Markus Güthlein

• Ziel dieser Arbeit war es die Tandem-Wittig-1,3-dipolare Cycloaddition auf a-Hydroxyurethanderivate zu übertragen und so chirale, nichtracemische b-Amino-piperidylacetatderivaten in möglichst hoher Diastereomerenreinheit darzustellen. Diese Aminopiperidinderivate sollten mit 5-Chloro-2-methoxy-4-methylamino-benzoesäure gekoppelt werden, um die pharmakologische Wirksamkeit zu testen. Als Ausgangssubstanz wurde L-Pyroglutaminsäure (59) verwendet. Über eine dreistufige literaturbekannte Synthese wurden die beiden Halogenpyrrolidinon-derivate 62Ziel dieser Arbeit war es die Tandem-Wittig-1,3-dipolare Cycloaddition auf a-Hydroxyurethanderivate zu übertragen und so chirale, nichtracemische b-Amino-piperidylacetatderivaten in möglichst hoher Diastereomerenreinheit darzustellen. Diese Aminopiperidinderivate sollten mit 5-Chloro-2-methoxy-4-methylamino-benzoesäure gekoppelt werden, um die pharmakologische Wirksamkeit zu testen. Als Ausgangssubstanz wurde L-Pyroglutaminsäure (59) verwendet. Über eine dreistufige literaturbekannte Synthese wurden die beiden Halogenpyrrolidinon-derivate 62 und 63 hergestellt. Diese wurden über SN2-Reaktionen mit Natriumazid zu dem Azidopyrrolidinon 64 umgesetzt und durch die Einführung einer Boc-Schutzgruppe in die Verbindung 65 überführt. Die Hydroxyurethanderivate 66 erhält man auf zwei unterschiedlichen Wegen. Zum einen auf dem direkten Weg über eine DiBAl-H-Reduktion von 65 und zum anderen über eine Ringöffnung von 65 mit Natriummethanolat zu 68 und anschließender DiBAl-H-Reduktion. Mit 66 wurden das erste Mal a-Hydroxyurethanderivate einer Tandem Wittig 1,3-dipolaren Cycloaddition unterworfen. Man erhielt unter Essigsäurekatalyse ein Produktgemisch aus dem a,b-ungesättigten Ester 74, dem Triazolin 75 und dem Diazoester 76. Der isolierte a,b-ungesättigte Ester 74 konnte teilweise unter Essigsäaurekatalyse erneut zu den Cycloadditionsprodukten umgesetzt werden. Die Gleichgewichtseinstellung zwischen dem Triazolin 75 und dem Diazoester 76 konnte mit Triethylamin zugunsten des Diazoesters 76 verändert werden. Die Wittigreaktion verläuft unter thermodynamischer Kontrolle stereoselektiv zum E-konfigurierten a,b-ungesättigtem Ester 74. Auch die 1,3-dipolare Cycloaddition verläuft in einem äußerst hohem Maße diastereoselektiv. Durch 1H-NMR-spektroskopische Untersuchungen konnte man die Konfiguration der Cycloadditionsprodukte mit trans bestimmen. Eine Erklärung für die Stereoselektivität der 1,3-dipolaren Cycloaddition liefert die Betrachtung der sterischen und elektronischen Eigenschaften zweier hypothetischer sesselförmiger Konformere des a,b-ungesättigten Esters 74. Über eine katalytische Hydrierung des Diazoesters 76 konnte man einen sehr guten Zugang zu den trans-konfigurierten Piperidylacetaten 2R-78 etablieren. Das andere Diastereomer 2S-78 sollte nach Stickstoffextrusion aus 76 durch diastereoselektive Hydrierung des vinylogen Urethans 80 erhalten werden. Überraschenderweise entstand auch hier 2R-78 als Hauptprodukt. 2S-78 konnte nur als Nebenprodukt isoliert werden. Über eine reduktive Aminierung konnte man eine Methylgruppe am Ringstickstoff von 2R-78 bzw. 2S-78 einführen und erhielt 2R-81 bzw. 2S-81. Mit Moc2O konnte man die beiden Diastereomere 2R-78 und 2S-78 in die geschützten Piperidinderivate 2R-82 und 2S-82 überführen. Die Moc-geschützte Verbindung 2R-82 erhielt man außerdem über eine Synthese des Moc-geschützten Diazoesters 83 und anschließender katalytischen Hydrierung. Nach Abspalten der Boc-Schutzgruppe durch eine Umsetzung der Piperidine 2R-81 bzw. 2S-81 mit methanolischer Salzsäure konnte man die Dihydrochloride 2R-87 bzw. 2S-87 isolieren. Die freien Amine 2R-88 bzw. 2S-88 erhielt man nach Ausschütteln mit gesättigter Natriumcarbonatlösung. Die Piperidylacetate 2R-88 und 2S-88 konnten mit dem Benzoesäurederivat 79 über eine Amidkopplung verbunden werden. Diese Synthese war sowohl über den von GMEINER benutzten Weg, als auch über die Methode von MOHAPATRA und DATTA erfolgreich. Mit 2R-94 und 2S-94 konnten die ersten Nemonaprid-Analoga, die ein a-Aminopiperidingrundgerüst enthalten, dargestellt werden (Schema 47 und Schema 48). Das Piperidylacetat 2R-88 konnte man mit Lithiumaluminiumhydrid zu dem Piperidylethanol 99 umsetzten.…
• The goal of this studies was to apply the tandem-Wittig-1,3-dipolar cycloaddition to cyclic acceptor substituted a-hydroxyurethanes. Chiral, non racemic 2-alkyl-5-aminopiperidines should be accessible in high diastereomeric excess by using this reaction. The a-aminopiperidine derivatives should be reacted with 5-chloro-2-methoxy-4-methylaminobenzoic acid to the amides and the pharmacological activities of the achieved compounds should be tested. L-pyroglutamic acid was used as a starting material. The synthesis of the key intermediate 66 startsThe goal of this studies was to apply the tandem-Wittig-1,3-dipolar cycloaddition to cyclic acceptor substituted a-hydroxyurethanes. Chiral, non racemic 2-alkyl-5-aminopiperidines should be accessible in high diastereomeric excess by using this reaction. The a-aminopiperidine derivatives should be reacted with 5-chloro-2-methoxy-4-methylaminobenzoic acid to the amides and the pharmacological activities of the achieved compounds should be tested. L-pyroglutamic acid was used as a starting material. The synthesis of the key intermediate 66 starts with a three step reaction sequence to the halogenopyrrolidine derivatives 62 and 63. The introduction of azide functionality by nucleophilic substitution to the azidopyrrolidine derivative 64 followed by the protection of the amide group with Boc2O yielded 65. The hydroxyurethane derivative 66 was obtained in two different ways, namely directly by using a DiBAl-H reducing of 65 and on the other hand by ring opening reaction of 65 with sodium methoxide to 68 followed by a DiBAl-H reduction. For the first time the a-hydroxyurethanes 66 as starting material for the tandem-Wittig-1,3-dipolar cycloaddition reaction was applied. A product mixture of the a,b-unsaturated azido ester 74, the triazoline 75 and the diazo ester 76 was achieved by using acetic acid as a catalyst. A mixture of the cycloaddition products could be obtained again by treatment of the isolated a,b-unsaturated azido ester 74 with acetic acid. Rearrangement of the triazoline 75 to the corresponding diazo ester 76 was achieved by addition of triethylamine. Only the E-configurated compound 74 was obtained. This leads to the conclusion that the Wittig reaction is under thermodynamic control. The cycloaddition shows excellent diastereoselectivity. By using 1H-NMR-spectroscopy the trans-configurated cycloaddition product as the single isomer were determined. An explanation for the diastereoselectivity of the 1,3-dipolar cycloaddition is given by a consideration of the steric and electronic properties of two open chain products namely the a,b-unsaturated azido ester 74. An efficient synthetic pathway to the piperidine derivative 2R-78 was established by catalytic hydrogenation of the diazo ester 76. The other diastereomer should be obtained by Rh-mediated extrusion of nitrogen and distereoselective hydrogenation of the vinylogous urethane 80. To our surprise the piperidine derivative 2R-78 was the main product. 2S-78 could only be obtained as the minor stereoisomer. A reductive amination was the most efficient way to introduce a methyl group to the ring nitrogen atom. Introducing Moc2O lead to the protected piperidine derivatives 2R-82 and 2S-82. The protected piperidine derivative 2R-78 was also obtained by the synthesis of the Moc-protected diazo ester 83 and following hydrogenation. After cleavage of the Boc-protecting groups with methanolic hydrogen chloride the dihydrochlorides 2R-87 and 2S-87 were obtained. The free amines 2R-88 and 2S-88 could be coupled with the benzoic acid derivate 79 by using different coupling methods e.g. the method of MOHAPATRA and DATTA. For the first time with 2R-94 and 2S-94 Nemonaprid analogous, which include a ƒÒ-aminopiperidine structure, were obtained.…