610 Medizin und Gesundheit
Refine
Has Fulltext
- yes (733)
Year of publication
- 2021 (733) (remove)
Document Type
- Journal article (519)
- Doctoral Thesis (209)
- Other (3)
- Preprint (2)
Keywords
- COVID-19 (18)
- inflammation (16)
- SARS-CoV-2 (10)
- immunohistochemistry (8)
- MRI (7)
- biomarker (7)
- breast cancer (7)
- ischemic stroke (7)
- neuroinflammation (7)
- prostate cancer (7)
Institute
- Medizinische Klinik und Poliklinik I (66)
- Medizinische Klinik und Poliklinik II (52)
- Theodor-Boveri-Institut für Biowissenschaften (50)
- Klinik und Poliklinik für Allgemein-, Viszeral-, Gefäß- und Kinderchirurgie (Chirurgische Klinik I) (49)
- Neurologische Klinik und Poliklinik (48)
- Graduate School of Life Sciences (40)
- Deutsches Zentrum für Herzinsuffizienz (DZHI) (38)
- Pathologisches Institut (36)
- Klinik und Poliklinik für Psychiatrie, Psychosomatik und Psychotherapie (35)
- Klinik und Poliklinik für Anästhesiologie (ab 2004) (32)
Schriftenreihe
Sonstige beteiligte Institutionen
- Klinikum Fulda (2)
- Apotheke, Universitätsklinikum Würzburg (1)
- Clinical Trial Center (CTC) / Zentrale für Klinische Studien Würzburg (ZKSW) (1)
- Fraunhofer (1)
- IZKF Nachwuchsgruppe Geweberegeneration für muskuloskelettale Erkrankungen (1)
- Interdisciplinary Bank of Biological Material and Data Würzburg (IBDW) (1)
- Klinikum Main-Spessart Lohr (1)
- Krankenhaushygiene und Antimicrobial Stewardship (1)
- Krankenhaushygiene und Antimicrobial Stewardship, Universitätsklinikum Würzburg (1)
- Lehrkrankenhaus II. Medizinische Klinik Klinikum Coburg (1)
Hintergrund: Die transarterielle Chemoembolisation (TACE) stellt eine Erstlinientherapie bei nicht resezierbarem HCC im intermediären Stadium (BCLC B) dar. TACE induziert einen zytotoxischen und ischämischen Gewebeeffekt, der möglicherweise zu einer Leberfunktionsstörung führt. Der 13C-Methacetin-Atemtest (MBT) ist ein nichtinvasiver CYP1A2-Funktionstest zur Beurteilung der funktionellen Leberzellmasse. Ziel dieser prospektiven Studie war es, die Auswirkung der konventionellen TACE auf die hepatozelluläre Reserve, gemessen mittels 13C-MBT, statischen Leberfunktionstests und entzündlichen Parametern bewerten zu können.
Methoden & Ergebnisse: 27 Patient*innen mit nicht resezierbarem HCC (BCLC B, Child Pugh A) erhielten vor (d0), 24 Stunden (d1) und 72 Stunden (d3) nach 41 cTACE-Verfahren einen MBT. Das hepatische Lipiodol®-Verteilungsvolumen wurde aus CT-Daten berechnet. Statische Leberfunktionstests, entzündliche Parameter und klinische Ereignisse wurden an d0-3 analysiert. Es zeigte sich eine deutliche Verringerung der CYP1A2-Funktion nach cTACE an d1 und d3, was hauptsächlich durch die Entzündungsreaktion (CRP) und hepatozelluläre Schadensmarker (AST) und nur in geringem Maße durch das embolisierte Lebervolumen zu erklären ist.
Schlussfolgerung: Der MBT kann die kurzfristige Verringerung der Leberfunktionsreserve sensitiv abbilden und korreliert mit klinischen Komplikationen nach cTACE. Der MBT kann Anwendung in der frühen Identifizierung einer hepatischen Dysfunktion finden.
Die „Malen nach Zahlen“ Methode zur Verbesserung der Präparation einer Vollgusskrone der Studenten
(2021)
Einleitung: Es gibt derzeit keine kommerziell erhältliche Lösung zur Verbesserung des Erlernens einer Kronenpräparation an Modellzähnen. Um diese Lücke zu schließen und die Betreuer von zahnmedizinischen Kursen zu unterstützen, wurde ein druckbarer und kostengünstiger Zahn zur strukturierten Selbsteinschätzung entwickelt. Das Ziel dieser Studie war es, diesen druckbaren Zahn unter realistischen vorklinischen Situationen zu testen. Materialien und Methoden: Es wurde ein zweifarbiger, zweischichtiger Übungszahn entwickelt. Dieser Zahn bestand aus einer korrekten Präparationsschicht und der Zahnkrone. Alle gedruckten Zähne wurden mit einem Stereolithografiedrucker hergestellt. 35 freiwillige Zahnmedizinstudenten des zweiten vorklinischen Kurses im zweiten Jahr, wurden nach dem Zufallsprinzip in zwei Gruppen aufgeteilt. Alle Studenten hatten Erfahrung mit Modellzähnen. Die erste Gruppe trainierte an vier Standard-Modellzähnen. Die zweite Gruppe verwendete Modellzähne für den ersten und vierten Versuch und gedruckte Zähne für den zweiten und dritten Versuch. Die Präparationen der Studenten wurden mit einem In-Lab-Scanner gescannt und die Oberflächenabweichungen im Gegensatz zu einer perfekten Präparation gemessen. Die Unterschiede zwischen dem ersten und vierten Versuch wurden berechnet. Der Nutzen des gedruckten Zahnes wurde durch einen Fragebogen mit deutschen Schulnoten von den Studierenden bewertet (1 = Ausgezeichnet, 2 = Gut, 3 = Befriedigend, 4 = Ausreichend, 5 = Schlecht, 6 = Unbefriedigend). Ergebnisse: Der Arbeitsablauf war praktikabel und kostengünstig in der Herstellung der der gedruckten Zähne. Die Gesamtbewertung des gedruckten Zahns im Fragebogen war gut (Ø 2,1 ± 0,22). Die Studenten berichteten verschiedene Vorteile dieser Methode im Freitext. Der Vergleich der Präparation zwischen dem ersten und vierten Versuch zeigte, dass mit den gedruckten Zähnen eine signifikant bessere Präparation erreicht wurde. Die vollständige Präparation hatte Medianwerte von 0,05 mm (Gruppe1: Standardmodellzahn) und -0,03 mm (Gruppe2: gedruckter Zahn) (P = .005). Aufgeteilt in einzelne Flächen waren die vestibulären und okklusalen Bereiche signifikant besser. Für die vestibuläre Fläche ergaben sich folgende Werte 0,11 mm (Gruppe1) und -0,04 mm (Gruppe2) (P = .018). Für die Okklusalfläche ergab sich eine Abweichung von 0,13 mm (Gruppe1) und -0,05 mm (Gruppe2) (P = .009). Schlussfolgerungen: Das Ziel dieser Studie wurde erfüllt. Der gedruckte Zahn wurde erfolgreich in einem vorklinischen Kurs getestet. Die Machbarkeit dieses Lehrkonzepts wurde durch den Fragebogen und die Analyse der Präparationsform bestätigt. Ein signifikanter Unterschied zu einem Standard-Modellzahn war messbar. Die Studenten hatten die Möglichkeit eine korrekte Kronenpräparation an einem standardisierten zweischichtigen Zahn mit eingebauter Präparation zu üben. Dieser gedruckte Zahn ermöglichte es den Studenten die Kronenpräparation selbst zu kontrollieren.
Einleitung: Das Erlernen neuer Präparationsarten ist nicht einfach, insbesondere bei Präparationen, die hohe technische Anforderungen stellen und deren Form sich von konventionellen Vollkronen unterscheidet, wie z. B. die Präparation einer Klebebrücke. Um das spätere Therapiespektrum angehender Zahnärzte zu erweitern, sollten diese eine große Anzahl verschiedener Präparationen im Studium erlernen. Im Studentenalltag bleibt oft keine Zeit für lange Erklärungen und exemplarische Präparationen. Deshalb wurde die "Malen-nach-Zahlen-Methode" entwickelt, um den Studenten das Erlernen neuer Präparationen zu erleichtern.
Materialien und Methoden: Nach der Erstellung der Druckdatei für den Übungszahn wurden diese mit einem Stereolithographie-Drucker hergestellt. Der Übungszahn bestand aus zwei unterschiedlich farbigen Schichten mit einer integrierten Präparation. Die Schicht, die zum Erreichen der Zielpräparation entfernt werden musste, war schwarz und sollte den Studenten das Ausmaß und die Dicke der Präparation zeigen. 42 Zahnmedizinstudenten ab dem vierten Studienjahr nahmen an einem freiwilligen Praktikum teil. Die Studenten wurden nach dem Zufallsprinzip in zwei gleich große Gruppen eingeteilt. Eine Gruppe übte mit den "Malen nach Zahlen" Zähnen, die andere mit Standardmodellzähnen. Trotzdem hatte jeder Student die Möglichkeit, die neuen gedruckten Zähne zu testen. Die Studenten hatten bereits Erfahrung mit anderen Standardmodell- und echten Zähnen. Die gedruckten Zähne wurden mit einem Fragebogen mit Schulnoten von 1 bis 6 bewertet. In einem zweiten Teil wurden die präparierten Zähne der Schüler eingescannt und mit Hilfe einer 3D-Auswertungssoftware mit dem idealen präparierten Zahn verglichen. So konnte die "Malen-nach-Zahlen-Methode" mit herkömmlichen Unterrichtsmethoden verglichen werden.
Ergebnisse: Die Herstellung der Zähne zum Erlernen der Präparation einer Klebebrücke war einfach und kostengünstig. Insgesamt bewerteten die Studenten die Zähne mit 1,9 und die Lehrmethode als positiv. Das Zahnmodell wurde insgesamt mit 1,9 bewertet. Es unterstützte die Studierenden dabei, die Zielpräparation zu visualisieren und durch die Kontrolle mit der eigenen Arbeit eine Selbsteinschätzung zu entwickeln. Auch wenn die Studierenden ihren Lernerfolg und Lernprozess mit den 3D-gedruckten Zähnen als besser einschätzten, konnte kein signifikanter Unterschied bei der späteren Auswertung der Zähne festgestellt werden. Die Studenten wünschten sich eine stärkere Integration der gedruckten Zähne in den Präparationsunterricht und äußerten in den Freitextfragen, dass sie Vorteile in Bezug auf Unabhängigkeit, Kosten und Individualisierung der zahnmedizinischen Ausbildung sehen.
Schlussfolgerungen: Es hat sich gezeigt, dass die Methode "Malen nach Zahlen" geeignet ist, neue Präparationen wie eine Klebebrücke zu lehren. Die farbkodierte integrierte Präparation in den gedruckten Zähnen und das gedruckte Zahnmodell ermöglichten es den Studenten, die Präparation einer Adhäsivbrücke selbstständig und mit geringem Aufwand zu erlernen.
In dieser Arbeit konnte erstmals gezeigt werden, dass plastik-adhärent wachsende, multipotente Vorläuferzellen, die eine für MSCs charakteristische Kombination von Oberflächenantigenen tragen, aus allen vier untersuchten Geweben des arthrotischen Hüftgelenks isoliert werden konnten. MSC-ähnliche Zellen können somit nicht nur in der Spongiosa und im Gelenkknorpel, sondern auch in der anterioren Gelenkkapsel und dem Ligamentum capitis femoris (LCF) des arthrotisch veränderten menschlichen Hüftgelenks nachgewiesen werden.
Die FACS Analyse der Oberflächenantigene auf Zellen, die aus den vier unterschiedlichen Geweben eines beispielhaft gewählten Spenders isoliert wurden, zeigte eine deutliche Expression der Antigene CD44, CD73, CD90 und CD105. Unabhängig vom Nativgewebe zeigten somit alle untersuchten Zellen ein für MSCs charakteristisches, aber nicht spezifisches Profil an Antigenen auf ihrer Oberfläche. Eine Übereinstimmung mit den ISCT Kriterien für MSCs war aufgrund der fehlenden Kontrolle hämatopoetischer Marker nicht möglich.
Die multipotente Differenzierung der isolierten Zellen erfolgte mithilfe spezifischer Differenzierungsmedien in Monolayer-Kulturen oder für die chondrogene Differenzierung in dreidimensionalen Pellet-Kulturen. Nach 21 Tagen konnten in allen differenzierten Kulturen histologisch und immunhistochemisch klare Zeichen der Osteo- und Adipogenese detektiert werden, während die Auswertung spezifischer Markergene eine klare Steigerung der Expression dieser im Vergleich zu den Negativkontrollen zeigte.
Histologische und immunhistochemische Auswertungen bestätigten auch eine erfolgreiche chondrogene Differenzierung der Zell-Pellets aus Spongiosa, Knorpel und Kapsel. Lediglich in den chondrogen differenzierten Zell-Pellets aus dem LCF konnte immunhistochemisch keine Bildung des knorpelspezifischen Matrixproteins Col II nachgewiesen werden. Mikroskopisch zeigten vor allem die differenzierten MSC-Pellets aus Spongiosa und Knorpel morphologisch eine starke Ähnlichkeit zu hyalinem Knorpelgewebe. Trotz dieser Abstufungen zeigten sich für die relative Expression der chondrogenen Markergene AGG, Col II und Sox-9 keine signifikanten Unterschiede zwischen den differenzierten MSC-Kulturen der vier unterschiedlichen Nativgewebe. Ein positiver Nachweis des Markers Col X wies nach 27 Tagen sowohl in differenzierten als auch in undifferenzierten Pellet-Kulturen auf eine leichte chondrogene Hypertrophie hin. Zusammenfassend zeigten sich keine signifikanten Unterschiede im Hinblick auf das osteogene und adipogene Differenzierungspotential aller untersuchten Zellen. Während das chondrogene Differenzierungspotential der Zellen aus Spongiosa, Knorpel und Kapsel sich aus histologischer und immunhistochemischer Sicht ähnelte, zeigten Pellets aus dem LCF ein schwächeres chondrogenes Differenzierungspotential in vitro.
Obwohl somit erstmals MSC-ähnliche Zellen aus dem LCF und Gewebsproben, die neben dem Stratum synoviale auch das Stratum fibrosum der Hüftgelenkskapsel beinhalteten, charakterisiert wurden, sind weitere wissenschaftliche Arbeiten notwendig, um das multipotente Differenzierungspotential dieser Zellen zu optimieren.
Background
Presence of clonal hematopoiesis of indeterminate potential (CHIP) is associated with a higher risk of atherosclerotic cardiovascular disease, cancer, and mortality. The relationship between a healthy lifestyle and CHIP is unknown.
Methods and Results
This analysis included 8709 postmenopausal women (mean age, 66.5 years) enrolled in the WHI (Women's Health Initiative), free of cancer or cardiovascular disease, with deep‐coverage whole genome sequencing data available. Information on lifestyle factors (body mass index, smoking, physical activity, and diet quality) was obtained, and a healthy lifestyle score was created on the basis of healthy criteria met (0 point [least healthy] to 4 points [most healthy]). CHIP was derived on the basis of a prespecified list of leukemogenic driver mutations. The prevalence of CHIP was 8.6%. A higher healthy lifestyle score was not associated with CHIP (multivariable‐adjusted odds ratio [OR] [95% CI], 0.99 [0.80–1.23] and 1.13 [0.93–1.37]) for the upper (3 or 4 points) and middle category (2 points), respectively, versus referent (0 or 1 point). Across score components, a normal and overweight body mass index compared with obese was significantly associated with a lower odds for CHIP (OR, 0.71 [95% CI, 0.57–0.88] and 0.83 [95% CI, 0.68–1.01], respectively; P‐trend 0.0015). Having never smoked compared with being a current smoker tended to be associated with lower odds for CHIP.
Conclusions
A healthy lifestyle, based on a composite score, was not related to CHIP among postmenopausal women. However, across individual lifestyle factors, having a normal body mass index was strongly associated with a lower prevalence of CHIP. These findings support the idea that certain healthy lifestyle factors are associated with a lower frequency of CHIP.
Trainingsprozesse sollten individualisiert und situativ an das Verhältnis zwischen Belastung bzw. Beanspruchung und Erholung angepasst werden, um optimale physiologische Adaptionen und Leistungsverbesserungen zu erzielen. Dazu müssen verschiedene Belastungs- und Beanspruchungsmarker erfasst, analysiert und interpretiert werden. Durch technologische Entwicklungen im Bereich tragbarer Sensorik (Wearables) ist es inzwischen möglich, eine Vielzahl an relevanten Belastungs- und/oder Beanspruchungsmarkern in der Praxis zu erheben. Übergeordnetes Ziel der Dissertation war, den Einsatz von Wearables zum Monitoring von Belastungs- und/oder Beanspruchungsmarkern zur individualisierten und situativ angepassten Steuerung von Trainingsprozessen aus trainingswissenschaftlicher Perspektive zu untersuchen.
Es wurden sechs Studien durchgeführt. Es konnte gezeigt werden,
1. dass einige, aber nicht alle relevanten Belastungs- und Beanspruchungsmarker mit derzeit kommerziell erhältlichen Wearables erfasst werden können (Studie 1),
2. dass viele Marker welche von Wearables erhoben werden nicht auf Reliabilität und/oder Validität hin untersucht worden sind und/oder dass sich die Reliabilität und/oder Validität zwischen Wearables und verschiedenen sportlichen Aktivitäten unterscheidet und deren Anwendung daher limitiert ist (Studie 1,2,3),
3. dass die Apple Watch Series 4, gefolgt von der Polar Vantage V, die derzeit beste Validität zur Erfassung der Herzfrequenz bei Athleten während verschiedenen Laufintensitäten aufweist (Studie 3).
4. dass bei Läufern ein individualisiert gesteuerter Trainingsprozess (basierend auf Daten des autonomen Nervensystems erfasst durch Wearables) zu größeren Leistungsverbesserungen
und ausgewählten submaximalen physiologischen Adaptionen führt, als ein nicht individualisiert gesteuerter Trainingsprozess (Studie 4),
5. dass ein System benötigt wird, welches verschiedene Technologien zur weiteren Ausdifferenzierung eines individualisiert gesteuerten Trainingsprozesses vereint (Studie 5).
Es bleiben weitere Fragen offen die Klärung bedürfen, wenn Wearables zum Monitoring von Belastungs- und/oder Beanspruchungsmarkern zur individualisierten Steuerung von Trainingsprozessen verwendet werden sollen. Zu diesen Fragen gehören unter anderem:
1. Welche Auswahl an Belastungs- und/oder Beanspruchungsmarkern sowie Wearables in Abhängigkeit der Sportart, der Athletenpopulation und der Trainingsphase optimal ist,
2. ob die Erfassung von großen Datenmengen sowie die Anwendung von Big Data Analysen einen Mehrwert bei der individuellen Steuerung von Trainingsprozessen liefern,
3. wie ein (Bio-)Feedback optimal gestaltet wird,
4. wie Trainer mit Wearables interagieren,
5. welche Abänderung des Trainingsprozesses in Abhängigkeit der jeweiligen Sportart und Athletenpopulation auf Basis welches Parameters optimal ist.
Die Invasive Aspergillose (IA) stellt eine Hauptursache der infektassoziierten Morbidität und Mortalität bei pädiatrischen Patienten mit hämato-onkologischer Grunderkrankung und/oder allogener Stammzelltransplantation dar. Die sichere und frühzeitige Diagnose ist bei Kindern aufgrund spärlicher pädiatrischer Daten weiterhin eine klinische Herausforderung. Die Kombination der Biomarker Galactomannanantigen und Aspergillus DNA hat sich in Erwachsenenstudien als vorteilhaft in der Diagnose der IA erwiesen. Ziel der durchgeführten Studie war daher, die diagnostische Güte des kombinierten Biomarkerscreenings in einer pädiatrischen Hochrisikokohorte zu ermitteln.
Hierfür wurden 39 pädiatrische Patienten, die während eines Zeitraumes von drei Jahren aufgrund einer hämato-onkologischen Grunderkrankung und Notwendigkeit einer Stammzelltransplantation in der Würzburger Kinderklinik behandelt wurden, einem hochstandardisierten, zweimal wöchentlichen Screening auf Galactomannanantigen und fungaler DNA zugeführt. Zusätzlich wurde für jeden Patienten ein breites Spektrum an klinischen Daten sowie mikrobiologischen und radiologischen Ergebnissen erfasst und die IA-Klassifikation nach den EORTC/MSG-Kriterien durchgeführt.
Unsere Daten zeigten eine IA-Inzidenz (probable IA) von 10%, was per definitionem einer Hochrisikokohorte entspricht. Das kombinierte Monitoring der Biomarker Galactomannanantigen und Aspergillus-DNA wies eine hohe diagnostische Genauigkeit mit einer Sensitivität/Spezifität/PPV/NPV von 1.00 und gute Eignung als Screeningtest auf. Die antifungale Prophylaxe zeigte keinen negativen Einfluss auf die diagnostischen Gütekriterien der beiden Biomarker, wie in anderen Studien postuliert. Der Galactomannanindex erwies sich als vielversprechender Surrogatmarker für das Outcome und das Therapieansprechen.
Weiterführende Studien sind notwendig, um festzulegen, ob die Biomarkerkombination eine Detektion asymptomatischer subklinischer Infektionen als eine Art „Frühwarnsystem“ ermöglicht und somit eine Reduktion der Mortalität bedingen kann.
Articular cartilage is an exceptional connective tissue which by a network of fibrillar collagen and glycosaminoglycan (GAG) molecules allows both low- friction articulation and distribution of loads to the subchondral bone (Armiento et al., 2018, Ulrich-Vinther et al., 2003). Because of its very limited ability to self-repair, chondral defects following traumatic injury increase the risk for secondary osteoarthritis (OA) (Muthuri et al., 2011). Still, current OA treatments such as common nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) and joint replacement primarily address end-stage symptoms (Tonge et al., 2014). As low-grade inflammation plays a pivotal role in the pathogenesis of OA (Robinson et al., 2016), there is a strong demand for novel therapeutic concepts, such as integrating application of anti-inflammatory agents into cartilage cell- based therapies in order to effectively treat OA affected joints in early disease stages. The polyphenolic phytoalexin resveratrol (RSV), found in the skin of red grapes, berries, and peanuts, has been shown to have effective anti-inflammatory properties (Shen et al., 2012). However, its long-term effects on 3D chondrocyte constructs cultured in an inflammatory environment with regard to tissue quality have remained unexplored so far. Therefore, in this study, pellets made from expanded porcine articular chondrocytes were cultured for 14 days with either the pro-inflammatory cytokine interleukin-1β (IL-1β) (1 - 10 ng/ml) or RSV (50 μM) alone, or a co-treatment with both agents. Constructs treated with chondrocyte medium only served as control. Treatment with IL-1β at 10 ng/ml resulted in a significantly smaller pellet size and reduced DNA content. However, RSV counteracted the IL-1β-induced decrease and significantly enhanced diameter and DNA content. Also, in terms of GAG deposition, treatment with IL-1β at 10 ng/ml resulted in a tremendous depletion of absolute GAG content and GAG/DNA. Again, RSV co-treatment counteracted the inflammatory stimulus and led to a partial recovery of GAG content. Histological analysis utilizing safranin-O staining confirmed these findings. Marked expression of the cartilage-degrading enzyme matrix metalloproteinase 13 (MMP13) was detected in IL-1β-treated pellets, but none upon RSV co- treatment. Moreover, co-treatment of IL-1β-challenged constructs with RSV significantly increased absolute collagen content. However, under non- inflammatory conditions, RSV induced gene expression and protein accumulation of collagen type X, a marker for undesirable hypertrophy. Taken together, in the present thesis, RSV was demonstrated to elicit marked beneficial effects on the extracellular matrix composition of 3D cartilaginous constructs in long-term inflammatory culture in vitro, but also induced hypertrophy under non-inflammatory conditions. Based on these findings, further experiments examining multiple concentrations of RSV under various inflammatory conditions appear desirable concerning potential therapeutic applicability in OA.
Hematopoietic cell transplantation (HCT) is a curative therapy for the treatment of malignant and non-malignant bone marrow diseases. The major complication of this treatment is a highly inflammatory reaction called Graft-versus-Host Disease (GvHD). Here, transplanted donor T cells cause massive tissue destruction and inflammation in the main target organs liver, skin and the intestine. Currently, this inflammatory reaction can be treated successfully using strong immunosuppressive agents. One efficient group of immunosuppressants are calcineurin inhibitors such as Cyclosporin A (CsA) and Tacrolimus (FK506). These treatment strategies target all T lymphocytes subsets equally and do not separate GvH from the desirable Graft-versus-Leukemia (GvL) effect. Therefore, we aimed to find immunological targets on alloreactive T cells in order to develop novel treatment strategies, which selectively modulates alloreactive T cells without impairing the GvL effect or hematopoietic immune reconstitution.
The aim of this thesis was to develop a predictive marker panel to track alloreactive T cells in the peripheral blood (PB) of murine allo-HCT recipients. In clinically relevant model of aGvHD we demonstrated that alloreactive T cells have a distinct surface marker expression profile and can be detected in the PB before aGvHD manifestation. Based on our data, we propose a combinatory panel consisting of 4 surface markers (a4b7 integrin, CD162E, CD162P und CD62L) on circulating CD8+ T cells to identify the risk of aGvHD after allo-HCT.
Since tumor necrosis factor receptor superfamily (TNFR SF) members are involved in several immunological processes, we did extensive surface marker expression analysis of several TNFR superfamily members and other immunomodulatory molecules on conventional and regulatory T cells (Tcons vs. Tregs) on different time points during aGvHD progression. The aim of this study was to find subset-specific immunomodulatory molecules on recently activated Tcons and Tregs. We found that GITR, 4-1BB and CD27 were highly expressed on alloreactive and naïve Tregs. In contrast, PD1 expression was highly upregulated on recently activated alloreactive Tcons. The data of this study serves as basis for future approaches, which aim to develop T cell subset specific therapeutic antibody fusion proteins.
a4b7 integrin and CD162P (P-Selectin ligand) are highly upregulated on alloreactive T cells and mediate the infiltration of these cells into GvHD target organs. We developed recombinant (antibody) fusion proteins to target these two homing molecules and could show that antibody-based fusion proteins are superior to ligand-based fusion proteins regarding production efficiency and binding affinity. Therefore, we propose for future studies to focus on the described antibody-based fusion proteins for the selective targeting of T cells.
Since the widely used calcineurin inhibitors are impairing the desirable GvL effect, we investigated if selective NFATc1 inhibition might be a novel strategy to prevent or reduce alloreactivity, while hopefully maintaining the GvL effect. In particular, we addressed the role of the isoform NFATc1 and inhibited its posttranslational modification by SUMO (Small Ubiquitin-related Modifier). Indeed, inhibition of NFATc1 SUMOylation resulted in reduced inflammation and increased Treg frequencies in a murine MHC major mismatch aGvHD model.
Conclusively, we showed that alloreactive T cells can be identified by their surface profile in the PB of allo-HCT recipients before aGvHD symptoms appeared. Furthermore, we introduced a approach to selectively target alloreactive T cells by antibody fusion proteins, which might serve as a novel strategy to separate GvH from GvL. Additionally, we demonstrated that averted posttranslational modification of NFATc1 by SUMOylation serves as potential target to reduce alloreactivity of T cells.
Hyponatriämie, definiert als Serum-Natrium < 135 mmol/l, ist ein potentiell lebensbedrohender Zustand und wird häufig bei älteren und psychiatrischen Patienten beobachtet. In den letzten Jahren wurden viele Case reports über SSRI- und SNRI- induzierte Hyponatriämien publiziert. Kardiale Veränderungen, insbesondere eine verlängerte QT-Zeit oder erhöhte Herzfrequenz, werden auch als häufig beobachtete Nebenwirkungen unter Therapie mit Antidepressiva beschrieben. Dies konnte bislang insbesondere während der Einnahme von trizyklischen Antidepressiva beobachtet werden. Oft kann der beobachtete Effekt in Zusammenhang mit der verabreichten Dosis gebracht werden. Bei der SSRI- bzw. SNRI-induzierten Hyponatriämie konnte dies bislang nicht gezeigt werden. In der Literatur lassen sich im Allgemeinen kaum Studien finden, die einen Zusammenhang der Serumkonzentration von SSRI und SNRI auf potentiell auftretende Nebenwirkungen untersucht haben. Ziel der vorliegenden Studie war zu zeigen, ob höhere Serumkonzentrationen von Citalopram, Escitalopram, Sertralin, Venlafaxin oder Duloxetin häufiger zu Hyponatriämien bzw. Verlängerungen der QT-Zeit führen.