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Schriftenreihe
In der vorliegenden Arbeit wurde eine Datenbank entwickelt,um die Behandlungssituation in der Rektumkarzinomchirurgie beurteilen zu können. Mit Hilfe dieser Datenbank wurden retrospektiv die Akten von 179 an einem Rekumkarzinom erkrankten Patienten an der Chirurgischen Universitätsklinik Würzburg ausgewertet. Anhand dieser Daten konnten die Würzburger Behandlungsergebnisse mit denjenigen, welche in der internationalen Literatur zu finden sind, verglichen werden.
Die Einbeziehung der Orbita in eine akute oder chronisch exazerbierte Sinusitis ist deren häufigste Komplikation. Sie kann wiederum Ausgangspunkt für lebensbedrohliche intrakranielle Folgeerkrankungen sein. In der hier vorliegenden Studie wurden die Symptome, die Ätiologie, die mikrobiologischen, augenärztlichen und neuroradiologischen Befunde von 132 betroffenen Patienten in einem Zeitraum von 1988-2005 analysiert. Weiterhin wurden die Indikationen, Art, Umfang und Langzeitergebnisse der konservativen und chirurgischen Therapie retrospektiv untersucht. Das Alter der Patienten lag zwischen 2 und 71 Jahren (Durchschnittsalter: 24 Jahre). Insgesamt traten 161 orbitale Komplikationen auf. Der Großteil der Patienten hatte eine akute Sinusitis (77%). Die Häufigkeiten der orbitalen Komplikationen, in Stadien eingeteilt, stellen sich wie folgt dar: entzündliches Ödem (44%), orbitale Periostitis (11%), subperiostaler Abszess (12%), Orbitaphlegmone (21%), sowie in 20 Fällen eine Zele. In 78% der Fälle wurde endonasal, mikroskopisch-endoskopisch und in 22% der Fälle wurde zusätzlich oder ausschließlich extranasal operiert. 26 Patienten waren von einem Rezidiv betroffen und mussten nachoperiert werden. Gründe hierfür waren u. a. eine zusätzliche Abkapselung des Abszesses in der Orbita. Die Resultate zeigen, dass die orbitale Komplikation einer akuten oder chronisch exazerbierten Sinusitis einer schnellen interdisziplinären Diagnostik bedarf. Abhängig von den erhobenen Befunden entsprechend der Stadieneinteilung sollte entweder ein konservativer Therapieversuch oder eine unverzügliche chirurgische Intervention erfolgen. Jeder einzelne Fall bedarf jedoch einer genauen Analyse, auf die in dieser Studie eingegangen wird.
Strukturelle und funktionelle Analyse der Interaktion des Blutgerinnungsfaktors XI mit H-Kininogen
(2007)
Im Blutplasma und auf Zelloberflächen bildet H-Kininogen entweder mit dem Blutgerinnungsfaktor XI oder Plasmakallikrein Komplexe. Die beiden Proteasenvorstufen binden über ihre homologen schweren Ketten, die jeweils aus vier Apple Domänen bestehen (F1-F4 bei Faktor XI und P1-P4 bei Kalllikrein), an HK. Die Kalllikrein/Kininogen Interaktion wird über Domäne P2 vermittelt. Im Gegensatz dazu soll FXI über F1 an Kininogen binden. Gegenstand der vorliegenden Arbeit ist die Lokalisation der Kininogen-Bindungsstelle des Faktors XI und ein funktioneller Vergleich der Kalllikrein/Kininogen und Faktor XI/Kininogen Komplexe. Es zeigt sich, dass die relative Bindungsaffinität von HK an rekombinante Faktor XI-Einzeldomänen in der Reihenfolge F2 >> F4 > F1 >> F3 abfällt. Die Bedeutung der F2 Domäne für die Kininogen Bindung wird durch den monoklonale Antikörper αP2 unterstrichen, der die Faktor XI/Kininogen und die Kalllikrein/Kininogen Bindung mit einem apparenten IC50 von 8 nM blockiert und dessen Epitop auf die F2 Domäne kartiert wird. Eine Thrombozyten-spezifische Faktor XI-Splicevariante, der die N-terminale Hälfte der F2 Domäne fehlt, bindet 5-fach schlechter als Faktor XI an Kininogen. Nach Aktivierung wird Kallikrein und ein chimäres Faktor XI-Protein, bei dem F2 durch P2 ersetzt wurde, in P2 gespalten, was zur Verlust der Bindungsaffinität zu Kininogen führt. Im Gegensatz bleibt die Bindung von aktiviertem Faktor XI oder einem chimärem Kalllikrein-Protein, bei dem die P2 Domäne durch F2 ersetzt wurde, nach Aktivierung an Kininogen gebunden. Diese Daten zeigen, dass Faktor XI und Kallikrein über ihre Domänen 2 an Kininogen binden. Trotz homologer Bindungsmotive unterscheiden sich Faktor XI/Kininogen und Kallikrein/Kininogen Komplexe in ihrer Stabilität nach Aktivierung. Die Daten tragen dazu bei, die Regulation der Kallikrein-vermittelten Bradykininbildung bei Entzündungsprozessen und die Faktor XI-getriebene Fibrinbildung besser zu verstehen.
Die Messung der Genexpression ist für viele Bereiche der Biologie und Medizin wichtig geworden und unterstützt Studien über Behandlung, Krankheiten und Entwicklungsstadien. Microarrays können verwendet werden, um die Expression von tausenden mRNA-Molekülen gleichzeitig zu messen und ermöglichen so einen Einblick und einen Vergleich der verschiedenen zellulären Bedingungen. Die Daten, die durch Microarray-Experimente gewonnen werden, sind hochdimensional und verrauscht, eine Interpretation der Daten ist deswegen nicht einfach. Obwohl Programme für die statistische Auswertung von Microarraydaten existieren, fehlt vielen eine Integration der Analyseergebnisse mit einer automatischen Interpretationsmöglichkeit. In dieser Arbeit wurde GEPAT, Genome Expression Pathway Analysis Tool, entwickelt, das eine Analyse der Genexpression unter dem Gesichtspunkten der Genomik, Proteomik und Metabolik ermöglicht. GEPAT integriert statistische Methoden zum Datenimport und -analyse mit biologischer Interpretation für Genmengen oder einzelne Gene, die auf dem Microarray gemessen werden. Verschiedene Typen von Oligonukleotid- und cDNAMicroarrays können importiert werden, unterschiedliche Normalisierungsmethoden können auf diese Daten angewandt werden, anschließend wird eine Datenannotation durchgeführt. Nach dem Import können mit GEPAT verschiedene statische Datenanalysemethoden wie hierarchisches, k-means und PCA-Clustern, ein auf einem linearen Modell basierender t-Test, oder ein Vergleich chromosomaler Profile durchgeführt werden. Die Ergebnisse der Analysen können auf Häufungen biologischer Begriffe und Vorkommen in Stoffwechselwegen oder Interaktionsnetzwerken untersucht werden. Verschiedene biologische Datenbanken wurden integriert, um zu jeder Gensonde auf dem Array Informationen zur Verfügung stellen zu können. GEPAT bietet keinen linearen Arbeitsablauf, sondern erlaubt die Benutzung von beliebigen Teilmengen von Genen oder biologischen Proben als Startpunkt einer neuen Analyse oder Interpretation. Dabei verlässt es sich auf bewährte Datenanalyse-Pakete, bietet einen modularen Ansatz zur einfachen Erweiterung und kann auf einem verteilten Computernetzwerk installiert werden, um eine große Zahl an Benutzern zu unterstützen. Es ist unter der LGPL Open-Source Lizenz frei verfügbar und kann unter http://gepat.sourceforge.net heruntergeladen werden.
Das humane MLC1-Gen, ebenfalls als KIAA0027 oder WKL1 bezeichnet, kodiert für ein gehirnspezifisch exprimiertes Transmembranprotein, welches Ähnlichkeit zu dem Kaliumkanal KCNA1 aufweist. Es konnte vor allem in Astrozytenfortsätzen der Myelinscheiden nachgewiesen werden. Die Funktion von MLC1 ist jedoch noch unklar. Veränderungen in MLC1 wurden bei Patienten gefunden, die an Megalenzephaler Leukoenzephalopathie mit subkortikalen Zysten erkrankt sind. Außerdem gibt es Hinweise, dass eine Missense-Mutation in MLC1 ursächlich ist für das Auftreten der Periodisch Katatonen Schizophrenie in einer großen Familie. Im Rahmen dieser Arbeit sollte nun das zum humanen MLC1-Gen homologe murine Gen kloniert und charakterisiert werden. Das murine Gen besteht wie das humane aus 12 Exons, alle Exon-Intron-Übergänge erfüllen den GT/AG Consensus und liegen ortholog zu den Exongrenzen im humanen Gen. Das prozessierte Transkript hat eine Länge von etwa 2,8 kb und enthält neben den Exons die 496 bp große 5´-untranslatierte Region und die 1141 bp große 3´-untranslatierte Region. Exon 1 und die 5´-untranslatierte Region sind somit deutlich größer als beim humanen Gen. Mlc1 kodiert für ein 382 Aminosäuren großes Protein. Die Aminosäuresequenz ist zwischen dem murinen und dem humanen Protein hoch konserviert, insbesondere im Bereich der angenommenen Transmembran-domänen. Die genomische Sequenz von Mlc1 umfasst etwa 20 kb. Die Größe der Introns ist zwischen Mensch und Maus sehr verschieden, in Intron 3 des murinen Gens ist zudem ein Tandem-Repeat enthalten, der im menschlichen Gen fehlt. Die Untersuchung der 5´-flankierenden Region von Mlc1 zeigte einige Bindungsstellen für Transkriptionsfaktoren, insbesondere CAAT-Boxen, ein eindeutiger Promotor konnte jedoch nicht nachgewiesen werden. Die Charakterisierung des murinen Gens wird über die Herstellung transgenetischer Mausmodelle weitere Untersuchungen der Funktion und der biochemischen Eigenschaften von MLC1 ermöglichen. Auf diese Weise wird es möglich sein, weitere Einsicht in die Pathogenese der hirnorganischen Erkrankungen, insbesondere der MLC, zu gewinnen und vielleicht sogar Therapieansätze für betroffene Patienten zu entwickeln.
Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurde eine detaillierte Analyse des Chromosom 17p-Status in DLBCL durchgeführt, welches das TSG TP53 beinhaltet. Eine monoallelische Deletion dieses Gens fand sich in 16% der Patienten (28/172), darüber hinaus lag in 3% (6/172) der Patienten ein Verlust in Chromosom 17p ohne Alteration des TP53-Lokus vor. Zur Untersuchung des zweiten TP53-Allels wurden an allen 28 Patienten mit sowie an 27 Patienten ohne TP53-Deletion Mutationsanalysen durchgeführt. Eine vollständige Inaktivierung des TP53-Gens durch Deletion und Mutation konnte in 46% der 17p-deletierten Fälle (13/28) gezeigt werden. In 54% der 17p-deletierten DLBCL (15/28) lag lediglich eine monoallelische TP53-Deletion ohne gleichzeitige Mutation des zweiten Allels vor. 26% der DLBCL mit nicht-deletiertem TP53 (7/27) zeigten eine monoallelische Mutation des TP53-Gens. Diese Ergebnisse deuteten auf weitere TSG in der chromosomalen Region 17p13 hin. Mit der Durchführung einer detaillierten Deletionsanalyse von Chromosom 17p13.1 bis 17p13.3 wurden folgende Ergebnisse erzielt. In insgesamt 41% der DLBCL mit nicht-deletiertem TP53-Gen (11/27) konnte eine minimal deletierte Region identifiziert werden, welche die chromosomale Bande 17p13.3 einschließlich des genetischen Lokus des TSG HIC1 betraf. Eine Deletion von TP53 war in allen untersuchten Fällen mit einem subtotalen Verlust des kurzen Armes von 17p einschließlich der o.g. minimal deletierten Region verbunden. Mehrere Hinweise deuten darauf hin, dass die Inaktivierung von HIC1 eine entscheidende Rolle in der Pathogenese von DLBCL einnimmt. In 55% der untersuchten DLBCL (30/55) wurde eine Hypermethylierung des HIC1-Promoters nachgewiesen. In 90% der HIC1-hypermethylierten DLBCL (27/30) lag zudem eine gleichzeitige Deletion des HIC1-Lokus vor, was eine biallelische Inaktivierung des TSG, analog der „two-hit“-Hypothese nach Knudson, nahe legte. Eine vollständige durch Hypermethylierung und Deletion verursachte HIC1-Inaktivierung konnte auch in sieben Fällen mit Wildtyp TP53-Status gezeigt werden. Die Überlebenszeit von Patienten mit einer gleichzeitigen HIC1- und TP53-Inaktivierung war im Vergleich zu Patienten mit alleiniger Inaktivierung von TP53 deutlich verkürzt. Es konnte somit gezeigt werden, dass in den untersuchten DLBCL, über die klinisch bedeutsame und prognostisch relevante Inaktivierung von TP53 hinaus, ein weiteres TSG unabhängig von oder in Kombination mit TP53 alteriert ist, und einen Einfluss auf die Überlebenszeit der Patienten hat.
Der Artikel führt alle bibliographischen Angaben zu den Texten des elektronischen finnisch-deutschen FinDe-Korpus auf. Er enthält zudem statistische Angaben zu der Größe der Texte, zu der Gesamtzahl der Wortformen (Tokens), der Zahl der verschiedenen Wortformen (Types), der Einzelbelege (Singles) und deren Relationen zueinander.
Brassicaceae and a few related plant families are characterized by possession of the glucosinolate-myrosinase system. Glucosinolates are amino-acid derived allelochemicals which are hydrolysed upon tissue damage by myrosinase enzymes to produce various degradation products which can be toxic for generalist insects. The larvae of the crucifer-specialist Athalia rosae, the turnip sawfly, sequester glucosinolates into their haemolymph. The role of the glucosinolate-myrosinase system for the interaction of the turnip sawfly with Brassicaceae was examined in this study from two different perspectives: variation within individual plants and between plant species. The plant responses to the feeding by herbivores and the short-term effects this induction had on insect behaviour were investigated in white mustard. Furthermore, plants can use multiple defences. Hence correlations of glucosinolates and myrosinase activities with other defences and nutritional quality and their long-term effects on the development of the insects were investigated in seven different plant species.
In klinischen Studien konnte gezeigt werden, dass Pycnogenol® aufgrund seiner antiinflammatorischen, antioxidativen, antihypertensiven und blutglucosesenkenden Eigenschaften Vorteile für Patienten mit Prädiabetes oder Typ 2 Diabetes als Ergänzung zur konventionellen antidiabetischen Medikation haben kann. Ziel der vorliegenden Arbeit war es, die bisher wenig erforschten molekularen Prozesse zu untersuchen und die für die beobachteten Effekte verantwortlichen Bestandteile bzw. Metabolite von Pycnogenol zu identifizieren. Oxidativer Stress spielt eine wichtige Rolle bei der Pathogenese von Diabetes und diabetischen Komplikationen. Die bekannten Bestandteile und Metabolite des Kiefernrindenextraktes Protocatechusäure, Gallussäure, Kaffeesäure und M1 zeigten in in vitro Assays ein stärkeres antioxidatives Potential als Ascorbinsäure. Die perorale Einnahme des Extraktes über 5 Tage bewirkte bei 2 von 5 Probanden eine Verbesserung der antioxidativen Aktivität des Serums. Somit kann Pycnogenol dazu beitragen, das bei Diabetes-Patienten verminderte antioxidative Abwehrsystem zu stärken. Entzündungsprozesse treten als Folge von Insulinresistenz, Hyperglykämie und Hyperlipidämie auf. Daher wurde der Einfluss des Rindenextraktes auf die Sekretion von TNF- und die Aktivität der COX-Enzyme getestet, die bei Diabetes erhöht sind. Nach peroraler Einnahme von Pycnogenol war eine statistisch nicht signifikante Zunahme der TNF- Sekretion in Zellkulturüberständen humaner Monocyten nach Inkubation mit Serumproben festzustellen. Die antiinflamma-torischen Effekte sind somit nicht durch die Reduktion der TNF- Sekretion zu erklären. Des Weiteren wurde ein moderater inhibitorischer Effekt auf die Aktivität von COX-1 und COX-2 ex vivo verzeichnet. Die unselektive Hemmung der Enzyme ist mit klassischen NSAIDs vergleichbar. Da bereits 30 min nach Einnahme des Extraktes ein Hemmeffekt auf die enzymatische Aktivität ex vivo zu erkennen war, konnte auf eine schnelle Bioverfügbarkeit von biologisch aktiven Verbindungen aus Pycnogenol geschlossen werden. Die COX-Hemmung liefert somit eine partielle Erklärung für die in vivo beobachtete antiinflammatorische Aktivität und Hemmung der Thrombocytenaggregation durch den Extrakt. Chronische Hyperglykämie gilt als Leitbefund bei Diabetes mellitus. Es sind diverse Ansatzpunkte denkbar, um der Ursache Insulinresistenz entgegenzuwirken. Der Kiefernrindenextrakt erwies sich in vitro als 200-fach effektiver bei der Hemmung der -Glucosidase als Acarbose. Dabei wurden die tetrameren und höher oligomeren Procyanidine als aktive Substanzen identifiziert und die Reduktion der Enzymaktivität diesen zugeschrieben. Hierdurch kann eine Verlangsamung der Glucoseresorption und somit eine Vermeidung von postprandialen Glucosespitzen erzielt werden, wodurch die klinisch beobachtete antidiabetische Wirkung von Pycnogenol erklärt werden könnte. Des Weiteren wurde ein auf PPAR- spezifischer ELISA entwickelt, da bisher PPAR- nur indirekt durch Aktivitätsmessung von Reportergenen bestimmt wurde. Die Inkubation von humanen Monocyten mit M1 bzw. Rosiglitazon in deren jeweiligen Plasmakonzentrationen bewirkte eine geringfügige Zunahme der Konzentration des ligandenaktivierten und DNA-bindungsfähig gemachten PPAR- im Vergleich zu unbehandelten Zellen. Eine durch den Metaboliten M1 bewirkte Aktivierung von PPAR-, die unter anderem zur Verbesserung der Sensitivität der Insulinrezeptoren führt, konnte hier nicht eindeutig nachgewiesen werden. Eine reduzierte Expression von GLUT-4 auf der Zelloberfläche ist an der Entstehung von Insulinresistenz beteiligt. Durchflusszytometrische Messungen zeigten, dass bei 24-stündiger Vorinkubation von Adipocyten Rosiglitazon wie auch M1 eine Zunahme der GLUT-4 Dichte im Vergleich zur Kontrolle bewirkten. M1 könnte somit durch Steigerung der Exocytose von GLUT-4 die Glucoseverwertung erhöhen und so die Blutglucosespiegel senken. Adipositas gilt als Risikofaktor für Diabetes mellitus und wird durch viele Antidiabetika begünstigt. Pycnogenol, (+)-Catechin, Ferulasäure, Protocatechusäure, (±)-Taxifolin, Fraktion I und M1 bewirkten in vitro eine Reduktion der intrazellulären Lipidakkumulation aufgrund der Hemmung der Adipogenese. Ob die im humanen Organismus erreichten Konzentrationen nach oraler Einnahme des Extraktes ausreichen, um die Adipocyten-Differenzierung signifikant zu hemmen, bleibt zu klären. Die Ergebnisse der vorliegenden ex vivo und in vitro Untersuchungen liefern einen Ansatz zur Erklärung der beobachteten klinischen Effekte auf molekularer Ebene.
Hintergrund Die Position von Implantaten im seitlichen Oberkiefer muss sich nach den prothetischen Erfordernissen richten. Die anatomischen Verhältnisse in Bezug auf die ortsständige Knochentopographie und Knochenqualität erschweren oft die gewünschte Positionierung unter dem Gesichtpunkt der Primärstabilität. Eine Verbesserung der Implantationsbedingungen ist daher anzustreben. Ziel dieser Untersuchung war es, den Einfluss der Osteotomietechnik nach Summers auf das periimplantäre Knochenangebot zu überprüfen. Methodik 5 Hunden (Amerikanische Foxhound) wurden beidseits die 3 Prämolaren im Oberkiefer extrahiert. Nach der natürlichen Ausheilungsphase wurden pro Kieferseite je 2 Implantate (3i-Osseotite) und 1 Implantat (3i-maschinierte Oberfläche) inseriert. Die Position der Implantates mit maschinierter Oberfläche war bei den Hunden variabel an Position P1, P2 oder P3, war aber rechts – und linksseitig identisch. Auf einer Kieferseite wurden die Implantate mit Hilfe der Osteotomtechnik nach Summers eingebracht. Die Gegenseite wurde ohne diese Technik herkömmlich implantiert. Nach einer sechsmonatigen Einheilungsphase wurden die Tiere zur Resektatgewinnung geopfert. Für die histometrische Auswertung wurden Dünnschliffpräparate von den Implantaten angefertigt. Ergebnisse Alle Implantate waren klinisch und histologisch erfolgreich osseointegriert. Die histometrische Analyse der periimplantären Knochendichte zeigte beim Vergleich der mittels Osteotomtechnik eingebrachten Implantate zur Kontrollgruppe im gepaarten t-Test keinen statistisch signifikanten Unterschied (p> 0,05).