610 Medizin und Gesundheit
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Die Periodische Katatonie ist eine diagnostisch gut abgrenzbare Untergruppe der Schizophrenie mit besonders großer familiärer Belastung. Durch Kopplungsuntersuchungen konnte eine Kopplung der Erkrankung mit Chromosom 22q13 gezeigt werden. In der Zielregion befindet sich auch das MLC1-Gen (alternative Bezeichnungen WKL1 oder KIAA0027), für welches bereits eine Assoziation mit einer anderen erblichen Hirnerkrankung, der Megalenzephalen Leukoenzephalopathie mit subkortikalen Zysten (MLC), bekannt ist. Im Rahmen dieser Arbeit erfolgte nun eine Mutationsanalyse von MLC1 als Kandidatengen für die Periodische Katatonie am Material einer mehrfach betroffenen Großfamilie. Durch Verlängerung der bekannten partiellen cDNA-Sequenz von MLC1 mittels 5'-RACE ergab sich unter Annahme des von Nomura et al. (1994) beschriebenen offenen Leserasters ein 377 Aminosäuren großes Protein. Die Strukturanalyse des vorhergesagten MLC1-Proteins zeigt die größte Übereinstimmung für den humanen spannungsgesteuerten Kaliumkanal KCNA1. In der Vergangenheit konnte bereits bei anderen neurologischen Erkrankungen ein Zusammenhang mit veränderten Kaliumkanalproteinen nachgewiesen werden. In der bekannten genomischen DNA-Sequenz konnten 12 Exons annotiert werden. Bei der Sequenzierungsanalyse der codierenden Genabschnitte von MLC1 fand sich bei allen erkrankten Mitgliedern der untersuchten Multiplexfamilie ein heterozygoter Austausch von Cytosin zu Adenin an mRNA-Position 1121 (Gen-Bank Accession-Nummer AF319633). Diese Punktmutation führt zu einem Aminosäureaustausch von Leucin zu Methionin im MLC1-Protein. Bei einigen nicht erkrankten Familienmitgliedern ließ sich die veränderte DNA-Sequenz ebenfalls nachweisen, was jedoch durch eine unvollständige Krankheitspenetranz oder einen späteren Erkrankungszeitpunkt begründet sein könnte. In einem Kontrollkollektiv von 327 Probanden aus der Normalbevölkerung sowie bei je einem erkrankten Mitglied von drei anderen mehrfach von periodischer Katatonie betroffenen Familien konnte die Missense-Mutation nicht gefunden werden. In dieser Arbeit wurde die Assoziation einer sinnverändernden Mutation im MLC1-Gen mit dem Auftreten von periodischer Katatonie in einer mehrfach betroffenen Familie gezeigt. Die Aufklärung der Funktion von MLC1 verspricht somit wichtige Erkenntnisse zur Ätiopathogenese sowohl der Megalenzephalen Leukoenzephalopathie mit subkortikalen Zysten als auch der Periodischen Katatonie.
Das humane Chromosom 15 wurde bereits im Zusammenhang mit anderen Erkrankungen wie dem Marfan Syndrom und der Tay Sachs Erkrankung erwähnt. Für deren Genese wurden auf dem Chromosom gelegene Gene verantwortlich gemacht (Richard et al. 1994). Aufbauend auf den Vorarbeiten der Würzburger Arbeitsgruppe (Stöber et al. 2000, 2002; Meyer et al. 2002) wurden auf Chromosom 15 anhand der Lokalisation, der Funktion und dem Vorhandensein im Zentralnervensystem die Gene Cx36 und TYRO3 für die Mutationsanalyse ausgewählt, um sie nach der Methode von Sanger (Sanger et al. 1977) zu sequenzieren. Sowohl Cx36 als auch TYRO3 spielen eine zentrale Rolle in der Entwicklung und Zellinteraktion im ZNS. Es wäre denkbar, daß ein Defekt während der Synaptogenese im ZNS an der Krankheitsentstehung beteiligt ist, ebenso wie eine unzureichende Ausbildung von Gap junctions, an denen Cx36 maßgeblich beteiligt ist. Die Patienten-DNA wurde aus Blutproben von Probanden mit periodischer Katatonie gewonnen. Diese wurden aus der Familie 11 der bereits erwähnten Studie rekrutiert, die in drei Generationen von der Erkrankung betroffen ist und zehn gesunde, sowie 7 kranke Mitglieder zählt. Die Proben wurden zusammen mit solchen von gesunden Kontrollpersonen vergleichend sequenziert und auf Übereinstimmung mit den Einträgen der GenBank überprüft mit dem Ziel, Mutationen zu finden, die zu einem Defekt im Protein führen und zur Ausprägung der Krankheit beitragen, bzw. die Gene als Kandidaten auszuschließen.