Hannes Jan Häbich

• SPRED 2 wirkt inhibitorisch auf den Ras/ERK-MAPK-Signalweg. Im Knockout Mausmodell zeigen sich einige schwerwiegende phänotypische Eigenschaften, unter anderem zeigen sich ein genereller Minderwuchs, veränderte hormonelle Regelkreise, neurologische Auffälligkeiten, eine deutlich verringerte Lebenserwartung, sowie kardiale Veränderungen. Besonders schwerwiegende SPRED 2 KO typische Ausprägungen im Herzen sind hierbei eine myokardiale Fibrosierung, eine myokardiale Hypertrophie und Herzrhythmusstörungen. In dieser Arbeit wurden insbesondereSPRED 2 wirkt inhibitorisch auf den Ras/ERK-MAPK-Signalweg. Im Knockout Mausmodell zeigen sich einige schwerwiegende phänotypische Eigenschaften, unter anderem zeigen sich ein genereller Minderwuchs, veränderte hormonelle Regelkreise, neurologische Auffälligkeiten, eine deutlich verringerte Lebenserwartung, sowie kardiale Veränderungen. Besonders schwerwiegende SPRED 2 KO typische Ausprägungen im Herzen sind hierbei eine myokardiale Fibrosierung, eine myokardiale Hypertrophie und Herzrhythmusstörungen. In dieser Arbeit wurden insbesondere kardiale Veränderungen auf Zell- und Proteinebene untersucht. Zur Proteinanalyse der Kardiomyozyten wurden Western Blots und eine Schnittbildgebung angefertigt. Für eine funktionelle Untersuchung wurden isolierte vitale Kardiomyozyten mittels Fluoreszenzfarbstoffen untersucht und unter elektrischer Stimulation beobachtet. Desweiteren wurden isolierte Mitochondrien auf ihren Stoffwechsel und eventuelle Defekte hin analysiert. Hierbei konnte gezeigt werden, dass junge SPRED2 KO Mäuse keine wesentlichen hämodynamischen Einschränkungen aufweisen und eine gute Kompensationsfähigkeit gegenüber einer Nachlaststeigerung aufweisen. Auch gezeigt werden konnte, dass Veränderungen im Rahmen der Zellkontraktion beim Kalziumhaushalt und Membranpotential existieren und im Zusammenhang mit einer verminderten Expression von SERCA und CaV1.2 stehen. Bei der Untersuchung von Mitochondrien konnten keine wesentlichen Defizite der mitochondrialen Funktion der SPRED 2 KO Mäuse gefunden werden. In diesem Zusammenhang ist die bekannte Störung der Autophagie am ehesten Ursache für eine gesteigerte Fibrosierung, sowie der gesteigerten Apoptose der Kardiomyozyten. In Folge dessen könnten die oben beschriebenen Veränderungen des Kalziumhaushaltes der Kardiomyozyten stehen und letztendlich über maligne Herzrhythmusstörungen zum vorzeitigen Versterben führen.…
• SPRED 2 has an inhibitory effect on the Ras/ERK-MAPK signaling pathway. In the knockout mouse model, some severe phenotypic features are shown, among others a general short stature, altered hormonal regulatory circuits, neurological abnormalities, a significantly reduced life expectancy, and cardiac changes. Especially severe SPRED 2 KO typical manifestations in the heart are myocardial fibrosis, myocardial hypertrophy and cardiac arrhythmias. In this work, cardiac changes at the cellular and protein levels were studied in particular. ForSPRED 2 has an inhibitory effect on the Ras/ERK-MAPK signaling pathway. In the knockout mouse model, some severe phenotypic features are shown, among others a general short stature, altered hormonal regulatory circuits, neurological abnormalities, a significantly reduced life expectancy, and cardiac changes. Especially severe SPRED 2 KO typical manifestations in the heart are myocardial fibrosis, myocardial hypertrophy and cardiac arrhythmias. In this work, cardiac changes at the cellular and protein levels were studied in particular. For protein analysis of the cardiomyocytes, Western blots and cross-sectional imaging were performed. For a functional study, isolated vital cardiomyocytes were examined by fluorescent dyes and observed under electrical stimulation. Furthermore, isolated mitochondria were analyzed for metabolism and possible defects. It was shown that young SPRED2 KO mice do not exhibit significant hemodynamic limitations and show a good ability to compensate for the increase in afterload. Moreover, it was shown that alterations in cell contraction exist in calcium balance and membrane potential and are associated with decreased expression of SERCA and CaV1.2. When mitochondria were examined, no significant deficits in mitochondrial function were found in SPRED 2 KO mice. In this context, the known disruption of autophagy is most likely the cause of increased fibrosis, as well as increased apoptosis of cardiomyocytes. As a consequence, the above calcium balance of the cardiomyocytes ultimately lead to premature death via malignant cardiac arrhythmias.…