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Wirtsspezifität der Gattung Legionella und Etablierung von Dictyostelium discoideum als Wirtsmodell
(2002)
Bei der Gattung Legionella handelt es sich um aquatische Stäbchenbakterien, die sich intrazellulär in verschiedenen Protozoen vermehren können. Neben der Nutzung des Protozoenwirtes können humanpathogene Legionella-Spezies in den Alveolarmakrophagen des menschlichen Respirationstraktes replizieren. Diese Besiedelung der Lunge kann zu einer atypischen Pneumonie, der Legionärskrankheit, führen. Humanpathogene Vertreter der Gattung Legionella weisen somit ein duales Wirtssystem auf. Die Wirtsspezifität phylogenetisch verschiedener Legionella Spezies wurde bislang nicht systematisch analysiert. Mit Hilfe von Infektionsversuchen konnte in dieser Arbeit gezeigt werden, dass für unterschiedlichste Legionella Spezies Acanthamoeba castellanii ein gut geeigneter Wirt darstellt. Hartmannella vermiformis und Naegleria gruberi ermöglichen dagegen nur einem eingeschränkten Legionella-Spektrum ein intrazelluläres Wachstum. Die jeweils höchsten Vermehrungsraten zeigten dabei in allen Amöben die Umweltisolate LLAP 10 und L. lytica sowie der humanpathogene Stamm L. pneumophila Corby. Außerdem scheint die Virulenz humanpathogener Legionellen-Spezies korreliert zu sein mit der Nutzung eines breiten Wirtsspektrums. Ciliaten wie Tetrahymena pyriformis sind im Gegensatz zu den Amöben als Wirte nicht so gut geeignet. Im Vergleich zu den Amöben ist sowohl die Anzahl der sich intrazellulär in T. pyriformis replizierenden Legionella-Spezies sowie deren Replikationsrate erniedrigt. Ein Schwerpunkt dieser Arbeit war es Dictyostelium discoideum als neues Wirtsmodell zu etablieren. Bei dieser gut erforschten Bodenamöbe stehen zahlreiche molekularbiologische Methoden für das Manipulieren des Genoms zur Verfügung. Somit ist es möglich, die während einer Infektion benötigten Wirtsfaktoren von Seiten der Amöbe näher zu untersuchen. Mittels Infektionsversuchen sowie fluoreszenz- und elektronenmikroskopischer Methoden konnte die intrazelluläre Replikation von LLAP 10, L. lytica und L. pneumophila in D. discoideum gezeigt werden. Für L. pneumophila konnte durch FACS-Analyse festgestellt werden, dass Bakterien dieser Legionella-Spezies genauso wie in den bisher untersuchten Wirtszellesystemen zu Beginn der Infektion in einem nicht angesäuerten Kompartiment vorliegen. Für alle weiteren verwendeten Legionella Spezies sowie hitzeabgetötete L. pneumophila und die Futterbakterien Klebsiella aerogenes konnte dagegen eine Ansäuerung des Phagosoms nachgewiesen werden. Kolokalisierungsstudien des lysosomalen Markers DdLIMP mit Legionellen bestätigte außerdem eine Inhibierung der Phagolysosomfusion bei L. pneumophila, nicht jedoch bei der sich nicht replizierenden Spezies L. hackeliae. Die Untersuchung einer spezifischen Profilin-minus Dictyostelium-Mutante offenbarte eine erhöhte Phagozytoserate von Legionellen durch die Wirtszellen. Daraus resultierte auch eine leicht gesteigerte intrazelluläre Vermehrungsrate dieser Bakterien. Profilin ist ein Aktin-bindendes Protein und an der Regulation von Aufnahmeprozessen beteiligt. Weiterhin wurde in dieser Arbeit eine Methode zur Isolierung Bakterien-haltiger Phagosomen aus D. discoideum etabliert. Die magnetische Reinigung von Phagosomen über paramagnetische, Bakterien-konjugierte Beads erwies sich als nicht praktikabel. Die daraufhin entwickelte Anreicherung der Phagosomen über Dichtegradienten-Zentrifugation erforderte jedoch zusätzlich die Eliminierung kontaminierender Lysosomen und Mitochondrien. Die Analyse des phagosomalen Proteoms erfolgte mittels Messung von Enzymaktivitäten und Western-Blotting-Experimenten. Dabei konnten keine quantitativen Unterschiede typischer lysosomaler Marker zwischen gereiften und ungereiften Phagosomen mit lebenden bzw. toten L. pneumophila detektiert werden. Ebenso verlief der Vergleich von ungereiften LLAP 10-haltigen Phagosomen und gereiften Klebsiella-haltigen Phagosomen. Dagegen zeigte die 2D-Gelelektrophorese des phagosomalen Proteoms vier Proteine, die in Phagosomen mit toten L. pneumophila Corby stärker exprimiert waren als in Phagosomen mit lebenden Legionellen. Weiterhin wurde ein Protein detektiert, das für Phagosomen, die lebende L. pneumophila Bakterien beinhalten, spezifisch ist. Dabei könnte es sich um einen von L. pneumophila zur Replikationsvakuole rekrutierten Wirtsfaktor handeln.
Es handelt sich um eine retrospektive klinische Studie, bei der wir den Einfluss der relativ häufig auftretenden Pro 12 Ala Mutation in PPARgamma auf das Körpergewichtund den Gewichtsverlauf nach gastric banding Operationen untersucht haben. Weiter untersuchten wir Parameter des Glukosestoffwechsels (Glukose, Insulin, C-Peptid). PPARs sind transkriptionelle Regulatoren der Genexpression in Glukose- und Lipidstoffwechsel und nehmen eine zentrale Rolle in der Regulation der Adipogenese und der Insulinsensitivität ein. Sie stellen ein Kandidatengen für Adipositas dar. Ziel war es, festzustellen, ob dieser Polymorphismus als molekularer Marker zur Vorhersage des Gewichtsverlaufes nach Magenbandoperation dienen kann. Das Patientengut besteht aus 62 Patienten, davon sind 30,65 % heterozygote Mutationsträger. Es ließ sich eine deutliche Assoziation dieses Pro12Ala Polymorphismus mit Adipositas feststellen und weiterhin, daß v.a. weibliche Mutationsträger signifikant schlechter an Gewicht abnehmen. Da ein Zusammenhang zwischen erhöhtem Insulinspiegel mit Fettspeicherung und somit mit Adipositas besteht, verglichen wir in den beiden untersuchten Gruppen die Insulinwerte. Bei den homozygot negativen Personen stellten wir eine Hyperinsulinämie fest, welche auf eine Insulinresistenz hindeuten könnte. Im Gegensatz dazu haben die Pro12Ala Mutationsträger Normwerte für Insulin, welches für eine verbesserte Insulinsensitivität spricht. Durch die signifikanten Ergebnisse ist es warscheinlich, daß dieser Polymorphismus als molekularer Marker neben internistischer, psychologischer und chirurgischer Voruntersuchung möglicherweise als Entscheidungshilfe dienen könnte.
In der vorliegenden Arbeit wurden Fusionsprodukte aus verschiedenen nukleolären Proteinen mit fluoreszierenden Proteinen (GFP und dsRed: rot fluoreszierendes Protein) in lebenden Zellen von Säugern und Xenopus laevis exprimiert und lokalisiert. Dadurch standen "Marker" für die drei Hauptkomponenten des Nukleolus zur Verfügung. Die dynamischen Eigenschaften dieser Fusionsproteine wurden quantitativ mit Hilfe von "Photobleaching"-Experimenten analysiert (FRAP: fluorescence recovery after photobleaching). Im einzelnen wurde durch die Untersuchung von RNA-Polymerase I der rDNA Transkriptionsort im fibrillären Zentrum des Nukleolus bestätigt. Die kinetischen Analysen von zwei pol I-Untereinheiten (RPA194 und RPA53) durch FRAP in transkriptionell aktiven und inaktiven Nukleoli erlaubten direkte Rückschlüsse auf die Transkriptionsdauer der rRNA-Gene in vivo. Die individuellen pol I-Untereinheiten bewegen sich rasch zwischen Nukleoplasma und Nukleolus und interagieren in den fibrillären Zentren mit dem rDNA-Promoter. Dann werden sie in produktive Transkriptionskomplexe integriert, die während der Elongationsphase, die bei Raumtemperatur etwa fünf Minuten dauert, stabil bleiben und erst nach der Termination dissoziieren. Zumindest ein Teil der Untereinheiten wandert anschließend in das Nukleoplasma. Die Ergebnisse widersprechen Modellen, welche die dichte fibrilläre Komponente als Transkriptionsort ansehen oder immobile RNA Polymerase I-Moleküle postulieren. Die Identifizierung des fibrillären Zentrums als rDNA-Transkriptionsort wurde durch die Koexpression der pol I-Untereinheiten mit Fibrillarin, einem Leitprotein der dichten fibrillären Komponente, ermöglicht. Durch die Expression der beiden Proteine als unterschiedlich fluoreszierende Fusionsproteine konnten die Orte der Transkription (die fibrillären Zentren) und die Orte der ersten Prozessierungsschritte, an denen Fibrillarin beteiligt ist (die dichte fibrilläre Komponente), in lebenden Zellen als direkt benachbarte, aber räumlich getrennte Kompartimente identifiziert werden. Die Rolle der granulären Komponente als Ort späterer Prozessierungschritte und Integration ribosomaler Proteine wurde durch die Expression von B23 und der ribosomalen Proteine L4, L5 und L10 verdeutlicht. Dabei wurde die nukleoläre Lokalisation von L10 erstmals belegt. In der Literatur wurde bisher angenommen, L10 würde erst im Cytoplasma mit Ribosomen assoziieren. Dies ist nicht der Fall, wie insbesondere Experimente mit Leptomycin B gezeigt haben. Diese Droge hemmt den CRM1-abhängigen Kernexport und führte zu einer deutlichen Akkumulation von L10-haltigen Präribosomen im Nukleoplasma von menschlichen Zellen. Schließlich sollte ein neues nukleoläres Protein von Xenopus laevis molekular charakterisiert werden, das mit verschiedenen Antikörpern in der granulären Komponente des Nukleolus lokalisiert wurde. Durch massenspektrometrische Analysen nach zweidimensionaler Gelelektrophorese wurden die Antigene überraschenderweise als Cytokeratin-Homologe identifiziert. Im Verlauf dieser Arbeit wurden drei bisher unveröffentlichte Cytokeratin 19 Isoformen von Xenopus kloniert, sequenziert und als GFP-Fusionsproteine exprimiert. Diese wurden allerdings wie reguläre Cytokeratine in cytoplasmatische Intermediärfilamente integriert und konnten, auch nach Translokation in den Zellkern durch ein experimentell eingefügtes Lokalisationssignal, nicht im Nukleolus nachgewiesen werden. Nach der Kotransfektion mit verschiedenen Zellkern-Proteinen wurde Cytokeratin 19 mit diesen in den Zellkern und mit nukleolären Proteinen in den Nukleolus transportiert. Obwohl diese Versuche auf einen "Huckepack"-Transportmechanismus für ein normalerweise cytoplasmatisches Protein hinweisen, konnte Cytokeratin 19 nicht spezifisch in der granulären Komponente des Nukleolus lokalisiert werden. Daher konnte bisher, trotz intensiver Bemühungen, die Identität des in der Immunfluoreszenz nachgewiesenen nukleolären Proteins leider nicht aufgeklärt werden.
Aufbauend auf einen Datensatz von etwa 70 antimalaria-aktiven Verbindungen wurde mit Hilfe des CoMSIA-Verfahrens ein QSAR(Qantitative Structure Activity Relationship)-Modell erstellt, das in der Lage ist antiplasmodiale Aktivitäten von Verbindungen aus der Substanzklasse der Naphthylisochinolin-Alkaloide vorherzusagen. Da die behandelten Strukturen ein sehr kompliziertes konformatives Verhalten aufweisen, mussten für ein möglichst flexibles Alignment (unter Verwendung von FLEXS und GASP) eigene Abläufe entwickelt werden, die schließlich weitestgehend automatisiert werden konnten. Das erstellte Modell erlaubte es darüber hinaus, die für die Aktivität verantwortlichen strukturellen Merkmale zu identifizieren und so entscheidende Anregungen zur Vereinfachung des relativ komplizierten Grundgerüsts zu geben. Die Vorschläge wurden zu einem großen Teil bereits synthetisch verwirklicht, wobei die anschließend experimentell gefundenen Aktivitäten die vorher berechneten sehr gut bestätigten. Die neu entwickelten Substanzen befinden sich derzeit im Patentprüfungsverfahren.
Um die psychischen, physischen und psychosozialen Langzeitbeeinträchtigungen bei Patienten nach schwerem Guillain-Barré-Syndrom erheben und zu beschreiben wurden 1994 41 Patienten in der Neurologischen Universitätsklinik Würzburg nachuntersucht. 1 bis 12 Jahre nach der akuten Erkrankung wurden die Patienten mittels eines halbstrukturierten Interviews befragt und neurologisch nachuntersucht. 17% der Patienten zeigten zum Zeitpunkt der Nachuntersuchung keinerlei neurologische Ausfälle mehr. 76% wiesen leichte sensible Ausfälle auf. An motorischen Ausfällen litten 37% der Patienten. Als Folge der motorischen Deprivation und des Verlustes von Kommunikationsfähigkeiten litten 17% der Patienten an depressiven Symptomen, 32% an vermehrten Stimmungsschwankungen und 34% an einer verminderten seelischen Belastbarkeit. Ein Zusammenhang zwischen vermehrten Stimmungsschwankungen und motorischen Ausfällen zum Zeitpunkt der Nachuntersuchung (p<0,05) und einer Beatmungsnotwendigkeit zum Zeitpunkt der stärksten Ausprägung (p<0,01) konnte nachgewiesen werden. 44% der Patienten waren beruflich eingeschränkt, 29% beschrieben Änderungen in ihrer Partnerschaft und 29% änderten ihre Freizeitgestaltung. Zwei Drittel der Befragten (66%) beschrieben positive Veränderungen ihrer Lebenseinstellung. Das GBS zeigt langfristige, komplexe psychische und psychosoziale Beeinträchtigungen, so dass eine langfristige Betreuung der GBS-Patienten, zum Erkennen und Behandeln psychischer Beschwerden wünschenswert und sinnvoll erscheint.
Um die Verdteidigungsmechanismen der Wirtszelle gegen Sindbisvirusinfektion zu charakterisieren, haben wir in den Extrakten infizierter Zellen. Interferon(IFN)- stimulated- response- element (ISRE)- Bindungsproteine untersucht, welche in der transkriptionellen Induktion von IFN Typ I induzierter Gene beteiligt sind. Mittels Gelretentionsanalyse in der ein humanes Interferon-stimuliertes Gen 15 ( ISG15 ) Verwendung fand, wiesen wir in Extrakten von sindbisinfizierten L-929 Zellen verschiedene Proteinkomplexe nach, die nicht in Extrakten uninfizierter Zellen nachweisbar waren. Übereinstimmung im Laufverhalten mit Extrakten NDV-infizierter Zellen, und in Antikörperversuchen zeigt, dass die sindbisinduzierten Komplexe in L-929 Zellen den bekannten DRAF1 und ISGF3 entsprechen. DRAF1 konnte nach in Sindbisinfektion in Mäuseembryofibroblasten, welche keinen Interferonrezeptor mehr besaßen, nachgewiesen werden.
Um die Verdteidigungsmechanismen der Wirtszelle gegen Sindbisvirusinfektion zu charakterisieren, haben wir in den Extrakten infizierter Zellen. Interferon(IFN)- stimulated- response- element (ISRE)- Bindungsproteine untersucht, welche in der transkriptionellen Induktion von IFN Typ I induzierter Gene beteiligt sind. Mittels Gelretentionsanalyse in der ein humanes Interferon-stimuliertes Gen 15 ( ISG15 ) Verwendung fand, wiesen wir in Extrakten von sindbisinfizierten L-929 Zellen verschiedene Proteinkomplexe nach, die nicht in Extrakten uninfizierter Zellen nachweisbar waren. Übereinstimmung im Laufverhalten mit Extrakten NDV-infizierter Zellen, in der ISRE-Bindungsspezifität und in Antikörperversuchen zeigt, dass die sindbisinduzierten Komplexe in L-929 Zellen den bekannten DRAF1 und ISGF3 entsprechen. Transfektion von L-929 Zellen mit polyr I:rC induzierte lediglich ISGF3.
In der Vergangenheit wurden zahlreiche Untersuchungen durchgeführt, um die Bedeutung Neurotropher Faktoren (NTF) in der Pathogenese der Alzheimer Demenz bzw. schizophrener Psychosen besser zu verstehen, um daraus therapeutische Schlüsse zu ziehen (Hefti und Weiner, 1986; Koliatsos et al., 1991; Narisawa-Saito et al., 1996; Thome et al., 1996). Es stand zur Diskussion, ob es zu Veränderungen der BDNF- und NT 3-Konzentrationen in verschiedenen Gehirnregionen von Patienten mit DAT bzw. schizophrener Psychosen verglichen mit neuro-psychiatrisch unauffälligen Personen kommt, und darüber hinaus, ob diese ursächlich an der Entstehung dieser Erkrankungen beteiligt sein könnten. Wir fanden Veränderungen der NTF-Konzentrationen u.a. im zerebralen Cortex bei Patienten mit DAT. Die Hypothese, daß ein Mangel an NTF zu einer fortschreitenden Atrophie cholinerger Strukturen des basalen Vorderhirns und einer Degeneration hippocampaler Neuronen führt, wird somit durch unsere Ergebnisse bezüglich des zerebralen Cortex teilweise gestützt (Conner et al., 1997). Darüber hinaus zeigen sich Hinweise für eine kompensatorische Produktion bestimmter NTF, wie BDNF, in den Prädilektionsstellen der degenerativen Veränderungen, wie dem Hippocampus und der Substantia innominata. Dies wird durch Befunde anderer Arbeitsgruppen gestützt, die nach chronischer Degeneration und Apoptose cholinerger Vorderhirnzellen reaktives Dendritenwachstum erkennen konnten. Weitere Untersuchungen zeigen, daß Neuronen, die auf degenerative Veränderungen in der DAT empfindlich reagierten, ein hohes Maß an struktureller Plastizität zeigten, was als Teil einer kompensatorischen Reaktion bei der DAT interpretiert wird (Arendt et al., 1995c-d). Diese Vorgänge werden durch BDNF und NT 3 induziert und beeinflußt (Lindholm et al., 1994; Kang und Schumann, 1996; Bartrup et al., 1997; Canossa et al., 1997). Therapeutisch bewirkt beispielsweise die Infusion von NT 3 und NGF, nicht aber BDNF, eine Verbesserung der Gedächtnisleistung von gealterten Ratten (Fischer et al., 1994). Nach zerebralen hypoglykämischen, traumatischen und ischämischen Geschehnissen im Gehirn findet sich eine kompensatorisch erhöhte Produktion der NTF (Lindvall et al., 1992). In der Zusammenschau ist zu erkennen, daß die BDNF-Konzentration im zerebralen Kortex von Patienten mit schizophrener Psychose, verglichen mit neuro-psychiatrisch unauffälligen Kontrollpersonen, signifikant erhöht und die NT 3–Konzentration erniedrigt ist. Das spricht für eine unterschiedliche Verteilung und Funktionsweise beider Neurotrophine im ZNS, v.a. im zerebralen Cortex. Dies wird durch weitere Befunde der Literatur gestützt (Narisawa-Saito et al., 1996) sowie durch unsere Befunde bei der DAT und während des natürlichen Alterungsprozesses bestätigt. In unserer Arbeit zeigen sich Veränderungen der NTF-Konzentrationen bei Patienten mit schizophrenen Psychosen in Kortex und im limbischen System (Hippocampus: signifikante Erniedrigung der BDNF-Konzentration, Thalamus: signifikante Erhöhung der NT 3-Konzentration), für das in der Literatur makroskopische, mikroskopische und funktionelle Alterationen im Rahmen schizophrener Psychosen beschrieben sind (Benes et al., 1991; Shenton et al., 1992). In bildgebenden Verfahren sind strukturelle und funktionelle Veränderungen, die mit den Symptomen einer Schizophrenie korrelieren, festgestellt worden. Die meisten dieser Studien wurden an unmedizierten Patienten durchgeführt. Veränderungen im Gehirn dieser Patienten können damit direkt mit der Psychose und mit Vulnerabilitätsfaktoren, wie einer embryonalen Entwicklungsstörung, in Verbindung gebracht werden und sind eher nicht als Folge einer medikamentösen Therapie zu sehen (Gur, 1998). In einer anderen Studie wird gezeigt, daß sich keine Veränderungen der NTF-Konzentration von schizophrenen Patienten mit und ohne neuroleptische Therapie zeigen (Schramm et al., 1998; Takahashi et al., 2000). Darüber hinaus gibt es im Tiermodell keinen Anhaltspunkt für eine Veränderung der NTF-Konzentration in den von uns gemessenen Gehirnarealen durch chronische Neuroleptikagabe (Schramm et al., 1998; Takahashi et al., 2000). Dies spricht dafür, daß die in unserer Arbeit gefundenen Veränderungen der NTF-Konzentration bei Patienten mit Erkrankung aus dem schizophrenen Formenkreis in Zusammenhang mit der Psychose selbst bzw. deren Ätiopathogenese stehen und kein Epiphänomen oder psychopharmakologisches Artefakt darstellen, somit findet sich weiter Evidenz für die Neurotrophinhypothese schizophrener Psychosen. Unsere Ergebnisse zeigen unterschiedliche Veränderungen der NTF im Rahmen beider Erkrankungen v.a. in den entsprechenden pathognomonischen Gehirnregionen (SCH und DAT). Dies deutet auf die unterschiedlichen Rollen der NTF im Krankheitsprozeß dieser Erkrankungen hin. Es läßt sich der Schluß daraus ableiten, daß DAT und schizophrene Psychosen vermutlich auf unterschiedliche Pathomechanismen zurück-zuführen sind.
Beeinflussung der Aktivität von NF-kappaB durch gram-negative Bakterien - ein Beitrag zur Pathogenese der reaktiven Arthritis Als Beitrag zur Pathogenese der reaktiven Arthritis wurde die Aktivierung von NF-kB durch gram-negative Bakterien untersucht. Mittelpunkt dieser Arbeit war die Beobachtung, dass die Aktivität des Transkriptionsfaktors NF-kB in Synovialzellen nach Infektion stimuliert wird. Die Erkrankung steht im klinischen Zusammenhang mit einer Infektion durch gram-negative Darmbakterien und weiteren Erregern. TNF-a spielt eine wichtige Rolle bei der Erregerantwort der infizierten Zellen, in welchen erhöhte TNF-a-Titer gemessen wurden. Das bekannte Mitwirken von NF-kB in immunologischen Prozessen ließ vermuten, dass dieser Transkriptionsfaktor an der Pathogenese der reaktiven Arthritis beteiligt ist. Dies steht in engem Zusammenhang mit der Induktion von TNF-a, ein Zytokin, das gleichzeitig ein wichtiger Induktor von NF-kB darstellt. In unseren Experimenten wurde ein Unterschied zwischen apathogenen und pathogenen Keimen in der zeitlichen Aktivierung von NF-kB beobachtet. Die Vertreter pathogener Erreger waren Yersinia enterocolitica O.3 und Salmonella enteritidis. Diese induzierten NF-kB zwischen 4 und 6 Stunden post infectionem, im Unterschied zu dem apathogenen Bakterium Escherichia coli, das den Transkriptionsfaktor schon nach 1 - 2 Stunden induzierte. Als Folge dieser Differenz könnte die Immunantwort der Zelle zu unterschiedlichen Reaktionen in der Lage sein und die Erreger abtöten oder eine Persistenz zulassen. Zusätzlich wurde das Augenmerk auf die einzelnen Zellbestandteile oder –produkte gelenkt. Im Vergleich zu intakten Bakterien wurde die Wirkung des Überstandes und die von UV-inaktivierten Keimen untersucht. Die Induktionsstärke war bei unbehandelten Erregern am größten und fiel dann bei UV-inaktivierten Bakterien deutlich ab. Ein weiteres Abfallen der Aktivierung war bei der Infektion mit dem bloßen Überstand zu verzeichnen. Mit diesen Ergebnissen wurde deutlich, dass NF-kB bei der Etablierung der reaktiven Arthritis eine Rolle spielen könnte. Noch bleibt offen, in welcher Art der Transkriptionsfaktor in die intrazellulären Prozesse eingreift und welche medikamentösen Behandlungsmöglichkeiten sich daraus ergeben könnten.
Trotz der Entwicklung neuer und selektiver Immunsuppressiva, bleibt die Transplantation des Dünndarms auch weiterhin bei einer Fünfjahresüberlebensrate von 35% ein risikoreiches Verfahren, welches nur bei einem kleinen Patientenspektrum derzeit indiziert ist. Die Erkenntnis, daß eine cotransplantierte Leber die Überlebensrate nach Dünndarmtransplantation wesentlich verbessert, zeigt die immunologische Sonderstellung der Leber auf und verweist auf ihren protektiven Effekt, den sie auf sämtliche Organtransplantate des gleichen Spenders ausübt. Dies konnte sowohl tierexperimentell (Rasmussen, 1995; Meyer, 2000) als auch im Rahmen der humanen Leber/Dünndarmtransplantation nachvollzogen werden (Intestinal Transplant Registry). Dabei sind diese toleranzinduzierenden Mechanismen der Leber selbst, aber auch im gesamten Immunsystem des Empfängers, bisher nur unvollständig bekannt. Ziel der vorliegenden Arbeit war es mit Hilfe der Durchflußzytometrie die Zellmigration immunologisch kompetenter Zellen nach Leber/Dünndarmtransplantation zu analysieren, welche möglicherweise Grundlage für die spenderspezifische Toleranz sind. Insbesondere führten wir Analysen in der transplantierten Leber selbst, aber auch in mesenterialen Lymphknoten und der Milz des Empfängers durch. Die Ergebnisse sollten mit gewonnenen Erkenntnisse aus der Immunhistologie korreliert werden. Dabei gelang es uns mit der kombinierten orthotopen Leber/Dünndarmtransplantation der Ratte in der Stammkombination BN®LEW ein geeignetes Tiermodell zu entwickeln. Erstmals war es damit möglich, vollständig physiologische Verhältnisse zu schaffen und die immunologischen Mechanismen nach Transplantation im Langzeitverlauf zu untersuchen. Nach Ablauf der initialen Gabe geringer Dosen des Immunsuppressivums FK506, konnten wir - nach passagerer Abstoßung - die induzierte spenderspezifische Toleranz nachweisen und dabei eine bloße Akzeptanz der Transplantate ausschließen, indem wir nachträglich Haut- und Herzorgane transplantierten. Mit Hilfe der Durchflußzytometrie untersuchten wir zusätzlich wesentliche Mechanismen der Toleranzinduktion: den Chimärismus und die Apoptose nicht-parenchymaler Zellen im Lebertransplantat. Den Chimärismus, konnten wir in seinen unterschiedlichen Manifestationsformen (Makro-, Mikro- und Transplantatchimärismus) zu jeder Zeit nach Transplantation nachweisen. Zum Nachweis apoptotischer Zellen mit der Durchflußzytometrie, gelang es uns eine Methode zu etablieren, die den dynamischen Apoptoseprozeß erfaßt und damit die Unterscheidung zwischen frühapoptotischen, apoptotischen und spätapoptotischen / nekrotischen Zellen ermöglicht. Die Apoptoseanalyse unterschiedlicher Leukozytenpopulationen im Lebertransplantat selbst gelang uns dabei ebenfalls. Unsere eigenen Ergebnisse, sowie die Erkenntnisse aus der Literatur lassen den Schluß zu, daß spenderspezifische Toleranz hauptsächlich in der Leber durch das Zusammenspiel mehrerer Mechanismen induziert wird. Dabei scheinen der Chimärismus und die T-Zellapoptose eine zentrale Rolle zu spielen.
Zusammenfassung Im Zuge der Säugerentwicklung entsteht aus der totipotenten Eizelle ein Organismus aus mehr als 200 verschiedenen Zelltypen. Dabei wird die Entwicklung und der Erhalt des Tieres von Stammzellen gewährleistet. Während der Embryonalentwicklung gibt es nur transient vorkommende Stammzelltypen, während der adulte Körper die Homoeostase mittels permanent vorhandener somatischer Stammzellen aufrechterhält. Als kennzeichnend für die somatischen Stammzellen galt, dass sie nur die Zellen ihres Gewebes ersetzen können. In der vorliegenden Arbeit wurde untersucht, ob SSZ tatsächlich auf die Bildung von Zellen ihres Stammzellkompartiments beschränkt sind. Dazu wurden drei verschiedene Stammzelltypen, murine hämatopoetische und humane HSZ sowie murine NSZ in murine Präimplantationsblastozysten injiziert. Da dies die Zellen mit einer Umgebung exponiert, von der die Bildung aller Zelltypen des erwachsenen Tieres ausgeht. Es konnte gezeigt werden, dass zur Mitte der Schwangerschaft Nachkommen aller drei injizierten Stammzelltypen sich präferentiell in den fötalen hämatopoetischen Geweben befinden. Für humane hämatopoetische und murine NSZ wurde gezeigt, dass diese hämatopoetische Vorläufer in hämatopoetischen Geweben der Embryonen bilden, sowie dass Nachkommen dieser Zellen ein erythroides Genexpressionsmuster aktivieren. Der Vergleich adulter chimärer Tiere zeigte, dass HSZ zu nahezu gleichen Teilen neurale und hämatopoetische Gewebe besiedelt hatten. Nachkommen neuraler Stammzellen dagegen vor allem in neuralen Geweben adulter Tiere gefunden wurden. Aus diesen Ergebnisssen lässt sich ableiten, dass SSZ durch die Exposition mit der frühen embryonalen Mikroumgebung zur Bildung heterologer Zelltypen angeregt werden können. Außerdem demonstrieren diese Ergebnisse das unterschiedliche Entwicklungspotenzial von HSZ und NSZ und grenzen es gegenüber dem pluripotenten Differenzierungspotenzial von ES-Zellen ab.
Hinweise auf eine maßgebliche Beteiligung von O2- an Erkrankungen des Gefäßsystems erhärten sich. Angiotensin II und oxidiertes LDL (oxLDL)induzieren eine verstärkte Bildung von O2- in vaskulären Zellen. Die vorliegende Arbeit beschäftigte sich in vergleichenden Untersuchungen mit der Detektion möglicher O2--Bildung durch arterielle Gefäßringe, glatte Muskelzellen, Mesangialzellen und Endothelzellen nach Stimulierung durch oxLDL und Angiotensin II. Der in der vorliegenden Arbeit durchgeführte Lucigenin-Assay mit isolierten Rattenaorten zeigte sowohl in Anwesenheit von Angiotensin II als auch oxLDL eine vertsärkte O2--Freisetzung. Bei simultaner Gabe beider Stimulanzien übertraf die quantitative O2--Freisetzung die Summe derjenigen bei getrennter Donation der Stimulanzien, was entscheidende Hinweise auf der Suche nach möglichen Modellen der bereits bekannten Interaktionen von Angiotensin II und oxLDL gibt. So wurde in der vorliegenden Arbeit eine Interaktion auf der Ebene der Induktion verstäkter O2--Bildung vaskulärer Zellen belegt. Diese Ergebnisse können neue Möglichkeiten der Tharapie zur Prävention der Atherosklerose und Folgeerkrankungen ergeben. Als neben dem Lucigenin-Assay alternative Methodik zur Messung von O2- wurde der Cytochrom C-Assay etabliert. Nach Gabe von oxLDL konnte eine Verstärkung der O2--Bildung durch HUVECs nachgewiesen werden. Somit konnte der Cytochrom C-Assay als Methodik zur Messung von O2- erfolgreich durchgeführt werden. Die Validität des Lucigenin-Assays wird sowohl von der relativen Rate der Produktion von Luc+ als auch von O2- durch biologische Ein-Elektron-Reduktionssysteme bestimmt. Ist die Rate des gebildeten O2- ausreichend hoch und die Rate des gebildeten Luc+ adäquat, spiegelt das im Lucigenin-Assay freigesetzte Licht ausschließlich biologisch freigesetztes O2- wieder. Ist die Rate des gebildeten O2- im Verhältnis zum gebildeten Luc+ zu niedrig, spiegelt das freigesetzte Licht gleichzeitig biologisch freigesetztes O2- und durch Autooxidation Lucigenins gebildetes O2- wieder. Die Rate der Produktion von Luc+ und die von verschiedenen Autoren beschriebene Autooxidation Lucigenins hängt von der Konzentration Lucigenins, dem pH-Wert des Milieus und der Art des Redox-Systems ab. Bei der Durchführung von Lucigenin-Assays sollten daher Versuchsbedingungen geschafft werden., bei denen kein Redox-Kreisprozess Lucigenins stattfindet. Unter dieser Voraussetzung bleibt der Lucigenin-Assay eine verlässlich und sinnvoll durchzuführende Methodik zur Bestimmung der Bildung von O2-. Auch der Cytochrom C-Assay kann zu Fehlinterpretationen über das Ausmaß von in biologischen Systemen gebildetem O2- führen. Bis heute ist nicht verlässlich geklärt, welche Bedeutung die spontane Weiterreaktion von O2- vor der Reduktion von Cytochrom C hat, was zu einer Unterschätzung der quantitativen Bildung von O2- führen kann. Ebenfalls zu einer Unterschätzung der O2--Bildung führen die potentielle Absorption von Cytochrom C an Zellen während des Versuchsablaufs und die mögliche Reoxidation von bereits reduziertem Cytochrom C durch H2O2 und OH-. Dies kann zumindest partiell durch die Gabe von Katalase verhindert werden. Der Cytochrom C-Assay kann somit nur dann als Methode zur Messung von O2- herangezogen werden, wenn er durch SOD hemmbar ist und der den Assay durch Reoxidation von Cytochrom C beeinflussenden Anwesenheit von H2O2 durch Gabe von Katalase begegnet wird.
Einleitung: Die BERAphon® Untersuchung ist ein geeignetes Messverfahren für das universelle Hörscreening bei Neugeborenen. Ziel der vorliegenden Studie war es zu beurteilen, inwiefern die nichtpathologischen Faktoren die Messergebnisse der BERAphon®-Untersuchung beeinflussen. Methode: Der Zeitgangreiz besteht aus jeweils 6, in 5ms Abstand aufeinanderfolgenden Klicks, mit in 10dB Schritten aufsteigender Intensität. [Finkenzeller, 1984]. Im Rahmen eines universellen Hörscreening bei Neugeborenen wurden die Ergebnisse der BERAphon®-Untersuchung an 415 gesunden Neugeborenen analysiert. Gesucht wurde nach möglichen Korrelationen zwischen der Latenz der Welle V, dem Geschlecht, der Schwangerschafts-dauer, dem Alter des Kindes, des Apgar-Score, dem Kopfumfang und des Nabelschnur-pH. Ergebnisse: Die Schwangerschaftsdauer und der Kopfumfang korrelierten signifikant mit der Latenzzeit der Welle V. Im Gegensatz zu vorausgegangenen Studien korrelierte auch der Nabelschnur-pH signifikant mit der absoluten Latenz der Welle V. Keine Korrelation fand sich zwischen der Latenz der Welle V und Faktoren wie Geschlecht, Alter des Kindes und dem Apgar-Score . Schlussfolgerung: Die Latenz der Welle V, gemessen mit dem die BERAphon®, wird nur in sehr geringem Maß von der Schwangerschaftsdauer und dem Kopfumfang beeinflusst. Darüber hinaus kann aus dem Messergebnis im Rahmen des Neugeborenen Hörscreening zusätzlich Information über den Reifungsgrad der Hörbahn gewonnen werden.
Die maligne Hyperthermie ist eine metabolische Muskelerkrankung, die durch eine unkontrollierte Kalzium-Freisetzung in das Zytosol der Muskelzelle zu einer Aktivierung des kontraktilen Apparates und zu einer Beschleunigung des Zellstoffwechsels führen kann. Der in-vitro-Kontraktur-Test am Skelettmuskel ist zur Zeit das einzige zuverlässige Verfahren zur Erkennung einer MH-Veranlagung. In dieser Arbeit sollte untersucht werden inwieweit die lokale Laktatkonzentration durch die Applikation von Kalzium und Koffein mit Hilfe einer Mikrodialysesonde beziehungsweise durch die systemische Infusion von Ryanodin und Dantrolen beeinflusst wird. Mit Tierschutz-Genehmigung wurden 61 Sprague-Dawley Ratten anästhesiert und post exitum über die Aorta die Hinterbeine mit Ringer-, Ryanodin- (0,25 µM, 1 µM) oder Dantrolenlösung (1 µM) perfundiert (30 ml h-1, 19-20oC). Über Mikrodialysesonden (1 µl min-1) in den Mm. adductores wurde Ringer, Sorbitol (80 mM), Kalzium (20 mM, 40 mM, 80 mM) oder Koffein (40 mM, 80 mM) appliziert und im Dialysat Laktat spektrometrisch gemessen. Bei einer relativen recovery von 77 ± 2% für Laktat in-vitro stieg die Laktatkonzentration unter Perfusion mit 20 mM, 40 mM beziehungsweise 80 mM Kalziumlösung auf 466 ± 31%, 632 ± 48% beziehungsweise 635 ± 81%, während unter Perfusion mit 40 mM und 80 mM Koffein eine relative Zunahme auf 270 ± 21% und 377 ± 21% beobachtet wurde. Unter systemischer Organperfusion mit 0,25 µM und 1 µM Ryanodinlösung und lokaler Applikation von 40 mM Koffein wurden relative Laktatanstiege von 279 ± 23% und 331 ± 19% gemessen. Dagegen stieg die relative Laktatkonzentration bei systemischer Infusion von 1 µM Dantrolenlösung und lokaler Perfusion mit 40 mM Koffein nur bis auf 193 ± 13% an. Diese methodische Untersuchung beweist, dass durch die lokale Perfusion von Kalzium und Koffein sowie die systemische Infusion von Ryanodin ein Anstieg der lokalen Laktatkonzentration induziert, beziehungsweise durch systemische Applikation von Dantrolen dieser Anstieg inhibiert werden kann. Systemische Effekte müssen allerdings im in-vivo Tierversuch ausgeschlossen werden, um die Mikrodialysetechnik für die Entwicklung eines minimal-invasiven Verfahrens zur Diagnostik der malignen Hyperthermie nutzbar machen zu können.
Hochleistungssportler verschiedener Sportarten (Sprinter, Marathonläufer, Radrennfahrer) und Nichtsportler wurden mittels Ergospirometrie miteinander verglichen. Dabei wurde v.a. der Quotient aus maximaler Sauerstoffaufnahme und maximalem Laktatwert genauer betrachtet. Dabei fanden wir Ergebnisse, um die Sportler verschiedener Sportarten voneinander zu unterscheiden.
Die Ultraschallbiomikroskopie ist ein neues diagnostisches Verfahren, das die Abbildung der vorderen Augenabschnitte in mikroskopischer Auflösung in vivo ermöglicht. Erstmals lassen sich Strukturen auch der hinteren Augenkammer darstellen und quantitativ beurteilen, die andere Untersuchungsmethoden bisher nur unzureichend abbilden konnten. In der vorliegenden Arbeit erfolgen die Untersuchungen an 40 Probanden ohne pathologische Augenveränderungen. Um reproduzierbare Meßergebnisse zu erhalten, müssen Einflußgrößen wie die Meßausgangspunkte, die Lichtexposition, der Akkommodationszustand des Patienten, die Position des Schallkopfes und die verwendete Frequenz möglichst konstant gehalten werden. Die Resultate wurden in einer Stichprobe einem Vergleich unterzogen und auf Korrelationen überprüft. Hierbei ließen sich gute Korrelationen hinsichtlich der zentralen Hornhautdicke, der Ziliarkörperbreite und der zentralen Vorderkammertiefe feststellen. Im Vergleich mit anderen, klinisch gebräuchlichen Untersuchungsmethoden wie der Diaphanoskopie und der Messung an der Spaltlampe fand sich eine gute Übereinstimmung. Auch die bereits publizierten Meßergebnisse – sowohl intravital als auch post mortem gewonnen – wurden zum Vergleich herangezogen. Zusätzlich untersuchte man einen Zusammenhang der gewonnenen Meßdaten mit der jeweils biometrisch gemessenen Bulbuslänge und den anamnestisch ermittelten sphärischen Refraktionswerten. Desweiteren ließen sich Messungen an Augenstrukturen durchführen, die bisher nur anhand histologischer Präparate gewonnen werden konnten, wie z.B. die Hornhautepitheldicke und die Irismessungen. Besondere Vorteile hat die Methode bei getrübten Medien, da hier die Spaltlampenuntersuchung nur eingeschränkt brauchbar ist. Diese Vorzüge begründen den Einsatz des UBM zur Diagnostik der vorderen Augenabschnitte und des Kammerwinkels. Den Vorzügen dieser Methode stehen auch Nachteile gegenüber; so ist bei guter Intraobserver-Reproduzierbarkeit eine deutliche Schwäche bezüglich der Interobserver-Reproduzierbarkeit festzustellen, dies ließe sich durch eine exaktere Meßpunktdefinition sicherlich noch verbessern. Dies ist auch erforderlich zur Verlaufsbeurteilung pathologischer Prozesse. Auch der Akkomodationszustand stellt eine Fehlerquelle dar, so daß eine exakt definierte Methodik Voraussetzung für die Validität der gewonnenen Ergebnisse ist. Nicht zuletzt erschweren Kosten und die geringe Verfügbarkeit des UBM die breite klinische Anwendung.
Diese Arbeit beschäftigt sich mit Mbt, einem hochkonservierten Signalmolekül aus der Familie der p21-aktivierten Kinasen (PAK) aus Drosophila, während der Augen- und Pilzkörperentwicklung. Mbt wird aufgrund von Sequenzhomologien der PAK Unterfamilie II (PAK4-6) zugeordnet. PAK4-6 binden präferentiell die aktivierten Rho-GTPasen Cdc42 und schwächer Rac, werden durch diese Bindung jedoch nicht aktiviert, sondern an bestimmte Zellkompartimente rekrutiert. In Struktur- Funktionsanalysen in vitro und in vivo konnte gezeigt werden, dass Mbt ebenfalls fast ausschließlich mit aktiviertem Cdc42 und kaum mit aktiviertem Rac interagiert. Diese Interaktion führt nicht zur Aktivierung von Mbt, sondern eher zu einer Verringerung der Kinaseaktivität. Eine weitere Funktion der Interaktion von Cdc42 und Mbt ist die Rekrutierung von Mbt an die Adhärenzverbindungen (AV) in sich entwickelnden Photorezeptorzellen. Außerdem kann katalytisch inaktives Mbt im Gegensatz zu Cdc42-bindungsdefizientem Mbt partiell die Mbt-Funktion in mbtP1-Fliegen übernehmen. Mbt hat also auch kinaseunabhängige Funktionen. Während der Pilzkörperentwicklung sind sind die Cdc42-Bindungsdomäne und die Kinasedomäne von Mbt ebenfalls essentiell, ob subzelluläre Lokalisation hier eine ähnlich wichtige Rolle spielt, wurde nicht untersucht. Als Mbt-Interaktionspartner wurden in einem Yeast-two-Hybrid Screen drei neuartige Proteine identifiziert. Zwei davon, CG8818 und CG14880, können als Substrat von Mbt fungieren. Allerdings kann nur für CG8818 eine direkte Bindung spezifisch mit aktiviertem Mbt nachgewiesen werden. Die Interaktion mit CG14880 scheint transient zu sein und nur für die Zeit der Phosphorylierungsreaktion anzudauern. Gegen CG8818 wurde ein Antiserum hergestellt, das nach seiner Charakterisierung in biochemischen und histologischen Ansätzen zum Einsatz kommen soll. In einem genetischen Screen wurden Mutationen in canoe als Verstärker und Mutationen in eip75b als Suppressor des mbtP3-Augenphänotyps gefunden. Eip75B ist ein putativer Steroidhormonrezeptor und wird während der Verpuppung exprimiert, also zu dem Zeitpunkt, wenn sich der mbt-Phänotyp ausbildet. Interessanterweise haben Mutationen in eip75b keinen Effekt auf den mbtP3-Pilzkörperphänotyp. Canoe ist wie Mbt an den AV von sich entwickelnden Photorezeptorzellen lokalisiert und spielt ebenfalls während deren Morphogenese eine Rolle. Canoe ist ein aktinbindendes Protein und könnte eine Verbindung von Mbt zum Cytoskelett darstellen, das der dynamischen Regulation bedarf, um morphogenetische Prozesse voranzutreiben. Eine direkte Interaktion kann nicht nachgewiesen werden. Auch während der Pilzkörperentwicklung scheinen Mbt und Canoe im gleichen Signalweg aktiv zu sein. Genetische Interaktion mit mbtP3 während der Augenentwicklung konnte außerdem für Mutationen in slingshot und twinstar gezeigt werden, die beide in die Regulation des Cytoskeletts involviert sind. Das Transmembranprotein Crumbs scheint ebenfalls zusammen mit Mbt in der Photorezeptorzellmorphogenese eine Rolle zu spielen. Außerdem weißen erste Experimente darauf hin, dass Mbt im ERK-MAP Kinase-Signalweg eine Rolle spielt. Durch die Entdeckung der direkten und indirekten Interaktionspartner bietet sich nun die Gelegenheit, die Funktion und Wirkungsweise von Mbt weiter zu entschlüsseln. Damit kann ein wesentlicher Beitrag zur Aufklärung der Rolle von PAK-Proteinen während morphogenetischer Prozesse und der Regulation der Zellzahl in der Entwicklung geleistet werden.
Zwischenruf aus Patmos
(2002)
Transforming growth factor-ß (TGF-ß) is a multifunctional cytokine that is engaged in regulating versatile cellular processes that are pivotal for development and homeostasis of most tissues in multicellular organisms. TGF-ß signal transduction is initially propagated by binding of TGF-ß to transmembrane serine/threonine kinase receptors, designated TßRI and TßRII. Upon activation, the receptors phosphorylate Smad proteins which serve as downstream mediators that enter the nucleus and finally trigger transcriptional responses of specific genes. During the past years, it became evident that signaling cascades do not proceed in a linear fashion but rather represent a complex network of numerous pathways that mutually influence each other. Along these lines, members of the TGF-ß superfamily are attributed to synergize with neurotrophins. Together, they mediate neurotrophic effects in different populations of the nervous system, suggesting that an interdependence exists between TGF-ßs on the one hand and neurotrophins on the other. In the present work, the crosstalk of NGF and TGF-ß/Smad signaling pathways is characterized in rat pheochromocytoma cells (PC12) which are frequently used as a model system for neuronal differentiation. PC12 cells were found to be unresponsive to TGF-ß due to limiting levels of TßRII. However, stimulation with NGF results in initiation of Smad-mediated transcription independent of TGF-ß. Binding of NGF to functional TrkA receptors triggers activation of Smad3. This NGF-dependent Smad activation occurs by a mechanism which is different from being induced by TGF-ß receptors in that it provokes a different phosphorylation pattern of R-Smads. Together with an inferior role of TßRI, Smad3 is proposed to serve as a substrate for cellular kinases other than TßRI. Based on the presented involvement of components of both, the MAPK/Erk and the TAK1/MKK6 cascade, signal mediators of these pathways rank as candidates to mediate direct activation of Smad3. Smad3 is subsequently translocated to the nucleus and activates transcription in a Smad4-dependent manner. Negative regulation is provided by Smad7 which was found to act as a potent inhibitor of Smad signaling not only in TGF-ß- but also in NGF-mediated cascades. The potential of NGF to activate the Smad pathway independent of TGF-ß might be of special importance in regulating expression of genes that are essential for the development and function of neuronal cells or of other NGF-sensitive cells, in particular those which are TGF-ß-resistant.
This theses deals with the syntheses and the coordination behaviour of polyimidosulfur anions like S(NR)32–, S(NR)42–, RS(NR)2– or RS(NR)3–, the nitrogen analogues of the well known oxo-anions SO32–, SO42–, RSO2– and RSO3–. The first aim was the synthesis of a triimidosulfite with three different NR-substituents, a so called asymmetrical triimidosulfite. In all reactions, that have been carried out to obtain a triimidosulfite with three (or two) different residues at nitrogen, the final product was always the dilithium sulfide adduct. The syntheses of chiral alkylenediimidosulfites was successful. Similar to Corey’s S-ylides (R2(O)S+––CR2) and Wittig’s phosphonium ylides (R3P+––CR2) these molecules contain a positively charged sulfur atom next to a carbanionic centre. The structures of the alkylenediimidosulfites are not influenced by the different substituents at nitrogen and carbon, respectively. In each case a doublecubic structure is received. The first members of a completely new class of compounds were synthesised: the aryl-bis-(diimidosulfinates). In this compounds two SN2 units are connected via a heteroaromatic linker, containing a potential donor centre in metal coordination. They represent, like the known alkyldiimidosulfinates, dipodal monoanionic ligands. In the field of sulfur (VI) chemistry the syntheses of aryltriimidosulfonates were successful. Hitherto it was believed, that only spatial less demanding lithium organics could be added to a S=N double bond in S(NtBu)3. This assumption was confirmed by the fact that methyl- and phenylacetylene-triimidosulfonate were the only known alkylsulfonates. Nevertheless, the addition of several lithiumheteroarenes to sulfurtriimide worked without difficulties. If the shape of the nucleophile permits to slot in between the NtBu substituents and to approach the electrophilic sulfur in the sulfurtriimide from the side rather than in an orthogonal angle, the addition reaction works smoothly. Although the steric demand of the tris(tert.-butyl)triimidosulfonate unit is very high, the synthesis of thiophene-bis-(triimidosulfonate) worked. The sulfonate moieties function as dipodal ligands.
Die vorliegende klinische Studie befasste sich vor allem mit folgenden Fragestellungen: Wie wirken sich die vier verwendeten Narkoseformen auf das Aufwachverhalten nach Bandscheibenoperationen aus? Führt die Verwendung einer bestimmten Kombination eines Hypnotikums und Opioids zu einer signifikant niedrigeren Atemdepression nach Narkosen? Können die von uns modifizierten Atemantwortkurven das Ausmaß einer möglichen Atemdepression besser quantifizieren oder gibt es eine für die Praxis einfachere Möglichkeit die Atemdepression zu messen? In wie weit ist die Vigilanz des Patienten zu verschiedenen Zeitpunkten postoperativ eingeschränkt? Die insgesamt 35 ausgewerteten Patienten wurden 4 verschiedenen Narkosegruppen zugeordnet. Zum Einsatz kamen jeweils die Opioide Remifentanil und Sufentanil, sowie die Hypnotika Propofol und Sevofluran. Die Patienten wurden über 2 Stunden postoperativ gründlich überwacht. Zu den Zeitpunkten 1 und 2 Stunden postoperativ wurden Atemantwortmessungen mit einem modifizierten Verfahren nach Read durchgeführt. Weiterhin wurden die Patienten u.a. zu Schmerzen und Befindlichkeit befragt und die Vigilanz bestimmt. Die Patienten blieben über 24 Stunden beobachtet. Unabhängig von den verwendeten Medikamenten führten alle Narkosen postoperativ zu einer Atemdepression, die sich sowohl durch eine Rechtverschiebung in der Atemantwortkurve, als auch durch den erhöhten Ruhe-tpCO2 quantifizieren ließ. Die Steigung der Atemantwortkurven erwies sich jedoch nicht als aussagefähiger Parameter. Eine geringere Atemdepression der Gruppe, die Remifentanil erhielt, war durch den konsekutiv höheren Bedarf an Piritramid klinisch nicht mehr relevant. Da z.T. auch bei unauffälliger Vigilanz eine ausgeprägte Atemdepression nachweisbar war, ist eine Einschätzung anhand dieses klinischen Parameters nicht möglich. Diese Untersuchung unterstreicht trotz moderner Anästhetika die Notwendigkeit eines Aufwachraumes für die postoperative Phase.
Jahresbericht 2000/2001
(2002)
Die Pilzkörper von Drosophila melanogaster stellen eine für die Lebensfähigkeit dieses Organismus entbehrliche Gehirnstruktur dar. Die Entwicklungsprozesse, die der Bildung dieser zentralnervösen Struktur zugrunde liegen, sind gut erforscht. Die neuronalen Stammzellen, die für die Bildung dieser Gehirnstruktur verantwortlich sind, sind identifiziert und experimentell gut zugänglich. Daher bietet sich die Drosophila-Pilzkörperentwicklung als neurogenetisches Modellsystem an, grundlegende Mechanismen der Gehirnentwicklung durch die Untersuchung von Pilzkörperstrukturmutanten zu erforschen. In dieser Arbeit wurde mushroom bodies undersized P1 (mbuP1) als eine durch Transposon- Insertion in den Casein-Kinase-2ß-Genlokus verursachte, hypomorphe Mutation identifiziert, die zu einer starken Verringerung der Anzahl der die Pilzkörper bildenden intrinsischen Neurone führt. Eine Reversion des mbuP1-Pilzkörperphänotyps konnte unter anderem durch die Expression von Casein-Kinase-2ß-(CK2ß)-Transgenen im mbuP1-Hintergrund erzielt werden. Durch Rekombination wurde ein fertiler mbuP1-Stamm etabliert, der nun die Untersuchung der zellulären mbuP1-Defekte ermöglicht. Eine partielle, letale Deletion der CK2ß-Transkriptionseinheit wurde erzeugt. Die Letalität dieser Deletion konnte sowohl durch ein genomisches CK2ß-Transgen als auch durch die ubiquitäre Expression einer CK2ß-cDNA gerettet, und hierdurch die essentielle Funktion der CK2ß-Transkriptionseinheit in Drosophila belegt werden. Durch die ubiquitäre Expression von in vitro-mutagenisierten CK2ß-cDNAs im CK2ß-Letalhintergrund wurde gezeigt, daß die Phosphorylierung der regulatorischen CK2ß-Untereinheit durch die katalytisch aktive CK2α-Untereinheit kein lebensnotwendiger Prozess ist. Gleichartige Experimente wurden zur Untersuchung der funktionellen Bedeutung eines CK2ß-Zinkfingermotivs und eines CK2ß-Destruction-Box-Motivs durchgeführt. Diese legen nahe, daß das Zinkfingermotiv im Gegensatz zum Destruction-Box-Motiv für die in vivo-Funktion der CK2ß-Untereinheit essentiell ist. Expression der in vitro-mutagenisierten CK2ß-cDNAs im mbuP1-Hintergrund werden die funktionelle Bedeutung der ausgetauschten Aminosäuren für die Pilzkörperentwicklung zeigen. Eine letale genetische Interaktion von mbuP1 mit einer Mutation des Drosophila-MAP-Kinase-Gens rolled (rlSem) und eine lebensfähige Interaktion von mbuP1 mit einer Mutation des Drosophila-S6-Kinase-p90rsk-Gens ignorant (ignP1), bei der Flügel- und Augenent-wicklungsdefekte zu beobachten sind, wurden gefunden. Es wurde zudem gezeigt, daß rlSem als Suppressor des Pilzkörperphänotyps eines schwächeren mbu-Allels wirkt. Hierdurch konnte eine Beteiligung der Casein-Kinase-2 an MAP-Kinase-Signalübertragungswegen wahrscheinlich gemacht werden.
LAS-Glaskeramiken aus Keatit-Mischkristallen (KMK) sind aufgrund ihres relativ hohen thermischen Ausdehnungskoeffizienten (TAK) a20-700 von etwa 1·10-6 K-1 deutlich empfindlicher gegen einen äußeren Thermoschock als Glaskeramiken aus Hochquarz-Mischkristallen (HQMK) deren TAK etwa um den Faktor 10 geringer ist. Dennoch konnte gezeigt werden, dass Glaskeramikplatten mit KMK als Hauptkristallphase unter entsprechenden Bedingungen eine nahezu vergleichbar hohe Thermoschockbeständigkeit besitzen können. Die vorliegende Arbeit untersuchte die Ursachen für die Thermoschock-Beständigkeit (nach der Prüfmethode Temperatur-Unterschiedsfestigkeit, kurz TUF, genannt) der KMK-Glaskeramik und zeigte Einflussgrößen zur Optimierung des Thermoschockverhaltens dieses Materials auf. Es wurde gezeigt, dass in dem Material eine grundlegende Thermoschockbeständigkeit („Grund-TUF“) durch die Kenngrößen a, E und n bedingt wird, die durch entsprechende Keramisierungsbedingungen nochmals erhöht werden kann. Diese zusätzliche Thermoschockbeständigkeit konnte auf eine Randschicht von etwa 100 µm zurückgeführt werden. Es wurde gezeigt, dass die Ursache für die verbesserte Thermoschockbeständigkeit in einer Druckvorspannung der Randschicht von weniger als 10 MPa, die über den Keramisierungsprozess eingebracht wird, liegt. Diese sehr geringen Schichtspannungen konnten über Vickerseindrücke identifiziert und mit einem Modell auf Basis der Risszähigkeit qualitativ bis semi-quantitativ beschrieben werden. Die Spannungen in der Randschicht beeinflussen die Rissausbreitung der Vickersrisse. Damit können nach Ausmessen der Risse relative Aussagen über die Spannungen und somit über die TUF der untersuchten Platte gemacht werden. Auf diese Weise konnte sowohl die TUF als Randschichteigenschaft identifiziert werden, als auch Proben mit unterschiedlicher TUF mittels geeigneter Vickerseindrücke unterschieden werden.
Characterization of memories and ignorant (S6KII) mutants in operant conditioning in the heat-box
(2002)
Learning and memory processes of operant conditioning in the heat-box were analysed. Age, sex, and larval desity were not critical parameters influencing memory, while low or high activity levels of flies were negatively correlated with their performance. In a search for conditioning parameters leading to high retention scores, intermittent training was shown to give better results than continuous training. As the memory test is the immediate continuation of the conditioning phase just omitting reinforcement, we obtain a memory which consists of two components: a spatial preference for one side of the chamber and a stay-where-you-are effect in which the side preference is contaminated by the persistence of heat avoidance. Intermittent training strengthens the latter. In the next part, memory retention was investigated. Flies were trained in one chamber and tested in a second one after a brief reminder training. With this direct transfer, memory scores reflect an associative learning process in the first chamber. To investigate memory retention after extended time periods, indirect transfer experiments were performed. The fly was transferred to a different environment between training and test phases. With this procedure an after-effect of the training was still observed two hours later. Surprisingly, exposure to the chamber without conditioning also lead to a memory effect in the indirect transfer experiment. This exposure effect revealed a dispositional change that facilitates operant learning during the reminder training. The various memory effects are independent of the mushroom bodies. The transfer experiments and yoked controls proved that the heat-box records an associative memory. Even two hours after the operant conditioning procedure, the fly remembers that its position in the chamber controls temperature. The cAMP signaling cascade is involved in heat-box learning. Thus, amnesiac, rutabaga, and dunce mutants have an impaired learning / memory. Searching for, yet unknown, genes and signaling cascades involved in operant conditioning, a Drosophila melanogaster mutant screen with 1221 viable X-chromosome P-element lines was performed. 29 lines with consistently reduced heat avoidance/ learning or memory scores were isolated. Among those, three lines have the p[lacW] located in the amnesiac ORF, confirming that with the chosen candidate criteria the heat-box is a useful tool to screen for learning and /or memory mutants. The mutant line ignP1 (8522), which is defective in the gene encoding p90 ribosomal S6 kinase (S6KII), was investigated. The P-insertion of line ignP1 is the first Drosophila mutation in the ignorant (S6KII) gene. It has the transposon inserted in the first exon. Mutant males are characterized by low training performance, while females perform well in the standard experiment. Several deletion mutants of the ignorant gene have been generated. In precise jumpouts the phenotype was reverted. Imprecise jumpouts with a partial loss of the coding region were defective in operant conditioning. Surprisingly, null mutants showed wild-type behavior. This might indicate an indirect effect of the mutated ignorant gene on learning processes. In classical odor avoidance conditioning, ignorant null mutants showed a defect in the 3-min, 30-min, and 3-hr memory, while the precise jumpout of the transposon resulted in a reversion of the behavioral phenotype. Deviating results from operant and classical conditioning indicate different roles for S6KII in the two types of learning.
Bei c-Jun N-terminalen Kinasen (JNKs) (auch als Stress-aktivierte Proteinkinasen SAPKs bezeichnet), handelt es sich um Mitglieder der Mitogen-aktivierten Proteinkinase Familie (MAPK), die die Genexpression als eine Antwort auf eine Vielzahl von physiologischen und nicht-physiologischen Stimuli regulieren. Gendeletionsexperimente (knockout) und der Einsatz von dominant-negativen Mutanten wiesen auf eine Funktion von SAPK/JNKs bei Prozessen der zellulären Differenzierung, dem Überleben und/oder Apoptose sowie onkogener Transformation hin. Direkte Analysen des transformierenden Potentials von SAPK/JNKs wurden bislang durch das Fehlen von konstitutiv-aktiven Mutanten verhindert. Erst unlängst konnte durch die Fusion der MAP Kinase mit seiner direkten, in der Kaskade vorgeschalteten, Aktivatorkinase solche Mutanten bereitgestellt werden. Im Rahmen dieser Doktorarbeit wurde ein SAPKb-MKK7 Hybridprotein generiert, mit dessen Hilfe das transformierende Potential von aktiviertem SAPKb charakterisiert werden konnte. Die induzierte Expression von SAPKb-MKK7 führte zur morphologischen Transformation von NIH 3T3 Fibroblasten. Darüber hinaus bildeten diese Zellen kleine Foci aus transformierten Zellen, wuchsen in Soft-Agar und vergleichbar mit onkogenem Ras oder Raf, resultierte auch die Expression von aktiviertem SAPKb in der Zerstörung des F-Aktins. Des Weiteren steigerte die Expression von SAPKb-MKK7 die Proliferationsraten von NIH 3T3 Zellen. Im Gegensatz zu den akut transformierenden Onkogenen wie ras oder raf, ist SAPKb-MKK7 jedoch nicht in der Lage, das Überleben der transformierten Zellen zu bewirken. Unsere Daten schlagen daher vor, das konstitutiv-aktives SAPK/JNK zwar die Hauptaspekte zellulärer Transformation verursacht, aber nicht imstande ist, alle Veränderungen zu induzieren, die benötigt werden, um einen vollständig transformierten Phänotypen zu etablieren, weshalb insgesamt gesehen, sein transformierendes Potential deutlich schwächer ausgeprägt ist. Wir haben zusätzlich damit begonnen, dass tumorgene Potential von SAPKb-MKK7 direkt im Nacktmausmodell zu verifizieren. Die Injektion von SAPKb-MKK7 exprimierenden Fibroblasten resultierte in der Etablierung eines gut definierten Fibrosarkoms, wobei die Latenzzeit länger war als bei v-Raf transformierten Zellen. Somit ist die Expression von aktiviertem SAPK/JNK ausreichend, um die Tumorentwicklung in vivo zu initieren, auch wenn die lange Latenzzeit auf die Notwendigkeit zusätzlicher genetischer Veränderungen hinweist.
Der erste Teil der vorliegenden Arbeit befasst sich mit der Darstellung neuer achiraler und chiraler kationischer Ruthenium-Bis(phosphan)-Thiozimtaldehyd-Komplexe. Die Umsetzung der chiralen Hydrogensulfid-Komplexe mit unterschiedlich substituierten Zimtaldehyden in Anwesenheit von Trifluoressigsäure führt zu den chiralen Thiozimtaldehyd-Komplexen. Im zweiten Teil dieser Arbeit wird gezeigt, dass Thiozimtaldehyd-Komplexe bereitwillig Hetero-Diels-Alder-Reaktionen eingehen. Derartige Reaktionen können mit freien Vertretern dieser Spezies aufgrund deren Instabilität nur schwierig durchgeführt werden. Der dritte Teil der vorliegenden Arbeit befasst sich mit Cycloadditionsreaktionen der Thiozimtaldehyd-Komplexe mit 1,3-dipolaren Reagenzien. In einem weiteren Teil dieser Arbeit wird die Abspaltung der Thioether-Liganden vom Komplexfragment untersucht.
Zusammenfassung Die Initiation der DNA-Replikation in Eukaryonten ist ein hochkonservierter Prozeß, der in drei Stufen unterteilt werden kann. Im ersten Schritt bindet der ORC-Komplex an Replikationsorigins in chromosomaler DNA, wodurch die Assemblierung des präreplikativen Komplexes an den Origins ausgelöst wird. Anschließend lagern sich CDC6- und RLF-B/CDT1-Protein an den ORC an, die beide schließlich für die Rekrutierung des heterohexameren MCM-Komplexes verantwortlich sind. Durch die Aktivität der CDC7/DBF4-Kinase wird der Origin lizensiert, nachdem der letzte Initiationsfaktor CDC45 die Assemblierung des pre-RC vervollständigt hat. Ein Ziel dieser Arbeit war es, das komplexe Netzwerk von Protein-Proteininteraktionen zwischen den verschiedenen Initiationsproteinen durch Two-Hybrid-Studien aufzuklären. Dazu wurden die cDNAs aller bisher in Mus musculus charakterisierten Initiationsproteine, wie ORC1-6, CDC6, MCM2-7, CDC7, DBF4, CDC45, der "polo like kinase" CDC5/PLK, des DNA-Einzelstrang-bindenden Replikationsproteins RPA mit seinen Untereinheiten RPA14, RPA32, RPA70 und schließlich des heterodimeren Proteins Ku mit den Untereinheiten Ku80 und Ku70 jeweils in zwei verschiedene Hefevektoren inseriert. Zum einen handelt es sich dabei um den Ködervektor pEG202 und andererseits um den Beutevektor pJG4-5 des Two-Hybrid-Systems. Dabei wurden alle möglichen Köder-/Beute-Proteinkonstellationen auf eine Aktivierung des Reportergens LacZ hin untersucht und so zahlreiche Protein-Proteininteraktionen identifiziert. Einige der hier beschriebenen Wechselwirkungen waren auch in anderen Spezies identifiziert worden und konnten somit für Maus bestätigt werden. Im Rahmen dieser Two-Hybrid-Untersuchungen wurden allerdings auch erstmals neue Protein-Proteininteraktionen nachgewiesen, wie beispielsweise CDC5/PLK mit MCM2 oder Ku80 mit ORC1, -2, -4 und -5. Sowohl von CDC5/PLK- als auch von Ku80-Protein wurde vermutet, daß sie im Zusammenhang mit der Initiation der DNA-Replikation stehen könnten. Die Two-Hybrid-Interaktionen hier vermittelten neue Indizien, die diese Vermutung untermauern. Im zweiten Teil dieser Arbeit wurden fünf CDC7-Deletionsmutanten konstruiert, um die Interaktionsdomänen des CDC7-Proteins mit anderen Proteinen im Rahmen des Two-Hybrid-Systems bestimmen zu können. Die Mutanten wurden dazu jeweils in den pEG202- und den pJG4-5-Hefevektor inseriert. Die Hefe-Studien wurden nur mit denjenigen Proteinen durchgeführt, mit denen das CDC7-Wildtyp-Protein im ersten Teil der Arbeit positive Interaktionen eingegangen war. Auffallend bei den Untersuchungen mit den Deletionsmutanten war, daß sie in der Köderposition mehr Interaktionen eingingen als in der Beuteposition. Nur die C1-, C2- und N2-Mutante gingen noch Wechselwirkungen mit einigen Initiatorproteinen ein, während weder die C2- noch die N1-Mutante dazu in der Lage waren. Als Resultat dieser CDC7-Interaktionsdomänenkartierung stellte sich das Kinase-Insert II als ein für die Mehrheit der Protein-Proteininteraktionen des CDC7-Proteins zentrales Element heraus. Ein weiterer Aspekt dieser Arbeit war es, paradigmatisch einzelne Protein-Proteininteraktionen, die in den Two-Hybrid-Studien aufgefunden worden waren, mittels einer zweiten Methode zu analysieren. Zusätzlich sollte die Zellzyklusabhängigkeit einzelner Interaktionen der an der Initiation der DNA-Replikation beteiligten Proteine untersucht werden. Dazu wurden Immunpräzipitationsversuche mit synchronisierten FM3A-Mauszellen durchgeführt. Die in Suspensionskultur kultivierten Mauszellen wurden mit Mevastatin in früher G1-, mit Mimosin in G1/S-, mit Hydroxyharnstoff in der S- und mit Nocodazol in der Mitose arretiert. Ausgangsbasis für die weiteren IP-Experimente waren aus den FM3A-Zellen präparierte Kernextrakte. Folgende Antikörper wurden zur Inkubation mit Kernextrakten verwendet: gegen ORC1-, ORC2-, ORC3-, ORC5-, ORC6-, CDC6-, MCM2-, MCM7- und DBF4 gerichtete Antikörper. Mit allen genannten Antikörpern konnten Immunpräzipitationen zwischen einzelnen ORC-Untereinheiten, CDC6- und ORC-Proteinen, einzelnen MCM-Untereinheiten und ORC2- bzw. CDC6-Protein und zwischen der regulatorischen Untereinheit der DDK-Kinase DBF4 und einigen ORC-Untereinheiten nachgewiesen werden. Ein großer Teil der IPs trat in zellzyklusunabhängiger Weise auf, während ein kleinerer Anteil Zellzyklusabhängigkeit zeigte, wie beispielsweise die CDC6-ORC2-Wechselwirkung, die nur von der frühen bis zur späten G1-Phase beobachtet werden konnte. Im vierten und letzten Abschnitt dieser Arbeit ging es um die Identifizierung eines Maus-EST-Klones für das CDT1-Gen. Das CDT1-Protein ist essentieller Bestandteil der Initiation der DNA-Replikation und sorgt gemeinsam mit dem CDC6-Protein für die Rekrutierung des MCM-Komplexes an den Origin, wodurch der präreplikative Komplex für die anstehende Initiation der DNA-Replikation lizensiert wird. Der vollständige Maus-EST-Klon wurde mittels einer Sonde durch radioaktive Hybridisierung einer cDNA-Bibliothek von 9 Tage alten Mausembryonen identifiziert und charakterisiert. Die vollständige Sequenz von MmCDT1 ergab einen offenen Leserahmen von 1673bp und kodiert für ein Protein mit 557 Aminosäuren und einer Molmasse von 61.5 kDa.
We consider homogeneous spaces G/H with the same rational homotopy as a product of a 1-sphere and a (m+1)-sphere. We show that these spaces have also the rational cohomology of such a sphere product if H is connected and if the quotient has dimension m+2. Furthermore, we prove that if additionally the fundamental group of G/H is cyclic, then G/H is locally a product of a 1-torus and ofA/H, where A/H is a simply connected rational cohomology (m+1)-sphere (and hence classified). If H fails to be connected, then with U as the connected component of H the G-action on the covering space G/U of G/H has connected stabilizers, and the results apply to G/U. To show that under the assumptions above every natural number may be realized as the order of the group of connected components of H we calculate the cohomology of certain homogeneous spaces. We also determine the rational cohomology of the fibre bundle U-->G-->G/U if G/H meets the assumptions above. This is done by considering the respective Leray-Serre spectral sequence. The structure of the cohomology of U-->G-->G/U then gives a second proof for the structure of compact connected Lie groups acting transitively on spaces with the rational homotopy of a product of a 1-sphere and a (m+1)-sphere. Since a quotient of a homogeneous space with the same rational homotopy or cohomology as a product of a 1-sphere and a (m+1)-sphere is not simply connected, there often arises the question whether or not a considered fibre bundle or fibration is orientable. A large amount of space will therefore be given to the problem of showing that certain fibrations are orientable. For compact connected (m+2)-manifolds with cyclic fundamental groups and with the rational homotopy of a product of a 1-sphere and a (m+1)-sphere we show the following: if a connected Lie group acts transitively on the manifold, then the maximal compact subgroups are either transitive, or their orbits are simply connected rational cohomology spheres of codimension 1. Homogeneous spaces with the same rational cohomology or homotopy as a a product of a 1-sphere and a (m+1)-sphere play a role in the study of different types of geometrical objects. They appear for example as focal manifolds of isoparametric hypersurfaces with four distinct principal curvatures. Further examples of such spaces are the point spaces and the line spaces of compact connected generalized quadrangles. We determine the isometry groups of isoparametric hypersurfaces with 4 principal curvatures of multiplicities 1 and m which are transitive on the focal manifold with non-trivial fundamental group. Buildings were introduced by Jacques Tits to give interpretations of simple groups of Lie type. They are a far-reaching generalization of projective spaces, in particular a generalization of projective planes. There is another generalization of projective planes called generalized polygons. A projective plane is the same as a generalized triangle. The generalized polygons are also contained in the class of buildings: they are the buildings of rank 2. To compact quadrangles one can assign a pair of natural numbers called the topological parameters of the quadrangles. We treat the case k=1. It turns out that there are no other point-transitive compact connected Lie groups for (1,m)-quadrangles than the ones for the real orthogonal quadrangles. Furthermore, we solve the problem of three infinite series of group actions which Kramer left as open problems; there are no quadrangles with the homogeneous spaces in question as point spaces (up to maybe a finite number of small parameters in one of the three series).
Gegenstand der vorliegenden Arbeit war die Untersuchungen von Verunreinigungsprofilen von Aminosäuren aus biotechnologischer Herstellung. Dazu sollten die Aminosäuren Arg, His, Ile, Lys, Phe, Pro, Ser und Trp von verschiedenen Herstellern und aus unterschiedlichen Batches genauer unter die Lupe genommen werden. Mit der im Europäischen Arzneibuch beschriebenen dünnschichtchromatographischen Methode (DC-Methode) für „mit Ninhydrin nachweisbare Substanzen“ können ausschließlich Fremdaminosäuren nachgewiesen werden und dies nur, wenn der jeweilige Gehalt relativ hoch ist. Andere Stoffgruppen, die aus der biotechnologischen Herstellung stammen, werden aufgrund der Trennbedingungen sowie der Detektionsart der DC-Methode nicht erfasst. Deshalb mussten neue Methoden entwickelt werden. Laut Vorschriften der International Conference of Harmonisation (ICH) müssen unbekannte Verunreinigungen in Wirkstoffen für orale Therapeutika auf 0,1 % w/w begrenzt werden können. In die Untersuchungen wurden neben den Fremdaminosäuren auch Peptide, Aminozucker und Nucleinsäuren als potentielle Verunreinigungen, die aus der Herstellung bzw. aus dem Reinigungsprozess kommen, einbezogen. Diese zusätzlichen Stoffgruppen können aus den „Nebenaktivitäten“ der Mikroorganismen entstehen. Aminosäuren, Peptide und Aminozucker wurden versucht, kapillarelektrophoretisch zu quantifizieren. Für die Bestimmung von Nucleinsäuren wurde zusätzlich die UV-Spektroskopie eingesetzt.
Konformationelle und sterische Effekte in der 1,2-Umlagerung von 1,3-Cyclopentandiyl-Radikalkationen
(2002)
Im Rahmen dieser Arbeit wird die Regio- und Stereoselektivität der 1,2-Umlagerung von 1,3-Cylopentandiyl-Radikalkationen und den entsprechenden Carbokationen untersucht. Die 1,3-Radikalkationen werden dabei durch Elektronentransfer (ET) mit Tris(p-bromphenyl)-ammoniumhexachlorantimonat (TBA•+SbCl6-) aus den Tricyclo[3.3.0.02,4]octanen (Hausanen) I generiert, die Carbokationen können durch Protonierung mit TFA und HClO4 erhalten werden. Ein mechanistisches Bild wird gezeichnet wie durch das Wechselspiel aus konformationellen, sterischen und elektronischen Faktoren ein stereochemischer Erinnerungseffekt die Produktselektivität der 1,2-Umlagerung bestimmt. Das Produktverhältnis der Umlagerungsprodukte II und III spiegelt nicht die unterschiedlichen Wanderungstendenzen der Substituenten R wider. Es wird gezeigt, wie durch strukturelle Variation der Ringanellierung in den 1,3-Radikalkationen das Umlagerungsverhalten derart manipuliert werden kann, dass entweder sterereochemische Kontrolle (stereochemischer Erinnerungseffekt) oder Curtin / Hammett-Verhalten zutrifft. In der Elektrontransfer-induzierten 1,2-Umlagerung der usane I entstehen regioselektiv die beiden Cyclopentene II (Wanderung der CH3-Gruppe) und III (Wanderung der R-Gruppe) durch eine 1,2-Verschiebung der beiden Methylenbrückensubstituenten zum Methylterminus (Schema A). Für alle Hausanderivate I ist das Verhältnis der beiden Umlagerungsprodukte II und III annähernd gleich und reflektiert nicht die zu erwartende Wanderungstendenz Methyl < Ethyl < Benzyl, Allyl (Tabelle A). Der Grund für diesen stereochemischen Erinnerungseffekt liegt darin, dass die Wanderung der CH3-Gruppe schneller erfolgt als die konformationelle Äquilibrierung der beiden Radikalkationkonformere anti-I•+ syn-I•+. Die säurekatalysierte Umsetzung mit TFA ergibt eine ähnliche Regio- und Stereoselektivität wie in der ET-induzierten Umlagerung, es entstehen ausschließlich die Cyclopentene II und III. Die Umsetzung mit HClO4 führt zu einer kompletten Umkehr der zuvor beobachteten Produktselektivitäten (Tabelle A). Die Unterschiede in den Produktselektivitäten werden mit dem Auftreten der drei unterschiedlichen Intermediate I•+, I(edge-H)+ und I(corner-H)+ in der Umlagerung erklärt. Bei der ET-induzierten Umlagerung und der Säurekatalyse mit TFA werden die gewinkelten Intermediate I•+ und I(edge-H)+ durchlaufen, wohingegen bei der Protonierung mit HClO4 direkt das offene Carbokation I(corner-H)+ gebildet wird. Für alle Umlagerungsmodi findet jedoch bevorzugt Wanderung der CH3-Gruppe statt, so dass die Produktselektivität durch einen stereochemischen Erinnerungseffekt bestimmt wird. Um den Einfluss einer zusätzlichen Ringanellierung auf das Umlagerungsverhalten zu untersuchen, wird ebenfalls die ET-induzierte Umlagerung für das tetracyclischen Hausan IV untersucht (Tabelle B). Die Umsetzung des Phenyl-substituierten Hausans IV mit TBA•+SbCl6- resultiert regioselektiv die beiden diquinanverwandten Umlagerungsprodukte V (55%) und VI (45%) durch Wanderung der CH3-Gruppe und des CH2-Fragments des anellierten Ringes. Die Umlagerung des Methyl-substituierten Derivats IV verläuft hingegen weder regio- noch stereoselektiv zu den drei Isomeren V (37%), VI (25%) und VII (43%). Für die Umsetzung mit HClO4 wird im Fall von Hausan IVeine komplette Umkehr der Regioselektivität beobachtet und es entsteht hauptsächlich das Produkt VII (67%), sowohl die beiden Regioisomeren V (24%) und VI (9%). Das Methyl-substituierte Derivat IV ergibt bei der Umsetzung mit HClO4 regio- und stereoselektiv ausschließlich das Cyclopenten V (> 95%). Die Produktselektivität der 1,2-Umlagerung des Hausans IV lässt sich durch die Viskosität ( des verwendeten Lösungsmittels steuern. Mit zunehmender Viskosität nimmt der Anteil an Methylwanderungsprodukt V zu, so dass sich das V/VI Verhältnis beim Übergang von Dichlormethan ( = 0.36 cP) zu 1,4-Butandiol ( = 89.2 cP) fast verdoppelt. Im Gegensatz dazu zeigt das Produktverhältnis II / III der Umlagerung von den diastereomeren Hausanen anti-I und syn-I keine Viskositätsabhängigkeit. Anhand der für die Umlagerung beobachteten Produktverhältnissen wird, ausgehend vom Hausanisomer anti-I einerseits und Hausanisomer syn-I andererseits, das Ausmaß an Stereoselektivität der 1,2-Umlagerung durch eine detaillierte Kinetikanalyse quantifiziert Die CD3-Wanderung (k2), ausgehend vom vom anti-I•+(verdrillt) Konformer, erfolgt ca. sieben Mal schneller als die konformationelle anti-zu-syn (k1) Transformation zum Radikalkationkonformer syn-I•+(verdrillt). Wohingegen die CD3-Wanderung (k3), ausgehend vom syn-I•+(verdrillt) Konformer, nur ca. drei Mal schneller ist als die syn-zu-anti Transformation (k-1) zum Radikalkation anti-I•+(verdrillt). Für die Umlagerung der aus den Hausanen I generierten Radikalkationen und Carbokationen wird ein stereochemischer Erinnerungseffekt beobachtet. Die Wanderungsselektivität wird durch konformationelle und sterische Effekte bestimmt und ist unabhängig von der Wanderungstendenz des Substituenten R. Die konformationellen Effekte der 1,2-Umlagerung von 1,3-Cyclopentandiyl-Radikalkationen können durch eine geeignete Variation der Ringanellierung so gesteuert werden, dass entweder ein stereochemischer Erinnerungseffekt (tricyclische Hausane I) oder ein Curtin/Hammett-Verhalten (tetracyclische Hausane IV) beobachtet wird. Die zusätzliche Cyclohexananellierung im Hausan IV löscht den stereochemischen Erinnerungseffekt und bewirkt eine für radikalkationische Intermediate erstmalig beobachtete Viskositätsabhängigkeit der Produktselektivität in der Umlagerung.
Zur Behandlung akuter koronarer Syndrome sind eine Fülle von Therapiekonzepten verfügbar. Ziel dieser prospektiven Studie war es Vor- und Nachteile einzelner Optionen herauszufinden und sie mit Daten der anerkannten Literatur zu vergleichen. Hierzu wurden im Zeitraum eines Jahres 412 Patienten, die mit dem Verdacht auf ein akutes Koronarsyndrom in die Universitätsklinik Würzburg kamen in die Studie eingeschlossen. 165 Patienten hatten einen Myokardinfarkt, 44 eine instabile Angina pectoris. Die Patienten erhielten als primäre Therapie entweder eine Thrombolyse (22 rt-PA, 7 Streptokinase), oder eine Akut-PTCA (54) oder wurden medikamnetös konservativ behandelt. 6 Monate nach Lyse bzw. Akut-PTCA fand eine Verlaufsbeobachtung statt. Es wurden die Verlaufsendpunkte Tod, nicht-tödlicher Reinfarkt, Reintervention oder keine erneute Intervention unterschieden. Die mediane präklinische Verzögerungszeit vom Symptombeginn bis zur Ankunft in der Klinik betrug bei den Infarktpatienten 3h 18min. Die mediane door-to-needle Zeit lag bei 20min, die mediane door-to-balloon Zeit bei 90min. Ein halbes Jahr nach der Lyse waren 5 Patienten (17%) verstorben, 2 (7%) erhielten eine Bypass-OP, 10 (34%) eine PTCA und 12 (42%) waren ohne Reintervention. Im Vergleich dazu ergiebt der Verlauf nach Akut-PTCA, dass 1 Patient (2%) verstarb (p=0,014), 2 (4%) einen Reinfarkt erlitten, 2 (4%) eine Bypass-OP, 7 (14%) eine erneute PTCA hatten und 38 (76%) ohne Reintervention (p=0,002) blieben. Die Verweildauer auf der medizinischen Intensivstation betrug nach Akut-PTCA 40h, nach Lyse 92h (p<0,001) und bei konservativer Therapie 60h. Die Gesamtverweildauer lag nach Akut-PTCA bei 9d, nach Lyse bei 15d (p=0,024) und bei konservativer Therapie bei 11d. Trotz der geringen Fallzahl stellte sich die Akut-PTCA der Thrombolyse als signifikant überlegene Myokardinfarkttherapie in puncto Krankenhausverweildauer, Reinterventionshäufigkeit und Letalität dar.
Im Rahmen einer retrospektiven Studie wurde eine Untersuchung aller Patienten durchgeführt, bei denen im Zeitraum von 1991 bis 1998 Stift- Stumpfaufbauten in Verbindung mit festsitzendem oder herausnehmbaren Zahnersatz nach unterschiedlichen Rekonstruktionsverfahren eingegliedert worden waren. Dabei sollte der Unterschied zwischen konventioneller und adhäsiver Aufbaubefestigung untersucht werden.
Die vorliegende Arbeit untersucht die Analytizitätseigenschaften unzulässiger Innerer-Punkte Pfade bei monotonen Komplementaritätsproblemen und diskutiert mögliche algorithmische Anwendungen. In Kapitel 2 werden einige matrixanalytische Konzepte und Resultate zusammengestellt, die für die Beweisführung in den folgenden Kapiteln benötigt werden. Kapitel 3 gibt eine genaue Definition der Begriffe "monotones lineares Komplementaritätsproblem" (LCP) bzw. "semidefinites monotones lineares Komplementaritätsproblem" (SDLCP) und zeigt die Grundidee hinter den Innere-Punkte-Verfahren zur Lösung solcher Probleme. Kapitel 4 beinhaltet die analytischen Hauptresultate für monotone Komplementaritätsprobleme. In Abschnitt 4.1 werden einige wohlbekannte Resultate über die Analytizitätseigenschaften unzulässiger Innerer-Punkte-Pfade für LCP's wiedergegeben. Diese werden in Abschnitt 4.2 auf den semidefiniten Fall übertragen. Unter der Annahme, dass das zugrundeliegende SDLCP eine strikt komplementäre Lösung besitzt, wird gezeigt, dass die Inneren-Punkte-Pfade sogar noch im Randpunkt analytisch sind. Kapitel 5 benutzt die Resultate aus Kapitel 4, um die lokal hohe Konvergenzordnung einer Langschrittmethode zur Lösung von SDLCP's zu zeigen. Kapitel 6 führt eine neue Methode zur Lösung von LCP's und SDLCP's mit Hilfe von Inneren-Punkte-Techniken ein. Dabei werden die Pfadfunktionen derart gewählt, dass alle Iterierten auf unzulässigen zentralen Pfaden liegen. Es wird globale und lokale Konvergenz des Verfahrens bewiesen.
Grundvoraussetzung einer erfolgreichen zementlosen Endoprothesenverankerungen ist eine hohe Primärstabilität durch formschlüssige Implantation. Nach erfolgreicher Primärfixation entscheidet über die Langzeitfunktion neben der Verschleißsituation insbesondere die funktionelle Spannungsverteilung an der Implantatoberfläche und im angrenzenden Knochen. Um optimale Bedingungen im Bereich der Grenzfläche zwischen Werkstoff und Biosystem zu schaffen, ist die präzise Präparation des Knochens entscheidend. Hierbei spielt neben dem Operateur und der Beschaffenheit des Knochens das verwendete System zur Zerspanung, bestehend aus der Säge und dem Sägeblatt, eine wichtige Rolle. Oszillierende Sägen werden neben der Gipsbehandlung ausschließlich bei der Knochenbearbeitung verwendet, wobei Fragestellungen zu Leistungs- und Qualitätssteigerung auftreten. Ansatzpunkt ist unter anderem das Sägeblatt. Die Modellvielfalt der auf dem Markt erhältlichen Sägeblätter erschwert die richtige Auswahl. Bei verschiedenen Modellen und deren unterschiedlichen Ausführungen ist es schwierig, Vergleiche anzustellen und Verbesserungen einzuführen. Die Charakteristik eines Sägeblattes ist durch die Schärfe beschrieben, um eine schnelle Zerspanung des Knochens zu gewährleisten, und durch die Steifigkeit des Blattes, um eine möglichst geringe Abweichung aus der Sägelinie sicherzustellen. Die Schärfe des Sägeblattes ist von der Zahnform und -geometrie abhängig. Die Steifigkeit ist abhängig von Material, Geometrie, Ausführung und Eigenschwingung/Eigenform des Blattes. Modifikationen an diesem System führen auch zu einer veränderten Eigenform des Sägeblattes. In der folgender Arbeit wurden verschiedene Ausführungen von Sägeblättern hinsichtlich ihrer Eigenform charakterisiert. In einem praktischen Versuch wurde versucht, den Einfluss des Sägeblattes auf die Vibration im Knochen von dem der Säge abzugrenzen. Ziel der Studie war daher die Berechnung der Eigenform der Sägeblätter, die experimentelle Überprüfung der Eigenform und die Abgrenzung des Einflusses von Sägeblatt und Säge auf die Vibration beim Sägevorgang. 9 verschiedene Sägeblätter unterschiedlicher Form und Geometrie wurden untersucht. Zunächst wurde eine Eigenformberechnung mittels der Finiten Elemente Methode durchgeführt. Anschließend erfolgte die Eigenformbestimmung im Shakerversuch. Um den Einfluss der Sägeblätter auf die Beschleunigung im Knochen von dem der Säge abzugrenzen erfolgte die Beschleunigungsmessung in einem Sägeprüfstand. Bezüglich des Eigenschwingungsverhalten konnten die Sägeblätter drei Gruppen zugeordnet werden. Als optimal erweist sich anhand der Eigenformberechnung und -bestimmung ein Sägeblatt mit 2 Löchern und einer Prägung von 136 bar. Hier zeigte sich eine Reduzierung der Maximal-Amplitude von 15,3 % und der Minimal-Amplitude von 23,5 %.
Die Knochendichte ist ein Maß für die Bruchfestigkeit eines Knochens. Ihre Erfassung spielt eine wichtige Rolle in Prävention und Diagnostik der Osteoporose. Um die gemessenen Knochendichtewerte eines Patienten beurteilen zu können, sind Referenzwerte notwendig, die das Geschlecht, das Alter und bei den Frauen den Menopausenstatus mitberücksichtigen. Da geographisch bedingte Unterschiede in der Knochendichte bestehen, ist es sinnvoll Referenzdaten aus dem Gebiet zu rekrutieren, für das sie später auch gelten sollen. In der vorliegenden Studie wurde die Knochendichte an 3 Lokalisationen des proximalen Femur gemessen, am Schenkelhals, am Trochanter und am Ward´s Triangle. Das Kollektiv bestand aus 695 gesunden deutschen Männern und Frauen zwischen 18 und 80 Jahren, mit einer Gewichtung im mittleren Altersbereich. Anhand eines Fragebogens wurden das Alter, die Körpermaße und die wichtigsten anamnestischen Daten erfasst und nach Anwendung von Ausschlußkriterien nur gesunde, weder medikamentös, noch familiär belastete Probanden in die Auswertungen miteinbezogen. Die Probanden stammen aus 3 deutschen Städten, aus Halle, Chemnitz und Köln. Die Knochendichtemessungen wurden durch einen DXA Osteodensitometer (QDR 1000, Hologic) vorgenommen, der in einem Meßfahrzeug installiert war. Somit war der Einsatz desselben Osteodensitometers an verschiedenen Orten möglich und das Zusammenfügen der gemessenen Daten unproblematisch. Bei einem Teil des Kollektivs wurden Griffstärkemessungen durchgeführt. Die Probanden wurden getrenntgeschlechtlich in Dekaden unterteilt und für jede Altersgruppe die durchschnittliche Knochendichte mit Standardabweichung dargestellt. Für die Knochendichte am Schenkelhals und am Ward´s triangle wurden zusätzlich die Spannweiten zwischen plus/minus 1 Standardabweichung und plus/minus 2 Standardabweichungen ermittelt und tabellarisch aufgelistet. Untersucht wurde der Einfluß von Alter, Größe, Gewicht, bei einem Teilkollektiv der Griffstärke und bei den Frauen des Menopausenstatus auf die Knochendichte. Die Untersuchung führte zu folgenden Ergebnissen: - Die Analyse über den Altersgang der Knochendichte zeigt eine - mit zunehmendem Alter einhergehende - Abnahme der Konochendichte, insbesondere bei den Frauen. Stark betroffen ist dabei die Knochendichte am Ward´s Triangle, etwas geringer betroffen die Knochendichte am Schenkelhals. - Das Körpergewicht hat eine deutliche und begünstigende Wirkung auf die Knochendichte am proximalen Femur bei Männern und Frauen, insbesondere auf den Schenkelhals. Dieser Einfluß übertrifft in unserem, eher jüngeren Kollektiv auch die altersbedingte Wirkung an der Knochendichte. - Die Griffstärke repräsentiert die Muskelkraft, die bei den Männern und prämenopausalen Frauen eine positive und signifikante Korrelation zur Knochendichte zeigt. - Die Körpergröße hat verglichen mit den anderen anthropometrischen Werten eine geringe Auswirkung auf die Knochendichte am proximalen Femur. - Der Menopausenstatus beeinflußt die altersabhängigen Veränderungen an der Knochendichte, v.a. am Ward´s Triangle. So ist bei den postmenopausalen Frauen der jährliche Knochendichteverlust höher, als bei den Frauen vor der Menopause. - Wir fanden keine relevanten Unterschiede zwischen unseren Knochendichtewerten und den Werten von weißen US-Amerikanern aus einer anderen Studie. Das läßt auf eine Vergleichbarkeit von deutschen und nordamerikanischen Knochendichtewerten schließen.
Die Dissertation befaßt sich mit der Entwicklung einer multimedialen, datenbankgestützten Lehr- und Lernplattform. Die entwickelten Module ermöglichen und erweitern nicht nur die Möglichkeit des Selbststudiums für den Studenten sondern erleichtern auch die Arbeit der Dozenten. Außerdem wird auch die Zusammenarbeit und der Austausch von Lernobjekten zwischen verschiedenen Institutionen ermöglicht. In der Lehr- und Lernplattform können verschiedene Lernobjekt-Typen verwaltet werden. Exemplarisch wurden die Typen Bilder, 3D-Animationen, Vorlesungen, Lerntexte, Fallbeispiele und Quizelemente integriert. Die Lehr- und Lernplattform besteht aus drei Bausteinen: 1. In der Lernobjekt-Datenbank werden alle Lernobjekt-Typen und Lernobjekte verwaltet. 2. Autorenwerkzeuge dienen zur Erstellung von Lernobjekten. 3. In der Lernplattform werden die Lernobjekte den Studenten zum (Selbst-)Lernen präsentiert. Neben den Vorteilen, die der Einsatz von E-Learning im allgemeinen bietet, wie die flexible Lernorganisation oder die Nutzung von Lerninhalten unabhängig von Ort und Zeit, zeichnet sich die entwickelte Lehr- und Lernplattform besonders durch folgende Punkte aus: Generierung von Lerninhalten höherer Qualität durch multizentrische Expertenbündelung und Arbeitsteilung, Erweiterbarkeit auf andere, neue Lernobjekt-Typen, Verwaltbarkeit, Konsistenz, Flexibilität, geringer Verwaltungsaufwand, Navigationsmöglichkeiten für den Studenten, Personalisierbarkeit und Konformität zu internationalen Standards. Sowohl bei der Modellierung als auch bei der Umsetzung wurde darauf geachtet, möglichst gut die Anforderungen der Dermatologie bei gleichzeitiger Erweiterbarkeit auf andere, ähnliche Szenarien zu erfüllen. Besonders einfach sollte die Anpassung der Plattform für andere bildorientierte Disziplinen sein.
In dieser Arbeit wurden die tumorpromovierenden Effekte von 2-Acetylaminofluoren (2-AAF), 2-Nitrosofluoren (2-NOF) und Phenobarbital (PB) auf die Expression des EGF-Rezeptors (EGF-R), der Proteinkinase C (PKC), der Protoonkogene c-FOS und c-JUN in HepG2 Zellen bestimmt. Nur PB hemmte die Expression des EGF-R, wohingegen die PKC, c-FOS und c-JUN nicht beeinflusst wurden. 2-AAF, 2-NOF und PB wirkten konzentrationsabhängig zytotoxisch und antiproliferativ auf HepG2-Zellen. Die PKC scheint an diesem Effekt beteiligt zu sein. Die Bindungsaktivität der Transkriptionsfaktoren AP1 und NFkappa B wurde durch 2-NOF und Phenobarbital erhöht, wohingegen der Effekt von 2-AAF nicht endeutig zu klären war.
Epidermolysis bullosa acquisita (EBA) is an autoimmune subepidermal blistering disease associated with autoantibodies to type VII collagen, the major constituent of anchoring fibrils. Previous attempts to demonstrate the blister inducing potential of autoantibodies to this protein have failed. To address this question, we used an in vitro model involving cryosections of human skin incubated with patients’ autoantibodies and leukocytes from healthy donors. We show that sera from 14 out of 16 EBA patients, in contrast to sera from healthy controls, induced dermal-epidermal separation in the cryosections. The level of the experimentally induced split localizes to the lamina lucida of the dermal-epidermal junction. Recruitment and activation of neutrophils at the dermal-epidermal junction was necessary for split induction, whereas mononuclear cells were not required. Importantly, patients’ autoantibodies affinity-purified against a recombinant form of the non-collagenous 1 (NC1) domain of type VII collagen retained their blister-inducing capacity, while patients’ IgG that was depleted of reactivity to type VII collagen lost this ability. Monoclonal antibody LH7.2 to the NC1 domain of type VII collagen also induced subepidermal splits in the cryosections; F(ab’)2 fragments of autoantibodies to type VII collagen were not pathogenic. These findings demonstrate the capacity of autoantibodies to type VII collagen to trigger an Fcg-dependent inflammation leading to split formation in cryosections of human skin.
Die hochaffine Glutamataufnahme in Neurone und Gliazellen des ZNS, die von unterschiedlichen Transportern vermittelt wird, spielt eine wichtige Rolle für die Entfernung des Neurotransmitters Glutamat aus dem Extrazellularraum. Die Glutamataufnahme ist notwendig, um das Transmittersignal zu beenden und eine rezeptorvermittelte Übererregung von Neuronen zu verhindern (siehe Kanai et al., 1993). In den vergangenen Jahren wurden die cDNAs von fünf unterschiedlichen Subtypen von Glutamattransportern kloniert: GLT1 oder EAAT2 (Pines et al., 1992), GLAST oder EAAT1 (Storck et al., 1992), EAAC1 oder EAAT3 (Kanai & Hedinger, 1992), EAAT4 (Fairman et al., 1995) und EAAT5 (Arriza et al., 1997). GLT1, GLAST und EAAC1 werden im gesamten ZNS exprimiert (Kanai & Hedinger, 1992; Pines et al., 1992; Storck et al., 1992; Rothstein et al., 1994; Torp et al., 1994, 1997; Chaudry et al., 1995; Lehre et al., 1995; Schmitt et al., 1996, 1997; Velaz-Faircloth et al., 1996; Berger & Hediger, 1998). EAAT4 bzw. EAAT5 scheinen jedoch vorwiegend auf das Kleinhirn (Fairman et al., 1995; Furuta et al., 1997; Dehnes et al., 1998) bzw. die Retina (Arriza et al., 1997) beschränkt zu sein. In vivo antisense Methoden zeigten, dass vor allem die Glutamattransporter GLT1 (Glutamattransporter 1) und GLAST (Glutamat/Aspartat-Transporter) für die Niedrighaltung der extrazellulären Glutamat-Konzentrationenen zuständig sind (Rothstein et al., 1996). Bestätigt wurden diese Ergebnisse durch Untersuchungen an Mäusen, bei denen GLT1 gentechnisch ausgeschaltet wurde. Diese Tiere weisen erhöhte Glutamatkonzentrationen im Gehirn, tödliche Krampfanfälle und neuronale Degeneration im Hippocampus (CA1) auf (Tanaka et al., 1997). Untersuchungen über die zelluläre Expression von GLT1 und GLAST bei adulten Tieren zeigten, dass beide Transporter fast ausschließlich in Astrozyten und Bergmanngliazellen lokalisiert sind (GLT1: Danbolt et al., 1992; Levy et al., 1993; Rothstein et al., 1994; Lehre et al., 1995; Schmitt et al., 1996; Milton et al., 1997; GLAST: Lehre et al., 1995; Chaudry et al., 1995; Schmitt et al., 1997). Studien über die regionale Verteilung von GLT1 und GLAST im ZNS der Ratte ergaben, dass beide Transporter stark im Hippocampus exprimiert werden. Die Transporterproteine sind hier vor allem in Astrozyten von Stratum lacunosum-moleculare des Ammonshorns (CA) und Stratum moleculare des Gyrus dentatus lokalisiert (Schmitt et al., 1996, 1997). In diesen Schichten endet der glutamaterge Tractus perforans (Ottersen & Storm-Mathisen, 1989) (Abb. 1). Dieser entspringt im entorhinalen Cortex und gelangt von dort zum ipsilateralen Hippocampus (bis zu 95% der Fasern) (Raisman et al., 1965; Nafstad, 1967; Hjorth-Simonsen & Jeune, 1972; Scheff, 1989). In den äußeren zwei Dritteln des Stratum moleculare des Gyrus dentatus werden 85-90% aller Synapsen von den Fasern des Tractus perforans gebildet (Scheff, 1989). Aus diesem Grund kann diese Region als überwiegend glutamaterges Terminationsfeld angesehen werden.
Die Differentialdiagnose Morbus Crohn – Colitis ulcerosa kann gelegentlich Schwierigkeiten bereiten. Bislang gibt es keine serologischen Marker, die ausreichend spezifisch und sensitiv sind, um eine sichere Diagnosestellung dieser Erkrankungen zu ermöglichen. In der vorliegenden Studie wurde die Bedeutung der Antikörper gegen neutrophile Granulozyten (pANCA), Antikörper gegen Pankreas (PAK) und Antikörper gegen Saccharomyces cerevisiae (ASCA) für die Differentialdiagnose dieser chronisch entzündlichen Darmerkrankungen (CED) untersucht. Als Detektionsverfahren wurde die indirekte Immunfluoreszenzmikroskopie (IIF) verwendet und zum Nachweis von ASCA auch ein ELISA-Test etabliert. Im Gegensatz zu anderen bisher bei CED beschriebenen Antikörpern zeichneten sich die drei untersuchten Antikörper durch eine hohe Krankheitsspezifität aus (pANCA = 91%; PAK = rund 97%; ASCA = rund 97% (IIF), 98,6% (ELISA)). Aufgrund der eingeschränkten Sensitivität, besonders bei PAK (32,5%) und pANCA (ca. 61%), scheinen diese Marker zur Erstdiagnose eines Morbus Crohn bzw. einer Colitis ulcerosa bei Erkrankungsverdacht weniger geeignet zu sein, da bei antikörpernegativen Patienten nicht sicher eine CED ausgeschlossen werden kann. Lediglich der ASCA-Test, vor allem im ELISA-Verfahren, könnte mit einer recht hohen Sensitivität von 76% im ELISA und 72% in der IIF auch zu diesem Zweck geeignet sein. Die Ergebnisse der beiden Detektionsverfahren korrelierten insgesamt gut miteinander (Korrelationskoeffizient = 0,99), allerdings erlaubte der ELISA eine semiquantitative Analyse und zeigte sich der indirekten Immunfluoreszenztechnik in den Testergebnissen leicht überlegen und ist deshalb zur Detektion von ASCA zu präferieren. ASCA stellte sich somit, im Gegensatz zu PAK, nicht nur als hochspezifischer, sondern auch als vergleichsweise sensitiver serologischer Marker für Morbus Crohn heraus. Bei einem positivem Antikörpernachweis ließ sich mit den untersuchten serologischen Markern, besonders mit PAK und ASCA, bei den meisten Patienten eine korrekte Zuordnung der Diagnose erzielen (pANCA = 73,6%; PAK = rund 97%; ASCA = 96,8% (IIF), 99% (ELISA)). Die gleichzeitige Bestimmung von zwei (pANCA und ASCA) bzw. aller drei Antikörper führte zu einer weiteren Verbesserung der Spezifität und des positiven Vorhersagewerts bezüglich einer der beiden Erkrankungen. Mit Hilfe der kombinierten serologischen Untersuchungen auf Morbus Crohn konnte eine Spezifität und ein positiver Vorhersagewert von jeweils 100% bezüglich dieser Krankheit erreicht werden. Mit der vorliegende Arbeit konnte gezeigt werden, daß die untersuchten Antikörper eine klinisch relevante Bedeutung für die Differentialdiagnose chronisch entzündlicher Darmerkrankungen haben.
Aren-Halbsandwichkomplexe des Rhodiums und Iridiums wurden dargestellt und ihre Reaktivität gegenüber Substrate wie Wasserstoff, Olefine oder Alkine untersucht. Neu synthetisierte Trialkylphosphane mit integrierten Arylgruppen wurden als Chelatliganden eingesetzt sowie intramolekulare C-H Aktivierungen mit diesen Phosphanen durchgeführt.
In der vorliegenden Arbeit wurden am Beispiel der Diphtherie- und Tetanusimpfung sowohl die Langzeitwirkung von Impfungen als auch die akuten Effekte einer erneuten Auffrischimpfung auf die antigenspezifischen Memory-B-Zellen und die Antikörper-Titer untersucht. Dazu wurden antigenspezifische Antitoxin-Spiegel mittels ELISA und im Neutralisationstest sowie spezifische Memory-B-Zellen mit dem B-Zell-ELISPOT-Test bei 13 Probanden bestimmt. Es zeigte sich, dass sowohl der Antikörper-Titer als auch die Memory-B-Zellen über lange Zeit nach der Impfung persistieren, ohne jedoch miteinander zu korrelieren. Das spricht dafür, dass der Antikörper-Titer nicht, wie bisher angenommen, durch kontinuierliche Stimulierung und Differenzierung von Memory-B-Zellen zu kurzlebigen Plasmazellen aufrechterhalten wird. Die bislang nur in der Maus bewiesene Existenz langlebiger Plasmazellen wird damit auch für den Menschen wahrscheinlich. Weiterhin korrelierte die Anzahl bisheriger Auffrischimpfungen mit der Frequenz der spezifischen Memory-B-Zellen, nicht aber mit der Höhe des Antikörper-Titers. Damit konnte zum erstenmal gezeigt werden, dass die Langzeitimmunität nach Impfungen beim Menschen besser von den Memory-B-Zellen als von den Antikörper-Titern reflektiert wird. Anhand der Untersuchng der Immunreaktion nach eienr erneuten Diphtherie-Auffrischimpfung konnte gezeigt werden, dass die Boosterung der antigenspezifischen B-Zellen und des Antikörper-Titers einem gut kontrollierten Mechanismus der klonalen Expansion und Kontraktion unterliegt. Dabei bestand eine starke negative Korrelation zwischen der Anzahl der Boosterimmunisierungen und der Stärke der Expansion spezifischer Memory-B-Zellen bzw. Antikörper-Titer. Die Höhe der prävakzinalen spezifischen B-Zellfrequenzen und der Antikörper-Titer beeinflussten ebenfalls die Stärke der Immunantwort, so dass besonders solche Probanden von einer Aufrischimpfung profitierten, die vor der Impfung niedrige B-Zellfrequenzen bzw. Antikörper-Titer hatten. In dieser Arbeit konnte somit erstmals die Bedeutung von Memory-B-Zellen für die postvakzinale Langzeitimmunität beim Menschen aufgezeigt werden. Dieser Parameter sollte in Zukunft als zusätzliches Kriterium für die Beurteilung des Immunschutzes und des Zeitpunktes für Reimmunisierungen mit herangezogen werden.
In dieser prospektiven Studie wurden 22 harninkontinente Patientinnen mit der Elektrostimulationstherapie ambulant behandelt und über ein Vierteljahr betreut. Um die Entwicklung unter der Therapie zu registrieren, kamen die Patientinnen insgesamt dreimal, in 6-wöchigen Abständen, in die urogynäkologische Abteilung der Universitäts-Frauenklinik Würzburg. Die Entwicklung während des Therapiezeitraumes wurde anhand der urodynamischen Messungen, der Perinealsonographie und eines standardisierten Erhebungsbogens registriert. Im Patientenkollektiv gab es sowohl Frauen mit einer reinen Stressinkontinenz, mit einer reinen Urgesymptomatik, als auch Patientinnen mit einer kombinierten Stress-Urgeinkontinenz. Die Studienteilnehmerinnen wendeten die transvaginale Elektrostimualtion zweimal täglich für ca. 20 min an. Anhand der Kontrolluntersuchungen konnten nach einem Vierteljahr Elektrotherapie mehrere signifikant veränderte Messparameter festgestellt werden. Zusammenfassend ist festzustellen, dass in der vorgelegten prospektiven Studie die Elektrostimulationstherapie als konservative Behandlung bei beiden Inkontinenzformen erfolgreich war.
Abscisinsäure-Glucoseester (ABA-GE) kann nach der vorliegenden Untersuchung nicht mehr ausschließlich als Endmetabolit der Abscisinsäure (ABA) gelten. Der unter Stressbedingungen im Xylem verstärkt transportierte ABA-GE trägt in Kombination mit einer extrazellulären ß-D-Glucosidaseaktivität im Blattapoplast zu einer Stabilisierung und Intensivierung des ABA-Langstreckensignals bei.
Eine Masernvirus- (MV) Infektion induziert eine effiziente virus-spezifische Immunantwort. Aber parallel erfolgt eine generelle Suppression immunologischer Funktionen, die sekundäre Infektionen ermöglichen und verstärken kann. Eine Lymphopenie und die ex vivo beobachtete stark verminderte proliferative Antwort peripherer Lymphozyten auf polyklonale oder antigenspezifische Aktivierung gilt als zentraler Befund für diese Immunsuppression. Bislang konnte in vitro keine Interferenz mit dem von den MV-Glykoproteinen generierten negativen Proliferationssignal nachgewiesen werden. Die in der vorliegenden Arbeit dargestellten Befunde zeigen jedoch, daß der MV induzierte Proliferationsarrest unter bestimmten Bedingungen in IPP/IL-2 (Isopentenylpyrophosphat und Interleukin-2) stimulierten gd T Zellen aufgehoben werden kann. Die Sensitivität der gd T Zellen gegenüber dem von den MV-Glykoproteinen vermittelten Signal gleicht der der konventionellen T Zellen. Dennoch reicht der Kontakt zu Monozyten und mit dem MV Vakzinestamm Edmonston (ED)-infizierten B Zellen oder dendritischen Zellen (DC) aus, eine ungehemmte Expansion der g9d2 T Zellen zu induzieren. Durch eine Interaktion mit ED-infizierten B Zellen und DC reagieren Monozyten wahrscheinlich mit einer Regulation stimulatorischer oder inhibitorischer Oberflächenmoleküle, die bei dem Kontakt mit gd T Zellen einen additiven Stimulus liefert, der das negative Proliferationssignal von MV neutralisiert. Auch Funktionen antigenpräsentierender Zellen (APC) scheinen differentiell durch MV-Stämme regulierbar zu sein. Die Erkennung von molekularen Mustern von Pathogenen über die Toll-ähnlichen Rezeptoren (TLR) ist eine wichtiger Schritt bei der Aktivierung einer Immunantwort durch APCs. Nachdem die Fähigkeit, mikrobieller Produkte APC über TLRs zu aktivieren, dokumentiert ist, sind nur zwei virale Proteine bekannt, die mit TLR4 interagieren. Mithilfe transgener Reporterzellen konnte demonstriert werden, daß MV-Wildtypstämme, nicht aber Vakzinestämme humanes und murines TLR2, wahrscheinlich mit CD14 als Korezeptor, und nicht TLR4, aktivieren. Die TLR2 agonistische Eigenschaft konnte dem MV-Wildtyp Hämagglutininprotein (H) zugeordnet werden. Der Austausch einer einzigen Aminosäure im WTF-H, Asparagin zu Tyrosin an der Positon 481, welche in an CD46 adaptierten Vakzinestämmen zu finden ist, reichte für den Verlust TLR agonistischer Aktivität aus. Auch in humanen Monozyten konnten Viren, die das authentische WTF-H Protein enthielten, die Expression TLR responsiver Gene wie IL-6 induzieren. Gleichzeitig verursachte die Aktivierung der Monozyten durch die TLR Agonisten, einschließlich der Wildtyp MV, die Expression des allgemeinen MV Rezeptors CD150, der von ruhenden Monozyten nicht exprimiert wird. Die Spezifität der WTF-H und TLR2 Interaktion konnte durch blockierende Antikörper und TLR2-/- Mäuse, die kein IL-6 nach Stimulation mit WTF freisetzen, gezeigt werden. Die Fähigkeit von MV-Wildtypstämmen TLR2 zu aktivieren, könnte wesentlich zu der Immunaktivierung, aber auch zur Ausbreitung und Pathogenese der Infektion beitragen und die Attenuierung von Vakzinestämmen erklären. Zusammenfassend liefern die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit Hinweise auf eine MV-stammspezifische Aktivierung angeborener Immunantworten, welche die adaptive Immunität modulieren können.
Untersuchung Influenza Virus-induzierter Signalprozesse und deren Bedeutung in der Wirtszell-Abwehr
(2002)
Eine Influenza A Virus Infektion induziert die Expression zahlreicher Gene, einschließlich der TypI Interferone, die eine erste Abwehrlinie gegen virale Infektionen bilden. Hierbei ist IFNb das wichtigste Zytokin. IFNb wird durch einen multimeren Komplex, das Enhanceosom kontrolliert, das Bindungsstellen für die Transkriptionsfaktoren AP-1, NF-kB und IRF-3 in seiner Promotorsequenz besitzt. In früheren Arbeiten konnten wir zeigen, dass die Influenza Virus-induzierte AP-1 abhängige Genexpression über den JNK/SAPK-Signalweg erfolgt (Ehrhardt, 1999; Ludwig et al., 2001). Unter den, an DNA Elemente bindenden AP-1 Faktoren waren solche, die aufgrund von Phosphorylierung durch die JNKs reguliert werden, wie beispielsweise ATF-2. Weiterhin korrelierte die Induktion der AP-1 abhängigen Genexpression mit der starken Aktivierung von JNK und seiner upstream Regulatoren in permissiven Zellen. Die Virusmengen transfizierter und infizierter Zellen, in denen JNK inhibiert wurde, waren höher im Vergleich zu Virusmengen der Kontrollzellen. Demzufolge kann die Virus-induzierte Aktivierung von JNK und AP-1 nicht der Virusreplikation dienen, sondern gehört vielmehr zu einer antiviralen Immunantwort. Daten aus einem Virus-freien, auf Plasmiden basierenden vRNA Replikations-System deuten darauf hin, dass die JNK Aktivierung aus der Akkumulation viraler RNA resultiert. Entsprechend bewirkte die Infektion von Zellen mit einem Virus, dem das virale NS1 Protein fehlt, welches RNA binden und somit "wegfangen" kann, eine gesteigerte JNK Aktivität im Vergleich zu den Kontroll-Infektionen. Damit konnte das NS1 Protein als erstes virales Protein identifiziert werden, das der Virus- und dsRNA-induzierten Aktivierung des JNK/SAPK-Signalweges entgegen wirkt. Der Transkriptionsfaktor IRF-3 wird spezifisch infolge einer viralen Infektion aktiviert und ist daher ein potenter Kandidat, die schnelle und starke antivirale Genexpression zu regulieren. Infolge einer Influenza Virus Infektion wird IRF-3 phosphoryliert, wandert in den Kern und bindet dort an Promotoren, die die antivirale Genexpression steuern. Bislang sind die IRF-3 Kinase und zelluläre Signalwege, die eine IRF-3 Phosphorylierunge induzieren, unbekannt. Um in unserem Labor Signalmediatoren, die upstream von IRF-3 liegen, zu suchen, wurde ein IRF-3 responsives Promotor-Reportergen-Plasmid, aus dem IFNb Promotor stammend, konstruiert. Die kleine Rho-GTPase Rac1 wurde als erster nicht an RNA bindender, zellulärer Mediator identifiziert, der in die Influenza Virus-induzierte IRF-3 abhängige Genexpression involviert ist. Die Inaktivierung der Rho-GTPasen durch das spezifische Inhibitor Toxin B oder dominant negatives Rac1 resultierten in der Inhibierung der Virus- und dsRNA-induzierten IRF-3 Phosphorylierung und DNA Bindung, sowie der IRF-3 abhängigen Promotoraktivität, beispielsweise des IFNb Promotors. Damit konnten zwei wichtige Komponenten der Virus-induzierten Immunantwort identifiziert und charakterisiert werden.
Etwa 50 % der Kinder und Jugendlichen mit Kraniopharyngeom entwickeln im Verlauf eine ausgeprägte Adipositas, welche ein therapeutisch nur schwer beeinflussbares Problem darstellt. In der vorliegenden Arbeit wurden Risikofaktoren für die Entwicklung von Adipositas nach Kraniopharyngeomtherapie ermittelt mit dem Ziel, präventive Maßnahmen gezielter und frühzeitiger einsetzen zu können. In dieser multizentrischen Querschnittsuntersuchung wurden 203 Patienten nachuntersucht, bei denen im Kindes- und Jugendalter die Diagnose eines Kraniopharyngeoms gestellt wurde. Um Risikofaktoren für eine Adipositas bei Kraniopharyngeompatienten zu ermitteln, wurden die normalgewichtigen mit den adipösen Patienten verglichen. Die folgenden signifikanten Unterschiede wurden ermittelt: Adipöse Patienten hatten größere Tumore, die in der Bildgebung häufiger Hypothalamusbeteiligung und Verkalkungen aufzeigten und häufiger zu erweiterten Seitenventrikeln führten. Bei den Patienten, die eine Adipositas entwickelten, war retrospektiv häufiger schon vor der Diagnosestellung eine Gewichtszunahme aufgefallen als bei normalgewichtigen Patienten. Ein Wachstumsknick war anamnestisch bei adipösen Patienten seltener aufgefallen. Tatsächlich waren die adipösen Patienten zum Zeitpunkt der Diagnosestellung schwerer und größer als die normalgewichtigen Patienten. Wir folgern aus diesen Ergebnissen, dass Risikofaktoren für eine spätere Adipositas bei Kraniopharyngeompatienten bereits präoperativ ermittelt werden können. Deshalb könnte der frühzeitige Einsatz von präventiven und therapeutischen Maßnahmen die spätere Lebensqualität der Patienten verbessern.
Die Kniegelenksinnervation von 6 Mäusen wurde elektronenmikroskopisch untersucht. Der Mediale Artikuläre Nerv (MAN) enthielt durchschnittlich 75 Nervenfasern, 63 unmyelinisierte und 12 myelinisierte (Durchmesser 1 bis 8 µm, Maximum zwischen 2 und 5 µm). Der Posteriore Artikuläre Nerv (PAN) bestand durchschnittlich aus 195 Nervenfasern, 129 unmyelinisierte und 66 myelinisierte (Durchmesser zwischen 1 und 12 µm, Maximum bei 4 bis 5 µm). Diese Daten sprechen für eine weitgehende histologische Vergleichbarkeit der Kniegelenksinnervation bei Maus, Ratte und Katze. Lediglich die Anzahl der Nervenfasern ist bei der im Verhältnis kleineren Maus geringer. Spinalganglienzellen von 10 Mäusen wurden mittels hypoosmolarer Lösung gedehnt. Schwankungen der intrazellulären Kalzium-Konzentrationen und elektrophysiologische Veränderungen wurden dabei registriert (Calcium-Imaging und Patch-Clamp). Die primär sensorischen Neuronen, die nicht an der Kniegelenksinnervation beteiligt waren, konnten in schnell, langsam und nicht reagierende Subpopulationen unterteilt werden. Die Beobachtungen an den retrograd markierten Kniegelnksafferenzen erlaubten eine solche Differenzierung nicht. Die Reizung mit Capsaicin zeigte, dass es sich bei den mechanosensitiven Kniegelenksafferenzen selten um polymodale Nozizeptoren handelte.
Lamina-assoziierte Polypeptide 2 (LAP2) in Vertebraten sind bis auf zwei Ausnahmen integrale Membranproteine der inneren Kernmembran, die durch unterschiedliches Spleißen eines einzigen Gens entstehen. Während die aminoterminale Domäne, die allen LAP2 Isoformen gemeinsam ist, in Interphasezellen mit Chromatin und dem DNA-Bindungsprotein BAF interagiert, beinhaltet der carboxyterminale Bereich die Lamin Bindungsdomäne und eine Transmembrandomäne. Diese beiden carboxyterminalen Domänen bewirken die Lokalisation der Proteine an die Kernhülle. In dieser Arbeit konnten drei LAP2 Isoformen von Xenopus laevis molekular charakterisiert werden, die alle integrale Membranproteine sind. In somatischen Zellen werden vorwiegend die beiden Isoformen LAP2γ und LAP2ß exprimiert, in frühen Entwicklungsstadien dagegen die größte Isoform, das LAP2ω. In allen bekannten funktionellen Domänen weisen die LAP2 Proteine von Xenopus eine hohe Sequenzübereinstimmung mit den LAP2 Proteinen in Säugern auf. Allerdings finden sich in Xenopus zusätzliche Isoform-spezifische Proteindomänen, die zwischen der amino-terminalen Domäne und der Lamin Bindungsdomäne eingeschoben sind. Eine dem Xenopus LAP2ω im Aufbau und in der Expression vergleichbare Isoform wurde bisher nur beim Zebrafisch nachgewiesen. Auch die somatisch exprimierten LAP2 Isoformen des Zebrafisch (ZLAP2b und ZLAP2g) entsprechen den beiden somatischen Xenopus Isoformen. Um Unterschiede und Gemeinsamkeiten zwischen den drei LAP2 Isoformen feststellen zu können, wurden die Proteine des Zebrafischs als GFP Fusionsproteine in Xenopus A6 Zellen exprimiert. ZLAP2ω und LAP2ß wurden vorwiegend an mitotische Chromosomen gebunden, dagegen war der größte Teil des ZLAP2g im Cytoplasma verteilt. Mutanten der drei Proteine, denen jeweils die Lamin Bindungsdomäne einschließlich der Transmembrandomäne fehlte, zeigten dasselbe Verhalten. Somit scheinen diese b- und w-spezifischen Domänen Chromatin-Bindungseigenschaften zu besitzen. In Amphibien liegt das XLAP2ß in der Interphase in einem Proteinkomplex mit A- und B-Typ Laminen vor. Diese Proteinkomplexe konnten durch Immunpräzipitationen von GFP-XLAP2ß Fusionsproteinen mit GFP Antikörpern nachgewiesen werden. Die Extrakte für die Immunpräzipitationen wurden aus stabil transfizierten Xenopus A6 Zelllinien gewonnen. Diese Ergebnisse sind in Übereinstimmung mit in vitro Bindungsstudien mit GST- XLAP2ß Fusionsproteinen. Für die Bildung des Lamin-LAP2ß Proteinkomplexes und auch für die korrekte Lokalisation des Proteins an die Kernhülle reicht ein in Vertebraten hochkonservierter Bereich von 36 Aminosäuren in Kombination mit der Transmembrandomäne aus. Zudem scheint diese kurze carboxyterminale LAP2ß Sequenz in Xenopus, Zebrafisch und Ratte mit dem endogenen LAP2ß um Bindungsstellen in der Kernlamina zu konkurrieren. Sowohl in Amphibien- wie auch in Säugerzellen konnte in transient transfizierten Zellen eine beträchtliche Verminderung des endogenen LAP2ß beobachtet werden, ohne dass dabei die Kernmorphologie und die Verteilung anderer Kernmembranproteine beeinträchtigt wurde. Somit scheint die Lamin-Bindungsdomäne des LAP2ß in Vertebraten stark konserviert zu sein.