610 Medizin und Gesundheit
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Ein Problem der Therapie maligner Tumore ist die Resistez gegenüber Chemotherapeutika. Diskutiert wird ein Zusammenhang zur Expression von Hitzeschockproteinen (HSP). Insbesondere das in Mamma-Karzinomen stark exprimierte HSP27 und HSP70 scheinen hier beteiligt. Hitzeschockproteine sind Teil eines durch Noxen induzierten Mechanismus, welcher Schutz vor weiterer Noxenexposition verleiht, also die entsprechenen Zellen im Unterschied zu nicht exponierten Kontrollzellen zu überleben befähigt. Es kommt nach einem Streßereignis zu einer Veränderung von Zelltod unter nachfolgenden Bedingungen, z.B. Verhütung von Apoptose (physiologischer Zelltod). Tumortherapie mittels Zytostatika stellt eine „kontrollierte Apoptose“ dar. Ziel dieser Therapie muß es also folglich sein, eine HSP-Induktion zu vermeiden, da eine solche den Therapieerfolg und Benefit für den Patienten schmälert. Die Exposition einer Tumorzelle mit einem chemotherapeutisch wirksamen Medikament bedeutet für diese Zelle toxischen/oxidativen Streß, den sie nur durch Induktion entsprechender Abwehrmechanismen überleben kann. Diese Mechanismen haben letztlich einen wesentlichen Einfluß auf die Wirksamkeit des Medikamentes und Profit des Patienten durch die ihm angebotene Therapie. Eine frühe adaptive Zellantwort von Säugerzellen auf toxische Einflüsse stellt die Expression von Hitzeschockproteinen dar. Den Fokus der vorliegenden Untersuchungen stellen einerseits diejenigen Substanzen dar, welche heutzutage in der Therapie des Mamma-Karzinoms eingesetzt werden, den drei Einzelsubstanzen des CMF-Protokolls Methotrexat, 5-Fluorouracil und Cyclophosphamid, andererseits die Hitzeschockproteine mit der höchsten bekannten Bedeutung für Tumorwachstum. In einem ersten Schritt wurde in vitro mit einem Zellsystem, welches durch Transfektion mit dem humanen hsp27-Gen bei bekannter HSP70-Induzierbarkeit als einfaches isoliertes Zellsystem ein gutes Werkzeug zur spezifischen Untersuchung dieser beiden Proteine darstellt, untersucht werden, inwieweit sich diese speziellen Proteine durch die unterschiedlichen Substanzgruppen des CMF-Protokolls induzieren lassen. Es wurde also nach einer adaptiven Zellantwort in Form einer Induktion von HSP27 und HSP70 nachfolgend einer Noxenexposition gesucht werden. In einem zweiten Schritt wurde untersucht, ob die für diese beiden HSPs postulierte zytoprotektive Eigenschaften auch für Zytostatika gelten. Es wurde überprüft , inwieweit Chemotherapeutika unter dem Einfluß von HSP70 und HSP27 stehen, also inwieweit die Expression von HSP27 und HSP70 einen Zellschutz gegen toxischen Streß (durch CMF) in den verwendeten L929-Mausfibroblasten darstellen kann.
Der Follow-UP von Patienten mit differenziertem Schilddrüsenkarzinom (DTC) wird konventionell mit I-131-Ganzkörperzintigrafie (GKS) und Bestimmung des Serumthyreoglobulins (hTg) durchgeführt. Wegen der Inzidenz von 15%-20% diskordanter Resultate entwickelte Bianchi et al. (J Nucl Med 1993; 34: 2032-2037) die Serumchromatografie von endogen radioiodiertem Triiodthyronin (L-T3) und Thyroxin (L-T4) bei Patienten mit DTC nach oraler Applikation von I-131. Da im Rahmen des Iodstoffwechsels auch radioiodierte Verbindungen im Urin erscheinen, versuchten wir eine Urinchromatografiemethode zu entwickeln, basierend auf der Annahme, dass ein pathologischer I-131-Uptake, wenngleich zu niedrig um im GKS erkannt zu werden, gleichwohl über endogen iodierte Schilddrüsenprodukte im Urin nachgewiesen werden kann. In der Urinchromatografie konnten die Ergebnisse der Serumchromatografie nicht erreicht werden.
Der HSM-Sprachtest mit Hochpassfilter und Rauschen bei Patienten im Alter von 50 bis 60 Jahren
(2005)
Zwischenmenschliche Kommunikation ist in unserer heutigen Umwelt kaum mehr ohne zivilisationsbedingte Störgeräusche möglich, die entscheidenden Einfluss auf das Sprachverstehen haben. Altersbedingte Verschlechterung des Hörvermögens und/oder eventuelle Vorschäden des Gehöres intensivieren die Problematik des Sprachverstehens in störlärmbehafteter Umgebung. In der hier vorliegenden Arbeit wurde die Diskriminationsfähigkeit normal gealterter 50 bis 60 jähriger Probanden unter Lärm - 60dB und 80dB Lärm - und mit zusätzlichen Hochpassfiltern untersucht. Insgesamt wies die Höhe des Lärms keinen signifikanten Einfluss auf den Signal to Noise-Abstand auf. Dessen ungeachtet bestand eine leichte Tendenz zum besseren Verständnis bei 80 dB Lärm. Des weiteren war der Unterschied des durchschnittlichen Sprachverständnisses in Abhängigkeit des Signal to Noise-Abstands zwischen beiden Lärmbedingungen gering. Die eingeführten Hochpassfilter von 250 Hz und 1000 Hz hatten einen hochsignifikanten Effekt auf den Signal to Noise-Abstand. Die Filterbedingungen zeigten bei beiden Lärmbedingungen ein identisches Bild. Im Allgemeinen war die ungefilterte Sprache besser zu verstehen als die gefilterte, wobei der Unterschied zwischen 250 Hz hochpassgefilterter Sprache und der ungefilterten Sprache gering war. 1000 Hz hochpassgefilterte Sprache wurde deutlich am schlechtesten verstanden. Das Geschlecht hatte ebenfalls einen hochsignifikanten Effekt auf den Signal to Noise- Abstand bzw. das Sprachverständnis. Frauen wiesen in allen Bedingungen den geringsten Signal to Noise-Abstand auf. Vor dem Versuch wurden die Probanden aufgefordert, ihr Hörvermögen selbst einzuschätzen. Im Vergleich mit Sprache bei 50 dB ohne Lärm zeigte sich deutlich, dass die Probanden nicht in der Lage waren, ihr eigenes Hörvermögen valide einzuschätzen. Die Streuung um die ermittelte Regressionsgerade war zu groß, um eine Vorhersagen auf das tatsächliche Sprachverständnis machen zu können. Somit kann die eigene Einschätzung nicht als Indikator für das tatsächlich vorhandene Diskriminationsvermögen gelten.
Deregulierte Überaktivierung von Tyrosinkinasen der Abl-Familie spielen eine wesentliche Rolle in verschiedenen Leukämieformen beim Menschen. Neben der schon seit vielen Jahren für die CML als ursächlich anerkannten Fusionskinase p210Bcr-Abl sind weitere Fusionskinasen unter Beteiligung der Abl-Kinase in Formen der sowohl CML als auch der ALL und CMML beschrieben worden. Diese seltener auftretenden Abl-Fusionskinasen umfassen sowohl Bcr-Abl Proteine anderer Größe (p165Bcr-Abl, p190Bcr-Abl und p230Bcr-Abl) als auch die Tel-Abl Fusionskinasen, die anstelle von Teilen des Bcr-Proteins Teile des Tel-Proteins beinhalten. Im ersten Teil dieser Arbeit wurde die Kinasespezifität der onkongenen Fusionstyrosinkinasen Bcr-Abl und Tel-Abl mit der der physiologischen Kinasen c-Abl und Arg verglichen. Mittels kurzer Peptide, deren Aminosäuresequenzen Phosphorylierungsepitopen in Substratproteinen der Kinasen der Abl-Famile entsprechen, konnte eine verminderte katalytische Spezifität der onkogenen Kinasen Bcr-Abl und Tel-Abl gezeigt werden. Der zweiten Teil der hier dargestellten Ergebnisse fokussiert auf Signaltransduktionsereignisse, die in Tel-Abl exprimierenden Zellen auftreten, und vergleicht diese mit der für Bcr-Abl bekannten Signaltransduktion. Ähnlich wie Bcr-Abl konnte auch Tel-Abl in Proteinkomplexen mit dem Adapterprotein CRKL, ein Protein, das in Bcr-Abl-transformierten Zellen konstitutiv Tyrosin-phosphoryliert ist, nachgewiesen werden. Des weiteren wurde gezeigt, daß in den Tel-Abl exprimierenden Zellen die Adapterproteinen c-CrkII und CRKL phosphoryliert sind und mit vielen anderen tyrosinphosphorylierten Proteinen Komplexe bilden. Schließlich wurden einige Signaltransduktionsschritte beschrieben, die sowohl in Zellen, die Tel-Abl exprimieren, als auch in Zellen mit Bcr-Abl-Expression aktiviert sind. Mittels eines Ras×GPT-spezifischen Präzipitationsassys konnte eine konstitutive Anhebung des GTP-belandenen Anteils des GTPase Ras in den Zellen mit Expression der leukämischen Abl-Formen gezeigt werden. Sowohl die mitogene Kinase MAPK/Erk als auch die Kinase Akt/PKB, welche die Apotptose blockiert, werden ebenfalls durch Tel-Abl aktiviert. Die Ergebnisse der hier dargestellten Arbeit zeigen, daß die leukämischen Abl-Fusionsproteine eine katalytische Spezifität aufweisen, die sich von der der physiologischen Abl-Kinasen unterscheidet und daß Tel-Abl zumindest einige der Signaltransduktionswege zu aktivieren vermag, welche auch durch das onkogene Protein Bcr-Abl aktiviert werden.
Funktionelle Untersuchungen zum Einfluss von FAP-Inhibitoren auf die Tumorzellmigration und Invasion
(2004)
Das Fibroblasten-Aktivierungs-Protein (FAP) ist eine Oberflaechenprotease mit kollagenolytischer Aktivität in vitro, die in vivo spezifisch von Fibroblasten in der Umgebung maligner epithelialer Tumoren in der Phase der Invasion und Disseminierung aufreguliert wird. Da Matrixproteasen durch proteolytischen Umbau extrazellulärer Matrix zu Invasion und Metastasierung von Tumoren beitragen, stellen sie interessante Zielstrukturen für die Pharmakotherapie von Tumorerkrankungen dar. Ziel der vorliegenden Arbeit war die Untersuchung der Lokalisation und der Funktion von FAP in migrierenden fibroblastoiden HT1080 Fibrosarkomzellen, die FAP ueberexprimierten. FAP war in Zellen, die durch 3D Kollagenmatrices migrieren, an Zellkontakten zu Kollagenfasern geclustert, mit ß1-Integrin kolokalisiert (Konfokalmikroskopie) und wurde im Verlauf der Kultur auf der Zelloberflaeche aufreguliert bzw. stabilisiert (Durchflusszytometrie). Ein spezifischer FAP-Inhibitor BIBX 1899, nicht jedoch die strukturhomologe Kontrollsubstanz BIBX 1954, fuehrte zu einer subtotalen Inhibition der Zellmigration (Zeitraffervideomikroskopie und Zelltracking). Die Inhibition der Motilitaet war nicht toxisch, dosisabhaengig, spezifisch für FAP-exprimierende Zellen und in der gesamten Zellpopulation nachweisbar. Die Inhibition von FAP fuehrte darueber hinaus zu einer spezifischen, dosisabhaengigen Hemmung der Matrixverdichtung und Kontraktion von Kollagenmatrices durch FAP-positive humane Lungenfibroblasten (GM 5387). Die Befunde zeigen eine Fokalisierung von FAP an Bindungsstellen zu Kollagenfasern, eine Beteiligung an kontraktilen Zell-Matrix Interaktionen und der Zellbewegung in komplexen 3D Matrixkulturen. Somit konnte belegt werden, dass FAP als Zielmolekuel für die Hemmung dynamischer Zell-Matrix-Interaktionen mit spezifischen FAP-Inhibitoren geeignet ist.
In vielen Veröffentlichungen ist die Atrophie und die fettige Infiltration der Rotatorenmanschette als wichtiger Prädiktor für den Outcome nach Rekonstruktionen der Rotatorenmanschette belegt worden, insofern, als dass eine fettige Infiltration eine erhöhte Re-Rupturrate bedingt. Der intramuskuläre Fettgehalt wurde bisher mittels einer subjektiven, semiquantitativen Methode, die sich an einer morphologischen CT-Klassifikation orientierte, bestimmt. Durch die in der vorliegenden Arbeit verwendete nichtinvasive 2D-SPLASH Methode ist es möglich, den Verfettungsgrad der Rotatorenmanschettenmuskulatur in einer beliebigen ROI (Region Of Interest) im Rahmen einer Atrophie quantitativ zu bestimmen. Dazu wurden insgesamt 20 Patienten (weiblich/männlich: 7/13, Durchschnittsalter 57,5 ), die unter einem subakromialen Schmerzsyndrom litten, vor der operativen Rekonstruktion der Rotatorenmanschette einer MR-Untersuchung (1,5 T MR Tomograph, Siemens Vision Pro, Siemens AG Erlangen) unterzogen. Die hohe Validität dieser Messmethode ist durch die hochsignifikante Korrelation mit den Phantomuntersuchungen belegt worden. Als weiteres konnte gezeigt werden, dass die fettige Infiltration (bestimmt durch die 2D-SPLASH Methode) nur mäßig mit der mit Hilfe der Quer- und Längsschnittmessungen (cross-sectional areas) bestimmten Muskelatrophie des M. supraspinatus korreliert. Es konnte jedoch ein statistisch gesicherter Zusammenhang zwischen der intramuskulären Verfettung und dem Rupturausmaß belegt werden Zusammenfassend scheint die Entwicklung von Atrophie und fettiger Infiltration der an der Rotatorenmanschette beteiligten Muskeln ein multifaktorielles Geschehen zu sein, an dem eine muskelspezifische Komponente, die Anamnesedauer, die Defektgröße sowie eine Inaktivitäts- und neuromuskuläre Komponente beteiligt sind. Die 31P-MR-Spektroskopie stellt die einzige nichtinvasive Methode dar, mit der der Energiestoffwechsel der Muskulatur in-vivo beurteilt werden kann. In der vorliegenden Arbeit konnten mit Hilfe der 31P-MR-Spektroskopie die Verhältnisse der energiereichen Phosphate, vor allem das Verhältnis zwischen PCr zu ATP, bestimmt werden. Ein signifikanter Unterschied zu einem gesunden Vergleichskollektiv konnte nicht belegt werden. Dabei bleibt fraglich, ob es überhaupt zu einer Veränderung des Energie-stoffwechsels der Rotatorenmanschettenmuskulatur im Rahmen einer Atrophie kommt, wie es bei mitochondrialen, kongenitalen, inflammatorischen und neuropathischen Myopathien nachgewiesen wurde. November 2004
Durch einen auffällig hohen Anteil an Patienten mit Autoimmungastritis, die gleichzeitig Antikörper gegen Helicobacter pylori aufweisen, wurde eine enge pathogenetische Korrellation der beiden Krankheitsbilder vermutet. So macht eine Entstehungstheorie der Autoimmungastritis eine Supermutation der B-Zellen nach Antigenkontakt mit dem H.pylori für eine autoimmune Entgleisung dieser verantwortlich. Die molekulargenetischen Untersuchungen der antikörperkodierenden Gene und deren Mutationen zeigen jedoch, daß das Mutationsniveau in der Autoimmungastritis niedriger ist als dies in der H. pylori Gastritis. Die Theorie der durch Supermutationen entstehenden autoimmungastritis aus der H.pylori Gastritis konnte in dieser Arbeit nicht bestätigt werden. Auch wurde durch des Aufstellen genealogischer B-Zellklon Stammbäume eine Kompartimentierung der inflammatorischen Zellen nach anatomischen Regionen, wie es das histopathologisches Bild der beschriebenen Gastritiden vermuten ließen nicht darstellen.
Die Lunge wird häufig im Rahmen der Behandlung maligner Tumoren im Thorax bestrahlt und stellt aufgrund ihrer hohen Radiosensitivität das dosislimitierende Organ dar. Es kann zu Nebenwirkungen in Form von akuter Strahlenpneumonitis bis hin zu chronischer Lungenfibrose kommen. Bei diesen Prozessen scheint TGF-b1, welches durch ionisierende Strahlung aktiviert werden kann, eine entscheidende Rolle zu spielen. Wir untersuchten anhand von Rattenlungenfibroblasten Zellzyklusveränderungen nach Bestrahlung, die eventuell TGF-b1 vermittelt sind. Es wurden Zellzyklusanalysen mittels BrdU-ELISA bzw. Messungen am Durchflusszytometer durchgeführt. Hierbei zeigte sich eine dosisabhängige Proliferationshemmung nach Inkubation unbestrahlter Lungenfibroblasten mit Überständen bestrahlter Fibroblasten. Auch exogene Gabe von TGF-b1 inhibierte die Zellproliferation. Vermutlich führt aktiviertes TGF-b1 zu autokriner Stimulierung von Fibroblasten, Zellzyklusarrest in der G1-Phase und terminaler Differenzierung zu postmitotischen Fibrozyten. Gesteigerte Kollagenproduktion dieser Zellen bewirkt schließlich die Entstehung von Lungenfibrose. Schlußfolgerung: Bestrahlte Fibroblasten produzieren Substanzen, die die Proliferation unbestrahlter Zellen hemmen. TGF-b1 führt zu vergleichbaren Veränderungen. Die Daten sprechen für eine Ausdifferenzierung von Fibroblasten, woraus eine Störung des Gewebs-Remodeling mit Fibrosierung des Lungengewebes resultiert. Vermutlich finden diese Vorgänge durch Induktion von TGF-b1 statt.
ZELLZYKLUSEFFEKTE VON MITOMYCIN C Im Rahmen dieser Arbeit sollten die durch Mitomycin C (MMC) exogen induzierten Zellzyklusstörungen mit den endogenen Störungen des Zellzyklus bei Fanconi-Anämie in unterschiedlichen Zellsystemen (periphere Blutlymphozyten, lymphoblastoide Zellen und Fibroblasten) verglichen werden. Die Zellzyklusanalysen wurden mit der zweidimensionalen Durchflusszytometrie nach dem BrdU/Hoechst 33258-Ethidiumbromid Verfahren durchgeführt. Mit diesem Verfahren ist es möglich zwischen proliferierenden und nichtproliferierenden Zellen (Ellwart, Stunkel et al. 1981) zu unterscheiden und Verteilungen der Zellen in bis zu vier Zellzyklusphasen mit quantitativer Analyse der Populationen während der G0-G1-, G1-, S- und G2-Phasen zu erfassen (Kubbies 1989). Das Ausscheiden von Zellen aus dem Zellzyklus kann dabei über die Akkumulation in den entsprechenden Phasenanteilen des Zellzyklus erfasst werden. Die Induktion von Zellzyklusstörungen erfolgte mit dem bifunktionellen Alkylanz Mitomycin C. Die Applikation von Mitomycin C (MMC) führte dabei vor allem zu einer dosisabhängigen Zunahme der G2-Phasenanteile der Zellzyklen, was als Akkumulation von Zellen innerhalb dieses Kompartiments zu verstehen ist. Diese Akkumulation konnte bei den durchflußzytometrischen Zellzyklusanalysen mit der abgeleiteten Größe Summe der G2-Phasen / Wachstumsfraktion (S G2/GF) proliferationsunabhängig erfasst werden. Die konzentrationsabhängige Zunahme der G2-Phasenakkumulation und die unterschiedliche Verteilung innerhalb der Zellzyklen wurden mit den beiden Parametern Increased S G2+G2`/GF und Increased S G2/GF festgehalten und ausgewertet. Die Untersuchungen mit peripheren Blutlymphozyten, lymphoblastoiden Zellen (B-LCL) und Fibroblasten von gesunden Kontrollpersonen zeigten, dass sich die durch Mitomycin C induzierten DNA-Schädigungen bei durchflußzytometrischen Zellzyklusanalysen vor allem als G2-Phasenakkumulation darstellen. Demgegenüber lagen die ermittelten Werte der S G2/GF von Fa-Individuen bereits bei Standardzellkulturen über denen der gesunden Versuchspersonen. Vor allem bei den Zellzyklusstudien mit peripheren Blutlymphozyten von Fanconi-Anämie Patienten zeigten sich bereits endogen eine massive Erhöhung der G2-Phasenanteile. Im Vergleich zu den untersuchten Kontrollen war die Mitomycin C induzierte Akkumulation von Zellen in den G2-Phasen nicht beliebig steigerbar. Die untersuchten Zellsysteme zeigten verschiedene Proliferationsmuster und reagierten mit einer unterschiedlich starken Arretierung von Zellen in den G2-Phasen bei Zugabe von Mitomycin C. Als sensitivste Zellart reagierten subkutane menschliche Fibroblasten bei Applikation von Mitomycin C. Bei den durchgeführten Zellzyklusanalysen zeigte sich aber auch, dass bei hohen Konzentration von Mitomycin C (MMC) die zytoxischen Effekte von Mitomycin C überwiegen und es zu einem starken Rückgang des Zellwachstums kommt. Da die exogen induzierten Zellzyklusstörungen durch Mitomycin C bei gesunden Kontrollpersonen mit den typischen endogenen Störungen des Zellzyklus bei Fa-Individuen vergleichbar waren, kann als mögliche Ursache für Fanconi-Anämie auf einen DNA-Reparaturdefekt geschlossen werden. Im Rahmen dieser Arbeit wurden auch Zellen von obligat heterozygoten Fa-Individuen mit dem BrdU/Hoechst 33258-Ethidiumbromid Verfahren untersucht. War bei Fa-homozygoten Patienten bereits endogen die Akkumulation von Zellen in den G2-Phasen deutlich gegenüber den gesunden Kontrollpersonen erhöht, so konnte dies für Fa-heterozygote Individuen nicht gezeigt werden. Die ermittelten Werte der Summe der G2-Phasen / Wachstumsfraktion (S G2/GF) lagen zwar dabei vor allem bei den untersuchten peripheren Blutlymphozyten und subkutanen Fibroblasten etwas über den Kontrollen. Mit den hier vorgelegten Daten aus den Zellzyklusanalysen war aber keine Unterscheidung zwischen den obligat heterozygoten Fa-Individuen und den gesunden Probanden möglich. Die Ergebnisse stehen dennoch im Einklang mit den zytogenetischen Untersuchungen auf erhöhte Chromosomenbruchraten bei Verdacht auf Fanconi-Anämie.
Zusammenfassung: Ziel der vorliegenden Arbeit war die Etablierung des Western Blots für den semiquantitativen Nachweis von humanem SeP in Rektumbiopsien. Kernstück der Arbeit war die Anpassung der einzelnen Verfahrensschritte des Western Blots an die besonderen Gegebenheiten bei der Verarbeitung von Schleimhautbiopsien. Bei der Probenaufbereitung, Auftrennung und Detektion des SeP musste besonders der geringe SeP-Gehalt der Biopsien beachtet werden. Bei Patienten mit Selensubstitution waren zumeist schwächere Signale der SeP-Banden und der meisten anderen Banden im Vergleich zu Patienten ohne Selensubstitution erkennbar. Die Selensubstitution spiegelte sich also nicht im SeP-Gehalt der Biopsien wider. Beim Vergleich der Biopsien gesunder Rektumschleimhaut mit den dazugehörigen Adenombiopsien derselben Patienten ergab sich ein deutlich höherer SeP-Gehalt in den Biopsien der gesunden Rektumschleimhaut. Auch das Bandenmuster bei den Adenomen zeigte Unterschiede zur normalen Rektumschleimhaut. So waren bei den Adenomen vermehrt größere Proteine, bei der normalen Rektumschleimhaut vermehrt kleinere Proteine als SeP detektierbar. Auffallend war eine 87 kD-Bande, die gehäuft bei Adenomen auftrat, deren Herkunft bisher nicht bekannt ist. Die niedermolekularen Banden könnten deglykosyliertes oder an einem der UGA-Codons trunkiertes SeP darstellen. Eine genaue Analyse und Identifizierung dieser Banden und ihre Bedeutung steht aber noch aus. In der Zusammenschau der aktuellen Studienlage scheint die Gewährleistung einer ausreichenden täglichen Selenzufuhr, gegebenenfalls auch durch orale Substitution als Nahrungsergänzung, im Hinblick auf die Prävention maligner Tumore sinnvoll und bei schwerkranken Personen prognoseverbessernd zu sein. Die genauen Ansatzpunkte der Selenwirkung sind aber nach wie vor noch nicht vollständig geklärt.
Die Arbeit beschäftigt sich mit der Beurteilung von Musiktherapie. Hierzu wurden Skalen entwickelt die musiktherapeutische Improvisation abbilden sollen. Zur Bewertung dieser Skalen wurde die Interraterreliabilität berechnet. Unterschiedliche Spielarten zeigten deutlich unterschiedlich gute Übereinstimmungen. Diese wurden herausgearbeitet und Vorschläge erarbeitet zur weiteren Optimierung dieser Skalen.
Diese Arbeit untersucht die Fragestellung ob bei der Untersuchung von gesundem Hirngewebe und pathologischen,intrakraniellen Läsionen mittels Singelvoxel- versus Multivoxel-MR-Protonen-Spektroskopie signifikant unterschiedliche Ergebnisse bestehen. Untersucht wurden Hirntumoren der WHO-Grade 2 bis 4, Metastasen und fokal-entzündliche Läsionen. Zusammenfassend ist die Unterscheidung zwischen normalem und pathologisch verändertem Hirngewebe am besten mit der Singelvoxel-Methode und Bildung der CHO/CRE-Ratio möglich. Zur Differentialdiagnose und weiteren Malignitätseinschätzung eignet sich die Bildung der CHO/NAA-Ratio mit Singelvoxel-Spektroskopie. Weiterhin ist die parallele Anwendung von Singel- und Multivoxel-Spektroskopie empfehlenswert.
Der Einsatz starrer Endoskope zur Entfernung von Fremdkörpern der Luft- und oberen Speisewege ist Thema dieser retrospektiven Studie, die sich ferner mit endoskopischen Alternativverfahren auseinandersetzt. Da bei einer Vielzahl von Patienten, die wegen Fremdkörperverdachts ösophageal und/oder tracheobronchial endoskopiert wurden, keine Fremdkörperpersistenz nachgewiesen werden konnten, soll die Frage nach den für dieses Phänomen verantwortlichen Faktoren geklärt werden. Die Anamnese, klinischer Befund und die Gegenüberstellung von Verdachtsdiagnose und endgültiger (postoperativer) Diagnose soll ätiologische Zusammenhänge klären und zeigt konkrete Anwendungsmöglichkeiten der gewonnenen Erkenntnisse auf.
In der vorliegenden Arbeit wurden Gefrierschnitte von 28 Cholesteatomen mit unterschiedlichen Entzündungsgraden immunhistochemisch untersucht. Ziel dieser Studie war es, durch immunologische Färbemethoden eine quantitative und qualitative Bestimmung immunkompetenter Zellen im histologischen Präparat der Cholesteatomperimatrix durchzuführen. Dabei wurde die indirekte Immunperoxidase-Methode angewandt. Als Zelloberflächenmarker dienten dabei CD 25, CD 28, CD 40, CD 40 Ligand, CD 69, B7-1 und B7-2. Die Ergebnisse zeigten eine allgemeine Tendenz zu Zellhäufungen im Bereich der Perimatrix und stützen die These, daß sich die Entzündungsreaktion vorwiegend in der Perimatrix abspielt. Ein weiteres Resultat war, daß aktivierte T-Zellen in Abhängigkeit von der klinischen Aggressivität des Cholesteatoms vermehrt auftreten.
Die Arbeit befasst sich mit der Nachuntersuchung von 334 Patienten, die an einem Akustikusneurinom in der Zeit von 1989 bis 2000 an der Univ.-HNO-Klinik Würzburg auf transtemorale Weise operiert wurden. Es wurden anmestische Daten, Tumorgröße und das postoperative Hörvermögen anhand der Aktenlage ausgewertet.
p8 ist ein vor einigen Jahren erstmals im Zusammenhang mit Pankreatitis beschriebenes 80 Aminosäuren langes Protein, das im exokrinen Pankreas mit vermehrtem Zellwachstum assoziiert ist. Wir konnten p8 auch in beta-Zellen des endokrinen Pankreas nachweisen. Um Informationen über die subzelluläre Lokalisation zu erhalten, wurde ein Plasmid, das für ein Fusionsprotein aus p8 und GFP (grün fluoreszierendes Protein) kodiert, kloniert und in verschiedene Ziellinien transfiziert. Die Ergebnisse dieser Versuche sprechen dafür, dass p8 ein nukleäres Protein ist. Durch ein Deletionskonstrukt des Fusionsproteins wurde ein nukleäres Lokalisationssignal (NLS) am C-terminalen Ende des Proteins identifiziert. Um weitere Informationen über Funktion und Wirkungsweise von p8 zu erhalten, wurden induzierbar stabile INS-1-Zellen (beta-Zelllinie) etabliert. Stimulation dieser Zellen mit IPTG führte zu einer 5fachen Überexpression von p8. Die Zellzahl der p8-überexprimierenden Zellen und die der nicht-p8-überexprimierenden Zellen wurde zeitabhängig verglichen. Je nach Versuchsaufbau wurden nach 96 Stunden Zellwachstum unter p8-Überexpression 31% bis 37% mehr Zellen als in dem Vergleichskollektiv ohne p8-Überexpression ermittelt. Von Seufert et al. wurden in den Zellmedien der p8 überexprimierenden stabilen INS-1-Zellen kumulativ erhöhte Insulin-Spiegel gemessen. Dieses spricht dafür, dass Überexpression von p8 in beta-Zellen Proliferation ausloest, nicht aber zu einem Differenzierungsverlust führt. Unsere Untersuchungen nähren die Hoffnung, dass in Zukunft mit Hilfe von p8 Spender-beta-Zellen in vitro vermehrt und im Rahmen einer Zelltherapie einem Diabetiker transplantiert werden könnten.
Zielsetzung der vorliegenden Arbeit war es, das in unserem Labor etablierte Modell der chronischen Koronarstenose der Ratte morphologisch zu charakterisieren. Besonderes Augenmerk galt hierbei dem mikrovaskulären Remodeling zwei Wochen nach myokardialer Ischämie. Darüber hinaus sollten Effekte des ACE-Hemmers Quinapril auf das mikrovaskuläre Remodeling unter chronischer Ischämie untersucht werden. Zur Kapillardichtebestimmung wurde eine neue immunhistochemische Färbung, die Lectinfärbung, in unserem Labor etabliert. Sie erlaubt eine selektive Anfärbung des Kapillarendothels und damit eine exakte Kapillardichtebestimmung im Querschnitt. Zusätzlich kam die Orientatormethode zum Einsatz, mit deren Hilfe Aussagen über dreidimensionale Strukturen aus der zweidimensionalen Ebene möglich sind. So lassen sich Längenveränderungen der myokardialen Kapillaren als weiterer Hinweis eines angiogenen Geschehens untersuchen. In früheren Untersuchungen unserer Arbeitsgruppe konnten Hypertrophiereaktionen und relative Kapillardichteänderungen am chronischen Infarktmodell nachgewiesen werden. Die vorliegende Arbeit zeigte jedoch, dass eine chronische Koronarstenosierung bis 2 Wochen nach Operation trotz eines deutlichen Zelluntergangs zu keinem signifikantem mikrovaskulären und myozytären Remodeling führt. Die in anderen Arbeiten gefundenen angiogenen Effekte von Quinapril auf die ischämische Skelettmuskulatur konnten für den Herzmuskel der Ratte 2 Wochen nach Operation nicht gefunden werden. Möglicherweise sind unsere Ergebnisse auf die korrekte Bestimmung der Hypertrophie-unabhängigen, absoluten Kapillardichte-bestimmung zurückzuführen, die in Arbeiten anderer Gruppen nicht berücksichtigt wurden.