610 Medizin und Gesundheit
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Objectives
Vessel wall enhancement (VWE) may be commonly seen on MRI images of asymptomatic subjects. This study aimed to characterize the VWE of the proximal internal carotid (ICA) and vertebral arteries (VA) in a non-vasculitic elderly patient cohort.
Methods
Cranial MRI scans at 3 Tesla were performed in 43 patients (aged ≥ 50 years) with known malignancy for exclusion of cerebral metastases. For vessel wall imaging (VWI), a high-resolution compressed-sensing black-blood 3D T1-weighted fast (turbo) spin echo sequence (T1 CS-SPACE prototype) was applied post gadolinium with an isotropic resolution of 0.55 mm. Bilateral proximal intradural ICA and VA segments were evaluated for presence, morphology, and longitudinal extension of VWE.
Results
Concentric VWE of the proximal intradural ICA was found in 13 (30%) patients, and of the proximal intradural VA in 39 (91%) patients. Mean longitudinal extension of VWE after dural entry was 13 mm in the VA and 2 mm in the ICA. In 14 of 39 patients (36%) with proximal intradural VWE, morphology of VWE was suggestive of the mere presence of vasa vasorum. In 25 patients (64 %), morphology indicated atherosclerotic lesions in addition to vasa vasorum.
Conclusions
Vasa vasorum may account for concentric VWE within the proximal 2 mm of the ICA and 13 mm of the VA after dural entry in elderly subjects. Concentric VWE in these locations should not be confused with large artery vasculitis. Distal to these segments, VWE may be more likely related to pathologic conditions such as vasculitis.
Background: Granulomatosis with polyangiitis, also known as Wegener’s granulomatosis, is a chronic systemic inflammatory disease that can also involve the eyes. We report a case of massive retinal and preretinal hemorrhages with perivascular changes as the initial signs in granulomatosis with polyangiitis (Wegener’s granulomatosis).
Case presentation: A 39-year-old Caucasian male presented with blurred vision in his right eye, myalgia and arthralgia, recurrent nose bleeds and anosmia. Fundus image of his right eye showed massive retinal hemorrhages and vasculitis-like angiopathy, although no fluorescein extravasation was present in fluorescein angiography. Laboratory investigations revealed an inflammation with increased C-reactive protein, elevated erythrocyte sedimentation rate and neutrophil count. Tests for antineutrophil cytoplasmic antibodies (ANCA) were positive for c-ANCA (cytoplasmatic ANCA) and PR3-ANCA (proteinase 3-ANCA). Renal biopsy demonstrated a focal segmental necrotizing glomerulonephritis. Granulomatosis with polyangiitis (Wegener’s granulomatosis) was diagnosed and a combined systemic therapy of cyclophosphamide and corticosteroids was initiated. During 3 months of follow-up, complete resorption of retinal hemorrhages was seen and general complaints as well as visual acuity improved during therapy.
Conclusion: Vasculitis-like retinal changes can occur in Wegener’s granulomatosis. Despite massive retinal and preretinal hemorrhages that cause visual impairment, immunosuppressive therapy can improve ocular symptoms.
Viele Organoide sind bisher nur stark vereinfachte Modelle der Originalgewebe, da sie nur aus dem Gewebsparenchym bestehen. Um neurale Organoide näher an das Originalgewebe zu bringen, ist ein wichtiger Schritt mesenchymale Anteile zu integrieren. In dieser Arbeit war die wichtige Fragenstellung, ob neurale Organoide sich mit mesodermalen Progenitorzellen zu einem gemeinsamen Gewebe vereinigen lassen.
Um die Generierung von neuro-mesenchymalen Organoiden zu erreichen, wurden geeignete Differenzierungsprotokolle zur Erzeugung neuroepithelialer und mesodermaler Aggregate aus humanen induzierten pluripotenten Stammzellen etabliert. Anschließend wurden die Sphäroide vereinigt und eingehend histologisch charakterisiert. Darüber hinaus wurde die Organoidentwicklung unter dem Einfluss von Hypoxie analysiert. Um die Organoide anschaulich mit der tatsächlichen Embryogenese vergleichen zu können, wurden Schnitte von Hühnerembryonen angefertigt. Die neuro-mesenchymalen Organoide wurden insgesamt 280 Tage kultiviert und an verschieden Zeitpunkten untersucht.
Die hier präsentierten Daten zeigen, dass die erzeugten neuro-mesenchymalen Organoide viele Aspekte der natürlichen Embryogenese in Zellkultur nachahmen können. So wurde die Ausbildung neuralrohrähnlicher Strukturen, die von einem perineuralen Gefäßplexus umgeben sind, gezeigt. Des Weiteren wurde eine Interaktion von Astrozyten/radiale Gliazellen mit dem entstehenden Gefäßnetz beobachtet. Schließlich zeigten sich das Einwandern von mikrogliaartigen Zellen aus dem mesenchymalen Organoidteil in das Nervengewebe.
Diese Arbeit bildet die Basis für die Generierung neuro-mesenchymaler Organoide als realistisches Modellsystem für die Entwicklung des Nervensystems. Solche Modellsysteme können für die Erforschung von Krankheiten, Toxizitätsstudien sowie Medikamententests verwendet werden.
Now that mechanical thrombectomy has substantially improved outcomes after large-vessel occlusion stroke in up to every second patient, futile reperfusion wherein successful recanalization is not followed by a favorable outcome is moving into focus. Unfortunately, blood-based biomarkers, which identify critical stages of hemodynamically compromised yet reperfused tissue, are lacking. We recently reported that hypoxia induces the expression of endoglin, a TGF-β co-receptor, in human brain endothelium in vitro. Subsequent reoxygenation resulted in shedding. Our cell model suggests that soluble endoglin compromises the brain endothelial barrier function. To evaluate soluble endoglin as a potential biomarker of reperfusion (-injury) we analyzed its concentration in 148 blood samples of patients with acute stroke due to large-vessel occlusion. In line with our in vitro data, systemic soluble endoglin concentrations were significantly higher in patients with successful recanalization, whereas hypoxia alone did not induce local endoglin shedding, as analyzed by intra-arterial samples from hypoxic vasculature. In patients with reperfusion, higher concentrations of soluble endoglin additionally indicated larger infarct volumes at admission. In summary, we give translational evidence that the sequence of hypoxia and subsequent reoxygenation triggers the release of vasoactive soluble endoglin in large-vessel occlusion stroke and can serve as a biomarker for severe ischemia with ensuing recanalization/reperfusion.
Transmission of Trypanosoma brucei by tsetse flies involves the deposition of the cell cycle-arrested metacyclic life cycle stage into mammalian skin at the site of the fly’s bite. We introduce an advanced human skin equivalent and use tsetse flies to naturally infect the skin with trypanosomes. We detail the chronological order of the parasites’ development in the skin by single-cell RNA sequencing and find a rapid activation of metacyclic trypanosomes and differentiation to proliferative parasites. Here we show that after the establishment of a proliferative population, the parasites enter a reversible quiescent state characterized by slow replication and a strongly reduced metabolism. We term these quiescent trypanosomes skin tissue forms, a parasite population that may play an important role in maintaining the infection over long time periods and in asymptomatic infected individuals.
The differentiation of human induced pluripotent stem cells (hiPSCs) into specific cell types for disease modeling and restorative therapies is a key research agenda and offers the possibility to obtain patient-specific cells of interest for a wide range of diseases. Basal forebrain cholinergic neurons (BFCNs) play a particular role in the pathophysiology of Alzheimer’s dementia and isolated dystonias. In this work, various directed differentiation protocols based on monolayer neural induction were tested for their effectiveness in promoting a ventral telencephalic phenotype and generating BFCN. Ventralizing factors [i.e., purmorphamine and Sonic hedgehog (SHH)] were applied at different time points, time intervals, and concentrations. In addition, caudal identity was prevented by the use of a small molecule XAV-939 that inhibits the Wnt-pathway. After patterning, gene expression profiles were analyzed by quantitative PCR (qPCR). Rostro-ventral patterning is most effective when initiated simultaneously with neural induction. The most promising combination of patterning factors was 0.5 μM of purmorphamine and 1 μM of XAV-939, which induces the highest expression of transcription factors specific for the medial ganglionic eminence, the source of GABAergic inter- and cholinergic neurons in the telencephalon. Upon maturation of cells, the immune phenotype, as well as electrophysiological properties were investigated showing the presence of marker proteins specific for BFCN (choline acetyltransferase, ISL1, p75, and NKX2.1) and GABAergic neurons. Moreover, a considerable fraction of measured cells displayed mature electrophysiological properties. Synaptic boutons containing the vesicular acetylcholine transporter (VACHT) could be observed in the vicinity of the cells. This work will help to generate basal forebrain interneurons from hiPSCs, providing a promising platform for modeling neurological diseases, such as Alzheimer’s disease or Dystonia.
We aimed to determine a detailed regional ventricular distribution pattern of the novel cardiac nerve PET radiotracer \(^{18}\)F-LMI1195 in healthy rabbits. Ex-vivo high resolution autoradiographic imaging was conducted to identify accurate ventricular distribution of \(^{18}\)F-LMI1195. In healthy rabbits, \(^{18}\)F-LMI1195 was administered followed by the reference perfusion marker \(^{201}\)Tl for a dual-radiotracer analysis. After 20 min of \(^{18}\)F-LMI1195 distribution time, the rabbits were euthanized, the hearts were extracted, frozen, and cut into 20-μm short axis slices. Subsequently, the short axis sections were exposed to a phosphor imaging plate to determine \(^{18}\)F-LMI1195 distribution (exposure for 3 h). After complete \(^{18}\)F decay, sections were re-exposed to determine 201Tl distribution (exposure for 7 days). For quantitative analysis, segmental regions of Interest (ROIs) were divided into four left ventricular (LV) and a right ventricular (RV) segment on mid-ventricular short axis sections. Subendocardial, mid-portion, and subepicardial ROIs were placed on the LV lateral wall. \(^{18}\)F-LMI1195 distribution was almost homogeneous throughout the LV wall without any significant differences in all four LV ROIs (anterior, posterior, septal and lateral wall, 99 ± 2, 94 ± 5, 94 ± 4 and 97 ± 3%LV, respectively, n.s.). Subepicardial \(^{201}\)Tl uptake was significantly lower compared to the subendocardial portion (subendocardial, mid-portion, and subepicardial activity: 90 ± 3, 96 ± 2 and *80 ± 5%LV, respectively, *p < 0.01 vs. mid-portion). This was in contradistinction to the transmural wall profile of \(^{18}\)F-LMI1195 (90 ± 4, 96 ± 5 and 84 ± 4%LV, n.s.). A slight but significant discrepant transmural radiotracer distribution pattern of \(^{201}\)Tl in comparison to \(^{18}\)F-LMI1195 may be a reflection of physiological sympathetic innervation and perfusion in rabbit hearts.
Im Rahmen dieser Studie sollte der Effekt von Virtual-Reality (VR)-Simulation auf die Untersuchungs¬qualität angehender interventioneller Kardiologen untersucht werden. Hierzu wurden 18 Studienteilnehmer rekrutiert, die mindestens 50 diagnostische Herzkatheteruntersuchungen, aber noch keine Intervention eigenständig durchgeführt hatten.
Die Hälfte der Teilnehmer erhielt ein 7 ½ stündiges Training an drei VR-Simulatoren: Cath Lab VR (CAE), VIST-C (Mentice) und AngioMentor Express (Simbionix) (Gruppe S). Die andere Hälfte diente als Kontrollgruppe (Gruppe K) und erhielt lediglich eine theo-retische Wissensvermittlung.
Die Evaluation der Probanden fand an einem pulsatilen Herzmodell im Katheterlabor statt (CoroSim™, Mecora). Das Modell weist eine hohe Konstruktvalidität auf, was im Rahmen dieser Studie dokumentiert werden konnte.
Jeder Teilnehmer musste initial (Prä) und abschließend (Post) eine Intervention an die-sem Modell durchführen, wobei die Komplexität der zu behandelnden Koronarstenose von Prä zu Post anstieg. Jede Prozedur wurde auf Video aufgezeichnet und von 3 er-fahrenen interventionellen Kardiologen verblindet ausgewertet. Um die Leistung der Teilnehmer zu beurteilen, wurde ein Skills Score ermittelt, der 14 Einzelparameter umfasste (s. Tabelle, 5er Likert-Skala, Maximalpunktzahl 70). Zudem wurden die Kon-trastmittelmenge, die benötigte Zeit für die Intervention, die Durchleuchtungszeit und das Flächendosisprodukt gemessen. Zur Bestimmung der Konstruktvalidität nahmen 5 Experten an der Postevaluation teil.
Bei vergleichbaren Ausgangswerten im Skills Score (S: 47,2±8,5 K: 50,3±4,5) verbesser-te sich die Simulationsgruppe um 5,8 Punkte auf 53,0±5,6, während sich die Kontroll-gruppe um 6,7 Punkte verschlechterte (K: 43,6±7,0). Dieser Unterschied zeigte sich statistisch signifikant (p=0,003) ANCOVA, abhängige Variable = Veränderung von Prä-zu Postevaluation; Gruppe als Faktor, Ausgangswerte als Kovariate.
Schlussfolgerung: VR-Simulationstraining verbessert die kathetertechnischen Fertigkeiten angehender interventioneller Kardiologen.
In der vorliegenden Arbeit werden die positiven Effekte des Phosphodiesterase-5-Inhibitors Sildenafil auf die Gefäßfunktion in einem experimentellen Diabetes-Modell (Streptozotocin-induziert) beschrieben. Diabetes und seine kardiovaskulären Folgeerkrankungen, welche bis zu 80 % der Todesfälle bei diabetischen Patienten verursachen, gehen mit einer Endotheldysfunktion einher, bei der eine verminderte NO-Bioverfügbarkeit sowie eine verstärkte Sauerstoffradikalbildung eine Schlüsselrolle spielen. Endotheliales NO aktiviert die lösliche Guanylatzyklase in glatten Gefäßmuskelzellen, welche über erhöhte zyklische Guanosinmonophosphat-Konzentrationen eine Gefäßrelaxation bewirkt. Sildenafil reduziert als potenter und selektiver PDE 5-Inhibitor den Abbau von cGMP. Bei diabetischen und nicht-diabetischen Ratten führte Sildenafil in-vitro zu einer direkten dosisabhängigen Gefäßrelaxation an vorkontrahierten Aortenringen und zu einer Verbesserung der endothelabhängigen und –unabhängigen Gefäßrelaxation. Auch nach akuter und chronischer Behandlung zeigte sich eine verbesserte endothelabhängige und -unabhängige Gefäßrelaxation. Ferner zeigte sich nach chronischer Behandlung mit Sildenafil eine signifikante Reduktion des bei diabetischen Tieren erhöhten oxidativen Stresses. Die signifikant höhere Expression der NAD(P)H-Oxidase Untereinheit gp91phox und der Rac-Untereinheit Rac-1 in den Aortenringen diabetischer Ratten - welche für erhöhten oxidativen Stress bei Diabetes spricht -, sowie die zum anderen bei diabetischen Ratten verstärkte Superoxid(O2-)-Produktion konnten durch eine chronische Behandlung mit Sildenafil signifikant reduziert werden. Desweiteren konnte Sildenafil das im diabetischen Tiermodell verminderte eNOS-Dimer/Monomer-Verhältnis zurück auf ein Niveau ähnlich dem von Kontrolltieren erhöhen. Eine chronische Behandlung mit Sildenafil könnte demnach die vaskuläre Hämostase im Hinblick auf die Sauerstoffradikalbildung und die Gefäßfunktion verbessern. Jedoch bleibt der klinische Einsatz aufgrund der kurzen Wirkdauer der Substanz limitiert; aktuell wird Sildenafil in der Therapie der erektilen Dysfunktion beim Diabetiker und der pulmonalen arteriellen Hypertonie verwendet.
In der vorliegenden Arbeit wurden die Wirkungen einer 10-wöchigen Therapie mit dem 3-Hydroxy-3-Methylglutaryl-CoenzymA-(HMG-CoA)-Reduktase-Inhibitor Rosuvasta-tin auf die endotheliale Funktion, die Stickstoffmonoxid (NO)-Bioverfügbarkeit und die Phosphorylierung des „vasodilator-stimulated phosphoprotein“ (VASP) in Thrombozy-ten im Rattenmodell der chronischen Herzinsuffizienz (CHF) nach Koronarligatur un-tersucht. Die Phenylephrin-induzierte Vasokonstriktion war in Gefäßringen von Versuchstieren mit CHF im Vergleich zu Tieren ohne Herzinsuffizienz deutlich verstärkt, was sich auf eine Reduktion der tonischen NO-Freisetzung in Aortenringen von CHF-Ratten zurück-führen ließ. Die Behandlung mit Rosuvastatin erhöhte die NO-Freisetzung und normali-sierte die gesteigerte Kontraktionsantwort bei CHF-Tieren. Die durch Acetylcholin in-duzierte endothelabhängige Vasorelaxation war bei CHF signifikant beeinträchtigt und wurde durch die Behandlung mit Rosuvastatin ebenfalls deutlich verbessert. Da sich keine Unterschiede in der endothelunabhängigen Relaxation nach Gabe eines NO-Donors zwischen den Untersuchungsgruppen zeigten, ist die Reduktion der Acetylcho-lin-Antwort demnach eindeutig endothelial bedingt und lässt sich nicht auf eine vermin-derte NO-Sensitivität der Muskelzellen zurückführen. Diese endotheliale Dysfunktion scheinen Statine zumindest teilweise normalisieren zu können. Die Bildung von Super-oxidanionen in Aorten von CHF-Tieren war im Vergleich zu Tieren ohne Herzinsuffi-zienz signifikant gesteigert. Durch chronische Therapie mit Rosuvastatin konnte dies signifikant reduziert werden. Passend hierzu war die intraluminale NO-Bioverfügbarkeit, gemessen als basale VASP-Phosphorylierung an Ser239 in Thrombo-zyten, bei CHF-Tieren erniedrigt und wurde durch die Rosuvastatin-Behandlung nor-malisiert. Die Ergebnisse dieser Arbeit zeigen, dass es durch chronische Therapie mit dem HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor Rosuvastatin zu einer Steigerung der NO-Bioverfügbarkeit und damit zu einer Verbesserung der Endothelfunktion bei Ratten mit Herzinsuffizienz kommt.