610 Medizin und Gesundheit
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Activation of the complement system and leukocytes by blood–membrane interactions may further promote arteriosclerosis typically present in patients on lipoprotein apheresis. As clinical data on the hemocompatibility of lipoprotein apheresis are scarce, a controlled clinical study comparing two different types of plasma separation and fractionation membranes used in double-filtration lipoprotein apheresis was urgently needed, as its outcome may influence clinical decision-making. In a prospective, randomized, crossover controlled trial, eight patients on double-filtration lipoprotein apheresis were subjected to one treatment with recent polyethersulfone (PES) plasma separation and fractionation membranes and one control treatment using a set of ethylene-vinyl alcohol copolymer (EVAL) membranes. White blood cell (WBC) and platelet (PC) counts, complement factor C5a and thrombin–antithrombin III (TAT) concentrations were determined in samples drawn at defined times from different sites of the extracorporeal blood and plasma circuit. With a nadir at 25 minutes, WBCs in EVAL decreased to 33.5 ± 10.7% of baseline compared with 63.8 ± 22.0% at 20 minutes in PES (P < .001). The maximum C5a levels in venous blood reentering the patients were measured at 30 minutes, being 30.0 ± 11.2 µg/L with EVAL and 12.3 ± 9.0 µg/L with PES (P < .05). The highest C5a concentrations were found in plasma after the plasma filters (EVAL 56.1 ± 22.0 µg/L at 15 minutes vs PES 23.3 ± 15.2 µg/L at 10 minutes; P < .001). PC did not significantly decrease over time with both membrane types, whereas TAT levels did not rise until the end of the treatment without differences between membranes. Regarding lipoprotein(a) and low-density lipoprotein (LDL) cholesterol removal, both membrane sets performed equally. Compared with EVAL, PES membranes cause less leukocyte and complement system activation, the classical parameters of hemocompatibility of extracorporeal treatment procedures, at identical treatment efficacy. Better hemocompatibility may avoid inflammation-promoting effects through blood–material interactions in patients requiring double-filtration lipoprotein apheresis.
Background
While hypercholesterolemia plays a causative role for the development of ischemic stroke in large vessels, its significance for cerebral small vessel disease (CSVD) remains unclear. We thus aimed to understand the detailed relationship between hypercholesterolemia and CSVD using the well described Ldlr\(^{−/-}\) mouse model.
Methods
We used Ldlr\(^{−/-}\) mice (n = 16) and wild-type (WT) mice (n = 15) at the age of 6 and 12 months. Ldlr\(^{−/-}\) mice develop high plasma cholesterol levels following a high fat diet. We analyzed cerebral capillaries and arterioles for intravascular erythrocyte accumulations, thrombotic vessel occlusions, blood-brain barrier (BBB) dysfunction and microbleeds.
Results
We found a significant increase in the number of erythrocyte stases in 6 months old Ldlr\(^{−/-}\) mice compared to all other groups (P < 0.05). Ldlr\(^{−/-}\) animals aged 12 months showed the highest number of thrombotic occlusions while in WT animals hardly any occlusions could be observed (P < 0.001). Compared to WT mice, Ldlr\(^{−/-}\) mice did not display significant gray matter BBB breakdown. Microhemorrhages were observed in one Ldlr\(^{−/-}\) mouse that was 6 months old. Results did not differ when considering subcortical and cortical regions.
Conclusions
In Ldlr\(^{−/-}\) mice, hypercholesterolemia is related to a thrombotic CSVD phenotype, which is different from hypertension-related CSVD that associates with a hemorrhagic CSVD phenotype. Our data demonstrate a relationship between hypercholesterolemia and the development of CSVD. Ldlr\(^{−/-}\) mice appear to be an adequate animal model for research into CSVD.
Einführung: Atherosklerose ist eine führende Ursache von Morbidität und Mortalität weltweit. Die ApoE-Knock-Out-Maus (ApoE-/-) ist das wichtigste Tiermodell für das Studium der Atherosklerose und von Interventionen auf diese Erkrankung. Mittels hochaufgelöster Magnet-Resonanz-Bildgebung ist es möglich, eine nicht-invasive in-vivo Gefäß-Charakterisierung bei Mäusen durchzuführen. In dieser Arbeit wurden die Auswirkungen von Sport auf die Gefäßfunktion der Aorta ascendens und abdominalis bei ApoE-/--Mäusen mittels hochaufgelöster MR-Cine-FLASH-Bildgebung untersucht. Methodik und Ergebnisse: 18 ApoE-/--Mäuse mit oder ohne Lipid-reicher „Western Type Diet“ (WTD) führten 4-6 Wochen lang Laufrad-Training durch. Vor Laufrad-Training wurde zweimal (Validität) und nach Laufrad-Training einmal mittels EKG- und Atmungs-getriggerter Magnet-Resonanz-Cine-FLASH-Bildgebung an einem 7-Tesla-Scanner unter Isofluran-Inhalationsnarkose die Compliance von Aorta ascendens und abdominalis gemessen. Aufnahme-Parameter: TR/TE = 4,3/1,4 ms; Field of View (FOV) = 3,0 x 3,0 cm2; Matrixgröße = 256 x 256; Pixel-Größe = (FOV / Matrix) = (30 mm / 256) = 0,0117 mm2; Schichtdicke = 1,0 mm, Auflösung von 0,0137 mm3. Die Resultate wurden verglichen mit 9 Wildtyp-Mäusen vom Stamm C57BL/6J, und mittels der Auswerte-Software Interactive Data Language (IDL) prozessiert. Es zeigten sich gewisse positive Effekte hinsichtlich Compliance der Aorta ascendens durch Sport, die Ergebnisse waren für ApoE-/--Mäuse ohne WTD jedoch wesentlich konsistenter als für ApoE-/--Mäuse mit WTD, wo die Ergebnisse teilweise widersprüchlich erscheinen. Dasselbe gilt für die Aorta abdominalis, die sich zudem in vielen MR-Untersuchungen nicht auswerten ließ, was zu nicht interpretierbaren Ergebnissen führte. Bezüglich der Validität zeigte sich eine sehr hohe Intra-Observer- und Inter-Observer-Übereinstimmung der Ergebnisse, dies zeigte sich auch für Messungen zu zwei Zeitpunkten. Schlussfolgerung: Die Ergebnisse erscheinen insgesamt kritisch beleuchtet nicht signifikant und zeigen allenfalls Besserungs-Tendenzen für die Compliance der Aorta ascendens und abdominalis bei ApoE-/--Mäusen durch Sport. Weitere MRT-Studien mit höheren Feldstärken und weiterentwickelten MR-Protokollen sind notwendig, um die Aussage dieser Doktorarbeit, dass Atherosklerose bei ApoE-/--Mäusen durch Sport teilweise reversibel ist, zu bestätigen.