Stefan Karl

• Biological systems such as cells or whole organisms are governed by complex regulatory networks of transcription factors, hormones and other regulators which determine the behavior of the system depending on internal and external stimuli. In mathematical models of these networks, genes are represented by interacting “nodes” whose “value” represents the activity of the gene. Control processes in these regulatory networks are challenging to elucidate and quantify. Previous control centrality metrics, which aim to mathematically capture theBiological systems such as cells or whole organisms are governed by complex regulatory networks of transcription factors, hormones and other regulators which determine the behavior of the system depending on internal and external stimuli. In mathematical models of these networks, genes are represented by interacting “nodes” whose “value” represents the activity of the gene. Control processes in these regulatory networks are challenging to elucidate and quantify. Previous control centrality metrics, which aim to mathematically capture the ability of individual nodes to control biological systems, have been found to suffer from problems regarding biological plausibility. This thesis presents a new approach to control centrality in biological networks. Three types of network control are distinguished: Total control centrality quantifies the impact of gene mutations and identifies potential pharmacological targets such as genes involved in oncogenesis (e.g. zinc finger protein GLI2 or bone morphogenetic proteins in chondrocytes). Dynamic control centrality describes relaying functions as observed in signaling cascades (e.g control in mouse colon stem cells). Value control centrality measures the direct influence of the value of the node on the network (e.g. Indian hedgehog as an essential regulator of proliferation in chondrocytes). Well-defined network manipulations define all three centralities not only for nodes, but also for the interactions between them, enabling detailed insights into network pathways. The calculation of the new metrics is made possible by substantial computational improvements in the simulation algorithms for several widely used mathematical modeling paradigms for genetic regulatory networks, which are implemented in the regulatory network simulation framework Jimena created for this thesis. Applying the new metrics to biological networks and artificial random networks shows how these mathematical concepts correspond to experimentally verified gene functions and signaling pathways in immunity and cell differentiation. In contrast to controversial previous results even from the Barabási group, all results indicate that the ability to control biological networks resides in only few driver nodes characterized by a high number of connections to the rest of the network. Autoregulatory loops strongly increase the controllability of the network, i.e. its ability to control itself, and biological networks are characterized by high controllability in conjunction with high robustness against mutations, a combination that can be achieved best in sparsely connected networks with densities (i.e. connections to nodes ratios) around 2.0 - 3.0. The new concepts are thus considerably narrowing the gap between network science and biology and can be used in various areas such as system modeling, plausibility trials and system analyses. Medical applications discussed in this thesis include the search for oncogenes and pharmacological targets, as well their functional characterization.…
• Biologische Systeme wie Zellen aber auch ganze Organismen werden durch ein komplexes Netzwerk von Transkriptionsfaktoren, Hormonen und anderen Regulatoren kontrolliert, welche das Verhalten des Systems in Abhängigkeit von internen und externen Einflüssen steuern. In mathematischen Modellen dieser Netzwerke werden Gene durch „Knoten“ repräsentiert, deren „Wert“ die Aktivität des Gens wiederspiegelt. Kontrollvorgänge in diesen Regulationsnetzwerken sind schwierig zu quantifizieren. Existierende Maße für die Kontrollzentralität, d.h. dieBiologische Systeme wie Zellen aber auch ganze Organismen werden durch ein komplexes Netzwerk von Transkriptionsfaktoren, Hormonen und anderen Regulatoren kontrolliert, welche das Verhalten des Systems in Abhängigkeit von internen und externen Einflüssen steuern. In mathematischen Modellen dieser Netzwerke werden Gene durch „Knoten“ repräsentiert, deren „Wert“ die Aktivität des Gens wiederspiegelt. Kontrollvorgänge in diesen Regulationsnetzwerken sind schwierig zu quantifizieren. Existierende Maße für die Kontrollzentralität, d.h. die Fähigkeit einzelner Knoten biologische Systeme zu kontrollieren, zeigen vor allem Probleme mit der biologischen Plausibilität der Ergebnisse. Diese Dissertation stellt eine neue Definition der Kontrollzentralität vor. Dabei werden drei Typen der Kontrollzentralität unterschieden: Totale Kontrollzentralität quantifiziert den Einfluss von Mutationen eines Gens und hilft mögliche pharmakologische Ziele wie etwa Onkogene (z. B. das Zinkfingerprotein GLI2 oder Bone Morphogenetic Proteins in Chondrozyten) zu identifizieren. Dynamische Kontrollzentralität beschreibt signalweiterleitende Funktionen in Signalkaskaden (z. B. in Kontrollprozessen in Stammzellen des Mauskolons). Wert-Kontrollzentralität misst den Einfluss des Werts des Knotens (zum Beispiel die Rolle von Indian hedgehog als essentieller Regulator der Chondrozytenproliferation). Durch gezielte Manipulation von Netzwerken können die Zentralitäten nicht nur für Knoten, sondern auch für die Interaktionen zwischen ihnen bestimmt werden, was detaillierte Einblicke in Netzwerkpfade erlaubt. Möglich wird die Berechnung der neuen Maße durch substantielle Verbesserungen der Simulationsalgorithmen mehrerer häufig verwendeter mathematischer Muster für Genregulationsnetzwerke, welche in der für diese Dissertation entwickelten Software Jimena implementiert wurden. Durch die Anwendung der neuen Metriken auf biologische Netzwerke und künstliche Zufallsnetzwerke kann gezeigt werden, dass die mathematischen Konzepte experimentell bestätigte Funktionen von Genen und Signalpfaden im Immunsystem und der Zelldifferenzierung korrekt wiedergeben. Im Gegensatz zu umstrittenen Ergebnissen der Forschungsgruppe Barabási zeigt sich hier, dass die Fähigkeit, biologische Netzwerke zu kontrollieren, in nur wenigen Knoten konzentriert ist, welche sich vor allem durch viele Verbindungen zum Rest des Netzwerks auszeichnen. Knoten, welche ihre eigene Expression beeinflussen, steigern die Fähigkeit eines Netzwerkes sich selbst zu kontrollieren (Kontrollierbarkeit), und biologische Netzwerke zeichnen sich durch hohe Kontrollierbarkeit bei gleichzeitig hoher Resistenz gegenüber Mutationen aus. Diese Kombination kann am besten durch eher schwach verbundene Netzwerke erreicht werden, bei denen auf einen Knoten nur etwa 2 bis 3 Verbindungen kommen. Die neuen Konzepte schlagen so eine Brücke zwischen Netzwerkwissenschaften und Biologie, und sind in einer Vielzahl von Gebieten wie der Modellierung von Systemen sowie der Überprüfung ihrer Plausibilität und ihrer Analyse anwendbar. Medizinische Anwendungen, auf welche in dieser Dissertation eingegangen wird, sind zum Beispiel die Suche nach Onkogenen und pharmakologischen Zielen, aber auch deren funktionelle Analyse.…