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Diazepinomicin is a dibenzodiazepine alkaloid with an unusual structure among the known microbial metabolites discovered so far. Diazepinomicin was isolated from the marine sponge-associated strain Micromonospora sp. RV115 and was identified by spectroscopic analysis and by comparison to literature data. In addition to its interesting preclinical broad-spectrum antitumor potential, we report here new antioxidant and anti-protease activities for this compound. Using the ferric reducing antioxidant power (FRAP) assay, a strong antioxidant potential of diazepinomicin was demonstrated. Moreover, diazepinomicin showed a significant antioxidant and protective capacity from genomic damage induced by the reactive oxygen species hydrogen peroxide in human kidney (HK-2) and human promyelocytic (HL-60) cell lines. Additionally, diazepinomicin inhibited the proteases rhodesain and cathepsin L at an IC50 of 70–90 μM. It also showed antiparasitic activity against trypomastigote forms of Trypanosoma brucei with an IC50 of 13.5 μM. These results showed unprecedented antioxidant and anti-protease activities of diazepinomicin, thus further highlighting its potential as a future drug candidate.
The diversity of actinomycetes associated with marine sponges collected off Fsar Reef (Saudi Arabia) was investigated in the present study. Forty-seven actinomycetes were cultivated and phylogenetically identified based on 16S rRNA gene sequencing and were assigned to 10 different actinomycete genera. Eight putatively novel species belonging to genera Kocuria, Mycobacterium, Nocardia, and Rhodococcus were identified based on sequence similarity values below 98.2% to other 16S rRNA gene sequences available in the NCBI database. PCR-based screening for biosynthetic genes including type I and type II polyketide synthases (PKS-I, PKS-II) as well as nonribosomal peptide synthetases (NRPS) showed that 20 actinomycete isolates encoded each at least one type of biosynthetic gene. The organic extracts of nine isolates displayed bioactivity against at least one of the test pathogens, which were Gram-positive and Gram-negative bacteria, fungi, human parasites, as well as in a West Nile Virus protease enzymatic assay. These results emphasize that marine sponges are a prolific resource for novel bioactive actinomycetes with potential for drug discovery.
Estimating penetration-related X-band InSAR elevation bias: a study over the Greenland ice sheet
(2019)
Accelerating melt on the Greenland ice sheet leads to dramatic changes at a global scale. Especially in the last decades, not only the monitoring, but also the quantification of these changes has gained considerably in importance. In this context, Interferometric Synthetic Aperture Radar (InSAR) systems complement existing data sources by their capability to acquire 3D information at high spatial resolution over large areas independent of weather conditions and illumination. However, penetration of the SAR signals into the snow and ice surface leads to a bias in measured height, which has to be corrected to obtain accurate elevation data. Therefore, this study purposes an easy transferable pixel-based approach for X-band penetration-related elevation bias estimation based on single-pass interferometric coherence and backscatter intensity which was performed at two test sites on the Northern Greenland ice sheet. In particular, the penetration bias was estimated using a multiple linear regression model based on TanDEM-X InSAR data and IceBridge laser-altimeter measurements to correct TanDEM-X Digital Elevation Model (DEM) scenes. Validation efforts yielded good agreement between observations and estimations with a coefficient of determination of R\(^2\) = 68% and an RMSE of 0.68 m. Furthermore, the study demonstrates the benefits of X-band penetration bias estimation within the application context of ice sheet elevation change detection.
Die Bodenfeuchte stellt eine essenzielle Variable für den Energie-, Feuchte- und Stoffaustausch zwischen Landoberfläche und Atmosphäre dar. Ihre Auswirkungen auf Temperatur und Niederschlag sind vielfältig und komplex. Die in Klimamodellen verwendeten Schemata zur Simulation der Bodenfeuchte, auch bodenhydrologische Schemata genannt, sind aufgrund des Ursprungs der Klimamodelle aus Wettermodellen jedoch häufig sehr stark vereinfacht dargestellt.
Bei Klimamodellen, die Simulationen mit einer groben Auflösung von mehreren Zehner- oder Hunderterkilometern rechnen, können viele Prozesse vernachlässigt werden. Da die Auflösung der Klimamodelle jedoch stetig steigt und mittlerweile beim koordinierten Projekt regionaler Klimamodelle CORDEX-CORE standardmäßig bei 0.22° Kantenlänge liegt, müssen auch höher aufgelöste Daten und mehr Prozesse simuliert werden. Dies gilt erst recht mit Blick auf konvektionsauflösende Simulationen mit wenigen Kilometern Kantenlänge. Mit steigenden Modellauflösungen steigt zugleich die Komplexität und Differenziertheit der Fragestellungen, die mit Hilfe von Klimamodellen beantwortet werden sollen. An diesem Punkt setzt auch das Projekt BigData@Geo an, in dessen Rahmen die vorliegende Arbeit entstand. Ziel dieses Projektes ist es, hochaufgelöste Klimainformationen für den bayerischen Regierungsbezirk Unterfranken für Akteure aus der Land- und Forstwirtschaft sowie dem Weinbau zur Verfügung zu stellen.
Auf diesen angewandten und grundlegenden Anforderungen und Zielsetzungen basierend, bedarf auch das in dieser Arbeit verwendete regionale Klimamodell REMO (Version 2015) der weiteren Entwicklung. So ist das Hauptziel der Arbeit das bestehende einschichtige bodenhydrologische Schema durch ein mehrschichtiges zu ersetzen. Der Vorteil mehrerer simulierter Bodenschichten besteht darin, dass nun die vertikale Bewegung des Wassers in Form von Versickerung und kapillarem Aufstieg simuliert werden kann. Dies geschieht auf der Basis bodenhydrologischer Parameter, deren Wert in Abhängigkeit vom Boden und der Bodenfeuchte über die Wasserrückhaltekurve bestimmt wird. Für diese Kurve existieren verschiedene Parametrisierungen, von denen die Ansätze von Clapp-Hornberger und van Genuchten verwendet wurden. Außerdem kann die Bodenfeuchte nun bis zu einer Tiefe von circa 10 m beziehungsweise der Tiefe des anstehenden Gesteins simuliert werden. Damit besteht im Gegensatz zum vorherigen Schema, dessen Tiefe auf die Wurzeltiefe beschränkt ist, die Möglichkeit, dass Wasser auch unterhalb der Wurzeln zur Verfügung stehen kann und somit die absolute im Boden verfügbare Wassermenge zunimmt. Die Schichtung erlaubt darüber hinaus die Verdunstung aus unbewachsenem Boden lediglich auf Basis des in der obersten Schicht verfügbaren Wassers. Ein weiterer Prozess, der dank der Schichtung und der weiter unten erläuterten Datensätze neu parametrisiert werden kann, ist die Infiltration.
Für die Verwendung des Schemas sind Informationen über bodenhydrologische Parameter, die Wurzeltiefe und die Tiefe bis zum anstehenden Gestein erforderlich. Entsprechende Datensätze müssen hierfür aufbereitet und in das Modell eingebaut werden. Bezüglich der Wurzeltiefe wurden drei sich bezüglich der Tiefe, der Definition und der verfügbaren Auflösung stark voneinander unterscheidende Datensätze verglichen. Letztendlich wird die Wurzeltiefe aus dem mit einer anderen REMO-Version gekoppelten Vegetationsmodul iMOVE verwendet, da zukünftig eine Kopplung dieses Moduls mit dem mehrschichtigen Boden geplant ist und die Wurzeltiefen damit konsistent sind. Zudem ist die zugrundeliegende Auflösung der Daten hoch und es werden maximale Wurzeltiefen berücksichtigt, die besonders wichtig für die Simulation von Landoberfläche-Atmosphäre-Interaktionen sind. Diese Vorteile brachten die anderen Datensätze nicht mit. In der finalen Modellversion werden für die Tiefe bis zum anstehenden Gestein und die Korngrößenverteilungen die Daten von SoilGrids verwendet. Ein Vergleich mit anderen Bodendatensätzen fand in einer parallel laufenden Dissertation statt (Ziegler 2022). Bei SoilGrids ist hervorzuheben, dass die Korngrößenverteilungen in einer hohen räumlichen Auflösung (1 km^2 oder höher) und mit mehreren vertikalen Schichten vorliegen. Gegenüber dem ursprünglich in REMO verwendeten Datensatz mit einer Kantenlänge von 0.5° und ohne vertikale Differenzierung ist dies eine starke Verbesserung der Eingangsdaten. Dazu kommt, dass die Korngrößenverteilungen die Verwendung kontinuierlicher Pedotransferfunktionen statt fünf diskreter Texturklassen, denen für die bodenhydrologischen Parameter fixe Tabellenwerte zugewiesen werden, ermöglichen. Dies führt zu einer deutlich besseren Differenzierung des heterogenen Bodens.
Im Rahmen der Arbeit wurden insgesamt 19 Simulationen für Europa und ein erweitertes Deutschlandgebiet mit Auflösungen von 0.44° beziehungsweise 0.11° für den Zeitraum 2000 bis 2018 gerechnet. Dabei zeigte sich, dass die Einführung des mehrschichtigen Bodenschemas gegenüber dem einschichtigen Schema zu einer Verringerung der Bodenfeuchte in der Wurzeltiefe führt. Nichtsdestotrotz nimmt die absolute Wassermenge des Bodens durch die Berücksichtigung des Bodens unterhalb der Wurzelzone zu. Bezogen auf die einzelnen Schichten wird die Bodenfeuchte damit zwar unterschätzt, im Laufe der Modellentwicklung kann jedoch eine Verbesserung im Vergleich zu ERA5 erzielt werden. Das neue Schema führt zu einer Verringerung der Evapotranspiration, die über alle Schritte der Modellentwicklung und besonders während der Sommermonate auftritt. Im Vergleich zu Validationsdaten von ERA5 und GLEAM zeigt sich, dass dies eine Verbesserung dieser Größe bedeutet, die sowohl in der Fläche als auch beim Fehler und in der Verteilung auftritt.
Gleiches lässt sich für den Oberflächenabfluss sagen. Hierfür implementierte Schemata (Philip, Green-Ampt), die anders als das standardmäßig verwendete Improved-Arno-Schema bodenhydrologische Parameter berücksichtigen, konnten eine weitere Verbesserung im Flachland zeigen. In Gebirgsregionen nahm der Fehler durch die nicht enthaltene Berücksichtigung der Hangneigung jedoch zu, sodass in der finalen Modellversion auf das Improved-Arno-Schema zurückgegriffen wurde. Die Temperatur steigt durch die ursprüngliche Version des mehrschichtigen Schemas zunächst an, was zu einer Über- statt der vorherigen Unterschätzung gegenüber E-OBS führt. Die Modellentwicklung resultiert zwar in einer Reduzierung der Temperatur, jedoch fällt diese zu stark aus, sodass der Temperaturfehler letztendlich größer als in der einschichtigen Modellversion ist. Da die Evapotranspiration jedoch maßgeblich verbessert wurde, kann dieser Fehler eventuell auf ein übermäßiges Tuning der Temperatur zurückgeführt werden.
Die Betrachtung von Hitzeereignissen am Beispiel der Sommer 2003 und 2018 hat gezeigt, dass die Modellentwicklung dazu beiträgt, diese Ereignisse besser als das einschichtige Schema zu simulieren. Zwar trifft dies nicht auf das räumliche Verhalten der mittleren Temperatur zu, jedoch auf deren zeitlichen Verlauf. Hinzu kommt die bessere Simulation der täglichen Extrem- und besonders der Minimaltemperatur, was zu einer Erhöhung der täglichen Temperaturspanne führt. Diese wird von Klimamodellen in der Regel zu stark unterschätzt.
Durch die Berücksichtigung der vertikalen Wasserflüsse hat sich jedoch auch gezeigt, dass noch enormes Entwicklungspotenzial mit Blick auf (boden)hydrologische Prozesse besteht. Dies gilt in besonderem Maße für zukünftige Simulationen mit konvektionserlaubender Auflösung. So sollten subskalige Informationen des Bodens und der Orographie berücksichtigt werden. Dies dient einerseits der Repräsentation vorliegender Heterogenitäten und kann andererseits, wie am Beispiel der Infiltrationsschemata dargelegt, zur Verbesserung bestehender Prozesse beitragen. Da die simulierte Drainage durch das mehrschichtige Bodenschema im gleichen Maße zu- wie der Oberflächenabfluss abnimmt und das Wasser dem Modell in der Folge nicht weiter zur Verfügung steht, sollte zukünftig auch Grundwasser im Modell berücksichtigt werden. Eine Vielzahl von Studien konnte einen Mehrwert durch die Implementierung dieser Variable und damit verbundener Prozesse feststellen. Mittelfristig ist jedoch insgesamt die Kopplung an ein hydrologisches Modell zu empfehlen, um die bei hochauflösenden Simulationen relevanten Prozesse angemessen repräsentieren zu können. Hierfür bieten sich beispielsweise ParFlow oder mHM an.
Insgesamt ist festzuhalten, dass das mehrschichtige Bodenschema einen Mehrwert liefert, da schwer zu simulierende und in der Postprozessierung zu korrigierende Variablen wie die Evapotranspiration und der Oberflächenabfluss deutlich besser modelliert werden können als mit dem einschichtigen Schema. Dies gilt auch für die Extremtemperaturen. Beides ist klar auf die Schichtung des Bodens und damit einhergehender Prozesse zurückzuführen. Bezüglich der Daten zeigt sich, dass die Wurzeltiefe, die Berücksichtigung von SoilGrids und die vertikale Bodeninformation für die weitere Optimierung verantwortlich sind. Darüber hinaus ist der höhere Informationsgehalt, der anhand der geschichteten Bodenfeuchte zur Verfügung steht, ebenfalls als Mehrwert einzustufen.
Die Bedeutung des Zwei-Partner-Sekretionssystems für die Adhärenz von Meningokokken an Epithelzellen
(2009)
Das two-partner secretion-system (TPS-System) ist ein unter Gram-negativen Bakterien weit verbreiteter Weg der Proteinsekretion. Die als TpsA bezeichneten Exoproteine des TPS Systems benötigen ein spezifisches Partnerprotein (genannt TpsB) in Form eines kanalbildenden Transporters. Im sequenzierten Genom des Meningokokkenstammes MC58 finden sich fünf putative tpsA Gene, die als hemagglutinin/hemolysin-related protein (hrps) bezeichnete werden. Neben MC58 finden sich auch in den anderen sequenzierten Meningokokkenstämmen (FAM18, Z2491, alpha14) hrps. Diese weisen N-terminal Homologien zum filamentösen Hämagglutinin (FHA) von B. pertussis auf, das als TpsA-Protein des two-partner-secretion-system (TPS) aus der Zelle transportiert wird. In dieser Arbeit werden die hrps als hrpA Gene bzw. HrpA-Proteine bezeichnet. Alle sequenzierten Meningokokkenstämme verfügen über tpsB homologe Gene (hrpB), die jeweils in enger Nachbarschaft zu den hrpA Genen zu finden sind. Das Vorhandensein von hrpA und hrpB Genen deutet darauf hin, dass auch Meningokokken über ein funktionales TPS-System verfügen. Bei einer Dot-Blot-Analyse von 830 Meningokokkenstämmen aus einer bayerischen Trägerstudie mit Sonden spezifisch für die C-terminalen Bereiche der im Stamm MC58 gefundenen hrpA Gene hybridisierten 80% der ausgewerteten Stämme mit mindestens einer der Sonden. Stämme der hypervirulenten klonalen Komplexen (ST-8, ST-11, ST32, ST-44) zeigten sogar in über 99% eine positive Reaktion. Dagegen wiesen die nicht-hypervirulenten klonalen Komplexe zu 29% im Dot Blot kein hrpA auf, das homolog zu den hrpA Genen von Stamm MC58 ist, wobei es sich hierbei mehrheitlich (82%) um cnl Stämme handelte, so dass sich nur in 10% der untersuchten Kapsel-null-locus-Stämme (cnl) ein zu den hrpA Genen von MC58 homologes Gen nachweisen ließ. Mit der Hypothese, dass auch diese Stämme ein hrpA besitzen, welches sich im C-terimalen Anteil von denen des MC58 unterscheidet wurden in dieser Arbeit Dot Blots durchgeführt, deren Sonde spezifisch für das hrpB NMC0443 war. 97,6% der mit dieser Sonde untersuchten Stämme zeigten die Anwesenheit eines hrpB Homologs. Um die Vermutung zu bestätigen, dass allen hrpB Genen ein zugehöriges hrpA Gen benachbart liegt, wurden repräsentativ PCRs von häufigen klonalen Komplexen durchgeführt. Dabei konnte gezeigt werden, dass ein TPS-System sowohl in den hypervirulenten als auch den nicht-hypervirulenten klonalen Komplexen der Meningokokken vorkommt. Die vielfältigen Funktionen von bereits untersuchten TpsA Proteinen sind zumeist mit der Pathogenität der Bakterien assoziiert. In dieser Arbeit wurde ein möglicher Einfluss der HrpA Proteine auf die Adhäsion der Bakterien an humane Zellen untersucht. Es konnte gezeigt werden, dass sowohl eine kapsellose, als auch eine kapsellose, LPS-trunkierte hrpA Deletionsmutante signifikant schlechter an Epithelzellen adhäriert als die parentalen Vergleichsstämme. Ebenso zeigten die analog durchgeführten Infektionsversuche mit der hrpB Deletionsmutante einen Adhärenzverlust, der jedoch nur für die unbekapselte und LPS trunkierte hrpB Deletionsmutante signifikant war. In dieser Arbeit ist es gelungen das HrpB Protein des Stammes 2120 in E. coli zu exprimieren und aufzureinigen, sodass die Entwicklung eines gegen HrpB gerichteten Antikörpers in Auftrag gegeben werden konnte. Mit Hilfe dieses Antikörpers sollen noch offene Fragen zur Synthese und dem Transport des HrpB Transportproteins beantwortet werden. Außerdem können weitere Untersuchungen zur Lage und Verteilung der HrpBs in der Meningokokkenmembran dazu beitragen, weiteren Aufschluss über die Komplexität von Pathogenität und Virulenz von N. meningitidis zu geben.
Permanente ZNS-Zelllinien der Ratte wurden mit Toxoplasma gondii unter Betrachtung der Invasions-, Replikations- und Stadienkonversionfähigeit des Parasiten infiziert. Additiv zu bekannten Tiermodellen konnte so ein Zellkulturmodell zur Erforschung der zerebralen Persistenz des Protozoons etabliert werden.
Die von Friedhelm Brusniak und Ulrich Konrad betreute und angenommene Dissertation nimmt den Briefwechsel zwischen August Heinrich Hoffmann von Fallersleben und dem jüngeren Augsburger Kapellmeister und Komponisten Hans Michael Schletterer in den Jahren 1862 bis 1873 in den Blick und dokumentiert dabei Hoffmanns Einfluss auf den Entstehungsprozess der Vertonungen seiner Lieder, besonders seiner Kinderlieder. Die Arbeit beleuchtet zudem den Erfahrungsschatz, den sich der ‚Dichter-Sänger‘ Hoffmann von Fallersleben auch durch die Zusammenarbeit mit anderen Musikern seiner Zeit, vorrangig Ludwig Christian Erk (1807–1883) und Ernst Heinrich Leopold Richter (1805–1876), erworben hatte. Darüber hinaus werden in der Korrespondenz Themen des gesellschaftlichen und politischen Lebens, der privaten und beruflichen Situation beider wie auch Hoffmanns Rolle als väterlicher Berater Schletterers berührt. Die Arbeit darf als neuer substantieller Beitrag der Hoffmann-Forschung und der interdisziplinären Liedforschung angesehen werden, der insbesondere der Kinderliedforschung neue Impulse verleiht.
Die vorliegende Arbeit wurde im Rahmen eines interdisziplinären Forschungsprojektes der Universitätsklinik Würzburg verfasst (IZKF-Studiennr. F-164, CFCW-Projekt).
Ziel dieser Arbeit war es, explorativ zu untersuchen, inwieweit ein Lagerungsplagiozephalus (LP) die sprachlich-kognitive und motorische Entwicklung eines Säuglings/ Kindes beeinflusst und ob es Hinweise auf eine Auswirkung der Dauer der Therapie mittels Kopforthese auf die frühkindliche Entwicklung gibt. Sie liefert erstmalig Untersuchungsdaten zur vorsprachlichen und frühen sprachlichen Entwicklung von Säuglingen mit LP.
Das Probandenkollektiv bestand aus 71 Probanden (Plagiozephalus mit Helmtherapie (PMH)-Gruppe: N=36, Kontrollgruppe (KG): N=35). Im Alter von zwölf Monaten wurde die Sprachleistung aller Probanden mithilfe des ELFRA-1 eingeschätzt. Zudem wurden die Ergebnisse der deutschen Fassung der BSID II vom sechsten und zwölften Lebensmonat herangezogen. Um den Effekt der Helmtherapie auf die Entwicklung der Kinder mit LP zu berücksichtigen, fand eine Korrelation zwischen der Tragedauer und sprachproduktiven, sprachperzeptiven, gestischen, (fein-)motorischen und kognitiven Leistungen der Probanden statt. Ein maskierender Einfluss des Co-Faktors SLI-Risiko auf die Befunde konnte ausgeschlossen werden.
Zusammengefasst zeigen die hier untersuchten Säuglinge mit LP im Alter von sechs Monaten statistisch gerade signifikant schlechtere motorische Fähigkeiten als Säuglinge mit normaler Kopfform. Im Alter von zwölf Monaten holen sie diese Defizite jedoch auf und sind teilweise sogar motorisch geschickter als die Vergleichsgruppe. Die kognitive Entwicklung von Kindern mit LP scheint nicht verzögert zu sein, wie in der Fachliteratur postuliert.
In den Analysen zeigte sich kein signifikanter Zusammenhang zwischen der Helmtragedauer und den sprachlichen (ELFRA-1) und kognitiven (BSID: MDI 12 Monate) Fähigkeiten der Probanden mit LP. Die motorischen Fähigkeiten (BSID: PDI 12 Monate) zeigten einen statistisch signifikanten Zusammenhang zur Tragedauer der Kopforthese. Je länger der Helm getragen wurde, desto besser fielen die motorischen Leistungen der Probanden im Alter von zwölf Monaten aus.
Zusätzlich wurden Vokalisationen einer Untergruppe (High-Contrast-Gruppe (HC), N=20) im Hinblick auf melodische Variationsfähigkeiten im sechsten Lebensmonat untersucht. Dazu wurden die digitalen Lautaufnahmen im Säuglingslabor des ZVES an der Poliklinik für Kieferorthopädie editiert und mithilfe spezifischer Analyseprogramme quantitativ analysiert. Die Säuglinge mit LP wiesen genauso variantenreiche Melodien in ihren Vokalisationen auf wie die Säuglinge der Kontrollgruppe. Spätere Sprachauffälligkeiten würden sich bereits in diesen vorsprachlichen Fähigkeiten manifestieren.
Auch wenn zukünftige Studien bestätigen, dass ein LP – entgegen den Erkenntnissen anderer Autoren (Korpilahti et al. 2012, Speltz et al. 2010 u.a.) – keine kognitiven Beeinträchtigungen zur Folge hat, ist die Therapie dieser Schädelasymmetrie auf psychosozialer Ebene und wegen möglicher Auswirkungen auf das maxillomandibuläre System zu befürworten (Meyer-Marcotty et al. 2012).
Readers use prior knowledge to evaluate the validity of statements and detect false information without effort and strategic control. The present study expands this research by exploring whether people also non-strategically detect information that threatens their social identity. Participants (N = 77) completed a task in which they had to respond to a “True” or “False” probe after reading true, false, identity-threatening, or non-threatening sentences. Replicating previous studies, participants reacted more slowly to a positive probe (“True”) after reading false (vs. true) sentences. Notably, participants also reacted more slowly to a positive probe after reading identity-threatening (vs. non-threatening) sentences. These results provide first evidence that identity-threatening information, just as false information, is detected at a very early stage of information processing and lends support to the notion of a routine, non-strategic identity-defense mechanism.
Given the growing interest of corporate stakeholders in Metaverse applications, there is a need to understand accessibility of these technologies for marginalized populations such as people living with dementia to ensure inclusive design of Metaverse applications. We assessed the accessibility of extended reality technology for people living with mild cognitive impairment and dementia to develop accessibility guidelines for these technologies. We used four strategies to synthesize evidence for barriers and facilitators of accessibility: (1) Findings from a non-systematic literature review, (2) guidelines from well-researched technology, (3) exploration of selected mixed reality technologies, and (4) observations from four sessions and video data of people living with dementia using mixed reality technologies. We utilized template analysis to develop codes and themes towards accessibility guidelines. Future work can validate our preliminary findings by applying them on video recordings or testing them in experiments.
Background and Objective: Staphylococcus aureus is one of the major pathogens of nosocomial infections as wells as community-acquired (CA) infections worldwide. So far, large-scale comprehensive molecular and epidemiological characterisation of S. aureus from very diverse settings has not been carried out in India. The objective of this study is to evaluate the molecular, epidemiological and virulence characteristics of S. aureus in both community and hospital settings in Chennai, southern India. Methods: S. aureus isolates were obtained from four different groups (a) healthy individuals from closed community settings, (b) inpatients from hospitals, (c) outpatients from hospitals, representing isolates of hospital-community interface and (d) HIV-infected patients to define isolates associated with the immunocompromised. Antibiotic susceptibility testing, multiplex polymerase chain reactions for detection of virulence and resistance determinants, molecular typing including Staphylococcal cassette chromosome mec (SCCmec) and agr typing, were carried out. Sequencing-based typing was done using spa and multilocus sequence typing (MLST) methods. Clonal complexes (CC) of hospital and CA methicillin-resistant S. aureus (MRSA) were identified and compared for virulence and resistance.
Results and Conclusion: A total of 769 isolates of S. aureus isolates were studied. The prevalence of MRSA was found to be 7.17%, 81.67%, 58.33% and 22.85% for groups a, b, c and d, respectively. Of the four SCCmec types (I, III, IV and V) detected, SCCmec V was found to be predominant. Panton-Valentine leucocidin toxin genes were detected among MRSA isolates harbouring SCCmec IV and V. A total of 78 spa types were detected, t657 being the most prevalent. 13 MLST types belonging to 9 CC were detected. CC1 (ST-772, ST-1) and CC8 (ST238, ST368 and ST1208) were found to be predominant among MRSA. CA-MRSA isolates with SCCmec IV and V were isolated from all study groups including hospitalised patients and were found to be similar by molecular tools. This shows that CA MRSA has probably infiltrated into the hospital settings.
Objective. Current evidence indicates that there is no single ideal treatment for fibromyalgia syndrome (FMS). First choice treatment options remain debatable, especially concerning the importance of complementary and alternative medicine (CAM) treatments. Methods. Three evidence-based interdisciplinary guidelines on FMS in Canada, Germany, and Israel were compared for their first choice and CAM-recommendations. Results. All three guidelines emphasized a patient-tailored approach according to the key symptoms. Aerobic exercise, cognitive behavioral therapy, and multicomponent therapy were first choice treatments. The guidelines differed in the grade of recommendation for drug treatment. Anticonvulsants (gabapentin, pregabalin) and serotonin noradrenaline reuptake inhibitors (duloxetine, milnacipran) were strongly recommended by the Canadian and the Israeli guidelines. These drugs received only a weak recommendation by the German guideline. In consideration of CAM-treatments, acupuncture, hypnosis/guided imagery, and Tai Chi were recommended by the German and Israeli guidelines. The Canadian guidelines did not recommend any CAM therapy. Discussion. Recent evidence-based interdisciplinary guidelines concur on the importance of treatment tailored to the individual patient and further emphasize the need of self-management strategies (exercise, and psychological techniques).
Serotonin deficiency induced after brain maturation rescues consequences of early life adversity
(2021)
Brain serotonin (5-HT) system dysfunction is implicated in depressive disorders and acute depletion of 5-HT precursor tryptophan has frequently been used to model the influence of 5-HT deficiency on emotion regulation. Tamoxifen (TAM)-induced Cre/loxP-mediated inactivation of the tryptophan hydroxylase-2 gene (Tph2) was used to investigate the effects of provoked 5-HT deficiency in adult mice (Tph2 icKO) previously subjected to maternal separation (MS). The efficiency of Tph2 inactivation was validated by immunohistochemistry and HPLC. The impact of Tph2 icKO in interaction with MS stress (Tph2 icKOxMS) on physiological parameters, emotional behavior and expression of 5-HT system-related marker genes were assessed. Tph2 icKO mice displayed a significant reduction in 5-HT immunoreactive cells and 5-HT concentrations in the rostral raphe region within four weeks following TAM treatment. Tph2 icKO and MS differentially affected food and water intake, locomotor activity as well as panic-like escape behavior. Tph2 icKO prevented the adverse effects of MS stress and altered the expression of the genes previously linked to stress and emotionality. In conclusion, an experimental model was established to study the behavioral and neurobiological consequences of 5-HT deficiency in adulthood in interaction with early-life adversity potentially affecting brain development and the pathogenesis of depressive disorders.
Disruptions in brain serotonin (5-hydroxytryptamine, 5-HT) signaling pathways have been associated with etiology and pathogenesis of various neuropsychiatric disorders, but specific neural mechanisms of 5-HT function are yet to be fully elucidated. Tryptophan hydroxylase 2 (TPH2) is the rate-limiting enzyme for brain 5-HT synthesis. Therefore, in this study a tamoxifen (Tam)-inducible cre-mediated conditional gene (Tph2) knockout in adult mouse brain (Tph2icKO) has been established to decipher the specific role of brain 5-HT in the regulation of behavior in adulthood.
Immunohistochemistry and high-performance liquid chromatography (HPLC) were used first to test the efficacy of Tam-inducible inactivation of Tph2 and consequential reduction of 5-HT in adult mouse brain. Tam treatment resulted in ≥90% reduction in the number of 5-HT immuno-reactive cells in the anterior raphe nuclei. HPLC revealed a significant reduction in concentration of 5-HT and its metabolite 5-hydroxyindole acetic acid (5-HIAA) in selected brain regions of Tph2icKO, indicating the effectiveness of the protocol used.
Second, standard behavioral tests were used to assess whether reduced brain 5-HT concentrations could alter anxiety-, fear- and depressive-like behavior in mice. No altered anxiety- and depressive-like behaviors were observed in Tph2icKO compared to control mice (Tph2CON) in all indices measured, but Tph2icKO mice exhibited intense and sustained freezing during context-dependent fear memory retrieval. Tph2icKO mice also exhibited locomotor hyperactivity in the aversive environments, such as the open field, and consumed more food and fluid than Tph2CON mice.
Lastly, the combined effect of maternal separation (MS) stress and adult brain 5-HT depletion on behavior was assessed in male and female mice. Here, MS stress, 5-HT depletion and their interaction elicited anxiety-like behavior in a sex-dependent manner. MS reduced exploratory behavior in both male and female mice. Reduced 5-HT enhanced anxiety in female, but not in male mice.
Furthermore, expression of genes related to the 5-HT system and emotionality (Tph2, Htr1a, Htr2a, Maoa and Avpr1a) was assessed by performing a quantitative real-time PCR. In Tph2icKO mice there was a reduction in expression of Tph2 in the raphe nuclei of both male and female mice. Interaction between MS stress and 5-HT deficiency was detected showing increased Htr2a and Maoa expression in raphe and hippocampus respectively of female mice. In male mice, MS stress and 5-HT depletion interaction effects reduced Avpr1a expression in raphe, while the expression of Htr1a, Htr2a and Maoa was differentially altered by 5-HT depletion and MS in various brain regions.
In dieser Studie wurden 280 Patienten, die im Zeitraum vom 01.01.2008 bis
30.06.2012 am Universitätsklinikum Würzburg aufgrund einer Raumforderung der
Leber operiert wurden, analysiert. Davon konnten 150 Patienten mit insgesamt 385
Tumoren bewertet werden. Die zentrale Fragestellung der Arbeit beschäftigte sich
damit, die Sensitivität der MR-DWI mit anderen präoperativen bildgebenden
Untersuchungsmethoden zu bewerten. Bisherige Studien beschäftigten sich bereits
mit dem Vergleich der MR-DWI mit anderen diagnostischen Verfahren. Jedoch
wurden dabei nicht konkret die aus Sicht eines Chirurgen wichtigen Punkte detailliert
beleuchtet. In dieser Arbeit wurden daher die Ergebnisse der Befunde der MR-DWI,
CT und konventionellem MRT dem intraoperativen und histopathologisch
gesichertem Endbefund gegenübergestellt und bezüglich der Parameter:
Tumordignität, Tumoranzahl, Tumorgröße und Tumorlokalisation verglichen.
Während die Sensitivität der MR-DWI zur Tumorlokalisation etwas unter der
Sensitivität der CT und MRT lag, konnten für die Parameter Tumoranzahl und
Tumordignität bessere Ergebnisse der MR-DWI als für die CT herausgestellt werden.
Die Genauigkeit der DWI für diese beiden Punkte liegt nah bei der hohen Sensitivität
der MRT. Jedoch müssen die sehr guten Ergebnisse der MRT in dieser Arbeit durch
die geringe Anzahl der MRT Untersuchungen relativiert werden.
Bezüglich der Tumoranzahl ergibt sich bei der MR-DWI die höchste Sensitivität,
gefolgt von MRT und CT.
Zusammenfassend kann gesagt werden, dass die MR-DWI wie auch die CT und
MRT ein sehr sensitives Verfahren zur Detektion von Leberläsionen darstellt. Dabei
müssen gewisse Vor- und Nachteile gegenüber den anderen Methoden abgewogen
werden. Eine als ungünstig zu wertende Strahlenexposition besteht nicht, ebenso
kein zusätzlicher zeitlicher Aufwand.
In nahezu allen hier untersuchten Bereichen zeigte die MR-DWI vorrangig bessere
Resultate als die CT. Im Vergleich mit der MRT konnten geringfügig niedrigere oder
ähnlich gute Werte ermittelt werden. In Bezug auf die Tumoranzahl war die MR-DWI
das sensitivste Verfahren.
Um die hier erbrachten Ergebnisse zu sichern, sollten zukünftige Studien die
Homogenität der Patienten sowie die Anzahl der CT, MRT und MR-DWI
Untersuchungen erhöhen. Weiterhin könnten die Geräteeinstellungen bei der MRDWI
an bestimmte Fragestellungen angepasst und so genauere Ergebnisse erzielt
werden. Bruegel et al konnte für unterschiedliche Leberläsionen bereits die
charakteristischen ADC-Werte ermitteln. In einer weiteren Studie von
Kilickesmez wurden ebenfalls maligne und benigne Leberläsionen über die
entsprechenden ADC-Werte voneinander abgegrenzt. Daraus ergab sich die
Empfehlung, zur Diagnostik von Leberläsionen die konventionelle MRT mit der MRDWI
zu ergänzen.
Ein weiterer Ansatzpunkt ist die Reduktion von Störfaktoren für die MR-DWI und
damit die Verbesserung der Bildbeurteilung. In einer Arbeit von Yu-Chun wurde
beispielsweise die optimale Temperatur für die MR-DWI Schnittbildgebung am
Tiermodell angewandt und so auf molekularer Ebene die Artefaktbildung reduziert.
Eine Verbesserung konnte auch durch Ergänzung der MR-DWI mit anderen
Verfahren nachgewiesen werden. MR-DWI in Verbindung mit Kontrastmittel ergab
eine erhöhte Sensitivität für kleine HCC bis 2cm als Kontrastmittel-MRT ohne DWI.
Es ist zu erwarten, dass die MR-DWI in Zukunft durch exaktere Einstellungen der b-
Werte und ADC-Messungen in Abhängigkeit der zu untersuchenden Organregion,
durch Reduktion störender Faktoren oder durch Kombination mit anderen
bildgebenden Verfahren zur Optimierung der präoperativen Diagnostik bei
Lebertumoren beiträgt.
Die Aktivierung des HGF/c-Met-Signalweges wird unter anderem seit längerer Zeit als verantwortlicher Mechanismus für die Entwicklung von Resistenzen gegen den EGF-Rezeptor gerichteter Medikamente diskutiert. In verschiedenen Studien konnte die klinische Bedeutung des HGF/c-Met-Signalwegs belegt werden.
In der jüngeren Vergangenheit konzentriert sich die Forschung immer mehr auf das Tumormikromilieu und dessen Einfluss auf die Tumorprogression. So konnte gezeigt werden, dass erhöhte Laktatwerte, resultierend aus einer gesteigerten Glykolyse, zytotoxische T-Zellen inhibieren.
Es wurden vier etablierte Zelllinien des oralen Plattenepithelkarzinoms sowie eine Zelllinie eines Mukoepidermoidkarzinom verwendet, um den Einfluss von HGF und des Tyrosinkinaseinhibitors Foretinib auf den Glukosemetabolismus zu prüfen.
Bei allen Zelllinien konnte der c-Met-Rezeptor nachgewiesen werden. Ebenso konnte in einem ELISA belegt werden, dass die Zelllinien selbst kein HFG produzieren.
Es wurden proliferationsfördernde Effekte für HGF sowie zytotoxische Effekte durch Foretinib aufgezeigt. Ferner konnte der proliferationsfördernde Effekt durch HGF durch die Behandlung mit Foretinib aufgehoben werden.
Im RT-PCR-Verfahren wurden die Auswirkungen auf die Transkription verschiedener Gene, die für wichtige Enzyme des Glukosemetabolismus kodieren, nach der Stimulation mit HGF sowie der Inhibition mit Foretinib untersucht. Es konnten substanzielle Veränderungen in der Expression einzelner Gene nachgewiesen werden. Zelllinienübergreifend konnte allerdings keine verstärkte bzw. verminderte Transkription durch die Behandlung mit HGF bzw. Foretinib nachgewiesen werden. Die Ergebnisse lassen auf die Komplexität der Regulierung des Glukosemetabolismus schließen.
In der Durchflusszytometrie konnte gezeigt werden, dass eine Behandlung mit HGF nicht zu einer Zunahme des GLUT1 in der Zellmembran führt, wohingegen eine Behandlung mit Foretinib mit einer gesteigerten Menge von GLUT1 einhergeht. Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit belegen einen Einfluss des HGF/c-Met-Signalwegs auf den Glukosemetabolismus bei Zelllinien des oralen Plattenepithelkarzinoms.
Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurde der Einfluss von MV auf die Expression und Nutzung verschiedener Rezeptoren auf Dendritischen Zellen (DC) untersucht. Dazu wurden DC in vitro aus Monozyten gewonnen und mit IL- 4 und GM-CSF ausdifferenziert. In der Arbeit wurden das Wildtypvirus WTF und der Vakzinestamm ED eingesetzt. Im ersten Teil der Arbeit wurde die Expression der Chemokinrezeptoren 5 (CCR5) und 7 (CCR7) auf MV-infizierten DC-Kulturen sowie das Migrationsverhalten der DC untersucht. Die Expression von CCR5 ist abhängig vom Reifungszustand der DC. Während unreife DC CCR5 exprimieren, verringert sich die Expression im Zuge der Ausreifung, während die Expression von CCR7 induziert wird. In der vorliegenden Arbeit konnte gezeigt werden, dass die MV-Infektion einer DC-Kultur die Expression von CCR5 nicht beeinflusst, obwohl die Expression anderer charakteristischer Reifungsmarker erhöht wird. Weiterhin konnte die Expression von CCR7 durch eine Infektion der DC-Kulturen mit MV nicht induziert werden. Die Ergebnisse der durchgeführten durchflusszytometrischen Analysen zur Rezeptorexpression wurden in Chemotaxis-Assays eingehender untersucht. DC aus MV-infizierten Kulturen zeigten trotz anhaltender CCR5-Expression nur eine geringe Migration in Richtung des CCR5-Liganden CCL-3. Aufgrund der fehlenden CCR7- Expression konnte erwartungsgemäß keine Migration der eingesetzten DC gegenüber dem CCR7-Liganden CCL-19 beobachtet werden. Weiterhin konnten Unterschiede im induzierten Chemokinmuster in MV-infizierten DCKulturen im Vergleich zu LPS-ausgereiften oder mit einer Mockpräparation behandelten DC nachgewiesen werden. Kurz nach der Infektion konnte in MVinfizierten DC-Kulturen eine reduzierte Menge CXCL-8 und CCL-20 sowohl auf mRNA Ebene als auch auf Proteinebene detektiert werden. In weiteren Experimenten konnte eine verminderte Migration von T-Zellen auf Zusammenfassung 152 Zellkulturüberstände aus infizierten DC-Kulturen im Vergleich zu Überständen aus LPS-behandelten DC-Kulturen festgestellt werden. Im zweiten Teil der vorgelegten Arbeit konnte MV als Ligand für das DCspezifische Oberflächenmolekül DC-SIGN (dendritic cell-specific intercellular adhesion molecule (ICAM)-3 grabbing non-integrin) identifiziert werden. Dabei konnte gezeigt werden, dass beide verwendeten Virusstämme an DC-SIGN binden können, DC-SIGN jedoch keinen Eintrittsrezeptor für MV darstellt. Weitere Analysen zeigten, dass DC-SIGN die Infektion, besonders bei geringen Viruskonzentrationen, verstärkt. In erster Linie zeigt die MV-Infektion unreifer DC die Bedeutung von DC-SIGN als Bindungsrezeptor für MV. Die hohe Expression von DC-SIGN auf unreifen DC ermöglicht eine effiziente effektive Infektion dieser Zellen. Auf reifen DC ist der Einfluss von DC-SIGN auf die Effektivität der Infektion der DC deutlich verringert. Im dritten Teil dieser Arbeit wurden die Kontaktzeiten zwischen DC und TZellen in dreidimensionalen Kollagenmatrices untersucht. Dabei wurde eine in etwa doppelt so lange Kontaktzeit zwischen MV-infizierten DC und durch Oxidative Mitogenese veränderten T-Zellen gegenüber LPS-behandelten DC bzw. MV-infizierten und nicht-modifizierten T-Zellen festgestellt. In den parallel durchgeführten Proliferationstests wurde eine reduzierte Proliferation der TZellen beobachtet, die mit MV-infizierten DC kokultiviert wurden. Im Gegensatz zu den kürzeren Kontakten zwischen LPS-behandelten DC und modifizierten TZellen waren die Kontakte zwischen MV-infizierten DC und modifizierten TZellen nicht-stimulatorisch.
In recent years many discoveries have been made that reveal a close relation between quantum information and geometry in the context of the AdS/CFT correspondence. In this duality between a conformal quantum field theory (CFT) and a theory of gravity on Anti-de Sitter spaces (AdS) quantum information quantities in CFT are associated with geometric objects in AdS. Subject of this thesis is the examination of this intriguing property of AdS/CFT. We study two central elements of quantum information: subregion complexity -- which is a measure for the effort required to construct a given reduced state -- and the modular Hamiltonian -- which is given by the logarithm of a considered reduced state.
While a clear definition for subregion complexity in terms of unitary gates exists for discrete systems, a rigorous formulation for quantum field theories is not known.
In AdS/CFT, subregion complexity is proposed to be related to certain codimension one regions on the AdS side.
The main focus of this thesis lies on the examination of such candidates for gravitational duals of subregion complexity.
We introduce the concept of \textit{topological complexity}, which considers subregion complexity to be given by the integral over the Ricci scalar of codimension one regions in AdS. The Gauss-Bonnet theorem provides very general expressions for the topological complexity of CFT\(_2\) states dual to global AdS\(_3\), BTZ black holes and conical defects. In particular, our calculations show that the topology of the considered codimension one bulk region plays an essential role for topological complexity.
Moreover, we study holographic subregion complexity (HSRC), which associates the volume of a particular codimension one bulk region with subregion complexity. We derive an explicit field theory expression for the HSRC of vacuum states. The formulation of HSRC in terms of field theory quantities may allow to investigate whether this bulk object indeed provides a concept of subregion complexity on the CFT side. In particular, if this turns out to be the case, our expression for HSRC may be seen as a field theory definition of subregion complexity. We extend our expression to states dual to BTZ black holes and conical defects.
A further focus of this thesis is the modular Hamiltonian of a family of states \(\rho_\lambda\) depending on a continuous parameter \(\lambda\). Here \(\lambda\) may be associated with the energy density or the temperature, for instance.
The importance of the modular Hamiltonian for quantum information is due to its contribution to relative entropy -- one of the very few objects in quantum information with a rigorous definition for quantum field theories.
The first order contribution in \(\tilde{\lambda}=\lambda-\lambda_0\) of the modular Hamiltonian to the relative entropy between \(\rho_\lambda\) and a reference state \(\rho_{\lambda_0}\) is provided by the first law of entanglement. We study under which circumstances higher order contributions in \(\tilde{\lambda}\) are to be expected.
We show that for states reduced to two entangling regions \(A\), \(B\) the modular Hamiltonian of at least one of these regions is expected to provide higher order contributions in \(\tilde{\lambda}\) to the relative entropy if \(A\) and \(B\) saturate the Araki-Lieb inequality. The statement of the Araki-Lieb inequality is that the difference between the entanglement entropies of \(A\) and \(B\) is always smaller or equal to the entanglement entropy of the union of \(A\) and \(B\).
Regions for which this inequality is saturated are referred to as entanglement plateaux. In AdS/CFT the relation between geometry and quantum information provides many examples for entanglement plateaux. We apply our result to several of them, including large intervals for states dual to BTZ black holes and annuli for states dual to black brane geometries.
The modular Hamiltonian of reduced states, given essentially by the logarithm of the reduced density matrix, plays an important role within the AdS/CFT correspondence in view of its relation to quantum information. In particular, it is an essential ingredient for quantum information measures of distances between states, such as the relative entropy and the Fisher information metric. However, the modular Hamiltonian is known explicitly only for a few examples. For a family of states rho(lambda) that is parametrized by a scalar lambda, the first order contribution in (lambda) over tilde = lambda-lambda(0) of the modular Hamiltonian to the relative entropy between rho(lambda) and a reference state rho(lambda 0) is completely determined by the entanglement entropy, via the first law of entanglement. For several examples, e.g. for ball-shaped regions in the ground state of CFTs, higher order contributions are known to vanish. In these cases the modular Hamiltonian contributes to the Fisher information metric in a trivial way. We investigate under which conditions the modular Hamiltonian provides a non-trivial contribution to the Fisher information metric, i.e. when the contribution of the modular Hamiltonian to the relative entropy is of higher order in (lambda) over tilde. We consider one-parameter families of reduced states on two entangling regions that form an entanglement plateau, i.e. the entanglement entropies of the two regions saturate the Araki-Lieb inequality. We show that in general, at least one of the relative entropies of the two entangling regions is expected to involve (lambda) over tilde contributions of higher order from the modular Hamiltonian. Furthermore, we consider the implications of this observation for prominent AdS/CFT examples that form entanglement plateaux in the large N limit.
We consider the computation of volumes contained in a spatial slice of AdS(3) in terms of observables in a dual CFT. Our main tool is kinematic space, defined either from the bulk perspective as the space of oriented bulk geodesics, or from the CFT perspective as the space of entangling intervals. We give an explicit formula for the volume of a general region in a spatial slice of AdS(3) as an integral over kinematic space. For the region lying below a geodesic, we show how to write this volume purely in terms of entangling entropies in the dual CFT. This expression is perhaps most interesting in light of the complexity = volume proposal, which posits that complexity of holographic quantum states is computed by bulk volumes. An extension of this idea proposes that the holographic subregion complexity of an interval, defined as the volume under its Ryu-Takayanagi surface, is a measure of the complexity of the corresponding reduced density matrix. If this is true, our results give an explicit relationship between entanglement and subregion complexity in CFT, at least in the vacuum. We further extend many of our results to conical defect and BTZ black hole geometries.