of sugars with MEW with a resolution under 100 microns was made. Furthermore, by introducing the “print-and-fuse” strategy as a groundbreaking method, biomimetic branching microchannels embedded in hydrogel matrices were fabricated, which can then be endothelialized to mirror in vivo vascular conditions.
The second part of the dissertation explores extrusion bioprinting. By introducing a simple binary bioink formulation, the correlation between physical properties and printability was showcased. In the next step, employing state-of-the-art machine-learning approaches revealed a deeper understanding of the correlations between bioink properties and printability in an extended library of hydrogel formulations.
This dissertation offers in-depth insights into two key biofabrication technologies. Future work could merge these into hybrid methods for the fabrication of vascularized constructs, combining MEW's precision with fine-tuned bioink properties in automated extrusion bioprinting.
The aim of this thesis was the preparation of a biomaterial ink for the fabrication of chemically crosslinked hydrogel scaffolds with low micron sized features using melt electrowriting (MEW). By developing a functional polymeric material based on 2-alkyl-2-oxazine (Ozi) and 2-alkyl-2-oxazoline (Ox) homo- and copolymers in combination with Diels-Alder (DA)-based dynamic covalent chemistry, it was possible to achieve this goal. This marks an important step for the additive manufacturing technique melt electrowriting (MEW), as soft and hydrophilic structures become available for the first time. The use of dynamic covalent chemistry is a very elegant and efficient method for consolidating covalent crosslinking with melt processing. It was shown that the high chemical versatility of the Ox and Ozi chemistry offers great potential to control the processing parameters. The established platform offers straight forward potential for modification with biological cues and fluorescent markers. This is essential for advanced biological applications. The physical properties of the material are readily controlled and the potential for 4D-printing was highlighted as well. The developed hydrogel architectures are excellent candidates for 3D cell culture applications. In particular, the low internal strength of some of the scaffolds in combination with the tendency of such constructs to collapse into thin strings could be interesting for the cultivation of muscle or nerve cells. In this context it was also possible to show that MEW printed hydrogel scaffolds can withstand the aspiration and ejection through a cannula. This allows the application as scaffolds for the minimally invasive delivery of implants or functional tissue equivalent structures to various locations in the human body.
Die Elektrophoretische Abscheidung (EPD) ist ein zweistufiger Prozess, bei dem geladene Partikel zunächst aufgrund eines elektrischen Feldes in einer Suspension bewegt und anschließend auf einer Oberfläche abgeschieden werden. Aufgrund der Möglichkeit zur kostengünstigen Massenproduktion von Filmen auf Oberflächen sowie darauf basierenden dreidimensionalen Mehrschichtsystemen, ist die EPD für die Industrie und die Medizin von großem Interesse. Der 3D-Druck ist dagegen weniger zur Massenproduktion, sondern vielmehr zur Herstellung von Prototypen in niedriger Stückzahl geeignet, was ihn jedoch nicht weniger interessant für Industrie und Medizin macht. Beim 3D-Druck wird das Material zum Aufbau einer dreidimensionalen Struktur lokal zur Verfügung gestellt, weshalb er den additiven Herstellungsverfahren zugeordnet werden kann. Eine Kombination beider Verfahren eröffnet neue Möglichkeiten zum Aufbau dreidimensionaler Strukturen. Da EPD theoretisch mit jedem geladenen Objekt, Material oder Molekül möglich ist, ließe sich das Potenzial des 3D-Drucks durch eine Kombination mit EPD signifikant steigern. Prototypen könnten aus einer Vielzahl an Materialien in einem schnellen und kostengünstigen additiven Herstellungsverfahren entstehen, wodurch die Möglichkeit zum Einsatz als Massenproduktionsverfahren gegeben ist. Eine Nutzung der EPD als 3D-Druck-Verfahren ist jedoch nur möglich, wenn es gelingt, die Abscheidung der Partikel lokal zu fokussieren und somit den Aufbau der dreidimensionalen Struktur zu steuern und zu kontrollieren.
In der vorliegenden Arbeit wird untersucht, ob lokale Abscheidung von keramischen Partikeln durch EPD realisierbar ist und welche Bedingungen dazu vorliegen müssen. Insbesondere werden die Bewegungen der geladenen Partikel im inhomogenen elektrischen Feld analysiert und der Einfluss der Polarität des Suspensionsmediums auf die Partikelbewegung und die Partikelablagerung in einer selbstentwickelten Mikro-Flusskammer untersucht.
Im unpolaren Medium Cyclohexan steigt die Bewegungsgeschwindigkeit der Partikel linear mit der angelegten Spannung, respektive der elektrischen Feldstärke. Die Bewegungsrichtung der Partikel erfolgt entsprechend ihrer positiven Ladung in Richtung der Kathode. Die Partikel scheiden sich als stäbchenförmige Deposition verteilt auf der Kathodenoberfläche ab. Die Häufigkeit der Ablagerung ist dabei an der Elektrodenspitze, also im Bereich der höchsten Feldstärke am größten. Die Stabilisierung der Partikel in einem unpolaren Lösemittel wird durch eine Oberflächenbeschichtung mit verschiedenen, strukturähnlichen Dispergatoren realisiert. Alle verwendeten Dispergator-Partikel-Systeme zeigen näherungsweise gleiches elektrophoretisches Verhalten.
In Wasser bewegen sich die positiv geladenen Partikel bei einer angelegten Spannung von unter 3 V entgegen der elektrostatischen Kräfte in Richtung Anode, deren Oberfläche sie jedoch nicht erreichen, da sie vorher abgelenkt werden. Somit erfolgt keine Abscheidung der Partikel auf keiner der beiden Elektroden. Ab einer Spannung von 3 V beginnen sich Partikel im polaren Medium in Form einer dendritischen Struktur an der Kathodenspitze abzuscheiden. Bei Spannungen von mehr als 17 V beginnt in Wasser eine sichtbare Bildung von Gasblasen an der Anodenoberfläche. Beim Abriss der Blasen von der Oberfläche wird die vorhandene dendritische Struktur zerstört.
In Mischungen aus Ethanol und Cyclohexan wird die Spannung von 5 V konstant gehalten und das Mischungsverhältnis der beiden Lösemittel, und somit die Polarität der Suspension, variiert. Bereits bei 0,1 Vol.-% Ethanol-Anteil, sowie ab 30 Vol.-% Ethanol findet eine Partikelbewegung in Richtung der Anode, also entgegen der elektrostatischen Kräfte, statt. Da die Partikel die Anodenoberfläche aufgrund der repulsiven Wechselwirkungen nicht erreichen, findet keine Abscheidung statt. Nur bei einem Ethanol-Anteil von 7,5 Vol.-% bis etwa 30 Vol.-% bewegen sich die Partikel in Richtung Kathode, wo sie sich auch abscheiden.
Die merkwürdigen Bewegungsphänomene der Partikel in der Mikro-Flusskammer konnten nicht mit Sicherheit aufgeklärt werden. Induced-charge electroosmotic flow oder andere elektrokinetische Effekte könnten wirken und so die elektrophoretische Partikelbewegung überlagern oder beeinflussen.
Gezeigt werden konnte jedoch, dass eine lokale Abscheidung von Partikeln mittels EPD möglich ist. Dazu ist unter den beschriebenen experimentellen Bedingungen in Wasser eine Spannung im Bereich zwischen 3 V und 17 V nötig, um lokal eine dendritische Struktur abzuscheiden. In reinem Cyclohexan und für bestimmte Mischungsverhältnisse von Ethanol und Cyclohexan erfolgt die Abscheidung bei jedem untersuchten Spannungswert. Anders als in Wasser ist die stäbchenförmige Abscheidung jedoch an mehreren Stellen auf der Elektrodenoberfläche zu beobachten. Dennoch kann auch hier von einer lokalen Abscheidung gesprochen werden, da die Wahrscheinlichkeit für die Abscheidung an der Elektrodenspitze am größten ist, was nach einiger Zeit zu einer lokal erhöhten Schichtdicke führt.
As a promising biofabrication technology, extrusion-based bioprinting has gained significant attention in the last decade and major advances have been made in the development of bioinks. However, suitable synthetic and stimuli-responsive bioinks are underrepresented in this context. In this work, we described a hybrid system of nanoclay Laponite XLG and thermoresponsive block copolymer poly(2-methyl-2-oxazoline)-b-poly(2-n-propyl-2-oxazine) (PMeOx-b-PnPrOzi) as a novel biomaterial ink and discussed its critical properties relevant for extrusion-based bioprinting, including viscoelastic properties and printability. The hybrid hydrogel retains the thermogelling properties but is strengthened by the added clay (over 5 kPa of storage modulus and 240 Pa of yield stress). Importantly, the shear-thinning character is further enhanced, which, in combination with very rapid viscosity recovery (~ 1 s) and structure recovery (~ 10 s), is highly beneficial for extrusion-based 3D printing. Accordingly, various 3D patterns could be printed with markedly enhanced resolution and shape fidelity compared to the biomaterial ink without added clay.
Hydrogel‐based drug depot formulations are of great interest for therapeutic applications. While the biological activity of such drug depots is often characterized well, the influence of incorporated drug or drug‐loaded micelles on the gelation properties of the hydrogel matrix is less investigated. However, the latter is of great importance from fundamental and application points of view as it informs on the physicochemical interactions of drugs and water‐swollen polymer networks and it determines injectability, depot stability, as well as drug‐release kinetics. Here, the impact of incorporated drug, neat polymer micelles, and drug‐loaded micelles on the viscoelastic properties of a cytocompatible hydrogel is investigated systematically. To challenge the hydrogel with regard to the desired application as injectable drug depot, curcumin (CUR) is chosen as a model compound due to its very low‐water solubility and limited stability. CUR is either directly solubilized by the hydrogel or pre‐incorporated into polymer micelles. Interference of CUR with the temperature‐induced gelation process can be suppressed by pre‐incorporation into polymer micelles forming a binary drug delivery system. Drug release from a collagen matrix is studied in a trans‐well setup. Compared to direct injection of drug formulations, the hydrogel‐based systems show improved and extended drug release over 10 weeks.
The maximum magnetisation (saturation magnetisation) obtainable for iron oxide nanoparticles can be increased by doping the nanocrystals with non-magnetic elements such as zinc. Herein, we closely study how only slightly different synthesis approaches towards such doped nanoparticles strongly influence the resulting sub-nano/atomic structure. We compare two co-precipitation approaches, where we only vary the base (NaOH versus NH\(_3\)), and a thermal decomposition route. These methods are the most commonly applied ones for synthesising doped iron oxide nanoparticles. The measurable magnetisation change upon zinc doping is about the same for all systems. However, the sub-nano structure, which we studied with Mossbauer and X-ray absorption near edge spectroscopy, differs tremendously. We found evidence that a much more complex picture has to be drawn regarding what happens upon Zn doping compared to what textbooks tell us about the mechanism. Our work demonstrates that it is crucial to study the obtained structures very precisely when "playing'' with the atomic order in iron oxide nanocrystals.
Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurde die Herstellung von elektrochromen (Nanokomposit-) Materialien auf der Basis des Metall-Komplexes Fe(ph-tpy)2 und eines Metallo-supramolekularen Polyelektrolyten (Fe-MEPE) für den Einsatz in glas- und kunstoffbasierten elektrochromen Elementen (ECDs) mit elektrisch schaltbarer Transmission untersucht. Mittels Layer-by-Layer (LbL)- und Tauchbeschichtungsverfahren ist es möglich, homogene Fe-MEPE-Filme auf transparenten, leitfähigen Oxidsubstraten (TCO) herzustellen. Die eingesetzten TCO-Substrate besitzen eine hohe Transparenz im sichtbaren Bereich und einen geringen Flächenwiderstand, so dass in elektrochromen Elementen (ECDs) hohe Transmissionswerte im Hellzustand und kurze Schaltzeiten erzielt werden können. Als Referenzmaterial wurde Fe(ph-tpy)2 untersucht, um die Vorteile von polymeren Strukturen gegenüber mononuklearen Metall-Komplexen aufzuzeigen. Die rosa-violetten Fe(ph-tpy)2-Komplexe eignen sich nicht für die Herstellung elektrochromer Dünnschichten, aufgrund der schlechten Benetzbarkeit und Haftung auf TCO-Substraten.
Dagegen besitzen Fe-MEPE hervorragende elektrochrome Eigenschaften. Fe-MEPE ist gut löslich in Alkoholen und Etheralkoholen, wobei in MeOH der größte Extinktionskoeffizient εmax (46.890 M-1•cm-1) erreicht wird. Ein Vergleich zwischen LbL-assemblierten und tauchbeschichteten Fe-MEPE-Schichten zeigt, dass die elektrochromen Filme mittels Tauchbeschichtung schneller hergestellt werden können und geringere Schaltzeiten haben. Die höchste optische Qualität wird mit einem Lösungsmittelgemisch aus EtOH, MeOH und 2-Butoxyethanol erreicht. Die Schichten weisen eine homogene, defektfreie Oberfläche mit hoher Transparenz auf. Fe-MEPE-Schichten sind bis etwa 100 °C stabil. Bei weiterer Erhöhung der Temperatur färben sie sich irreversibel grün färben und lassen sich nicht mehr schalten. Die Grünfärbung ist durch eine Änderung der Molekularstruktur der Fe-MEPE-Polymere bedingt. Ab einer Temperatur von etwa 100 °C findet ein Übergang von der Niedrigtemperatur- zu einer Hochtemperaturphase statt. Der axiale Fe-N-Abstand verringert sich dabei von 1,95 auf 1,88 Å, der äquatoriale Fe-N-Abstand vergrößert sich von 1,98 auf 2,01 Å. Elektrochemische Untersuchungen zeigen, dass Fe-MEPE-Schichten bei Spannungen im Bereich von 3,85 bis 4,10 V vs. Li/Li+ in flüssigen organischen Elektrolyten von blau nach farblos schalten durch Oxidation von Fe(II) nach Fe(III) und bei etwa 4,00 bis 3,75 V vs. Li/Li+ färben sich die Fe-MEPE-Schichten reduktiv wieder blau. Es können hohe Coulomb-Effizienzen von etwa 94 %, Färbeeffizienzen η > 500 cm2•C-1 bei 592 nm und visuelle Transmissionsunterschiede Δτv von bis zu 58 % erreicht werden. Jedoch lösen sich die Fe-MEPE-Schichten ohne Hybridpolymer (ORMOCER®) als Bindemittel in einigen flüssigen und gelförmigen Elektrolyten nach einigen tausend Schaltzyklen teilweise ab.
Um die Haftung und die thermische Stabilität der elektrochromen Schichten zu verbessern, werden Fe(ph-tpy)2 und Fe-MEPE in ein ORMOCER® eingebettet. Hierfür ist ein hydroxy-funktionalisiertes ORMOCER® mit einem hohen OH/Si-Verhältnis (1,75 : 1) am besten geeignet. Im Gegensatz zu den rosa-violetten ORMOCER®/Fe(ph-tpy)2-Schichten weisen die blau gefärbten ORMOCER®/Fe-MEPE-Schichten eine bessere Filmbildung sowie eine höhere Homogenität und Transparenz auf. Mit einem Lösungsmittelgemisch aus EtOH, MeOH und 2-Butoxyethanol können mittels Tauchbeschichtung homogene ORMOCER®/Fe-MEPE-Filme mit geringem Haze (< 0,5 %) bis zu einer Probengröße von 20 x 30 cm2 hergestellt werden. Die elektrochromen Eigenschaften bleiben bis zu einem ORMOCER®/Fe-MEPE-Verhältnis von 40:1 und Schichtdicken von etwa 10 µm erhalten, wobei die Schaltgeschwindigkeit mit zunehmendem ORMOCER®-Anteil abnimmt. Als optimal erweist sich ein ORMOCER®/Fe-MEPE-Verhältnis von 3:1, bei dem die Schichten hervorragende optische und elektrochrome Eigenschaften sowie eine gute thermische und mechanische Beständigkeit besitzen. Die thermische Stabilität der ORMOCER®/Fe-MEPE-Filme kann so auf über 100 °C erhöht werden; die blaue Farbe und die elektrochromen Eigenschaften der Schichten bleibt auch nach kurzzeitigem Tempern bei 200 °C erhalten. Im Vergleich zu Fe-MEPE-Schichten ohne ORMOCER® ist die Intensität der Metal-to-Ligand Charge Transfer (MLCT)-Bande bei etwa 593 nm und die Ladungsdichte der ORMOCER®/Fe-MEPE-Schichten bei gleicher Schichtdicke geringer, was zur Folge hat, dass auch die Färbeeffizienz η der Kompositmaterialien geringer ist. Allerdings konnte der visuelle Transmissionsunterschied Δτv auf 62 % gesteigert werden und die ORMOCER®/Fe-MEPE-Schichten besitzen darüberhinaus eine hohe Zyklenstabilität über mehrere tausend Schaltzyklen ohne signifikanten Ladungsverlust. Weiterhin weist in ORMOCER® eingebettetes Fe-MEPE polyelektrochrome Eigenschaften auf; bei negativen Spannungen (< -1,9 V vs. Fc/Fc+) färben sich die ORMOCER®/Fe-MEPE-Schichten grün und weisen eine starke Absorption im NIR-Bereich auf.
Im Hinblick auf eine Verwendung von Fe-MEPE bzw. ORMOCER®/Fe-MEPE als Arbeitselektrode (WE) in ECDs sind verschiedene Materialien, wie z. B. ITO, V2O5, TiVOx und Preußisch Blau (PB), für den Einsatz als Gegenelektrode (CE) denkbar. Vor allem PB ist als Material für die CE interessant, da es komplementär zu Fe-MEPE von blau nach farblos schaltet. Dadurch kann in einem ECD mit einer Fe-MEPE-basierten WE der visuelle Transmissionsunterschied ∆τv im Vergleich zu ECDs mit einer V2O5- oder TiVOx-Gegenelektrode, die keinen farblosen Redoxzustand besitzen, erhöht werden.
Demnach stellen Fe-MEPE bzw. ORMOCER®/Fe-MEPE vielversprechende elektrochrome Materialien für den Einsatz in schaltbaren Fenstern (Smart Windows) dar, vor allem wegen hervorragender Beschichtungseigenschaften, hoher Färbeeffizienz und kurzen Schaltzeiten.