610 Medizin und Gesundheit
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Um die Recurrensparese als die wichtigste Komplikation in der Schilddrüsenchirurgie, zu vermeiden, wurden bislang zwei hinsichtlich der Freipräparation des Nerven gegensätzliche Operationsstrategien verfolgt. Durch das intraoperative Neuromonitoring (IONM) des Nervus laryngeus recurrens (NLR) besteht nun die Möglichkeit die Vorteile sowohl der Nichtdarstellung, als auch der Darstellung dessen, zu vereinen.. Durch die elektromyographische Kontrolle kann man ohne die hinsichtlich einer direkten Verletzung bzw. des postoperativ auftretenden Narbenzuges komplikationsbehaftete Freipräparation die optische Identifikation, den Verlauf und somit auch den Erhalt der Integrität des NLR verifizieren. Bei 91 konsekutiven Patienten im Alter von 25 bis 89 Jahren lag unter anderem in je 7 Fällen ein Strumakarzinom bzw ein Strumarezidiv als Diagnose vor. An Eingriffen wurden seitenbezogen 89 subtotale Schilddrüsenresektionen, 25 Hemithyreoidektomien, 23 Halsexplorationen, 7 Thyreoidektomien (14 Seiten), 5 Restthyreoidektomien, 4 Knotenexcisionen und je eine Isthmus- bzw. Nebenschilddrüsenresektion durchgeführt (162 nerves at risk). Nachdem direkt postoperativ seitenbezogen 5 vollständige und 4 partielle Paresen vorlagen, konnte im Zuge der Nachuntersuchungen sowohl in allen Fällen, bei denen es sich um einen Ersteingriff aufgrund einer benignen Grunderkrankung handelte, als auch bei allen Patienten die sich einer Tumorresektion bzw. einer Rezidivoperation unterziehen mussten, eine vollständige Mobilität des Stimmbandes diagnostiziert werden. Verglichen mit den bis dato üblichen Pareseraten ergab sich mit der im Zuge dieser Studie ermittelten Pareserate von 0% bezüglich des NLR eine deutliche Verbesserung, womit die Anwendung des IONM bei Eingriffen im Schilddrüsenbereich als hilfreich erscheint.
Zervikale Dystonien gehören zu den häufigsten Formen fokaler Dystonien. Diese sind durch anhaltende, unwillkürliche Muskelkontraktionen gekennzeichnet, welche zu verdrehenden oder repetitiven Bewegungen oder abnormalen Haltungen des Kopfes führen. Ein seit über 100 Jahren beobachtetes Phänomen stellt hierbei die Möglichkeit dar, mittels sogenannter "sensibler Trickmanöver", welche meistens in einer leichten Berührung von Arealen im Kopfbereich bestehen, die pathologische Muskelaktivität zu reduzieren und damit die Kopfposition zu normalisieren. Ziel der vorliegenden Arbeit war es, eine breite und vor allem erstmalig quantitative Charakterisierung von wirksamen Trickmanövern vorzunehmen und so verschiedene Einflußgrößen auf die Wirksamkeit solcher Tricks zu untersuchen. Hierzu wurden die Muskelaktivitäten der vier wichtigsten den Kopf drehenden Muskeln mittels Oberflächen-EMG abgeleitet und die Veränderungen bei Trickapplikation unterschiedlicher Lokalisation, Modalität und bei verschiedenen Ausgangspositionen ermittelt. 1) Hinsichtlich der Lokalisation ergaben sich über alle Patienten gemittelt keine signifikante Seitendifferenz, und auch bei individuellem Vergleich zeigten sich bei rund 50% der Patienten keine signifikanten Unterschiede zwischen kontralateraler und ipsilateraler Trickapplikation. Unter den getesteten Applikationsorten grenzte sich das Areal "Wange" mit durchschnittlich 33%iger Reduktion der gesamten EMG-Aktivität signifikant gegen die Areale "Kinn" (-23%) und "Hals" (-23%) ab und war bei 79% der Patienten am besten wirksam. 2) Bei weiterer Untersuchung verschiedener Trickmodalitäten auf dem für jeden Patienten individuell wirksamsten Areal waren neben dem klassischen Trickmanöver (-42%) auch die Verwendung eines Plastikstabes durch den Patienten (-43%) oder Untersucher (-32%), sowie nicht-sensible Manöver wie das Heben des Armes ohne eigentliche Berührung (-18%) und die bloße Vorstellung einer Trickapplikation (-20%) hochsignifikant wirksam. Allerdings korrelierten sensible und (wie die beiden letztgenannten) nicht-sensible Tricks nicht miteinander, was auf einen prinzipiell unterschiedlichen Wirkmechanismus hinweisen könnte. Visuelle Rückkopplung über einen Spiegel hatte im Gegensatz dazu keine Wirkung. 3) Bezüglich der Bedeutung der Kopfposition für Muskelaktivität und Trickwirksamkeit zeigte sich bereits bei willkürlicher Einnahme einer Neutralposition ohne Trickanwendung eine signifikante Reduktion agonistischer Muskelaktivität (-30%), die allerdings von einer leichten antagonistischen Aktivierung begleitet war (+2,4%). Überraschenderweise war die Applikation eines Tricks um so wirksamer, je weiter der Kopf zu Beginn auf die zur dystonen Drehrichtung kontralateralen Seite gedreht war. Demgegenüber ließ sich bei Trickapplikation in dystoner Maximalposition kaum mehr eine Wirkung nachweisen (-12%). Die vorliegenden Ergebnisse sprechen aufgrund der unspezifischen Wirkung verschiedenster Trickmanöver (2) und Lokalisationen (1) für die Einbeziehung höherer sensomotorischer Integrationszentren wie z. B. des Parietalcortex in den Wirkmechanismus. Sensible Trickmanöver könnten bei auf die pathologische Kopfposition adaptierten sensiblen Afferenzen Zusatzinformationen über die Kopfposition im Vergleich zum Rumpf liefern. Möglicherweise sind diese umso wirksamer, je weiter sich der Kopf noch auf der kontralateralen Seite befindet (3), da in dieser Situation die dystone Muskelaktivität noch gering und das sensible Mismatch, über welches sensible Stimuli modulierend einwirken könnten, maximal ist. Nach den vorgelegten Ergebnissen läßt sich erstmals ein zweiphasiger Ablauf der Trickwirkung postulieren: Der in einer ersten Phase teils willkürlich in eine günstige Ausgangsposition gebrachte Kopf kann durch die Anwendung sensibler Stimuli oder Imagination in einer zweiten Phase mit geringerer Anstrengung und unter Ausnutzung kortikaler sensomotorischer Servomechanismen stabilisiert werden. Im Rahmen der vorgelegten Studie konnte das Verständnis für therapeutisch nutzbare sensible Trickmanöver verbessert und somit Patienten unterschiedliche Trickstrategien an die Hand gegeben werden. Die Identifikation der zentralen Rolle höherer integrativer Zentren wie dem Parietalcortex im Rahmen des Wirkmechanismus, könnte dabei Ausgangspunkt für neue Therapieansätze in Form einer gezielten Beeinflussung solcher Areale sein.
Das mikrovaskuläre Skapulatransplantat in der mund-kiefer-gesichtschirurgischen Defektversorgung
(2002)
Zusammenfassung Von 1989 bis 2001 wurde in der Klinik und Poliklinik für Mund-, Kiefer- und Gesichtschirurgie der Universität Würzburg bei 113 Patienten im Mund-Kiefer-Gesichtsbereich die Rekonstruktion durch mikrovaskulär reanastomosierte Transplantate aus der Skapularegion durchgeführt. Die Primärdiagnosen umfassten bei 86 Patienten (76,1 %) ein Malignom, davon am häufigsten ein Plattenepithelkarzinom der Mundhöhle (n=80, 70,8 %), weiterhin Osteoradionekrose des Unterkiefers (n=3, 2,7 %), Unterkieferalveolarkammatrophie (n=5, 4,4 %), ausgedehnte Ameloblastome des Unterkiefers (n=5, 4,4 %) und Gesichtsschussverletzungen (n=6, 5,3 %). Die Indikation zur Rekonstruktion waren Knochen- und Weichgewebsdefekte (n=79, 69,9 %), alleinige Knochendefekte (n=19,16,8 %), alleinige Weichgewebsdefekte (n=11, 9,7 %) und Unterkieferatrophien (n=5, 4,4 %). Als Transplantate wurden am häufigsten mikrovaskuläre Skapula- und/oder Paraskapula-Osteofasziokutantransplantate (n=79, 69,9 %) verwendet, alleinige Fasziokutantransplantate (n=9, 8,0 %), alleinige mikrovaskuläre Margo lateralis scapulae-Transplantate (n=19, 16,8 %) sowie Osteofasziokutantransplantate in Kombination mit einem Latissimus dorsi-Myokutantransplantat am gemeinsamen Gefäßstiel der A. subscapularis (2-, 3- oder 4-in-1-Lappen) (n=6, 5,3 %). Die Transplantation erfolgte zur Rekonstruktion im Unterkieferbereich (n=90, 79,6 %), Augmentation des Unterkiefers (n=5, 4,4 %), Rekonstruktion im Mittelgesichtsbereich (n=7, 6,2 %), Rekonstruktion des Unter- und Mittelgesichts (n=1, 0,9 %), zur alleinigen Gesichtshaut- (n=4, 3,5 %) oder Wangenschleimhautrekonstruktion (n=5, 4,4 %) sowie zur Weichgewebsauffüllung im Wangenbereich (n=1, 0,9 %). Der postoperative Heilungsverlauf gestaltete sich bei 75 Patienten (66,4 %) komplikationslos. Bei 38 Patienten (33,6 %) traten postoperativ Komplikationen auf. Nach Therapie der Komplikationen bei 22 Patienten waren insgesamt 97 Patienten (85,5 %) restituiert. Ein erhöhtes Auftreten von Komplikationen ergab sich nach Vorbestrahlung bis 40 Gy Herddosis bei 18 von 59 vorbestrahlten Patienten (30,5 %). Bei einer Herddosis von über 40 Gy lag die Komplikationsrate bei 47,1 % (8 von 17 Patienten). Ohne Vorbestrahlung traten bei 21,6 % der Patienten (8 von 37 Patienten) Komplikationen auf. Bei 36 Patienten nach Unterkieferrekonstruktion, bzw. Augmentation erfolgte die Insertion von insgesamt 174 enossalen Dentalimplantaten. Bei 33 Patienten ist die prothetische Versorgung mit einer implantatgestützten oder -getragenen Unterkieferprothese abgeschlossen. Bei sieben Patienten war eine prothetische Versorgung ohne Implantatinsertion möglich, bei 11 Patienten erfolgte zur Verbesserung des Prothesenlagers eine Vestibulumplastik.
In der Verlaufskontrolle von Patienten mit Adipositas erleichtern zuverlässige und einfach durchführbare Methoden zur Untersuchung der Körperzusammensetzung die Beurteilung des Ernährungszustandes. Hierzu bieten sich anthropometrische Verfahren sowie die Bioelektrische Impedanzmessung an. Patienten mit Kraniopharyngeom und gesunde Kinder und Jugendliche wurden diesbezüglich untersucht. 344 gesunde Probanden und 26 Patienten mit Kraniopharyngeom wurden untersucht hinsichtlich Impedanz, BMI und Hautfaltendicke. Die Fettfreie Masse bzw. der Körperfettanteil wurde nach Formeln errechnet. Als Referenzmethode diente für die Kraniopharyngeompatienten die Zwei-Energie-Röntgenabsorptiometrie (DXA). Anhand der Daten von 344 gesunden Kindern und Jugendlichen wurden Normalwerte für BI, BMI und Hautfaltendicken erarbeitet. Es ließ sich ein statistisch signifikanter Unterschied der beiden Geschlechter im Hinblick auf die gemessene Hautfaltendicke, die Impedanz und den aus der Impedanz errechneten Körperfettanteil zeigen. Die Anwendung publizierter Formeln erscheint nur für das Normalkollektiv geeignet. Auch für junge Kraniopharyngeompatienten erwiesen sich Hautfaltenmessung und Bioelektrische Impedanzmessung als einfache und kostengünstige Bedsite-Methoden geeignet zur Bestimmung der Körperzusammensetzung. Dies wurde durch die hohe Korrelation zu den Messwerten aus der DXA-Messung bestätigt. Resistance-Index (Körperhöhe²/Impedanz), BMI und die Subscapularfalte waren gleichwertig in ihrer hohen Korrelation zur FFM bzw. Fettmasse (FM). Unter Verwendung einer neuen Berechnungsformel bietet die Impedanzmessung eine einfache und zuverlässige Methode zur Bestimmung der Körperzusammensetzung bei Patienten mit Kraniopharyngeom. Die Verlaufsbeurteilung der Körperzusammensetzung mittels BI wird prospektiv in der multizentrischen Beobachtungsstudie Kraniopharyngeom 2000 ausgewertet.
Harnwegsinfektionen gehören zu den häufigsten Infektionskrankheiten des Menschen und werden überwiegend durch uropathogene Escherichia coli (UPEC) ausgelöst. Die genaue Erforschung der Krankheitserreger durch molekularbiologische Verfahren könnte zur Entwicklung neuer diagnostischer Methoden sowie zu besseren Präventions- und Therapiestrategien führen. In der vorliegenden Studie wurden 166 Stuhl- und 86 Urinisolate, die von Patientinnen mit chronisch rezidivierenden Harnwegsinfektionen gewonnen wurden, auf das Vorhandensein der Virulenzfaktoren alpha-Hämolysin, P-, S- und Typ-1-Fimbrien sowie den zytotoxisch-nekrotisierenden Faktor 1 sowohl geno- als auch phänotypisch untersucht. Weiterhin wurde mit Hilfe der Rep-PCR und der Pulsfeldgelelektrophorese ein Identitäts-Screening durchgeführt, so daß sämtliche E. coli-Isolate zu 46 Stuhl- und 16 Urinklonen zusammengefaßt werden konnten. Alle untersuchten Gene fanden sich bei den Urinklonen häufiger als bei den Stuhlklonen, dabei war das Typ-1-Fimbrien-Gencluster jeweils am häufigsten vorhanden. Im Gegensatz zu den Stuhlstämmen exprimierten alle hly positiven Urinstämme dieses Toxin auch, die Fimbrienproduktion überwog dagegen bei den Stuhlisolaten. Bezüglich der Klinik korrelierte die Pathogenität der Urinklone mit der Aktivitätsstufe, bei den Stuhlklonen konnte dieser Zusammenhang nicht nachgewiesen werden. Bedingt durch den chronischen Krankheitsverlauf der Patientinnen wiesen die E. coli-Isolate dieser Studie ein geringeres pathogenes Potential auf als vergleichbare Isolate akuter Infektionsereignisse. Es konnten keine Deletionen von Pathogenitätsinseln beobachtet werden. Auffallend war, daß unter der Langzeitmetaphylaxe mit AcimethinR sämtliche untersuchten Pathogenitätsfaktoren seltener auftraten. Bei der Beobachtung der einzelnen Patientinnen über einen längeren Zeitraum hinweg (Januar bis Oktober 1998) konnten mehrfach Persistenzen verschiedener Klone von bis zu 9 Monaten nachgewiesen werden.
In einer Population von 304 Männern und Frauen konnte die Frequenz der TA-Duplikation im Promotor der Uridin-Diphosphat-Glukuronyltransferase Isoform 1A1 bestimmt werden. Sie beträgt 0,39 in der Gruppe der Männer und 0,30 in der Gruppe der Frauen, in der Gesamtgruppe kommt das Allel mit einer relativen Häufigkeit von 0,35 vor. Es wurde gezeigt, daß die Höhe der Bilirubinspiegel und die Diagnose "Gilbert Syndrom" nach definierten klinisch-chemischen Kriterien gut mit dem Genotyp korreliert. Dabei lagen die mittleren Bilirubinwerte der Frauen deutlich unter denen der Männer. Die Festlegung neuer Referenzbereiche für Bilirubin von <18µmol/l für Männer und <15µmol/l für Frauen wurde daraus abgeleitet. Ein Unterschied in der Glukuronidierungskapazität von Paracetamol zwischen Probanden mit homozygot wildtypischer, homozygot mutierter und heterozygoter Allelkombination konnte nicht nachgewiesen werden. Deshalb scheint die UGT1A1 nicht das für Para-cet-amol verantwortliche Isoenzym zu sein. Die Bestimmung des Genotyps des UGT1A1 Promotors kann zur Vorhersage zukünf-tiger oder Erklärung vorliegender erhöhter Bilirubinspiegel herangezogen werden. Dies kann in der Klinik zur routinemäßigen Diagnostik des Gilbert Syndroms eingesetzt werden. Für die klinische Forschung bietet die Genotypisierung der UGT1A1 eine Möglichkeit, zwischen dem genetischen Polymorphismus oder einer Reaktion auf die Prüfmedikation als möglichen Ursachen eine Erhöhung der Bilirubinwerte eines Probanden zu unterscheiden. Zur Phäno-typisierung dieses Stoffwechselweges ist Paracetamol nicht geeignet. Personen mit Gilbert Syndrom unterliegen bei der Einnahme von Paracetamol vermutlich keinem erhöhten Risiko toxischer Nebenwirkungen.
Permanente ZNS-Zelllinien der Ratte wurden mit Toxoplasma gondii unter Betrachtung der Invasions-, Replikations- und Stadienkonversionfähigeit des Parasiten infiziert. Additiv zu bekannten Tiermodellen konnte so ein Zellkulturmodell zur Erforschung der zerebralen Persistenz des Protozoons etabliert werden.
Patienten mit einem Hypoparathyreoidismus (HP) sind durch die Unterfunktion der Nebenschilddrüsen und den resultierenden Mangel an Parathormon (PTH) nicht in der Lage, einen ausreichenden Serum-Calcium-Spiegel aufrecht zu erhalten. Die aktuelle Therapie umfasst die Substitution von Calcium und Vitamin D, als Therapiekontrolle dient der Serum-Calcium-Wert. Erfahrungen aus der Betreuung der Patienten legen jedoch den Verdacht nahe, dass es damit nicht möglich ist, eine ausreichende Beschwerdefreiheit zu erlangen. In der vorliegenden Studie wurden insgesamt 29 Patienten (28 Frauen, 1 Mann) untersucht, die als Folge einer Operation an einem HP erkrankt sind oder bei denen ein idiopathischer oder Pseudo-HP besteht. 25 Patientinnen wurden mit einer Kontrollgruppe von 25 Schilddrüsenoperierten verglichen, bei denen es postoperativ nicht zur Ausbildung eines HP gekommen war. Mit Beschwerdeinventaren wurden Befindlichkeitsstörungen quantifiziert und anhand von Nierensonographie, Osteodensitometrie und augenärztlicher Untersuchung nach körperlichen Manifestationen gesucht. In den Beschwerdeinventaren zeigte sich bei den Patientinnen im Vergleich zur Kontrollgruppe eine signifikant erhöhte generelle Beschwerdelast (SCL 90-R: p=0.02, B-L: p=0.002, GBB-24: p=0.011) und eine signifikant stärkere Ausprägung von Somatisierungsneigung (p=0.032), Depressivität (p=0.016), Ängstlichkeit (p=0.001) und Phobie (p=0.017). Sonographisch konnte bei zwei Patientinnen eine Nephrokalzinose nachgewiesen werden. Die negative Korrelation von Serum-Calcium und Serum-Phosphat bei der Patientengruppe (r=-0.42, p=0.035) sprach jedoch für ein erhöhtes Verkalkungsrisiko. Die Osteodensitometrie mittels DXA ergab im Vergleich zum Normkollektiv eine signifikant erhöhte Knochendichte an der Lendenwirbelsäule (p=0.0005) und den Messpunkten des proximalen Femurs (Hals: p=0.015, Trochanter: p<0.0001). Die Messung mit pQCT am Radius zeigte keinen signifikanten Unterschied (Gesamt: p=0.32, Spongiosa: p=0.28). Die augenärztliche Untersuchung ergab eine Katarakthäufigkeit von 55% bei den untersuchten Patienten, 40% davon hatten kortikale Trübungen. Die Ergebnisse zeigen, dass es mit der heute durchgeführten alleinigen Substitution von Calcium und Vitamin D nicht gelingt, Patienten mit HP zufriedenstellend zu therapieren. Trotz guter Einstellung des Serum-Calciums bestehen sowohl funktionelle als auch strukturelle Störungen. Die vorliegende Studie belegt die Notwendigkeit der weiteren Erforschung von kausalen Therapieansätzen wie der Transplantation von NSD-Gewebe und der Substitution von PTH.
Die Aufgabe der vorliegenden Arbeit war die Beantwortung der Frage, ob die Verständlichkeit von Sprache, unter experimentellen Bedingungen, mit digitalen Hörhilfen, mit und ohne Mikrofonrichtcharakteristik, differiert. Um möglichst realistische Testbedingungen zu schaffen wurden bei der Untersuchung Umweltgeräusche durch einen Störlärm-Rauschpegel imitiert. Messungen bei 60 und 80 dB wurden miteinander verglichen. Als Nutzsignal diente der HSM-Test, bei dem einfache kurze Sätze zum Einsatz kommen. Nach den Kriterien der Realitätsnähe, Validität und Standartisierbarkeit erschien dieser Test besonders geeignet. Die Messungen fanden in einer schalldichten Kabine der HNO-Klinik Würzburg statt. Den Probanden wurden DAT-Cassetten über Kopfhörer vorgespielt, die vorher in der Camera Silens, im Freifeld, unter Mithilfe des Kunstkopfes von B&K aufgenommen wurden. Dieser Kunstkopf ermöglichte die Aufnahme mit dem Dazwischenschalten unterschiedlicher Hörgeräte und Hörgeräteinstellungen, die das normalhörende Probandenkollektiv in die Situation eines Hörbehinderten versetzten. Nach der Prüfung auf Normalverteilung wurden in der Auswertung die Sprachverständlichkeitsschwellen verglichen, zeichnerisch gegenübergestellt und entsprechend diskutiert. Diese Schwelle entspricht dem Signal-Störlärmabstand bei dem genau 50 % aller Testworte verstanden wurden. Schließlich zeigte sich von der Einstellung „Niere“ zur Einstellung „Kugel“ eine geringe Verbesserung der Wortverständlichkeit. Die Resultate der leichten Verständlichkeitsverbesserung mit Richtmikrofon fielen bei 80 dB deutlicher aus als bei 60 dB. Diese Verbesserungen sind rechnerisch nicht signifikant.
Es handelt sich um eine retrospektive klinische Studie, bei der wir den Einfluss der relativ häufig auftretenden Pro 12 Ala Mutation in PPARgamma auf das Körpergewichtund den Gewichtsverlauf nach gastric banding Operationen untersucht haben. Weiter untersuchten wir Parameter des Glukosestoffwechsels (Glukose, Insulin, C-Peptid). PPARs sind transkriptionelle Regulatoren der Genexpression in Glukose- und Lipidstoffwechsel und nehmen eine zentrale Rolle in der Regulation der Adipogenese und der Insulinsensitivität ein. Sie stellen ein Kandidatengen für Adipositas dar. Ziel war es, festzustellen, ob dieser Polymorphismus als molekularer Marker zur Vorhersage des Gewichtsverlaufes nach Magenbandoperation dienen kann. Das Patientengut besteht aus 62 Patienten, davon sind 30,65 % heterozygote Mutationsträger. Es ließ sich eine deutliche Assoziation dieses Pro12Ala Polymorphismus mit Adipositas feststellen und weiterhin, daß v.a. weibliche Mutationsträger signifikant schlechter an Gewicht abnehmen. Da ein Zusammenhang zwischen erhöhtem Insulinspiegel mit Fettspeicherung und somit mit Adipositas besteht, verglichen wir in den beiden untersuchten Gruppen die Insulinwerte. Bei den homozygot negativen Personen stellten wir eine Hyperinsulinämie fest, welche auf eine Insulinresistenz hindeuten könnte. Im Gegensatz dazu haben die Pro12Ala Mutationsträger Normwerte für Insulin, welches für eine verbesserte Insulinsensitivität spricht. Durch die signifikanten Ergebnisse ist es warscheinlich, daß dieser Polymorphismus als molekularer Marker neben internistischer, psychologischer und chirurgischer Voruntersuchung möglicherweise als Entscheidungshilfe dienen könnte.
Transplantation is now firmly established as a therapeutic approach to extend and improve the life of patients in the final stages of organ failure. It has been demonstrated that transplantation between genetically non-identical individuals leads to the activation of the recipient’s alloimmune response as a major determinant of transplant outcome. T cell recognition of foreign MHC molecules plays a key role in initiating and sustaining allograft rejection. To prevent the risk of rejection, patients are given immunosuppressive drugs, which are non-specific and have major side-effects (infections, malignancies). It has been shown that the alloreactive T cells specifically recognize donor MHC-derived peptides. This implies that it may be possible to develop antigen-specific strategies in order to modulate the alloimmune response by peptide analogues and specifically altered peptide ligands. The purpose of this study was to explore the potential of “recipient-adapted” analogues from the dominant MHC class I peptide to modulate the alloimmune response. Beside the significant role of donor dominant determinants in the rejection process, we tested seven 13-to-24-mer peptides from the Wistar-Furth MHC class I molecule (WF, RT1.Au) for their possible immunogenicity in a fully MHC-mismatched WF to Lewis (LEW, RT1l) rat strain combination. Secondly, the immunodominant allopeptide was selected to generate analogues in order to investigate their modulatory capacity. All peptides were tested in vitro in a standard proliferation assay and in vivo using a heterotopic heart transplantation model. Our findings show that five peptides (P1-P5) were able to induce specific T cell proliferation in LEW responders. Furthermore, we found a hierarchical distribution of the determinants: peptide P1 as a good candidate for the immunodominant determinant, while P2, P3, P4, and P5 as subdominant epitopes and the other two peptides, P6 and P7, as non-immunogenic determinants of WF MHC class I molecule. Furthermore, the dominance of P1 was confirmed by the strong proliferation induced after immunization with a mixture of peptides in the presence of P1. This hierarchical distribution of the proliferative response correlated with the cytokine production. Peptide P1, comprising only 3 allogeneic amino acids (L5, L9, and T10) induced the strongest T cell proliferation and produced high levels of cytokines, especially IL-2 and IFN-g. In addition, the immunodominance of peptide P1 was confirmed by the significant reduction in the allograft survival time in comparison to the non-immunized control animals. Since the TCR Vß repertoire of rejected graft-infiltrating cells in rejected allografts was similar to the profile observed after in vitro restimulation of P1-primed T cells, we concluded that peptide P1 is able to activate the alloreactive T cell population. Our results demonstrate the particular role of the dominant peptide P1 (residues 1-19) in the allograft rejection in WF to LEW rat strain combination. In the second set of experiments, we investigated the fine specificity of the dominant peptide P1-activated T cells using peptide analogues from P1. The “recipient-adapted” analogues were designed by changing the allogeneic RT1.Au amino acids (L5, L9, T10) one-by-one with the correspondent syngeneic RT1.Al amino acids (M5, D9, I10) in the sequence of peptide P1. The six peptide analogues (A1.1-A1.6) consisting of either one or two allogeneic amino acids were able to induce a specific T cell proliferative response and cytokine production. Analogue A1.5 with only one allogeneic amino acid (L5) was of particular interest because it induced a low T cell proliferation and high cytokine levels, especially IL-4 and IL-10. In addition, immunization with A1.5 did not influence the allograft survival time in comparison to the non-immunized LEW recipients. A1.5 was the only analogue able to down-regulate the proliferation of P1-primed T cells. Our results reveal that A1.5 is an MHC competitor as confirmed by the in vitro MHC competition assay and the inhibition of the negative effect of P1 on the allograft survival time when recipients were immunized with a mixture of P1 and A1.5. These findings suggest that it is possible to design peptide analogues, such as A1.5, which do not stimulate the dominant peptide P1-specific T cell population and even more, are able to block its presentation in the MHC molecule. In all, the results indicate that the specific suppression of indirect allorecognition can be achieved by using peptide analogues of the dominant allopeptide.
Um die psychischen, physischen und psychosozialen Langzeitbeeinträchtigungen bei Patienten nach schwerem Guillain-Barré-Syndrom erheben und zu beschreiben wurden 1994 41 Patienten in der Neurologischen Universitätsklinik Würzburg nachuntersucht. 1 bis 12 Jahre nach der akuten Erkrankung wurden die Patienten mittels eines halbstrukturierten Interviews befragt und neurologisch nachuntersucht. 17% der Patienten zeigten zum Zeitpunkt der Nachuntersuchung keinerlei neurologische Ausfälle mehr. 76% wiesen leichte sensible Ausfälle auf. An motorischen Ausfällen litten 37% der Patienten. Als Folge der motorischen Deprivation und des Verlustes von Kommunikationsfähigkeiten litten 17% der Patienten an depressiven Symptomen, 32% an vermehrten Stimmungsschwankungen und 34% an einer verminderten seelischen Belastbarkeit. Ein Zusammenhang zwischen vermehrten Stimmungsschwankungen und motorischen Ausfällen zum Zeitpunkt der Nachuntersuchung (p<0,05) und einer Beatmungsnotwendigkeit zum Zeitpunkt der stärksten Ausprägung (p<0,01) konnte nachgewiesen werden. 44% der Patienten waren beruflich eingeschränkt, 29% beschrieben Änderungen in ihrer Partnerschaft und 29% änderten ihre Freizeitgestaltung. Zwei Drittel der Befragten (66%) beschrieben positive Veränderungen ihrer Lebenseinstellung. Das GBS zeigt langfristige, komplexe psychische und psychosoziale Beeinträchtigungen, so dass eine langfristige Betreuung der GBS-Patienten, zum Erkennen und Behandeln psychischer Beschwerden wünschenswert und sinnvoll erscheint.
In einem Zeitraum von Oktober 1997 bis Mai 1998 werden an 19 Patienten 22 Untersuchungen der Becken- und Bein-Arterien sowohl in MRA-Technik als auch als i.a. DSA durchgeführt. Hierbei finden im Rahmen der MRA-Untersuchung in allen Fällen die zeitaufgelöste, Kontrastmittel-unterstützte 3d-Flash-Sequenz und die EKG-getriggerte 2d-Flash-Multivenc-Pha-senkontrast-Sequenz Anwendung. Beide Methoden werden in der Diagnostik der pAVK von der Aortenbifurkation bis zum distalen Unterschenkel getestet und in 3 Fällen im Rahmen einer periinterventionellen Kontrolle vor und nach PTA eingesetzt. Das Patientenkollektiv setzt sich ausnahmslos aus Patienten mit pAVK zusammen, die häufig Nebenbefunde wie zum Beispiel einen Diabetes mellitus oder eine Niereninsuffizienz aufweisen. Die Auswertung der Angiographien erfolgt durch die Zuordnung der verschiedenen arte-riellen Abschnitte zu verschiedenen Stenosegraden und dem anschließenden statistischen Ver-gleich der Befunde der MRA und der i.a.DSA. Als Ergebnisse erhalten wir für die Kontrastmittel-unterstützte MRA eine Übereinstim-mungsrate mit der i.a. DSA von 79% sowie eine Sensitivität von 96,7% und eine Spezifität von 97% für die Abbildung hämodynamisch relevanter Stenosen. Die Sensitivität für die Detektion von Verschlüssen beträgt 97,8% und die entsprechende Spezifität 99,2%. Die Phasenkontrast-MRA zeigt im Vergleich mit der i.a.DSA eine schwächere Überein-stimmungsrate von 65,4% sowie eine Sensitivität von 88,3% und eine Spezifität von 85,6% für die Darstellung hämodynamisch relevanter Stenosen. Für die Diagnose eines Gefäßverschlus-ses ist die Sensitivität 89% und die Spezifität 91,8%. Als Schlußfolgerung wird festgestellt, daß die MRA eine nichtinvasive, zur i.a.DSA äqui-valente Untersuchungsmethode darstellt, die bei Kontraindikationen gegen die i.a.DSA einge-setzt werden kann. Im Vergleich zur Phasenkontrast-MRA ist die Kontrastmittel-unterstützte MRA sowohl ein schnelleres als auch ein präziseres Verfahren zur Diagnostik von Gefäßläsio-nen der Becken-Bein-Arterien und bietet den Vorteil der 3-dimensionalen Darstellung. Die Phasenkontrast-MRA ist insbesondere durch die einfache Durchführbarkeit und die fehlende Invasivität ebenfalls als Verfahren zur Diagnostik der peripheren AVK denkbar, jedoch ist zur exakten Stenosegraduierung im Bereich der Läsion eine nachgeschaltete Untersuchung mit weiteren Methoden nötig. Die MRA kann in der postinterventionellen, angiographischen Kontrolle eingesetzt werden. Für die Empfehlung zum routinemäßigen Einsatz in diesem Bereich sind jedoch Studien mit größeren Fallzahlen nötig. In naher Zukunft läßt sich die MRA-Technik durch die Entwicklung von leistungsfähi-geren Gradientenspulensystemen, neuen Prototypen von Oberflächenspulen, intelligenteren Nachverarbeitungs-Algorhytmen und Blutpool-Kontrastmitteln noch weiter optimieren. Die Evolution der MRA-Technik wird ihre Integration in die Routinediagnostik vereinfachen und ihr Indikationsspektrum erweitern.
Um die Verdteidigungsmechanismen der Wirtszelle gegen Sindbisvirusinfektion zu charakterisieren, haben wir in den Extrakten infizierter Zellen. Interferon(IFN)- stimulated- response- element (ISRE)- Bindungsproteine untersucht, welche in der transkriptionellen Induktion von IFN Typ I induzierter Gene beteiligt sind. Mittels Gelretentionsanalyse in der ein humanes Interferon-stimuliertes Gen 15 ( ISG15 ) Verwendung fand, wiesen wir in Extrakten von sindbisinfizierten L-929 Zellen verschiedene Proteinkomplexe nach, die nicht in Extrakten uninfizierter Zellen nachweisbar waren. Übereinstimmung im Laufverhalten mit Extrakten NDV-infizierter Zellen, und in Antikörperversuchen zeigt, dass die sindbisinduzierten Komplexe in L-929 Zellen den bekannten DRAF1 und ISGF3 entsprechen. DRAF1 konnte nach in Sindbisinfektion in Mäuseembryofibroblasten, welche keinen Interferonrezeptor mehr besaßen, nachgewiesen werden.
Um die Verdteidigungsmechanismen der Wirtszelle gegen Sindbisvirusinfektion zu charakterisieren, haben wir in den Extrakten infizierter Zellen. Interferon(IFN)- stimulated- response- element (ISRE)- Bindungsproteine untersucht, welche in der transkriptionellen Induktion von IFN Typ I induzierter Gene beteiligt sind. Mittels Gelretentionsanalyse in der ein humanes Interferon-stimuliertes Gen 15 ( ISG15 ) Verwendung fand, wiesen wir in Extrakten von sindbisinfizierten L-929 Zellen verschiedene Proteinkomplexe nach, die nicht in Extrakten uninfizierter Zellen nachweisbar waren. Übereinstimmung im Laufverhalten mit Extrakten NDV-infizierter Zellen, in der ISRE-Bindungsspezifität und in Antikörperversuchen zeigt, dass die sindbisinduzierten Komplexe in L-929 Zellen den bekannten DRAF1 und ISGF3 entsprechen. Transfektion von L-929 Zellen mit polyr I:rC induzierte lediglich ISGF3.
In der Vergangenheit wurden zahlreiche Untersuchungen durchgeführt, um die Bedeutung Neurotropher Faktoren (NTF) in der Pathogenese der Alzheimer Demenz bzw. schizophrener Psychosen besser zu verstehen, um daraus therapeutische Schlüsse zu ziehen (Hefti und Weiner, 1986; Koliatsos et al., 1991; Narisawa-Saito et al., 1996; Thome et al., 1996). Es stand zur Diskussion, ob es zu Veränderungen der BDNF- und NT 3-Konzentrationen in verschiedenen Gehirnregionen von Patienten mit DAT bzw. schizophrener Psychosen verglichen mit neuro-psychiatrisch unauffälligen Personen kommt, und darüber hinaus, ob diese ursächlich an der Entstehung dieser Erkrankungen beteiligt sein könnten. Wir fanden Veränderungen der NTF-Konzentrationen u.a. im zerebralen Cortex bei Patienten mit DAT. Die Hypothese, daß ein Mangel an NTF zu einer fortschreitenden Atrophie cholinerger Strukturen des basalen Vorderhirns und einer Degeneration hippocampaler Neuronen führt, wird somit durch unsere Ergebnisse bezüglich des zerebralen Cortex teilweise gestützt (Conner et al., 1997). Darüber hinaus zeigen sich Hinweise für eine kompensatorische Produktion bestimmter NTF, wie BDNF, in den Prädilektionsstellen der degenerativen Veränderungen, wie dem Hippocampus und der Substantia innominata. Dies wird durch Befunde anderer Arbeitsgruppen gestützt, die nach chronischer Degeneration und Apoptose cholinerger Vorderhirnzellen reaktives Dendritenwachstum erkennen konnten. Weitere Untersuchungen zeigen, daß Neuronen, die auf degenerative Veränderungen in der DAT empfindlich reagierten, ein hohes Maß an struktureller Plastizität zeigten, was als Teil einer kompensatorischen Reaktion bei der DAT interpretiert wird (Arendt et al., 1995c-d). Diese Vorgänge werden durch BDNF und NT 3 induziert und beeinflußt (Lindholm et al., 1994; Kang und Schumann, 1996; Bartrup et al., 1997; Canossa et al., 1997). Therapeutisch bewirkt beispielsweise die Infusion von NT 3 und NGF, nicht aber BDNF, eine Verbesserung der Gedächtnisleistung von gealterten Ratten (Fischer et al., 1994). Nach zerebralen hypoglykämischen, traumatischen und ischämischen Geschehnissen im Gehirn findet sich eine kompensatorisch erhöhte Produktion der NTF (Lindvall et al., 1992). In der Zusammenschau ist zu erkennen, daß die BDNF-Konzentration im zerebralen Kortex von Patienten mit schizophrener Psychose, verglichen mit neuro-psychiatrisch unauffälligen Kontrollpersonen, signifikant erhöht und die NT 3–Konzentration erniedrigt ist. Das spricht für eine unterschiedliche Verteilung und Funktionsweise beider Neurotrophine im ZNS, v.a. im zerebralen Cortex. Dies wird durch weitere Befunde der Literatur gestützt (Narisawa-Saito et al., 1996) sowie durch unsere Befunde bei der DAT und während des natürlichen Alterungsprozesses bestätigt. In unserer Arbeit zeigen sich Veränderungen der NTF-Konzentrationen bei Patienten mit schizophrenen Psychosen in Kortex und im limbischen System (Hippocampus: signifikante Erniedrigung der BDNF-Konzentration, Thalamus: signifikante Erhöhung der NT 3-Konzentration), für das in der Literatur makroskopische, mikroskopische und funktionelle Alterationen im Rahmen schizophrener Psychosen beschrieben sind (Benes et al., 1991; Shenton et al., 1992). In bildgebenden Verfahren sind strukturelle und funktionelle Veränderungen, die mit den Symptomen einer Schizophrenie korrelieren, festgestellt worden. Die meisten dieser Studien wurden an unmedizierten Patienten durchgeführt. Veränderungen im Gehirn dieser Patienten können damit direkt mit der Psychose und mit Vulnerabilitätsfaktoren, wie einer embryonalen Entwicklungsstörung, in Verbindung gebracht werden und sind eher nicht als Folge einer medikamentösen Therapie zu sehen (Gur, 1998). In einer anderen Studie wird gezeigt, daß sich keine Veränderungen der NTF-Konzentration von schizophrenen Patienten mit und ohne neuroleptische Therapie zeigen (Schramm et al., 1998; Takahashi et al., 2000). Darüber hinaus gibt es im Tiermodell keinen Anhaltspunkt für eine Veränderung der NTF-Konzentration in den von uns gemessenen Gehirnarealen durch chronische Neuroleptikagabe (Schramm et al., 1998; Takahashi et al., 2000). Dies spricht dafür, daß die in unserer Arbeit gefundenen Veränderungen der NTF-Konzentration bei Patienten mit Erkrankung aus dem schizophrenen Formenkreis in Zusammenhang mit der Psychose selbst bzw. deren Ätiopathogenese stehen und kein Epiphänomen oder psychopharmakologisches Artefakt darstellen, somit findet sich weiter Evidenz für die Neurotrophinhypothese schizophrener Psychosen. Unsere Ergebnisse zeigen unterschiedliche Veränderungen der NTF im Rahmen beider Erkrankungen v.a. in den entsprechenden pathognomonischen Gehirnregionen (SCH und DAT). Dies deutet auf die unterschiedlichen Rollen der NTF im Krankheitsprozeß dieser Erkrankungen hin. Es läßt sich der Schluß daraus ableiten, daß DAT und schizophrene Psychosen vermutlich auf unterschiedliche Pathomechanismen zurück-zuführen sind.
Einleitung: Im Verlauf der letzten Jahre hat sich die Messung akustisch evozierter Hirnstammpotentiale als Untersuchungsmethode in der Pädiatrie, Hals-Nasen-Ohren-Heilkunde und Neurologie etabliert. Ziel dieser Studie war es Latenzwerte der Welle I, III und V von Frühgeborenen unterschiedlicher Gestationswochen (GW) zu erfassen. Es sollte überprüft werden, ob es im Frühgeborenenalter allgemein zu einer kontinuierlichen Verkürzung der Latenzen aller drei Wellen (I, III, V) kommt oder ob Schwankungen im Verlauf bestehen, um somit bei späteren Untersuchungen Voraussagen über Latenzwerte machen zu können. Die Latenzwerte sollten sowohl in der Zeitgang-, als auch in der Standard-BERA gemessen und miteinander verglichen werden. Ebenso sollte die Abhängigkeit der Latenzen der AEHP von Risikofaktoren, hier Gentamicintherapie, im Patientenkollektiv dargestellt und die beiden verwendeten Meßmethoden miteinander verglichen werden. Methoden: Die Messung der Hirnstammpotentiale erfolgte mittels des BERAphon der Firma WESTRA, welches sich aus einem Computer und einen Kopfhörer mit drei Dauerelektroden zusammensetzt, die eine Vereinfachung der Handhabung des Gerätes erlauben. Insgesamt wurden 118 Messungen an 56 Neugeborenen, mit einem Gestationsalter von 23-40 Wochen zum Zeitpunkt der Geburt, durchgeführt. Das Alter der Patienten wurde zum Zeitpunkt der Messung auf die jeweils korrigierte Schwangerschaftswoche erhöht und lag damit zwischen der 30. und 49. Woche. Das Patientenkollektiv stammte aus der Kinderklinik der Universität Würzburg. Je nach Aufenthaltsdauer in der Klinik fanden auch longitudinale Messungen statt. Die Latenzen der Welle I, III und V wurden bei 40dB, 50dB und 60dB im Zeitgang- und Standard-Verfahren bestimmt. Gemessen wurden jeweils beide Ohren. Dabei betrug die Messdauer insgesamt 30 Minuten bis eine Stunde. Ergebnisse: Ergebnis dieser Studie war, dass es im Verlauf der Frühgeborenenperiode zu einer Latenzverkürzung kommt. Das Maximum der Latenzverkürzung konnte in dieser Studie zwischen der 31. und 34. GW beobachtet werden. Demnach scheint es insbesondere in dieser Entwicklungsperiode zu einer Reifung des auditiven Systems zu kommen. Bei Betrachtung des Einflusses von Gentamicin zeigte sich, dass die Patienten zwar anfangs höhere Latenzmaxima aufwiesen, sich jedoch im Verlauf bis zur 39. GW den Latenzwerten des Vergleichskollektives ohne Gentamicintherapie anglichen. Die Ursache hierfür scheint eine reversible Störung der Hörfunktion unter dieser Medikation zu sein. Beim Vergleich der Zeitgang- und Standard-BERA konnte beobachtet werden, dass die Standard-BERA im Allgemeinen kürzere Latenzwerte als das Zeitgangverfahren aufweist, sich die Werte beider Verfahren jedoch bei geringeren GW nahezu angleichen und bei einer Reizstärke von 40dB keines der beiden Verfahren bezüglich kürzerer Latenzen dominiert. Bei 50dB hingegen bietet das Zeitgangverfahren deutlich schlechtere Latenzen als das Standardverfahren. Es scheint demnach ein „Schwellenwert“ notwendig zu sein, um eine ausreichende Verschaltung im Hirnstamm zu erreichen. Die 40dB-Stufe ist möglicherweise als Reiz ungenügend, sodass in beiden Verfahren Latenzen mit großer Streubreite auftreten. Dies erklärt die größere Übereinstimmung beider Verfahren bei höheren Reizstufen. Bei Betrachtung der Wellen I, III und V stellte sich heraus, dass alle drei Wellen unterschiedlich gut darstellbar waren. Es zeigte sich, dass Welle I am schlechtesten, Welle V hingegen am besten im Kollektiv der Frühgeborenen darstellbar und in jedem Entwicklungsalter zu finden war. In jedem Entwicklungsalter stellten sich spezifische Latenzen dar. Wellen I und III korrelierten signifikant häufiger in beiden Verfahren bei steigendem Reizpegel miteinander und Welle V zeigte die höchste Übereinstimmung der Messwerte in beiden Verfahren. Schlussfolgerung: Frühgeborenen zeigen demnach im Verlauf ihrer Entwicklung, selbst unter Therapie mit potentiell ototoxischer Medikation, hier Gentamicin, und insbesondere zwischen der 31. und 34. GW eine Reifung des auditiven Systems, erkennbar an einer Latenzverkürzung der AEHP. Prinzipiell sollte bei allen Neugeboren vor Entlassung aus der Klinik ein Hörscreening durchgeführt werden, um eine Hörstörung möglichst früh aufzudecken. Zu empfehlen ist hierfür die Zeitgang-BERA, da sie mit wenig Zeitaufwand einen Überblick über die Hörschwelle in einem Untersuchungsgang erlaubt. Bei Kindern mit komplexeren Erkrankungen oder jüngerer GW sollte jedoch bei noch ungenügender Reife des auditiven Systems und zur weiteren Beurteilbarkeit des Hirnstammes die Standard-BERA durchgeführt werden. Risiko-Neugeborene und damit insbesondere Frühgeborene sollten jedoch zur weiteren Verlaufkontrolle einem zweiten Screening nach 3-4 Monaten unterzogen werden.
Beeinflussung der Aktivität von NF-kappaB durch gram-negative Bakterien - ein Beitrag zur Pathogenese der reaktiven Arthritis Als Beitrag zur Pathogenese der reaktiven Arthritis wurde die Aktivierung von NF-kB durch gram-negative Bakterien untersucht. Mittelpunkt dieser Arbeit war die Beobachtung, dass die Aktivität des Transkriptionsfaktors NF-kB in Synovialzellen nach Infektion stimuliert wird. Die Erkrankung steht im klinischen Zusammenhang mit einer Infektion durch gram-negative Darmbakterien und weiteren Erregern. TNF-a spielt eine wichtige Rolle bei der Erregerantwort der infizierten Zellen, in welchen erhöhte TNF-a-Titer gemessen wurden. Das bekannte Mitwirken von NF-kB in immunologischen Prozessen ließ vermuten, dass dieser Transkriptionsfaktor an der Pathogenese der reaktiven Arthritis beteiligt ist. Dies steht in engem Zusammenhang mit der Induktion von TNF-a, ein Zytokin, das gleichzeitig ein wichtiger Induktor von NF-kB darstellt. In unseren Experimenten wurde ein Unterschied zwischen apathogenen und pathogenen Keimen in der zeitlichen Aktivierung von NF-kB beobachtet. Die Vertreter pathogener Erreger waren Yersinia enterocolitica O.3 und Salmonella enteritidis. Diese induzierten NF-kB zwischen 4 und 6 Stunden post infectionem, im Unterschied zu dem apathogenen Bakterium Escherichia coli, das den Transkriptionsfaktor schon nach 1 - 2 Stunden induzierte. Als Folge dieser Differenz könnte die Immunantwort der Zelle zu unterschiedlichen Reaktionen in der Lage sein und die Erreger abtöten oder eine Persistenz zulassen. Zusätzlich wurde das Augenmerk auf die einzelnen Zellbestandteile oder –produkte gelenkt. Im Vergleich zu intakten Bakterien wurde die Wirkung des Überstandes und die von UV-inaktivierten Keimen untersucht. Die Induktionsstärke war bei unbehandelten Erregern am größten und fiel dann bei UV-inaktivierten Bakterien deutlich ab. Ein weiteres Abfallen der Aktivierung war bei der Infektion mit dem bloßen Überstand zu verzeichnen. Mit diesen Ergebnissen wurde deutlich, dass NF-kB bei der Etablierung der reaktiven Arthritis eine Rolle spielen könnte. Noch bleibt offen, in welcher Art der Transkriptionsfaktor in die intrazellulären Prozesse eingreift und welche medikamentösen Behandlungsmöglichkeiten sich daraus ergeben könnten.
Trotz der Entwicklung neuer und selektiver Immunsuppressiva, bleibt die Transplantation des Dünndarms auch weiterhin bei einer Fünfjahresüberlebensrate von 35% ein risikoreiches Verfahren, welches nur bei einem kleinen Patientenspektrum derzeit indiziert ist. Die Erkenntnis, daß eine cotransplantierte Leber die Überlebensrate nach Dünndarmtransplantation wesentlich verbessert, zeigt die immunologische Sonderstellung der Leber auf und verweist auf ihren protektiven Effekt, den sie auf sämtliche Organtransplantate des gleichen Spenders ausübt. Dies konnte sowohl tierexperimentell (Rasmussen, 1995; Meyer, 2000) als auch im Rahmen der humanen Leber/Dünndarmtransplantation nachvollzogen werden (Intestinal Transplant Registry). Dabei sind diese toleranzinduzierenden Mechanismen der Leber selbst, aber auch im gesamten Immunsystem des Empfängers, bisher nur unvollständig bekannt. Ziel der vorliegenden Arbeit war es mit Hilfe der Durchflußzytometrie die Zellmigration immunologisch kompetenter Zellen nach Leber/Dünndarmtransplantation zu analysieren, welche möglicherweise Grundlage für die spenderspezifische Toleranz sind. Insbesondere führten wir Analysen in der transplantierten Leber selbst, aber auch in mesenterialen Lymphknoten und der Milz des Empfängers durch. Die Ergebnisse sollten mit gewonnenen Erkenntnisse aus der Immunhistologie korreliert werden. Dabei gelang es uns mit der kombinierten orthotopen Leber/Dünndarmtransplantation der Ratte in der Stammkombination BN®LEW ein geeignetes Tiermodell zu entwickeln. Erstmals war es damit möglich, vollständig physiologische Verhältnisse zu schaffen und die immunologischen Mechanismen nach Transplantation im Langzeitverlauf zu untersuchen. Nach Ablauf der initialen Gabe geringer Dosen des Immunsuppressivums FK506, konnten wir - nach passagerer Abstoßung - die induzierte spenderspezifische Toleranz nachweisen und dabei eine bloße Akzeptanz der Transplantate ausschließen, indem wir nachträglich Haut- und Herzorgane transplantierten. Mit Hilfe der Durchflußzytometrie untersuchten wir zusätzlich wesentliche Mechanismen der Toleranzinduktion: den Chimärismus und die Apoptose nicht-parenchymaler Zellen im Lebertransplantat. Den Chimärismus, konnten wir in seinen unterschiedlichen Manifestationsformen (Makro-, Mikro- und Transplantatchimärismus) zu jeder Zeit nach Transplantation nachweisen. Zum Nachweis apoptotischer Zellen mit der Durchflußzytometrie, gelang es uns eine Methode zu etablieren, die den dynamischen Apoptoseprozeß erfaßt und damit die Unterscheidung zwischen frühapoptotischen, apoptotischen und spätapoptotischen / nekrotischen Zellen ermöglicht. Die Apoptoseanalyse unterschiedlicher Leukozytenpopulationen im Lebertransplantat selbst gelang uns dabei ebenfalls. Unsere eigenen Ergebnisse, sowie die Erkenntnisse aus der Literatur lassen den Schluß zu, daß spenderspezifische Toleranz hauptsächlich in der Leber durch das Zusammenspiel mehrerer Mechanismen induziert wird. Dabei scheinen der Chimärismus und die T-Zellapoptose eine zentrale Rolle zu spielen.