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Die Anpassung des Aktinzytoskeletts an extrazelluläre Gewebsstrukturen ist Voraussetzung für die Interaktion mit der extrazellulären Matrix und für die Zellbewegung, einschließlich der Invasion und Metastasierung von Tumorzellen. Wir untersuchten bei invasiven B16/F1 GFP-Aktin Mausmelanomzellen, ob und wie sich Zellform, Art und Effizienz der Bewegung an physikalisch unterschiedlich beschaffene kollagenöse Umgebungen anpassen: 1) mit Kollagen-Monomeren beschichtete 2D Objektträger, 2) 2D Oberfläche einer fibrillären Kollagenmatrix und 3) Zellen, die in einer 3D Kollagenmatrix eingebettet waren. Zur Darstellung des Aktinzytoskeletts wurden Zellen eingesetzt, die GFP-Aktin Fusionsprotein exprimierten, und mittels Zeitraffer-Videomikroskopie und Konfokalmikroskopie untersucht. Im direkten Vergleich waren Struktur und Dynamik des Aktinzytoskelett wie auch Zellform und Art der Migration unterschiedlich in den verschiedenen Umgebungen. Auf 2D planer Oberfläche erfolgte eine rasche Adhäsion und Abflachung der Zellen (Spreading) mit nachfolgender Migration mit Bildung fokaler Adhäsionszonen, in die kabelartige Aktinstrukturen (Stress fibers) einstrahlten. Dagegen entwickelte sich in 3D Kollagenmatrices eine spindelförmige, fibroblastenähnliche Zellform (mesenchymal) mit zylindrischen fingerförmigen vorderen Pseudopodien, die Zug der Zelle nach vorne bewirken und hochdynamisches polymeres Aktin, nicht jedoch Stress Fibers enthielten. Eine ähnliche Zellform und Struktur des Zytoskeletts entwickelte sich in Zellen auf 2D fibrillärem Kollagen. Die Kontaktfindung und Migrationseffizienz auf oder in fibrillären Matrices war im Vergleich zu 2D kollagenbeschichteter Oberfläche erschwert, die Migrationseffizienz verringert. In Kontrollversuchen wurden Migration und polarisierte Bildung von Aktindynamik durch Inhibitoren des Aktinzytoskeletts (Cytochalasin D, Latrunculin B, Jasplakinolide) stark gehemmt. Diese Befunde zeigen , dass die Struktur und Dynamik des Aktinzytoskeletts sowie die Art der Migration in Tumorzellen stärker als bisher angenommen durch die umgebende Kollagenstruktur bestimmt wird. Während 3D Kollagenmatrices in vivo ähnliche bipolare Zytoskelettstruktur fördern, müssen Abflachung der Zellen mit Bildung von Stress Fibers als spezifische Charakteristika von 2D Modellen angesehen werden.
Zur SLC22-Genfamilie von Karnitin- und organischen Ionentransportern gehören u. a. auch die organischen Kationentransporter der Ratte rOCT1 und rOCT2 sowie deren humane Analoga. Diese funtionell bereits gut charakterisierten Proteine werden in verschiedenen Geweben exprimiert und transportieren endogene und pharmakologisch relevante Substanzen. Die Aufklärung des Transportmechanismus und der Regulation sind Gegenstand intensiver Forschungsbemühungen. In dieser Arbeit wurde durch elekrophysiologische Methoden, die modifiziert auch zur Messung von Membrankapazitäten und des Strom-Teilchen-Aufnahmeverhältnisses (CFR) eingesetzt wurden, der Effekt des ungeladenen, membranpermeablen SH-Gruppenregenz MMTS auf den in Xenopus laevis-Oozyten exprimierten rOCT1 untersucht. Durch MMTS kam es zu einer Aktivierung von substratinduzierten Strömen und Kapazitätsänderungen, einer unterschiedlichen Veränderung von Substrat- und Inhibitoraffinitäten sowie einer Zunahme der absoluten Oozytenmembrankapazität. Die CFR und die Spannungsabhängigkeit änderten sich nicht. An rOCT2 konnten teils gleich-, teils gegensinnige Veränderungen nach MMTS-Exposition gezeigt werden. Diese Phänomene können am ehesten durch eine Konformationsänderung der polyvalenten Substratbindungsregion, einen verstärken Membraneinbau der Transportermoleküle und eine gesteigerte Transportrate des Einzeltransporters erklärt werden. Durch die Untersuchung von Mutanten konnten die Cysteine 322 und 451 als essentiell für den MMTS-Effekt identifiziert werden. Die Daten deuten darauf hin, dass die Modifikation dieser Cysteine für die Effekte zwingend erforderlich ist. Möglicherweise ist aber ein Xenopus-eigenes Regulatorprotein an der Entstehung der Effekte beteiligt, welches in die entsprechenden Proteinregionen des rOCT1 eingreift. Mit der Identifikation von Cystein 451 konnte ein weiterer Beweis für die wichtige Bedeutung der 10. Transmembrandomäne erbracht werden. Mit dem Cystein 322 wurde eine weitere wichtige Aminosäure für die Funktion und möglicherweise auch die Regulation von rOCT1 identifiziert.
Fragestellung: Ziel der Untersuchung war es, Veränderungen im Verletzungsmuster im alpinen Skisport durch die Einführung des Carvingskis zu identifizieren. Methodik: Hierfür wurden 1383 Patienten, die in den Wintersaisons 2003/2005 und 2004/2005 die Ambulanz des Klinikums Garmisch-Partenkirchen aufsuchten, mit Hilfe eines standardisierten Fragebogens hinsichtlich unterschiedlicher, verletzungsrelevanter Parameter befragt und die Daten anschließend statistisch ausgewertet. Zusätzlich konnten im Rahmen eines Längsschnittsvergleiches Veränderungen im Vergleich zu den Wintern 2000/01 sowie 2001/02 eruiert werden. Ergebnisse: Signifikante Unterschiede im Sinne eines gehäuften Verletzungsrisikos ergaben sich für unterschiedliche Körperregionen für die verschiedenen Skitypen. Carvingskifahrer verletzten sich beispielsweise signifikant häufiger am Rumpf (p<0,05), jedoch seltener im Bereich des Kniegelenkes (p<0,05) und des Unterarms (p<0,01). Carvingskifahrer verletzten sich mit zunehmendem Fahrkönnen tendenziell häufiger im Bereich der oberen Extremität und des vorderen Kreuzbandes, während Kniegelenkstraumen insgesamt seltener beobachtet wurden. Kollisionsverletzungen waren bei Carvern nicht häufiger als bei Normalskifahrern zu beobachten. Die Verletzungsraten zeigten sich im longitudinalen Vergleich insgesamt weitgehend konstant. Schlussfolgerungen: Die verwendete Fahrtechnik (eigentliche carvende vs. driftende Fahrtechnik) scheint einen entscheidenden Einfluss auf das Verletzungsmuster auszuüben. Dies sowie die Auswirkungen des Carvingskis auf orthopädische Verletzungsmuster allgemein sollten auch weiterhin im Rahmen von Langzeitstudien beobachtet werden.
Neural crest cells and sensory neurons are two prominent cell populations which are induced at the border between neural and non-neural ectoderm during early vertebrate development. The neural crest cells are multipotent and highly migratory precursors that give rise to face cartilage, peripheral neurons, glia cells, pigment cells and many other cell types unique to vertebrates. Sensory neurons are located dorsally in the neural tube and are essential for sensing and converting environmental stimuli into electrical motor reflexes. In my PhD thesis, I obtained novel insights into the complex processes of cell induction at the neural plate border by investigating the regulation and function of mdkb in zebrafish. First, it was possible to demonstrate that mdkb expression is spatiotemporally correlated with the induction of neural crest cells and primary sensory neurons at the neural plate border. Second, it became evident that the expression of mdkb is activated by known neural crest cell inducing signals, like Wnts, FGFs and RA, but that it is independent of Delta-Notch signals essential for lateral inhibition. Knockdown experiments showed that mdkb function is necessary for induction of neural crest cells and sensory neurons at the neural plate border, probably through determination of a common pool of progenitor cells during gastrulation. The present study also used the advantages of the zebrafish model system to investigate the in vivo function of all midkine gene family members during early brain development. In contrast to the situation in mouse, all three zebrafish genes show distinct expression patterns throughout CNS development. mdka, mdkb and ptn expression is detected in mostly non-overlapping patterns during embryonic brain development in the telencephalon, the mid-hindbrain boundary and the rhombencephalon. The possibility of simultaneously knocking down two or even three mRNAs by injection of morpholino mixtures allowed the investigation of functional redundancy of midkine factors during brain formation. Knockdown of Midkine proteins revealed characteristic defects in brain patterning indicating their association with the establishment of prominent signaling centers such as the mid-hindbrain boundary and rhombomere 4. Interestingly, combined knockdown of mdka, mdkb and ptn or single knockdown of ptn alone prevented correct formation of somites, either by interfering with the shifting of the somite maturation front or interferance with cell adhesion in the PSM. Thus, Ptn was identified as a novel secreted regulator of segmentation in zebrafish.
Die Arbeit befasst sich mit Abschätzung der Häufigkeit der proximalen myotonen Myopahtie (PROMM/DM2) in der deutschen Bevölkerung. Zugrunde liegend sind Daten aus dem Institut für Humangenetik der Universität Würzburg von 1993 bis 2006, sowie Daten der deutschlandweiten Diagnostik anbietenden Zentren aus den Jahren 2005 und 2006. Die Auswertung der Daten der Humangenetik in Würzburg bestätigte die Vermutung, dass die myotone Dystrophie (DM1) und die proximale myotone Myopathie (PROMM/DM2) gleich häufig sind. Aus dem Wissen heraus, dass frühere Angaben für die Häufigkeit der DM1 nicht nur diese Erkrankung erfasst haben, sondern auch Fälle mit PROMM/DM2, kann man davon ausgehen, dass damalige Häufigkeitsangaben anteilig beide Erkrankungen gemeinsam erfasssen. Das Ergebniss spricht für eine Inzidenz von 2,75/100.000 Einwohnern in Deutschland.
Diese empirische Arbeit untersucht Determinanten des Renteneintritts. Sie basiert auf einem Optionswertmodell, um die Bedeutung finanzieller Überlegungen für ein Aufschieben des Renteneintritts zu analysieren. Zusätzlich wird der Einfluss institutioneller Rahmenbedingungen betrachtet. Ein neu verfügbarer Datensatz des Verbands Deutscher Rentenversicherungsträger wird dazu verwendet. Die Ergebnisse zeigen, dass Arbeitslosigkeit und Krankheit zu einem großen Teil einen frühen Renteneintritt erklären. Zusätzlich hat der Optionswert einen großen Erklärungsgehalt.
Die Blickrichtung der vertikal angeordneten Verbrechensmerkmale ist diejenige des ordnungstechnischen Funktionalismus, fruchtbar für die Didaktik der Deliktsermittlung. Über die Funktion des Verbrechensbegriffs im Rahmen einer institutionell kompetenten Interaktion, genauer: aus der Sicht der allgemeinen Kontinuität der strafrechtlichen Beziehung besagt sie nun einmal nichts. Was sich dementgegen aus einer genuin funktionalen Konzeption ergibt, ist einzig ein heterarchisches bzw. polyzentrisches Verbrechenssystem, das Gestalt erst dort gewinnt, wo es auf eine interaktionistisch maßgebliche Bestimmung des Handlungsbegriffs ankommt.
Das PERG gilt als Standardmethode, um den Funktionszustand der retinalen Ganglienzellen zu testen. Jedoch tragen im PERG neben diesen Ganglienzellen, welche zu den Komponenten lateraler Interaktion in der Retina zählen, auch lokale Mechanismen zur Entstehung der Reizantwort bei.Im Gegensatz zum PERG werden beim liERG unterschiedliche Frequenzen für die Reizdarbietung verwendet. Die Retina wird gezielt nach Reizantworten untersucht, welche durch laterale Interaktion der retinalen Zellen entstehen. In der vorliegenden Arbeit wurden mit Hilfe des liERGs die lokalen und lateralen Anteile des PERG getrennt, um sie untersuchen zu können und dadurch mehr Aufschluss über die Zusammensetzung und Entstehung des PERGs zu gewinnen. Letztendlich wurde anhand der erhobenen Daten und Erkenntnisse eine rechnerische Synthese des PERGs aus seinen Komponenten durchgeführt.
Narkose und Intubation als definitive Atemwegssicherung gehören zu den Standards der präklinischen Notfalmedizin. Allerdings wird dieses Verfahren gerade in der Präklinik durch verschiedene Faktoren erschwert. Ziel der vorliegenden Arbeit war es anhand des Einsatzspektrums des Rettungshubschraubers CHRISTOPH 18 das Vorgehen bei solchen präklinischen Narkosen zu untersuchen und die auftretenden Schwierigkeiten zu erfassen. Die dargestellten Ergebnisse zeigen, dass im Einsatzspektrum des RTH CHRISTOPH 18 die Schwierigkeiten der präklinischen Narkoseeinleitung im Vergleich zu anderen Publikationen gering ausfallen. Hierfür kommen verschiedene Ursachen in Betracht: Zum einen entstammen viele Publikationen zu diesem Thema dem angloamerikanischen Sprachraum und basieren dementsprechend auf Daten aus einen Rettungssystem ohne Notärzte, zum anderen sind auf dem Rettungshubschrauber CHRISTOH 18 ausschließlich Anästhesisten mit entsprechender Erfahrung im Atemwegsmanagement als Notärzte eingesetzt.
Listeria monocytogenes ist ein weit verbreitetes, Gram-positives humanpatho-genes Bakterium, welches in immunsupprimierten Personen das Krankheitsbild der Listeriose auslösen kann. Der Infektionszyklus der Listerien im Wirt ist im Hinblick auf die Pathogenese dieses Erregers intensiv untersucht worden. Die Regulation der verschiedenen beteiligten Virulenzfaktoren unterliegt in L. monocytogenes einer starken Kontrolle, die einerseits durch regulatorische Proteine aber auch durch Umweltfaktoren beeinflusst wird. Die Mechanismen, die auf transkriptionaler wie auch auf translationaler Ebene die Expression verschiedener listerieller Virulenzgene regulieren, wurden kürzlich näher charakterisiert. Es wurden für verschiedene listerielle Virulenzgene Riboswitch-mechanismen zur Expressionskontrolle in Listerien neu beschrieben. Durch Vorarbeiten wurde auch für das inlAB-Operon ein posttranskriptionaler Regu-lationsmechanismus postuliert. Dabei wurde der anaerobe Stoffwechsel der Listerien als möglicher Auslöser für die beobachtete Translationssteigerung des inlA- und inlB-Gens diskutiert. Innerhalb der vorliegenden Arbeit sollte nun weitergehend untersucht werden, in welchem Bereich der Sequenz des inlAB-Operons sich regulatorische Strukturen zur posttranskriptionalen Regulation unter anaeroben Wachstumsbedingungen befinden. Dazu wurden verschiedene Mutanten mit unterschiedlichen Deletionen im inlAB-Operon konstruiert und die Transkription und Translation sowohl des inlA-, als auch des inlB-Gens betrachtet. Eine Deletion im aroA-Gen bewirkt das Wachstum der Bakterien bei anaerobem Stoffwechsel. Diese Deletion wurde in die konstruierten Stämme eingefügt, um die Expression der Gene unter den verschiedenen Wachstumsbedingungen vergleichen zu können. Außerdem wurden verschiedene gus-Reportergen-Fusionsmutanten und Promotor-austauschmutanten konstruiert, um quantitativ aussagekräftigere Daten zu erheben. Die Charakterisierung der Mutanten ließ erkennen, dass keiner der deletierten Bereiche des inlAB-Operons von L. monocytogenes für die beobachtete Translationssteigerung im inlA-Gen bei anaerobem Stoffwechsel verantwortlich zu sein scheint. Das inlB-Gen war innerhalb der hier gezeigten Experimente nicht posttranskriptional reguliert, wie im Vorfeld postuliert. Nach plasmidkodierter Expression verschiedener Bereiche des inlAB-Operons konnte, verglichen mit genomischer Expression, keine Veränderung in der inlA-Expression beobachtet werden. Die mögliche Beteiligung eines potentiellen Regulatorproteins konnte innerhalb dieser Arbeit daher nicht näher eingegrenzt werden. Auch ein Einfluss der regulatorischen Faktoren Hfq und CcpA auf die Expression des InlA Proteins in der L. monocytogenes ΔaroA-Mutante konnte nicht gefunden werden. Es zeigte sich interessanterweise außerdem, dass weitere Virulenzgene wie actA und hly unter den anaeroben Bedingungen ebenfalls eine Translations-steigerung zeigten. Somit stellt sich abschließend die Frage, ob es sich bei der beobachteten Translationssteigerung des inlA-Gens wirklich um einen durch bestimmte Strukturen in der inlAB-mRNA ausgelösten Mechanismus handelt. L. monocytogenes ist als intrazellulär replizierendes, Gram-positives Bakterium interessant für den Einsatz in immun- und tumortherapeutischen Anwendungen. Attenuierte L. monocytogenes-Stämme wurden dazu bereits erfolgreich im Mausmodell als Trägerbakterien für Impfstoffstrategien eingesetzt. Die gezielte Infektion von Geweben ist jedoch aufgrund des wenig ausgeprägten Zelltropismus der Listerien im Wirt bisher ein Problem für einen Einsatz in bakterienbasierten Anwendungen, wie z.B. der Tumor- oder Gentherapie. Innerhalb dieser Arbeit wurden L. monocytogenes-Stämme konstruiert, bei denen chromosomal das für die Integrase codierende Gen gegen das Gen für das Staphylokokken Protein A (SPA) unter der Kontrolle listerieller Promotoren ausgetauscht wurde. Die erfolgreiche Oberflächenlokalisation von Protein A in der Zellwand von Listerien konnte im Western Blot oder in funktionellen Immunfluoreszenzfärbungen in Mikroskop- und FACS-Analysen nachgewiesen werden. Diese Stämme sollen im Cell Targeting zur gezielten Infektion von Geweben eingesetzt werden. Dazu konnten die Bakterien über Herceptin®-HER2/neu-vermittelte Adhäsion an SK-BR-3-Zellen erfolgreich in diese aufgenommen werden und innerhalb dieser replizieren. Die neu konstruierten Listeria-Stämme zeigten im Mausmodell keine Veränderung in ihrer Virulenz verglichen mit nicht-SPA-exprimierenden Stämmen. Die in dieser Arbeit vorgestellte Antikörper-Rezeptor-vermittlelte Aufnahme der Listerien in Zellen stellt einen neuen, bisher nicht beschriebenen Mechanismus dar, der in vielen therapeutischen Anwendungen zur Infektion spezifischer Gewebe durch Listerien genutzt werden kann.
During the last few years an increasing number of physiological processes in plants have been shown to be regulated by NO. NO plays important roles in growth and development, plant disease resistance, abiotic stress, and in above and underground plant organs. In recent years several enzymatic pathways and few non-enzymatic pathways were proposed for nitric oxide production in plants. The major goal of this work was to quantify NO production by plants and especially by roots, and to identify the enzymes responsible for NO production. As a major method, NO production by roots was followed through on-line measurement of NO emission into the gas phase by chemiluminescence (= direct chemiluminescence), and also by indirect chemiluminescence where trace amounts of oxidized products like NO2- and NO3- can be easily measured. Plants used were tobacco wild-type (N. tabacum cv Xanthi or cv Gatersleben), NR-free mutants grown on ammonium in order to prevent NR induction, plants grown on tungstate to inhibit synthesis of functional MoCo-enzymes, and a NO-overproducing nitrite reductase (NiR)-deficient transformant as well as barley, rice and pea. Induction of a hypersensitive response (HR) in tobacco leaves was achieved by using avirulent Pseudomonas syringae pv phaseolicola. At oxygen concentrations of <1%, even completely nitrate reductase (NR)-free root tissues reduced added nitrite to NO, indicating that in roots, NR was not the only source for nitrite-dependent NO formation. By contrast, NR-free leaf slices were not able to reduce nitrite to NO. Root NO formation was blocked by inhibitors of mitochondrial electron transport (Myxothiazol and SHAM), whereas NO formation by NR containing leaf slices was insensitive to the inhibitors. Consistent with that, mitochondria purified from roots, but not those from leaves, reduced nitrite to NO at the expense of NADH. The inhibitor studies suggest that, in root mitochondria, both terminal oxidases participate in NO formation, and they also suggest that even in NR-containing roots, a large part of the reduction of nitrite to NO was catalysed by mitochondria, and less by NR. The differential capacity of root and leaf mitochondria to reduce nitrite to NO appears to be common among higher plants, since it was observed with Arabidopsis, barley, pea, and tobacco. Nitrite and NADH consumption by mitochondria were also measured. Anaerobic, nitrite-dependent NO emission was exclusively associated with the membrane fraction, without participation of matrix components. It was also examined whether root mitochondria and mitochondrial membranes produce nitric oxide (NO) exclusively by reduction of nitrite or also via a nitric oxide synthase (NOS),- and to what extent direct NO measurements could be falsified by NO oxidation. In addition to chemiluminescence, Diaminofluoresceins (DAF) were used as an NO indicators for comparison. In air, mitochondria apparently produced no nitrite-dependent NO, and no NOS activity was detected by direct or indirect chemiluminescence. In contrast, with DAF-2 and DAR-4M an L-arginine-dependent fluorescence increase took place. However, the response of this apparent NOS activity to inhibitors, substrates and cofactors was untypical when compared with commercial iNOS and is considered an artefact. With iNOS, about 2/3 of the NO were oxidized to (nitrite + nitrate). Mitochondria also appear to consume NO without increasing oxidation to (nitrite+ nitrate). We therefore assume formation of NO to a volatile intermediate (eventually N2O3). It was recently shown that the hypersensitive response (HR) of tobacco triggered by the fungal elicitor cryptogein occurred independent of the presence or absence of nitrate reductase (NR). One conclusion was that NR-dependent NO formation played no role in the HR. Here we present evidence that the described scenario may be specific for cryptogein. Pseudomonas syringae pv. phaseolicola was infiltrated into tobacco leaves from WT plant and from the NiR-deficient NO-overproducing clone 271, grown either on nitrate or ammonium. Lesion development as well as bacterial growth and sugar concentrations in leaves and in the leaf apoplast was monitored. Lesion development was positively and bacterial growth was negatively correlated with nitrate nutrition and eventually with NO formation. Bacterial growth was positively correlated with ammonium nutrition and apoplastic sugar concentrations. Total (free and conjugated) SA content were always drastically increased by bacterial infection, but there was no clear correlation with NO production. In the presence of cryptogein, Pseudomonas growth was drastically reduced. This shows that the assumed interdependence of bacterial growth, NO production and the HR is complex and not unifactorial.
Obwohl viele Methoden zur Diagnostik von schlafabhängigen Atemgeräuschen bestehen, gibt es bisher kein geeignetes Verfahren, das eine exakte Aussage über die Topodiagnostik der Schnarchursache treffen kann. In dieser Studie sollte durch eine Frequenzanalyse von schlafabhängigen Atemgeräuschen herausgefunden werden, ob Frequenzen von simulierten Schnarchgeräuschen mit nächtlichen Schnarchgeräuschen vergleichbar sind. Um den Ort der Schnarchentstehung festzustellen, wurden zusätzlich die Ergebnisse einer Polysomnographie-Nacht und einer klinischen Untersuchung, die durch eine nasale fiberoptische Endoskopie ergänzt wurde, mit den Ergebnissen der beiden Frequenzanalysen verglichen. Es nahmen 40 Patienten an der Studie teil, die sich den oben genannten diagnostischen Methoden unterzogen. Schnarchgeräusche wurden im Wachzustand und im Schlaf während einer Polysomnographie digital aufgezeichnet und durch eine Frequenzanalyse ausgewertet. Während der Endoskopie wurden die anatomischen Veränderungen während simulierten Schnarchens dokumentiert. Es zeigte sich in den Intensitätsmaxima 4 und 5 im Sitzen, Liegen und der 45°-Position, sowie zusätzlich in der 45°-Position beim Intensitätsmaximum 3 bei oralem Schnarchen eine Übereinstimmung mit den nächtlichen Frequenzen. Bei diesen Intensitätsmaxima wurden Frequenzen um 1000 Hz erreicht, was einem Zungengrundschnarchen bzw. einem nächtlichen Pharynxkollaps entspricht. Dadurch ist es möglich, bereits im Wachzustand Hinweise auf ein nächtliches OSAS zu erhalten. Der Vergleich zwischen dem RDI und den Intensitätsmaxima zeigte weiterhin mit Zunahme des Intensitätsmaximums - und damit der Frequenz - eine Zunahme des RDI, womit es möglich ist, Apnoiker bereits im Wachzustand von primären Schnarchern zu unterscheiden. Ein direkter Zusammenhang zwischen den Endoskopieergebnissen und den Frequenzen konnte aufgrund des erhöhten Muskeltonus, der im Wachzustand herrscht, nicht nachgewiesen werden. Es konnte jedoch eine positive Korrelation zwischen den Endoskopieergebnissen während simulierten Schnarchens und dem RDI festgestellt werden. Dabei zeigte sich eine Zunahme des RDI, je ausgeprägter die Dorsalverlagerung des Zungengrundes und der Pharynxkollaps auf Zungengrund- bzw. auf Velumniveau waren. Dies verdeutlicht die Möglichkeit, schon im Wachzustand durch eine Frequenzanalyse und eine flexible nasale Endoskopie ein OSAS von einem primären Schnarchen zu unterscheiden und die Frequenzanalyse als Screening-Methode zu nutzen.
Es sollten neuronale Netzwerke in Drosophila melanogaster identifiziert werden, die in die Entwicklung von ethanolinduziertem Verhalten involviert sind. Mittels der Tyramin-beta-Hydroxylase (TbH) wird der letzte Schritt der Biosynthese von Oktopamin aus Tyramin gewährleistet. TbHM18 Mutanten entwickeln eine reduzierte Ethanoltoleranz und haben keine nachweisbaren Oktopamin Konzentrationen (MONASTIRIOTI et al. 1996; SCHOLZ et al. 2000). Die molekulargenetische Ursache dieser Mutante wurde näher untersucht. Wahrscheinlich ist die Deletion von einem Teil des Intron 1, des Exon 2 und einem Teil des Intron 2 des TbH-Gens verantwortlich für den Verlust der Tyramin-beta-Hydroxylase. Die Deletion der kodierenden Sequenz führt jedoch nicht zu einem Leserasterschub in der Aminosäuresequenz. Demzufolge könnte ein verkürztes Protein hergestellt werden. Ferner gibt es zwei Transkripte des TbH-Gens, woraus eventuell zwei Proteine exprimiert werden könnten. Ein Protein wäre die Tyramin-beta-Hydroxylase und das andere könnte eine Dopamin-beta-Hydroxylase sein. Um möglicherweise spezifische putative Subsets von TH-positiven Neuronen zu markieren, wurden verschiedene GAL4-Treiberlinien mit Hilfe unterschiedlicher Fragmente der Promoterregion des TbH-Gens hergestellt. Mittels des GAL4/UAS Systems konnte die Neurotransmitterausschüttung in putativen TbH-positiven Neuronen der TbH-GAL4-Linien inhibiert werden. Auf diese Weise sollte die Funktion der putativen TbH-positiven Neurone während der Entwicklung von Ethanolsensitivität und Toleranz untersucht werden. Das Transgen Tetanustoxin wurde mit der 1.3TbH-GAL4 Treiberlinie in einem bestimmten Set von Neuronen exprimiert. Die Inhibition der Synaptobrevin-abhängigen Neurotransmission in den 1.3TH-GAL4-positiven Neuronen beeinflusst nicht das ethanolinduzierte Verhalten. Hingegen das Ausschalten der Erregbarkeit der Zellen mit Hilfe eines UAS-Kir2.1 Transgens resultiert in erhöhter Resistenz gegenüber Ethanol. Das heißt, dass Synaptobrevin-unabhängige zelluläre Mechanismen der Zellen notwendig sind, um ethanolinduziertes Verhalten zu regulieren. Die 1.3TbH-GAL4-Linie exprimiert in einem sehr spezifischen Subset von Neuronen GAL4, bzw. Effektoren. Insgesamt werden ≈ 10 Zellen detektiert. Davon liegen die Somata zweier Neurone caudal und projizieren in die Region der ersten und vierten Bande des Fächerförmigen Körpers. Weitere kleine Ansammlungen von acht Zellen können um den Ösophagus und im Bereich des Subösophagialganglion verzeichnet werden. Die mit GFP markierten Neurone exprimieren wahrscheinlich kein Oktopamin. Ferner resultierte die Inhibition der synaptischen Transmission von 6.2TbH-GAL4-positiven Neuronen, mit Hilfe von Tetanustoxin, in einer erhöhten Ethanolsensitivität. Ebenfalls zu einer ethanolinduzierten Verhaltensänderung führt die Inaktivierung der 6.2TbH-GAL4 Zellen mittels eines UAS-Kir2.1 Transgens. Dabei entwickeln die Fliegen eine erhöhte Ethanolresistenz. Somit wäre möglich, dass die Entwicklung von Ethanolsensitivität und Resistenz über verschiedene zelluläre Mechanismen reguliert werden. Die 6.2TbH-GAL4-Linie ermöglicht die Transgen-Expression in 65-70 Neuronen. Diese innerverieren u.a. das Subösophagialganglion, den Ösophagus, den Ellipsoid Körper, das laterale und das dorso-laterale Protocerebrum. Fünf der Neurone, die sich durch die 6.2TbH-GAL4 Treiberlinie markieren lassen, exprimieren Oktopamin. Dazu gehört ein VUM-Neuron und vier große caudale Zellen. Eine weitere putativ oktopaminerge GAL4-Linie Tdc2-GAL4 wurde mit der UAS-Kir2.1 Effektorlinie gekreuzt und die Nachkommen im Inebriometer gemessen. Bei Inaktivierung der Erregbarkeit der Tdc2-positiven Neurone resultiert dies in einer erhöhten Ethanolsensitivität, hingegen in keiner Veränderung der Toleranz. Die reduzierten Levels an Oktopamin spielen dabei wahrscheinlich eine Rolle. Hingegen regulieren eventuelle neurosekretorische Zellen über andere Mechanismen die Ethanolresistenz, wie die 6.2TbH-GAL4, UAS-Kir2.1 Fliegen zeigen. Es konnte gezeigt werden, dass unterschiedliche Neuronencluster für verschiedene ethanolinduzierte Verhaltensantworten verantwortlich sind. Da wahrscheinlich neurosekretorische Zellen des PI die Ethanolresistenz beeinflussen (RODAN et al. 2002), hingegen den Zentralkomplex-innervierende Zellen eher für die Entwicklung von Ethanolsensitivität und Toleranz notwendig sind (URIZAR et al. 2007).
Adaptive Polarization Pulse Shaping and Modeling of Light-Matter Interactions with Neural Networks
(2007)
The technique of ultrafast polarization shaping is applied to a model quantum system, the potassium dimer. The polarization dependence of the multiphoton ionization dynamics in this molecule is first investigated in pump–probe experiments, and it is then more generally addressed and exploited in an adaptive quantum control experiment utilizing near–IR polarization–shaped laser pulses. The extension of these polarization shaping techniques to the UV spectral range is presented, and methods for the generation and characterization of polarization–shaped laser pulses in the UV are introduced. Systematic scans of double–pulse sequences are introduced for the investigation and interpretation of control mechanisms. This concept is first introduced and illustrated for an optical demonstration experiment, and it is then applied for the analysis of the intrapulse dumping mechanism that is observed in the excitation of a large dye molecule in solution with ultrashort laser pulses. Shaped laser pulses are employed as a means for obtaining copious amounts of data on light–matter interactions. Neural networks are introduced as a novel tool for generating computer–based models for these interactions from the accumulated data. The viability of this approach is first tested for second harmonic generation (SHG) and molecular fluorescence processes. Neural networks are then utilized for modeling the far more complex coherent strong–field dynamics of potassium atoms.
Hintergrund: Ziel dieser Dissertation ist es, die Faktorenstruktur von Items bereits existierender englischsprachiger biographischer Fragebögen genauer zu betrachten und valide Variablen zur Untersuchung eines oder mehrerer Persönlichkeitsmerkmale zusammenzustellen. Methode: Zunächst wird ein Rohfragebogen mit insgesamt 228 Items, welche aus der englischsprachigen Literatur übersetzt wurden, gebildet und an die erwachsene Bevölkerung mittels Gelegenheitsauswahl verteilt. Die Items des Primärfragebogens beziehen sich auf alltägliche Situationen, Verhalten, Gefühle und Gedanken, die im Kindes- und Jugendalter erlebt wurden. Es wird ein geschlossenes Fragebogendesign angewendet, so dass der Teilnehmer zwischen den Antwortmöglichkeiten „stimmt“ und „stimmt nicht“ auswählt. Die statistische Auswertung erfolgt mit Hilfe der Faktorenanalyse. Ergebnis: Bei einer Rücklaufquote von 68,2 Prozent ergibt sich eine Stichprobengröße von 445 Teilnehmern. Die Altersspanne beläuft sich zwischen 15 und 77 Jahren, bei einem Median von 34,98. 58,3 Prozent (259) der Teilnehmer sind weiblich, 41,7 Prozent (185) sind männlich. Nach Auswertung der Daten der Faktorenanalyse und ausführlicher statistischer und inhaltlicher Kontrolle ergibt die 1-Faktorenlösung eine valide und homogene Kurzskala bestehend aus 15 Items, der inhaltlich die Überschrift Selbstbewusstsein zugeordnet werden kann. Zusammenfassung: Das individuelle Selbstbewusstsein spielt in der Persönlichkeit eines Menschen eine besondere Rolle. Erlebnisse und Lebenssituationen in der Kindheit und Jugend sind maßgebend für die Entfaltung des Selbstbewusstseins eines Einzelnen. Vor allem ein geringer Ausprägungsgrad stellt eine erhebliche Beeinträchtigung in der Entwicklung eines Menschen dar und kann für psychologische Erkrankungen im Erwachsenenalter verantwortlich sein, die ein therapeutisches Eingreifen notwendig machen. Schlussfolgerung: Mit Hilfe einer biographischen Kurzskala kann der behandelnde Arzt das Selbstbewusstsein seines Patienten anhand von Prozenträngen quantifizieren. Es ist vorstellbar, diese für die Gesamtbevölkerung konzipierte Skala zukünftig als Teil eines umfangreichen Messinventars in der ärztlichen Anamnese einzusetzen.
Die Reinheit ist ein wichtigstes Kriterium für die Qualitätssicherung von Arzneistoffen und Arzneistoffzubereitungen. Es war Gegenstand dieser Arbeit, anhand konkreter Problemstellungen die Entwicklung und Validierung chromatographischer und elektrophoretischer Methoden zur Reinheitsprüfung von Arzneistoffen und Arzneimitteln darzustellen. Die Arbeit gliedert sich in zwei große Teilgebiete. Im ersten Abschnitt wurden validierte HPLC- und CE-Methoden zur Prüfung auf verwandte Substanzen von Atropinsulfat beschrieben. Der zweite Teil der Arbeit beschäftigte sich mit der chiralen Trennung sowie der Bestimmung der Enantiomerenreinheit von Arzneistoffen mittels cyclodextrin-modifizierter Kapillarelektrophorese. Im Rahmen der Aktualisierung der im Europäischen Arzneibuch PhEur 6.0 bestehenden ionenpaarchromatographischen HPLC-Methode zur Prüfung auf verwandte Substanzen von Atropinsulfat wurde alternativ sowohl eine HPLC-Methode ohne Einsatz eines Ionenpaarreagenzes als auch eine CE-Methode entwickelt und validiert. Da die Verunreinigungen von Atropinsulfat Gemische aus sauren und basischen Komponenten sind, wird im Arzneibuch die Ionenpaarchromatographie zur Reinheitsbestimmung von Atropinsulfat verwendet. Dieses Verfahren bringt allerdings lange Äquilibrierungszeiten und schlechte Reproduzierbarkeiten der Analysenergebnisse mit sich. Als stationäre Phase wurde hier ein RP-18-Material mit polarem Endcapping verwendet, um die Zersetzungsprodukte und verwandte Alkaloide in einem kurzen Zeitraum von dem Arzneistoff Atropinsulfat zutrennen. Als mobile Phase wurde eine Mischung aus Acetonitril und Phosphatpuffer pH 2,5 eingesetzt. Die Nutzung eines Gradienten war trotz des polaren Endcappings nötig, um sowohl hinreichende Retentionen der protonierten basischen Komponenten zu erhalten als auch vollständige Basislinientrennung aller Verunreinigungen zu erzielen. Die HPLC-Methode wurde im Hinblick auf die Reinheitsbestimmung von Atropinsulfat validiert. Die robuste Methode vermag eine präzise und richtige quantitative Bestimmung aller Verunreinigungen des Atropinsulfates mit Hilfe eines externen Standards von Tropasäure zu liefern. Diese HPLC-Methode wurde gemäß Richtlinie Q1A(R2) der Internationalen Konferenz der Harmonisierung (ICH), zu den Stabilitätsuntersuchungen am Fertigarzneimittel Atropinsulfat-Augentropfen 0,5 und 2,0 % eingesetzt. Diese Untersuchungen dienten der Aufklärung des durch den Wirkstoffabbau verursachten Defizits in der Massebilanz der Arzneiform zwischen dem Wirkstoff Atropinsulfat und seinen Neben- und Abbauprodukten im Verlauf der Stabilitätstests. In Langzeitstabilitätsuntersuchungen unter verschiedenen klimatischen Bedingungen hat sich gezeigt, dass die Stabilität des Wirkstoffes Atropinsulfat in der Arzneiform Augentropfen nicht von der Dosierung des Atropinsulfates sondern von Lagerbedingungen abhängig ist. Der Wirkstoffverlust der Atropinsulfat-Augentropfen beträgt 0,7 % pro Jahr unter den Bedingungen der Klimazone 1 und 1,05 % pro Jahr unter der Klimazone 2. Die Summe der Verunreinigungen in beiden Lagerbedingungen liegen unter dem Grenzwert der Summe aller Verunreinigungen nach PhEur 6.0. Diese Erkenntnis aus den Stabilitätsuntersuchungen zur Klimazonen 1 und 2 wird durch die Untersuchungsergebnisse der Arzneiform unter Klimazone 3 bestätigt. Die Studie zeigt, dass es für die Fertigarzneimittel “Atropinsulfat-Augentropfen 0,5 und 2,0 %“ Lagerhinweise auf der Verpackung geben muss. Im letzten Abschnitt des ersten Teils wurde zusätzlich eine CE-Methode zur Reinheitsprüfung von Atropinsulfat entwickelt und validiert. Die elektrokinetische Chromatographie mit Mikroemulsionen (MEEKC) ist als CE-Trenntechnik in der Lage, nahezu alle Verunreinigungen von der Hauptkomponente Atropinsulfat zu trennen. Die Trennung erfolgt in einer unbeschichteten Quarzglaskapillare. Als Öl-in-Wasser Mikroemulsionshintergrundelektrolyt werden 0,8 % Octan als Ölphase, 6,6 % Butanol als Co-Tensid, 2,0 % Isopropanol als organischer Modifier, 4,45 % Natriumlaurylsulfat (SDS) als Tensid und 86,15 % Boratpuffer (10 mM, pH 9,0) als wässrige Phase verwendet. Die Proben werden hydrodynamisch injiziert. Um die Analysenzeit zu verkürzen, wird ein Spannungsgradient verwendet. Unter diesen optimierten elektrophoretischen Bedingungen sind die Verunreinigungen und Atropinsulfat basisliniengetrennt. Quantifiziert wird mittels des externen Standards Tropasäure. Die MEEKC-Methode wurde im Hinblick auf quantitative Reinheitsbestimmung von Atropinsulfat validiert. Im Vergleich zur HPLC-Methode ergab die MEEKC-Methode deutlich bessere Peakformen und höhere Auflösungsfaktoren für die Peaks E, D und F, während sich bei der HPLC-Methode präzisere Reinheitsergebnisse bezogen auf ihre relativen Standardabweichungen ergab. Im zweiten Teil dieser Arbeit wurden analytische CE-Methoden zur Enantiomerentrennung von einigen chiralen Arzneistoffen und Substanzen unter Zusatz von Cyclodextrinen (CDs) und ihren Derivaten als chirale Selektoren untersucht. CD-modifizierte elektrokinetische Chromatographie mit Mikroemulsionen (CD-MEEKC) wurde zur Trennung der vier chiralen Tropa-Alkaloide Atropin, Scopolamin, Ipratropium und Homatropin verwendet. Der O/W-Mikroemulsion-HGE besteht aus 0,8 % Octan, 6,6 % Butanol, 2,0 % SDS und 90,6 % Boratpuffer (10 mM, pH 9,0). Enantiomerentrennung aller Tropan-Alkaloiden mit höherer Auflösung und kürzeren Migrationszeiten erfolgt durch Zugabe von Heptakis(2,6-di-O-methyl-6-sulfato)-ß-CD oder sulfatiertem ß-CD in einer Konzentration von 5 mM. Vorteil dieser CD-MEEKC-Methode im Vergleich zur CD-modifizierten CE-Methode war, dass die Scopolamin-Enantiomere aufgrund des verwendeten SDS-Mikroemulsion-HGEs getrennt werden konnte. Aziridine (1-5) gehören zu einer pharmakologischen Gruppe irreversibler Protease-Inhibitoren. Die biologische Testung von potenziellen Protease-Inhibitoren wird nur für die diastereromerenreinen Derivate durchgeführt. Zu diesem Zweck wurden CD-modifizierte CE-Methoden zur Enantiomeren- bzw. Diastereomerentrennung von Aziridin-Derivaten entwickelt. Robuste Basislinientrennungen werden unter Zusatz von Sulf-ß-CD im wässrigen Phosphatpuffer oder HDAS-ß-CD im wasserfreien sauren methanolischen HGE erzielt. Die wässrige CE-Methode wird nach ICH-Richtlinie Q2(R1) in Bezug auf die Diastereomerenreinheit von cis-Racemat validiert. Im Rahmen einer Überarbeitung der Monographie von Levodopa wurde die Polarimetrie zur Prüfung auf optische Drehung durch eine chirale HPLC-Methode ersetzt. Enantiomerentrennung erfolgt mit einer RP-18-Säule und einer Mischung aus Methanol und Wasser als mobile Phase, zu der Kupferacetat und N,N-Dimethyl-L-phenylalanin gegeben wird. Mit dieser Methode wurde D-Dopa auf 0,5 % begrenzt. Zusätzlich führt diese Methode zu einer schlechten Peakform der Hauptkomponente und so zu einer unsicheren Limitierung von D-Dopa in Levopdopa durch den Flächenvergleich. Eine CD-modifizierte CE-Methode von Hoogmartens et al.182 wurde zur Enantiomerenreinheit von Levodopa optimiert und validiert. Mit Hilfe einer unbeschichteten Quarzglaskapillare und eines HGE von 20 mM Phosphatpuffer pH 2,5 und 10 mM Sulf-ß-CD konnte die Enantiomerentrennung mit höherer Auflösung im Umkehrpolungsmode erzielt werden. Die Bestimmungsgrenze von D-Dopa betrug gemäß der ICH-Richtlinie Q2(R1) 0,04 % in Bezug auf den Gehalt von Levopdopa. Im letzten Abschnitt wurde an einem internationalen Ringversuch zur Enantiomerenreinheit von Timololmaleat mittels wasserfreier CE-Methode186 (NACE) teilgenommen. Die Durchführung erfolgt mit der Testung einer Systemeignung sowie mit der Bestimmung des Gehalts an R-Timolol in vier S-Timolol-Proben. Die Beurteilung der Präzision sowie die Ringversuchstudie erfolgt durch die Ermittlung der statistischen Varianzen zwischen verschiedenen Laboratorien, Messtagen und Bestimmungen
Die X-gebundene Myotubuläre Myopathie (XLMTM) ist eine sehr seltene und schwere angeborene Muskelschwäche, die durch Mutationen im MTM 1 Gen verursacht wird. In der histopathologischen Untersuchung ist auffällig, dass die Muskelfasern fetalen Myotuben ähneln. Das Gen MTM 1 wurde auf Xq28 lokalisiert und kodiert für das Protein Myotubularin. Die Myotubularine stellen eine große Familie eukaryotischer Lipid-Phosphatasen und Anti-Phosphatasen dar. Da der direkte Nachweis von Myotubularin in Muskelbiopsien von Patienten aufgrund der sehr niedrigen Expression nicht gelingt, weder durch immunhistochemische Methoden noch im Western-Blot oder durch einen spezifischen Enzymtest, steht ein funktioneller Test für die gefundenen Genmutationen nicht unmittelbar zur Verfügung. In der Arbeit sollte versucht werden, zunächst Wildtyp-Myotubularin im bakteriel-len System zu exprimieren, im Western-Blot nachzuweisen und die Phosphatase-Enzymaktivität in vitro zu messen. Als Substrat für Myotubularin wurde p-Nitrophenolphosphat verwendet. In der Durchfüh-rung des experimentellen Teils zeigten sich verschiedene Probleme, aus denen sich jedoch interessante Schlüsse ziehen liessen. Zum ei-nen konnte der Verdacht bekräftigt werden, dass Myotubularin keine Dual-spezifische Phosphatase ist, wie zunächst angenommen wurde. Problematisch war auch, dass der E.coli M15 Bakterienstamm an-scheindend selbst so viele eigene Phosphatasen produzierte, die das Substrat p-Nitrophenolphosphat dephosphorylierten. Diese Hintergrundgrundaktivität störte die eigentliche Aktivitätsmessung des Myotubularins und machte diese kaum verwertbar. Ebenso zeigte sich, dass das Myotubularin in dem untersuchten bakteriellen System nicht in größeren Mengen exprimiert wurde. Letzendlich ergab dies die Schlussfolgerung, dass zukünftige Untersuchungen berücksichtigen sollten, dass eukaryontische Expressionssysteme sich offensichtlich besser für die Mitglieder der Genfamilie der Myotubularine eigenen und dass Myotubularine Lipidphopshatasen sind mit in vivo sehr spe-zifischen Substraten (Phopshatidyl-Inositolphosphate). Jedes artifizielle Substrat sollte diese natürlichen Strukturen möglichst nachahmen.
Im Zeitraum zwischen 1994 und 2003 wurden an der Klinik und Poliklinik für Herz- und Thoraxchirurgie des Universitätsklinikums Würzburg 56 Patienten aufgrund einer Mediastinitis behandelt. Ziel dieser Arbeit war es, Einflussgrößen auf den prä-, intra- und postoperativen Verlauf aufzuzeigen und das Keimspektrum der Patienten darzustellen. Zudem erfolgte eine Analyse von Risikopatienten, sowie der verstorbenen Patienten. Ergänzend hierzu wurde ein Vergleich der verschiedenen operativen Behandlungsmethoden vorgestellt. Die Auswertung der Ergebnisse zeigte, dass es sich bei tiefen sternalen Wundinfektionen um ein multifaktorielles Krankheitsbild handelt. Einzelne Faktoren selbst begünstigen nicht unbedingt das Auftreten der Mediastinitis, die Kombination mehrerer Risikofaktoren dagegen wesentlich. Eine bakterielle Mischinfektion der sternalen Wunde mit grampositiven und gramnegativen Keimen war mit einer erhöhten Komplikationsrate und Mortalität verbunden. Die spezielle Analyse der verstorbenen Patienten zeigte einen signifikanten Anstieg der Letalität bei einem Nachweis von MRSA-Erregern, sowie bei insulinpflichtigem Diabetes mellitus, chronischer Niereninsuffizienz und einer länger als 10 Tagen andauernden Behandlung auf der Intensivstation. In der operativen Therapie erfolgt die Behandlung zunächst nach einem festen Schema in Form von früher Reintervention und aggressiver Wundreinigung. Unterschiedliche Meinungen bestehen zur Durchführung der Wundsäuberung und bezüglich des sekundären Wundmanagments mit dem Verschluss der sternalen Wunde.
Das Glioblastom ist der häufigste primäre maligne Hirntomor. Es zeichnet sich durch ein besonders aggessives und invasives Wachstumsverhalten aus. So konnte bis heute trotz moderner Diagnostik und Entwicklung neuer Behandlungsstrategien bestehend aus Operation, Radiatio und Chemotherapie mit Temozolamid die mittlere Überlebenszeit von 14.6 Monaten nicht überschritten werden. Matrixmetalloproteinasen sind zinkabhängige Endopeptidasen, die in der Lage sind die Extrazellulärmatrix zu degradieren, die Basalmembran zu durchbrechen, und somit Migration, Invasion, und Neovaskularisierung von Tumoren zu erleichtern. In zahlreichen Tumoren, so auch im Glioblastom, konnte eine Überexpression von MMPs, besonders von MMP2 und MMP9, nachgewiesen werden. Verschiedene Substanzen sind in der Lage, auf unterschiedlichen Ebenen die MMP-Synthese zu hemmen. Vor allem Doxycyclin, ein Antibiotikum aus der Gruppe der Tetracycline, sowie COL-3, ein chemisch modifiziertes Tetracyclinderivat, wurden an vielen Tumorentitäten in präklinischen und klinischen Studien erfolgreich eingesetzt. Im Rahmen dieser Arbeit wurden 2 Antibiotika, Doxycyclin und Cefotaxim, auf ihre Wirkung auf 4 Gliomzelllinien, C6, U251, U373 und GaMG, sowie 4 Primärzellen, 2406, 2418, 2421 und 2464, untersucht. Sowohl Doxycyclin, als auch Cefotaxim hemmen teilweise die Expression von MMP2 und MMP9, was durch eine semiquantitative PCR nachgewiesen wurde; die Expression von TIMP1 bleibt weitgehend unverändert. Auch auf Proteinebene konnte mittels Immunhistochemie ein Rückgang von MMP2 und MMP9 bei den meisten Zelllinien und Primärzellen unter Behandlung mit den Antibiotika beobachtet werden. Außerdem konnten Veränderungen im Wachstunsverhalten der Zellen in der Zellkultur verzeichnet werden, wahrscheinlich durch Inhibition der MMPs bedingt. Bei allen Zelllinien und allen Primärzellen wurde eine Abnahme der Proliferation im MTT-Assay, eine Zunahme der Adhäsion im Amidoblackassay, eine Abnahme der Migration im Migrationsassay, und eine Abnahme der Invasion im 3-D-Kollagengel-Assay beobachtet werden. Die Ergebnisse dieser Arbeit bestätigten die Resultate anderer Arbeitsgruppen mit Doxycyclin an anderen Tumoren, wie dem Prostata-Ca. Der deutliche Einfluss des Doxycyclins auf grundlegende Zelleigenschaften, wie z.B. dem Migrations-, Proliferations- und Invasionsverhalten, erfordert einen kritischen Umgang mit dem Tet-On/Off Systems zur Genregulation, insbesondere dann, wenn funktionelle Untersuchungen Teil der Versuchszielsetzung sind.