610 Medizin und Gesundheit
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Die antibiotische Therapie von Harnwegsinfekten sollte möglichst rasch und effektiv erfolgen. Dabei ist einerseits das schnelle Erreichen von Symptomfreiheit, andererseits die Abwendung drohender Spätschäden, insbesondere am Nierenparenchym, das vorrangige Ziel. Bei der Auswahl eines geeigneten Antibiotikums ist es von besonderer Bedeutung, das genaue Keimspektrum und Resistenzmuster des vorliegenden Patientenkollektivs zu kennen, um von Anfang an eine bestmögliche Therapie zu gewährleisten. Aufgrund örtlich definierter Unterschiede wurde vorliegende retrospektive Studie erstellt, um die Resistenzmuster uropathogener Keime für die Universitätskinderklinik Würzburg über einen Zeitraum von 1999 bis 2004 zu untersuchen und mittels Therapieempfehlungen die Behandlung von Harnwegsinfektionen zu optimieren. Dabei richtete sich das Augenmerk auf die Erstinfektion, wodurch 140 Kinder aus einem Kollektiv von 400 Patienten extrahiert werden konnten. Die höchste Inzidenz zeigte sich insgesamt im Kleinkindesalter (2-6 Jahre), wobei die männlichen Patienten im Durchschnitt jünger als die weiblichen waren. Kinder mit pathologischem Harntrakt wurden in die Studie eingeschlossen, was dazu führte, dass auch seltenere Keime gefunden wurden. Unverändert an erster Stelle präsentierte sich Escherichia coli, der sich ausgesprochen resistent gegen die Antibiotika darstellte, die auch häufig bei interkurrierenden Atemwegsinfekten eingesetzt werden. Das Keimspektrum des gesunden Urogenitaltraktes umfasste insgesamt fünf Erreger; die selteneren Keime inclusive Pseudomonas aeruginosa kamen nur bei Harnwegsanomalien vor. Sogenannte Problemkeime, wie beispielsweise Proteus mirabilis und Pseudomonas aeruginosa, spielten vor allem bei pathologischem Harntrakt eine Rolle und präsentierten sich – wie erwartet – zum Teil multiresistent. Die besorgniserregende Entwicklung steigender Resistenzraten für Cotrimoxazol (28 %) und Aminopenicilline (40 %) ließ sich auch in der UKK Würzburg nachweisen. Dabei fiel besonders die extreme Auswirkung von vorangehender antibiotischer Therapie auf, die die Resistenzen bei Aminopenicillinen auf 55 % und bei Cotrimoxazol sogar auf 71-83 % steigerte. Somit können beide Antibiotika nicht mehr als Mittel der ersten Wahl in der UKK Würzburg empfohlen werden. Die beste Wirksamkeit fand sich für Cephalosporine, deren orale Verabreichung beim unkomplizierten und intravenöse Applikation beim komplizierten HWI anzuraten ist. Bei letzterem sollte aufgrund der Enterokokkenwirksamkeit eine Kombination mit Aminopenicillinen in Erwägung gezogen werden. Bei pathologischem Harntrakt bieten sich Aminoglykoside in einer Kombinationstherapie an, beispielsweise zusammen mit Ceftazidim oder Ampicillin. Über Nitrofurantoin konnte leider keine Aussage getroffen werden, da keine diesbezüglichen Testungen vorlagen. Aufgrund der stets fortschreitenden Resistenzentwicklung sollte eine regelmäßige Evaluation der regionalen Keimlage und Resistenzmuster erfolgen.
Von Juli 1995 bis August 1999 konnten 34 Patienten/innen der chirurgischen Universitätsklinik Würzburg, die entweder an einem Rektumkarzinom oder einem Karzinom des rekto-sigmoidalen Übergangs erkrankt waren, in diese prospektive, offene und kontrollierte Studie eingeschlossen werden. Ziel der Untersuchungen dieser Arbeit war die Dokumentation perioperativer Verläufe von pro- und kontrainflammatorischen Serumparametern und die Darstellung der antibiotikainduzierten Endotoxinämie in vivo. Kolorektale Eingriffe bieten sich an, da sich hier in den letzten Jahren aufgrund des dort herrschenden Keimreservoirs die prophylaktische Gabe von Antibiotika als Standardmaßnahme durchgesetzt hat. Bei diesen Patientengruppen ist ein standardisiertes präoperatives Regime bei der Operationsvorbereitung gewährleistet. Auch das intraoperative Vorgehen ist bei ausschließlich offenem Operationsverfah-ren standardisiert. Zusätzlich ergibt sich durch das meist in der zweiten Lebenshälfte auftretende Karzinom eine vergleichbare Altersstruktur der Patienten. Es war daher möglich, eine von den Eingangs- und Umgebungsvoraussetzungen reproduzierbare und vergleichbare Personengruppe zu untersuchen. Ziel war es nun, mit in Vorversuchen erprobten Untersuchungsintervallen die perioperativen Verläufe der ausgewählten Parameter zu dokumentieren. Die klinische Relevanz der Untersuchungen stellt die Erfassung und Früherkennung infektiöser postoperativer Komplikationen dar. Dazu wurden entsprechende pro- und kontrainflammatorische Untersuchungsparameter ausgewählt. Dabei wurden klassische und klinisch erprobte Kontrollwerte, wie Leukozytenzahl, Körpertemperatur, C-reaktivem Protein und Procalcitonin, und bis jetzt vornehmlich experimentell verwendete Indikatoren, wie Plasma-Endotoxin, Tumornekrosefaktor α und Interleukin 10, betrachtet. Ein zweites Untersuchungsziel war der in-vivo-Vergleich unterschiedlicher zur medikamentösen Antibiotikaprophylaxe zugelassener Präparate. Bei chirurgischen Intensivpatienten konnte bereits bei verschiedenen Antibiotika eine differenzierte Endotoxinfreisetzung und eine Sekretion proinflammatorischer Zytokine nachgewiesen werden. Bei Patienten in kritischem Allgemeinzustand bei geschwächter Immunabwehr könnte die unterschiedliche Freisetzung von Zytokinen bei verschiedenen Antibiotika von entscheidender Bedeutung sein. In dieser Arbeit wurden die in unserer Klinik routinemäßig verwendete Kombination aus Cefotiam und Metronidazol gegen zwei Vertreter aus der Gruppe der Chinolone getestet. Die Eignung der untersuchten Parameter zur Früherkennung von postoperativen Komplikationen lässt sich aufgrund der hier vorgestellten Ergebnisse nicht beantworten. Dazu müssen weitere Untersuchungen durchgeführt werden, um zu zeigen, wie sich die einzelnen Parameter im Fall komplizierter klinischer Verläufe verhalten. Nötig sind breiter angelegte Studien mit größeren Fallzahlen unter Einbeziehung komplikationsbehafteter Fälle. Ganz deutlich wird aufgrund dieser Arbeit aber, dass für Endotoxin als Früherkennungsparameter die differenzierte Auswahl des applizierten Antibiotikums für die spätere Aussagekraft eine entscheidende Rolle spielt. Aus heutiger Sicht ist zur Einschätzung der Aussagekraft der LPS-Plasmakonzentration aufgrund großer interindividueller Schwankungsbreiten des Endotoxinspiegels eine Verlaufskontrolle mit einem personenspezifischen Ausgangswert zu empfehlen.
Calciumphosphatzemente, die aus den Edukten TTCP und DCPD hergestellt wurden, können nicht ohne weiteres mit Clindamycinhydrochlorid, Gentamicinsulfat und Vancomycinhydrochlorid kombiniert werden, ohne daß die physikalisch-chemischen Eigenschaften der Zementmischungen verändert werden. Bei der Kombination mit Amoxicillinnatrium und Clavulansäurekalium verändern sich die physikalisch-chemischen Eigenschaften sowohl des Zementes als auch der Antibiotika nicht gravierend. Während des Abbindevorgangs reagiert TTCP mit Wasser teilweise zu stark basischem Calciumoxid. Dies führt einerseits zu einer Freisetzung von Chlor- und Sulfat-Ionen, andererseits zur Bildung der freien Base des gelösten Antibiotikums. Die freigesetzten Ionen nehmen Einfluß auf das Zeta-Potential der Partikeloberflächen und verändern so die rheologischen Eigenschaften der Zemente. Sie werden in den präzipitierenden Hydroxylapatit eingebaut und verschlechtern hierdurch die mechanische Stabilität der abgebundenen Zemente. Die hierbei auftretenden Porositäten verhindern eine langsame Abgabe der Wirkstoffe, es kommt zu einem hohen initialen Freisetzen (Burst). Durch die Umwandlung der Salze in die freie Base aufgrund des basischen Reaktionsumfeldes steht nicht die gesamte Menge der enthaltenen Antibiotika für die Diffusion aus dem Zement zur Verfügung. Die noch im Zement enthaltene Restmenge kann bei einer pH-Wert-Änderung beispielsweise aufgrund einer Entzündung und des hierbei sauren Gewebe-pH-Werts unkontrolliert freigesetzt werden. In weiterführenden Untersuchungen muß versucht werden, die gegenseitige Beeinflussung von CPC und Pharmakon zu vermeiden. Dies kann mit Hilfe von Wirkstoff-beladenen, biodegradierbaren PLGA-Mikropartikeln erreicht werden. Ferner muß die antimikrobielle Wirksamkeit auf die Zielorganismen und die Biokompatibilität von derartigen neuen Depotsystemen in vivo untersucht werden, um die klinische Anwendbarkeit des Verfahrens zu überprüfen.
Einhundertvierundvierzig STEC-Stämme von Patienten mit hämolytisch-urämischem Syndrom (68 Stämme), von Durchfallpatienten (42 Stämme) und von asymptomatischen Ausscheidern (44 Stämme) wurden im Rahmen dieser Arbeit auf ihre Antibiotika-empfindlichkeit hin untersucht. Zu den insgesamt 13 getesteten Antibiotika zählten die ß-Laktam Antibiotika Ampicillin, Piperacillin, Cefotaxim, Ceftazidim, Cefotiam und Imipenem, die Aminoglykoside Gentamicin und Streptomycin, die Gyrasehemmer Ofloxacin und Ciprofloxacin sowie Tetracyclin, Chlorampenicol und die Sulfamethoxazol/Trimethoprim-Kombination Cotrimoxazol. Alle E. coli O157 Stämme, die von Patienten mit HUS isoliert wurden, waren sensibel gegen die getesteten Antibiotika. Lediglich ein E. coli O157 Stamm, der von einem Durchfall-Patienten isoliert wurde, zeigte eine Resistenz gegen Tetracyclin. Allgemein häufiger wurden Antibiotikaresistenzen bei non-O157 Stämmen gefunden. Fünf von 22 non-O157 Stämmen, die von HUS-Patienten isolierten wurden, zeigten mindestens eine Resistenz gegen die getesteten Antibiotika. Vierzehn von fünfunddreißig non-O157 E. coli Stämmen, die sowohl von Durchfall-Patienten als auch von asymptomatischen Ausscheidern stammten, konnten sowohl Einfachresistenzen als auch Multiresistenzen aufweisen. Die Bestimmung der minimalen Hemmkonzentration (MHK) zeigte, daß alle resistente Stämme einen extrem hohen Resistenzstatus besitzen. Sowohl ß-Laktam als auch Tetracyclin Resistenzen konnten mittels Konjugation auf einen E. coli-Laborstamm übertragen werden. Dies läßt die Anwesenheit von R-Plasmiden vermuten. Die Tatsache, daß über 12 Prozent Shigatoxin produzierender E. coli Stämme aus humanen Stuhlproben Antibiotikaresistenzen aufweisen, hat klinische und epidemiologische Bedeutung. Resistente STEC-Stämme hätten einen selektiven Vorteil gegenüber anderen koliformen Bakterien in Mastbetrieben, die Antibiotika dem Futtermittel beimengen. Hieraus wiederum steigt die Gefahr einer potentiellen Übertragung resistenter Pathogene auf den Menschen. Auf der anderen Seite könnte die ansteigende Anzahl Antibiotika-resistenter Stämme zu einer rasch durchführbaren epidemiologischen Nachweismethode führen.