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- Nitrosation (1)
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- Nitrosierung (1)
- No:cGMP-Signalling (1)
- No:cGMP-Signalweg (1)
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- Oxidative Stress (1)
- Oxidative stress (1)
- Oxygen radical (1)
- PBPK/PBTK model (1)
- PDE-Hemmung (1)
- PDE2 (1)
- PDXP inhibitors (1)
- PKA (1)
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- PLP (1)
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- PTH1R (1)
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- β-adrenergic receptors (1)
- β1-adrenoceptor/β1-adrenergic receptor (1)
- βAR (1)
- γ-H2AX (1)
Institute
- Institut für Pharmakologie und Toxikologie (407) (remove)
Sonstige beteiligte Institutionen
- Institut für Biopsychologie, Universität Dresden (1)
- Johns Hopkins School of Medicine (1)
- Johns Hopkins School of Medicine, Baltimore, MD, U.S. (1)
- Leibniz-Institut für Analytische Wissenschaften - ISAS - e.V. (1)
- Max Delbrück Center for Molecular Medicine (1)
- Max-Delbrück-Center für molekulare Medizin, Berlin (1)
- Pharmakologie, Universität Bonn (1)
- Pharmazie, Universität Mailand (1)
- Universitätsklinikum Düsseldorf, Institut für Toxikologie (1)
Role of PTEN in Oxidative Stress and DNA Damage in the Liver of Whole-Body Pten Haplodeficient Mice
(2016)
Type 2 diabetes (T2DM) and obesity are frequently associated with non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) and with an elevated cancer incidence. The molecular mechanisms of carcinogenesis in this context are only partially understood. High blood insulin levels are typical in early T2DM and excessive insulin can cause elevated reactive oxygen species (ROS) production and genomic instability. ROS are important for various cellular functions in signaling and host defense. However, elevated ROS formation is thought to be involved in cancer induction. In the molecular events from insulin receptor binding to genomic damage, some signaling steps have been identified, pointing at the PI3K/AKT pathway. For further elucidation Phosphatase and Tensin homolog (Pten), a tumour suppressor phosphatase that plays a role in insulin signaling by negative regulation of PI3K/AKT and its downstream targets, was investigated here. Dihydroethidium (DHE) staining was used to detect ROS formation in immortalized human hepatocytes. Comet assay and micronucleus test were performed to investigate genomic damage in vitro. In liver samples, DHE staining and western blot detection of HSP70 and HO-1 were performed to evaluate oxidative stress response. DNA double strand breaks (DSBs) were detected by immunohistostaining. Inhibition of PTEN with the pharmacologic inhibitor VO-OHpic resulted in increased ROS production and genomic damage in a liver cell line. Knockdown of Pten in a mouse model yielded increased oxidative stress levels, detected by ROS levels and expression of the two stress-proteins HSP70 and HO-1 and elevated genomic damage in the liver, which was significant in mice fed with a high fat diet. We conclude that PTEN is involved in oxidative stress and genomic damage induction in vitro and that this may also explain the in vivo observations. This further supports the hypothesis that the PI3K/AKT pathway is responsible for damaging effects of high levels of insulin.
Functional and structural characterization of axonal opioid receptors as targets for analgesia
(2016)
Background
Opioids are the gold standard for the treatment of acute pain despite serious side effects in the central and enteric nervous system. µ-opioid receptors (MOPs) are expressed and functional at the terminals of sensory axons, when activated by exogenous or endogenous ligands. However, the presence and function of MOP along nociceptive axons remains controversial particularly in naïve animals. Here, we characterized axonal MOPs by immunofluorescence, ultrastructural, and functional analyses. Furthermore, we evaluated hypertonic saline as a possible enhancer of opioid receptor function.
Results
Comparative immunolabeling showed that, among several tested antibodies, which all provided specific MOP detection in the rat central nervous system (CNS), only one monoclonal MOP-antibody yielded specificity and reproducibility for MOP detection in the rat peripheral nervous system including the sciatic nerve. Double immunolabeling documented that MOP immunoreactivity was confined to calcitonin gene-related peptide (CGRP) positive fibers and fiber bundles. Almost identical labeling and double labeling patterns were found using mcherry-immunolabeling on sciatic nerves of mice producing a MOP-mcherry fusion protein (MOP-mcherry knock-in mice). Preembedding immunogold electron microscopy on MOP-mcherry knock-in sciatic nerves indicated presence of MOP in cytoplasm and at membranes of unmyelinated axons. Application of [D-Ala\(^2\), N-MePhe\(^4\), Gly-ol]-enkephalin (DAMGO) or fentanyl dose-dependently inhibited depolarization-induced CGRP release from rat sciatic nerve axons ex vivo, which was blocked by naloxone. When the lipophilic opioid fentanyl was applied perisciatically in naïve Wistar rats, mechanical nociceptive thresholds increased. Subthreshold doses of fentanyl or the hydrophilic opioid DAMGO were only effective if injected together with hypertonic saline. In vitro, using β-arrestin-2/MOP double-transfected human embryonic kidney cells, DAMGO as well as fentanyl lead to a recruitment of β-arrestin-2 to the membrane followed by a β-arrestin-2 reappearance in the cytosol and MOP internalization. Pretreatment with hypertonic saline prevented MOP internalization.
Conclusion
MOPs are present and functional in the axonal membrane from naïve animals. Hypertonic saline acutely decreases ligand-induced internalization of MOP and thereby might improve MOP function. Further studies should explore potential clinical applications of opioids together with enhancers for regional analgesia.
Elektromagnetische Felder (EMF) sind in der Umwelt des Menschen allgegenwärtig. Unter Verwendung unterschiedlicher Frequenzen bilden sie die Grundlage zahlreicher Technologien und begegnen uns im Alltag in einer Vielzahl von Anwendungen. Eine sehr wichtige Anwendung von EMF ist die mobile Kommunikation. Die hierfür verwendeten Frequenzen liegen im hochfrequenten Bereich und variieren mit dem Mobilfunkstandard. Weit verbreitet ist die GSM- und UMTS-Modulation der zweiten (2G) und dritten Generation (3G). Zum neuesten Mobilfunkstandard zählt LTE (4G).
Aus statistischen Daten geht hervor, dass derzeit weltweit mehr als sieben Milliarden Mobilfunk-Endgeräte existieren. Die weitverbreitete und stetig ansteigende Verwendung dieser Technologien verdeutlicht, dass viele Menschen, darunter auch zunehmend Kinder und Jugendliche, regelmäßig einer Exposition gegenüber EMF ausgesetzt sind. Die wichtigste Expositionsquelle stellt dabei das Mobiltelefon dar, da sich in diesem Szenario die Quelle sehr nah am menschlichen Körper befindet. In der Vergangenheit wurden zahlreiche in-vitro- und in-vivo-Untersuchungen sowie epidemiologische Studien durchgeführt, um potentielle, nicht-thermische Effekte von Mobilfunkstrahlung auf biologische Systeme beurteilen zu können. Ein vollständiger Konsens konnte auf der Basis der erhaltenen Ergebnisse jedoch nicht erzielt werden, sodass weiterhin Bedenken zum schädlichen Potential dieser nichtionisierenden Strahlung bestehen. Insbesondere wurden Fragestellungen zu Langzeiteffekten sowie zu Effekten, die speziell bei Kindern eine besondere Rolle spielen, bisher nicht ausreichend adressiert. Kinder können empfindlicher auf Umwelteinflüsse reagieren und sind im Vergleich zu Erwachsenen teilweise höher gegenüber EMF exponiert. Dies gilt vor allem für Kopfregionen, in denen sich das aktive, für die Hämatopoese verantwortliche Knochenmark befindet.
Vor diesem Hintergrund war es das Ziel der vorliegenden Arbeit, den Einfluss von Mobilfunkstrahlung auf das humane blutbildende System zu untersuchen. Im Fokus standen dabei humane hämatopoetische Stammzellen, die mit Frequenzen der Mobilfunkstandards GSM (900 MHz), UMTS (1.950 MHz) und LTE (2.535 MHz) jeweils über einen kurzen (4 h) und einen langen (20 h) Zeitraum und mit unterschiedlichen Intensitäten (0 W/kg, 0,5 W/kg, 1 W/kg, 2 W/kg und 4 W/kg) exponiert wurden. Vergleichende Experimente erfolgten mit Zellen der Promyelozyten-Zelllinie HL-60. Mögliche Effekte wurden mit den Endpunkten Apoptose, oxidativer Stress, Zellzyklus, DNA-Schaden und –Reparatur sowie Differenzierung und Epigenetik in Form von Histonacetylierung bewertet. In keinem der genannten Endpunkte konnten klare Effekte durch Mobilfunkstrahlung ausgemacht werden, weder für die hämatopoetischen Stammzellen, noch für die Zelllinie HL-60. Die einzige Veränderung wurde bei der Quantifizierung von DNA-Schäden beobachtet. Hier zeigte sich nach der Kurzzeitexposition der Stammzellen mit der Modulation GSM eine kleine, aber statistisch signifikante Abnahme der DNA-Schäden verglichen mit der Scheinexposition. Diese Beobachtung ließ sich in weiteren Replikaten jedoch nicht reproduzieren und wurde daher als nicht biologisch relevant eingestuft.
Insgesamt konnte mit dieser Arbeit gezeigt werden, dass durch Mobilfunkstrahlung mit Frequenzen der verbreiteten Modulationen GSM, UMTS und LTE sowie SAR-Werten, die unterhalb und oberhalb des empfohlenen Sicherheitsstandards liegen und typischerweise bei Handytelefonaten auftreten, keine Effekte in Zellen des blutbildenden Systems unter den gegebenen Versuchsbedingungen induziert wurden. Ein besonderer Fokus lag hierbei auf der Reproduzierbarkeit der Ergebnisse. Weiterhin wurden zum ersten Mal humane hämatopoetische Stammzellen für derartige Untersuchungen eingesetzt. Dies hat insofern eine besondere Bedeutung, als hämatopoetische Stammzellen aufgrund ihrer multipotenten Eigenschaften eine breitere Analyse mit Hinblick auf die Kanzerogenese und auf das Immunsystem ermöglichen.
Um über die Mobilfunk-Untersuchungen hinaus die hämatopoetischen Stammzellen besser charakterisieren zu können, sowie die Sensitivität von Blutzellen mit unterschiedlichem Differenzierungsstatus zu analysieren, wurden sie anderen Zellen des blutbildenden Systems (undifferenzierte und differenzierte HL-60-Zellen und TK6-Zellen) gegenübergestellt. Eine Behandlung der verschiedenen Zelltypen mit mutagenen Substanzen zeigte, dass sich die hämatopoetischen Stammzellen in den meisten der untersuchten Endpunkte von den Zelllinien unterschieden. Deutliche Abweichungen zeigten sich beim oxidativen Stress, der DNA-Reparatur und der Histonacetylierung; kein Unterschied konnte dagegen bei den DNA-Schäden beobachtet werden. Eine erste Interpretation der erhaltenen Ergebnisse ist auf der Grundlage der unterschiedlichen Eigenschaften von Zellen mit abweichendem Differenzierungsstatus möglich. Um jedoch eine eindeutige Aussage treffen zu können, müssten noch weitere Untersuchungen durchgeführt werden.
Das Raf kinase inhibitor protein (RKIP) ist ein Kinaseregulator, der im Herzen eine Präferenz für die G-Protein-gekoppelte Rezeptorkinase 2 (GRK2) zeigt. Die Regulation erfolgt durch direkte Interaktion beider Proteine, wird durch eine PKC-Phosphorylierung an Serin 153 des RKIP induziert und inhibiert die GRK2-vermittelte Phosphorylierung von G-Protein-gekoppelten Rezeptoren (GPCR). Die GRK2 desensitiviert GPCR und eine Hemmung der GRK2-Aktivität wirkt sich so positiv auf die Ansprechbarkeit von GPCR aus. Die \textbeta-adrenergen Rezeptoren (\textbeta AR) sind im Herzen maßgeblich an der Regulation der kardialen Kontraktilität beteiligt. Erste Zusammenhänge zwischen der RKIP-Expression und der kontraktilen Antwort von Kardiomyozyten wurden bereits in einer früheren Arbeit untersucht und bestätigt. Sie begründen die Fragestellung nach Effekten einer verstärkten RKIP-Expression auf \textbeta-adrenerge Rezeptorsignale, Herzfunktion und die Entwicklung der Herzinsuffizienz.
Im Rahmen dieses Projektes konnten die Effekte des RKIP auf \textbeta-adrenerge Signalwege detaillierter beschrieben werden. Dabei erwies sich die inhibitorische Funktion auf die GRK2 als rezeptorspezifisch ohne Einfluss auf zytosolische Angriffspunkte der GRK2 zu nehmen. Verstärkte \textbeta-adrenerge Signale zeigten sich in neonatalen Kardiomyozyten an Hand der erhöhten cAMP-Level, PKA-Aktivität, sowie Kontraktionsrate und Relaxationsgeschwindigkeit nach \textbeta-adrenerger Stimulation. Im Einklang damit konnte eine erhöhte PKA- und CaMKII-Aktivität und eine positive Inotropie in transgenen Tieren, mit herzspezifischer Überexpression von RKIP, beobachtet werden. Durch Messung des Calcium-\textit{Cyclings} in Kardiomyozyten konnte der Phänotyp auf eine verbesserte Rückführung des Calciums, einer daraus resultierenden erhöhten Calciumbeladung des sarkoplasmatischen Retikulums und einem gesteigerten systolischen Calciumspiegel, zurückgeführt werden. Die Untersuchung der Phosphorylierung von Calciumkanälen, L-Typ-Calciumkanal und Ryanodin-Rezeptor 2, die den einwärtsgerichteten Calciumstrom vermitteln konnte ihre Beteiligung an der positiv inotropen Wirkung ausschließen.
Neben dem kontraktilen Phänotyp konnten zusätzliche protektive Effekte beobachtet werden. In Modellen, die eine chronische \textbeta-adrenerge Stimulation imitieren, bzw. eine Nachlasterhöhung induzieren konnte eine Verringerung der interstitiellen Fibrose und der damit assoziierten Marker, gezeigt werden. Mit Hilfe von \textit{in vivo} EKG-Messungen konnte die Neigung zur Ausbildung von Arrhythmien untersucht werden. Auch im Hinblick auf die Anzahl der Extrasystolen waren RKIP-transgene Tiere geschützt. Infolge der Untersuchung der Phänotypen in Deletionshintergründen der einzelnen \textbeta AR-Subtypen (\textbeta\textsubscript{1}AR, \textbeta\textsubscript{2}AR) konnte die positive Inotropie mit den spezifischen Signalwegen des \textbeta\textsubscript{1}AR assoziiert und die protektiven Effekte gegenüber den Umbauprozessen und der Arrhythmieneigung dem \textbeta\textsubscript{2}-adrenergen Signalen zugeschrieben werden. Zusätzlich bestätigt sich eine besondere Rolle der G\textalpha\textsubscript{i}-Kopplung des \textbeta\textsubscript{2}AR, durch die er einen hemmenden Einfluss auf die \textbeta\textsubscript{1}AR-Singale nehmen kann.
Die Untersuchung einiger Marker, die eine physiologische von einer pathologischen Hypertrophie unterscheiden, konnte das in den RKIP-transgenen Mäusen auftretende Wachstum der Kardiomyozyten als kompensatorische und physiologische Hypertrophie charakterisieren. Zusammengenommen weisen diese Ergebnisse auf eine ausgeglichene Aktivierung der beiden Rezeptoren hin, die sich gegenseitig regulieren und durch die Inhibition der GRK2 in ihrer Anregbarkeit erhalten bleiben. Mittels einer AAV9-vermittelten Gentherapie konnte das therapeutische Potential dieses Prinzips weiter bestätigt werden, da es die prominentesten Veränderungen während der Herzinsuffizienzentwicklung, wie die Verschlechterung der linksventrikulären Funktion, die Dilatation des linken Ventrikels, die Ausbildung von Lungenödemen und interstitieller Fibrose sowie die Expression von Herzinsuffizienz-assoziierten Genen, verhindern konnte. Auch konnten die Auswirkungen der Deletion des RKIP, die sich durch eine beschleunigte und gravierendere Herzinsuffizienzentwicklung auszeichnet, durch Reexpression von RKIP verhindert werden.
Diese Arbeit kann somit zeigen, dass das RKIP eine ausgeglichene Verstärkung von \textbeta-adrenergen Signalwegen verursacht, die positiv inotrop und gleichzeitig protektiv wirkt. Dieses Wirkprinzip könnte ferner eine Strategie zur Erhöhung der Kontraktilität in der Herzinsuffizienz darstellen, die entgegen etablierter Theorien auf der Stimulation beider \textbeta AR basiert.
GRK2 vermittelt über die Phosphorylierung und Inaktivierung kardialer β1-Rezeptoren eine verminderte kardiale Kontraktilität. RKIP als GRK2-Inhibitor spielt eine Rolle in der GPCR-Signalgebung. Die Überexpression des Proteins führt zu einer verbesserten Herzfunktion. Dieser Effekt wird möglicherweise über die GRK2-Inhibition vermittelt und eröffnet die Diskussion über weitere durch RKIP vermittelte protektive Effekte im Herzen.
In dieser Arbeit konnte ich zeigen, dass die kardiale RKIP-Expression in Mäusen und humanem Herzgewebe bei Herzinsuffizienz gesteigert ist. Zudem beschrieb ich den protektiven Effekt einer gesteigerten Expression von RKIP in murinen Herzen im Hinblick auf die Ausprägung typischer struktureller und morphologischer Zeichen von Herzinsuffizienz.
Echokardiographische Untersuchungen zeigten, dass RKIP die Herzfunktion positiv beeinflusst. RKIP-tg-Mäuse wiesen eine gesteigerte Verkürzungsfraktion und einen dauerhaft hyperkontraktilen Phänotyp auf. Trotz fehlenden Einflusses auf die kardiale Hypertrophie bewirkte die chronische linksventrikuläre Druckbelastung durch TAC in RKIP-tg-Mäusen eine geringere kardiale Dilatation und den Erhalt einer stärkeren Kontraktilität als in Wildtyp-Mäusen.
Die Ligation der Aorta transversa bewirkte bei Wildtyp-Mäusen zudem strukturelle und molekulare Veränderungen, die typisch für einen herzinsuffizienten Phänotyp sind. Der Anteil fibrotischen Gewebes und die Apoptose im Herzen nahmen zu. Strukturelle Veränderungen des Herzgewebes sind ein Korrelat für ein herzinsuffizientes Herz. RKIP-tg-Mäuse zeigten diese Veränderungen in einem deutlich geringeren Ausmaß und weisen auf eine protektive Wirkung einer kardialen RKIP-Überexpression hin. Interessanterweise war die mRNA-Expression der Fibrosemarker CTGF und TGFß nach chronischer linksventrikulärer Druckbelastung sowohl bei Wildtyp-Mäusen als auch bei RKIP-transgenen Mäusen erhöht. Die Ursache für das Fehlen eines signifikanten Unterschiedes könnte sein, dass diese Marker nicht spezifisch für die kardiale Fibrosierung sind, sondern deren Expression auch mit der kardialen Hypertrophie zusammenhängt.
Eine weitere Beobachtung war der Anstieg der mRNA-Expression der Herzinsuffizienz-Marker BNP und ANF nach chronischer Druckbelastung in Wildtyp- und RKIP-tg-Mäusen. Die Ergebnisse bestätigten, dass BNP spezifischer für die durch chronische linksventrikuläre Druckerhöhung verursachte Herzinsuffizienz zu sein scheint.
Ich beobachtete eine gesteigerte RKIP-Expression bei Herzinsuffizienz und kardialer Hypertrophie. Herzbiopsien herzinsuffizienter und an Aortenstenose erkrankter Patienten wiesen im Vergleich zu Kontrollen eine erhöhte RKIP-Proteinexpression auf. Auch C57BL/6J-Mäuse wiesen nach chronischer linksventrikulärer Druckbelastung eine gesteigerte kardiale RKIP-Expression im Vergleich zu Kontrollen auf. Die Hochregulation der RKIP-Expression könnte als protektiver feedback-Mechanismus interpretiert werden.
Resultat dieser Arbeit ist, dass RKIP eine protektive Wirkung bei der Progression von durch chronische linksventrikuläre Druckbelastung induzierte Herzinsuffizienz hat, am ehesten durch seine Funktion als GRK2-Inhibitor und seine Rolle bei der GPCR-Signalgebung.
Einleitung: Methylphenidat (MPH) als Medikament der ersten Wahl bei Patienten mit einem Aufmerksamkeitsdefizit- /Hyperaktivitätssyndrom (ADHS) ist für die Therapie von Kindern aber auch von Erwachsenen weit verbreitet. Weil es immer noch Sicherheitsbedenken gegen dieses Medikament gibt, wurde in der vorliegenden Studie untersucht, ob die Langzeiteinnahme von MPH unschädlich hinsichtlich eines zytogenetischen Effektes ist. Ein weiteres Ziel war die Beurteilung von chronischer psychosozialer Stressbelastung von Patienten im Vergleich zu Kontrollprobanden und zu beurteilen ob die Medikation einen Einfluss auf die Höhe des Stresses hat. Nicht zuletzt war das dritte Ziel der Studie zu untersuchen, ob Stress selbst zu zytogenetischen Schäden führt.
Material und Methoden: Lymphozyten von 72 (42 ADHS- und 28 gesunde Kontrollprobanden) geschlechts- und altersgematchte Probanden im Alter von 18-28 Jahren, wurden aus venösem Blut für den Mikronukleusassay isoliert. Hauptendpunkt der Studie war die Mikrokernanzahl in binukleären Zellen.
Die psychosoziale Stressbelastung der letzten drei Monate wurde mit dem Trier Inventar zum chronischen Stress (TICS) gemessen. Zusätzlich wurden Speichelproben für eine Cortisolmessung gesammelt.
Ergebnisse: Ein Einfluss der MPH-Einnahme auf die Mikrokernfrequenz konnte nicht gefunden. ADHS-Patienten wiesen eine signifikant höhere Stressbelastung im Vergleich zu den Kontrollprobanden auf. Ein signifikanter positiver Einfluss auf das chronische Stresserleben unter MPH-Einnahme konnte bei Einnahme von mehr als 1 Jahr beobachtet werden.
Die Stressbelastung der ADHS-Patienten und Kontrollprobanden zeigte keine Korrelation zu zytogenetischen Endpunkten. Eine kleine Untergruppe, ADHS-Patienten mit Komorbidität Depression, zeigte jedoch signifikante erhöhte Mikrokernfrequenzanzahlen unter stark erhöhtem chronischen Stress.
Aussichten: Aus unserer Sicht kann MPH auch in der Langzeittherapie sicher hinsichtlich eines Krebsrisikos in gewichts- und symptomadaptierter Dosis eingesetzt werden.
Weitere Studien sind nötig um das Krebsrisiko bei chronischer erhöhter Stressbelastung abzuschätzen.
A new series of pyrazolo[4,3-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidine (PTP) derivatives has been developed in order to explore their affinity and selectivity profile at the four adenosine receptor subtypes. In particular, the PTP scaffold was conjugated at the C2 position with the 1-(3-trifluoromethyl-benzyl)-1H-pyrazole, a group believed to confer potency and selectivity toward the human (h) A\(_{2B}\) adenosine receptor (AR) to the xanthine ligand 8-(1-(3-(trifluoromethyl) benzyl)-1H-pyrazol-4-yl)-1,3-dimethyl-1H-purine-2,6(3H, 7H)-dione (CVT 6975). Interestingly, the synthesized compounds turned out to be inactive at the hA\(_{2B}\) AR but they displayed affinity at the hA\(_3\) AR in the nanomolar range. The best compound of the series (6) shows both high affinity (hA\(_3\) AR K\(_i\) = 11 nM) and selectivity (A\(_1\)/A\(_3\) and A\(_{2A}\)/A\(_3\) > 9090; A\(_{2B}\)/A\(_3\) > 909) at the hA\(_3\) AR. To better rationalize these results, a molecular docking study on the four AR subtypes was performed for all the synthesized compounds. In addition, CTV 6975 and two close analogues have been subjected to the same molecular docking protocol to investigate the role of the 1-(3-trifluoromethyl-benzyl)-1H-pyrazole on the binding at the four ARs.
1,25-dihydroxyvitamin D3 (1,25D3) was reported to induce premature organismal aging in fibroblast growth factor-23 (Fgf23) and klotho deficient mice, which is of main interest as 1,25D3 supplementation of its precursor cholecalciferol is used in basic osteoporosis treatment. We wanted to know if 1,25D3 is able to modulate aging processes on a cellular level in human mesenchymal stem cells (hMSC). Effects of 100 nM 1,25D3 on hMSC were analyzed by cell proliferation and apoptosis assay, beta-galactosidase staining, VDR and surface marker immunocytochemistry, RT-PCR of 1,25D3-responsive, quiescence-and replicative senescence-associated genes. 1,25D3 treatment significantly inhibited hMSC proliferation and apoptosis after 72 h and delayed the development of replicative senescence in long-term cultures according to beta-galactosidase staining and P16 expression. Cell morphology changed from a fibroblast like appearance to broad and rounded shapes. Long term treatment did not induce lineage commitment in terms of osteogenic pathways but maintained their clonogenic capacity, their surface marker characteristics (expression of CD73, CD90, CD105) and their multipotency to develop towards the chondrogenic, adipogenic and osteogenic pathways. In conclusion, 1,25D3 delays replicative senescence in primary hMSC while the pro-aging effects seen in mouse models might mainly be due to elevated systemic phosphate levels, which propagate organismal aging.
Insulin ist ein essentielles Hormon im menschlichen Körper, welches für die Senkung der Blutglukosekonzentration, die Bildung von Energiespeichern und das Zellwachstum verantwortlich ist. Eine mit der Fehlregulation der Insulinproduktion einhergehenden Krankheit ist der Diabetes mellitus. Für diese Arbeit spielt der Typ 2 dieser Erkrankung eine wichtige Rolle. Es entwickelt sich bei Patienten mit diesem Typ des Diabetes mellitus langsam eine Insulinresistenz, die zunächst durch eine kompensatorische Überproduktion von Insulin charakterisiert ist. Dieser Zustand der Hyperinsulinämie kann Jahre bis Jahrzehnte andauern, ehe es zu einem Versagen der ß-Zellen des Pankreas und somit zu einer Hypoinsulinämie kommt. In dieser Arbeit war es Ziel herauszufinden, ob diese lange Zeit herrschende Hyperinsulinämie einen Einfluss auf die menschliche DNA hat. Die Genotoxizität von hohen Insulinkonzentrationen wurde in Hep-G2 Zellen, HT29 Zellen, sowie primären humanen peripheren Lymphozyten mithilfe des Comet Assays und des Mikrokerntests nachgewiesen. Oxidativer Stress bzw. dessen Reduzierung durch Antioxidantien und Inhibitoren wurde in HT29 Zellen mithilfe der DHE-Färbung detektiert. Diese Arbeit belegt dass sich Insulin schädigend auf das menschliche Genom in vitro auswirken kann. Eine besondere Relevanz haben die durchgeführten Experimente mit primären menschlichen Lymphozyten. Denn bei ihnen handelt es sich um Zellen, die im Gegensatz zu der auch genutzten humanen Leberkarzinomzelllinie Hep-G2 und der humanen Kolonkarzinomzelllinie HT29 nicht transformiert sind. Eine weitere wesentliche Erkenntnis dieser Arbeit ist, dass schon pathophysiologisch vorliegende Insulinkonzentrationen in der Lage sind Genomschädigungen in vitro zu induzieren. HT29 Zellen zeigten bei Kurzzeitbehandlung mit nur 1nM Insulin eine signifikante Erhöhung der DNA-Schädigung. Bei Langzeitexposition von 6 Tagen konnten schon 0,5nM signifikante DNA-Schäden hervorrufen. Diese durch Insulin hervorgerufenen Schäden könnten, falls sie so auch in vivo entstehen, bei Versagen von Reparaturmechanismen zur Entstehung von Mutationen und sich daraus entwickelnden Karzinomen beitragen. Aus diesem Grund war ein weiteres Ziel dieser Arbeit herauszufinden, ob bestimmte Antioxidantien oder Inhibitoren in der Lage sind die Insulin-induzierten Genomschädigungen zu verringern. Hierfür wurde Tempol, Apocynin, Plumbagin, VAS2870, Rotenone, PPP, HNMPA-(AM)3 und Wortmannin genutzt. Tatsächlich sind diese Substanzen in der Lage die durch Insulin hervorgerufene Schädigung zu reduzieren. Die positiven Ergebnisse dieser Arbeit könnten einen ersten Hinweis auf eine mögliche pharmakologische Intervention bei Hyperinsulinämie mit dem Ziel der Senkung des erhöhten Krebsrisikos geben. Eine wichtige Erkenntnis aus den Ergebnissen meiner Arbeit ist, dass die Reduzierung des oxidativen Stresses eine Reduzierung der Genomschädigung bewirkt. Die genutzten Substanzen Apocynin, Tempol, VAS2870 und Rotenone bewirkten in HT29 Zellen eine signifikante Reduzierung des durch Insulin ausgelösten oxidativen Stresses. Um aber genauere Aussagen über Möglichkeiten der Therapie bei Hyperinsulinämie zu treffen, sollten Folgestudien auch in vivo folgen, welche die in dieser Arbeit beschriebenen Effekte bestätigen.
Aims
Cardiac atrial natriuretic peptide (ANP) participates in the maintenance of arterial blood pressure and intravascular volume homeostasis. The hypovolaemic effects of ANP result from coordinated actions in the kidney and systemic microcirculation. Hence, ANP, via its guanylyl cyclase-A (GC-A) receptor and intracellular cyclic GMP as second messenger, stimulates endothelial albumin permeability. Ultimately, this leads to a shift of plasma fluid into interstitial pools. Here we studied the role of caveolae-mediated transendothelial albumin transport in the hyperpermeability effects of ANP.
Methods and results
Intravital microscopy studies of the mouse cremaster microcirculation showed that ANP stimulates the extravasation of fluorescent albumin from post-capillary venules and causes arteriolar vasodilatation. The hyperpermeability effect was prevented in mice with conditional, endothelial deletion of GC-A (EC GC-A KO) or with deleted caveolin-1 (cav-1), the caveolae scaffold protein. In contrast, the vasodilating effect was preserved. Concomitantly, the acute hypovolaemic action of ANP was abolished in EC GC-A KO and Cav-1−/− mice. In cultured microvascular rat fat pad and mouse lung endothelial cells, ANP stimulated uptake and transendothelial transport of fluorescent albumin without altering endothelial electrical resistance. The stimulatory effect on albumin uptake was prevented in GC-A- or cav-1-deficient pulmonary endothelia. Finally, preparation of caveolin-enriched lipid rafts from mouse lung and western blotting showed that GC-A and cGMP-dependent protein kinase I partly co-localize with Cav-1 in caveolae microdomains.
Conclusion
ANP enhances transendothelial caveolae-mediated albumin transport via its GC-A receptor. This ANP-mediated cross-talk between the heart and the microcirculation is critically involved in the regulation of intravascular volume.
Abstract
Streptococcus pneumoniae (pneumococcal) meningitis is a common bacterial infection of the brain. The cholesterol-dependent cytolysin pneumolysin represents a key factor, determining the neuropathogenic potential of the pneumococci. Here, we demonstrate selective synaptic loss within the superficial layers of the frontal neocortex of post-mortem brain samples from individuals with pneumococcal meningitis. A similar effect was observed in mice with pneumococcal meningitis only when the bacteria expressed the pore-forming cholesterol-dependent cytolysin pneumolysin. Exposure of acute mouse brain slices to only pore-competent pneumolysin at disease-relevant, non-lytic concentrations caused permanent dendritic swelling, dendritic spine elimination and synaptic loss. The NMDA glutamate receptor antagonists MK801 and D-AP5 reduced this pathology. Pneumolysin increased glutamate levels within the mouse brain slices. In mouse astrocytes, pneumolysin initiated the release of glutamate in a calcium-dependent manner. We propose that pneumolysin plays a significant synapto- and dendritotoxic role in pneumococcal meningitis by initiating glutamate release from astrocytes, leading to subsequent glutamate-dependent synaptic damage. We outline for the first time the occurrence of synaptic pathology in pneumococcal meningitis and demonstrate that a bacterial cytolysin can dysregulate the control of glutamate in the brain, inducing excitotoxic damage.
Author Summary
Bacterial meningitis is one of the most devastating brain diseases. Among the bacteria that cause meningitis, Streptococcus pneumoniae is the most common. Meningitis predominantly affects children, especially in the Third World, and most of them do not survive. Those that do survive often suffer permanent brain damage and hearing problems. The exact morphological substrates of brain damage in Streptococcus pneumoniae meningitis remain largely unknown. In our experiments, we found that the brain cortex of patients with meningitis demonstrated a loss of synapses (the contact points among neurons, responsible for the processes of learning and memory), and we identified the major pneumococcal neurotoxin pneumolysin as a sufficient cause of this loss. The effect was not direct but was mediated by the brain neurotransmitter glutamate, which was released upon toxin binding by one of the non-neuronal cell types of the brain – the astrocytes. Pneumolysin initiated calcium influx in astrocytes and subsequent glutamate release. Glutamate damaged the synapses via NMDA-receptors – a mechanism similar to the damage occurring in brain ischemia. Thus, we show that synaptic loss is present in pneumococcal meningitis, and we identify the toxic bacterial protein pneumolysin as the major factor in this process. These findings alter our understanding of bacterial meningitis and establish new therapeutic strategies for this fatal disease.
The eukaryotic actin cytoskeleton is an evolutionarily well-established pathogen target, as a large number of bacterial factors disturb its dynamics to alter the function of the host cells. These pathogenic factors modulate or mimic actin effector proteins or they modify actin directly, leading to an imbalance of the precisely regulated actin turnover. Here, we show that the pore-forming, cholesterol-dependent cytolysin pneumolysin (PLY), a major neurotoxin of Streptococcus pneumoniae, has the capacity to bind actin directly and to enhance actin polymerisation in vitro. In cells, the toxin co-localised with F-actin shortly after exposure, and this direct interaction was verified by Förster resonance energy transfer. PLY was capable of exerting its effect on actin through the lipid bilayer of giant unilamellar vesicles, but only when its pore competence was preserved. The dissociation constant of G-actin binding to PLY in a biochemical environment was 170–190 nM, which is indicative of a high-affinity interaction, comparable to the affinity of other intracellular actin-binding factors. Our results demonstrate the first example of a direct interaction of a pore-forming toxin with cytoskeletal components, suggesting that the cross talk between pore-forming cytolysins and cells is more complex than previously thought.
The intrahelical salt bridge between \(E/D^{3.49}\) and \(R^{3.50}\) within the E/DRY motif on helix 3 (H3) and the interhelical hydrogen bonding between the E/DRY and residues on H6 are thought to be critical in stabilizing the class A G protein-coupled receptors in their inactive state. Removal of these interactions is expected to generate constitutively active receptors. This study examines how neutralization of \(E^{3.49/6.30}\) in the thromboxane prostanoid (TP) receptor alters ligand binding, basal, and agonist-induced activity and investigates the molecular mechanisms of G protein activation. We demonstrate here that a panel of full and partial agonists showed an increase in affinity and potency for E129V and E240V mutants. Yet, even augmenting the sensitivity to detect constitutive activity (CA) with overexpression of the receptor or the G protein revealed resistance to an increase in basal activity, while retaining fully the ability to cause agonist-induced signaling. However, direct G protein activation measured through bioluminescence resonance energy transfer (BRET) indicates that these mutants more efficiently communicate and/or activate their cognate G proteins. These results suggest the existence of additional constrains governing the shift of TP receptor to its active state, together with an increase propensity of these mutants to agonist-induced signaling, corroborating their definition as superactive mutants. The particular nature of the TP receptor as somehow "resistant" to CA should be examined in the context of its pathophysiological role in the cardiovascular system. Evolutionary forces may have favored regulation mechanisms leading to low basal activity and selected against more highly active phenotypes.
The binding of \([^3H]\)phenobarbital to rat brain membranes was studied in order to determine its characteristics and specificity. The binding reaction was rapid and occurred at sites of low affinity. \((K_d = 700 μM)\) and very high density \((B_{max} = 2.7 nmoll/mg protein)\). It was unaffected by temperature changes from O°C to 95°C and was maximal at pH 5. Detergents in low concentrations markedly decreased the binding, apparently without solubilizing the binding sites. It is concluded that the binding of \([^3H]\) phenobarbital is a rather non-specific interaction with the plasma membrane.
Mast cells release histamine and other mediators of allergy in response to stimulation of their IgE receptors. This release is generally thought to be mediated by an elevation of cytosolic \(Ca^{2+}\). Recent evidence suggests that there might be factors that modulate the coupling between \(Ca^{2+}\) levels and mediator release. The present report identifies adenosine as one such modulator. Adenosine and several of its metabolically stable analogues were shown to enhance histamine release from rat peritoneal mast cells in response to stimuli such as concanavalin A. Metabolizing endogenous adenosine with adenosine deaminase dampened the response to stimuli, whereas trapping endogenous adenosine inside mast cells with nucleoside-transport inhibitors markedly enhanced stimulated histamine release. The metabolically stable adenosine analogue 5' -(N-ethylcarboxamido)adenosine (NECA) did not affect the initial steps in the sequence from IgE-receptor activation to mediator release, which are generation of inositol trisphosphate and increase of cytosolic \(Ca^{2+}\). However, NECA did enhance the release induced in ATP-permeabilized cells by exogenous \(Ca^{2+}\), but it had no effect on the release induced by phorbol esters. These data suggest that adenosine sensitizes mediator release by a mechanism regulating stimulus-secretion coupling at a step distal to receptor activation and second-messenger generation.
The actions of adenosine on histamine release of human lung fragments were investigated. Histamine release was stimulated either with the calcium ionophore A 23187 orwith concanavalin A. Adenosine and its analogue 5'-N-ethylcarboxamidoadenosine alone had no significant effect on basal release or on the release elicited by A 23187 or concanavalin A. However, in the presence of the adenosine receptor antagonist 8-[4-[[[[(2-aminoethyl)amino]-carbonyl] methyloxy]-phenyl]-1,3-dipropylaxanthine (XAC), which itself did not affect the release, adenosine increased the stimulated histamine release. On the other hand, in the presence of the nucleoside transport inhibitor S-(p-nitrobenzyl)-6-thioninosine (NBTI), adenosine caused a reduction in stimulated histamine release. NBTI itself caused a stimulation of release. Thus, a stimulatory effect of adenosine was seen in the presence ofXAC, whereas an inhibitory effect was unmasked by NBTI. From these data it is concluded that adenosine exerts two opposing effects on histamine release in the human lung which neutralize each other: it inhibits release via a si te antagonized by XAC, which presumably represents an A2 adenosine receptor, and it stimulates release via a mechanism that is blocked by NBTI, suggesting that adenosine needs to reach the interior of cells to exert this effect. The slight stimulatory effect of NBTI alone demonstrates that trapping intracellularly formed adenosine inside mast cells leads to sufficient concentrations of adenosine to stimulate histamine release. These findings suggest an important bimodal role of adenosine in regulating histamine release in the human lung.
As the term "masked mycotoxins" encompasses only conjugated mycotoxins generated by plants and no other possible forms of mycotoxins and their modifications, we hereby propose for all these forms a systematic definition consisting of four hierarchic levels. The highest level differentiates the free and unmodified forms of mycotoxins from those being matrix-associated and from those being modified in their chemical structure. The following lower levels further differentiate, in particular, "modified mycotoxins" into "biologically modified" and "chemically modified" with all variations of metabolites of the former and dividing the latter into "thermally formed" and "non-thermally formed" ones. To harmonize future scientific wording and subsequent legislation, we suggest that the term "modified mycotoxins" should be used in the future and the term "masked mycotoxins" to be kept for the fraction of biologically modified mycotoxins that were conjugated by plants.
Das invasive Potential maligner Gliome beeinflusst maßgeblich die schlechte Prognose dieser Tumorentität. Migration und Invasion von Tumorzellen werden entscheidend durch die Cofilin-vermittelte Umstrukturierung des Aktin-Zytoskeletts geprägt, die durch die Aktivität antagonistischer Cofilin-Kinasen und -Phosphatasen reguliert wird.
Im Rahmen der vorliegenden Arbeit konnte ein progressiver Expressionsverlust der Cofilin-Phosphatase Chronophin mit ansteigendem Malignitätsgrad astrozytärer Gliome aufgezeigt werden, der mit einer Zunahme der Phosphorylierung von Cofilin einhergeht. In den entsprechenden Gewebeproben gelang gleichzeitig der Nachweis einer gesteigerten Expression der Cofilin-Kinase LIMK-2.
Genetische und epigenetische Analysen des Chronophin-Locus konnten eine Hypermethylierung im Bereich der Promotorregion der Phosphatase identifizieren, die möglicherweise dem Verlust von Chronophin in Glioblastom-Gewebeproben zugrunde liegt.
In Glioblastom-Zelllinien, die unterschiedliche Expressionsmuster von Chronophin aufwiesen, konnten hingegen keine molekularen Alterationen festgestellt werden.
Untersuchungen des Einflusses von ROCK- und LIMK-Inhibitoren auf Glioblastomzellen konnten ausgeprägte Veränderungen der Zellmorphologie dokumentieren, wobei erstmals die Induktion eines stellate cell-Phänotyps unter Einfluss des LIMK-Inhibitors BMS-5 beschrieben wird. Während ROCK- und LIMK-Inhibitoren keinen Einfluss auf die 2D-Motilität der Tumorzellen hatten, wiesen die Glioblastomzellen in Abhängigkeit ihrer basalen Cofilin-Aktivität eine verstärkte bzw. verminderte 3D-Invasivität auf.
Die Erkenntnisse dieser Arbeit unterstreichen die Bedeutung des Cofilin-Signalweges für die Migration und Invasion von Gliomzellen, zeigen neue Angriffspunkte in der Therapie maligner Gliome auf und warnen zugleich vor einem unkritischen Einsatz neuer Wirkstoffe.
Adenosine receptors that belong to the rhodopsin-like G protein-coupled receptors (GPCRs) are involved in a lot of regulatory processes and are widely distributed throughout the body which makes them an attractive target for drugs. However, pharmacological knowledge of these receptors is still limited. A big advance regarding the structural knowledge of adenosine receptors was the development of the first crystal structure of the adenosine A2A receptor in 2008. The crystal structure revealed the amino acids that form the ligand binding pocket of the receptor and depicted the endpoint of receptor movement in the ligand binding process. Within the scope of this work two members of the adenosine receptor family were investigated, namely the adenosine A1 and the A2A receptor (A1R, A2AR). A1R was generated on base of the previously developed A2AR. Receptors were tagged with fluorophores, with the cyan fluorescent protein (CFP) at the C-terminal end of receptor and the Fluorescein Arsenical Hairpin binder (FlAsH) binding sequence within the third intracellular loop of receptors. Resulting fluorescent receptor sensors
A1 Fl3 CFP and A2A Fl3 CFP were investigated with help of Fluorescence Resonance Energy Transfer (FRET) measurements within living cells. FRET experiments enable the examination of alteration in the distance of two fluorophores and thus the observation of receptor dynamical movements.
For comparison of A1R and A2AR regarding receptor dynamical movement upon ligand binding, fluorescent receptor sensors A1 Fl3 CFP and A2A Fl3 CFP were superfused with various ligands and the outcomes of FRET experiments were compared regarding signal height of FRET ratio evoked by the distinct ligand that is correlated to the conformational change of receptor upon ligand binding. Beside the different direction of FRET ratio upon ligand binding at A1R and A2AR sensor, there were differences observable when signal height and association and dissociation kinetics of the various ligands investigated were compared to each other. Differences between the adenosine receptor subtypes were especially remarkable for the A1R subtype selective agonist CPA and the A2AR subtype selective agonist CGS 21680. Another part of the project was to investigate the influence of single amino acids in the ligand binding process within the fluorescent A1R sensor. Amino acid positions were derived from the crystal structure of the A2AR forming the ligand binding pocket and these amino acids were mutated in the A1R structure. Investigation of the A1R sensor and its mutants regarding confocal analysis showed involvement
of some amino acids in receptor localization. When these amino acids were mutated receptors were not expressed in the plasma membrane of cells. Some amino acids investigated were found to be involved in the ligand binding process in general whereas other amino acids were found to have an influence on the binding of distinct structural groups of the ligands investigated. In a further step, A1R and A2AR were N-terminally tagged with SNAP or CLIP which allowed to label receptor sensors with multiple fluorophores. With this technique receptor distribution in cells could be investigated with help of confocal analysis. Furthermore, ligand binding with fluorescent adenosine receptor ligands and their competition with help of a non-fluorescent antagonist was examined at the SNAP tagged A1R and A2AR. Finally the previously developed receptor sensors were combined to the triple labeled receptor sensors SNAP A1 Fl3 CFP and SNAP A2A Fl3 CFP which were functional regarding FRET experiments and plasma membrane expression was confirmed via confocal analysis. In the future, with the help of this technique, interaction between fluorescent ligand and SNAP tagged receptor can be monitored simultaneously with the receptor movement that is indicated by the distance alteration between FlAsH and CFP. This can
lead to a better understanding of receptor function and its dynamical movement upon ligand binding which may contribute to the development of new and more specific drugs for the A1R and A2AR in the future.
Despite recent therapeutic advances the prognosis of heart failure remains poor. Recent research suggests that heart failure is a heterogeneous syndrome and that many patients have stimulating auto-antibodies directed against the second extracellular loop of the \(β_1\) adrenergic receptor \((β_1EC2)\). In a human-analogous rat model such antibodies cause myocyte damage and heart failure. Here we used this model to test a novel antibody-directed strategy aiming to prevent and/or treat antibody-induced cardiomyopathy. To generate heart failure, we immunised n = 76/114 rats with a fusion protein containing the human β1EC2 (amino-acids 195–225) every 4 weeks; n = 38/114 rats were control-injected with 0.9% NaCl. Intravenous application of a novel cyclic peptide mimicking \(β_1EC2\) (\(β_1EC2-CP\), 1.0 mg/kg every 4 weeks) or administration of the \(β_1-blocker\) bisoprolol (15 mg/kg/day orally) was initiated either 6 weeks (cardiac function still normal, prevention-study, n = 24 (16 treated vs. 8 untreated)) or 8.5 months after the 1st immunisation (onset of cardiomyopathy, therapy-study, n = 52 (40 treated vs. 12 untreated)); n = 8/52 rats from the therapy-study received \(β_1EC2-CP/bisoprolol\) co-treatment. We found that \(β_1EC2-CP\) prevented and (alone or as add-on drug) treated antibody-induced cardiac damage in the rat, and that its efficacy was superior to mono-treatment with bisoprolol, a standard drug in heart failure. While bisoprolol mono-therapy was able to stop disease-progression, \(β_1EC2-CP\) mono-therapy -or as an add-on to bisoprolol- almost fully reversed antibody-induced cardiac damage. The cyclo¬peptide acted both by scavenging free \(anti-β_1EC2-antibodies\) and by targeting \(β_1EC2\)-specific memory B-cells involved in antibody-production. Our model provides the basis for the clinical translation of a novel double-acting therapeutic strategy that scavenges harmful \(anti-β_1EC2-antibodies\) and also selectively depletes memory B-cells involved in the production of such antibodies. Treatment with immuno-modulating cyclopeptides alone or as an add-on to \(β_1\)-blockade represents a promising new therapeutic option in immune-mediated heart failure.