610 Medizin und Gesundheit
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Neben Alter, Geschlecht, Rauchen und genetischen Polymorphismen der metabolischen Enzyme können vor allem Arzneimittelinteraktionen die Pharmakokinetik und dynamik von Medikamenten beeinflussen und zu starken Unterschieden der Serumspiegelkonzentrationen führen. Eine im klinischen Alltag sehr häufig zu findende Arzneimittelkombination ist die von Antipsychotika und Antikonvulsiva. Trotz der häufigen gemeinsamen Gabe gibt es noch immer keine eindeutigen Daten über Interaktionen zwischen den beiden Klassen von Psychopharmaka und daraus resultierenden Veränderungen der jeweiligen Serumwirkspiegel. In der Arbeit werden Einflüsse von Alter und Geschlecht sowie mögliche Effekte antikonvulsiver Komedikation auf die mittels Therapeutischen Drug Monitorings gemessenen Serumwirkspiegel der Antipsychotika aufgezeigt. Genauer untersucht werden dabei die Kombinationen Clozapin und Valproat sowie Olanzapin und Valproat. Die Arbeit betont zudem die Bedeutung des Therapeutischen Drug Monitorings im klinischen Alltag.
Pyrrolizidinalkaloide (PA) sind sekundäre Pflanzenstoffe, welche über Nahrungsmittel in den menschlichen Organismus gelangen können. Zahlreiche Studien belegen, dass PA in der Leber verstoffwechselt und dabei in aktive genotoxische Metabolite umgewandelt werden. Diese verursachen vor allem in der Leber zelluläre Schäden, was sich klinisch in Form einer hepatischen venösen okklusiven Leberkrankheit, aber auch in der Entstehung von Tumoren zeigt. Die vorliegende Arbeit testet das genotoxische Potential der drei PA Lasiocarpin, Senecionin und Seneciphyllin anhand der Leberzelllinie Huh6 mit Hilfe des Mikrokerntests. Darüber hinaus wird die Wirkung von Lasiocarpin auf den intrazellulären Glutathion-Gehalt, die Superoxidproduktion und das mitochondriale Membranpotential analysiert. Zudem werden sowohl der eventuell negative Einfluss einer Glutathion Depletion, als auch die möglicherweise schützenden Effekte des pflanzlichen Antioxidans Delphinidin in Bezug auf die Genotoxizität von Lasiocarpin untersucht. Es konnte gezeigt werden, dass alle drei ausgewählten PA einen signifikanten Anstieg der Mikrokernfrequenz bewirken.Unsere Messungen zeigten für Lasiocarpin eine dezente Reduktion des Glutathion Gehalts. Dagegen führte eine Glutathion-Depletion in den Huh6 Zellen zu keiner Steigerung der Genotoxizität von Lasiocarpin. In Kombination mit dem Antioxidans Delphinidin zeigte sich für Lasiocarpin eine signifikante Reduktion der Mikrokernfrequenz. Abschließend ist anzumerken, dass in Zukunft vor allem die Wechselwirkung der PA untereinander und mit anderen (Pflanzen-)bestandteilen für eine verbesserte Risikoabschätzung der PA-Exposition untersucht werden sollte.
Prävention ist der zentrale Hebel, um dem gesundheitspolitischen und sozialen Problem der Alzheimer-Krankheit (AD) zu begegnen. Ein Ansatz ist der Einsatz krankheitsmodifizierender Therapien in der präklinischen Krankheitsphase. Zwei mögliche Früherkennungsmethoden sind die somatosensibel evozierten Potenziale des Nervus vagus (VSEP) und das Aufmerksamkeitsblinzeln (Attentional Blink, ATB). Beide werden möglicherweise über den Locus coeruleus vermittelt, der sehr früh im Krankheitsverlauf strukturelle Veränderungen aufweist.
Ziel der Arbeit war es, Korrelationen zwischen den Parametern beider Methoden zu untersuchen. Hierfür mussten individuumspezifische ATB-Parameter entwickelt werden. Außerdem wurden Korrelationen mit psychometrischen Parametern der Demenzdiagnostik und Gruppenunterschiede zwischen Personen mit und ohne Mild Cognitive Impairment (MCI) analysiert.
Es wurden insgesamt 108 Teilnehmer der „Vogel-Studie“, einer prospektiven Längsschnittstudie zur Frühdiagnostik dementieller Erkrankungen, untersucht. Die VSEP wurden mittels der durch Fallgatter et al. (2003) entwickelten Technik bestimmt. Die ATB-Messung erfolgte in einem an Zylberberg et al. (2012) angelehnten Versuchsablauf.
Die gemessenen Parameter siedelten sich zwischen dem aus der Literatur bekannten Wertebereich gesunder und an Alzheimer-Demenz erkrankter Probanden an. Auffallend war das Auftreten von Attentional Masking Errors (AME), die bisher ausschließlich bei Patienten mit Alzheimer- und Lewy-Body-Demenz beschrieben wurden. Somit sprechen die Ergebnisse für eine beginnende Alzheimer-Pathologie im untersuchten Studienkollektiv. Es konnten keine signifikanten Korrelationen zwischen VSEP- und ATB-Parametern nachgewiesen werden. Die explorative Analyse weist auf zahlreiche Zusammenhänge zwischen ATB-Parametern und psychometrischen Tests hin. 16 % der Probanden erfüllten die Kriterien eines MCI (Portet et al., 2006). Wie in der vorbestehenden Literatur ergaben sich auch in dieser Arbeit keine signifikanten Gruppenunterschiede zwischen Probanden mit und ohne MCI.
Die Ergebnisse dieser Arbeit unterstützen die bestehende Evidenz dahingehend, dass beide Methoden frühe subklinische Alzheimer-Pathologien detektieren könnten. Insbesondere AME scheinen ein vielversprechender Parameter zu sein. Weiterführende Ergebnisse zum Vorhersagewert der einzelnen Parameter wird das Follow-Up der „Vogel-Studie“ erbringen.
Die Implantation einer Endoprothese des Kniegelenks ist eine der häufigsten Operationen in Deutschland. In vielen Kliniken wurde im Rahmen des Patient-Blood-Managements ein präoperatives Anämie Screening eingeführt, um mit Hilfe einer präoperativen Anämiebehandlung das Risiko für eine Bluttransfusion und andere Anämie assoziierte Risiken zu senken. In den bisherigen Publikationen variieren jedoch sowohl die Anämieprävalenz als auch das Bluttransfusionsrisiko erheblich, weshalb für eine gezielte Behandlung eine klinikspezifische Analyse von Risikofaktoren für eine Bluttransfusion erforderlich zu sein scheint. Ziel dieser retrospektiven, monozentrischen Studie war es, den Einfluss der präoperativen Anämie und weiterer möglicher Einflussfaktoren auf die Transfusions- und Komplikationsrate nach Implantation einer primären Endoprothese des Kniegelenks zu untersuchen. Hierfür wurden die Daten von 1811 Patienten, welche zwischen 2016 und 2018 eine primäre Endoprothese des Kniegelenks erhalten hatten, erfasst und statistisch ausgewertet. 7,4% der Patienten besaßen eine präoperative Anämie. Patienten mit einer präoperativen Anämie erhielten in 25,4% ein Erythrozytenkonzentrat, nicht anämische Patienten in 3,1% der Fälle. Die gesamte Transfusionsrate für allogene Transfusionen lag bei 4,7%. In der Gruppe der präoperativ anämischen Patienten zeigte sich dabei ein signifikant höhere Wahrscheinlichkeit für die Transfusion eines Erythrozytenkonzentrats, nicht jedoch für eine Komplikation während des stationären Aufenthalts. Unsere logistischen Regressionsmodelle ermittelten neben der präoperativen Hämoglobinkonzentration auch die systemische Tranexamsäuregabe als unabhängigen Einflussfaktor für Transfusionen. Das Geschlecht der Patienten hatte hingegen keinen Einfluss auf das Risiko für eine Bluttransfusion. Männer und Frauen mit der gleichen präoperativen Hämoglobinkonzentration besaßen in etwa das gleiche individuelle Risiko für eine Bluttransfusion. Entsprechend erscheint es sinnvoll, für Männer und Frauen die gleiche präoperative Mindesthämoglobinkonzentration anzustreben. Da jedoch das individuelle Risiko auch durch die systemische Gabe der Tranexamsäure beeinflusst wird, könnte dies bei der Festlegung einer Schwelle zur präoperativen Behandlung berücksichtigt werden.
The Stiff-person syndrome (SPS) is a rare autoimmune disease that is characterized by symptoms including stiffness in axial and limb muscles as well as painful spasms. Different variants of SPS are known ranging from moderate forms like the stiff-limb syndrome to the most severe form progressive encephalomyelitis with rigidity and myoclonus (PERM). SPS is elicited by autoantibodies that target different pre- or postsynaptic proteins. The focus of the present work is on autoantibodies against the glycine receptor (GlyR). At start of the present thesis, as main characteristic of the GlyR autoantibody pathology, receptor cross-linking followed by enhanced receptor internalization and degradation via the lysosomal pathway was described. If binding of autoantibodies modulates GlyR function and therefore contributes to the GlyR autoantibody pathology has not yet been investigated. Moreover, not all patients respond well to plasmapheresis or other treatments used in the clinic. Relapses with even higher autoantibody titers regularly occur.
In the present work, further insights into the disease pathology of GlyRα autoantibodies were achieved. We identified a common GlyRα1 autoantibody epitope located in the far N-terminus including amino acids A1-G34 which at least represent a part of the autoantibody epitope. This part of the receptor is easily accessible for autoantibodies due to its location at the outermost surface of the GlyRα1 extracellular domain. It was further investigated if the glycosylation status of the GlyR interferes with autoantibody binding. Using a GlyRα1 de-glycosylation mutant exhibited that patient autoantibodies are able to detect the de-glycosylated GlyRα1 variant as well. The direct modulation of the GlyR analyzed by electrophysiological recordings demonstrated functional alterations of the GlyR upon autoantibody binding. Whole cell patch clamp recordings revealed that autoantibodies decreased the glycine potency, shown by increased EC50 values. Furthermore, an influence on the desensitization behavior of the receptor was shown. The GlyR autoantibodies, however, had no impact on the binding affinity of glycine. These issues can be explained by the localization of the GlyR autoantibody epitope. The determined epitope has been exhibited to influence GlyR desensitization upon binding of allosteric modulators and differs from the orthosteric binding site for glycine, which is localized much deeper in the structure at the interface between two adjacent subunits. To neutralize GlyR autoantibodies, two different methods have been carried out. Transfected HEK293 cells expressing GlyRα1 and ELISA plates coated with the GlyRα1 extracellular domain were used to efficiently neutralize the autoantibodies. Finally, the successful passive transfer of GlyRα1 autoantibodies into zebrafish larvae and mice was shown. The autoantibodies detected their target in spinal cord and brain regions rich in GlyRs of zebrafish and mice. A passive transfer of human GlyRα autoantibodies to zebrafish larvae generated an impaired escape behavior in the animals compatible with the abnormal startle response in SPS or PERM patients.
Attention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD) is a neurodevelopmental disorder with an estimated heritability of around 70%. In order to fully understand ADHD biology it is necessary to incorporate multiple different types of research. In this thesis, both human and animal model research is described as both lines of research are required to elucidate the aetiology of ADHD and development new treatments. The role of a single gene, Adhesion G protein-coupled receptor L3 (ADGRL3) was investigated using a knockout mouse model. ADGRL3 has putative roles in neuronal migration and synapse function. Various polymorphisms in ADGRL3 have been linked with an increased risk of attention deficit/hyperactivity disorder (ADHD) in human studies. Adgrl3-deficient mice were examined across multiple behavioural domains related to ADHD: locomotive activity, visuospatial and recognition memory, gait impulsivity, aggression, sociability and anxiety-like behaviour. The transcriptomic alterations caused by Adgrl3-depletion were analysed by RNA-sequencing of three ADHD-relevant brain regions: prefrontal cortex (PFC), hippocampus and striatum. Increased locomotive activity in Adgrl3-/- mice was observed across all tests with the specific gait analysis revealing subtle gait abnormalities. Spatial memory and learning domains were also impaired in these mice. Increased levels of impulsivity and sociability accompanying decreased aggression were also detected. None of these alterations were observed in Adgrl3+/- mice. The numbers of genes found to exhibit differential expression was relatively small in all brain regions sequenced. The absence of large scale gene expression dysregulation indicates a specific pathway of action, rather than a broad neurobiological perturbation. The PFC had the greatest number of differentially expressed genes and gene-set analysis of differential expression in this brain region detected a number of ADHD-relevant pathways including dopaminergic synapses as well as cocaine and amphetamine addiction. The most dysregulated gene in the PFC was Slc6a3 which codes for the dopamine transporter, a molecule vital to current pharmacological treatment of ADHD. The behavioural and transcriptomic results described in this thesis further validate Adgrl3 constitutive knockout mice as an experimental model of ADHD and provide neuroanatomical targets for future studies involving ADGRL3 modified animal models.
The study of ADHD risk genes such as ADGRL3 requires the gene to be first identified using human studies. These studies may be genome based such as genome wide association studies (GWAS) or transcriptome based using microarray or RNA sequencing technology. To explore ADHD biology in humans the research described in this thesis includes both GWAS and trancriptomic data. A two-step transcriptome profiling was performed in peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) of 143 ADHD subjects and 169 healthy controls. We combined GWAS and expression data in an expression-based Polygenic Risk Score (PRS) analysis in a total sample of 879 ADHD cases and 1919 controls from three different datasets. Through this exploratory study we found eight differentially expressed genes in ADHD and no support for the genetic background of the disorder playing a role in the aberrant expression levels identified. These results highlight promising candidate genes and gene pathways for ADHD and support the use of peripheral tissues to assess gene expression signatures for ADHD.
This thesis illustrates how both human and animal model research is required to increase our understanding of ADHD. The animal models provide biological insight into the targets identified in human studies and may themselves provide further relevant gene targets. Only by combining research from disparate sources can we develop the thorough understanding on ADHD biology required for treatment development, which is the ultimate goal of translational science research.
Die Schlaganfallnachsorge in Deutschland wird von verschiedenen Leistungserbringern geprägt, die teilweise komplementäre und komplexe Dienstleistungen erbringen und sektorenübergreifend arbeiten. In Bad Neustadt wurde in Kooperation mit der Universität Würzburg und dem Zentrum für Telemedizin Bad Kissingen das Stroke Manager Programm entwickelt und evaluiert. Das strukturierte Nachsorgeprogramm Stroke Manager basiert auf einer standardisierten Informations- und Software Unterstützung von der Akutversorgung bis drei Monate nach Entlassung aus der stationären Versorgung.
Anhand der Ergebnisse des Stroke Manager Programms konnte eine vergleichsweise hohe Persistenz bzgl. der stationär verordneten medikamentösen Sekundärprävention über einen Zeitraum von drei Monaten festgestellt werden, ebenso konnten wir nachweisen, dass sich das Programm positiv auf die Versorgungsqualität sowie die Patientenzufriedenheit nach Schlaganfall auswirken kann. Die im Stroke Manager-Programm betreuten Schlaganfallpatienten wiesen im Vergleich signifikante Unterschiede bei den Faktoren Rauchverhalten, Schlaganfallschweregrad und subjektive, globale Lebensqualität auf.
Hormones are essential components in the body and their imbalance leads to pathological consequences. T2DM, insulin resistance and obesity are the most commonly occurring lifestyle diseases in the past decade. Also, an increased cancer incidence has been strongly associated with obese and T2DM patients.
Therefore, our aim was to study the influence of high insulin levels in accumulating DNA damage in in vitro models and patients, through the induction of oxidative stress. The primary goal of this study was to analyze the genotoxicity induced by the combined action of two endogenous hormones (insulin and adrenaline) with in vitro models, through the induction of micronuclei and to see if they cause an additive increase in genomic damage. This is important for multifactorial diseases having high levels of more than one hormone, such as metabolic syndrome and conditions with multiple pathologies (e.g., T2DM along with high stress levels).
Furthermore, the combination of insulin and the pharmacological inhibition of the tumor suppressor gene: PTEN, was to be tested in in vitro models for their genotoxic effect and oxidative stress inducing potential. As the tumor suppressor gene: PTEN is downregulated in PTEN associated syndromes and when presented along with T2DM and insulin resistance, this may increase the potential to accumulate genomic damage.
The consequences of insulin action were to be further elucidated by following GFP-expressing cells in live cell-imaging to observe the ability of insulin, to induce micronuclei and replicative stress. Finally, the detrimental potential of high insulin levels in obese patients with hyperinsulinemia and pre-diabetes was to be studied by analyzing markers of oxidative stress and genomic damage. In summary, the intention of this work was to understand the effects of high insulin levels in in vitro and in patients to understand its relevance for the development of genomic instability and thus an elevated cancer risk.
Es sollten Checkpoint inhibierende anti-TNFRSF Rezeptor Antikörper-Fusionsproteine hergestellt und charakterisiert werden. Die agonistische Aktivität TNFR-spezifischer Antikörper wird maßgeblich durch eine Immobilisation über Fcγ-Rezeptoren beeinflusst. In dieser Arbeit erfolgte die Immobilisation der Antikörper-Fusionsproteine über den PD-L1. In funktionellen Assays konnte eine Aktivitätssteigerung der TNFR-spezifischen Domänen mittels PD-L1 vermittelter Immobilisation gezeigt werden.
CXCR4 ist der spezifische Rezeptor für das Chemokin CXCL12 und ist überexprimiert in Vestibularisschwannomzellen.
Das Ziel dieser Arbeit war es den Effekt des spezifischen Inhibitors AMD3100 auf die CXCR4 vermittelte Proliferation und Migration der Vestibularisschwannomzellen in verschiedenen Zellkuturmodellen zu analysieren.
Die nachgewiesene Inhibition von CXCR4 deutet auf einen möglichen Einsatz von AMD3100 in der systemischen Therapie von NF-2 Patienten hin.