610 Medizin und Gesundheit
Refine
Year of publication
Document Type
- Journal article (3972)
- Doctoral Thesis (3705)
- Conference Proceeding (33)
- Book article / Book chapter (18)
- Preprint (14)
- Review (9)
- Report (8)
- Book (7)
- Other (7)
- Master Thesis (2)
Language
- English (4296)
- German (3479)
- Multiple languages (1)
Keywords
- Toxikologie (119)
- Medizin (102)
- inflammation (89)
- apoptosis (66)
- depression (63)
- Herzinsuffizienz (58)
- cancer (57)
- COVID-19 (52)
- therapy (52)
- MRI (49)
Institute
- Medizinische Klinik und Poliklinik I (567)
- Medizinische Klinik und Poliklinik II (496)
- Neurologische Klinik und Poliklinik (455)
- Klinik und Poliklinik für Allgemein-, Viszeral-, Gefäß- und Kinderchirurgie (Chirurgische Klinik I) (416)
- Klinik und Poliklinik für Psychiatrie, Psychosomatik und Psychotherapie (394)
- Theodor-Boveri-Institut für Biowissenschaften (324)
- Klinik und Poliklinik für Anästhesiologie (ab 2004) (307)
- Graduate School of Life Sciences (306)
- Institut für Pharmakologie und Toxikologie (298)
- Institut für Virologie und Immunbiologie (298)
Schriftenreihe
Sonstige beteiligte Institutionen
- Johns Hopkins School of Medicine (18)
- IZKF Nachwuchsgruppe Geweberegeneration für muskuloskelettale Erkrankungen (7)
- Clinical Trial Center (CTC) / Zentrale für Klinische Studien Würzburg (ZKSW) (5)
- Johns Hopkins University School of Medicine (5)
- Bernhard-Heine-Centrum für Bewegungsforschung (4)
- Johns Hopkins School of Medicine, Baltimore, MD, U.S. (4)
- Klinikum Fulda (3)
- Zentraleinheit Klinische Massenspektrometrie (3)
- CHC Würzburg (Comprehensive Hearing Center) (2)
- Center for Interdisciplinary Clinical Research, Würzburg University, Würzburg, Germany (2)
ResearcherID
- D-1221-2009 (1)
EU-Project number / Contract (GA) number
- 701983 (39)
- 602805 (24)
- 728018 (16)
- 617989 (10)
- 309962 (8)
- 602133 (7)
- 643051 (6)
- 101007642 (5)
- 259867 (5)
- 607051 (5)
- 241778 (4)
- 678119 (4)
- 766118 (4)
- 813871 (4)
- 825575 (4)
- 848261 (4)
- 01EW1902 (3)
- 223153 (3)
- 261357 (3)
- 602300 (3)
- 667302 (3)
- 721016 (3)
- 733297 (3)
- 037602 (2)
- 223138 (2)
- 224631 (2)
- 262055 (2)
- 277775 (2)
- 281338 (2)
- 288566 (2)
- 311932 (2)
- 312325 (2)
- 335568 (2)
- 336045 (2)
- 503474 (2)
- 633983 (2)
- 641458 (2)
- 647426 (2)
- 680966 (2)
- 715466 (2)
- 722046 (2)
- 754658 (2)
- 758985 (2)
- 759139 (2)
- 761307 (2)
- 764860 (2)
- 847507 (2)
- 953327 (2)
- 956414 (2)
- 018696 (1)
- 018833 (1)
- 026155 (1)
- 037220 (1)
- 0800978 (1)
- 101003595 (1)
- 10100764 (1)
- 101015930 (1)
- 101016923 (1)
- 101034412 (1)
- 101041177 (1)
- 101045956 (1)
- 115525 (1)
- 18741 (1)
- 19-COP-0031 (1)
- 20100407 (1)
- 201099 (1)
- 2016 FGR 0053 (1)
- 202088 (1)
- 203291 (1)
- 206726 (1)
- 211078 (1)
- 222719 (1)
- 222943 (1)
- 223044 (1)
- 224635 (1)
- 229289 (1)
- 229294 (1)
- 229571 (1)
- 232944 (1)
- 241447 (1)
- 241592 (1)
- 242175-VascuBone (1)
- 242175‐VascuBone (1)
- 242257 (1)
- 245009 (1)
- 249177 (1)
- 249929 (1)
- 250320 (1)
- 259753 (1)
- 260338 (1)
- 260464 (1)
- 260791 (1)
- 260862 (1)
- 261123 (1)
- 261492 (1)
- 26205 (1)
- 266777 (1)
- 278514 (1)
- 278864 (1)
- 278864-2 (1)
- 287320 (1)
- 289600 (1)
- 291840 (1)
- 294683 (1)
- 296679 (1)
- 304961 (1)
- 305421 (1)
- 305653 (1)
- 307701 (1)
- 312147 (1)
- 318987 (1)
- 322865 (1)
- 602102 (1)
- 602531 (1)
- 610307 (1)
- 613931 (1)
- 617198 (1)
- 633983-2 (1)
- 641833 (1)
- 658195 (1)
- 667421 (1)
- 667787 (1)
- 668031 (1)
- 668036 (1)
- 668353 (1)
- 677020 (1)
- 677302 (1)
- 677673 (1)
- 677819 (1)
- 681103 (1)
- 692185 (1)
- 694913 (1)
- 696802 (1)
- 707362 (1)
- 716344 (1)
- 720270 (1)
- 722064 (1)
- 723770 (1)
- 725229 (1)
- 739593 (1)
- 759206 (1)
- 772376 (1)
- 777215 (1)
- 810850 (1)
- 818846 (1)
- 819800 (1)
- 836421 (1)
- 848002 (1)
- 853988 (1)
- 874758 (1)
- 874827 (1)
- 955910 (1)
- 955974 (1)
- 965286 (1)
- BWF/H/52228/2012/13.10.10-1/3.4,6 (1)
- CP22/00082 (1)
- CoG 721016–HERPES (1)
- ERC-2016-CoG 721016-HERPES (1)
- ERC335568 (1)
- EU-1650-0006 (1)
- FKZ01EW1902 (1)
- FOOD‑CT‑2004‑506378 (1)
- FP7-ICT MINIMAL (1)
- FP7/2007-2013 (1)
- HEALTHF2- 2008-201099 (1)
- PI21/00314 (1)
- PTQ2020-011372 (1)
- QLK1-2001-01614 (1)
- RTI2018-093747-B-10 (1)
- ZAM 5-85018031 (1)
In der vorliegenden Studie wurde die Effektivität palliativer Therapieansätze für Patienten mit fortgeschrittenem nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom untersucht. Zugrunde liegen die Daten von 75 Patienten, die an der Medizinischen Universitätsklinik Würzburg im Schwerpunkt Pneumologie zwischen Januar 1995 und Juni 1997 erstmalig eine Chemo- bzw. Radiochemotherapie bei inoperablem Bronchialkarzinom erhielten. Die allgemeinen Patientenmerkmale des untersuchten Probandenkollektivs, wie Alter, Geschlecht, Rauchverhalten, Histologie, Lokalisation und Stadium des Tumors (nach der Stadieneinteilung durch die TNM-Klassifikation), sowie der Allgemeinzustand (nach Karnofsky) sind durchaus repräsentativ verteilt und legen somit die Basis zur Beurteilung der Ergebnisse dieser Studie. Mittels nichtparametrischer Gruppentests wurden zum einen der Therapieerfolg und das Überleben taxanhaltiger Therapien mit denen taxanfreier Behandlungen verglichen, zum anderen wurde im gleichen Patientenkollektiv die Effektivität der Radiochemotherapien mit der von Therapien ohne Radiatio analysiert. Ein Kriterium zur Bewertung der unterschiedlichen Behandlungsansätze ist die Therapiebelastung für den Patienten. Hier zeigt sich trotz häufiger auftretenden Nebenwirkungen der Therapien mit Taxan, eine deutlich geringere Abbruchrate als bei taxanfreien Therapien, und damit eine bessere Durchführbarkeit dieses Ansatzes. Vergleicht man Radiochemotherapien mit Behandlungen ohne Strahlentherapie, so schneiden Radiochemotherapien in Bezug auf die Abbruchrate deutlich besser ab, obwohl Nebenwirkungen bei diesen häufiger sind. Allerdings verweigern Patienten mit kombinierter Radiochemotherapie öfter die Behandlung, scheinbar sind die unerwünschten Wirkungen dieser Behandlung subjektiv belastender. Insgesamt ist das Nebenwirkungsprofil der angewendeten Therapieansätze mit den Literaturangaben durchaus vergleichbar, wenn auch im eigenen Patientengut bei taxanhaltigen Behandlungen deutlich weniger nicht hämatologische Nebenwirkungen und insgesamt häufiger Anämien auftreten. Die mediane Überlebenszeit aller Patienten lag bei 10 Monaten; die Überlebensrate nach einem Jahr beträgt 40,5 %. Im Vergleich mit Angaben aus der Literatur sind diese Ergebnisse durchaus repräsentativ. Sowohl die Ansprechrate als auch das Überleben zeigen sich bei Patienten mit Taxantherapie tendenziell günstiger, bei Patienten mit Radiochemotherapien sogar signifikant besser als die der Vergleichsbehandlungen. Bei der Dauer der Remissionen ergeben sich dagegen keine signifikanten Unterschiede. Stellt man das Hauptkriterium des Überlebens der Patienten mit fortgeschrittenem Bronchialkarzinom in Bezug zum Remissionsverhalten, so stellt man fest, dass Patienten deren Tumor auf die Therapie anspricht, signifikant länger leben. Bezieht man dagegen das Ansprechen mit unterschiedlichen Therapieansätzen auf das Überleben der Patienten, so zeigt sich bei Patienten mit Remission kein signifikanter Unterschied, ob sie mit taxanhaltigen oder taxanfreien Chemotherapien behandelt wurden. Demgegenüber leben Patienten, die Behandlungen ohne Strahlentherapie erhielten und Remission zeigen, signifikant länger als Responder mit Radiochemotherapien, obwohl die Ansprechrate der Radiochemotherapien signifikant besser ist und im gesamten Patientenkollektiv Patienten mit Radiochemotherapien signifikant länger leben als ohne Strahlentherapie. In Bezug auf die Therapieoptionen korreliert ein Ansprechen auf die Behandlung folglich nicht mit einer Verlängerung des Überlebens. Als bedeutende Vorhersagekriterien bezüglich des Überlebens haben sich das Tumorstadium bei Erstdiagnose wie auch der Allgemeinzustand der Patienten in der eigenen Studie bestätigt. Ein signifikant längeres Überleben und bessere Überlebensrate nach einem Jahr zeigen sowohl Patienten mit einem guten Allgemeinzustand, als auch Patienten im Stadium III, unabhängig vom Therapieansatz. Unabhängig vom Therapieansatz ist die Überlebenszeit der Patienten mit komplett abgeschlossener Therapie signifikant besser als die der abgebrochenen Behandlungsversuche. Auch die Ansprechrate ist tendenziell höher, keine Korrelation findet sich dagegen zu der Dauer des rezidivfreien Intervalls nach Remission. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass Patienten mit inoperablem nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom in Bezug auf Therapiebelastung und Ansprechrate durch palliative Behandlungsansätze deutlich durch taxanhaltige Chemotherapien und Radiochemotherapien profitieren. Eine signifikante Verlängerung des Überlebens ist nur bei Radiochemotherapien verglichen mit Behandlungen ohne Radiatio zu beobachten. Dagegen zeigt sich beim Vergleich taxanhaltiger mit taxanfreien Chemotherapien kein signifikanter Unterschied der Überlebenszeiten, auch nach Aufteilung des Patientenkollektivs jeweils nach Stadien, Allgemeinzustand, Remissionsverhalten und Erhalt einer Kompletten Therapie oder Abbruch der Therapie. Signifikante Bedeutung für ein besseres Überleben haben aber allgemeine Prognosefaktoren, wie eine geringe Krankheitsausdehnung und ein guter Allgemeinzustand bei Therapiebeginn, wie auch ein Ansprechen auf die Therapie, allerdings unabhängig vom Behandlungsansatz. Auch andere Studien gehen davon aus, dass diese Faktoren letztlich auch die Dauer des Ansprechens und das Überleben bestimmen. Die meisten in dieser Analyse zitierten Studien weisen eine prinzipielle Effektivität der Polychemotherapien und kombinierten Radiochemotherapien auch beim nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinom nach, sodass es heute keinesfalls gerechtfertigt ist, grundsätzlich auf eine Chemotherapie zu verzichten. Letztlich ist es aber nur in Studien möglich, durch Ueberprüfung und Weiterentwicklung alter und neuer Therapieansätze sowie Erprobung neuer Medikamente die Ergebnisse der Chemotherapie weiter zu verbessern.
In der vorliegenden Arbeit wurde unter realitätsnahen Bedingungen, d.h. mit vorausgehender Zahnextraktion, am Kaninchenmodell aufgezeigt, wie sich quantitativ die Verknöcherung des zukünftigen Implantatlagers im Oberkiefer nach einer zusätzlichen Provokationsbohrung entwickelt und räumlich abbildet. Hierzu wurde ein tierexperimentelles Modell am Kaninchenoberkiefer für den Nachweis der beginnenden Verdichtung der Knochenstruktur nach provozierter Regenerationsleistung entwickelt. Versuchsdurchführung Es wurde ein tierexperimentelles Modell am Kaninchenoberkiefer für den Nachweis der Verdichtung der Knochenstruktur nach provozierter Regenerationsleistung entwickelt. Der Versuch erstreckte sich nach einer vorausgehenden Akklimatisationsphase über zwei aufeinanderfolgende Abschnitte von 8 Wochen, so dass die Messungen 8 Wochen nach der Provokationsbohrung durchgeführt wurden. Dazu wurden 16 Kaninchen (n = 16) die beiden ersten Prämolaren in der rechten Oberkieferhälfte extrahiert. Nach 75 Tagen wurde bei 8 Kaninchen mittels eines Trepanationsbohrers ein 4 x 5 mm großer Defekt in Region der extrahierten Zähne gesetzt, während die 8 nicht erneut operierten Tiere als Kontrollgruppe dienten. Nach insgesamt 140 Tagen wurden die Tiere geopfert. Methode Als Untersuchungsmethoden kam in dieser Arbeit die periphere quantitative Computertomographie (SCHNEIDER, P.), mit der sich die Hydroxylapatitdichte bestimmen lässt (XCT 2000, STRATEC Medizintechnik, Pforzheim) zum Einsatz. Die quantitative Computertomographie ermöglicht , mit Hilfe eines volumetrischen Modells die Knochendichte in mg/cm3 zu berechnen, wobei wahlweise zwischen apparenter und vollständig erfolgter Knochenbildung unterschieden werden kann. Die hier gewählte Methode ist die Funktion Gesamtdichte des pQCT, mit deren Hilfe die apparenten Knochenstrukturen quantifiziert werden, um Rückschlüsse auf die Entwicklung der sich regenerierenden Knochenstruktur und ihre räumliche Verteilung zu ziehen. Ergebnis Die Auswertung der Ergebnisse zeigte, dass nach einer Provokationsbohrung die Remineralisierung im Gebiet der Extraktionsalveole gegenüber der Kontrollgruppe mit einer Wahrscheinlichkeit von 99% signifikant erhöht ist. Daraus ergibt sich, dass durch eine Provokationsbohrung im Extraktionsareal im Vorfeld einer Implantation eine erhöhte Knochenmineraldichte im Bereich der zukünftigen Kontaktfläche des Implantats zu erreichen ist. Die Remineralisation nach einer zusätzlichen Trepanationsbohrung erfolgt von distal nach proximal, bei einer einfachen Zahnextraktion beginnt sie medial, d.h. im Zentrum der Extraktionsalveole. Bewertung, Ausblick Durch diese Methode kann das Implantatlager in spongiösen Knochen deutlich verbessert werden, ohne dass Augmentation Maßnahmen am Knochen erfolgen müssen. Es lässt sich folgern, dass diese Behandlungsmethode, beim Menschen angewandt, ein im Vergleich zu den bisherigen Vorgehensweisen stabileres Implantatlager im Oberkiefer erwarten lässt. Die Belastung für den Patienten durch vorbereitende Behandlungen ist bei einer zudem gesteigerten Wirtschaftlichkeit beider Anwendung dieser Methode minimiert. Hierzu könnten weitere Untersuchungen an höheren Tieren klären, ob das beschriebene Verfahren so auch auf den Menschen übertragbar und bei ihm anwendbar ist.
Es wurde ein tierexperimentelles Modell am Kaninchenoberkiefer für den Nachweis der Verdichtung der Knochenstruktur nach provo zierter Regenerationsleistung entwickelt. Dazu wurden 16 Kaninchen die beiden ersten Prämolaren in der rechten Oberkieferhälfte extrahiert. Nach 75 Tagen wurde bei 8 Kaninchen mittels eines Trepanbohrers ein 4 x 5 mm großer Defekt in der Region der extrahierten Zähne gesetzt, während die 8 nicht erneut operierten Tiere als Kontrollgruppe dienten. Nach insgesamt 140 Tagen wurden die Tiere geopfert. Die Knochendichte wurde durch einen quantitativen Computertomographen (XCT 2000, STRATEC Medizintechnik, Pforzheim) bestimmt. Dieser QCT errechnet mit Hilfe eines volumetrischen Modells die Knochendichte in mg /cm3. In der Auswertung ergab sich für die Gruppe ohne Trepanationsbohrung ein signifikant höherer Wert der Knochenmineraldichte (p< 0,05) oberhalb eines Schwellenwertes von 524 mg/cm3. Dieser Schwellenwert gilt als Maßstab für vollständig mineralisierten Knochen. Daraus ergibt sich, dass durch eine Provokationsbohrung im Extraktionsareal, in dem von uns definierten Zeitraum von 65 Tagen nach Extraktion im Vorfeld einer Implantation keine erhöhte Knochenmineraldichte zu erreichen ist, die vollständig ausgebildetem Knochen entspricht. Kritisch anzumerken ist, dass der Ausheilungszeitraum nach der Provokationsbohrung zu kurz gewesen sein könnte. Weitere Untersuchungen an höheren Tieren und mit verlängerten Zeitspannen nach der Provokationsbohrung sollten klären, ob das genannte Verfahren auch am Menschen anwendbar ist.
In der vorliegenden tierexperimentellen Studie wurde die Möglichkeit der direkten Rekonstruktion eines ausgedehnten Unterkieferdefekts mittels eines osteoinduktiven Implantats untersucht. Weiterhin sollte überprüft werden, ob ein heterotop (im M. latissimus dorsi) induziertes Knochentransplantat sich als autologer Knochen zur Unterkiefer-Rekonstruktion eignet. Eine mikrostrukturelle Analyse des Knochens ermöglichte vergleichende Aussagen zur Qualität des neugebildeten Knochens. An zehn ausgewachsenen Göttinger Minischweinen wurde ein einseitiger, 5cm langer Unterkieferkontinuitätsdefekt gesetzt. Dieser wurde bei der Hälfte der Tiere direkt mit einem rhBMP-2-haltigen, 50x25x15mm großen, kollagenen Träger (ICBM, insoluble collagenous bone matrix) rekonstruiert. Bei der zweiten Hälfte wurde dieser Träger zunächst in eine Muskeltasche des M. latissimus dorsi heterotop implantiert. Der neugebildete Knochen wurde nach acht Wochen zur Rekonstruktion in den Unterkiefer transplantiert. Bei direkter Rekonstruktion des Unterkiefers mit einem osteoinduktiven Implantat (8mg rhBMP-2) zeigten alle Versuchstiere röntgenologisch bereits nach acht Wochen eine komplette knöcherne Konsolidierung des gesetzten Unterkieferkontinuitätsdefekts. Nach 12 Wochen ist im Bereich des Defektes fein strukturierter, spongiöser Knochen entstanden, der sich zu den Randbereichen hin in seiner Mikroarchitektur kortikalisähnlich verdichtet und große Anteile lamellären Knochens enthält. Der gesamte Defekt wird von einem biomechanisch hochwertigen, sich funktional anpassenden Knochen überbrückt. Innerhalb der Kontrollgruppe findet keine Konsolidierung des Defektes statt. Aufgrund der mangelnden knöchernen Stabilisierung des Defektes kommt es zu ausgedehnten Resorptionen sowie zu reaktiven Knochneubildungen. Nach heterotoper Implantation von BMP-2 in den M. latissimus kommt es innerhalb von acht Wochen zu einem von peripher nach zentral fortschreitenden knöchernen Umbau des ICBM-Trägers. Der in der Peripherie des Trägers wachsende Knochen ist stark porös, inhomogen und unstrukturiert. Er ist durchsetzt mit Fettmark und von minderer biomechanischer Qualität. Nach Transplantation in den Unterkieferdefekt stirbt dieser autologe Knochen fast vollständig ab und zerfällt nekrotisch. Er wird von derben Bindegewebe umwachsen und abschließend resorbiert. Es bildet sich eine schwache, unvollständige Knochenbrücke aus. Die direkte Rekonstruktion eines ausgedehnten, biomechanisch belasteten Defektes mit einem osteoinduktiven Implantat erwies sich als die überlegene Methode. Das hierbei entstehende knöcherne Regenerat erfährt eine unmittelbare funktionelle Strukturierung. Die Notwendigkeit zu extensiven adaptiven Umbauvorgängen wird hierdurch minimiert.
Ziel der Arbeit war es, die Entwicklung des V-kappa-Immunglobulin-Repertoires in Keimzentren der Tonsille zu untersuchen. Dazu wurden 594 Sequenzen auf ihre v-kappa-Familienzugehörigkeit, die Verwendung der fünf verschieden J-kappas, ihre CDR3-Länge und auf stattgefundene Mutationen und deren Konsequenzen hin erforscht. Die Ergebnisse dieser Studie unterstreichen die Wichtigkeit der Evolution des V-kappa-Immunglobulin-Repertoires im Kleinkindalter. Die ermittelten Daten weisen im Vergleich zu Datenbanken der Altersstufen Neugeboren und Adult durchaus ähnliche Werte auf, deuten jedoch auch daraufhin, dass im Kleinkindalter besondere Anforderungen an die Präsenz von Leichtketten-Immunglobulinen gestellt werden. Es ergaben sich Hinweise für eine graduelle Entwicklung ausgehend vom Neugeborenen hin zum Erwachsenen. Die Aufgliederung in die fünf verschiedenen Reifestadien der B-Zellen gab unter anderem Aufschluss darüber, dass in den Stadien der Zentroblasten und der Zentrozyten Mutationen stattfinden. Die Analyse der Mutationen führte zu der Konklusion, dass ein differentieller Mutationsmechanismus existieren muss, der gezielt B-Zellen aus späteren Entwicklungsstufen in den Keimzentren erfasst.
Die Schilddrüse gehört zu den Organen mit dem höchsten Gehalt an Selen (Se). Dieses ist hauptsächlich in Form von Selenoproteinen gebunden. Hierzu gehören die 5'DI, die in den Stoffwechsel der Schilddrüsenhormone involviert ist, die TRxR, die unter anderem die Redoxstatus-abhängige Aktivität verschiedener Transkriptionsfaktoren reguliert, SePP, ein Protein, dem vor allem eine Funktion als Transportprotein zugeschrieben wird, und einige GPx, die während der H2O2-abhängigen Schilddrüsenhormonbiosynthese eine Rolle beim Abbau von H2O2 spielen. Die Zelllinie XTC.UC1 ist eine hoch differenzierte Schilddrüsenkarzinom-Zelllinie. Sie wurde aus der Weichteilmetastase eines onkozytären Schilddrüsenkarzinoms (Hürthle-Zell-Karzinoms). Hürthle-Zell-Karzinome weisen charakteristische Anomalien auf, wie z.B. eine hohe Zahl an Mitochondrien und verminderten Iodidtransport. Vermehrte Mitochondrien erzeugen eine erhöhte Belastung durch reaktive Sauerstoffspezies (ROS). Dies wirft die Frage auf, ob die Expression von Selenoproteinen, die in erster Linie für den Schutz der Zellen vor oxidativer Schädigung verantwortlich sind, in Hürthle-Zell-Tumoren intakt ist. Im Rahmen der Arbeit wurde die Synthese der oben genannten Selenoproteine in XTC-Zellen überprüft. Retinsäure (RA) bewirkt bei mäßig differenzierten Schilddrüsenkarzinom-Zelllinien wie FTC 133 und 238 eine partielle Redifferenzierung. Aufgrund des seltenen Ansprechens auf eine Radioiodtherapie und der vergleichsweise hohen Tendenz oxyphiler Tumorzellen zur weiteren malignen Entartung wurde die Reaktion von XTC-Zellen auf eine Stimulation mit RA untersucht. Die Ergebnisse zeigen, dass die Aktivitäten der untersuchten Selenoproteine in XTC-Zellen mit den Aktivitäten in anderen Schilddrüsenzelllinien vergleichbar sind. Die GPx-Aktivität steigt nach Se-Behandlung bis zu einem Maximum bei 300 nmol/l Na2SeO3 an. In der Zeitkurve wird auch nach 144 h Inkubation kein Plateau erreicht. Sie ist klar von der Se-Konzentration im Kulturmedium abhängig und kann als Marker für den Se-Status betrachtet werden. Die Aktivität der TrxR wird in der Dosiskurve schon durch 1 nmol/l Na2SeO3 stimuliert und in der Kinetik nach 24 h. Beide Kurven steigen abrupt an und erreichen rasch ein Plateau. Höhere Na2SeO3-Konzentrationen oder längere Inkubation haben keinen zusätzlichen Effekt. GPx und TRxR können mittels Enzymassay auch in konditioniertem Medium nachgewiesen werden. Auch SePP kann im Western Blot aus konditioniertem Medium nachgewiesen werden, zeigt aber keine Reaktion auf Na2SeO3-Stimulation. Überraschende Ergebnisse zeigt die Untersuchung der 5'DI-Aktivität: Bei Passagenzahlen zwischen 20 und 22 wird die Aktivität der 5'DI zeit- und dosisabhängig durch Na2SeO3 stimuliert. Bei Passagenzahlen zwischen 28 und 31 reagiert die 5'DI nicht länger auf Stimulation mit Na2SeO3, kann aber durch zusätzliche Stimulation mit 1 µmol/l RA wieder induziert werden. Dieses ungleiche Ansprechen auf Se- und RA-Stimulation entspricht der unterschiedlichen Regulation des Enzyms in verschiedenen Schilddrüsenzelllinien: In differenzierten Zelllinien wie FRTL-5, wo eine hohe basale Aktivität an 5'DI vorhanden ist, zeigt RA keinen Einfluss. In eher entdifferenzierten follikulären Karzinom-Zelllinien wie FTC 133 und 238 ist die basale 5'DI-Aktivität niedrig, kann durch Behandlung mit RA aber induziert werden. Dieser Wechsel in der Reaktion auf Se und RA vollzieht vermutlich einen Teil der Veränderungen nach, die während der Entdifferenzierung normaler Thyrozyten zu follikulären Tumorzellen auftreten. Die Selenhierarchie unter den verschiedenen Selenoenzymen ist auch in XTC-Zellen intakt. Wie in anderen Systemen wird die 5'DI in XTC-Zellen im Vergleich zur cGPx bevorzugt mit Se versorgt. Bereits Konzentrationen von 1 nmol/l Na2SeO3 bewirken einen deutlichen Aktivitätszuwachs. Bei Se-Depletion kann man noch 5 Tage nach Beginn des Se-Entzugs 50 % der Maximalaktivität messen, Hinweis auf eine Umverteilung des Se zugunsten der 5'DI. Insgesamt sind also Expression und Aktivität der untersuchten Selenoenzyme in XTC-Zellen im Vergleich mit anderen Schilddrüsenzelllinien nicht erhöht, wie man es als Reaktion auf eine verstärkte Belastung durch ROS erwarten könnte. Andererseits ist die Aktivität auch nicht vermindert, was als Ursache für eine besonders ausgeprägte oxidative Zellschädigung inklusive DNA-Mutation und eine dadurch geförderte Tumorentstehung gewertet werden könnte. Diese Resultate bieten keinen Anhaltspunkt für eine Rolle von Selenoenzymen bei der Entstehung dieser Art von Schilddrüsentumoren. Ferner scheint die Responsivität verschiedener Selenoproteine auf Stimulation mit Na2SeO3 in XTC-Zellen von Passagenzahl oder Differenzierungsstadium abhängig zu sein. Diese Zelllinie könnte daher ein interessantes Modell darstellen, um das Ansprechen menschlicher Schilddrüsenkarzinome auf eine Redifferenzierungstherapie mit RA und evtl. Adjuvanzien wie Se weiter zu untersuchen.
Die vorliegende Arbeit verfolgte das Ziel, den Prozess der Narbenbildung infolge chronischer Gefäßeinengung (Chronische Koronarstenose) bzw. chronischen Gefäßverschlusses (Chronischer Myokardinfarkt)quantitativ zu erfassen und die resultierenden Veränderungen in der myokardialen Mikrozirkulation histopathologisch und immunhistochemisch zu charakterisieren. Als methodische Grundlage dienten die experimentell erzeugte Chronische Koronarstenose (CS) bzw. der Myokardinfarkt (MI) am Tiermodell der Ratte. Am Beispiel der chronischen Koronarstenose (CS) konnte gezeigt werden, dass es bereits bei nur mittelgradiger Gefäßeinengung binnen 2 Wochen zu signifikanten poststenotischen Myokardzelluntergängen kommt. Eine Methode wurde entwickelt, die es ermöglichte, den Grad der Koronargefäßstenose und die daraus resultierenden poststenotischen Nekroseareale quantitativ zu erfassen. Damit wurde nachgewiesen, dass beide Größen nur ungenügend korrelieren, dass also kein Rückschluss vom Stenosegrad auf das Ausmaß der Myokardzelluntergänge möglich ist. Für das Rattenmodell des chronischen Myokardinfarkts wurde erstmals nachgewiesen, dass das myokardiale Remodeling auch in der Spätphase (8- 16 Wochen) nach nur mittelgroßen Infarkten anhält. Eine stetig progrediente kompensatorische Hypertrophie der überlebenden Myokardzellen geht umgekehrt proportional mit einer relativen Abnahme der Kapillardichte und steigenden Diffusionsstrecken für Sauerstoff einher. Diese Umbauprozesse, die mitverantwortlich für die Progredienz einer Herzinsuffizienz sein könnten, finden dabei nicht nur – wie bisher angenommen - im infarktfernen Hypertrophieareal statt, sondern auch und vor allem in der unmittelbar an die Infarktnarbe angrenzenden Borderzone. Deren Existenz und besondere Ischämiegefährdung wurde durch die gefundenen Daten zweifelsfrei bewiesen. Ein weiteres Augenmerk der Arbeit galt der Etablierung immunhistochemischer Methoden der Endothelzelldarstellung an Formalin-fixiertem Rattengewebe. Für den auf die Erkennung von sterisch intakten Proteinstrukturen als Epitop angewiesenen anti-CD 31-Antikörper wurde ein nicht hinreichend konstantes Bindungsverhalten bewiesen. Dagegen konnte mit dem Lectin GSI- B4 der Griffonia simplicifolia, das endständige Zuckerketten auf Endothelzellmembranen bindet, ein sensitiver und spezifischer Endothelzellmarker für diese schwierigen Fixationsbedingungen eingeführt werden.
Auf der Suche nach dem am besten geeigneten und praktikabelsten Tiermodell zur Erforschung unbeantworteter Fragen der Kehlkopftransplantation beim Menschen werden in der vorliegenden Arbeit verschiedene Tiermodelle der letzten 40 Jahre anhand der publizierten Daten mit ihren Vor- und Nachteilen vorgestellt und insbesondere die Frage behandelt, ob das Meerschweinchen in der Verwendung für die experimentelle Kehlkopftransplantation Vorteile gegenüber der im Tiermodell bereits umfangreich erprobten Ratte bietet. Es wurden bei jeweils 10 Ratten und 10 Meerschweinchen Strukturen im kehlkopfnahen Halsbereich im Größenvergleich und unter Berücksichtigung topographischer Besonderheiten anatomisch untersucht, sowie die Vor- und Nachteile bezüglich ihrer Eignung für ein Tiermodell gegenübergestellt. Im Ergebnisvergleich erweist sich das Rattenmodell einem Meerschweinchenmodell überlegen. Den deutlichen Vorteilen der Ratte hinsichtlich Beschaffungskosten, günstigeren Zuchtbedingungen und geringerem postoperativem Pflegeaufwand, stehen die nur geringen körpervolumenbedingten Vorteile des Meerschweinchens bezüglich der Strukturgrößen gegenüber, ohne dass dadurch ein Nutzen im Tiermodell gezogen werden kann. Die Ratte bleibt unter Berücksichtigung aller Untersuchungsergebnisse das Versuchstier erster Wahl für die experimentelle Kehlkopftransplantation und mikrogefäßchirurgische Übungen.
Vertikale Gesichtsschädelanomalien - Bedeutung und Behandlungsansätze in der orthognathen Chirurgie
(2004)
Vertikale Gesichtsschädelanomalien – Bedeutung und Behandlungsansätze in der orthognathen Chirurgie Abweichungen im vertikalen Gesichtsaufbau sind durch einen Überschuss oder durch ein Höhendefizit der skelettalen Strukturen gekennzeichnet und manifestieren sich in einer vergrößerten oder reduzierten Untergesichtslänge. Obwohl vertikale Anomalien erst in jüngerer Zeit vermehrte Aufmerksamkeit bei der kieferchirurgisch-kieferorthopädischen Behandlung finden, gilt die Korrektur des skelettal offenen Bisses und des skelettal tiefen Bisses seit langem als eine der schwierigsten Behandlungsaufgaben, da sie mit hohen Rezidivraten behaftet ist. In der vorliegenden Arbeit wird die Bedeutung vertikaler Anomalien in ihren für die orthognathe Chirurgie relevanten Aspekten auf der Basis einer Literaturübersicht skizziert und werden mögliche Behandlungsansätze unter Würdigung ihrer Ergebnisse im Hinblick auf die Langzeitstabilität der erzielten Veränderungen dargestellt. Die vorliegenden Ansätze zur chirurgischen Korrektur vertikaler Fehlbildungen sind aufgrund inhomogener Patientenkollektive, individueller Kombinationen der angewandten operativen Techniken und einer uneinheitlichen Klassifikation und Nomenklatur schwer vergleichbar. Daher werden die Anomalien lediglich nach der unter- oder überdurchschnittlichen vertikalen Ausprägung des Untergesichts (short face /long face)und die operativen Prozeduren nach ihrer Lokalisation im Ober- oder Unterkiefer eingeteilt. Folgende Behandlungsansätze werden abgehandelt: Subtotale und totale maxilläre Osteotomien, sagittale Spaltung der aufsteigenden Äste, weitere Osteotomien der Unterkieferäste, anteriore Segmentosteotomien und die Genioplastik. Die modernen standardisierten Osteotomietechniken, insbesondere die Le Fort I „down fracture“-Osteotomie im Oberkiefer und die stufenförmige sagittale Spaltung des Unterkiefers, ermöglichen eine fast unbegrenzte Flexibilität bei der sagittalen, vertikalen und transversalen Umstellung der Kiefer im Einzelfall, so dass heute weniger die Operationstechnik als die individuelle Planung der vorzunehmenden Bewegungen entscheidend für das Behandlungsresultat ist. Allerdings unterscheiden sich die operativen Prozeduren in Abhängigkeit von der Lokalisation und Richtung der Verlagerung teilweise deutlich in ihrem Rezidivverhalten. Trotz methodischer Einschränkungen der meisten Studien lassen sich folgende Schlüsse im Hinblick auf die Stabilität bestimmter Prozeduren ziehen: Bei der Korrektur vertikaler Überentwicklungen spricht die Mehrzahl der entsprechenden Studien für eine Kranialverlagerung der Maxilla durch eine totale Le Fort I Osteotomie, die gegebenenfalls durch die simultane Vorverlagerung des Unterkiefers ergänzt wird. Dabei weist die Verlagerung des Oberkiefers meist eine höhere Stabilität auf als jene des Unterkiefers. Dagegen gilt eine Kaudalverlagerung des Oberkiefers bei Patienten mit kurzem Untergesicht als rezidivanfällig und wird daher nur selten durchgeführt. Ein individuell abgestimmter, kombiniert kieferorthopädisch-kieferchirurgischer Ansatz, der beispielhaft anhand des Würzburger Konzeptes zur Behandlung eines skelettal tiefen Bisses bei Klasse II-Relation dargestellt wurde, vermag dagegen mittels einer sagittalen Spaltung des Unterkiefers okklusal, funktionell und ästhetisch günstige und stabile Ergebnisse zu gewährleisten, wenn die Überdehnung der Masseter-Pterygoideusschlinge und der suprahyoidalen Muskulatur vermieden wird. Unter den Einflussfaktoren der postoperativen Stabilität kommt der Fixationsmethode besondere Bedeutung zu. Die meisten Studien sprechen hier für eine starre (Miniplatten-) Osteosynthese. Andere modifizierende Faktoren sind muskuläre Effekte, insbesondere im Unterkiefer, sowie die Segmentierung, für deren Rolle noch weiterer Klärungsbedarf besteht.
In der hier vorgestellten Studie wird mit Hilfe der kephalometrischen Analyse das kraniofaziale Wachstum anhand lateraler und frontaler Röntgenaufnahmen von insgesamt 316 Jungen untersucht und graphisch dargestellt. Es sollen Wachstumsmittelwerte von definierten Strecken und Winkeln und ein physiologischer Normbereich für jedes Lebensalter ermittelt werden. Ferner werden die ermittelten Werte mit den Daten der Bolton-Standards verglichen und beurteilt. Die Wachstumsentwicklung im ersten Lebensjahr soll gesondert dargestellt werden. Es wird nachgewiesen, dass die gemessenen Strecken und Winkel sowohl im ersten als auch im Beobachtungszeitraum über zehn Jahre unterschiedliche Wachstumsentwicklungen aufweisen. Das stärkste Wachstum erfährt das Neurokranium in den ersten vier Lebensjahren. Dabei ist die Entwicklung im Bereich der Schädelperipherie sowohl bei Neuro- als auch Viscerokranium größer, während sich die Schädelbasis und das zentrale Mittelgesicht langsamer und in gerngerem Maße entwickeln. Die hier ermittelten Ergebnisse bestätigen die Bolton-Standards in ihrer Wertigkeit. Die Wachstumsentwicklung im ersten Lebensjahr zeigt insbesondee in den ersten sechs postnatalen Monaten ein überdurchschnittliches kraniofaziales Wachstumspotential.
Im Rahmen dieser Arbeit wurden sechs FA-Patienten und eine Patientin, bei der eine Fanconi Anämie ausgeschlossen wurde, auf das Vorhandensein eines Mosaizismus untersucht. Dabei wurde bei allen Patienten eine zytogenetische Chromosomenbruchanalyse durchgeführt und die Ergebnisse mit den Daten der durchflusszytometrischen Zellzyklusanalyse verglichen. Bei einer FA-Patientin konnte weder in der Chromosomenbruchanalyse noch in der Zellzyklusanalyse das Vorhandensein eines Mosaizismus nachgewiesen werden. Bei drei FA-Patienten gab es in der Auswertung der Metaphasen auf Chromosomenbrüchigkeit den Hinweis auf das Vorliegen einer Mosaik-Konstellation, wobei dies in einem Fall (Proband 5) besonders ausgeprägt war. Die Zellzyklusanalyse konnte das Vorhandensein eines Mosaizismus jedoch in allen drei Fällen nicht bestätigen. Bei einer FAPatientin zeigten sich die Chromosomen in der Chromosomenbruchanalyse nahezu unauffällig. Die erfolgreiche und komplette Selbstkorrektur spiegelte sich auch eindeutig in der Zellzyklusanalyse wider. Zusammenfassend kann festgehalten werden, dass die zytogenetische Chromosomenbruchanalyse zum Nachweis eines Mosaizismus besser geeignet ist als die Zellzyklusanalyse, da sie eine höhere Sensitivität zu haben scheint. Um eine definitive Aussage sowohl über die Sensitivität, als auch die Spezifität beider Untersuchungen machen zu können, ist es nötig FAPatienten im Verlauf mehrmals zu untersuchen. Dabei müsste sowohl eine Chromosomenbruchanalyse als auch eine Durchflusszytometrie durchgeführt werden und die Ergebnisse dann mit dem klinischen Befinden bzw. den Blutwerten (Hämatokrit/Hämoglobinwert, Leukozyten-und Thrombozytenzahl) verglichen werden. Da das Vorhandensein eines Mosaizismus Konsequenzen für die Diagnose und eventuell Therapiefestlegung hat, erscheinen weitere Untersuchungen diesbezüglich sinnvoll.
António Caetano de Abreu Freire Egas Moniz wurde im Jahre 1874 in Avanca,im Norden Portugals geboren. Hier verbrachte er den größten Teil seiner Kindheit, bevor er im Gymnasium von Viseu zur Schule ging, die er schließlich mit dem Abitur abschloß.1891 schrieb er sich an der Universität Coimbra ein. Hier absolvierte er das Studium der Medizin, das er 1899 mit Auszeichnung beenden konnte. 1901 heiratete Egas Moniz die ursprünglich aus Brasilien stammende Elvira de Macedo Dias. Im Jahre 1902 begann Moniz seine universitäre Laufbahn als Dozent in Coimbra. Nach mehreren Frankreichaufenthalten an Kliniken in Bordeaux und Paris wurde er 1911 an den Lehrstuhl für Neurologie nach Lissabon berufen. Durch seine wissenschaftlichen Werke - die zerebrale Angiographie und die Leukotomie - wurde er jedoch weit über die Grenzen Portugals hinaus bekannt. Moniz’ politische Laufbahn fand ihren Höhepunkt zunächst in seiner Tätigkeit als Botschafter in Spanien und schließlich in der Funktion des Außenministers (1918). In den 20er Jahren widmete sich Moniz wieder verstärkt seiner wissenschaftlichen Karriere. 1927 gelang ihm die erste zerebrale Arteriographie am Lebenden. Seine Ergebnisse stellte er kurze Zeit nach der ersten gelungenen Aufnahme in Paris vor. Die Leukotomie - ein Aufsehen erregendes psychochirurgisches Verfahren - entwickelte Moniz dagegen erst Mitte der 30er Jahre. Moniz leitete seinen langjährigen Mitarbeiter Almeida Lima an, das Verfahren an einer ersten heterogenen Gruppe von 20 psychisch auffälligen Patienten zu erproben. Technisch wurde zunächst eine Durchtrennung der weißen Hirnsubstanz mittels Alkoholinjektionen angestrebt, die letztlich durch eine Läsion mit der Hilfe eines eigens entwickelten Schlingenwerkzeugs, des Leukotoms, abgelöst wurde. Auch diesmal stellte Moniz seine Ergebnisse einem Pariser Fachpublikum vor, schrieb darüber hinaus die Monographie „Tentatives operatoires de certaines psychoses“, in welcher er nicht nur die Operationsmethode erklärte und die Ergebnisse zusammenfaßte, sondern auch Fallbeschreibungen der einzelnen Patienten dokumentierte. Die gespaltenen Reaktionen der Fachwelt reichten von enthusiastischer Anerkennung bis hin zu totaler Ablehnung. Auch die Verleihung des Nobelpreises im Jahre 1949 ließ Moniz Kritiker nicht verstummen. Bis heute dauert die Diskussion um die Leukotomie und um ähnliche psychochirurgische Eingriffe an, ohne daß es bis dato zu einer einheitlichen Bewertung von Moniz’ Operationsversuchen gekommen wäre. Anhand der uneinheitlichen Bewertungen von Moniz’ angeleiteten und dokumentierten Behandlungsversuchen läßt sich ablesen, wie stark die ethische Sichtweise dem jeweils vorherrschenden Zeitgeist unterworfen war. So fällt auch aus heutiger Sicht eine Bewertung unter Zugrundelegung historischer Rahmenbedingungen anders aus, als unter ausschließlicher Berücksichtigung aktueller ethischer Kriterien und Leitlinien: Aus heutiger Perspektive lassen sich überzeugende Argumente finden, die Moniz’ Eingriffe in ethischer Hinsicht eindeutig desavouieren. Es läßt sich - schon angesichts der heterogenen Zusammensetzung, der geringen Gesamtzahl der Leukotomierten und der in keiner Weise standardisierten Ergebnisinterpretation - zweifelsfrei nachweisen, daß zu keinem Zeitpunkt ein Wirksamkeitsnachweis erbracht werden konnte. Ferner widerspricht Moniz’ Auswahl der Patienten auf der Grundlage ihrer Verfügbarkeit zumindest aus heutiger Sicht dem Prinzip des Informed Consent. Ein Blick auf den historischen Kontext läßt eine Bewertung vergleichsweise milder ausfallen. Die Konzepte von Gesundheit und Krankheit sind - ebenso wie ihre ethische Bewertung - dem jeweiligen Zeitgeist unterworfen. Auch das Informed Consent-Prinzip läßt sich nicht ohne weiteres in jene Zeit übertragen ohne nach dem in der damaligen Gesellschaft vorherrschenden Bild des Psychiatriepatienten zu fragen. Ebenso gilt es, die zur fraglichen Zeit verfügbaren Behandlungsoptionen zu berücksichtigen. Im Laufe der Zeit hat sich nicht nur die Grundeinstellung zur Leukotomie sondern auch die Haltung zu den verantwortlichen Personen gewandelt. Angesichts der sich in jüngerer Zeit mehrenden positiven Stimmen, die ein Wiederaufleben psychochirurgischer Eingriffe für gerechtfertig halten, erscheint es keinesfalls abwegig, daß unsere Gesellschaft schon bald herausgefordert sein wird, die Diskussion erneut aufzunehmen.
Die Dysostosis cleidocranialis ist eine Allgemeinerkrankung aus der Gruppe der Osteochondrodysplasien. Drei typische Zeichen charakterisieren dieses Syndrom: Schlüsselbeinaplasie, verspätete Schädelossifikation und autosomal- dominante Vererbung mit vollständiger Penetranz und Expression (Buurmann 1978, Fleischer-Peters und Müßig 1988, Castano et al. 1998). Die Ursache liegt in Mutationen des CBFA1-Gens, eines Transkriptionsfaktors, der die Osteoblastendifferenzierung aktiviert. Bis zu 50% der Erkrankten repräsentieren Spontanmutationen (Martinez-Frias et al. 1988, Golan et al. 2003). In manchen Fällen kann das Erkennen der Krankheit Schwierigkeiten bereiten, insbesondere wenn sie mit anderen Erkrankungen kombiniert auftritt. In Anbetracht des Polymorphismus und der Variabilität dieser Krankheit erfordert die Sicherung der Diagnose weitere, sekundäre Zeichen. Diese umfassen den Durchbruch und die Morphologie der zweiten Dentition, die Persistenz der bikonvexen Erscheinung der Wirbelkörper, das hypoplastische Os iliacum, die verspätete Verknöcherung des Ramus pubis, die keilförmigen, spitzigen distalen Phalangen oder die Brachymesophalangie des IV. und V. Fingers (Castano et al. 1998) Der extrem verzögerte oder sogar ausbleibende Zahnwechsel und die klinisch auffällige Mittelgesichtshypoplasie werden von den betroffenen Patienten vielfach als soziale und psychische Belastung empfunden. Die zahn-, mund- und kieferheilkundliche Therapie umfasst in der Regel eine längerfristige kombinierte kieferchirurgisch-kieferorthopädische Behandlung, bedarfsweise ergänzt durch konservierende und/oder prothetische Maßnahmen. Die meist erheblichen sagittalen und vertikalen Diskrepanzen der Kieferbasen können allerdings selbst nach erfolgreicher kieferorthopädischer Einstellung der Zähne eine adäquate prothetische Versorgung erschweren.
Die Thienopyridine Ticlopidin und Clopidogrel sind seit mehreren Jahren im klinischen Einsatz als Thrombozytenaggregationshemmer zur Sekundärprophylaxe bei arteriosklerotischen Erkrankungen der Herzgefäße, zerebralen Gefäße sowie der peripheren Arterien. Trotz ihrer nachgewiesenen klinischen Wirksamkeit war der Wirkmechanismus lange Zeit auf die Beschreibung als ADP-Rezeptorantagonist beschränkt. Im Zuge neuerer Erkenntnisse zum Mechanismus der Auslösung einer Aggregation, insbesondere der ADP-vermittelten Aggregation, sollte im Rahmen dieser Dissertation der Wirkmechanismus der Thienopyridine genauer untersucht werden sowie mögliche Auswirkungen auf intrazelluläre Kaskaden, die den aggregationshemmenden Effekt vermitteln. Zu diesem Zweck wurden die Effekte einer Thienopyridin-Einnahme auf die Thrombozytenfunktion gesunder Probanden untersucht. In unseren Versuchen bestätigte sich die gute Wirksamkeit der Substanzen hinsichtlich der deutlichen Reduktion der ADP-vermittelten Aggregation. Vor dem Hintergrund eines damals neu propagierten Drei-Rezeptoren-Modells für die ADP-vermittelte Aggregation konnten wir erstmals den Wirkmechanismus an humanen Thrombozyten auf eine Inhibierung des P2Yac-Rezeptors eingrenzen. Weiterhin konnten wir unter Thienopyridin-Einnahme eine Aufhebung der ADP-vermittelten Hemmung der PG-E1-vermittelten VASP-(VAsodilator-Stimulated Phosphoprotein) Phosphorylierung feststellen und somit einen wichtigen Beitrag zum Verständnis der Wirkung der Substanzen beitragen. Zum besseren Verständnis der zum damaligen Zeitpunkt bereits auf molekularer Ebene bekannten humanen thrombozytären ADP-Rezeptoren P2Y1 und P2X1 wurden diese aus humanen Thrombozyten kloniert und mit verschiedenen Tags versehen in einer Astrozytoma-Zelllinine transient und stabil exprimiert. Es wurden verschiedene zellbiologische Methoden wie Immunpräzipitation, Durchflusszytometrie und Immunfluoreszenz etabliert, die als Grundlage für weitere Untersuchungen der intrazellulären Signalkaskaden der Rezeptoren dienen können. Die stabil exprimierenden Zelllinien dienten zur Verifizierung des pharmakologischen Profils der Rezeptoren, weiterhin konnten bereits erste Versuche zu einer möglichen Regulation der Rezeptoren durch zyklische Nukleotide durchgeführt werden. Durch die Etablierung dieser Zelllininen wurde insgesamt eine gute Grundlage für eine weitere Charakterisierung dieser ADP-Rezeptoren unter besser standardisierbaren Bedingungen geschaffen.
Neurochemische und autoradiographische Untersuchungen von Serotonin-Transporter-Knockout-Mäusen
(2004)
Um die Auswirkungen der allelischen Expressionsvariabilität des 5-HTT auf das Gehirn zu untersuchen, wurde eine transgene 5-HTT-Knockout-Maus entwickelt, die als Grundlage der Untersuchungen der vorliegenden Arbeit diente. Vor allem aufgrund der Assoziation des kurzen Allels des 5-HTT-Promotorpolymorphismus mit M. Alzheimer wurde die Untersuchung der Mäusegehirne im Hinblick auf Veränderungen von Metaboliten des oxidativen Stresses, der als ein ätiopathogenetischer Faktor bei der Entstehung des M. Alzheimer gilt, vorgenommen. Zudem wurden aufgrund der vielfältigen Interaktionen des serotonergen Systems mit den Systemen der Neurotransmitter Adenosin und Glutamat sowie aufgrund der Bedeutung des serotonergen Systems für affektive Erkrankungen autoradiographische Untersuchungen mit der Fragestellung nach Veränderungen auf Rezeptorebene im adenosinergen und glutamatergen System durchgeführt. Zur Detektion oxidativer Veränderungen wurde mit Hilfe des Malondialdehyd-Assays die Substanz Malondialdehyd als Marker für die Lipidperoxidation gemessen. Die Autoradiographie wurde mittels radioaktiv markierter Liganden für die Adenosin A1- und A2A-Rezeptoren, sowie für NMDA-, AMPA- und Kainat-Rezeptoren als Vertreter der ionotropen Glutamatrezeptoren durchgeführt. Bei der Untersuchung der Lipidperoxidation ergab sich ein signifikanter Anstieg des oxidativen Stresses im Hirnstammbereich – dem Ursprungsort der serotonergen Neurone – bei 5-HTT-Knockout-Mäusen im Vergleich zu Wildtypmäusen. Bei den heterozygoten 5-HTT-defizienten Mäusen zeigte sich lediglich eine Tendenz zu erhöhten oxidativen Veränderungen. Diese Befunde stimmen mit Ergebnissen von Untersuchungen an post-mortem Gehirnen von Alzheimer-Patienten überein. Dort wurde in früheren Arbeiten ebenfalls eine Zunahme der Lipidperoxidation gefunden, begleitet von einer Degeneration serotonerger Raphe-Neurone und dem damit einhergehenden Untergang serotonerger Terminalen in verschiedenen serotonergen Projektionsgebieten, sowie dem Auftreten neurofibrillärer Bündel und seniler Plaques in der Raphe. Der Nachweis der erhöhten Lipidperoxidation bei 5-HTT-Knockout-Mäusen erhärtet somit den Verdacht, dass das kurze Allel des 5-HTTLPR, welches mit einer geringeren Expression von 5-HTT einhergeht, einen Risikofaktor für die Entstehung von late-onset Alzheimer-Demenzen (mit spätem Beginn) darstellt. Bei 5-HTT-Knockout Mäusen besteht eine signifikante Hoch-Regulation der Adenosin A1-Rezeptoren im Nucleus raphe dorsalis. Auberdem zeigt sich ein Trend zur Herunter-Regulation der Adenosin A2A-Rezeptoren im Nucleus accumbens. In diesem Zusammenhang ist wichtig, dass Adenosin A1-Agonisten und Adenosin A2A-Antagonisten zu einer Reduktion der Freisetzung des potentiell neurotoxischen Neurotransmitters Glutamat führen. Auberdem bewirken Adenosin A1-Agonisten durch eine Hyperpolarisation eine Anhebung der Erregungsschwelle des Neurons und eine verminderte Bildung freier Radikale. Zudem induziert Adenosin die Synthese und Freisetzung von neurotrophen Faktoren und Zytokinen durch Gliazellen. Adenosin A2A-Antagonisten erhöhen zudem die Konzentration extrazellulären 5-HT´s. Die autoradiographischen Befunde können somit einerseits eine neuroprotektive Antwort auf die Erhöhung des oxidativen Stresses darstellen und zum anderen gegenregulatorisch auf die erhöhten extrazellulären 5-HT-Spiegel der 5-HTT-Knockout-Mäuse wirken. In der vorliegenden Arbeit konnten somit pathophysiologische und adaptive Veränderungen nachgewiesen werden, die die Bedeutung des serotonergen Systems für neurodegenerative Prozesse und den M. Alzheimer unterstützen.
Die vorliegende Arbeit beschäftigt sich im Gegensatz zu bisherigen Studien (überwiegend im Rahmen von Querschnittsstudien) v.a. prospektiv mit der Untersuchung der Auswirkung verschiedener Faktoren (1. Prädialysephase, 2. Wechsel von der Hämodialyse zu HDF-Behandlung, 3. Einfluß einer Angiotensin IIAntagonistentherapie sowie (durch einmalige Erhebung) „Langzeit“-HDF-Behandlung)auf den relativen genetischen Schaden, ermittelt durch den Comet-Assay und den Mikrokern-Test in peripheren Lymphozyten bei Dialysepatienten bzw. Prädialysepatienten.
Bei Patienten mit einem Breakthrough oder Relapse nach einer Interferon-Monotherapie oder der Standard-Kombinationstherapie mit Interferon und Ribavirin erreichte eine Re-Therapie mit einer Dreifachkombination aus Interferon, Ribavirin und Amantadin eine hohe Rate an anhaltendem virologischen Response.
Die Infektion mit dem Borna Disease Virus (BDV) ruft bei einem weiten Spektrum von Warmblütern ein teilweise progredientes, immunmediiertes neurologisches Syndrom hervor. BDV zeichnet sich durch ein einzelsträngiges RNA Genom negativer Polarität, einen ausgeprägten Neurotropismus und einen nicht-lytischen Replikationszyklus aus, der in viraler Persistenz mündet. In vitro Experimente zeigten kürzlich einen virostatischen Effekt des Guanosinanalogs Ribavirin gegenüber BDV. Ziel der vorliegenden Studie war es, den therapeutischen Nutzen einer intrathekalen Ribavirinapplikation bei akuter Bornascher Erkrankung (BD) im Rattenmodell zu untersuchen. Toxikologische und pharmakokinetische Studien ergaben eine maximal verträgliche tägliche Dosis von 2,5 mg/kg KG. Drei Wochen nach intranasaler Virusinokulation wurde Ribavirin in einer Dosis von 0, 1,25 und 2,5 mg/kg KG/Tag für 7 Tage intrathekal appliziert. Hierdurch gelang es, die klinische Symptomatik akuter BD dosisabhängig zu reduzieren. Die Bestimmung der Konzentration viraler RNA, Proteine, sowie infektiöser Partikel in zentralnervösem Gewebe ergab jedoch keine signifikante Reduktion. Anschließende immunhistologische Untersuchungen konnten eine quantitative Reduktion von T-Lymphozyten und Mikrogliazellen in Hirnparenchym behandelter Tiere nachweisen. Sowohl CD4+, als auch CD8+ T-Lymphozyten sind wesentlich an der progressiven Neurodestruktion im Rahmen von BD beteiligt. Auch für Mikrogliazellen wird eine kausale Beteiligung an der Pathogenese von BD postuliert. Der klinisch protektive Effekt der zentralen Ribavirinapplikation scheint in dem vorliegenden Modell nicht auf eine Inhibition der Virusreplikation, sondern auf die Suppression der neuropathogenen Immunantwort des Wirtsorganismus zurückzuführen zu sein. Wie in anderen Studien wiederholt beschrieben, konnte virale RNA im Blut infizierter Lewis-Ratten detektiert werden. Die Virämie bei hochdosiert behandelten Tieren ist deutlich ausgeprägter. Diese Beobachtung ist vermutlich durch eine systemische Infektion unter insuffizienter Immunkontrolle zu erklären. Hieraus ergeben sich auch Implikationen für die diagnostische Nutzbarkeit des peripheren Nukleinsäurenachweises zur Erkennung von BDV Infektionen. Die intrathekale Ribavirinapplikation ist der erste therapeutische Ansatz für BD, der zu einer Linderung des akuten Krankheitsbildes ohne gleichzeitige verstärkte Virusreplikation führt.
Adipositas ist in der heutigen Gesellschaft ein zunehmendes Gesundheitsproblem, das vor allem aufgrund der vielen Folgeerkrankungen wie Typ 2 Diabetes, Bluthochdruck, degenerative Gelenkerkrankungen etc. und der psychosozialen Folgen auch aus wirtschaftlicher Sicht immer mehr Bedeutung erlangt. Die konservative Therapie dieser chronischen Erkrankung gestaltet sich jedoch schwierig. Allein mittel- bis langfristige Programme mit Kombination von Ernährungs-, Bewegungs- und Verhaltenstherapie scheinen eine gewisse Aussicht auf Erfolg zu haben, wobei Modelle, die sich nur auf eine dieser Therapiesäulen stützen, aus ganzheitlicher Sicht deutlich im Nachteil sind. ADIPOSITIV ist ein interdisziplinäres, auf ein Jahr angelegtes Projekt, welches alle Ansatzpunkte der Adipositastherapie miteinander verbindet. Ziel war, eine relevante Gewichtsreduktion der Projektteilnehmer zu erreichen, ohne dass es zu einer ungünstigen Veränderung der Körperzusammensetzung kommt. Dies wurde durch Bioelektrische Impedanzanalyse (BIA) kontrolliert. Ebenso wurden Labor- und Vitalparameter bestimmt, ärztliche Untersuchungen mit Leistungsanalysen sowie Gewichtskontrollen und psychologische Tests durchgeführt. Das Programm beinhaltete ernährungs-, bewegungs- und psychotherapeutische Gruppeninterventionen, wobei die Teilnahme an den psychologischen Gruppen auf freiwilliger Basis erfolgte. Gegenstand dieser Arbeit ist die Untersuchung von Veränderungen in verschiedenen psychosozialen Bereichen innerhalb eines Jahres mittels entsprechender Fragebögen. Die untersuchten Bereiche waren Essverhalten, Depressivität, Selbstakzeptanz und Körperwahrnehmung. Neben einer deutlichen Reduktion des BMI im Gesamtdurchschnitt, kam es auch im Bereich der psychosozialen Fragestellungen zu relevanten und zum Teil signifikanten Veränderungen. So zeigte sich im Bereich Essverhalten eine deutliche Entwicklung in Richtung „normales“ Verhalten vor allem im Sinne einer geringeren Störbarkeit und größeren kognitiven Kontrolle bei abnehmendem Hungergefühl und geringerer Belastung durch das Übergewicht. In den Bereichen Depressivität und Selbstakzeptanz fanden sich erst nach Differenzierung der Projektteilnehmer in „gute“ und „schlechte“ Abnehmer signifikante Ergebnisse insofern, dass die „guten“ Abnehmer weniger depressiv werden und eine höhere Selbstakzeptanz erreichen. Bei der Körperwahrnehmung zeigen sich am Ende des Projekts nur geringe, nicht signifikante Unterschiede zum Beginn. Zusammenfassend lässt sich feststellen, dass die Teilnehmer an dem Projekt ADIPOSITIV im Durchschnitt eine gute Gewichtsreduktion bezogen auf den BMI er-reichten und sich hinsichtlich der untersuchten psychosozialen Befunde zum Teil deutlich verbessern bzw. im Sinne einer „Normalisierung“ verändern konnten.
Die Panikstörung ist charakterisiert durch plötzlich einsetzende Angstzustände und betrifft Frauen häufiger als Männer. Panikattacken setzen selten vor der Pubertät oder nach der Menopause ein, was einen Einfluss von Östrogenen oder Östrogenrezeptoren (ESR) nahe legt. Die vorliegende Arbeit befasst sich mit der Rolle von Östrogenrezeptor α und β (ESRα and β) Genvarianten bei Panikpatienten. Hauptziele waren die Aktualisierung der genomischen Organisation der ESR sowie die Untersuchung von bekannten sowie neuen Sequenzvarianten in einer Fall-Kontroll-Studie. Die Polymorphismen wurden mit MspI (ESRα), XbaI (ESRα), PvuII (ESRα), AluI (ESRß) und Fnu4HI (ESRß) Endonukleasen in PCR-basierten RFLP-Assays untersucht. Die Studienstichprobe umfasste 90 Patienten mit Panikstörung sowie 92 gesunde Kontrollpersonen, die nach Alter und Geschlecht den Patienten vergleichbar waren. Bei den untersuchten Genvarianten war keine signifikante Assoziation mit der Panikstörung feststellbar. Für den Fnu4HI-Polymorphismus konnte allerdings eine grenzwertig signifikante Assoziation (p=0,07) mit der Panikstörung in Kombination mit Agoraphobie gefunden werden. Außerdem wurde ein polymorpher ESRα Mikrosatellit identifiziert, der möglicherweise in weiteren Studien als genetischer Marker dienen kann. Die oben dargestellten Ergebnisse legen einen Einfluss von ESRß-Varianten auf dem Chromosom 14 als Teil einer komplexen genetischen Prädisposition für Panikerkrankung nahe. Die aktualisierte genomische Organisation der ESRα und β zeigt viele neue Polymorphismen auf und wird beim Verständnis des Einflusses der genetischen Information auf östrogen-vermittelte nukleäre und nicht-nukleäre Signaltransduktion hilfreich sein.