610 Medizin und Gesundheit
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Im Rahmen des metabolischen Syndroms bei morbider Adipositas kommt es unter anderem zu Imbalancen im autonomen Nervensystem (ANS): ein Missverhältnis von Sympathikus und Parasympathikus (PS) führt zu einer Dysregulation von orexigenen und anorexigenen Hormonen und konsekutiv zu einer weiteren Gewichtszunahme.
Diese Arbeit untersucht die Auswirkung von bariatrischen Operationen auf das abdominale ANS anhand des parasympathisch regulierten PPP drei Monate nach Intervention. Die Veränderungen der Imbalance wurden mit Hilfe eines modifizierten Sham Feedings (MSF) ermittelt, bei dem nur die kephale Phase der Nahrungsaufnahme durchlaufen und die Mahlzeiten nicht geschluckt wird. Die PPP-Spiegel im Verlauf des MSF sind daher ausschließlich eine Darstellung des PS. Zusätzlich wurden die Verläufe der Insulin- und Glukosewerte bestimmt.
Die PPP-Spiegel der normalgewichtigen Kontrollgruppe sind signifikant höher als die der adipösen Patienten prä- und postoperativ. Die Kurvenverläufe des PPP sind aber zwischen den Gruppen vergleichbar. Somit ist die akute Reaktion des PS auf die Nahrungsaufnahme bei morbider Adipositas zwar unverändert, es zeigt sich aber keine Verbesserung der ANS-Dysfunktion kurz nach Intervention. Die Aufteilung der Patienten in Jüngere und Ältere (verglichen mit dem Durchschnittsalter der Studie) ergibt postoperativ absolut und relativ eine Zunahme der PPP-Spiegel bei den Älteren, während es bei den Jüngeren zu einem Abfall kommt. Bei halbierter Gruppegröße ist die Aussagekraft der Signifikanz jedoch eingeschränkt.
Auch ohne diabetische Stoffwechsellage gleichen sich die Insulin- und Glukosewerte der Patienten post-OP denen der Kontrollen an. Eine mögliche Ursache hierfür ist aber nicht nur eine primäre ANS-Verbesserung, denn vor allem in der ersten postoperativen Phase scheint die starke Nahrungsmittelrestriktion mehr Auswirkungen zu haben. Eine spätere Besserung der ANS-Imbalance durch z.B. Gewichtsverlust ist jedoch nicht ausgeschlossen.
In der vorliegenden Studie wurde der Zusammenhang des depressiven Syndroms mit dem Vitamin D-Spiegel an einer Stichprobe gerontopsychiatrischer Patienten (n = 140) der Neurogerontopsychiatrischen Tagesklinik Würzburg untersucht. Die Depressivität der Patienten zu Beginn und im Verlauf der Behandlung wurde zum einen mittels der ICD-10-Klassifikation, zum anderen mittels des Scores auf der GDS- und Hamilton-Skala zu Beginn und Ende des Aufenthalts in der Tagesklinik sowie bei einer poststationären Kontrolle bestimmt. Der Vitamin D-Spiegel wurde bei Behandlungsbeginn bestimmt und im Falle eines Mangels 1000 IU Vitamin D am Tag oral substituiert. Hierbei zeigte sich kein Zusammenhang zwischen der Ausprägung des depressiven Syndroms und dem Vitamin D-Spiegel zu Beginn der Behandlung. Dagegen stellte sich heraus, dass Patienten mit einem höheren Spiegel eine deutlichere Verbesserung der depressiven Symptome auf der GDS im Verlauf der Behandlung erfuhren. Außerdem bestand eine signifikante negative Korrelation zwischen BMI und Vitamin D-Spiegel sowie eine Abhängigkeit der Spiegelhöhe von der Jahreszeit. Vitamin D könnte nach den Ergebnissen dieser Studie möglicherweise eine wirkungssteigernde und nebenwirkungsarme Komedikation in der antidepressiven Therapie von älteren psychisch erkrankten Menschen darstellen. Es bedarf weiterer ausführlicher Forschung über den neurophysiologischen Zusammenhang zwischen Vitamin D und der Schwere einer depressiven Erkrankung. Besonders hinsichtlich der Verwendung von Vitamin D als Komedikation gilt es, weitere intensive Forschung in Form von gut designten, randomisierten Fall-Kontroll-Studien und prospektiven Interventionsstudien zu betreiben, um die Therapie von depressiven Patienten im höheren Lebensalter weiter zu verbessern.
Depression is a common psychiatric disorder among geriatric patients that decreases the quality of life and increases morbidity and mortality. Vitamin D as a neuro-steroid hormone might play a role in the onset and treatment of depression. In the present study, the association between depressive symptoms and vitamin D concentration in serum was evaluated. 140 patients of a psychogeriatric day-care unit were included. The geriatric depression scale (GDS) and the Hamilton depression rating scale (HDRS) were assessed at the beginning and end of treatment, GDS scores additionally 6 weeks after discharge from the day-care unit. Vitamin D levels were measured at the beginning of the treatment, routinely. Patients with levels below 30 µg/L were treated with 1000 IU vitamin D per day. There was no association between the severity of depressive symptoms and the concentration of vitamin D at the beginning of the treatment. Patients with higher vitamin D levels showed a stronger decline of depressive symptoms measured by the GDS during their stay in the day-care unit. We provide evidence that vitamin D serum levels might influence antidepressant therapy response in a geriatric population. Prospective studies are necessary to determine which patients may profit from add-on vitamin D therapy.
Es wird vermutet, dass das ösophageale Adenokarzinom (EAC) durch gastroosophagealen Reflux auf dem Boden des Barrett-Ösophagus (BE) entsteht. Bei der Tumorprogression könnten Matrix-Metalloproteasen eine wichtige Rolle spielen.
Die Expression von MMP-1 und MMP-13 wurde im Ösophaguskarziom (n=41 EAC mit BE, n=19 EAC ohne BE, n=10 Plattenepithelkarzinom, ESCC) sowie im nicht-dysplastischen BE (n=18) untersucht. Die Koexpression von MMP-1 und Cdx-2 (intestinale Metaplasie) und die Koexpression von MMP-1 und Ki-67 (Proliferation) wurde mittels Immunhistochemie und auf mRNA-Ebene untersucht. Die Ergebnisse wurde mit klinisch-pathologischen Eigenschaften korreliert.
Im gesunden Plattenepithel wurde weder MMP-1 noch MMP-13 exprimiert. In allen EAC ohne BE wurde MMP-1 exprimiert (100%). Im EAC mit BE, war in 95% MMP-1 im EAC nachweisbar. Die Expression von MMP-1 im BE ohne IN lag bei 56%. Das ESCC exprimierte in 60% MMP-1. Bei der quantitativen Analyse zeigten sich 48% MMP-1 positive Zellen im EAC mit BE und 35% im angrenzendem BE (p<0,05). Mit 44% MMP-1 positiver Zellen im EAC ohne BE, lag die Expression signifikant über der im BE mit EAC (p<0,05). Im ESCC (32% MMP-1 positiv) lag eine im Vergleich zu allen EACs signifikant geringere Expression vor. Im BE ohne IN waren 4% der Zellen MMP-1 positiv. Die RT-PCR bestätigte die Ergebnisse der IHC auf mRNA-Ebene. Eine Präparate waren negativ für MMP-13. Die Untersuchung der Koexpression von MMP-1 in Ki-67 positiven Zellen zeigte eine starke direkte Korrelation (r=0,943 für BE und r= 0,811 für EAC). Eine hohe MMP-1 Expression war mit einem positiven Lymphknotenstatus assoziiert aber nicht mit einem schlechterem Überleben (p=0,307). Die Ergebnisse zeigen, dass MMP-1 eine wichtige Rolle bei der Invasion und Metastasierung des Barrett assoziierten EAC spielen könnte. Die Assoziation eines positiven Lymphknotenstatus mit hoher MMP-1-Expression spricht dafür, dass MMP-1 ein wichtiger Faktor bei der malignen Progression sein könnte.
Es erfolgte eine Evaluierung von Bestrahlungsdaten aus der Strahlentherapie der Universitätsklinik Würzburg von 435 Patienten mit biochemischen oder klinischen Rezidiv des Prostatakarzinoms. Der primäre Endpunkt war das biochemisch rezidivfreie Überleben. Sekundäre Endpunkte waren das Auftreten von Fernmetastasen und das Versterben der Patienten. Zudem wurde der Einfluss patienten-, tumor-, und behandlungsspezifischer Faktoren überprüft.
In der vorliegenden Arbeit wurde bei 30 Patienten mit einer Arthroskopie des Handgelenkes in Plexusanästhesie der analgetische Effekt von 5ml 0,5%igem intraartikulär appliziertem Bupivacain untersucht. Die Eingriffe fanden zwischen 1995 bis 1998 an der Chirurgischen Klinik der Universität Würzburg statt. Einer Gruppe von 12 Patienten wurde intraoperativ intraartikulär Bupivacain injiziert. 18 Patienten dienten als Kontrollgruppe ohne Schmerzmittelgabe während des Eingriffs. Postoperativ wurde die Analgesie in den ersten 12 Stunden und den darauffolgenden vier Tagen mittels Verbaler Ratingskala (VRS) und Visueller Analogskala (VAS) bestimmt. Zusätzlich wurde der postoperative Analgetikabedarf festgehalten. Bei der Auswertung der VRS zeigte sich in den ersten drei postoperativen Stunden ein signifikant niedrigere Schmerzintensität der Verum- gegenüber der Kontrollgruppe. Bei der Auswertung der VAS ließ sich in der Verumgruppe ein nicht signifikant niedrigeres Schmerzniveau nachweisen. Ein indirektes Maß für den Schmerzverlauf und die Schmerzintensität der Patienten ist der postoperative Analgetikabedarf. In der vorliegenden Studie waren nur bei der Hälfte des gesamten Patientenkollektivs Analgetika notwendig. Das gesamte Patientenkollektiv verspürte postoperativ nur „mäßig starke“ Schmerzen. Das postoperative Schmerzniveau bewegte sich somit in der unteren Hälfte der maximal anzugebenden Schmerzintensität. Der Einnahmezeitpunkt des ersten Schmerzmittels nach der Untersuchung war bei der Verumgruppe später als bei der Kontrollgruppe (438min +/- 173min vs. 380min +/- 210min), aber nicht signifikant. Wurden die Operationskategorien unabhängig von der intraartikulären Schmerzmittelapplikation in „kleine Eingriffe“ (reine Arthroskopie, Arthroskopie mit Biopsieentnahme, Arthroskopie mit Entfernung eines freien Gelenkkörpers) und „große Eingriffe“ (Arthroskopie mit Biopsieentnahme und Shaving, Arthroskopie mit Fensterung des DUC, arthroskopische Resektion des distalen Ulnakopfes (Wafer-Procedure)) unterteilt, zeigte sich, dass das Ausmaß der Beschwerden in den ersten 12 Stunden postoperativ in der Gruppe „große Eingriffe“ etwas höher lag als in der Gruppe „kleine Eingriffe“. In der zweiten Stunde nach Arthroskopieende war der Unterschied signifikant. Obwohl das Schmerzniveau insgesamt beim vorliegendem Patientenkollektiv niedrig war, fand sich bei den Patienten mit intraartikulärer Gabe eines Lokalanästhetikums (Bupivacain) in den ersten drei Stunden nach Operationsende eine signifikante Schmerzminderung, ein späterer Zeitpunkt der Analgetikaeinnahme und ein geringerer postoperativer Analgetikabedarf gegenüber einer Kontrollgruppe ohne diese Behandlung.
Background
Current COVID-19 guidelines recommend the early use of systemic corticoids for COVID-19 acute respiratory distress syndrome (ARDS). It remains unknown if high-dose methylprednisolone pulse therapy (MPT) ameliorates refractory COVID-19 ARDS after many days of mechanical ventilation or rapid deterioration with or without extracorporeal membrane oxygenation (ECMO).
Methods
This is a retrospective observational study. Consecutive patients with COVID-19 ARDS treated with a parenteral high-dose methylprednisolone pulse therapy at the intensive care units (ICU) of two University Hospitals between January 1st 2021 and November 30st 2022 were included. Clinical data collection was at ICU admission, start of MPT, 3-, 10- and 14-days post MPT.
Results
Thirty-seven patients (mean age 55 ± 12 years) were included in the study. MPT started at a mean of 17 ± 12 days after mechanical ventilation. Nineteen patients (54%) received ECMO support when commencing MPT. Mean paO2/FiO2 significantly improved 3- (p = 0.034) and 10 days (p = 0.0313) post MPT. The same applied to the necessary FiO2 10 days after MPT (p = 0.0240). There were no serious infectious complications. Twenty-four patients (65%) survived to ICU discharge, including 13 out of 20 (65%) needing ECMO support.
Conclusions
Late administration of high-dose MPT in a critical subset of refractory COVID-19 ARDS patients improved respiratory function and was associated with a higher-than-expected survival of 65%. These data suggest that high-dose MPT may be a viable salvage therapy in refractory COVID-19 ARDS.
Abstract
Despite multidisciplinary local and systemic therapeutic approaches, the prognosis for most patients with brain metastases is still dismal. The role of adaptive and innate anti-tumor response including the Human Leukocyte Antigen (HLA) machinery of antigen presentation is still unclear. We present data on the HLA class II-chaperone molecule CD74 in brain metastases and its impact on the HLA peptidome complexity.
We analyzed CD74 and HLA class II expression on tumor cells in a subset of 236 human brain metastases, primary tumors and peripheral metastases of different entities in association with clinical data including overall survival. Additionally, we assessed whole DNA methylome profiles including CD74 promoter methylation and differential methylation in 21 brain metastases. We analyzed the effects of a siRNA mediated CD74 knockdown on HLA-expression and HLA peptidome composition in a brain metastatic melanoma cell line.
We observed that CD74 expression on tumor cells is a strong positive prognostic marker in brain metastasis patients and positively associated with tumor-infiltrating T-lymphocytes (TILs). Whole DNA methylome analysis suggested that CD74 tumor cell expression might be regulated epigenetically via CD74 promoter methylation. CD74\(^{high}\) and TIL\(^{high}\) tumors displayed a differential DNA methylation pattern with highest enrichment scores for antigen processing and presentation. Furthermore, CD74 knockdown in vitro lead to a reduction of HLA class II peptidome complexity, while HLA class I peptidome remained unaffected.
In summary, our results demonstrate that a functional HLA class II processing machinery in brain metastatic tumor cells, reflected by a high expression of CD74 and a complex tumor cell HLA peptidome, seems to be crucial for better patient prognosis.
In multizellulären Organismen ist die Apoptose, eine Art des programmierten Zelltods, ein hoch spezifischer, natürlicher Prozess um unerwünschte, überschüssige oder beschädigte Zellen auf einem geordneten, nicht entzündlichen, Weg zu beseitigen. Auch im menschlichen Körper werden täglich Milliarden an Zellen durch Apoptose abgebaut. Dadurch kann der Organismus die Zellzahl und Gewebegröße regulieren. Eine Fehlregulation der Apoptose kann weitreichende Konsequenzen haben. Während es bei einer unzureichenden Apoptose zu Autoimmunität und Tumoren kommen kann, führt ein gesteigerter Zelltod zu Immunschwäche oder akuten und chronischen degenerativen Erkrankungen. Aus diesem Grund ist die Erforschung der genauen Regulation des programmierten Zelltods von großer Bedeutung. Die Mitochondrien spielen eine Schlüsselrolle bei der Regulation des programmierten Zelltods. Während des Ablaufs der Apoptose kommt es zur Freisetzung von Mediatoren der Apoptose aus diesen Organellen. Diese Moleküle sind dann an der Aktivierung von Caspasen beteiligt, welche die Degradation von Proteinen und als Folge davon der DNA bewerkstelligen. Die Proteine der Bcl-2 Familie, zu der pro- und anti-apoptotische Mitglieder gehören, kontrollieren die Integrität der Mitochondrien hauptsächlich durch Protein-Protein und Protein-Membran Interaktionen. Viele anti-apoptotische Mitglieder der Bcl-2 Familie sind mittels einer C-terminalen Transmembrandomäne in der Lage an die äußere Mitochondrienmembran zu binden. A1, ein anti-apoptotisches Mitglied dieser Proteinfamilie, besitzt allerdings keine typische Transmembrandomäne. Die Funktion und Lokalisation des Proteins werden sehr kontrovers diskutiert. Daher ist das Ziel dieser Arbeit, die Lokalisation und Funktion von A1 zu analysieren. Um ein umfassendes Bild zu bekommen, wandten wir gentechnische Methoden zur Modifizierung des A1 C-Terminus an. Die intrazelluläre Lokalisation des Proteins wurde mittels konfokaler Mikroskopie untersucht. Die Bedeutung des proteasomalen Abbaus von A1 wurde schließlich durch Inhibitionsexperimente charakterisiert. Durch eine Fusion des C-terminalen Endes von A1 mit dem „enhanced green fluorescent protein“ haben wir die Funktion und Lokalisierungseigenschaften des A1 C-terminus mittels Durchflusszytometrie und konfokaler Mikroskopie untersucht. Wir konnten zeigen, dass das C-terminale Ende das so entstandene chimäre Protein deutlich destabilisieren konnte. Eine Blockade des proteasomalen Abbaus führte zu einer Stabilisierung des Fusionsproteins. Des Weiteren konnte in der konfokalen Mikroskopie eine diffuse Verteilung des chimären Proteins in 293T Zellen nachgewiesen werden. Diese Ergebnisse weisen darauf hin, dass das C-terminale Ende von A1 keine Lokalisation an spezifische intrazelluläre Organellen vermitteln kann, jedoch für die Instabilität und den proteasomalen Abbau des Proteins verantwortlich ist. Eine Analyse der Lokalisation des Gesamtproteins A1 in 293T Zellen mittels konfokaler Mikroskopie konnte eine Verteilung von A1 zugunsten des Zytoplasmas mit Anreicherung an den Mitochondrien nachweisen. Obwohl das C-terminale Ende von A1 für sich keine spezifische intrazelluläre Lokalisation vermittelt, zeigte das Protein eine Kolokalisation an den Mitochondrien. Somit scheinen noch andere N-terminale Bereiche des Proteins an der Lokalisation von A1 beteiligt zu sein. Zusammenfassend konnte mit dieser Arbeit gezeigt werden, dass der C-Terminus von A1 eine wichtige Rolle für die Stabilität des anti-apoptotischen Bcl-2 Familienmitglieds spielt.
Candida albicans ist ein opportunistischer Hefepilz, den die meisten gesunden Menschen als harmlosen Kommensalen des Verdauungstraktes beherbergen. Bei einer Schwächung des Immunsystemes kann es jedoch zu schweren Candida-Infektionen bis hin zur lebensbedrohlichen Pilzsepsis kommen. Neben anderen Virulenzfaktoren spielt offenbar der Polymorphismus, also die Fähigkeit, sowohl in einer sprossenden Hefeform als auch in einer filamentösen Hyphenform zu wachsen, eine bedeutende Rolle in der Pathogenität von C._albicans. Welche Wachstumsform überwiegt, hängt entscheidend von den Wachstumsbedingungen, insbesondere auch vom pH-Wert, ab. Im Zentrum des pH-abhängigen Transduktionsweges steht der alkalisch-exprimierte Transkriptionsfaktor RIM101, dessen inaktive Vorläuferform unter neutralen bzw. alkalischen Wachstumsbedingungen vermutlich durch eine zweistufige proteolytische Prozessierung des C-Terminus in (mindestens) eine aktive Form übergeführt wird. Diese wiederum hat mindestens zwei Funktionen: Erstens induziert sie im Rahmen der pH-abhängigen Genexpression unter anderem PHR1 und reprimiert PHR2, die beide für den Zellwandaufbau erforderliche, funktionell homologe Proteine kodieren. Zweitens steuert sie bei gleichzeitig vorliegender Temperaturerhöhung auf ca. 37°C auf noch unbekannte Weise den Übergang der Zelle in die filamentöse Wachstumsform. Ziel dieser Arbeit ist es, die Folgen C-terminaler Verkürzungen von Rim101 auf das Wachstum, die PHR1-Induktion und die Filamentierung, jeweils in Abhängigkeit vom extrazellulären pH-Wert, zu untersuchen. Daraus können neue Einsichten über die Bedeutung von RIM101, den Mechanismus seiner Aktivierung und seine Funktion im Geflecht der Transduktionskaskaden gewonnen werden. Hierzu wurden zunächst 14 phr2∆-Suppressormutanten isoliert, die trotz der phr2∆-Nullmutation in der Lage waren, bei saurem pH-Wert zu wachsen. Es zeigte sich, dass diese Stämme im sauren Milieu nicht nur eine starke PHR1-Induktion aufwiesen, sondern darüber hinaus unabhängig vom pH-Wert des Mediums in hohen Raten zur Filamentierung fähig waren. Die molekulargenetische Analyse beider RIM101-Allele in diesen Revertanten ergaben, dass in jedem der Stämme ein RIM101-Allel eine Nonsense-Mutation enthielt, die offensichtlich zur Synthese eines trunkierten und damit konstitutiv aktiven Rim101p führte. Die spontan aufgetretenen RIM101-Suppressormutationen fanden sich bei den 14 verschiedenen analysierten Revertanten in einem umschriebenen Bereich, der auf dem das C-terminale Drittel codierenden Teil des RIM101-ORF liegt. Um die Folgen von stärkeren, also weiter upstream lokalisierten, Rim101p-Trunkierungen zu untersuchen, wurden daraufhin C.-albicans-Stämme konstruiert, die nach Transformation eines linearisierten Plasmides jeweils ein RIM101-Allel mit einer gezielt eingeführten Nonsense-Mutation enthielten. Wir erhielten 19 solcher Stämme (phr2∆) mit in 5’-Richtung progessiven RIM101-Trunkierungen in einem weiten Bereich des RIM101-ORF. Interessanterweise konnten wir bei der darauf folgenden Untersuchung der gewonnenen Stämme drei Gruppen von RIM101-Trunkierungen unterscheiden, die verschiedene Konsequenzen für Wachstum und Filamentierung mit sich brachten: a) Der Austausch der Codons 281, 305 und 333, die näher am 5’-Ende im Bereich oder der Nähe der Zinkfingerregion lokalisiert sind, ermöglicht kein Wachstum bei pH 4. b) Die Einführung von Nonsense-Codons an die Stellen 385 und 411 führt dazu, dass die entsprechenden Stämme bei pH 4 wachsen und PHR1 induzieren, aber nicht in der Lage sind, bei diesem pH-Wert zu filamentieren. c) Dagegen erlaubt der Ersatz von einem der Codons 463 bis 475 durch ein Stop-Codon Wachstum, PHR1-Induktion und filamentöses Wachstum bei pH 4. Die Region zwischen den Aminosäuren 411 und 463 muss also für die Initiation der Keimschlauchbildung essentiell, für die Induktion pH-regulierter Gene wie PHR1 aber nicht notwendig sein. Dieses Ergebnis scheint darauf hinzuweisen, dass der Funktion des Transkriptionsfaktors Rim101p in den Bereichen Zellwandaufbau/Wachstum und pH-abhängiger Morphogenese zwei verschiedenartige Steuermechanismen zugrunde liegen. Denkbare Modelle für solche Mechanismen werden in der vorliegenden Arbeit auf dem Hintergrund früherer Studien diskutiert. Der letzte Teil dieser Arbeit befasst sich mit der potentiellen Bedeutung von Rim101p bei der Regulation der Expression von sog. sekretorischen Aspartylproteinasen (SAPs). Mit Hilfe eines Reportersystemes sollen die Auswirkungen von RIM101-Mutationen auf drei „hyphenspezifische“ Mitglieder der SAP-Genfamilie, nämlich SAP4, SAP5 und SAP6, untersucht werden. Daraus gewonnene Informationen könnten die bisher vorwiegend isolierte Betrachtung des Dimorphismus und der Proteinasen im Pathogenitätsprozess ausweiten auf ein sich ergänzendes Zusammenspiel dieser Faktoren.
Background: Compensation of brain injury in multiple sclerosis (MS) may in part work through mechanisms involving neuronal plasticity on local and interregional scales. Mechanisms limiting excessive neuronal activity may have special significance for retention and (re-)acquisition of lost motor skills in brain injury. However, previous neurophysiological studies of plasticity in MS have investigated only excitability enhancing plasticity and results from neuroimaging are ambiguous. Thus, the aim of this study was to probe long-term depression-like central motor plasticity utilizing continuous theta-burst stimulation (cTBS), a non-invasive brain stimulation protocol. Because cTBS also may trigger behavioral effects through local interference with neuronal circuits, this approach also permitted investigating the functional role of the primary motor cortex (M1) in force control in patients with MS. Methods: We used cTBS and force recordings to examine long-term depression-like central motor plasticity and behavioral consequences of a M1 lesion in 14 patients with stable mild-to-moderate MS (median EDSS 1.5, range 0 to 3.5) and 14 age-matched healthy controls. cTBS consisted of bursts (50 Hz) of three subthreshold biphasic magnetic stimuli repeated at 5 Hz for 40 s over the hand area of the left M1. Corticospinal excitability was probed via motor-evoked potentials (MEP) in the abductor pollicis brevis muscle over M1 before and after cTBS. Force production performance was assessed in an isometric right thumb abduction task by recording the number of hits into a predefined force window. Results: cTBS reduced MEP amplitudes in the contralateral abductor pollicis brevis muscle to a comparable extent in control subjects (69 ± 22% of baseline amplitude, p < 0.001) and in MS patients (69 ± 18%, p < 0.001). In contrast, postcTBS force production performance was only impaired in controls (2.2 ± 2.8, p = 0.011), but not in MS patients (2.0 ± 4.4, p = 0.108). The decline in force production performance following cTBS correlated with corticomuscular latencies (CML) in MS patients, but did not correlate with MEP amplitude reduction in patients or controls. Conclusions: Long-term depression-like plasticity remains largely intact in mild-to-moderate MS. Increasing brain injury may render the neuronal networks less responsive toward lesion-induction by cTBS.
Background:
Clinical reasoning in Neurology is based on general associations which help to deduce the site of the lesion. However, even “golden principles” may occasionally be deceptive. Here, we describe the case of subacute flaccid tetraparesis due to motor cortical lesions. To our knowledge, this is the first report to include an impressive illustration of nearly symmetric motor cortical involvement of encephalitis on brain MRI.
Case presentation:
A 51 year old immunocompromized man developed a high-grade pure motor flaccid tetraparesis over few days. Based on clinical presentation, critical illness polyneuromyopathy was suspected. However, brain MRI revealed symmetrical hyperintensities strictly limited to the subcortical precentral gyrus. An encephalitis, possibly due to CMV infection, turned out to be the most likely cause.
Conclusion:
While recognition of basic clinical patterns is indispensable in neurological reasoning, awareness of central conditions mimicking peripheral nervous disease may be crucial to detect unsuspected, potentially treatable conditions.
Auditorische Hirnstammimplantate (ABI stellen die einzige Option der Hörrehabilitation bei bilateraler retrocochleärer Ertaubung dar. Die Implantate sind insbesondere in ihrer größten Nutzergruppe - Neurofibromatose Typ 2 Patienten - für ihr sehr variables Hörergebnis bekannt.
Die Evozierbarkeit und die Qualität der intraoperativ abgeleiteten elektrisch evozierten auditorischen Hirnstammantworten wird als möglicher Einflussfaktor auf das Outcome diskutiert. Bisher gelten weder für die Frage des Einsatzes an sich, noch für die Methodik oder die Analyse und Bewertung der EABR in der ABI-Chirurgie einheitliche Konzepte. Ziel dieser Studie ist die detaillierte Analyse der intraoperativ registrierten EABR während ABI-Implantation bei NF2-Patienten.
Zudem stellt Beurteilung der Hörfunktion mit ABI bei NF2-Patienten stellt aufgrund oftmals begleitender Symptomatik der Grunderkrankung eine besondere Herausforderung dar. Sprachtests allein spiegeln die Hörfunktion in dieser Patientengruppe nicht immer umfassend wider. Die in dieser Studie angewendete Würzburger Skala für Implantat-Hören soll dieser Problematik gerecht werden, indem Ergebnisse eines etablierten Sprachtests mit der klinischen Kommunikationsfähigkeit kombiniert werden.
Zusammenfassung der Hauptergebnisse:
Nach intraoperativer Stimulation mittels ABI zeigten sich EABR-Antworten mit null bis 3 Vertex-positiven Peaks (P1, P2, P3), welche in dieser Kohorte im Mittel nach 0,42 ms (P1), 1,43 ms (P2) bzw. 2,40 ms (P3) auftraten. Eine 2-Peak Wellenform war in dieser Studie die am häufigsten beobachtete Morphologie (78,8%). Bei der Stimulation unterschiedlicher Elektrodenkontakte zeigten sich Unterschiede in der EABR-Wellenmorphologie. Alle Antworten konnten in eine der fünf Kategorien der Würzburger EABR-Klassifikation eingeordnet werden.
Für die Latenz von P2 konnte eine statistisch signifikante Korrelation mit der Tumorausdehnung nach Hannover Klassifikation gezeigt werden.
Die Einstufung des Hörergebnisses mit ABI in NF2 nach Ergebnis im MTP-Test und nach Kommunikationsfähigkeit im Alltag unterschied sich in 7 von 22 Fällen (31,2%) um eine Kategorie. Bei der Einordnung in die Würzburger Skala für Implantat-Hören zeigte sich nach Diskussion der divergenten Fälle in 2 Fällen die Kategorisierung zugunsten des Ergebnisses im MTP-Test und in 5 Fällen zugunsten des Ergebnisses der Kommunikationsfähigkeit im Alltag.
Nützliches Hören mit ABI konnte in 95,5% der Patienten gezeigt werden, davon erzielten 68,2% Sprachverständnis.
Die Auslösbarkeit reproduzierbarer intraoperativer EABRs konnte in 95,5% Hörvermögen hervorsagen.
EINLEITUNG: Zur Behandlung der pAVK existieren verschiedene Behandlungsansätze. In dieser Studie soll die konservative intravenöse Therapieform, bestehend aus den Prostaglandinen Ilomedin® und Prostavasin® sowie dem Medikament Dusodril®, dargestellt werden. Die Schwerpunkte liegen auf der Betrachtung des Beinerhalts und des Überlebens sowie einem Vergleich zur Bypasstherapie und der Betrachtung des Kosten-Erlös-Verhältnisses. METHODEN: Anhand der SAP-Abrechnungsdatei, einer Datenbank und der Stationsbücher wurden alle Patienten der gefäßchirurgischen Station erfasst, die zwischen den Jahren 1993 und 2007 an der Universitätsklinik Würzburg auf Grund einer pAVK konservativ behandelt wurden. Zusätzlich wurden die entsprechenden Hausärzte anhand einer Follow-Up Studie zu dem weiteren Krankheitsverlauf der Patienten befragt. ERGEBNISSE: Von den insgesamt 94 Patienten litten 80 (85,1 %) an einer kritischen Ischämie. Je 40 (42,5 %) Patienten erhielten Ilomedin® und Prostavasin®, 14 (15 %) wurden mit dem Medikament Dusodril® therapiert. Die mittlere Therapiedauer lag bei 9,1 Tagen. Insgesamt mussten 18 Majoramputationen (19,1 %) durchgeführt werden, wobei besonders Patienten im Stadium 4 (88,8 %) betroffen waren (p=0,0024). Der 5-Jahres-Beinerhalt der Gesamtkollektivs lag bei 77,6 %. Schon im ersten Jahr nach Therapieende verstarben 22 % der Patienten, wobei sich sowohl die Herzinsuffizient (p=0,004), als auch eine KHK (p=0,008) als prognostisch ungünstig erwiesen. Ein Zusammenhang zwischen den pAVK-Stadien und den Überlebenschancen der jeweiligen Patienten konnte nicht festgestellt werden. Die mittlere Lebenserwartung des Kollektivs lag bei 3,5 Jahren. Sowohl in der Gruppe mit, als auch in der Gruppe ohne Revaskularisationsmöglichkeit war der Wert für den 5-Jahres- Beinerhalt für die Patienten ohne Bypass günstiger (94 % bzw. 75 %), als für die Patienten, die sich einer Bypassoperation unterzogen hatten (70 % bzw. 60 %). Der Kosten-Erlös-Vergleich zeigte eine Unterdeckung in allen Stadien der pAVK, welche im Stadium 2 besonders gravierend war (3751,38 € Kosten pro Patient vs. 1532 € Erlös [F65D] nach DRG-Prinzip). 80,7 % dieser Kosten sind auf den stationären Aufenthalt zurückzuführen. SCHLUSSFOLGERUNG: Die konservative intravenöse Therapieform der pAVK hat, auch bei einer deutlich kürzeren Therapiedauer als empfohlen, einen anhaltend amputationsvermeidenden und präventiven Effekt in Fällen. Bei Patienten mit einer Revaskularisationsmögichkeit scheint sie zudem eine Alternative zur Bypasstherapie darzustellen. Das Kosten-Erlös-Verhältnis ist allerdings, auf Grund der hohen anfallenden Kosten des stationären Aufenthalts, als ungünstig einzustufen.
Functional magnetic resonance imaging (fMRI) has become a powerful and influential method to non-invasively study neuronal brain activity. For this purpose, the blood oxygenation level-dependent (BOLD) effect is most widely used. T2* weighted echo planar imaging (EPI) is BOLD sensitive and the prevailing fMRI acquisition technique. Here, we present an alternative to its standard Cartesian recordings, i.e. k-space density weighted EPI, which is expected to increase the signal-to-noise ratio in fMRI data. Based on in vitro and in vivo pilot measurements, we show that fMRI by k-space density weighted EPI is feasible and that this new acquisition technique in fact boosted spatial and temporal SNR as well as the detection of local fMRI activations. Spatial resolution, spatial response function and echo time were identical for density weighted and conventional Cartesian EPI. The signal-to-noise ratio gain of density weighting can improve activation detection and has the potential to further increase the sensitivity of fMRI investigations.
Untersuchungen zum Scherstress-responsiven Element des PDGF-Promotors Zellen sind im menschlichen Organismus ständig mechanischen Kräften ausgesetzt. Eine dieser Kräfte ist die spezielle Schubkraft, die durch Flüssigkeitsstrom auf Zellen ausgeübt wird und als Scherstress bezeichnet wird. Die Stimulation von Zellen durch Scherstress führt zu diversen Reaktionen, die von Wanderungsvorgängen, über Umbau des Zytoskeletts bis hin zur gesteigerten Expression verschiedener Gene reichen. Für die Induktion des Gens der B-Kette des Plättchen-Wachstumsfaktors (PDGF) wurde von Resnick 1993 ein sechs Basenpaare langes cis-aktives Scherstress-responsives Promotorelement (SSRE) identifiziert, das an der Transkriptionsinduktion des Gens durch Scherstress beteiligt ist. In der hier vorliegenden Arbeit sollten die Eigenschaften dieses SSRE gezeigt werden, indem ein Reportergen-Assay mit dem grün fluoreszierenden Proteins EGFP in Zellen der Linie ECV304 ausgetestet wurde. Eine Fragestellung der Arbeit bestand darin, zu prüfen ob das SSRE notwendig und ausreichend für die Scherstressresponsivität eines Promotors ist und ob die Expressionsstärke des Reporterproteins EGFP mit der Stärke und Dauer der Scherstressstimulation korreliert. Zudem sollte der Effekt verschiedenar-tiger pharmakologischer Substanzen auf den PDGF-Promotor unter Scherstress gezeigt werden. Dazu wurde ein neues arithmetisches Verfahren entwickelt, das erlaubt, Zellen unter Einwirkung von Scherkraft angemessen zu vermessen und statistisch auszuwerten. Durch den Einsatz des EGFP und einer hochsensitiven ICCD-Photonenkamera war es möglich, die Messung der Expressionskinetik des Reportergens in Echtzeit durchzufüh-ren. Dabei konnte gezeigt werden, dass in ECV304-Zellen unter Scherstress von 0,5, 12 und 30 dyn/cm² die Expression des intakten PDGF-Promotors mit der Stärke und Dauer der Scherstressstimulation korreliert. Dieser Effekt ist nicht zu beobachten, wenn das SSRE aus dem PDGF-Promotor entfernt wird. Ebenfalls zu keiner Steigerung der Genexpression kommt es, wenn das Reportergen hinter den Promotor des Cytomegalie-Virus (CMV) geschaltet ist, der kein bekanntes Scherstress-responsives Promotor-Element enthält. Inseriert man in den CMV-Promotor das SSRE, so zeigt der Promotor unter Scherstress-Einwirkung ebenfalls eine gesteiger-te Expression, die allerdings hinter der des PDGF-Vollkonstrukts zurückbleibt. Es konnte damit gezeigt werden, dass das SSRE in einen nicht Scherstress-responsiven Promotor verbracht diesen für Strömungskräfte suszeptibel macht. Der PDGF-Promotor enthält eine bekannte Phorbolester-Bindungsstelle. In der vorlie-genden Arbeit konnte gezeigt werden, dass ECV304-Zellen bei Inkubation in mit Phor-bolester versetztem Medium die Transkription des Reportergens deutlich steigern. Ebenfalls zu einer Steigerung der Expression des PDGF-Vollkonstrukts kommt es bei appliziertem Scherstress von 12 dyn/cm² und gleichzeitiger Hemmung der Proteinkinase C (PK-C). Zwar zeigt die Hemmung mit Chelerythrin eine schwächere Lichtintensitäts-zunahme, wie sie beim Einsatz von Calphostin C, beide Messungen ergaben aber eine Steigerung der Lichtintensität gegenüber der Messung des PDGF-Vollkonstrukts bei 12 dyn/cm² in normalem Kulturmedium.
Die primäre Bestrahlung stellt eine kurative Therapieoption des lokalen Prostatakarzinoms dar. In den meisten Fällen weist das Prostatakarzinom Multifokalität auf. Studien zeigen, dass die dominante intraprostatische Läsion (DIL), oder Indexläsion, bedeutend für das Progressionsrisiko ist. Der Einbezug einer MRT-Bildgebung in das Management des Prostatakarzinoms ermöglicht hierbei eine überlegene Gewebebeurteilung. In dieser retrospektiven Arbeit wurden 54 Patientenfälle inkludiert, die im Zeitraum 03/2015 bis 03/2017 eine primäre, kurative Bestrahlung eines Prostatakarzinoms am Uniklinikum Würzburg erhalten haben. Es wurde evaluiert, ob im prätherapeutischen Bestrahlungsplanungs-MRT die Identifikation und Konturierung einer DIL möglich ist. In einem weiteren Schritt wurde die Dosisabdeckung der DIL im Bestrahlungsplan analysiert. Zudem wurden die MRT-Befunde mit den histopathologischen Stanzbiopsiebefunden bezüglich der Tumordetektion verglichen und auf Übereinstimmung geprüft.
Die Randspaltbildung adhäsiver Restaurationen stellt bis heute ein grundlegendes Problem dar. Ziel dieser Untersuchung war die In-vitro-Evaluation der Randadaptation von Klasse-II-Kompositfüllungen nach künstlicher Alterung in Abhängigkeit von Kavitätentiefe, Komposit und Schichttechnik. Zu diesem Zweck wurden an 48 extrahierten Weisheitszähnen mittels sonoabrasiven Präparationsinstrumenten zwei unterschiedlich standardisierte Klasse-II-Kavitäten (flache Kavität bzw. tiefe Kavität) hergestellt. Diese wurden mit Hilfe zweier Schichttechniken (Drei-Schicht-Technik bzw. Schalentechnik) und zweier Komposite (Hybridkomposit (Tetric Ceram, Ivoclar) bzw. Nano-Hybridkomposit (Grandio, Voco)) gefüllt. Nach künstlicher Alterung mittels Thermocycling und Wasserlagerung wurden die Proben zur Beurteilung der Randadaptation mittels Farbstoffpenetration und unter dem Rasterelektronenmikroskop qualitativ und quantitativ bewertet. Die Ergebnisse wurden mittels dreifaktorieller Varianzanalyse auf statistische Signifikanz untersucht. Ein Einfluss des Kavitätenvolumens auf die Randadaptation konnte in dieser Studie nicht eindeutig nachgewiesen werden. Es zeigte sich jedoch am vertikalen Rand eine signifikant schlechtere Randadaptation aufgrund der häufigeren Ausbildung eines Spalts bei großem Kavitätenvolumen. Bezüglich der Schichttechnik konnte ein Einfluss auf die Randqualität gezeigt werden: Bei beiden Auswertungsmethoden war die Schalentechnik signifikant gegenüber der Drei-Schicht-Technik überlegen. Ebenfalls konnte ein Einfluss des Komposits auf die Randadaptation nachgewiesen werden: Keines der beiden getesteten Komposite war generell überlegen; es zeigte sich vielmehr eine signifikante Abhängigkeit von Komposit und Schichttechnik. Das Hybridkomposit zeigte gegenüber dem Nano-Hybridkomposit bessere Randqualitäten bei den mit Hilfe der Schalentechnik gefüllten Kavitäten. Bei den mittels Drei-Schicht-Technik gefüllten Kavitäten schnitt hingegen das Nano-Hybridkomposit besser ab. Dies ist wahrscheinlich darauf zurückzuführen, dass das Hybridkomposit seine Fähigkeit zum Nachfließen während der Polymerisation, welche auf sein geringes E-Moduls zurückzuführen ist, in Schichten mit kleinem C-Faktor ausnutzen und so seine größere Volumenschrumpfung ausgleichen kann. Schichtungen mit großem C-Faktor verringern die Möglichkeit des Nachfließens und das Nano-Hybridkomposit zeigt dort bessere Randadaptation aufgrund seiner niedrigeren Volumenschrumpfung. Diese Studie konnte zeigen, dass sowohl Materialeigenschaften wie Volumenschrumpfung und E-Modul als auch der C-Faktor - und damit verbunden die Füllungstechnik - entscheidenden Einfluss auf die Randadaptation von in vitro gelegten Füllungen in standardisierten Klasse-II-Kavitäten haben. Die Studie stellte heraus, dass diese drei Faktoren (Volumenschrumpfung, E-Modul und C-Faktor) nicht getrennt voneinander betrachtet werden sollten. Es zeigte sich, dass für Klasse-II-Kavitäten die Schalentechnik signifikant überlegen in Bezug auf die Randschlussqualität ist; dies gilt insbesondere für das Hybridkomposit „Tetric Ceram“.
Die Herzinsuffizienz ist eine Erkrankung, deren Prävalenz und Inzidenz weltweit ansteigen. Ihr Verlauf ist progredient und gleicht dem maligner Erkrankungen. Herzinsuffizienz ist eine Erkrankung des höheren Lebensalters und trotzdem sind ältere Patienten in den meisten randomisierten kontrollierten Therapiestudien unterrepräsentiert. Da herzinsuffiziente Frauen meist höheren Altersgruppen angehören, ist auch ihr Anteil in solchen Studien oft gering. Steigende Mortalität und Hospitalisierungsraten machen die Versorgung herzinsuffizienter Patienten zu einem medizinischen wie gesundheitsökonomischen Problem und weisen auf die Notwendigkeit einer Verbesserung der Versorgung hin. Außerdem liefert es Hinweise, dass evidenz-basierte Therapiemaßnahmen nur unzureichend bzw. nicht effektiv genug umgesetzt werden. Da in Deutschland Daten zur Epidemiologie und zur Versorgungslage der Herzinsuffizienz weitgehend fehlen, soll die Arbeit des Interdisziplinären Netzwerks Herzinsuffizienz (INH) Würzburg dahingehend einen Beitrag leisten. Vom 01.06.2002 bis zum 31.12.2003 wurden im INH-Register 1054 Patienten konsekutiv erfasst. Es handelte sich dabei um Patienten, die in der Medizinischen Klinik und der Medizinischen Poliklinik der Universität Würzburg mit der Diagnose chronische oder akut dekompensierte chronische Herzinsuffizienz ambulant oder stationär, notfallmäßig oder elektiv behandelt wurden. Die Aufnahme in das INH-Register erfolgte auf zwei verschiedene Arten. 367 Patienten (Gruppe A, 34,8%) stellten sich ambulant in der Herzinsuffizienz-Sprechstunde vor. 687 Patienten (Gruppe B, 65,2%) lehnten die ambulante Vorstellung entweder ab oder waren krankheitsbedingt, psychisch/mental oder aus logistischen Gründen dazu nicht in der Lage. Das INH-Register schloss Patienten jeden Alters, jeden Schweregrades und jeder Ätiologie ein und erfasste sowohl Patienten mit systolischer als auch mit nicht-systolischer Herzinsuffizienz. Die INH-Patienten wurden klinisch und technisch-apparativ hinsichtlich klinischem Profil und aktuellem Versorgungsstand untersucht. Wichtige Parameter dabei waren Alters- und Geschlechtsverteilung, Schweregrad und Ätiologie der Herzinsuffizienz, Komorbidität und aktuelle Pharmakotherapie. Folgende Ergebnisse konnten ermittelt werden:  Die Herzinsuffizienzpatienten im INH-Register waren älter und häufiger weiblich als in den meisten großen Herzinsuffizienztherapiestudien. Komorbiditäten, hervorzuheben Diabetes mellitus, Anämie, Niereninsuffizienz, Inflammation und Vorhofflimmern, waren ebenfalls häufig.  Ein Drittel der Patienten hatte eine erhaltene Pumpfunktion und davon waren über 50% Frauen. Patienten mit eingeschränkter Pumpfunktion waren häufiger männlich und häufiger infolge der Koronaren Herzkrankheit herzinsuffizient.  Die Umsetzung der leitliniengemäßen Pharmakotherapie betrug im Mittel 70%. Es zeichnete sich eine Behandlungsstrategie zu Ungunsten älterer und höhergradig herzinsuffizienter Patienten ab. Ebenfalls ließ sich eine Abhängigkeit der Qualität der Therapie vom Geschlecht nachweisen.  Im INH-Register konnte bestätigt werden, dass sich herzinsuffiziente Registerpatienten von herzinsuffizienten Studienpatienten bezüglich Alter, Geschlecht und Pumpfunktion unterscheiden. Hinweise für eine den Studien ähnelnde Bias konnten auch im INH-Register gefunden werden. Durch die Datensammlung des INH-Registers wurde deutlich, dass die herzinsuffizienten Patienten in der Allgemeinbevölkerung sich von denen großer Herzinsuffizienztherapiestudien unterscheiden. Es wurde aufgezeigt, dass die Umsetzung der leitlinienkonformen Therapie sich zwar im Laufe der letzten zehn Jahre verbessert hat, aber immer noch nicht ausreichend ist. Das INH-Register konnte eine Basis für die Ausarbeitung von Versorgungsstandards und Konzepten zur effektiven Umsetzung der leitliniengerechten Therapie schaffen.
Die qualitative und quantitative Narbenqualitätsmessungen im Verlauf der Wundheilung ist von großer Bedeutung, da durch sie Einflussgrößen, die mit hoher Wahrscheinlichkeit zu pathologischen Narbenformationen führen, frühzeitig erkannt werden könnten und Rückschlüsse auf die jeweils angewandten Techniken und Materialien zulassen würden. Dass für die Analyse der Heilung von Schnitt- und Defektwunden objektive Messungen unabdingbar sind, sollte am Beispiel des Göttinger Miniaturschweins gezeigt werden. Hierzu wurden verschiedene Naht-/Transplantationsmaterialien und Naht-/Transplantationsmethoden der Wundbehandlung angewandt, deren Heilungsergebnisse im Verlauf durch eine quantitative Beurteilung vergleichbar wurden. Außer auf der tensiometrischen und histologischen Begutachtung lag das Hauptaugenmerk auf der quantitativen Erfassung der Oberflächenstrukturen. Mit einem topometrischen System (OPTOCAT-3D) wird für jeden Kamera-Bildpunkt die 3D-Koordinate des zugehörigen Objektpunktes gemessen. Somit können mit einer Teilansicht mehrere tausend Messpunkte erfasst und ausgewertet werden. Diese ermöglicht die kontaktfreie Volumenmessung und die Darstellung von Höhen- und Flächendifferenzen bei Narbenformationen oder eingeheilten Hauttransplantaten in Gegenüberstellung zur gesunden Haut. Die in dieser Studie erstmals angewandte Methode der kontaktfreien topometrischen Erfassung und Beurteilung der Narbenqualität in Kombination mit der bewährten Tensiometrie und der histopathologischen Begutachtung machte es möglich, Daten zu erhalten, über die eine objektive Beurteilung der Narbenqualität erstellt werden kann.