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- Cultural Animal Studies, Band 3 (24)
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- Aesthetische Eigenzeiten, 17 (1)
- Akten des ... Symposiums des Mediävistenverbandes; 13,2 (1)
- Alter Orient und Altes Testament : Sonderreihe Veröffentlichungen zur Kultur und Geschichte des Alten Orients ; 3 (1)
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ResearcherID
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Diese mediävistische Promotion beinhaltet drei große Themenbereiche. Der erste besteht aus einer Edition der frühesten maßgeblichen Quellen zum Landgericht (Iudicium provinciale) des Hochstifts Würzburg: die abschriftlich vorhandenen Gemeinurteile aus der Frühzeit, das anschließende erste Originalprotokoll und der folgende, zweite Band der Gerichtsmitschriften. Insgesamt werden so ca. die ersten vierzig Jahre des 14. Jh. abgedeckt. Die zu den frühesten ihrer Art gehörenden Notizen liefern aufschlussreiche Informationen nicht nur über Rechtsorganisation und Prozessrecht des Spätmittelalters, sondern vertiefen auch die Möglichkeiten zur sozial- und landesgeschichtlichen Analyse. Dies wird im begleitenden Interpretationsteil angegangen und ein systematischer Querschnitt durch die wichtigsten Aspekte des Landgerichts geboten. Dabei können etliche der bisherigen Fehldeutungen durch die materialgestütze Auswertung korrigiert werden. Hinzu kommt ein methodischer Teil, der die Möglichkeiten statistischer Methoden und Analysen für die Geschichtswissenschaft überprüft. Zur besseren Bearbeitung immensen Materialfülle dieser Protokolle wurde der älteste Band zudem als Datenbank konzipiert.
Spinale Muskelatrophie (SMA), die häufigste autosomal rezessive neuromuskuläre Erkrankung bei Kindern und jungen Erwachsenen, wird durch Mutationen in der telomeren Kopie des survival motor neuron (SMN1) Gens auf dem humanen Chromosom 5 verursacht. Anders als bei Mäusen, welche nur ein Smn Gen haben, gibt es beim Menschen eine zweite Kopie (SMN2). Das Genprodukt dieser zweiten Kopie wird am C-Terminus bevorzugt alternativ gespleißt. Es bringt nur eine kleine Menge des vollständigen SMN Proteins hervor. Der Grund, warum eine reduzierte Menge des ubiquitär exprimierten SMN Proteins speziell zu einer Motorneuronendegeneration führt, ohne andere Zelltypen gleichermaßen zu betreffen ist noch immer nicht bekannt. Mit Hilfe der Yeast-Two-Hybrid Technik wurden die beiden heterogenen nukleären Ribonukleoproteine hnRNP-R und hnRNP-Q als neue SMN-bindende Proteine identifiziert. Diese beiden hochhomologen Proteine waren bereits bekannt und stehen in Verbindung mit dem RNA Metabolismus, im Speziellen: Editing, Transport und Spleißing. hnRNP-R und -Q interagieren mit Wildtyp Smn, aber nicht mit trunkierten oder mutierten Smn Formen, welche in SMA-Patienten gefunden wurden. Beide Proteine werden in den meisten Geweben exprimiert. Im Rückenmark von Mäusen ist die stärkste Expression am neunzehnten embryonalen Tag zu beobachten. Interessanterweise ist hnRNP-R hauptsächlich in den Axonen von Motoneuronen zu finden und kolokalisiert dort mit Smn. Im Mausmodell für die SMA konnte gezeigt werden, dass sich die Motoneurone von erkrankten Mäusen hinsichtlich der Morphologie ihrer Neuriten von solchen aus Wildtyp Mäusen unterscheiden. Werden hnRNP-R oder hnRNP-Q in kultivierten Nervenzellen exprimiert, so fördern sie das Wachstum von Neuriten. Bei SMA-Patienten ohne Mutation im SMN Gen konnte allerdings weder Mutation noch Deletion in hnRNP-R oder hnRNP-Q nachgewiesen werden. Die Ergebnisse dieser Arbeit können entscheidend zu einem besseren Verständnis der motoneuronen spezifischen Funktion von Smn bei der SMA beitragen.
The present work consists of two parts. The first one deals with theoretical questions and tests the performance of orbitals obtained from a self-interaction free KS method, the LHFapproach, in multireference ab initio methods. The purpose of this part is to enable a more efficient computation of excitation energies, which is important for the spectroscopic characterization of many organic and bioorganic molecules. The second part focuses on bioorganic questions and studies the base pairing properties of the purine base xanthine in order to explain, e.g., the unusually high stability of selfpairing xanthine alanyl-PNA double strands and the mutagenicity of xanthine formed in DNA. Part1: In contrast to HF- and standard DFT-methods, the LHF-approach leads to a fully bound virtual orbital spectrum, because Coulomb self interactions are exactly canceled in the LHFansatz. Furthermore, the energies of the occupied orbitals are not upshifted, like it is the case for standard DFT-methods, so that Koopmans' theorem remains valid. In line with this, also the occupied LHF-orbitals are somewhat more compact than standard DFT-orbitals. The present work shows that both properties are of great benefit for MR methods. The virtual LHF-orbitals are well optimized and allow an efficient description of excited states and static correlation in both MRCI- and MRPT2-approaches. Furthermore, the higher compactness of the occupied LHF- compared to standard DFT-orbitals leads to a better description of the center ion of Rydberg states. However, for each of the two advantages mentioned at least one example molecule has been found, for which LHF-orbitals actually perform worse than HF-and/or standard DFT-orbitals. This shows, that even though LHF virtual orbitals allow an excellent MRCI- and MRPT2-description for the electronically excited states of a large number of molecules, this cannot be generalized and their performance needs to be tested for each individual case. In the second part of the present work, the base pairing properties of xanthine and xanthine derivatives were studied. The purpose of this part was to find an explanation for the unexpectedly high stability of the xanthine alanyl PNA double strand. Furthermore, it was analyzed, why xanthine, that is formed from guanine in DNA under chemical stress, is able to form mismatched base pairs with the pyrimidine base thymine. Stability of xanthine alanyl PNA: In the first step, the regioisomer present in the considered alanyl PNA was identified to be the N7-regioisomer of xanthine by a theoretical analysis of the 13C-NMR spectrum. To analyze the stability of the xanthine self-pairing, a simplified model was set up, in which the stability of the PNA double strand was explained solely by the energy contributions from H-bonding and base stacking. For that purpose, the dimerization and stacking energies for the xanthine-xanthine, guaninecytosine, adenine-thymine and xanthine-2,6-diaminopurine base pairs were computed using DFT and MP2 methods. Solvent effects were taken into account by the conductor like screening model. The influence of the peptide backbone on the stacking geometry was considered by force field optimizations. While the individual contributions from hydrogen bonding and stacking do not correlate with the melting temperature Tm, the sum of both correlates linearly with Tm. This correlation is somewhat surprising, because this means that the effects of the entropy and the molecular water environment either cancel or are similar for all systems compared. In this model, the stability of the xanthine selfpairing mainly stems from an enlarged stacking interaction, while the H-bonds give only minor contributions to the stability of the xanthine selfpaired double strand of alanyl-PNA. Base pairing properties of N9-Xanthine: The computation of the base pairing properties of N9-xanthine revealed a strong variation in the individual H-bond strengths for the selfpairing of xanthine, that range from -4 to -11 kcal/mol in the gas phase and -2.5 to -5 kcal/mol in polar solvent. By comparison with model systems it was shown that the strong variance of the H-bond strength is mainly due to attractive or repulsive secondary electrostatic interactions. For the homodimer of hypoxanthine it was shown that the increase of aromaticity in the pyrimidine ring upon dimer formation leads to a strengthening of the hydrogen bonds. Mutagenicity of hypoxanthine and xanthine: Several neutral and anionic Watson-Crick base pairs of xanthine were computed with MP2- and DFT-methods in order to explain the mutagenicity of hypoxanthine and xanthine. Also basepairs involving tautomeric forms of xanthine and hypoxanthine were considered. To evaluate the dimerization energies found, the dimers were classified into pairings that have the exact geometry of the canonical base pairs and those that realize a distorted Watson-Crick pairing mode. The computations show that a stable pairing which realizes the exact geometry of a canonical Watson Crick base pairing is only possible for the pairing of xanthine to cytosine, however, the base pairs are only weakly bound. The dimerization energies of both the neutral and the anionic pairing is around 0 kcal/mol, so that the xanthine-cytosine base pairs are incorporated into DNA solely because the base pairs fulfill the geometric demands of DNA polymerase, but it does not profit from any additional stabilization due to hydrogen bonding. The bonding that in the Watson-Crick pairing mode xanthine has almost no affinity to cytosine is in correspondence with the experimental result that the cytosine-xanthine base pair is incorporated into DNA at a much lower rate than the cytosine-guanine base pair, which has a very strong hydrogen bonding. While the affinity of xanthine to cytosine is very low, the computations predict that xanthine is able to form a stable Watson-Crick pairing with thymine. However, the pairing has a somewhat distorted Watson-Crick geometry, so that its high stability is outbalanced by the worsened fit to the binding pocket of DNA-polymerase. As a consequence, the xanthinethymine pairing is incorporated into DNA not at a faster, but only at a rate comparable to that of the xanthine-cytosine pairing.
Die vorliegende Arbeit beschreibt die Entwicklung und Validierung der neuartigen 3D-QSAR Technik Mapping Property Distributions of Molecular Surfaces (MaP). Die Methode ist gegenüber Translation und Rotation invariant, d. h. eine Überlagerung der Moleküle, wie sie zum Beispiel für CoMFA nötig ist, entfällt. MaP basiert auf der Charakterisierung der Moleküle nach ihrer Fähigkeit Wasserstoffbrücken auszubilden, sowie ihrer Hydrophobie / Hydrophilie. Dabei werden jedoch nicht nur die atombasierten Eigenschaften, sondern auch die Oberflächeneigenschaften der Moleküle zur Charakterisierung genutzt. Diese Loslösung von der chemischen Struktur der Verbindungen erlaubt es, die für die Ligand-Rezeptor-Interaktion (bzw. Substrat-Enzym-Interaktion) wichtigen Grenzflächen zu charakterisieren. Die wichtigsten methodischen Elemente der MaP-Technik, sowie die erhaltenen Ergebnisse der untersuchten Datensätze sollen hier noch einmal in kurzer Form dargestellt werden: Die theoretische Basis des MaP-Deskriptors bilden so genannte Radialverteilungsfunktionen. Mittels dieser selektiven Distanz-Zählstatistiken (SDZS) können sowohl die Form der Moleküle, als auch die Verteilung der einzelnen Oberflächeneigenschaften zueinander, in einem einzelnen Vektor beschrieben werden. Die MaP-Variablen kodieren dabei die Größe (absolute Anzahl an Einträgen), sowie die Orientierung (Distanz) verschiedener Oberflächeneigenschaften zueinander. Die Grundlage der Oberflächeneigenschaften stellen atomare Charakteristika wie das Wasserstoffbrückenbindungspotential sowie die atomare Hydrophobie / Hydrophilie dar. Diese Eigenschaften werden den Atomen mittels einfacher Regeln (Wasserstoffbrücken) bzw. einer Substruktursuche (Hydrophobie / Hydrophilie) zugewiesen und dann auf die Oberfläche projiziert. Um die mathematische Transformation der Rohdaten in die SDZS zu ermöglichen, muss die Moleküloberfläche durch gleichverteilte Oberflächenpunkte diskretisiert werden. Da diese Anforderung von gebräuchlichen analytischen Oberflächenberechnungsmethoden, wie zum Beispiel dem GEPOL-Algorithmus, nicht erfüllt wird, wurde der GEPOL-Algorithmus so modifiziert, dass ein Zusammenhang zwischen der Oberflächengröße und der Anzahl an Oberflächenpunkten gegeben ist. Da es aufgrund dieser Diskretisierung jedoch zum Verlust der Invarianz gegenüber Translation und Rotation kommen kann, wurde der Bestimmung der Moleküloberflächen eine spezielle Technik zur Ausrichtung der Moleküle im Koordinatensystem (Kanonisierung) vorgeschaltet. Dadurch wird ein identischer MaP-Deskriptor unabhängig von der Position der Moleküle im Raum garantiert. Um den Diskretisierungsfehler der Oberflächenbestimmung weiter zu reduzieren, wurde eine unscharfe Zählweise bei der Berechnung des MaP-Deskriptors adaptiert. Diese erlaubt es, Einträge die an den Kategoriengrenzen des MaP-Vektors liegen, auf die beiden nächsten Zentren zu verteilen. Dadurch werden kleine Schwankungen in den Distanzwerten kompensiert. Zur Modellbildung werden die infomativsten Variablen (MIV) mit Hilfe der ‚Reverse-Elimination-Method’-Tabu-Suche (REM-TS) identifiziert. Die so erhaltenen MIV’s können auf die Moleküle zurückprojiziert werden, was die Interpretation der berechneten Modelle stark vereinfacht. Zur Visualisierung der Ergebnisse können die Variablen unter Zuhilfenahme der unscharfen Zählweise nochmals gefiltert werden, um die Interpretation hoch besetzter Variablen zu vereinfachen. Da es aufgrund der Variablenselektion zu einer Zufallskorrelation in der Modellbildung kommen kann, werden die erhaltenen Modelle einer strengen Validierung unterzogen. Dabei werden neben der sehr anspruchsvollen ‚Lass-mehrere-Objekte-heraus’-Kreuzvalidierung als Gütefunktion der Variablenselektion auch ein Permutationstest der Modelle sowie eine Testdatenvorhersage angewandt. Durchläuft ein Modell all diese Validierungsschritte erfolgreich, so ist die Wahrscheinlichkeit einer Zufallskorrelation sehr gering. Um die Anwendbarkeit und die Güte des MaP-Deskriptors zu überprüfen, wurden verschiedene Datensätze untersucht. Diese können entsprechend ihrer Zielsetzung in unterschiedliche Gebiete aufgeteilt werden. Der erste Datensatz (Steroide) wird in der QSAR häufig als Vergleichsdatensatz eingesetzt. Ein weiterer Datensatz umfasst strukturell sehr heterogene Substanzen, die ein augenirritierendes Potential aufweisen (ECETOC). Inhibitoren des EndothelinA-Rezeptors (ETA) bildeten einen weiteren Datensatz. Die enthaltenen Moleküle sind im Datenraum stark in Untergruppen geklustert. Weiterhin wurden konformell sehr flexible, allostere Modulatoren des muskarinischen M2-Rezeptors (M2-Modulatoren) untersucht. Dieser Datensatz diente aufgrund der hohen Flexibilität der Moleküle auch zur Überprüfung der konformellen Abhängigkeit der Methode. Die Erweiterung des Standardparametersatzes wurde mit Hilfe von Naphthylisochinolin-Derivaten (NIQ) untersucht, die eine Aktivität gegen Plasmodium falciparum aufweisen. Ein weiterer Datensatz, deren Moleküle die Öffnungswahrscheinlickeit ATP-abhängiger Kalium-Kanäle erhöht (KCO), wurde herangezogen, um den Vorteil der mathematischen Transformation der MaP-Technik gegenüber der von GRIND benutzten MACC-2-Transformation herauszustellen. Inhibitoren des nicotinischen Acetylcholin-Rezeptors (CAR) bildeten einen weiteren Datensatz für den bisher keine QSAR-Studie vorlag. Zur strukturbasierten Validierung der Methode wurden Inhibitoren der Acetylcholinesterase (APZ-Datensatz) untersucht. Hierbei wurde geprüft, ob die aus der Kristallstruktur der Acetylcholinesterase wichtigen Ligand-Enzym-Wechselwirkungen durch MaP beschrieben werden. Die Ergebnisse dieser Untersuchungen lassen folgenden Rückschlüsse zu: Im Vergleich mit bereits etablierten 3D-QSAR-Techniken wie CoMFA, CoMSIA oder GRID/PLS führt die MaP-Technik zu vergleichbar guten Modellen (Steroide, ETA, M2-Modulatoren). Durch die Loslösung vom strukturellen Grundgerüst der Substanzen können auch strukturell diverse Datensätze gut modelliert und die relevante Information extrahiert werden (ECETOC). Dies ist mit Deskriptoren, die eine gemeinsame Ausrichtung der Moleküle benötigen (z.B. CoMFA), oft nicht möglich. Auch Datensätze, deren Objekte geklustert vorliegen, können mittels MaP gut modelliert werden. MaP ist dabei in der Lage die relevante Information sowohl zwischen, als auch innerhalb der einzelnen Gruppen zu extrahieren (ETA). Auch für Datensätze, deren Moleküle eine sehr hohe Flexibilität aufweisen, ist es möglich mit MaP gute Modelle zu erhalten (M2-Modulatoren, APZ). Hierbei ist es jedoch wichtig, zu beachten, dass MaP als 3D-QSAR-Technik gegenüber der Konformation der Moleküle nicht invariant ist. Bei der Anwendung der Methode zeigte sich jedoch, dass kleine konformelle Änderungen der Verbindungen oft einen sehr geringen Einfluss auf die Ergebnisse der Methode haben (M2-Modulatoren, APZ). Bei der Untersuchung der NIQ-Daten zeigte sich, dass unter Verwendung der MaP-Standardparameter bereits die relevanten Eigenschaften der Moleküle charakterisiert werden können. Allerdings führte eine Erweiterung dieser Parameter zu einer Vereinfachung der Interpretation der Ergebnisse. Hierbei ist jedoch darauf zu achten, dass die Modellvalidierung strikt eingehalten werden muss. Der Vorteil der mathematischen Transformation der Rohdaten (SDZS) gegenüber der von GRIND verwendeten MACC-2 Transformation konnte mittels der KCO-Daten aufgezeigt werden. Das erhaltene Modell spiegelte sehr schön die bereits bekannten Struktur-Wirkungs-Beziehungen wider. Leider ist die publizierte Datenlage in diesem Falle noch nicht ausreichend, um einen abschließenden Vergleich der beiden konkurrierenden Techniken zu ermöglichen. Beim CAR-Datensatz war MaP in der Lage, neben der bekannten, relevanten strukturellen Allylalkoholgruppe ein weiteres strukturelles Merkmal zu identifizieren. Abschließend konnte gezeigt werden, dass MaP in der Lage ist, die für die Wechselwirkung zwischen Acetylcholinesterase und Ligand wichtigen Interaktionsstellen und Charakteristika eindeutig zu identifizieren (APZ-Datensatz). Diese Eigenschaften wurden zur besseren Interpretation der Ergebnisse in die Bindetasche projiziert. Die Ergebnisse dieser Untersuchungen zeigen, dass die entwickelte Technik ein weites Anwendungsspektrum besitzt, leicht zu interpretieren ist und sich dabei durch ihre Robustheit auszeichnet. Vor allem aber liefert MaP aussagekräftige 3D-QSAR-Modelle. Bei der MaP-Methode handelt es sich jedoch nicht nur um einen neuen Moleküldeskriptor, sondern um eine Kombination aus Deskriptor, mathematischer Modellierung, Modellvalidierung und Modellvisualisierung. Obwohl MaP in Hinsicht auf Modellqualität und Modellinterpretierbarkeit Techniken wie zum Beispiel CoMFA in nichts nachsteht, sind aufgrund der einfachen und trotzdem hocheffizienten mathematischen Grundlagen folgende Erweiterungen denkbar: (1) als dreidimensionale Technik ist MaP von den Ausgangskonformationen der Moleküle abhängig. Findet sich im untersuchten Datensatz ein starres Molekül (M2-Modulatoren) oder aber sind Informationen über einen möglichen Bindungsmodus vorhanden, so können diese Konformationen relativ leicht erhalten werden. Da dies jedoch nicht immer der Fall ist, ist eine Erweiterung der Technik in die vierte Dimension (konformelle Flexibilität) wichtig. Dass dies prinzipiell möglich ist, konnte Hopfinger bereits zeigen. Da die mathematische Grundlage der MaP-Technik sehr einfach ist, sollte diese Art der Erweiterung in die vierte Dimension auch für MaP möglich sein. (2) Momentan ist der MaP-Deskriptor auf Verknüpfungen zwischen zwei Oberflächenpunkten beschränkt. Diese Einschränkung könnte dazu führen, dass Inkremente ein und derselben Variablen aus verschiedenen Teilen des Moleküls stammen. Wenn nur ein Teil davon Eigenschaften kodieren, die relevant für die Ligand-Rezeptor-Interaktion sind, könnte dies theoretisch zu Inkonsistenzen in dem resultierenden Modell führen. Bei den bislang untersuchten Datensätzen konnte dies noch nicht beobachtet werden. Eine mögliche Erklärung hierfür ist, dass die MaP-Variablen zu einem gewissen Grad redundant sind, d.h. das selbe Phänomen kann durch verschiedene Variablen beschrieben werden. Von diesen redundanten Variablen werden durch die strenge Validierung diejenigen vom Suchalgorithmus der Variablenselektion identifiziert, die am wenigsten mit anderen Eigenschaften vermengt sind. Prinzipiell ist eine solche Problematik jedoch denkbar. Um die Wahrscheinlichkeit eines derartigen Phänomens weiter zu reduzieren, sollten die bisher genutzten Zweipunktverknüpfungen auf drei Punkte erweitert werden.
Retrospektive Studie (1995-1999) aus dem Institut für Röntgendiagnostik der Universität Würzburg mit insgesamt 206 Patienten. Die Offenheitsraten der insg. 535 radiologischen Interventionen (PTA, Stentimplantationen) der Becken- und Beinarterien wurden in einer statistischen Auswertung nach Kaplan-Meier dargestellt. Dabei wurden die Ergebnisse auf die unterschiedlichen Grundparameter (Alter, Geschlecht, Risikofaktoren, Fontaine-Stadium, Gefäßlokalisation, Runoff, Stenosenart, Stenosenanzahl, Interventionsart...) bezogen.
In den letzten Jahren wurden verstärkt die Auswirkungen von Androgenen auf das kardiovaskuläre System des Menschen untersucht, wobei das mögliche Wirkspektrum sowohl positive als auch negative Aspekte umfasst. Anzumerken ist jedoch, dass gerade negative Beobachtungen, wie der plötzliche Herztod von Bodybuildern nach Androgenmissbrauch, jeweils Einzelfalldarstellungen sind und klinische Studien hierzu fehlen. Epidemiologische Daten zeigen wiederum eine höhere Lebenserwartung von Männern nach Herzinfarkt im Vergleich zu Frauen. Es existieren jedoch keinerlei Angaben darüber, welchen Einfluss Androgene auf das kardiovaskuläre Remodeling nach einem Herzinfarkt haben. Dazu wurden von uns männliche Wistar-Ratten entweder orchiektomiert (ORCH), nicht orchiektomiert (PLAC) oder aber mit supraphysiologischen Dosierungen von Testosteronundecanoat (TUD) intramuskulär behandelt. Vierzehn Tage später erfolgte entweder eine Infarzierung (MI) oder Scheininfarzierung (SHAM) dieser Tiere, acht Wochen danach die kernspintomographische, echokardiographische und hämodynamische Evaluierung der linksventrikulären Funktion. Ferner wurden molekularbiologische Marker wie ANP, MHC und IGF-1 untersucht, um so das kardiale Remodeling näher zu charakterisieren. Bei den scheininfarzierten Tieren führte die Testosteronapplikation zu einer kardialen Hypertrophie (SHAM/TUD vs. SHAM/PLAC und SHAM/ORCH, p<0,02) ohne Erhöhung von ANP-mRNA. Der Quotient aus a/b-MHC war nach Testosteronbehandlung durch verstärkte Expression von a-MHC signifikant höher (SHAM/ORCH vs. SHAM/TUD, p<0,05). Als potentieller Mechanismus dieser Hypertrophieform war die Expression von IGF-1-mRNA fünffach erhöht (SHAM/PLAC und SHAM/ORCH vs. SHAM/TUD, p<0,05). Nach Infarzierung war die Infarktgrösse mit durchschnittlich 38 % und auch die infarktassoziierte Mortalität mit ca. 60% zwischen den Gruppen vergleichbar. Bei der auf das Körpergewicht bezogenen linksventrikulären Masse führte Testosteron zu einer signifikant verstärkten Hypertrophie (MI/TUD vs. MI/PLAC und MI/ORCH p<0,01), der linksventrikuläre enddiastolische Druck war unter Testosteronbehandlung niedriger (MI/TUD vs. MI/PLAC, 14±3 vs. 26±2 mmHg, p<0.02). Durch die Infarzierung erhöhte sich in allen Gruppen die Expression von ANP im Vergleich zu scheininfarzierten Tieren (SHAM vs. PLAC p<0,05), der Quotient aus a/b-MHC unterschied sich trotz testosteroninduzierter Hypertrophie innerhalb der infarzierten Gruppen nicht. Keine Unterschiede zeigten sich auch im myokardialen Kollagengehalt (MI/PLAC vs. MI/TUD vs. MI/ORCH 16.8±8% vs. 16.6±5% vs. 19.0±11%, p=ns). Chronische Testosteronbehandlung führte zu einer spezifischen kardialen Hypertrophie mit signifikanter Erhöhung des linksventrikulären Gewichtes, die nicht durch einen Anstieg von ANP als einem Marker der remodelinginduzierten Hypertrophie charakterisiert war. Ferner führte Testosteron zu einer verstärkten Expression der „schnellen“ a-MHC-Isoform, so dass der beim kardialen Remodeling sonst sinkende Quotient aus a/b-MHC unter Testosteronbehandlung nicht beobachtet wurde. Möglicherweise sind diese Effekte auf eine erhöhte Expression von IGF-1-mRNA zurückzuführen. Bei gleichzeitig erniedrigtem LVEDP als einem wichtigen Prognosefaktor der Herzinsuffizienz kann eine physiologische Form der Hypertrophie hypothetisiert werden. Testosteron scheint also am Herz ein spezifisches „physiologisches“ Hypertrophieprogramm zu induzieren, das die kardiale Funktion nach Myokardinfarkt möglicherweise langfristig positiv beeinflusst.
Ausgangspunkt für diese Arbeit war die Diskrepanz zwischen der vielfach belegten Schwierigkeit schizophrener Patienten bei der Dekodierung emotionaler Gesichtsausdrücke und dem mangelhaften Wissen über die hierfür verantwortlichen Prozesse. In der Literatur der letzten Jahre gab es einige viel versprechende Ergebnisse, die nahe legten, dass mit dem Elektroenzephalogramm (EEG) sowohl die Verarbeitung von Gesichtern, als auch der Mimik messbar ist. Somit wäre das EEG eine geeignete Methode den Prozess der Emotionsdekodierung bei schizophrenen Patienten zu untersuchen. Diese Arbeit untersucht folgende zwei Hauptfragestellungen. Erstens, wie lassen sich die für die Verarbeitung von Gesichtern und das Erkennen von emotionalen Gesichtsausdrücken verantwortlichen kognitiven Prozesse mit Hilfe ereigniskorrelierter Potentiale des EEGs reliabel messen? Zweitens, sind diese Prozesse bei schizophrenen Patienten im Vergleich zu gesunden Probanden beeinträchtigt? Zur Klärung der ersten Fragestellung wurden drei Stichproben gesunder Personen untersucht. Es zeigte sich in allen drei Untersuchungen, dass sich die Verarbeitung von Gesichtern im Vergleich zu Kontrollreizen in einer negativen Komponente um 170 ms über temporalen Elektrodenpositionen widerspiegelt (Gesichterpeak, N170). Die N170 konnte mit dem Quellenlokalisationsprogramm LORETA unter anderem im Gyrus Fusiformis, der entsprechenden Hirnregion für die Gesichtsverarbeitung, lokalisiert werden. Für die Dekodierung emotionaler Gesichtsausdrücke konnten keine wiederholbaren Effekte nachgewiesen werden. Im Weiteren wurde die Gesichtsverarbeitung bei schizophrenen Patienten untersucht. 22 als schizophren diagnostizierte Patienten wurden mit einer nach dem Alter, dem Geschlecht und dem Bildungsstatus angepassten Kontrollgruppe verglichen. In dieser Auswertung deutete sich bei schizophrenen Patienten ein Defizit in den frühen Verarbeitungsschritten von Gesichtern an. Dieses Ergebnis wurde in dieser Art noch nicht gezeigt und reiht sich ein in Studien, die sowohl strukturelle Veränderungen in den für die Gesichtsverarbeitung wesentlichen Hirnregionen bei schizophrenen Patienten zeigen konnten als auch ein allgemeines Defizit früher visueller Verarbeitung nahe legen.
An 25 Probanden im Alter zwischen 55 und 65 Jahren wurde der HSM-Satztest mit CCITT-Rauschen als Störsignal im Freifeld in der Camera Silens der HNO-Klinik Würzburg durchgeführt. Die fortlaufende subjektive Einschätzung ihrer Hörleistung beeinflusste im Verlauf des Tests den Signal/Rausch-Abstand, dessen Wert sich der 50%igen Sprachverständnisschwelle annähern sollte. Ziel dieser Arbeit ist es, diesen Zusammenhang zu überprüfen sowie signifikante Unterschiede im Diskriminationsvermögen der presbyakuten Probanden im Vergleich zu den Normalhörenden der Arbeit von Wegener nachzuweisen. Trotz der Vielzahl der beeinflussenden Faktoren auf das Sprachverständnis stimmten die gemessenen Daten gut mit den Erwartungswerten überein und das Modell erwies sich als sehr aussagekräftig. Des weiteren konnte der erwartete Diskriminationsverlust gegenüber der normalhörenden Gruppe beobachtet werden ebenso wie ein beschriebener Diskriminationsverlust für kontextarme kurze Sätze. Langfristig bietet sich die untersuchte Methodik als standardisierbarer und in hohem Masse durch Computerunterstützung automatisierbarer Sprachtest an, der erfolgreich in der Hörgeräteanpassung Verwendung finden könnte. Weitere, dieses Ziel verfolgende Studien sind bereits aufgenommen worden.
Die Hüftdysplasie zählt in Deutschland mit 2 bis 4% zu den häufigsten angeborenen Fehlbildungen. In den angloamerikanischen Ländern erfolgt die Diagnose überwiegend durch die klinische Untersuchung. Die frühzeitige Diagnostik ist dank der Hüftgelenkssonographie, die routinemässig im Rahmen der U3 in Deutschland seit dem 01.01.1996 durchgeführt wird, entschieden verbessert worden. Entscheidend für die Beantwortung der Frage nach der Effizienz des Sonographie-Screenings ist die Langzeitprognose der früh erfassten Kinder. Kontrolluntersuchungen werden nach Therapieabschluss einer Hüftgelenksfehlstellung im späteren Kindesalter häufig vernachlässigt. Wir haben versucht herauszufinden, ob es bei Kindern mit angeborener Hüftdysplasie der Altersgruppe 7-12 Auffälligkeiten und Unterschiede zu hüftgesunden Kindern deselben Alters gibt. Unser Hauptaugenmerk lag auf der Myosonographie der Quadricepsgruppe. Die Studie hat erfreulicherweise gezeigt, dass die ehemals hüftkranken Kinder sich gleichermassn entwickelt haben wie ihre hüftgesunden Altersgenossen. Wir haben zudem eine auffallend höhere sportliche Aktivität der ehemals hüftkranken Kinder feststellen können.
Ziel dieser Arbeit war es zum einen, den Signal-Rausch-Abstand bei 50%igem Satzverständnis unter Verwendung des HSM-Satztests mit CCITT-Störlärm bei 25 jungen, normalhörenden Probanden zu ermitteln. Zum anderen galt es festzustellen, wie die Probanden ihr Satzverständnis selbst beurteilten, und diese Einschätzungen mit den ermittelten Ergebnissen zu vergleichen, wodurch sowohl ein objektiver als auch ein subjektiver Parameter erfasst wurde. Hierbei wurde ein sprachaudiometrisches Verfahren verwendet, das sich eines bereits in der Tonaudiometrie von Békésy entwickelten Testverfahrens bedient. In dem Verfahren nach Békésy verändert der Patient selbstständig durch Betätigen und Loslassen eines Knopfes die Lautstärke des dargebotenen Tones und bestimmt hierdurch seine Hörschwelle. In dem hier verwendeten Versuchsaufbau wirkt der Proband insofern mit, als durch die eigene Einschätzung seiner Hörleistung die Lautstärke des dargebotenen Testmaterials zur Ermittlung der 50%igen Satzverständnisschwelle fortlaufend modifiziert wird. Die wichtigsten Aussagen dieser Arbeit waren einerseits, dass die Signal-Rausch-Abstände der jungen, normalhörenden Probanden bei einem 50%igen Satzverständnis normalverteilt waren. Andererseits stellte sich heraus, dass die Probanden mit ihrer Selbsteinschätzung im Durchschnitt mit 48,0 %, bei einem tatsächlichen 50%igen Satzverständnis sehr nahe an das objektiv ermittelte Ergebnis herankamen. Prinzipiell wäre auf der Basis dieses Versuchsaufbaus ein ähnlich automati-siertes Verfahren wie bei der Békésy-Audiomterie denkbar, da gemäß den Ergebnissen des hier untersuchten Kollektivs objektives Hörverständnis und subjektive Einschätzung eng beieinander liegen. Dieses würde eine erhebli-che Zeitersparnis und methodische Vereinfachung für den Untersucher be-deuten. Insbesondere gilt dies für Screening-Untersuchungen. Dieses Verfahren könnte auch für die Hörgeräteanpassung und -kontrolle eine Bereicherung darstellen, da hierbei das subjektive Hörempfinden stärkere Beachtung findet, welches sehr wichtig für den alltäglichen Tragekomfort und damit der Compliance des Patienten ist. Diese Dissertation könnte als Ausgangspunkt für weitere Arbeiten genutzt werden, welche prüfen könnten, inwieweit sich die Ergebnisse dieser Dissertation bei Schwerhörigen und Hörgeräteträgern reproduzieren lassen.
Gegenstand der Arbeit stellt eine erstmalig unternommene, architekturübergreifende Studie über feldprogrammierbare Logikbausteine zur Implementierung synchroner Schaltkreise dar. Zunächst wird ein Modell für allgemeine feldprogrammiebare Architekturen basierend auf periodischen Graphen definiert. Schließlich werden Bewertungsmaße für Architekturen und Schaltkreislayouts angegeben zur Charakterisierung struktureller Eigenschaften hinsichtlich des Verhaltens in Chipflächenverbrauch und Signalverzögerung. Ferner wird ein generisches Layout-Werkzeug entwickelt, das für beliebige Architekturen und Schaltkreise Implementierungen berechnen und bewerten kann. Abschließend werden neun ressourcenminimalistische Architekturen mit Maschen- und mit Inselstruktur einander gegenübergestellt.
In dieser Arbeit werden Algorithmen zur Lösung von linearen semidefiniten Programmen beschrieben. Unter einer geeigneten Regularitätsvoraussetzung ist ein semidefinites Programm äquivalent zu seinen Optimalitätsbedingungen. Die Optimalitätsbedingungen bzw. die Zentralen-Pfad-Bedingungen überführen wir zunächst durch matrixwertige NCP-Funktionen in ein nichtlineares Gleichungssystem. Dieses nichtlineare und teilweise nicht differenzierbare Gleichungssystem lösen wir dann mit einem Newton-ähnlichen Verfahren. Durch die Umformulierung in ein nichtlineares Gleichungssystem muss während der Iteration nicht mehr explizit die positive (Semi-)Definitheit der beteiligten Matrizen beachtet werden. Weiter wird gezeigt, dass dieser Ansatz im Gegensatz zu Inneren-Punkte-Methoden sofort symmetrische Suchrichtungen erzeugt. Um globale Konvergenz zu erhalten, werden verschiedene Globalisierungsstrategien (Schrittweitenbestimmung, Trust-Region-Ansatz) untersucht. Für das betrachtete Prädiktor-Korrektor-Verfahren und das Trust-Region-Verfahren wird lokal superlineare Konvergenz unter strikter Komplementarität und Nichtdegeneriertheit gezeigt. Die theoretische Untersuchung eines nichtglatten Newton-Verfahrens liefert ein lokal quadratisches Konvergenzverhalten ohne strikte Komplementarität, wenn die Nichtdegeneriertheitsvoraussetzung geeignet modifiziert wird.
Thema der vorliegenden Arbeit war die Erfassung und Beschreibung der psychiatrischen Komorbidität bei Kindern und Jugendlichen mit einer Zwangsstörung. An vier deutschen Universitätskliniken für Kinder- und Jugendpsychiatrie wurden konsekutiv 55 Kinder und Jugendliche mit juveniler Zwangsstörung im Hinblick auf Art und Ausprägung ihrer Zwangssymptomatik sowie hinsichtlich komorbid vorliegender psychiatrischer Störungen mit standardisierten Instrumenten untersucht. Die beschriebene Patientenstichprobe zeigte bezüglich klinischer und epidemiologischer Merkmale große Übereinstimmung mit den bisher epirisch gewonnenen Daten. Es konnte gezeigt werden, dass bei Kindern un Jugendlichen mit Zwangsstörung von einer hohen Zahl komorbider psychischer Störungen auszugehen ist, wobei Angststörungen, affektive Störungen und expansive Störungen (Hyperkinetisches Syndrom, Störung des Sozialverhaltens)am häufigsten zu diagnostizieren waren, gefolgt von Essstörungen und Tics. Die genaue Erhebung des Verteilungsmusters der komorbiden Störungen ist nicht nur von therapeutischer Relevanz, sondern kann auch einen Beitrag leisten, Untergruppen der juvenilen Zwangsstörung zu identifizieren und möglicherweise Rückschlüsse auf die Entstehung der Erkrankung zu ziehen.
Im Zeitraum zwischen dem 01.01.1990 und dem 31.12.2000 wurden 513 Patienten, die eine Lippen-, Lippen-, Kiefer- oder Lippen-, Kiefer-, Gaumenspalte aufwiesen, im Rahmen von insgesamt 772 Operationen in der Klinik und Poliklinik für Mund-, Kiefer-, Gesichtschirurgie Würzburg versorgt. Zur Datenerhebung, die mit Hilfe von Krankenakten und Ambulanzkarten erfolgte, wurde eine MS-Access-basierte relationale LKG-Datenbank verwendet, die zur Erfassung und Dokumentation dieser Patienten konzipiert worden war. Das erfaßte Patientengut setzte sich aus 281 männlichen und 232 weiblichen Betroffenen zusammen, was einem Verhältnis von 1,2:1 entspricht. Die am häufigsten auftretende Spaltart war die Lippen-Kiefer-Gaumenspalte bei 255 Patienten. In der Häufigkeit folgten die isolierte Gaumenspalte mit 108, die Lippen-Kieferspalte mit 61 und die reine Lippenspalte mit 49 Fällen. Bei den Primär-Operationen wurde das Vomerläppchen nach Stellmach (66,6%) am häufigsten verwendet. Zum Lippenspaltverschluß kam die Technik nach Tennison-Randall (65,7%) am häufigsten zum Einsatz. Die Kieferspalte wurde vorwiegend durch eine sekundäre Osteoplastik mit Beckenkammspongiosa (62,6%) behandelt und der Gaumen mit Hilfe der Stiellappenplastik nach Veau-Axhausen (87,5%) verschlossen. Diese Operationen wurden zwischen dem 4. und dem 24. Lebensmonat durchgeführt. Korrektur-Operationen an Nase, Lippe, Kiefer und Gaumen wurden etwa zwischen dem 4. und dem 25. Lebensjahr mit unterschiedlichen Operationsmethoden vorgenommen. Die Auswertungsergebnisse bestätigten die in der Literatur angegebenen und zum Vergleich herangezogenen Werte. Bezüglich der angewandten Operationstechniken ließen sich Unterschiede zwischen den einzelnen Spaltzentren feststellen. Um ein auf lange Sicht einheitliches Behandlungsschema zu etablieren, wäre eine standardisierte, jedem Beteiligten zugängliche Datenbank sinnvoll.
Ziel der vorliegenden Arbeit war, das Vorgehen der Qualitativen Inhaltsanalyse anhand von Zielen und Problemen von Psychotherapiepatienten (Klartextangaben)zu beschreiben. Ein weiteres Ziel war es die vorherige Studie bezüglich der Probleme und Ziele von Psychotherapiepatienten zu replizieren, um die Anwendbarkeit des damals erstellten Kategoriensystems zu überprüfen. Gleichzeitig entwickelten wir das bereits existierende Kategoriensystem weiter. Dabei war es uns wichtig, der Vielgestaltigkeit der Therapieziele aus Sicht der Patienten Rechnung zu tragen und sie ohne großen Verlust von Sinnzusammenhängen und Zielinhalten einer empirischen Auswertung zugänglich zu machen. Besonderes Interesse galt dabei positiv formulierten, diagnoseunabhängigen Zielen. Zu diesem Zweck wurde eine neue Gruppe der "erweiterten Ziele" gebildet. Nach Kategorisierung der Probleme und Ziele von insgesamt 152 Patienten waren die Daten empirisch auswertbar. Nach Analyse der Häufigkeiten prüften wir die Diagnosespezifität. Außerdem prüften wir die Zusammenhänge der Probleme mit den im SCL-90-R erfaßten körperlichen und psychischen Beschwerden der Patienten. Die Gruppe der erweiterten Ziele wurde auf ihre Zusammenhänge und Unterschiede mit soziodemographischen Daten, dem Zeitpunkt des Ausfüllens des Fragebogens, der Ursachenvorstellung, der Behandlungserwartung, der therapeutischen Arbeitsbeziehung, Gegenübertragung und der weiterbehandelnden Institution geprüft.
Evaluation von Defekten des triangulären fibrokartilaginären Komplexes (TFCC) und der intrinsischen Bänder des Handgelenkes mit der direkten MR-Arthrographie im Vergleich zur diagnostischen Arthroskopie unter besonderer Berücksichtigung von Partialdefekten. Material und Methoden: 75 direkte MR-Arthrographien des Handgelenkes (intraartikuläre Injektion eines Gemisches aus Gadoliniumchelaten und Iotrolan) wurden von zwei erfahrenen Radiologen im Konsens ausgewertet. Es wurden T1-gewichtete Spin-Echo(SE)-Sequenzen in frontaler und sagittaler sowie Fast low angle shot (FLASH) 3D-Sequenzen in frontaler Schichtung akquiriert. Läsionen des skapholunären Bandes wurden entsprechend den Leitlinien der Deutschen Gesellschaft für Handchirurgie (DGH), Läsionen des lunatotriquetralen Bandes nach Hempfling, Läsionen des TFCC nach Palmer eingeteilt. Anschließend wurden die Befunde mit der Arthroskopie als Referenzstandard korreliert. Ergebnisse: Für die Verletzungen der intrinsischen Bänder und des TFCC waren die Sensitivitäten und Spezifitäten für Komplettrupturen 96% und 99,6% (T1-SE) bzw. 92% und 100% (FLASH 3D), für Partialdefekte 68,1% und 93,3% (T1-SE) bzw. 63% und 96,1% (FLASH 3D). Die T1-SE-Sequenz eignete sich für die Einschätzung skapholunärer Banddefekte besser als die FLASH 3D-Sequenz (p < 0,05). Für Partialdefekte das skapholunären Bandes wurde mit der T1-SE-Sequenz eine Sensitivität von 83,3%, mit der FLASH 3D-Sequenz von 64,7% erreicht. Schlussfolgerung: Die direkte MR-Arthrographie ist bei der Einschätzung von Komplettrupturen der intrinsischen Bänder und des TFCC der diagnostischen Arthroskopie gleichwertig. Mit der T1-SE-Sequenz sind Partialdefekte des skapholunären Bandes im Vergleich zur Arthroskopie mit ausreichender Sicherheit erkennbar. Die T1-SE-Sequenz war hierfür der FLASH 3D-Sequenz überlegen (p < 0,05) und sollte bei der Einschätzung skapholunärer Partialdefekte bevorzugt werden. Die Einschätzung des lunatotriquetralen Bandes gelingt nicht zuverlässig.
In der vorliegenden Arbeit wurde nach Wegen gesucht, den Import peroxisomaler Matrixproteine, der über ein peroxisomales Targeting Signal Typ 2 gesteuert wird, zu messen. Es war vorgesehen, in erster Linie einen enzymchemischen Nachweis zu etablieren, da diese Methode den Vorteil einer Quantifizierbarkeit der Aktivität der gemessenen Enzyme bietet und somit Rückschlüsse auf den Grad einer Beeinträchtigung des Importes zulassen würden. Von dem Test wurde eine Sensitivität gefordert, die eine Messung auch in Homogenaten kultivierter Zellen, insbesondere von CHO-Zellen, erlaubt. Dieses war deswegen gefordert, weil der Test zur Charakterisierung induzierter CHO-Zell-Mutanten eingesetzt werden sollte, die die Merkmale eines PTS 2-Import-Defektes aufweisen. Dieser Nachweis sollte durch eine Messung der Phytanoyl-CoA-Hydroxylase erfolgen. Dieses Enzym ist eines von drei derzeit bekannten Proteinen, die eine PTS 2 besitzen und über diesen Weg importiert werden. Das Substrat für die Hydroxylase war als Phytansäure mit einer 2,3-3H-Markierung in der Arbeitsgruppe vorrätig und wurde für den Test zum CoA-Thioester chemisch umgesetzt. Nach erfolgter enzymatischer Umsetzung von Phytonoyl-CoA zu a-Hydroxyphytanoyl-CoA durch die Hydroxylase waren dann sowohl Edukt wie auch das Produkt durch eine radioaktive Markierung gekennzeichnet und konnten nach einer dünnschicht-chromatographischen Trennung über Kieselgel durch einem Radiodünnschichtscanner nachgewiesen werden. Zunächst wurde mit Hilfe von Homogenaten aus Rattenlebergewebe ein bereits beschriebenes Verfahren zur Messung der Phytanoyl-CoA-Hydroxylase optimiert. Es stellte sich jedoch heraus, daß die Sensitivität dieses Testes nicht hoch genug ist, um die Hydroxylase-Aktivität in Homogenaten kultivierter CHO-Zellen zu messen. An dieser Stelle wurde die Etablierung eines immunchemischen Nachweises begonnen. Hierzu sollten Antikörper gegen die Hydroxylase des chinesischen Zwerghamsters, des Ursprungsorganismus der CHO-Zellen, generiert werden. Eine Reinigung des Enzyms kam nicht in Betracht, weil die Hamster nicht im Labortierhandel erhältlich waren. Folglich musste die cDNA der Hydroxylase aus einer Hamster-cDNA-Bank kloniert werden, nachdem sie durch ihre bekannten Homologe aus Mensch und Maus identifizierbar war. In den verfügbaren cDNA-Banken fand sich keine vollständige Sequenz, so daß mit einer partiellen Sequenz ohne 5´-Ende weitergearbeitet werden musste. Es bot sich im Institut die Möglichkeit, aus dieser Sequenz Pepetide zu bestimmen, die mit hoher Wahrscheinlichkeit stark immunogen wirken. Solche Peptide wurden synthetisiert und nach Koppelung an Trägerproteine neuseeländischen weißen Kaninchen geimpft. Im Elisa wies das Antiserum zum Zeitpunkt seiner Gewinnung einen Titer von etwa 1:10000 auf, zeigte aber im Westernblot neben einer starken Detektion in Laufweite der Hydroxylase auch eine unspezifische Anfärbung der Proben. In der nun durchgeführten Affinitätsreinigung des Antiserums über einer mit den antigenen Peptiden beladenen Säule tauchte das Problem auf, daß die Antikörper so fest binden, daß sie von ihren Antigenen nicht mehr ohne dentaturierende Bedingungen zu lösen waren. Für die weitere Arbeit sollte sich nun eine affinitätschromatographische Reinigung über Peptide, die den Antikörper mit geringerer Avidität binden, anschließen, so daß nach Trennung der Immunkomplexe native Antikörper isoliert werden könnten. Hierzu wäre ein Epitop-mapping wünschenswert, damit auf dieser Grundlage Peptide mit den geforderten Eigenschaften synthetisiert werden können.
In der vorliegenden Arbeit wurde der Einfluss von verschiedenen in der Intensivtherapie der Sepsis etablierten Medikamenten auf die peripheren mononukleären Zellen gesunder Probanden und septischer Patienten untersucht. Als ein weiteres Ziel untersuchten wir, ob Plasma, das von septischen Patienten gewonnen wurde, ebenfalls eine die Mediatorproduktion der Zellen modifizierende Wirkung besitzt. Als Parameter dieser Studie dienten auf der einen Seite die proinflammatorischen Zytokine TNF-alpha, Interleukin-6 und Interferon-gamma, auf der anderen Seite Interleukin-10, dem antiinflammatorische Eigenschaften zugesprochen werden, und Procalcitonin.
Ergebnisse vieler epidemiologischer Studien über die Risikoabschätzungen von Tumoren hormonabhängiger Gewebe legen einen deutlichen Zusammenhang zwischen den Hormonen und dem Auftreten dieser Tumoren nahe. Dabei wird der zellproliferationssteigernde Effekt der Hormone im Rahmen des Mehrstufenkonzeptes der Kanzerogenese meist als Promotionsfaktor beschrieben. In der vorliegenden Arbeit soll gezeigt werden, dass die hormonelle Induktion einer erhöhten Zellteilungsrate auch primär zu einer genetischen Instabilität beiträgt, mit dem Ziel einen weiteren Mechanismus in der Pathogenese hormonabhängiger Tumoren aufzuklären. Die östrogenrezeptorpositive Ovarialtumorzellinie BG-1 und die rezeptornegativen UCI-107 Zellen wurden mit 17-ß Östradiol behandelt und anschließend mit Hilfe des Mikrokerntests auf chromosomale Schäden untersucht. Die Bestimmung der Mikrokernrate bei den östrogensensitiven BG-1 Zellen zeigte, dass mit steigender Proliferationsinduktion auch die Mikrokernfrequenz konzentrationsabhängig erhöht war. Bei der Behandlung der BG-1 Zellen mit 17-ß Östradiol in Kombination mit dem spezifischen Östrogenrezeptorantagonisten 4- Hydroxytamoxifen wurde die östradiolinduzierte rezeptorabhängige Proliferationsstimulation durch Hydroxytamoxifen gehemmt. Parallel dazu sank auch die Mikrokernrate. Bei vergleichbaren Versuchen mit der östrogeninsensitiven UCI-107 Zellinie, bei der keine Effekte auf die Proliferation bei Behandlung der Zellen mit 17-ß Östradiol alleine sowie in Kombination mit 4- Hydroxytamoxifen detektiert werden konnte, wurde auch keine Mikrokerninduktion beobachtet. Eine erhöhte Mikrokernfrequenz konnte wiederum ausschließlich in den östradiolstimulierten BG-1 Zellen festgestellt werden, als durch den Einsatz des Zytokineseinhibitors Cytochalasin B die Auswertung der Mikrokerne auf jene Zellen normiert wurde, die genau eine Zellteilung durchgeführt hatten. Die Ergebnisse machten deutlich, dass die östradiolstimulierten Zellen auf Grund der beschleunigten Proliferation eine „andere Art von Zellteilung“ durchführen. In einem weiteren Abschnitt der Arbeit wurde der Einfluss der Östradiolstimulierung auf den Zellzyklus untersucht. Mittels eines FACScans konnten die prozentualen Zellzyklusphasenanteile (G1/ G0-, S- und G2/ M- Phase) der BG-1 Zellen zu verschiedenen Zeiten des Wachstums bestimmt werden. Zum Beispiel war der Anteil an Zellen der östradiolstimulierten Zellpopulation in der G2/ M Phase durchgehend um 6-8 % geringer gegenüber dem Anteil an Zellen, die mit Lösungsmittel behandelt wurden. Möglicherweise ist dies ein Erklärungsansatz für das vermehrte Auftreten von Mikrokernen bei Östradiolstimulierung, da bekannt ist, dass es in der G2/ M-Phase einen wichtigen Kontrollpunkt innerhalb des Zellzyklus zur Detektion und Reparatur chromosomaler Schäden gibt. Bei Berechnung der Zellzyklusphasenzeiten ergab sich ebenso in der G2/M Phase eine deutlich verkürzte Verweildauer der östradiol-behandelten BG-1 Zellen. Zusammengefaßt leitet sich die Hypothese ab: „Die Zellen werden auf Grund der hormonellen Proliferationsstimulierung durch den Zellzyklus „gejagt“, demzufolge werden wichtige „Checkpoints“ im Zellzyklus überlaufen, wodurch eine genetische Instabilität entstehen.kann“.