Klinik und Poliklinik für Allgemein-, Viszeral-, Gefäß- und Kinderchirurgie (Chirurgische Klinik I)
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Keywords
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- Medizin (9)
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- Immunbiologie (8)
- Langerhans-Inseln (8)
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Institute
- Klinik und Poliklinik für Allgemein-, Viszeral-, Gefäß- und Kinderchirurgie (Chirurgische Klinik I) (508)
- Theodor-Boveri-Institut für Biowissenschaften (35)
- Medizinische Klinik und Poliklinik II (23)
- Comprehensive Cancer Center Mainfranken (21)
- Medizinische Klinik und Poliklinik I (19)
- Institut für diagnostische und interventionelle Radiologie (Institut für Röntgendiagnostik) (16)
- Klinik und Poliklinik für Anästhesiologie (ab 2004) (15)
- Kinderklinik und Poliklinik (14)
- Pathologisches Institut (13)
- Institut für Anatomie und Zellbiologie (8)
Sonstige beteiligte Institutionen
- Krankenhaushygiene und Antimicrobial Stewardship (2)
- Abteilung für Molekulare Onkoimmunologie (1)
- Harvard Medical School, Boston, USA (1)
- Institut für Medizinische Lehre und Ausbildungsforschung, Universität Würzburg (1)
- Klinikum Fulda (1)
- Klinikum Main-Spessart Lohr (1)
- Krankenhaushygiene und Antimicrobial Stewardship (Universitätsklinikum) (1)
- Krankenhaushygiene und Antimicrobial Stewardship, Universitätsklinikum Würzburg (1)
- Lehrkrankenhaus der Universität Würzburg: Klinikum Main-Spessart (1)
- Lehrstuhl für Tissue Engineering und Regenerative Medizin der Universität Würzburg (1)
Background: Ascorbic acid demonstrates a cytotoxic effect by generating hydrogen peroxide, a reactive oxygen species (ROS) involved in oxidative cell stress. A panel of eleven human cancer cell lines, glioblastoma and carcinoma, were exposed to serial dilutions of ascorbic acid (5-100 mmol/L). The purpose of this study was to analyse the impact of catalase, an important hydrogen peroxide-detoxifying enzyme, on the resistance of cancer cells to ascorbic acid mediated oxidative stress. Methods: Effective concentration (EC50) values, which indicate the concentration of ascorbic acid that reduced the number of viable cells by 50%, were detected with the crystal violet assay. The level of intracellular catalase protein and enzyme activity was determined. Expression of catalase was silenced by catalase-specific short hairpin RNA (sh-RNA) in BT-20 breast carcinoma cells. Oxidative cell stress induced apoptosis was measured by a caspase luminescent assay. Results: The tested human cancer cell lines demonstrated obvious differences in their resistance to ascorbic acid mediated oxidative cell stress. Forty-five percent of the cell lines had an EC50>20 mmol/L and fifty-five percent had an EC50<20 mmol/L. With an EC50 of 2.6–5.5 mmol/L, glioblastoma cells were the most susceptible cancer cell lines analysed in this study. A correlation between catalase activity and the susceptibility to ascorbic acid was observed. To study the possible protective role of catalase on the resistance of cancer cells to oxidative cell stress, the expression of catalase in the breast carcinoma cell line BT-20, which cells were highly resistant to the exposure to ascorbic acid (EC50: 94,9 mmol/L), was silenced with specific sh-RNA. The effect was that catalase-silenced BT-20 cells (BT-20 KD-CAT) became more susceptible to high concentrations of ascorbic acid (50 and 100 mmol/L). Conclusions: Fifty-five percent of the human cancer cell lines tested were unable to protect themselves against oxidative stress mediated by ascorbic acid induced hydrogen peroxide production. The antioxidative enzyme catalase is important to protect cancer cells against cytotoxic hydrogen peroxide. Silenced catalase expression increased the susceptibility of the formerly resistant cancer cell line BT-20 to oxidative stress.
Purpose: Preclinical experiments on large animals are indispensable for evaluating the effectiveness of diabetes therapies. Miniature swine are well suited for such studies due to their physiological and pathophysiological responses. Methods: We compare two methods for inducing diabetes in Goettingen minipigs (GMP), in five with the beta cell toxin streptozotocin (STZ) and in five other GMP by total pancreatectomy (PE). Glucose homeostasis was assessed with the intravenous glucose-tolerance test (IVGTT) and continual monitoring of interstitial glucose levels. At conclusion of the observation period, the pancreata were examined histologically. Three non-diabetic GMP served as control group. Results: The IVGTT revealed markedly diabetic profiles in both GMP groups. STZ-GMP were found to harbor residual C-peptides and scattered insulin-positive cells in the pancreas. PE-GMP survived the total pancreatectomy only with intensive postoperative care. Conclusions: Although both methods reliably induced diabetes in GMP, the PE-GMP clearly had more health problems and required a greater expenditure of time and resources. The PE-GMP model, however, was better at eliminating endogenous insulin and C-peptide than the STZ-GMP model.
Anhand einer retrospektiven Datenanalyse sollen Verteilungsmuster von Verbrennungen und Verbrühungen bezogen auf Alter und Geschlecht untersucht werden. Erfasst wurden 212 Patienten im Alter von 0 bis 16 Jahren betrachtet, die im Zeitraum vom 01.01.2004 bis zum 31.12.2009 auf Grund einer thermischen Verletzung stationär im Universitätsklinikum Würzburg der Julius-Maximilians-Universität Würzburg behandelt wurden. Den größten Anteil thermischer Verletzungen im Kindesalter stellen Verbrühungen dar. Betroffen sind vor allem Kleinkinder. Verbrennungen finden sich häufiger bei älteren Kindern und Jugendlichen. Jungen sind gefährdeter als Mädchen solche Verletzungen zu erleiden. Verbrühungen treten vermehrt gegen Ende des Jahres auf, während Verbrennungen in den Sommermonaten gehäuft vorkommen. Betroffen ist zumeist die obere Körperhälfte, wobei Verbrühungen meist Brust, Arme und Beine verletzen, Verbrennungen meist Gesicht und Hände. II°- und III°-Verletzungen haben die gleiche Altersverteilung und sind gleich häufig. Die durchschnittliche Krankenhausverweildauer ist bei Verbrennungen höher als es bei Verbrühungen der Fall ist. Nicht jede III°-Verletzung bedarf einer Hauttransplantation.
Background: Investigation of the expression of an intestinal stem cell marker in esophageal adenocarcinomas (EAC) with and without Barrett’s Esophagus (BE), with respect to a cancer stem cell (CSC) hypothesis. Materials and methods: Expression of a putative intestinal stem cell marker LgR5 was analyzed in esophageal cancer specimen (n = 70: 41 EAC with BE, 19 EAC without BE, and n = 10 esophageal squamous-cell carcinomas, ESCC) and in the adenocarcinoma cell line OE-33. Ki-67 and Cdx-2 were co-labelled with LgR5 in double staining experiments. Immunhistochemical expression results were confirmed by RT-PCR and correlated with tumor stage and five-year survival rates. Results: LgR5was found expressed in 35 of 41 (85%) EAC with BE and in 16 of 19 (81%) EAC without BE. By contrast, LgR5 was not found to be expressed in ESCC. Quantification of immunolabeling showed 15% LgR5+ cells in EAC with BE, 32% LgR5+ cells in adjacent BE and 13% in EAC without BE. Immunofluorescence double staining experiments with LgR5 and Ki-67 revealed a subpopulation (~5%) of proliferating LgR+/Ki-67+ cells. On mRNAlevel, expression of LgR5 was higher in BE in comparison to EAC (p = 0.0159). High levels of LgR5 expression in BE associated EAC were associated with poorer survival in univariate analysis. Conclusion: The stem cell marker LgR5 is expressed in EAC, irrespective of association with BE, and appears to have negative impact on survival. The subset of proliferating LgR5+ cells (<5%) might resemble rapidly cycling CSCs, which needs to be substantiated in further investigations.
Background: Esophageal adenocarcinomas (EACs) arise due to gastroesophageal reflux, with Barrett’s esophagus (BE) regarded as precancerous lesion. Matrix metalloproteinases (MMPs) might play a role during the multistep carcinogenetic process. Methods: Expression of MMP-1 and -13 was analyzed in esophageal cancer (n = 41 EAC with BE, n = 19 EAC without BE, and n = 10 esophageal squamous-cell carcinomas, ESCC), furthermore in BE without intraepithelial neoplasia (IN) (n = 18), and the cell line OE-33. MMP-1 was co-labelled with Ki-67 (proliferation), Cdx-2 (marker for intestinal metaplasia, BE) and analyzed on mRNA level. MMP-1 staining results were correlated with clinicopatholocical parameters. Results: On protein level, MMP-1 expression was found in 39 of 41 (95%) EAC with BE, in 19 of 19 (100%) EAC without BE, in 6 of 10 (60%) ESCC, and in 10 of 18 (56%) BE without IN. No expression of MMP-13 was found in these specimens. Quantification showed 48% MMP-1 positive cells in EAC with BE, compared to 35% in adjacent BE (p < 0.05), 44% in EAC without BE, 32% in ESCC, and 4% in BE without IN. Immunofluorescence double staining experiments revealed increased MMP-1 expressing in proliferating cells (MMP-1+/Ki-67+) (r = 0.943 for BE and r = 0.811 for EAC). On mRNA-level, expression of MMP-1 was significantly higher in EAC compared to BE (p = 0.01) and confirmed immunohistochemical staining results. High MMP-1 levels were associated with lymph node metastases but not with poorer survival (p = 0.307). Conclusions: Our findings suggest that MMP-1 plays a role as preinvasive factor in BE-associated EAC. Expression of MMP-1 in proliferating BE and EAC cells suggest malignant proliferation following the clonal expansion model.
Anti-EGFR targeted therapy is a potent strategy in the treatment of metastatic colorectal cancer (mCRC) but activating mutations in the KRAS gene are associated with poor response to this treatment. Therefore, KRAS mutation analysis is employed in the selection of patients for EGFR-targeted therapy and various studies have shown a high concordance between the mutation status in primary CRC and corresponding metastases. However, although development of therapy related resistance occurs also in the context of novel drugs such as tyrosine kinase-inhibitors the effect of the anti-EGFR treatment on the KRAS/BRAF mutation status itself in recurrent mCRC has not yet been clarified. Therefore, we analyzed 21mCRCs before/after anti-EGFR therapy and found a pre-/posttherapeutic concordance of the KRAS/BRAF mutation status in 20 of the 21 cases examined. In the one discordant case, further analyses revealed that a tumor mosaicism or multiple primary tumors were present, indicating that anti-EGFR therapy has no influence on KRAS/BRAF mutation status in mCRC. Moreover, as the preselection of patients with a KRASwt genotype for anti-EGFR therapy has become a standard procedure, sample sets such ours might be the basis for future studies addressing the identification of potential anti-EGFR therapy induced genetic alterations apart from KRAS/BRAF mutations.
Rhabdomyosarcoma (RMS) is the most common malignant soft tissue tumor in children and is highly resistant to all forms of treatment currently available once metastasis or relapse has commenced. As it has recently been determined that the acetylcholine receptor (AChR) γ-subunit, which defines the fetal AChR (fAChR) isoform, is almost exclusively expressed in RMS post partum, we recombinantly fused a single chain variable fragment (scFv) derived from a fully human anti-fAChR Fab-fragment to Pseudomonas exotoxin A to generate an anti-fAChR immunotoxin (scFv35-ETA).While scFv35-ETA had no damaging effect on fAChR-negative control cell lines, it killed human embryonic and alveolar RMS cell lines in vitro and delayed RMS development in a murine transplantation model. These results indicate that scFv35-ETA may be a valuable new therapeutic tool as well as a relevant step towards the development of a fully human immunotoxin directed against RMS. Moreover, as approximately 20% of metastatic malignant melanomas (MMs) display rhabdoid features including the expression of fAChR, the immunotoxin we developed may also prove to be of significant use in the treatment of these more common and most often fatal neoplasms.
Background CD30+ T-cell lymphoproliferations comprise a spectrum of clinically heterogeneous entities, including systemic anaplastic large cell lymphomas (ALK- and ALK+) and primary cutaneous CD30+ T-cell lymphoproliferative disorders. While all these entities are characterized by proliferation of highly atypical, anaplastic CD30+ T cells, the expression of T-cell specific antigens in the tumor cells is not consistently detectable. Design and Methods We evaluated biopsies from 19 patients with primary cutaneous CD30+ lymphoproliferative disorders, 38 with ALK- and 33 with ALK+ systemic anaplastic large cell lymphoma. The biopsies were examined for the expression of T-cell receptoraβ/CD3 complex (CD3γ, δ, ε, ζ), transcription factors regulating T-cell receptor expression (ATF1, ATF2, TCF-1, TCF-1a/LEF-1, Ets1), and molecules of T-cell receptor-associated signaling cascades (Lck, ZAP-70, LAT, bcl-10, Carma1, NFATc1, c-Jun, c-Fos, Syk) using immunohistochemistry. Results In comparison to the pattern in 20 peripheral T-cell lymphomas, not otherwise specified, we detected a highly disturbed expression of the T-cell receptor/CD3 complex, TCF-1, TCF- 1a/LEF-1, Lck, ZAP-70, LAT, NFATc1, c-Jun, c-Fos and Syk in most of the systemic anaplastic large cell lymphomas. In addition, primary cutaneous CD30+ lymphoproliferative disorders showed such a similar expression pattern to that of systemic anaplastic large cell lymphomas, that none of the markers we investigated can reliably distinguish between these CD30+ T-cell lymphoproliferations. Conclusions Severely altered expression of the T-cell receptor/CD3 complex, T-cell receptor-associated transcription factors and signal transduction molecules is a common characteristic of systemic and cutaneous CD30+ lymphoproliferations, although the clinical behavior of these entities is very different. Since peripheral T-cell lymphomas, not otherwise specified retain the full expression program required for functioning T-cell receptor signaling, the differential expression of a subset of these markers might be of diagnostic utility in distinguishing peripheral T-cell lymphomas, not otherwise specified from the entire group of CD30+ lymphoproliferations.
Einleitung: Narbenhernien sind mit Bauchfell überzogene Baucheingeweide, die aus einer operativ erworbenen Schwachstelle der Bauchwand hervortreten. Patienten sind die größten Leidtragenden von Narbenhernien, denn mit einer Narbenhernieninzidenz bis 20% führen diese häufig zu einem großen Leidensdruck und nicht selten durch Inkarzeration bis hin zur Lebensgefahr. Bei geschätzten 800.000 Laparotomien im Jahr liegt bei etwa einem Drittel der resultierenden Narbenhernien eine Operationsindikation vor. In den letzten Jahrzehnten sind neben unzähligen verschiedenen Netzmaterialien auch diverse operative Strategien und Techniken entwickelt worden, die einen allgemeingültigen Ansatz zur Behandlungsweise erschweren. Ein zumindest europaweit geltendes Klassifikationssystem hat sich bisher ebenfalls noch nicht etablieren können, obgleich einige Autoren bereits unterschiedliche Systeme publizierten. Material und Methoden: In der vorliegenden Studie wurden 324 Narbenhernienpatienten des Zeitraums 2005 bis 2009 der Uniklinik Würzburg untersucht. Anhand der Würzburger Narbenhernienklassifikation wurden diese Patienten verschlüsselt und in einer Datenbank zusammen mit weiteren perioperativen Daten erfasst und statistisch ausgewertet. Die Würzburger Klassifikation umfasst neben der Bruchwertigkeit, der Morphologie, der Bruchpfortengröße auch das individuell patienteneigene Risikoprofil. Eine Follow up-Befragung im Hinblick auf Neurezidiv (primärer Endpunkt), perioperative Komplikationen und chronische Beschwerden (sekundäre Endpunkte) erfolgte per Telefon und Brief an die Patienten und, wenn notwendig, an die jeweiligen Hausärzte. Ergebnisse: Die 324 Patienten konnten in Subgruppen mit Ventralen und Inzisionalen Hernien unterteilt werden. Zwischen sowie innerhalb der Gruppen konnten statistische Unterschiede gefunden werden. Patienten mit Inzisionalen Hernien waren älter, litten signifikant häufiger an einer malignen Vorerkrankung und einer größeren Bruchlücke. Ebenso wiesen die Narbenhernienpatienten signifikant höhere Risikoscores auf. Inzisionale Hernien wurden, wie im Algorithmus vorgegeben, vermehrt mit alloplastischem Netzmaterial versorgt, während Ventrale Hernien eher mit Hilfe der konventionellen Nahttechnik operiert wurden. Ebenso konnte festgestellt werden, dass die offene IPOM-Technik im Medianvergleich mit der laparoskopischen Technik an größeren Brüchen angewandt wurde. Inzisionale Hernienpatienten erlitten häufiger Neurezidive als Patienten mit Ventralen Hernien. Mehr als die Hälfte aller Narbenhernien nach einer offenen Appendektomie führten zu einem Neurezidiv. Hernien, die an der Linea alba lokalisiert waren, wiesen ein signifikant erhöhtes Risiko für ein Neurezidiv auf. Eine positive Hernienanamnese, der Notfallcharakter der Grund-OP und eine bekannte Kollagenerkrankung konnten bei Inzisionalen Hernien, sowie zusätzlich bei der Subgruppe der r-Hernien der Nikotinabusus, als unabhängige Risikofaktoren identifiziert werden. Die Sublay-Technik war die sicherste Methode der untersuchten operativen Versorgungsmöglichkeiten, denn nur bei jedem neunten Patienten trat ein Neurezidiv auf. Inzisionale Hernien führten zu vermehrten postoperativen Wundheilungsstörungen, zu mehr Bewegungs- einschränkung und Gefühlsstörungen im operierten Bereich. Patienten, die sich einer laparoskopischen IPOM-Operation unterzogen, litten vermehrt an postoperativen Schmerzen sowie chronischen Schmerzen im Sitzen und Gehen. Operationen in Sublay-Technik dauerten signifikant länger als laparoskopische IPOM-Operationen. Ebenso war die Bruchpfortengröße signifikant größer und die anzustrebende Netzunterfütterung von 5 cm wurde signifikant häufiger eingehalten. Diskussion: Die Etablierung einer allgemein anerkannten Narbenhernien-Klassifikation steht noch aus. Die Würzburger Narbenhernien-Klassifikation wird seit Jahren erfolgreich eingesetzt und hat sich in der Praxis bewährt, einem Patienten einen möglichst maßgeschneiderten Ansatz zur Versorgung zu bieten. Ein einfaches Konzept gibt unter Beachtung der Wertigkeit, Morphologie, Größe und dem Risikoprofil Auskunft über die Hernie. Im Vergleich von IPOM und Sublay führt das letztgenannte Verfahren neben weniger Neurezidiven zu weniger postoperativen Schmerzen aufgrund einer eventuell „günstigen Denervierung“ durch die aufwendige retromuskuläre Präparation. Große, meist medial gelegene Narbenhernien führten bei der offenen IPOM-Technik zu vermehrten Neurezidiven. Zu hinterfragen ist, ob eine spannungsfreie Adaptation bei großen Brüchen aufgrund der Retraktionskräfte der seitlichen Bauchmuskulatur überhaupt noch gegeben ist, hier sollte an Alternativverfahren (Flap) gedacht werden. Die laparoskopische IPOM-Technik führte in 28% zu einem Neurezidiv. Nach Datenauswertung muss diskutiert werden, ob in unserem Patientenklientel die Netzgröße unzureichend ausgewählt wurde. In der Literatur wird das Auftreten eines Neurezidivs vermehrt am Netzrand beschrieben. Auffallend war die hohe Anzahl an Patienten (18%) mit vermehrt postoperativen Bauchwandschmerzen, die eventuell auf eine fehlende „günstige Denervierung“ wie bei Sublay und offenem IPOM zurückzuführen ist. Wichtige Diskussionspunkte sind das verwendete Nahtmaterial (Umstellung von nicht-resorbierbaren auf resorbierbare Nähte) bei laparoskopischem IPOM und die umstrittene Technik der transfaszialen Naht als Ursache chronischer Schmerzen. Beachtung finden müssen die Ursache und die Umstände der Grund-Operation, die zur Narbenhernie geführt haben, aber auch die grundsätzlich „palliative“ Situation der Rezidiventstehung durch vorbestehende Störungen des Kollagenstoffwechsels. Es ist zu diskutieren, ob die Ursache der Hernie bei jüngeren Patienten eher technischer Art und bei älteren Patienten eher risikofaktor- bzw. infektionsbedingt ist. Eine allgemeine Handlungs- empfehlung zum OP-Verfahren ist beim Vorliegen von Inzisionalen Hernien aktuell nicht zu geben, die offenen Fragen zu Netzauswahl und –fixation, Überlappung und Nahtanzahl sind dringend in prospektiven Studien mit möglichst großer Fallzahl zu beantworten.
To decrease immunogenicity of the rat kidney, grafts were perfused with an anti-MHC class li monoclonal antibody (mAb ). How effectively this procedure blocked dass li-positive cells, which were mainly dendritic in appearance, was checked by immunostaining renal sections after perfusion and comparing them with in vitro stained sections. Optimum conditions were applied for graft pretreatment before transplantation. This procedure prolonged graft survival, though not satisfactorily from the biological point ofview (9.6 ± 0.8 versus 7.7 ± 0.5 days in the control group; P < 0.02). The dendritic cells were not killed but blocked. Several hours after transplantation, the mAb dissociated from these dass li-positive cells. It was also shown that donor cells migrate into the recipient's spieen early after transplantation. The number of these cells was smaller when the transplanted organ was perfused with the mAb. Further studies are suggested to deplete the graft of donor dendritic cells more adequately. They should also combine graft perfusion with antidass II mAb and recipient immunosuppression at reduced doses.
Das Pankreaskarzinom stellt aufgrund seiner hohen Letalität ein bisher ungelöstes Behandlungs¬problem dar. Da die Erkrankung meist erst in einem späten Stadium erkannt wird, sehr aggressiv verläuft und effektive systemische Therapien bisher fehlen, beträgt die 5-Jahresüberlebensrate nur etwa 1-4 %. Daher ist die Entwicklung neuer Therapie¬strategien dringend notwendig. Geeignet dafür sind neuartige Ansätze einer gezielten Krebstherapie, die sich speziell gegen die tumorbiologischen Veränderungen des Pankreas¬karzinoms richten. Ziel dieser Arbeit war es, die beiden Wirkstoffe Rapamycin und anti-VEGF-Antikörper allein und in Kombination auf ihre antitumorösen Eigenschaften gegenüber Panc02-Tumor¬zellen in drei aufeinander folgenden Versuchsansätzen an einem Metasta¬sierungs¬modell in vivo zu unter¬suchen. Beurteilt wurden dabei zunächst die Über¬lebens¬zeit der Tiere und die Tumor¬aus¬dehnung in der Leber. Anschließend wurden anhand einer quantitativen PCR und der Immun¬histo¬logie die Auswirkungen des Tumors auf verschiedene Zellmarker und Zytokine im Milz-, Leber- und Tumorgewebe bestimmt. Aus den erhobenen Ergebnissen geht hervor, dass mit der Kombinationsbehandlung aus Rapa¬mycin (1,5 mg/kg/d) und anti-VEGF-Antikörper das beste Tumor¬an¬sprechen mit einer der längsten Überlebens¬zeiten und einem sehr geringen Tumor¬befall zu erreichen war. Die Monotherapie mit Rapa¬mycin zeigte zwar ebenfalls im Vergleich zu den anderen Behandlungsgruppen einen geringeren Tumorbefall, war aber mit einer kürzeren Überlebenszeit assoziiert. Ein Grund für ein einge¬schränktes Überleben der mit Rapamycin behandelten Tiere könnte das Neben¬wirkungs¬profil von Rapa¬mycin sein. Die Behandlung mit dem anti-VEGF-Antikörper erzielte weder hinsichtlich der Über¬lebens¬zeit noch bezüglich des Tumorbefalls überzeugende Ergebnisse. Der fehlende Antitumoreffekt der anti-VEGF-Antikörper¬therapie könnte in der kurzen Behandlungsdauer des Antikörpers begründet sein. Bei der Überprüfung der Dosierung von Rapamycin schnitt die Gruppe mit der niedrigsten Rapa¬mycindosis von 0,75 mg/kg/d am besten ab. Neben der längsten Überlebenszeit wies sie ver¬glichen mit den anderen Gruppen den geringsten Tumorbefall auf. Ein erneuter Versuchsansatz mit der Kombination aus der reduzierten Rapamycin¬dosis (0,75 mg/kg/d) und dem anti-VEGF-Antikörper konnte den zuvor erzielten Vorteil der Kombi¬nations¬behandlung nicht vollends bestätigen. Die Tumor¬aus¬breitung entsprach zwar dem Ergebnis der in der zweiten Versuchsreihe am besten abge¬schnittenen Gruppe, die Über¬lebenszeit lag aber deutlich unter der der Vergleichs¬gruppen. In der Real-Time PCR ergab sich hinsichtlich des lymphozytären Infiltra¬tions¬musters folgendes Bild: Im Milz-, Leber- und Tumorgewebe lag die Zahl der zyto¬toxischen T-Zellen über der der T-Helferzellen. Vor allem im Tumor¬gewebe war die Gen¬expression von CD8 deutlich erhöht und teilweise mit einem besseren Tumor¬ansprechen assoziiert. Dies könnte auf eine effiziente Tumorimmunantwort der zyto¬toxischen T-Zellen hindeuten. Die Expression von CD4 war dagegen in allen drei Geweben relativ gering. Ferner konnte in der Real-Time PCR und in der Immun¬histo¬logie eine Steigerung der CD25-Genexpression im Leber- und Tumorgewebe im Vergleich zum Milzgewebe nachgewiesen werden. Dies könnte auf eine Ansammlung supprimierender regulatorischer T-Zellen im Tumor und damit eine ineffizientere Tumor¬immunantwort hindeuten. Häufig liegt in Tumoren ein Überwiegen der Th2-Zellen vor. In unserer Studie zeigten die Th1-Zytokine wie IL-2, IFN-gamma or TNF-alpha eine heterogene Expression, sodass eine definitive Aussage über einen Th1/Th2-Shift nicht getroffen werden kann. Des Weiteren wurden die Auswirkungen des Tumors auf B7-H1 und PD-L2 sowie auf PD-1, einen ihrer Rezeptoren, untersucht. Die Ergebnisse bestätigen die Theorie des Tumorimmunescape-Mechanismus. Die in dieser Arbeit erhobenen Ergebnisse sollten nun dazu verwendet werden, gezielt neue immuno¬logische und anti¬angio¬genetische Therapiestrategien für die Behandlung des Pankreas¬karzinoms in der Klinik zu entwickeln. Allerdings zeigt die vorliegende Arbeit auch Ansätze und Probleme auf, die zunächst in weiteren Studien zu lösen sind. So stellten beispielsweise die Neben¬wirkungen der Rapamycinbehandlung einen limitierenden Faktor in der Behandlung der Tiere dar. Auch sollte geklärt werden, ob der schwache Effekt der anti-VEGF-Anti¬körper¬behand¬lung in dieser Arbeit mit der kurzen Behandlungsdauer erklärt werden kann und möglicherweise eine längere Anwendung der VEGF-Antikörper bessere Resultate erzielt.
Die bariatrische Chirurgie stellt aktuell die effektivste Therapieoption der morbiden Adipositas dar. Eine chirurgische Intervention ermöglicht einen langfristigen Gewichtsverlust und eine signifikante Reduktion der adipositasassoziierten Begleiterkrankungen. In der Therapie der morbiden Adipositas gilt der laparoskopische Roux-Y-Magenbypass als das effektivste bariatrisch chirurgische Therapieverfahren. In der vorliegenden Studie wurden die Kurz- und Langzeitergebnisse der ersten 60 am Universitätsklinikum Würzburg operierten Patienten retrospektiv erfasst und analysiert. Es wurden intra- und postoperative Komplikationen, Gewichtsverlauf, Entwicklung der Komorbiditäten und postoperativ relevante Laborparameter mit Schwerpunkt auf Mangelerscheinungen untersucht und ausgewertet. Eine, von einem erfahrenen interdisziplinären Team sorgfältige präoperativ durchgeführte Patientenselektion ist die Grundvoraussetzung für eine erfolgreiche bariatrisch-chirurgische Therapie. Darüber hinaus ist eine verlässliche Teilnahme an engmaschigen Nachsorgeuntersuchungen sowohl im jeweiligen Adipositaszentrum als auch beim zuständigen Hausarzt unabdingbar, um eventuell auftretende Komplikationen und Mangelerscheinungen frühzeitig zu erkennen und behandeln zu können. Vitamin- und Nährstoffmängel sind selten und können bislang gut mittels Substitutionstherapie behoben werden. Zusammenfassend kann gesagt werden, dass die chirurgische Intervention in Form des laparoskopischen Magenbypass bei morbider Adipositas eine überaus effektive, mit geringen Komplikationen verbundene, risikoarme Therapieoption darstellt.
In einer retrospektiven Analyse wurden 224 Patienten mit exokrinem Pankreaskarzinom zwischen 1990 und 2004 an der Chirurgischen Universitätsklinik Würzburg erfasst. Ihre Daten wurden im Hinblick auf für die Erkrankung prognoserelevanten Faktoren ausgewertet. Es zeigte sich ein leichtes Überwiegen der Erkrankung beim männlichen Geschlecht, sowie ein Altersgipfel in der 7. und 8. Lebensdekade. 29% zeigten Fernmetastasen, 48% regionalen Lymphknotenbefall und 36% mit T4 einen lokal fortgeschrittenen Tumor. CA 19-9 zeigte sich signifikant abhängig von der lokalen Ausdehnung T des Primärtumors und hatte signifikanten Einfluss auf die Möglichkeit einer R0-Resektion. 50% aller Patienten wurden mit kurativer Intention operiert, bei 33% konnte R0 erreicht werden. R0 bestätigte sich wie bereits vorbeschrieben als wichtigster prognostischer Faktor für das Gesamtüberleben, daneben konnte für das Alter, die lokale Tumorausdehnung (T), den regionalen Lymphknotenstatus (N), Fernmetastasierung (M) und den histologischen Differenzierungsgrad (G) signifikanter prognostischer Einfluss nachgewiesen werden. Nach R0-Resektion hängt das Gesamtüberleben signifikant von N, G, der Perineuralscheideninfiltration und dem Auftreten einer postoperativen Infektion ab. Für den Faktor der Perineuralscheideninfiltration wurde die Signifikanz in einer Subgruppenanalyse bei 35 Patienten im Stadium IIB nach R0-Resektion bestätigt.
Makrophagen spielen als Zellen der angeborenen Abwehr eine wichtige Rolle bei der Immunabwehr. Ziel dieser Arbeit war die phänotypische und funktionelle Charakterisierung von Alveolarmakrophagen der Ratte. Hierzu wurden die durch eine bronchoalveoläre Lavage gewonnenen Alveolarmakrophagen immunhistologisch und durchflusszytometrisch untersucht. Zusätzlich wurden sie in vitro mit LPS und IFN-g stimuliert. Die Produktion von Stickstoffmonoxid wurde mit dem Griess Reagenz bestimmt und die Expression von iNOS im Immunoblot nachgewiesen. Zudem wurde die Interaktion mit naiven T-Lymphozyten untersucht. Als Vergleichszellen wurden Peritonealmakrophagen verwendet. Bei den aus bronchoalveolären Lavagen gewonnenen Zellen handelte es sich eindeutig um CD68- und CD11b-positive Alveolarmakrophagen. Vollständig aktivierte Alveolarmakrophagen exprimierten zum Teil andere Oberflächenmoleküle als nicht-aktivierte. So stieg nach Stimulierung der Anteil der Makrophagen, die die kostimulatorischen Moleküle CD80 und CD86 exprimierten, auf ca. 80 Prozent an. Ebenso bildeten sie große Mengen an Stickstoffmonoxid (380 μmol/L NO nach 48 Stunden bei 1 μg/mL LPS) und exprimierten auch das Enzym iNOS. Die aktivierten Alveolarmakrophagen waren nicht in der Lage, naive T-Lymphozyten zu aktivieren. Die Stimulierung der Alveolarmakrophagen in vitro hat gezeigt, dass LPS und IFN-g in den getesteten Konzentrationen in der Lage waren, Makrophagen vollständig zu aktivieren. Die zweistufige Aktivierung von Makrophagen durch ein Priming mit IFN-g und eine darauf folgende vollständige Aktivierung mit LPS, ist bei hohen lokalen Konzentrationen auch nur mit LPS bzw. IFN- g möglich. Dies unterstreicht die besondere Bedeutung der beiden Mediatoren für die Aktivierung von Makrophagen.
Evaluation of immunological escape mechanisms in a mouse model of colorectal liver metastases
(2010)
Background: The local and systemic activation and regulation of the immune system by malignant cells during carcinogenesis is highly complex with involvement of the innate and acquired immune system. Despite the fact that malignant cells do have antigenic properties their immunogenic effects are minor suggesting tumor induced mechanisms to circumvent cancer immunosurveillance. The aim of this study is the analysis of tumor immune escape mechanisms in a colorectal liver metastases mouse model at different points in time during tumor growth. Methods: CT26.WT murine colon carcinoma cells were injected intraportally in Balb/c mice after median laparotomy using a standardized injection technique. Metastatic tumor growth in the liver was examined by standard histological procedures at defined points in time during metastatic growth. Liver tissue with metastases was additionally analyzed for cytokines, T cell markers and Fas/Fas-L expression using immunohistochemistry, immunofluorescence and RT-PCR. Comparisons were performed by analysis of variance or paired and unpaired t test when appropriate. Results: Intraportal injection of colon carcinoma cells resulted in a gradual and time dependent metastatic growth. T cells of regulatory phenotype (CD4+CD25+Foxp3+) which might play a role in protumoral immune response were found to infiltrate peritumoral tissue increasingly during carcinogenesis. Expression of cytokines IL-10, TGF-b and TNF-a were increased during tumor growth whereas IFN-g showed a decrease of the expression from day 10 on following an initial increase. Moreover, liver metastases of murine colon carcinoma show an up-regulation of FAS-L on tumor cell surface with a decreased expression of FAS from day 10 on. CD8+ T cells express FAS and show an increased rate of apoptosis at perimetastatic location. Conclusions: This study describes cellular and macromolecular changes contributing to immunological escape mechanisms during metastatic growth in a colorectal liver metastases mouse model simulating the situation in human cancer.
Background: We evaluate the long-term survival of patients with peritoneal carcinomatosis (PC) treated with systemic chemotherapy regimens, and the impact of the of the retrospective peritoneal disease severity score (PSDSS) on outcomes. Methods: One hundred sixty-seven consecutive patients treated with PC from colorectal cancer between years 1987-2006 were identified from a prospective institutional database. These patients either received no chemotherapy, 5-FU/Leucovorin or Oxaliplatin/Irinotecan-based chemotherapy. Stratification was made according to the retrospective PSDSS that classifies PC patients based on clinically relevant factors. Survival analysis was performed using the Kaplan-Meier method and comparison with the log-rank test. Results: Median survival was 5 months (95% CI, 3-7 months) for patients who had no chemotherapy, 11 months (95% CI, 6-9 months) for patients treated with 5 FU/LV, and 12 months (95% CI, 4-20 months) for patients treated with Oxaliplatin/Irinotecan-based chemotherapy. Survival differed between patients treated with chemotherapy compared to those patients who did not receive chemotherapy (p = 0.026). PSDSS staging was identified as an independent predictor for survival on multivariate analysis [RR 2.8 (95%CI 1.5-5.4); p < 0.001]. Conclusion: A trend towards improved outcomes is demonstrated from treatment of patients with PC from colorectal cancer using modern systemic chemotherapy. The PSDSS appears to be a useful tool in patient selection and prognostication in PC of colorectal origin.
Tumoren weisen oftmals einen veränderten Energiestoffwechsel auf, der durch den Begriff „Warburg-Effekt“ bzw. „aerobe Glykolyse“ charakterisiert ist. Hierunter wird die Stoffwechselsituation verstanden, auch in Gegenwart von Sauerstoff aus Glukose Laktat zu bilden. Benigne Zellen zeigen diesen Effekt in aller Regel nicht so stark wie Tumorzellen. In dieser Arbeit wurden neun Tumorzelllinien, die von unterschiedlichen humanen Tumoren etabliert wurden, hinsichtlich ihres Energiestoffwechsels untersucht. Da der Warburg-Effekt auf einem erhöhten Glukosemetabolismus beruht, wurde die Stärke der Glukoseaufnahme und Laktatbildung für die neun Tumorzelllinien bestimmt. Wesentliches Ziel dieser Arbeit war, einen Zusammenhang zwischen dem Warburg-Effekt und weiteren Eigenschaften der Tumorzellen wie ihrem Oberflächenprofil bzw. ihrer Malignität nachzuweisen. Zur Phänotypisierung wurden die Oberflächenmoleküle CD44 und CD24 ausgewählt, da sie Zellinteraktionen, Zelladhäsion und Zellmigration von Tumorzellen vermitteln. Die Malignität wurde im Xenograft-Modell überprüft. Hierzu wurden Tumorzellen unter die Haut immuninkompetenter Mäuse injiziert und anschließend die Wachstumsgeschwindigkeit der entstehenden, soliden Tumoren gemessen. Die Menge an produziertem Laktat durch Tumorzellen war eindeutig von der Anwesenheit von Glukose im Nährmedium abhängig. Insgesamt waren fünf der neun Tumorzelllinien starke Laktatbildner, was einer Laktatbildung von über 2,5 mmol/L innerhalb von 48 Stunden entspricht. Hierzu gehört u.a. die Mammakarzinomzelllinie MDAMB-231, wohingegen MCF-7, eine andere Mammakarzinomzelllinie, nur wenig Laktat bildete. Im Gegensatz zu MDAMB-231 wuchs MCF-7 zudem auch nicht im Xenograft-Modell. Dies scheint ein Hinweis darauf zu sein, dass starke Laktatbildner aggressiver, d.h. schneller wachsen, als schwache Laktatbildner. Darüber hinaus wurde in dieser Arbeit eine temperaturabhängige Aufnahme des Glukoseanalogons 2-NBDG beo-bachtet. Auch hier fiel die Tumorzelllinie MCF-7 im Vergleich zur Tumorzelllinie MDAMB-231 durch eine geringere Aufnahme von 2-NBDG auf. Dies wird als Hinweis darauf gedeutet, dass MCF-7 Glukose in erster Linie in den Mitochondrien veratmet, anstatt sie zu Laktat zu vergären. Die beiden Glukosetransporter GLUT-1 und GLUT-3 wurden hingegen auf den Zellen aller neun Tumorzelllinien gleichermaßen nachgewiesen. Lediglich auf den Zellen der Tumorzelllinien HT-29 und MDAMB-468 war GLUT-3 schwach exprimiert. Sechs der neun Tumorzelllinien weisen den so genannten „Phänotyp 1“ auf. Hierunter wird in dieser Arbeit die gemeinsame Expression von CD44 und CD24 auf der Zelloberfläche verstanden. Zwei Zelllinien waren ausschließlich positiv für CD44 („Phänotyp 2“), eine Zelllinie ausschließlich positiv für CD24 („Phänotyp 3“). Keiner dieser Phänotypen wies eine charakteristische Glukoseaufnahme bzw. Laktatbildung auf, auch wenn drei der fünf Zelllinien mit besonders starker Laktatbildung zum Phänotyp 2 bzw. 3 gehörten. Die im menschlichen Blut vorzufindende nicht-essentielle Aminosäure Glutamin ist auch in Kulturmedien unerlässlich. Deshalb wurde die Laktatbildung aus Glukose in neun Tumorzelllinien sowohl in An- als auch Abwesenheit von Glutamin gemessen. Dabei wurde festgestellt, dass sich die Menge an gebildetem Laktat nach Inkubation in Glukose-haltigem, aber Glutamin-freiem Medium (Glc+ Gln-) besonders stark verringerte. Dieses Phänomen wurde für die Tumorzelllinien HT-29, 23132/87, BXPC-3 und HRT-18 beobachtet und deutet darauf hin, dass Glutamin in diesen Tumorzelllinien in irgendeiner Form auf die Laktatbildung aus Glukose Einfluss nimmt. Denkbar wäre, dass Glutamin Enzyme der Glykolyse über einen allosterischen Effekt moduliert, wodurch die Laktatbildung ansteigt. Dass diese Zellen eine Glutamin-abhängige Laktatbildung in Form der Glutaminolyse aufweisen, konnte in dieser Arbeit nicht beobachtet werden. Um diese Beobachtung abschließend zu klären, sind jedoch weiterführende Untersuchungen notwendig.
Die Bedeutung von Ascorbinsäure als „Krebsschutzfaktor“ wird auch weiterhin kontrovers diskutiert. Seit einiger Zeit wird vermutet, dass Ascorbinsäure oxidativen Stress auslöst. In der vorliegenden Untersuchung wurde die Wirkung von Ascorbinsäure auf 12 maligne und 3 benigne Zelllinien in vitro untersucht. Die Zellen wurden für 2 bzw. 14 Stunden mit unterschiedlichen Konzentrationen von Ascorbinsäure (5 bis 100 mmol/L) inkubiert und 24, 48 und 72 Stunden nach Versuchsbeginn der Anteil vitaler Zellen bestimmt. Die hierfür verwendeten Assays, WST-8 und Kristallviolett-Assay, ließen zudem Aussagen über die Stoffwechselaktivität (WST-8) und Zellvitalität (Kristallviolett) zu. Die schädigende Wirkung von Ascorbinsäure wurde als EC50-Wert angegeben, bei dieser Ascorbinsäure-Konzentration sind 50 % der Zellen zerstört. Ascorbinsäure wirkte nach 2 Stunden Inkubation kaum zelltoxisch, während nach 14 Stunden Inkubation eindeutige zelltoxische Effekte bei 6 der 12 malignen Zelllinien zu beobachten waren. So waren die drei getesteten Glioblastomzelllinien allesamt bereits bei einer Ascorbinsäure-Konzentrationen von 5 mmol/L nahezu vollkommen zerstört (EC50: 2,6-5,5 mmol/L). Die Mammakarzinomzelllinie BT-20 hingegen war am widerstandsfähigsten gegenüber dem zelltoxischen Effekt der Ascorbinsäure (EC50: 95 mmol/L). Als wesentliches Effektormolekül der zelltoxischen Wirkung der Ascorbinsäure wurde Wasserstoffperoxid identifiziert. Die Zugabe von Katalase schützt Ascorbinsäure- sensitive Zellen, in dem es Wasserstoffperoxid abbaut. Ein weiteres Indiz hierfür ist, dass Zelllinien, die gegenüber dem Ascorbinsäure-vermittelten Effekt unempfindlich waren, dies auch gegenüber Wasserstoffperoxid waren. Umgekehrt waren Zelllinien, die empfindlich gegenüber dem Ascorbinsäurevermittelten zelltoxischen Effekt reagierten, auch empfindlich gegenüber Wasserstoffperoxid. 45 Eine wesentliche sich aus den Daten dieser Arbeit ergebende Frage ist die, worin sich Ascorbinsäure-resistente Tumorzellen von Ascorbinsäure-empfindlichen Tumorzellen unterscheiden. Da Ascorbinsäure-empfindliche Zellen durch Zugabe von Katalase vor der zelltoxischen Wirkung der Ascorbinsäure geschützt werden, liegt die Vermutung nahe, dass eine wesentliche Ursache hierfür in der zelleigenen Katalase begründet liegt. Somit sollten Ascorbinsäureresistente Zellen mehr bzw. aktivere Katalase aufweisen, als Ascorbinsäureempfindliche Zellen. Diese Vermutung ist in weiteren Experimenten zu überprüfen.
T-Lymphozyten des Empfängers können über den direkten oder indirekten Weg der Allo-Antigenerkennung Spender-MHC-Moleküle (Allo-Antigene) erkennen. Hieraufhin werden diese aktiviert und können anschließend eine Transplantatabstoßung auslösen. In der Klinik wird die Transplantatabstoßung durch den Einsatz von Immunsuppressiva verhindert. Ein großer Nachteil ist, dass sich die Immunsuppression auf sämtliche T-Lymphozyten gleichsam auswirkt - unabhängig von ihrer Spezifität. Somit sind nicht nur T-Lymphozyten betroffen, die Allo-Antigene erkennen, sondern auch solche, die für die Abwehr von Infektionen notwendig sind bzw. die Entstehung von Malignomen verhindern. Dies korreliert mit klinischen Beobachtungen, wonach organtransplantierte Patienten ein höheres Risiko aufweisen, an schweren Infektionen oder Neoplasien zu erkranken. Wünschenswert wäre somit eine selektive Suppression ausschließlich der an der Abstoßung beteiligten T-Lymphozyten. In dieser Arbeit wurde die biologische Funktion von zwei synthetischen Allopeptid-Antigenen, RT1.B2 und RT1.D2, untersucht. Die Peptide, die mit bestimmten Sequenzen von MHC-Klasse II-Molekülen des Spenders identisch sind, aktivieren über den indirekten Weg der Allo-Antigenerkennung alloreaktive T-Lymphozyten des Empfängers. RT1.D2 erwies sich dabei als das immunogenere Peptid. Wurden die Empfänger vor Transplantation mit diesen Peptiden immunisiert, so verkürzte sich die Transplantatfunktionszeit um 2 Tage. Nicht-immunisierte Empfängertiere wiesen eine Transplantatfunktionszeit von 5,3 +/- 0,5 Tage auf, nach Immunisierung mit RT1.B2 bzw. RT1.D2 verringerte sich die Transplantatfunktionszeit auf 3,5 bzw. 3,3 Tage. Die Verkürzung der Transplantatfunktionszeit durch Immunisierung mit Allopeptiden wurde auch nach einer kurzfristigen Immunsuppression mit CsA beobachtet. Im Gegensatz dazu führte eine Verlängerung der Immunsuppression auf 30 Tage nach Transplantation zu einer Verlängerung der Transplantatfunktionszeit, wenn zuvor mit dem Allopeptid RT1.B2 immunisiert wurde. Das Konzept dieser Arbeit war, die prä- und intraoperative Applikation von Allopeptiden, die nachweislich an der Transplantatabstoßung durch Induktion alloreaktiver T-Lymphozyten beteiligt sind, mit einer niedrig-dosierten Immunsuppression zu kombinieren, die alleine nicht in der Lage ist, die spät-akute Abstoßung des Dünndarmtransplantates zu verhindern, um somit gezielt die alloreaktiven T-Lymphozyten zu eliminieren. Dies gelang nach Applikation des weniger immunogenen Allopeptides RT1.B2 in Kombination mit niedrig dosiertem CsA: Nahezu die Hälfte der so behandelten Tiere wies nach Dünndarmtransplantation eine Transplantatlangzeitfunktion auf. Histologische Untersuchungen der Transplantate zeigten keine bzw. allenfalls leichte Veränderungen im Sinne einer chronischen Transplantatabstoßung. Auf zellulärer Ebene konnten in derartig behandelten Tieren mittels indirektem Proliferationsassay an Tag 40 nach Transplantation keine RT1.B2-reaktiven T-Lymphozyten mehr nachgewiesen werden. Die Ergebnisse der Arbeit deuten darauf hin, dass die Kombination aus Immunisierung mit dem Peptid RT1.B2 und einer niedrig dosierten Immunsuppression zu einer selektiven Immunsuppression führt, bei der die RT1.B2-spezifischen T-Lymphozyten inhibiert bzw. depletiert werden.
Einleitung: Eine Inguinalhernie ist ein Eingeweidebruch im Bereich des Leistenkanales, der sich im Bereich der vorderen Bauchwand als klassischer Locus minoris resistentiae darstellt. Die Inzidenz von Leistenbrüchen beträgt in der Bundesrepublik Deutschland 0,3-0,5% der Gesamtbevölkerung und stellt weltweit den am häufigsten durchgeführten allgemeinchirurgischen operativen Eingriff dar. Während im Untersuchungszeitraum (1999-2006) die laparoskopischen Operationsverfahren gerade Einzug hielten, liegt das Hauptaugenmerk auf dem Vergleich der Operationsverfahren mit anteriorem Zugang. Im Mittelpunkt der Untersuchungen standen die allgemein angenommenen Risikofaktoren für die Entstehung einer Inguinalhernie und Zusammenhänge zwischen den Operationsverfahren und der Rezidivrate bzw. den Langzeitkomplikationen innerhalb des eigenen Kollektivs. Ziel der Arbeit bestand in der selbstkritischen Analyse des Patientenkollektivs, um das innerklinische Management der Leistenhernien zu verbessern und die Patientenzufriedenheit zu evaluieren. Material und Methoden: Die Untersuchung erfasst alle in der Zeit von Januar 1999 bis April 2006 an der Universitätsklinik Würzburg operierten Patienten mit Leisten- und Femoralhernien. In dem Kollektiv aus 344 Patienten wurden patienteneigene Risikofaktoren, der intraoperative Befund samt Klassifikation der Hernie, das Operationsverfahren und der perioperative Verlauf sowohl mit den direkt postoperativen Komplikationen als auch mit den Langzeitkomplikationen evaluiert. Bei der Erhebung dieser Daten werden die Wertigkeit, Form und Größe des Bruches codiert und anhand der Unified-, Nyhus- und EHS-Klassifikation zugeteilt. Die Risikofaktoren werden einzeln und kumulativ als Summe betrachtet. Die Follow-up-Untersuchung bezüglich der Langzeitkomplikationen erfolgte mittels eines Fragebogens, der an die Patienten oder deren Hausärzte verteilt wurde. Ergebnisse: Insgesamt wurden 259 vollständige Datensätze untersucht. Als Eingangsdiagnose wurden 201 Primärleistenhernien 58 Rezidivleistenhernien gegenübergestellt. Während im Gesamtkollektiv und bei den Rezidivleistenhernien hochsignifikant häufiger eine direkte Leistenhernie vorlag, konnte bei den Primärleistenhernien hochsignifikant häufiger eine indirekte Leistenhernie dokumentiert werden. Für das Gesamtkollektiv errechnete sich eine Neurezidivrate von 10%. Anhand der Wertigkeit der Eingangsdiagnose konnte ohne Signifikanz ein häufigeres Auftreten von Neurezidiven bei Rezidivleistenhernien im Sinne eines Rerezidivs festgestellt werden. In Betrachtung der Summe der einzelnen Risikofaktoren konnte gezeigt werden, dass eine zunehmende Anzahl an Risikofaktoren nicht mit einem höheren Rezidivrisiko verbunden war. Das signifikant größte Risiko für die Entstehung eines Neurezidivs bestand in der Gruppe mit einem einzelnen Risikofaktor. In dem untersuchten Patientenkollektiv traten insgesamt 215 einzelne Komplikationen auf, die sich auf 152 Patienten mit einem Individualrisiko von 58,6% verteilten. Die häufigste postoperative Komplikation war das Auftreten von Schmerzen. Analog zum Rezidivrisiko war auch bei den postoperativen Komplikationen mit zunehmender Anzahl an Risikofaktoren kein erhöhtes Risiko verbunden. So hatten Patienten mit einer Summe von zwei Risikofaktoren hochsignifikant das niedrigste und Patienten mit einem Alter >50 Jahren oder einer bestehenden Grunderkrankung ein signifikant niedrigeres Risiko für die Entstehung postoperativer Komplikationen. Betrachtet man die Operationsverfahren, so waren die Nahtverfahren (darunter 87,8% Shouldice-Operationen) hochsignifikant mit dem größten Risiko (p<0,005) für die Entstehung postoperativer Schmerzen verknüpft. Während im Gesamtkollektiv 40% der Patienten betroffen waren, traten bei der Verwendung der Nahtverfahren bei 55% und bei der Verwendung des Lichtenstein-Verfahrens bei 33% der Patienten postoperative Schmerzen auf. Die Lichtenstein-Patienten wiesen als Langzeitkomplikationen im Vergleich zu den Shouldice-Patienten signifikant weniger chronische Leistenschmerzen und ein signifikant höheres Fremdkörpergefühl auf. Diskussion: Entgegen der meisten Literaturangaben konnte im Würzburger Patientenkollektiv ein Profil des typischen Lichtenstein-Patienten wie folgt erstellt werden: Er ist im Durchschnitt zu 84,4% männlichen Geschlechtes, ist 61,47 Jahre alt, hat in 49,9% der Fälle eine Grunderkrankung, einen BMI von 26,60kg/m2 und weist in der Summe 2,12 Risikofaktoren auf. Nach der stationären Aufnahme und der in 63,8% der Fälle sonographisch bestätigten Diagnose dauert seine Operation im Durchschnitt 77,41 Minuten. Intraoperativ zeigte sich in 68,5% der Fälle eine direkte Leistenhernie, die in 68,7% der Operationen von einem Facharzt operiert wurde. Nach einer durchschnittlichen Hospitalisationszeit von 7,6 Tagen wird er nach Hause entlassen, um in der postoperativen Phase zu Hause durch uns ca. 49,51 Monate beobachtet zu werden. Der typische Würzburger Shouldice-Patient ist im Durchschnitt zu 83,9% männlichen Geschlechts, ist 43,65 Jahre alt, hat in 30,7% der Fälle eine Grunderkrankung, einen BMI von 20,98kg/m2 und weist in der Summe 1,42 Risikofaktoren auf. Nach der stationären Aufnahme und der in 59,7% der Fälle sonographisch bestätigten Diagnose findet die Operation in 50% der Fälle durch einen Facharzt statt und dauert im Durchschnitt 76,44 Minuten. Intraoperativ zeigt sich in 58,1% der Fälle eine indirekte Leistenhernie. Nach einer durchschnittlichen Hospitalisationszeit von 6,04 Tagen wird er nach Hause entlassen. In der postoperativen Phase zu Hause wurde er ca. 58,88 Monate durch uns beobachtet.
EINLEITUNG: Zur Behandlung der pAVK existieren verschiedene Behandlungsansätze. In dieser Studie soll die konservative intravenöse Therapieform, bestehend aus den Prostaglandinen Ilomedin® und Prostavasin® sowie dem Medikament Dusodril®, dargestellt werden. Die Schwerpunkte liegen auf der Betrachtung des Beinerhalts und des Überlebens sowie einem Vergleich zur Bypasstherapie und der Betrachtung des Kosten-Erlös-Verhältnisses. METHODEN: Anhand der SAP-Abrechnungsdatei, einer Datenbank und der Stationsbücher wurden alle Patienten der gefäßchirurgischen Station erfasst, die zwischen den Jahren 1993 und 2007 an der Universitätsklinik Würzburg auf Grund einer pAVK konservativ behandelt wurden. Zusätzlich wurden die entsprechenden Hausärzte anhand einer Follow-Up Studie zu dem weiteren Krankheitsverlauf der Patienten befragt. ERGEBNISSE: Von den insgesamt 94 Patienten litten 80 (85,1 %) an einer kritischen Ischämie. Je 40 (42,5 %) Patienten erhielten Ilomedin® und Prostavasin®, 14 (15 %) wurden mit dem Medikament Dusodril® therapiert. Die mittlere Therapiedauer lag bei 9,1 Tagen. Insgesamt mussten 18 Majoramputationen (19,1 %) durchgeführt werden, wobei besonders Patienten im Stadium 4 (88,8 %) betroffen waren (p=0,0024). Der 5-Jahres-Beinerhalt der Gesamtkollektivs lag bei 77,6 %. Schon im ersten Jahr nach Therapieende verstarben 22 % der Patienten, wobei sich sowohl die Herzinsuffizient (p=0,004), als auch eine KHK (p=0,008) als prognostisch ungünstig erwiesen. Ein Zusammenhang zwischen den pAVK-Stadien und den Überlebenschancen der jeweiligen Patienten konnte nicht festgestellt werden. Die mittlere Lebenserwartung des Kollektivs lag bei 3,5 Jahren. Sowohl in der Gruppe mit, als auch in der Gruppe ohne Revaskularisationsmöglichkeit war der Wert für den 5-Jahres- Beinerhalt für die Patienten ohne Bypass günstiger (94 % bzw. 75 %), als für die Patienten, die sich einer Bypassoperation unterzogen hatten (70 % bzw. 60 %). Der Kosten-Erlös-Vergleich zeigte eine Unterdeckung in allen Stadien der pAVK, welche im Stadium 2 besonders gravierend war (3751,38 € Kosten pro Patient vs. 1532 € Erlös [F65D] nach DRG-Prinzip). 80,7 % dieser Kosten sind auf den stationären Aufenthalt zurückzuführen. SCHLUSSFOLGERUNG: Die konservative intravenöse Therapieform der pAVK hat, auch bei einer deutlich kürzeren Therapiedauer als empfohlen, einen anhaltend amputationsvermeidenden und präventiven Effekt in Fällen. Bei Patienten mit einer Revaskularisationsmögichkeit scheint sie zudem eine Alternative zur Bypasstherapie darzustellen. Das Kosten-Erlös-Verhältnis ist allerdings, auf Grund der hohen anfallenden Kosten des stationären Aufenthalts, als ungünstig einzustufen.
Hintergrund: Verbrennungen und Verbrühungen zählen zu den häufigsten Verletzungen im Kindesalter und führen unbehandelt häufig zur Ausbildung hypertropher Narben. Die Kompressionstherapie stellt einen Hauptpfeiler in der Behandlung und Prophylaxe hypertropher Narben dar, wobei Wirkungsweise und Druckoptimum der Kompressionstherapie bisher nicht geklärt sind. Ziel der vorliegenden Untersuchung war die erstmalige einfache Bestimmung des angewendeten Kompressionsdruckes in der Kompressionstherapie kindlicher Verbrennungen. Material und Methoden: Zur Messung des Kompressionsdruckes wurde der Kikuhime®-Drucksensor verwendet. Die Patientenmessung erfolgte an 50 Patienten in Abhängigkeit von Lokalisationen und Gewebeunterlage im Rahmen von Routinekontrollen direkt unter der Kompressionskleidung. Ergebnisse: (1) Das Alter oder auch das Geschlecht der Patienten zeigte keine signifikanten Unterschiede. (2) Die Druckwerte der Patientenmessungen lagen im Mittel bei 25,7mmHg. (3) In Abhängigkeit von der Lokalisation ergaben sich im Mittel die folgenden Druckwerte: obere Extremität: 27mmHg; untere Extremität: 30mmHg; Thorax: 19mmHg; Abdomen: 21mmHg; Hals: 19mmHg und Gesicht: 16mmHg. (4) Langzeitmessungen zeigten, dass es über einen Zeitraum von 8 Wochen zu einem deutlichen Verlust um 12,15% des Kompressionsdruckes kam. (5) Fehlerhaft angepasste oder falsch abgemessene Kompressionskleidung führt zu signifikant schlechteren Ergebnissen. Schlussfolgerung: Zur Therapie hypertropher Narben sollte die Kompressionskleidung individuell angepasst werden, um einen ausreichenden Druck von durchschnittlich 26mmHg garantieren zu können. Fehlerhaft oder falsch abgemessene Kompressionskleidung führt- trotz der Anwendung der Kompression- zur Ausbildung stark hypertropher Narben. Des Weiteren zeigen unsere Ergebnisse, dass aufgrund des Druckverlustes die Kompressionskleidung regelmäßig ausgetauscht werden muss. Nur so kann durch die passgenaue Kompressionskleidung ein exzellenter kosmetischer Langzeiterfolg garantiert werden.
Das kolorektale Karzinom zählt zu den häufigsten Malignomen der westlichen Welt. Bei Männern ist es der dritt-, bei Frauen der zweithäufigste zum Tode führende, bösartige Tumor. Aufgrund verbesserter Vorsorgeuntersuchungen werden die Tumore in immer früheren Stadien entdeckt. Dadurch können mehr Patienten unter kurativem Ansatz therapiert werden, was auch dazu führt, dass immer mehr Patienten mit der Erkrankung und den Auswirkungen der Therapie leben müssen. Nicht nur für das Wohlbefinden der Patienten, sondern auch unter wirtschaftswissenschaftlichen Gesichtspunkten ist es wichtig, Komplikationen zu vermeiden, den postoperativen Aufenthalt so kurz wie möglich zu gestalten und die Rekonvaleszenz zu beschleunigen. In den letzten Jahrzehnten ist es gelungen, Morbidität und Mortalität durch Maßnahmen wie strikte Einhaltung der Sterilität, verbesserte chirurgische Techniken, antibiotische Kurzzeitprophylaxe und präoperative Darmvorbereitung drastisch zu senken. Die Darmvorbereitung allerdings wird in letzter Zeit in zahlreichen Studien kontrovers diskutiert, nicht nur wegen der Nebenwirkungen, sondern auch, da einige Autoren in ihr eine Quelle für postoperative Komplikationen wie Wundheilungsstörungen, Infekte und Anastomoseninsuffizienzen sehen. Ziel der vorliegenden Arbeit war es, Nutzen und Risiken der präoperativen Darmvorbereitung kritisch zu bewerten. Zusätzlich wurden die aufgetretenen Komplikationen erfasst und deren Einfluss auf die Rekonvaleszenz betrachtet. Außerdem wurde ein besonderes Augenmerk auf die Lebensqualität und die Zufriedenheit der Patienten gelegt. Insgesamt wurden dafür die Daten von 100 Patienten erfasst, die sich zwischen April 2005 und Mai 2007 im Zentrum für Operative Medizin der Universität Würzburg einer elektiven onkologischen Darmresektion unterziehen mussten. Als Grundlage für die Datenerhebung dienten, neben mehrfachen persönlichen Gesprächen, die chirurgischen Krankenakten, Prämedikations- und Narkoseprotokolle sowie Operations- und Pflegeberichte, Pathologiebefunde, Arztbriefe und das Kliniknetzwerk der Universitätsklinik Würzburg (SAP). Außerdem wurden noch mehrere von den Patienten ausgefüllte Fragebögen erfasst und alle gesammelten Daten statistisch ausgewertet. Es wurden 67 Männer und 33 Frauen im Alter zwischen 40 und 86 Jahren operiert. Etwa die Hälfte der Patienten wurde vor dem Eingriff darmvorbereitet. Auffällig war, dass vor allem Patienten mit vielen Komorbiditäten keine präoperative Darmvorbereitung erhielten, wohl um diese den damit verbundenen Nebenwirkungen nicht auszusetzen. Obwohl die Patienten ohne Darmvorbereitung einen schlechteren ASA-Status hatten, traten bei Ihnen insgesamt weniger Komplikationen auf. Auch der Krankenhausaufenthalt war in dieser Gruppe kürzer. Am Häufigsten wurden tiefe anteriore Rektumresektionen durchgeführt, gefolgt von rechts- und linksseitigen Hemikolektomien sowie Sigmaresektionen. Etwa zwei Drittel der Patienten wurden ausschließlich mit einer primären Anastomose versorgt, 21 Patienten erhielten zusätzlich ein protektives, elf ein endständiges Stoma. Histopathologisch befanden sich die Kolonkarzinome meist im UICC-Stadium 3, die Rektumkarzinome im UICC-Stadium 2. Die häufigsten Komplikationen in der postoperativen Phase waren Erbrechen, Darmatonien und Wundheilungsstörungen. Insgesamt sieben Anastomoseninsuffizienzen wurden beobachtet, vorwiegend nach rektalen Eingriffen. Bei 19 Patienten wurde eine Revisionsoperation notwendig. Präoperativ wurde die Lebensqualität vor allem vom Allgemeinzustand, dem Krankheitsstadium und neoadjuvanten Radiochemotherapien beeinflusst. Meist sank die Lebensqualität und Zufriedenheit postoperativ, was abhängig war von der Art der Operation, Komplikationen und besonders davon, ob ein Kontinenzerhalt möglich war. Etwa ein Fünftel der Patienten berichtete allerdings auch über eine Besserung. Die Erkenntnisse dieser Arbeit lassen, auch unter Berücksichtigung aktueller Literatur, den Schluss zu, dass die Darmvorbereitung in den meisten Fällen verzichtbar ist. Die Rekonvaleszenz nach kolorektalen Operationen wird von zahlreichen Faktoren beeinflusst. Sie zu beschleunigen, Komplikationen zu minimieren und kürzere Krankenhausverweildauern zu realisieren, sind Ziele multimodaler Konzepte wie das der Fast-Track-Chirurgie. Die diesbezüglich insgesamt positive Studienlage wird allerdings dadurch relativiert, dass bisher vorwiegend relativ „gesunde“ Patienten Gegenstand der Untersuchungen waren. Rektumkarzinom-Patienten, bei denen im Allgemeinen viele Komplikationen auftreten, wurden in bisherigen Studien ausgenommen. Um besser auf die Bedürfnisse der Patienten eingehen zu können, ist es wichtig zu wissen, wie Erkrankung und Therapie die Lebensqualität beeinflussen. Auch diesbezüglich ist die Datenlage insgesamt unbefriedigend, so dass weitere Studien unabdingbar erscheinen.
Isolierung und Charakterisierung mesenchymaler Stammzellen (UCSC) aus der humanen Nabelschnur
(2010)
Hintergrund: Mesenchymale Progenitorzellen (MPCs; Synonym: mesenchymale Stammzellen, MSC) besitzen die Eigenschaft sich in verschiedene Gewebe zu differenzieren. Diese MPCs können heute in einer Vielzahl von Geweben sowohl des adulten als auch des fetalen Organismus nachgewiesen werden. Ihre Anzahl ist jedoch sehr gering. Im Rahmen dieser Untersuchung sollte überprüft werden, in wie weit MPCs oder MPC-ähnliche Zellen in der humanen Nabelschnur nachweisbar sind. Material und Methoden: Postpartal wurde die humane Nabelschnur entnommen und in kühler physiologischer Kochsalzlösung gelagert. Nachdem 10 cm der Nabelschnur abgemessen worden waren, wurde die Nabelschnur in ca. 1 cm große Abschnitte aufgeteilt, die Gefäße mit einer Pinzette entfernt und das restliche Gewebe in einem Enzym-Cocktail für 3h in 37° verdaut. Die auf diese Weise isolierten umbilikalen mesenchymalen Progenitorzellen wurden anschließend zentrifugiert, das Pellet resuspendiert und die Zellen kultiviert. Ergebnisse: (1) Umbilikale mesenchymale Progenitorzellen (UMPCs) lassen sich in ausreichender Anzahl isolieren und (2) leicht kultivieren. (3) In der primären Kultur zeigten diese Zellen eine den Fibroblasten ähnliche Zellmorphologie. (4) Die UMPCs lassen sich in vitro leicht expandieren und zeigen eine Differenzierung in verschiedene Zelltypen (5) Immunhistochemisch exprimieren diese Zellen mesenchymale Stammzellmarker (CD13, CD105), jedoch keine hämatopoetischen Stammzellmarker (CD 14 und CD34). Schlußfolgerung: Unsere Untersuchungen zeigen, dass sich mesenchymale Progenitorzellen in der humanen Nabelschnur nachweisen lassen. Sie stellen somit eine wertvolle Ressource zur Gewinnung von potenten Zellen für zellbasierte Therapieansätze in der Chirurgie und besonders in der Kinderchirurgie dar.
Staphylococcus aureus ist einer der häufigsten Erreger von nosokomialen Infektionen. Diese grampositiven Bakterien verursachen neben harmlosen oberflächlichen Hautinfektionen auch lebensbedrohliche Systeminfektionen. Ein großes Problem in der Therapie von S. aureus-Infektionen stellen die zunehmenden Multiresistenzen dar. Die Entwicklung neuer Antibiotika wird zukünftig wahrscheinlich nicht ausreichen, da immer wieder neue Resistenzen der Bakterien zu erwarten sind. Es besteht daher dringender Bedarf an der Entwicklung alternativer Therapieformen im Kampf gegen multiresistente Problemkeime wie S. aureus. Eine Möglichkeit besteht in der Immuntherapie, zum Beispiel durch Gewinnung von monoklonalen Antikörpern gegen geeignete Targetstrukturen von S. aureus. Ziel dieser Arbeit war es, zunächst zwei Proteine IsaA und IsaB herzustellen, um diese Proteine für Immunisierungsstudien zu nutzen. Zunächst wurde das gereinigte IsaA-Protein verwendet, um ein Kaninchen zu immunisieren. Mit den daraus gewonnenen Antikörpern wurden dann erste Tierversuche begonnen, um die Bedingungen für den therapeutischen Einatz von gegen IsaA-gerichteten Antikörpern zu ermitteln und die Wirksamkeit einer Antikörper-Behandlung zu evaluieren. Für die Herstellung der gewünschten Proteine wurden die Gensequenzen zunächst aus verschiedenen S. aureus-Stämmen mittels PCR amplifiziert und in den kommerziellen Expressionsvektor pQE30 kloniert. Die amplifizierte Gensequenz stammt aus den klinischen Stämmen 418 (IsaA) bzw. 134 (IsaB). Nach der Klonierung wurden geeignete Expressions- und Reinigungsstrategien entwickelt. Dabei wurden folgende Bedingungen als optimal für Wachstum und Überexpression herausgearbeitet: IsaA: Induktion der Überexpression mit 100 µM IPTG, 3 h Wachstum bei 37°C. IsaB: Induktion der Überexpression mit 100 µM IPTG, 4 h Wachstum bei 37°C. Es stellte sich auch heraus, dass IsaA zunächst in nur unzureichender Quantität vorhanden bzw. exprimiert worden war. Die Vermutung, dass IsaA überwiegend im Pellet in sogenannten Einschlusskörpern (inclusion bodies) eingeschlossen war, erklärte dieses Phänomen. Das Protein konnte erfolgreich aus dem Pellet isoliert werden. Die Produktion und Aufreinigung beider Proteine IsaA und IsaB unter optimierten Bedingungen ergab, dass beide Proteine nun in ausreichender Menge und Konzentration für die folgende Immunisierung und die weiteren Arbeiten vorlagen. Aus Kaninchen, die mit IsaA immunisiert wurden, konnten polyklonale Antikörper gewonnen werden, die die Grundlage für einen ersten Tierversuch mit 24 Ratten bildeten. Hierbei zeigte sich, dass die Tiere, die mit 1.000.000.000 Bakterien infiziert worden waren deutlich stärkere Infektionszeichen aufwiesen als diejenigen, die mit 100.000.000 Bakterien infiziert worden waren. Weiterhin wurde deutlich, dass die Tiere, die Serum (mit Antikörper gegen IsaA) erhalten hatten, gegenüber den Vergleichstieren mit Placebo einen deutlichen Vorteil hinsichtlich Infektionszeichen und Immunantwort hatten. Somit belegen die tierexperimentiellen Ergebnisse in dieser Arbeit erstmalig den therapeutischen Nutzen von Antikörpern gegen IsaA. IsaA ist demnach ein geeignetes Target für eine Immuntherapie gegen S. aureus.
Monozyten lassen sich in vitro nicht nur zu Makrophagen und Dendritischen Zellen differenzieren, sondern auch in eine Vielzahl nicht-phagozytierender Zellen. Monozyten scheinen somit über pluripotente Eigenschaften zu verfügen. In dieser Arbeit wurde untersucht, ob sich kultivierte Monozyten tatsächlich in Insulin-exprimierende Zellen differenzieren lassen. Monozyten von gesunden Spendern im Alter zwischen 20 und 26 Jahren wurden untersucht. Die über eine Leukozytenapherese gewonnenen Mono- zyten wurden über Adhärenz angereichert und für sechs Tage in X-Medium mit den Cytokinen M-CSF und IL-3 und für weitere 15 Tage in Y-Medium mit den Cytokinen HGF und EGF inkubiert. Die Zellen wurden immunhistochemisch und funktionell untersucht. Frisch isolierte Blutmonozyten waren vor ihrer Kultivierung negativ für Insulin, C-Peptid und Glukagon. Am 4. Kulturtag wurden Insulin und C-Peptid in den kultivierten Monozyten nachgewiesen. Die Expression von Insulin war jedoch nicht stabil: während am Tag 11 der Anteil Insulin-positiver Zellen bei ca. 80% lag, waren am Tag 14 nur noch ca. 30% der kultivierten Zellen Insulin-positiv. Dies wurde ebenfalls für den Nachweis von C-Peptid beobachtet. Auch die Expression von Glukagon war nicht stabil. Diese Beobachtung wird darauf zurückgeführt, dass sich die Monozyten zu Makrophagen differenzierten und diese eindeutig kein Insulin produzieren. Da Zellen Insulin aufnehmen und speichern können, sollte in dieser Arbeit die Frage geklärt werden, ob immunhistochemisch zu unterscheiden ist, ob Zellen Insulin gebildet (de novo Insulin) oder unspezifisch aufgenommen haben. In dieser Arbeit wurde gezeigt, dass zum eindeutigen Nachweis von de novo Insulin der Nachweis von C-Peptid unbedingt zu fordern ist. Die in dieser Arbeit durchgeführten Experimente mit aufgereinigtem Insulin belegen, dass für aufgenommenes Insulin – im Gegensatz zu de novo Insulin – C-Peptid immun- histochemisch nicht nachzuweisen ist. Das aus in vitro kultivierten Monozyten isolierte Insulin war in diabetischen Mäusen biologisch aktiv, d.h. es senkte den Blutzuckerspiegel kurzfristig. Hierzu wurden geerntete Monozyten der Kulturtage 6-12 im Ultraschallbad aufgeschlossen und der zellfreie Überstand diabetischen Mäusen injiziert. Insgesamt senkten 11 der 31 (35,5%) in dieser Arbeit getesteten Überstände den Blutzuckerspiegel dieser Tiere um mehr als 15%. Bezogen auf die 18 Proben, die einen Effekt zeigten, sind dies sogar 61%. In dieser Arbeit wurde somit erfolgreich gezeigt, dass in vitro modifizierte Monozyten Insulin exprimieren, das den Blutzuckerspiegel diabetischer Mäuse senkt.
Die optimale Versorgung von Hiatushernien wird zurzeit viel diskutiert. Vor diesem Hintergrund sollten die Ergebnisse der operativen Versorgung von Patienten mit großen Hiatushernien an der chirurgischen Universitätsklinik Würzburg analysiert werden. Von Januar 2001 bis September 2007 wurden 141 Patienten an einer Hiatushernie operiert, die die Einschlusskriterien erfüllten (axiale Hiatushernie von mind. 5 cm, paraösophageale Hernie, Upside - Down - Magen, gemischte Hernie, Rezidiv einer Hernie bzw. von Refluxbeschwerden nach einer Hiatushernienoperation). Diese Patienen erhielen einen Fragebogen, der unter anderem neben der subjektiven Zufriedenheit gezielt gastroösophageale Beschwerden erfragt. Zudem erhielten die Patienten den Fragebogen zur Erfassung des Gastrointestinalen Lebensqualitätsindexes nach Eypasch und es wurde ihnen die Möglichkeit geboten, im gastrointestinalen Funktionslabor der Uniklinik Würzburg vorstellig zu werden. Es erschienen 25 Patienten zu einer objektiven Nachuntersuchung, wobei 10 Rezive (7,1 %) diagnostiziert wurden. Die Erstoperierten erzielten im gegensatz zu den Reoperierten deutlich bessere Werte für Zufriedenheit, aktuelles Befinden, Symptome sowie den GLQI. Bei den Rezidiven fand sich jedoch keine signifikante Häufigkeitsverteilung. Die OP-Techniken (360° - Nissen Fundoplicatio, 270° - Toupet Fundoplicatio) unterscheiden sich weder im subjektiven noch im objektiven Outcome und sind somit in unserem Kollektiv als gleichwertig anzusehen. Unter den Patienten, die eine Netzhiatoplastik erhielten, wurde ein Rezidiv (7,1%) diatnostiziert. Zu dem trat signifikant häufiger Dysphagie auf, als bei Patienten, die kein Netz im Rahmen der Hiatoplastik erhielten. Ansonsten zeigten sich keine Unterschiede in dieser Vergleichsgruppe. Somit ist davon auszugehen, dass das Netz in unserem Kollektiv keinen Vorteil bringt, und dessen restriktiver Gebrauch gerechtfertigt ist.
Maligne Weichgewebstumoren des Erwachsenenalters sind mit 1% aller Malignome sehr selten und können grundsätzlich in allen Körperregionen entstehen. Trotz aller Fortschritte in Diagnostik und Therapie besteht unverändert eine schlechte Prognose. Diese ist einerseits in der zum Teil aggressiven Biologie und andererseits durch das Fehlen früher Symptome begründet. In der vorliegenden retrospektiven Studie wurden die Krankenakten von insgesamt 82 Patienten analysiert, die im Zeitraum von 1989 bis 2003 aufgrund eines malignen Weichteilsarkoms in der Chirurgischen Klinik und Poliklinik der Universität Würzburg primär behandelt wurden. Aufgrund der doch deutlich schlechteren Prognose von Patienten mit retroperitonealen Sarkomen im Vergleich zu Patienten mit Sarkomen der Extremität, erfolgte getrennt in diese beiden Hauptgruppen die Analyse der relevanten klinisch-epidemiologischen Parameter sowie die Darstellung der onkologisch relevanten Ergebnisse in Bezug auf Rezidivrate und Überleben nach multimodaler Therapie. Die Gegenüberstellung von Extremitätensarkomen und Sarkomen des Retroperitoneums zeigt deren unterschiedlichen Krankheitsverlauf. Patienten mit Extremitätensarkomen können von einer kombinierten Therapie aus chirurgischer Resektion und Strahlentherapie im Hinblick auf die Lokalrezidivrate profitieren. Ihre Prognose wird bestimmt durch das Auftreten von pulmonalen Metastasen. Patienten mit retroperitonealen Sarkomen können weit weniger häufig strahlentherapeutisch behandelt werden. Zudem führt eine anatomisch bedingte eingeschränkte Resektionsfähigkeit häufiger zum Lokalrezidiv, das dann prognoseentscheidend ist. Die in 2002 neu überarbeitete TNM-Stadieneinteilung der UICC bietet für die retroperitonealen Sarkome keine Verbesserung. Nur Malignitätsgrad und An- bzw. Abwesenheit von Fernmetastasen stehen hier als Kriterien zur Verfügung. Van Dalen formulierte ein Klassifikationssystem, welches die Resektionsradikalität als zusätzliches Kriterium berücksichtigt. Die von ihm definierten Gruppen unterscheiden sich in unserem Patientengut signifikant in ihrem Langzeitüberleben. Wie bereits bei den GIST in exemplarischer Weise verwirklicht, könnten Fortschritte in der Molekularbiologie und Zytogenetik neue Therapieoptionen aufzeigen, welche die nach wie vor schlechte Prognose für Patienten mit Weichteilsarkomen verbessern helfen.
Auch nach jahrelanger Forschung ist eine Transplantation von Langerhans-Inseln noch keine Standard-Therapie des Insulin-abhängigen Diabetes mellitus. Ein Problem ist die grosse Anzahl benötigter Pankreata, mögliche Lösung die Verwendung porziner Langerhans-Inseln. Damit die späteren Spender-Langerhans-Inseln ein gutes In-Vivo-Ergebnis erzielen können, muss bereits eine gute Funktion in vitro gewährleistet sein. In dieser Arbeit wurde untersucht, ob sich eine verbesserte Funktion der Langerhans-Inseln durch eine Exposition von extrazellulären Matrixproteinen (ECMP) erreichen lässt. Weiterhin wurde ein Einfluss von Polyelektrolytschichten auf die Funktion der Langerhans-Inseln und ihre mikroskopische Darstellbarkeit untersucht. Mit der sogenannten Nanoverkapselung soll bei der Transplantation eine Immunisolation der Spender-Inseln als Schutz vor dem Immunsystem des Empfängers erreicht werden. Es wurden zwei verschiedene Kapseln untersucht: Chitosan MMW/PEGPPGPEG/Chitosan MMW (CPC) und Chitosan MMW/PAAMA/PAH 15 kDa (CPP). Wir konnten zeigen, dass die Funktion der Langerhans-Inseln generell am Tag +6 besser ist als am Tag +1, weil erst dann eine Erholung vom Stress der Isolierung stattgefunden hat. Eine Verbesserung der Inselzell-Funktion durch die ECMP konnte bestätigt werden, allerdings hängt sie von den jeweils verwendeten Komponenten der extrazellulären Matrix ab. Durchweg gute Perifusionsergebnisse am Tag +6 werden nach Exposition mit Kollagen IV, Laminin und Fibronektin erreicht. Bei den Versuchen mit den Polyelektrolyt-Nanokapseln ergaben sich deutliche Unterschiede zwischen den beiden untersuchten Nanokapseln. Bei allen verwendeten Polyelektrolyten war auf gute Biokompatibilität geachtet worden. Dennoch scheinen die Schichten CPC einen negativen Einfluss auf die Langerhans-Inseln zu haben: Hier kam es zu einer verschlechterten Funktion der Langerhans-Inseln am Tag +6. Die Langerhans-Inseln mit der Nanokapsel CPP dagegen zeigten gute Ergebnisse. Interessanterweise sahen wir aber bei CPP-Nanokapseln eine verstärkte Autofluoreszenz, ein Zeichen für zellulären Stress. Durch die Verwendung von FITC-gekoppelten Polyelektrolyten lässt sich mikroskopisch eine verstärkte Fluoreszenz der Langerhans-Inseln nachweisen. Der Nachweis der Vollständigkeit der Polyelektrolytschichten muss jedoch in weiteren Studien erbracht werden. Die hier gewonnenen Erkenntnisse über die extrazellulären Matrixproteine sind zunächst für zukünftige Versuche wichtig: Die Funktion der Langerhans-Inseln kann so verbessert werden, dies ist eine Voraussetzung für erfolgreiche Versuche. Ausserdem können die ECMP für die spätere Vorbereitung von Langerhans-Inseln vor der Transplantation verwendet werden. Entscheidend ist, dass die Langerhans-Inseln für mehrere Tage mit den ECMP inkubiert werden, um so ihre Funktion zu verbessern. Bei der Polyelektrolyt-Nanoverkapselung besteht noch viel Forschungsbedarf: Anhand des Erfolg versprechenden Ergebnisses mit der CPP-Nanokapsel muss weitergearbeitet werden. Offensichtlich führt – bei Auswahl der richtigen Polyelektrolyte – die Nanoverkapselung nicht zu einer verschlechterten Funktion der Langerhans-Inseln. Bei einer grossen Anzahl in Frage kommender Polyelektrolyte muss die optimale Kombination von Schichten gefunden und ihre Fähigkeit zur Immunisolation untersucht werden. Bezüglich der Darstellung der Nanokapseln bietet sich die konfokale Fluoreszenzmikroskopie an.
Benigne Knochentumoren und tumorähnliche Läsionen sind insgesamt sehr seltene Erkrankungen und machen weniger als 1% aller Tumoren aus. Trotz dieser Seltenheit weisen sie mit mehr als 100 verschiedenen Entitäten eine extreme Vielfalt auf. In der vorliegenden Arbeit wurden die Daten von 68 Patienten erfasst, die in einem Zeitraum von mehr als 14 Jahren (1993-2007) aufgrund eines benignen Knochentumors oder einer tumorähnlichen Läsion in der kinderchirurgischen Abteilung der Universitätsklinik Würzburg behandelt wurden. Die erfassten Daten wurden im Hinblick auf die epidemiologischen Daten wie Häufigkeit, Alter, Geschlecht und Lokalisation sowie besonders im Hinblick auf diagnostische und therapeutische Vorgehensweisen sowie auf die Rezidivhäufigkeit ausgewertet. Die häufigsten benignen Knochentumoren in unserer Erhebung stellten das Osteochondrom (39%) und die juvenile Knochenzyste (38%) dar, gefolgt von der aneurysmatischen Knochenzyste (9%), der fibrösen Dysplasie (7%) und dem eosinophilen Granulom (4%). Das Enchondrom, der fibröse Kortikalisdefekt und das nicht ossifizierende Fibrom traten jeweils lediglich in 1% der Fälle auf. 58,8% der Tumoren waren in der Altersgruppe der 10- bis 18- Jährigen zu finden und das Geschlechterverhältnis von ♀:♂ betrug 1:1,43. Die meisten Läsionen waren in den langen Röhrenknochen zu finden, nämlich im Humerus (36%), im Femur (19%) und in den Unterschenkelknochen (23%). In unserer Studie wurden die benignen Knochentumoren und tumorähnlichen Läsionen in 37% der Fälle mit Exkochleation behandelt, in 24% mit Prevot- Nagelung, in 18% mit Cortisoninstillation und in 15% mit Kürettage mit anschließender Spongiosafüllung. Bei den restlichen 6% wurde eine Kürettage ohne Spongiosafüllung durchgeführt. Die Rezidivrate lag bei unserer Erhebung insgesamt bei 13,2%. Hierbei war auffällig, dass bei den ≤3- Jährigen signifikant häufiger Rezidive auftraten als bei den 4- bis 18- Jährigen. Ebenso war der Radius von Rezidiven prozentual häufiger betroffen (33,3%) als Humerus (16,7%), Unterschenkel (13,3%) und Femur (7,7%). Im Bezug auf das angewandte Therapieverfahren kam es nach Cortisoninstillation signifikant häufiger (41,7%) zu Rezidiven als nach den anderen Operationen (3,8%-20%). In 5,88% der Fälle traten nach Operation Komplikationen auf. In keinem der 68 Fälle wurden im gesamten Verlauf Anzeichen für eine maligne Entartung gefunden. Ein Vergleich mit den Angaben in der internationalen Literatur führte in fast allen Bereichen zu weitgehender Übereinstimmung. Hervorgehoben werden sollen an dieser Stelle jedoch die Ergebnisse unserer Studie im Bezug auf die juvenile Knochenzyste. Auch hier zeigte sich ein signifikanter Unterschied beim Vergleich der Rezidivraten der ≤3- Jährigen mit der der 4- bis 18- Jährigen. Außerdem war die Rezidivquote nach Cortisoninstillation mit 50% signifikant höher als die nach Prevot-Nagelung und nach Kürettage mit Spongiosafüllung (jeweils 0%). Im Hinblick auf diese exorbitante Rezidivquote nach Cortisonistillation und nach Abwägung weiterer Faktoren wie Morbidität, Mobilität, Hospitalisation und Kosten stellt unserer Meinung nach die Prevot-Nagelung bei der Behandlung der juvenilen Knochenzyste die bessere Alternative dar.
The GVHRIL foHowing transplantation of small intestine are different from those found after bone marrow transplantation or spleen cell injections in that they show a remarka ble, significant prevalence of lesions within the intestinal mucosa. These findings are consistent with the observation that jntestinal lymphocytes newly formed in mesenteric lymph nodes predominantly home in on the intestine again.& The degree of histologic alteration within different tissues indicates that the graft and the host may survive the lesions of the lymphatic tissues, whereas the severe intestinal lesions following GVHR may easily cause death of the recipient. With regard to clinical sman bowel transplantation two statements can be made: (l) GVHRIL play a significant role in small bowel trans~ plantation. (2) To minimize their biologic importance, a selective elimination of the graft's Jymph nodes by irradiation or surgical resection should be considered in view of the remarkable difference between GVHRIL in lymph nodes and in the graft's intestinal wall itself.
Since systematic hematological studies on blood and bone marrow changes after treatment with 15-Deoxyspergualin (DOS) are lacking, a quantitative assessment was performed fourteen or twenty eight days after intraperitoneal application of DOS to rats. Further observations done 7 and 14 days after discontinuation of DOS administration allowed analysis of banc marrow regeneration. DOS induced lymphocytopenia, granUlocytopenia and anemia with a decrease of bone marrow cellularity due to suppression of cell maturation. The effect was dose-dependent and bone marrow as well as blood changes were observed in animals treated with doses from 0.5 to 10.0 mg/kg DOS. Within 14 days after termination of the treatment, rapid recovery with normalization of all hematological parameters was observed. In the light of our data, these hematological side effects may not be a major disadvantage, if DOS is used in doses below 2.5 mg/kg, and for a course of therapy which is limited to 7 to 14 days.
During the past few years, interest in xenotransplantation of porcine islets of Langerhans for the future therapy of type I diabetes has Increased markedly. Therefore, we established a semiautomated digestion method for isolating islets from the porcine pancreas. However, although the isolation technique was standardized and collagenase of controlled quality was used, we were unable to attain high islet yields with a satisfactory degree of reproducibility. One hypothesis was that varying degrees of interference by donor pancreatic enzymes were responsible for this failure. The aim of this stUdy was to examine the kinetics of four types of enzymatic activity during the isolation procedure, as well as their effects on islet yield: collagenase, trypsin, neutral protease, and clostripaln. Our results indicate that while exogenous collagenase activity decreases slightly during the isolation procedure, the activity of the pancreas enzymes neutral protease and trypsin increases. In some cases, trypsin activity increases very strongly. A strong increase in trypsin activity correlates with poor islet yield, whereas low trypsin activity always correlates with high islet yield. Addition of the protease inhibitor Pefabloc to the isolation medium results in low trypsin activity and reproducible high islet yields.
Vorkommen und Manipulation von MHC Klasse II Antigenen auf Zellen isolierter Langerhans-Inseln
(1986)
No abstract available
It is the aim of this study to characterize and quantify the cells within isolated rat islets that express MHC class 11 antigens. A set of five monoelonal antibodies and two polyclonal antisera of defined specificlty were used in combination with a newly devised procedure for three·dimensional immunofluorescence evaluation of intact islets. It is shown that in addition to passen· ger cells, such as Iymphocytes, macro· phages, and dendrlticlike cells, vascular endothelial and endocrine cells are also capable of expressing class 11 antigens. This expression Is strongly influenced by in vitro culture. pregnancy, streptozotocin- induced diabetes, transplantation trauma, and alloantigenic stimuli. The pos· sible role of the above cells in antigen presentation related to islet transplantation is discussed.
No abstract available
Abstract: For isolating islets from the porcine pancreas, we established a semiautomated digestion method. Although the isolation technique was standardized and collagenase of controlled quality was used, until now the reproducibility of high islet yields was unsatisfactory. Our hypothesis was that pancreatic trypsin was responsible for this failure. The aim of this study was to investigate the effect of endogenous trypsin on islet yield. Our results demonstrate that a high trypsin level correlates with poor islet yield, whereas low trypsin activity always correlates with high islet yield. Specific inhibition of trypsin results in low trypsin activity and reproducible, high islet yields.
In the present study, an attempt was made to characterize the immunomodulating abilities of the cytostatic drugs cydophosphamide, ifosfamide, vinblastine, vincristine, procarbazine, dacarbazine, 6-mercaptopurine, methotrexate, 5-f/uor-uracil and adriamycine in a defined experimental model. Varying combinations of drug plus transplantation alloantigen, (C3H-lymphocytes) were injected into Balb/c mice at different time intervals in vivo. The resulting T-effector cell reactivity was determined in vitro with the microcytotoxicity assay on day + 5 for primary (r) and day + 7 for secondary (2°) sensitized mice. According to the type of drug (alkylating agent vs. vinca alkaloid vs. antimetabolite vs. cytostatic antibiotic), the dosage (20% LD50 vs. 60% LD50), the state of sensitization (r vs. 2° sensitized recipients), and the time of drug application in relation to the antigen treatment on day 0 (in varying steps from day -6 to day +4), so-called "pharmaconantigen- variation-effects" (PA VE) were established for each of the investigated drugs in form of reaction profiles. The results were as folIows: (1) For almost alt substances, characteristic reaction profiles involving immunostimulation and/or immunosuppression could be established. Similarities in the profiles of different substances made it possible to classify the drugs according to different reaction types. The reaction type however is not definitely correlated to the biochemical mechanism of drug action. (2) The PA VE are decisively inf/uenced by so me of the biological parameters, such as the time of drug application in relation to the antigen treatment and the state of sensitization but relatively !ittle by the dosage of the drug. (3) Considering the different processes occurring du ring primary and secondary immune responses, the PAVE may give hints for a distinct manipulation of the immunoregulation and thus information on the immunobiological mechanism of drug action.
Because successful human islet transplantation requires large quantities of viable islets that must be separated from the highly immunogenic exocrine tissue and because handpicking is too time-consuming and laborious to be clinically relevant, a new approach for solving this problem has been established in rat models. It is based on the principle that magnetic microspheres (MMSs) coupled to lectins with binding specificity for the exocrine tissue portion are trapped in an electromagnetic field, thus providing effluent islets of a high degree of purity. In this study our aim was to adapt this princip'le to human islet preparations. In this context our prime interest was focused on a lectin suitable for human pancreatic tissue. Of 19 different lectins tested, only 1, Wisteria floribunda agglutinin (WFA), is suitable, as shown by immunofluorescence, MMS-Iectin binding, and magnetic separation
Dendritic cells, first described by STEINMAN and COHN in the mouse spleen and now called lymphoid dendritic cells (LDC), were investigated in the rat pancreas with the monoclonal antibodies 29AI-L. T. and MRC-OX17, which both recognize the la-antigen immunohistochemically and immune electron microscopically. la-positive cells with a dendritic morphology were found in the connective tissue of the cxocrine and endocrine pancreas. Immune e1ectron microscopically, the Ia-antibodies were 10- calized on the cell surface and in sm all vesicles. A small portion of the la-positive cells showed additional acid phosphatase positivity, i. e. were la-positive macrophages. The other la-positive cells were probably LDC, which may be important in the elimination of foreign antigens, e. g. bacteria and vIruses.
An immunogold-silver enhancement technique, which combines effective labeling of viable isolated islets with the ultrastructural resolution of cytological details, was applied in electron microscopy to identify major histocompatibility complex (MHC) structures on islet cells. Incubation of freshly isolated islets from CAP (RT1C) and LEW (RT1') rats with OX18, an MHC class I antibody, showed strong positive reactivity in macrophages and/or dendritic-like cells (M0-DCs) and vascular endothelial cells (VEs) and a comparatively weaker reactivity in endocrine a-, p-, and 8-ce"s. With MHC class" antibody OX6 (anti-I-A), M0-DCs were strongly labeled in both rat strains on the surface and on internal structures. Three of five particularly high titered batches of OX6 revealed MHC class" expression on VE and p-ce"s. Four days of in vitro culture in combination with a high concentration of glucose and interferon-'Y induced strong enhancement of MHC class I structures and, to a lesser extent, class " structures on p-ce"s.
Total immunoreactive insulin (IRI) is conventionally determined by radioimmunoassays. IR! measurement in rats can be made more sensitive, accurate, and practical, as demonstrated by a new modified enzyme-linked immunosorbent assay (ELlSA). It is characterized by indirect binding of an anti-insulin antibody by an antiglobulin antibody and uses the principle of competitive saturation. In this ELlSA, IRI can be determined in a wide range of concentrations, corresponding to the standards. The standard curve ranges from 100 to 0.049 ng/mllRI (1 ng/ml - 23.4 JLU/ml - 172 pM rat insulin). The statistical analysis shows between- and within-assay coefficients of variation of :515%. Diabetes 37:321-26,1988
Hintergrund und Zielsetzung: Das Refluxrezidiv ist im Langzeitverlauf die häufigste Komplikation nach Fundoplikatio. Die Häufigkeit war in randomisierten Studien unabhängig von der Manschettenkonfiguration. In dieser Studie wurden die 10-Jahres Ergebnisse nach laparoskopischer Antirefluxchirurgie für verschiedene Operationsverfahren retrospektiv verglichen. Methoden: Im Zeitraum von 1992 bis 1997 wurden 120 Patienten (41 Frauen, 49 ± 14 Jahre) laparoskopisch primär operiert nach einem ‚tailored approach’ (OP Verfahren entsprechend der Ösophagusperistaltik). 88 erhielten eine Nissen-Fundoplikatio, 22 eine vordere Hemifundoplikatio und 10 eine Toupet-Fundoplikatio. Die Verlaufsuntersuchung umfasste krankheitsspezifische Fragen und den gastrointestinalen Lebensqualitätsindex nach Eypasch (GIQLI). Ergebnisse: 99 Patienten (87 %) konnten nachuntersucht werden, 6 Patienten waren verstorben. 89% der Patienten würden sich wieder operieren lassen. Unabhängig von der Manschettenkonfiguration wurde Sodbrennen noch von 30% der Patienten angegeben. Regurgitationen wurden von 15% der Patienten nach Nissen, von 44% nach vorderer Hemifundoplikatio und von 10% nach Toupet berichtet (p=0,04). 27 der 99 Patienten (28%) nahmen wieder Säure reduzierende Medikamente ein: 23% nach Nissen, 44% nach vorderer Hemifundoplikatio und 43% nach Toupet (p=0,17). Signifikant weniger häufig wurden hierbei Protonenpumpeninhibitoren von Patienten nach Nissen-Fundoplikatio eingenommen (p=0,01). Der GIQLI betrug 110 +/- 24 ohne signifikante Unterschiede bzgl. der OP-Technik. Schlussfolgerung: Die 10-Jahres Ergebnisse nach laparoskopischer Fundoplikatio sind insgesamt zufriedenstellend. Etwa ein Viertel der Patienten nimmt wieder Säure reduzierende Medikamente ein, wobei die Nissen-Fundoplikatio bezüglich der Refluxkontrolle einer Teilmanschette überlegen zu sein scheint.
Die Erfahrungen mit zentralvenösen Kathetersystemen der kinderchirurgischen Abteilung der Chirurgischen Universitätsklinik Würzburg in dem Zeitraum von 1995 bis 2004 sind in dieser Arbeit zusammengetragen worden. Die Untersuchung beschäftigt sich sowohl mit subjektiven Faktoren (Alter, Zugangsvene, Grunderkrankung) als auch mit dem Vergleich der beiden Kathetersysteme bezüglich aufgetretener Komplikationen. Eine Schwierigkeit dieser Arbeit lag darin, die gesammelten Daten mit anderen Publikationen zu vergleichen. Begriffsungenauigkeiten und -vielfalt erschwerten die Gegenüberstellung der Ergebnisse. Trotz der relativ einfachen Operationsverfahren können zentralvenöse Kathetersysteme problematisch sein. Die Wahl des Kathetersystems, die Grunderkrankung und das Alter des Kindes sowie die Anlagevarianten gehören zu den wesentlichen Einflussfaktoren und müssen berücksichtigt werden. Der Hickmankatheter schneidet im Vergleich zum Portkatheter auf Grund von Komplikationen schlechter ab und benötigt so eine strenge Indikationsstellung. Dennoch hat dieser seine festen Indikationen, da er durch sein doppeltes Lumen sowohl zur Chemotherapie als auch zur Stammzellinfusion genutzt werden muss. Das Portsystem zeichnete sich im Allgemeinen durch eine niedrige Komplikationsrate aus. Zu den maßgeblichen Komplikationen zählen die Dislokation und die Infektion, wobei die Dislokation meist bei den Frühkomplikationen auftritt und die Infektion vermehrt die Spätkomplikationen betrifft. Durch ein erfahrenes Operationsteam sowie eine kompetente Nachsorge durch die Kinderklinik der Universität Würzburg gelang es, die Komplikationsrate gering zu halten. Der Einsatz von vollständig implantierbaren Kathetern kann gerade Kindern durch die geringe Freiheitseinschränkung und Komplikationsrate eine große Erleichterung sein.
In den letzten Jahren hat sich die intraoperative Angioplastie (ITA) der Beckengefäße bei simultaner konventioneller peripherer Rekonstruktion als Behandlungsoption der Mehretagen-AVK entwickelt, ohne dass eine umfangreiche Datenlage bezüglich ihrer langfristigen Offenheitsraten vorliegt. Die Ergebnisse der weitaus häufiger durchgeführten perkutanen Angioplastie (PTA) im Iliakalbereich lassen sich nicht ohne weiteres auf die ITA übertragen. Daher soll es Ziel dieser Arbeit sein, die Langzeitergebnisse der intraoperativen iliakalen Angioplastie und Stentapplikation bei der kombinierten endovaskulären/ konventionellen gefäßchirurgischen Therapie der peripheren arteriellen Verschlusskrankheit vom Mehretagentyp darzustellen. Im Zeitraum von 11/98 bis 10/03 wurden bei insgesamt 63 Patienten (mittleres Alter: 65,5 Jahre) 66 Beckenetagen durch ITA behandelt. Es kamen insgesamt 76 Stents (12 x ballon-expandierend, 64 x selbst-expandierend) zum Einsatz. Simultan erfolgte bei allen Patienten eine periphere Gefäßrekonstruktion (Femoralis-TEA, poplitealer/cruraler Bypass, cross-over Bypass). Die Daten wurden anhand der Krankenakte, Hausarztanfragen sowie gezielter klinischer und sonographischer Nachuntersuchungen erhoben. Anhand der präoperativen Angiographien wurden sämtliche Beckenetagenläsionen nachträglich nach TASC-Kriterien klassifiziert. Von den 63 Patienten konnten von 55 (58 Beckenetagen) relevante Nachuntersuchungsdaten gewonnen werden (87%). Nach einem mittleren Beoachtungszeitraum von 5,5 Jahren ergab sich eine primäre Offenheitsrate der iliakalen Stents bezogen auf die behandelten Beckenetagen von 86%. Die kumulative Stentoffenheitsrate lag bei 73,9 % nach 9 Jahren. Es bestand kein signifikanter Unterschied der Stentoffenheitsrate zwischen TASC-A- (n=32) und Non-A- (n=26) Läsionen (p=0,82, log-Rang-Test). Ebenfalls fand sich kein signifikanter Unterschied in Abhängigkeit von der Art der peripheren Gefäßrekonstruktion. Im Verlauf des Untersuchungszeitraumes sind 16 Patienten verstorben (29%). Neunmal (15,5%) musste eine Major-Amputation der behandelten Extremität nach einer mittleren Zeitdauer von 2,7 Jahren erfolgen. Zusammenfassend lässt sich formulieren, dass ITA/Stent aufgrund ihrer guten Offenheitsrate auch im Langzeitverlauf eine sinnvolle Ergänzung des Behandlungsspektrums bei der pAVK vom Beckentyp darstellt. Unter Berücksichtigung der Morphologie der Gefäßläsionen eignet sich ihr gering-invasiver Charakter besonders für Patienten mit einem höheren perioperativen Risiko. Gerade bei komplexer Mehretagen-AVK bietet sie eine effiziente Möglichkeit der Einstromverbesserung für periphere Rekonstruktionen.
Gastrointestinale Stromatumoren (GIST) sind die häufigsten mesenchymalen Tumoren des Gastrointestinaltraktes. Diese Tumoren wurden früher meist als Leiomyome, Leiomyosarkome oder aggressive Neurinome klassifiziert. Die Entdeckung des c-kit Onkogens CD 117 auf der Oberfläche mesenchymaler Tumoren führte zu einer entscheidenden histologischen Differenzierung dieser Tumorgruppe. 1998 wurden gastrointestinale Stromatumoren – GIST als eigenständige Tumorentität neu definiert. Gastrointestinale Stromatumoren stammen aus den interstitiellen Zellen von Cajal. Diese sogenannten Schrittmacherzellen wurden erstmals 1893 von dem spanischen Neuroanatomen und Nobelpreisträger Santiago Ramon y Cajal (1852-1934) beschrieben. Obwohl die interstitiellen Cajal-Zellen (ICC) non-neuronale Zellen mesenchymalen Ursprungs sind, werden sie dennoch als intestinale Schrittmacherzellen bezeichnet, da sie offensichtlich in der Lage sind, neuronale Stimuli auf glatte Muskelzellen zu übertragen und sogenannte „slow waves“ zu generieren. Die Cajal-Zellen bilden dreidimensionale Netzwerke innerhalb der Tunica muscularis und sind sowohl untereinander als auch mit Muskel- und Nervenzellen durch Gap Junctions verbunden. Die Inzidenz der klinisch signifikanten gastrointestinalen Tumoren beträgt 10-20 pro Million pro Jahr . Diese Zahl zugrundegelegt sind dies in Deutschland etwa 1200 Erkrankungen pro Jahr. Das mediane Alter bei Erkrankungsbeginn liegt zwischen 55 und 65 Jahren. Eine familiäre Disposition für GIST wurde beschrieben. Gastrointestinale Stromatumoren können zudem in jedem Anteil des Gastrointestinaltraktes auftreten, bevorzugt im Magen sowie im Dündnarm, jedoch auch im Ösophagus, Anorektum sowie extraluminal im Bereich des Peritoneums.
In dieser Studie wurden 533 Patienten der Universitätsklinik Würzburg, welche im Zeitraum von 7,5 Jahren eine gefäßchirurgische Rekonstruktion unterhalb des Kniegelenks erhielten, anhand ihrer Krankenakten untersucht. Die Studie beschäftigt sich mit den Erfolgsaussichten infragenualer Bypassoperationen als Folge einer peripheren arteriellen Verschlusskrankheit in Abhängigkeit typischer Vorerkrankungen. Neben Vorerkrankungen wie Diabetes mellitus, arterieller Hypertonie und Niereninsuffizienz wurden auch Risikofaktoren wie z.B. der Nikotinabusus untersucht. Zusätzlich wurde ein Augenmerk auf gefäßchirurgische Voroperationen gelegt. Bezüglich der Vorerkrankungen kristallisierten sich Nikotinabusus und chronischer Alkoholabusus als prognostisch negativ zu wertende Risikofaktoren heraus. Erhöhte Sterblichkeitsraten waren in den Gruppen der nieren- und herzkranken Patienten sowie bei den Diabetikern zu finden. Zusammenfassend lässt sich feststellen, dass obwohl das Operationsrisiko durch die Co-Morbiditäten der pAVK ansteigt, die Offenheitsraten der Rekonstruktionen durch die Vorerrankungen nicht in so starkem Maße beeinträchtigt sind, dass es sich auf die Indikationsstellung auswirken sollte.
Surveillance des Barrett-Ösophagus – Vergleich konservative Therapie versus Anti-Reflux-Operation
(2009)
Der Zusammenhang von Zylinder-Epithel ausgekleideten Abschnitten des Ösophagus mit der Entwicklung eines ösophagealen Adenokarzinoms ist nun schon seit fast 50 Jahren bekannt. Im Jahre 2008 geht man davon aus, dass jährlich etwa 0.5% der Patienten mit Barrett-Ösophagus ein Adenokarzinom entwickeln. Trotz verbesserter Operationstechnik und der zusätzlich angewandten neoadjuvanten Therapie bleibt die Prognose des Adenokarzinom infaust, nicht zuletzt weil sich die Patienten mangels eindrücklicher Frühsymptome oft erst in weit fortgeschrittenen Stadien präsentieren. Bei insgesamt kleinen Fallzahlen für das Adenokarzinom, der hohen Prävalenz der GERD-Symptomatik und des hohen Anteils der Patienten mit Barrett-Ösophagus die offensichtlich nie zu einem Adenokarzinom progredieren, erscheint ein weit angelegtes Screening durch Gastroskopien mit Biopsie-Entnahmen ineffektiv und unökonomisch. Aus dem Ende der Neunziger Jahre prospektiv angelegten Barrett-Register der chirurgischen Universitätsklinik Würzburg wurden 125 Patienten mit Barrett-Diagnose über 819 Patientenjahre verfolgt. Hier wurde lediglich ein Adenokarzinom mit begleitender high-grade Dysplasie beobachtet, das sich nach einem Intervall von 8 Jahren aus einem nicht-dysplastischen Barrett-Segment entwickelte. Weiterhin wurde in einer Patientin mit einem long-segment Barrett-Ösophagus die Rückbildung einer low-grade Dysplasie in ein nicht-dysplastisches Zylinderepithel beobachtet. Die um in etwa ein Drittel erniedrigte Inzidenz des Adenokarzinoms in dieser Studie (1,22 pro 1000 Patientenjahre) könnte sich durch ein längeres Follow-Up an die in der Literatur beschriebene Inzidenz durch das Auftreten weniger Fälle angleichen. Eine regelmäßige endoskopische Überwachung der Barrett-Schleimhaut bleibt, solange noch keine anderen Modalitäten zur sicheren Risikostratifizierung erhältlich sind, eine zwar belastende, im Einzelfall aber lebenswichtige Maßnahme.
Die laparoskopische Implantation eines Magenbandes gilt als etabliertes Verfahren der bariatrischen Chirurgie. Im Rahmen der vorliegenden retrospektiven Studie an 127 Patienten wurden die Kurz- und Langzeitergebnisse des Laparoskopischen Gastric Banding (LAGB) untersucht. 60 Patienten wurden in Pergastrischer Technik, 67 Patienten in Pars flaccida Technik operiert. Untersucht wurde Sicherheit, Effizienz und Qualität des LAGB insbesondere im Hinblick auf die Art der angewandten Operationstechnik. Die mittlere Nachbeobachtungszeit betrug 63 Monate. Der mittlere prozentuale Übergewichtsverlust (EBWL %) war 50,6 %. Bei 39 Patienten traten ein oder mehrere Komplikationen auf. Die häufigsten Komplikationen waren Slippage und Pouchdilatation. Die Mortalitätsrate lag bei 0 %. Über 2/3 der Patienten dokumentierten eine Steigerung der subjektiven Lebensqualität durch das LAGB. Im Vergleich der Ergebnisse zweier verschiedener Operationstechniken stellte sich heraus, dass die Wahl des operativen Zugangsweges weder einen Einfluss auf die Effektivität der Gewichtsabnahme noch auf die Reduktion der körpergewichtsbedingten Komorbidität hat. In Übereinstimmung mit Ergebnissen anderer Studien zeigten sich Vorteile der Pars flaccida Technik im Sinne einer niedrigeren postoperativen Komplikationsrate. Insbesondere die sehr häufigen Komplikationen Pouchdilatation und Slippage traten in der Pars flaccida Gruppe signifikant seltener auf als bei den Patienten, die in Pergastrischer Technik operiert wurden. Zur Erhöhung der Effizienz sowie Reduktion der Komplikationsrate des LAGB ist - über die Optimierung operativ-technischer Aspekte hinaus- eine professionelle, interdisziplinäre und langfristige Nachbetreuung der Patienten unabdingbar.
In der vorliegenden Arbeit wurde in einem in-vivo-Tiermodell das Ausmaß der Tumorzelladhäsion an chirurgischen Nahtmaterialien untersucht. In zwei Nacktmäusen wurde durch orthotope Implantation ein humanes Magenkarzinom induziert. Nach Laparotomie wurde das Magenkarzinom freigelegt und folgende acht kommerziell verfügbare Fadensorten in der Stärke 4/0 (USP) in vivo durch vitales Tumorgewebe gezogen: Prolene®, Monoplus®, Monosyn®, PDS II® und Maxon® (jeweils monofil), Polysorb®, Safil® und Vicryl® (jeweils polyfil). Anschließend wurde die Fadenoberfläche direkt hinter der Nadel sowie zehn Zentimeter hinter der Nadel raster-elektronenmikroskopisch dargestellt und immunzytochemisch sowie molekular-biologisch auf die Adhäsion humaner Tumorzellen hin untersucht. Als qualitatives Nachweisverfahren dienten die EPIMET®-Färbung, bei der das humane epitheliale Stukturprotein Zytokeratin CK-20 im Zytoplasma farblich markiert wird, sowie eine nested-reverse-Transkriptase-Polymerasekettenreaktion (PCR) mit human-CK-20-spezifischen Primerpaaren. Die Rasterelektronenmikroskopie zeigte bei jeder Fadensorte auf mindestens einer Probe Zellbeläge. Der immunzytologische Nachweis erwies sich als wenig sensitiv und gelang nur für Proben von Monoplus®, Maxon® und Safil®. Die PCR identifizierte CK-20-positive Zellen auf allen polyfilen Fäden (Polysorb®, Safil® und Vicryl®) sowie den monofilen Sorten Monosyn®, Monoplus® und Maxon®. Alle PCR-Proben von Prolene® oder PDS II® waren negativ. Damit fiel die Tumorzelladhäsion auf monofilen Proben in der PCR signifikant geringer aus als auf polyfilen Proben (p < 0.017). Dies kann im wesentlichen mit der ausgeprägten Traumatisierung des Gewebes durch den Sägeeffekt polyfiler Fäden begründet werden. Unterschiede in der Zelladhäsion zwischen den einzelnen monofilen Fadensorten lassen sich möglicherweise auf ihre unterschiedliche chemische Struktur (polare Gruppen, Wasserstoffbrückenbindungen) und deren Interaktion mit der Tumorzelloberfläche zurückführen. Für die gastrointestinale Tumorchirurgie wird empfohlen, weiterhin eine konsequente No-Touch-Technik einzuhalten, um eine Exfoliation viabler Tumorzellen, deren Adhäsion an Nahtmaterial und damit das Risiko eines Anastomosenrezidivs durch Implantation der am Faden adhärenten Tumorzellen zu reduzieren. Zusammenfassend kann gesagt werden, dass die monofilen Fäden aus PDS II® und Prolene® in der Gesamtschau der Ergebnisse die geringste Tendenz zur Tumorzelladhäsion aufweisen und somit im Vergleich zu den anderen untersuchten Fäden bei onkologischen Eingriffen bevorzugt werden sollten; die mehrfache Verwendung eines Fadens sollte wegen der verlängerten Kontaktzeit zwischen Faden und Anastomose vermieden und für jeden Durchstich ein neuer Faden verwendet werden. Geflochtene Nahtmaterialien sollten dagegen wegen des erhöhten Risikos für Tumorzelladhäsion und -implantation in der onkologischen Anastomosentechnik keine Anwendung finden. Es bedarf weiterer Studien zum Verständnis der unterschiedlich stark ausgeprägten Tumorzelladhäsion unter den verschiedenen monofilen Fäden. Als Ursachen denkbar wären Oberflächeneigenschaften wie z. B. elektrische Ladung, Hydrophilie/-phobie oder chemische Eigenschaften. Ein weiterer Ansatz wäre die Beschichtung von monofilen Nahtmaterialien mit Zytostatika zur Inhibition der Tumorzellvermehrung auf der Oberfläche der Anastomosennaht.
Das Konzept, Insulin-produzierende Zellen als Ersatz für zerstörte Beta-Zellen beim Diabetes mellitus Typ I einzusetzen, ist auch weiterhin hoch attraktiv. Eine Alternative zur Herstellung Insulin-produzierender Zellen aus embryonalen oder adulten Stammzellen könnten in vitro modifizierte, Insulin-positive Monozyten sein. Seit längerem ist bekannt, dass sich Monozyten in Makrophagen und Dendritische Zellen differenzieren. Weniger bekannt ist, dass sich Monozyten auch in eine Vielzahl nicht-phagozytierender Zellen differenzieren können. Hierzu gehören auch Insulin-positive Zellen. Für die optimale Zelltherapie ist zu fordern, dass die Zellen nicht nur ihre Funktion im Patienten beibehalten, sondern dass von ihnen auch kein immu-nologisches Risiko ausgeht. Blutmonozyten lassen sich einfach gewinnen und stünden somit als autologer Zellersatz für eine mögliche Zelltherapie zur Verfügung. Monozyten von zwölf gesunden Spendern im Alter zwischen 23 und 57 Jahren wurden untersucht. Die Monozyten wurden durch Adhärenz angereichert und für sechs Tage in X-Medium mit den Cytokinen M-CSF und IL-3 und für weitere vier Tage in Y-Medium mit den Cytokinen HGF und EGF inkubiert. In dieser Arbeit wurde gezeigt, dass sich Insulin-positive Monozyten routine-mäßig aus peripheren Blutmonozyten gesunder Spender mittels Leukapharese gewinnen lassen. Frisch isolierte periphere Blutmonozyten waren vor ihrer Kultivierung negativ für Insulin und C-Peptid. Nach zehntägiger Kultur wurden 77±16% Insulin-positive und 49±30% C-Peptid-positive Monozyten nachgewiesen. Weiterhin exprimierten 60±4% der Zellen den Monozytenmarker CD14. Auch wurde gezeigt, dass die Kulturbedingungen die Ausbeute an Insulin-positiven Monozyten beeinflussen. Aus jeweils drei Millionen Insulin-positiven Monozyten wurde das Insulin isoliert und diabetischen Mäusen mit einem Blutzuckerspiegel von 300-600 mg/dL subkutan injiziert (n=8). Daraufhin sank der Blutzuckerspiegel um 51%±12% innerhalb einer Stunde. Auch Insulin-positive Monozyten, die diabetischen Mäusen subkutan injiziert wurden, waren in der Lage, den Blutzuckerspiegel bis zum Zeitpunkt Ihrer Abstoßung aktiv zu regulieren (n=4). In einem Pilotversuch wurde zudem gezeigt, dass transplantierte Insulin-positive Monozyten langfristig (> 100 Tage) den Blutzuckerspiegel einer diabetischen immuninkompetenten Maus regulieren. In dieser Arbeit wurde somit erfolgreich gezeigt, dass in vitro modifizierte Monozyten biologisch aktives Insulin enthalten.
Kongenitale Bauchwanddefekte (z.B. Gastroschisis, Omphalozele) sind seltene, aber dramatische Fehlbildungen der vorderen Bauchwand. Die Therapie besteht in der Bauchdeckenrekonstruktion. Methode der Wahl ist der Primärverschluss, der allerdings nur bei kleinen Defekten möglich ist. Ist die Masse der hernierten Organe hingegen zu groß, wird eine Bauchdeckenersatzplastik notwendig. In den vergangenen Jahren wurde hierfür vor allem ein Mesh aus PTFE (Gore-Tex®) verwendet. Um die mit der operativen Therapie verbundenen Komplikationen möglichst gering zu halten, stellt sich allerdings die Frage, inwieweit ein neues biokompatibles Material verwendet werden kann. Um dies zu klären, wurde Lyoplant®, als Vorstufe vor der klinischen Anwendung, in einer tierexperimentellen Studie auf seine Eignung zur Therapie von Gastroschisis und Omphalozele untersucht. Als Versuchstiere dienten 10 Göttinger Miniaturschweine (n=10), bei denen ein 10,0 x 8,0cm großer Defekt der ventralen Bauchwand mit einem Lyoplant®-Kollagen-Mesh verschlossen wurde. Die Miniaturschweine wurden regelmäßig untersucht und die Entwicklung einer Hernie ausgeschlossen. Nach jeweils 3, 6, 9 und 12 Monaten wurde der Grad der Adhäsionen laparoskopisch bestimmt. Das Implantat wurde im Anschluss zur Messung der Implantatdicke und histologischen Analyse entnommen. Alle Versuchstiere zeigten eine physiologische Wachstums- und Gewichtskurve. Bei keinem der Miniaturschweine kam es im Verlauf zu einer Hernienbildung oder Wundinfektion. Mit Lyoplant® entstanden nur minimale Adhäsionen zum Intestinum, die leicht mit einer laparoskopischen Fasszange zu lösen waren. In der histologischen Auswertung zeigte sich eine gute Vaskularisation und Zellimmigration. Die Immunantwort von Lyoplant® scheint eher der einer Remodulierung als der einer Abstoßungsreaktion zu entsprechen. Lyoplant® ist gut verträglich und zeigt eine gute Integration in das Nachbargewebe. Diese Ergebnisse erlauben die Schlussfolgerung, dass Lyoplant® zur Therapie kongenitaler Bauchwanddefekte geeignet ist.
Einleitung: Narbenhernien sind mit einer Prävalenz von bis zu 20% die häufigste Komplikation nach Laparotomie. Im Jahr 2005 wurden 34.708 Narbenhernienpatienten in Deutschland operiert. Nahtrekonstruktionen weisen hohe Rezidivraten auf und die Komplexität der Bauchdeckenrekonstruktion nach einer Narbenhernie erfordert einen differenzierten Lösungsansatz. Bislang konnte kein Klassifikationssystem etabliert werden, welches das individuelle Risikoprofil des Patienten beschreibt. In der Arbeit wird eine neue Klassifikation vorgeschlagen, die sich an den morphologischen Eigenschaften orientiert. Die Relevanz der neuen Klassifikation auf den postoperativen Verlauf wurde am eigenen Patientenkollektiv überprüft. Material und Methoden: Die Untersuchung erfasst alle in der Zeit vom Januar 1999 bis zum Dezember 2006 an der Universitätsklinik Würzburg operierten Patienten mit Inzisionalen und Ventralen Hernien. Neben der Erhebung der patienteneigenen Risikofaktoren wurden der intraoperative Befund, die Operationsverfahren und der perioperative Verlauf evaluiert. Bei der Aufnahme dieser Daten werden die Bruchwertigkeit, die Bruchmorphologie, die Bruchgröße sowie die kumulativ bewerteten Risikofaktoren codiert. Anschließend wurde eine Follow-up Untersuchung mit einem Fragebogen an die Patienten und Hausärzte verteilt, die besonderen Wert auf die Entstehung eines Neurezidivs sowie chronischer Beschwerden legte. Ergebnisse: Insgesamt wurden 359 Patienten untersucht. Es gab signifikante Gruppenunterschiede zwischen Ventralhernien und den Inzisionalen Hernien. Die Untersuchungen für die Narbenhernienpopulation ergab, dass Rezidivpatienten weitaus mehr Risikofaktoren aufzeigten. Patienten mit medialen und Typ-sp (suprapubisch) Hernien befanden sich häufiger in der Rezidivsituation. Primärhernien wurden häufiger mit einem Nahtverfahren, die medialen Hernien (Typ-m) eher mit einem Netzverfahren operiert. Insgesamt versorgten Netzrekonstruktionen, speziell die IPOM-Meshes die größten Bruchflächen. Das Risiko eines Neurezidivs war bei in der Vorgeschichte bestehenden Wundkomplikationen erhöht. Ebenso, wenn im stationären Verlauf eine Komplikationen besonders eine Wundinfektionen auftraten, so war dies mit einem höheren Rezidivrisiko verbunden. Die Rekonstruktion mit Netzen führte insgesamt zu weniger Rezidiven aber vermehrt zu chronischen Komplikationen. Die Sublay und IPOM Netze stellten sich als die sichersten Verfahren heraus. Die Onlayrekonstruktion führte zu mehr Infektionen und die Underlaymeshes waren mit mehr Seromen verbunden. Die Nahtverfahren präsentierten sich mit weniger chronischen Schmerzen. Die Überprüfung der klassifizierten Merkmale erbrachte folgende Ergebnisse: Patienten mit mehrfachen Rezidiven hatten im Verlauf mehr Komplikationen und chronische Beschwerden. Bei der Morphologie zeigten die Typ-m Hernien weniger Serome und weniger Schmerzen im Verlauf. Bei den sp-Typen handelte es sich um einen morphologischen Typ, der zu mehr Infektionen, Blutungen und Schmerzen neigte. Die kleinen Typ-u (umbilikal) Hernien, sowie lateral lokalisierte Brüche präsentierten sich mit weniger chronischen Beschwerden. Insgesamt hatten größere Brüche über 50cm2 mehr Komplikationen, Neurezidive und chronische Beschwerden. Brüche über 25cm2 konnten nicht suffizient mit Nahtverfahren rekonstruiert werden. Es bestand eine Korrelation aus präoperativ bewerteten Risikofaktoren und Komplikationen. Hochrisikopatienten entwickelten zunehmend mehr Neurezidive. Diskussion: Die Klassifikation eignet sich, um Hernien und ihre Prognose abzubilden und gibt Hinweise auf mögliche Behandlungsstrategien. Es sollten die Populationen der Ventralen von den Inzisionalen Hernien abgegrenzt werden. Die Ventralen Hernien haben eine geringere Morbidität und ein besseres Risikoprofil, sie können mit Nahtverfahren effizienter versorgt werden. Bei den Operationsverfahren bestätigen sich Angaben der Literatur, dass Narbenhernien nicht mit Nahtverfahren rekonstruiert werden sollten. Der Vergleich der Netze weist analog zur Studienlage einen Vorteil der Sublay und IPOM Rekonstruktion nach. Auch wenn sich die Wertigkeit der Hernie als nicht relevant für den prognostischen Rezidivverlauf zeigte, so werden mehr Komplikationen erwartet und die Wertigkeit hat darin ihren Stellenwert. Die Abgrenzung der Morphologie von den Rekonstruktionsverfahren in Abhängigkeit von der Prognose ist schwierig. Es zeigen sich dennoch gewisse Prädispositionsstellen. Die Bruchgröße des Ausgangsbefundes ist insgesamt prognostisch relevant und zeigt, dass die Indikation zur Versorgung früh gestellt werden sollte, um Rezidive und chronische Beschwerden zu vermeiden. Die Risikofaktoren zeigen eine Korrelation mit dem Rezidivrisiko, für die Wundkomplikationen konnte deren besondere Bedeutung nachgewiesen werden. Insgesamt sind weniger die Einzelfaktoren als die multifaktorielle Betrachtung relevant. Die Klassifikation kann sich in ihrer Anwendung behaupten, sollte aber in prospektiven Studien weiter evaluiert werden.
In der vorliegenden Arbeit wurden die Krankengeschichten von 93 Patienten mit sekundären Lebertumoren kolorektaler Karzinome und von 39 Patienten mit Hepatozellulären Karzinomen aufgearbeitet, die im Zeitraum 1995 bis 2003 an der Chirurgischen Universitätsklinik Würzburg in kurativer Absicht operiert wurden. Es konnte eine umfassende Darstellung der epidemiologischen Daten, der Tumorstadien sowie der operativen und postoperativen Verläufe erreicht werden. Als prognostisch ungünstige Faktoren für das Langzeitüberleben der Patienten mit Lebermetastasen kolorektaler Karzinome konnten ein CEA-Wert von mehr als 16,8 ng/ml und ein Sicherheitsabstand von weniger als 5 mm identifiziert werden. Kein Zusammenhang fand sich mit dem Diagnosezeitpunkt der Metastasierung, der Art der Resektion und dem Alter der Patienten. Ebenfalls konnte kein statistisch signifikanter Zusammenhang zwischen Staging, Grading und Lokalisation des Primärtumors nachgewiesen werden. Bei den Patienten mit Hepatozellulären Karzinomen wurden das Alter, der Zirrhosegrad der Leber, die Größe des Tumors und die Höhe des Tumormarkers AFP als signifikante Faktoren für das Langzeitüberleben gefunden. Die Art der Resektion zeigt eine deutliche Tendenz zur Signifikanz und scheint ebenfalls einen Einfluss auf das Outcome der Patienten zu haben. Insgesamt konnte nachgewiesen werden, dass die Leberresektion primärer und sekundärer Lebertumoren ein sicheres Operationsverfahren mit niedriger Morbidität und Mortalität ist, das das Überleben der Patienten signifikant verlängert. Offen bleibt, wie sich die Therapie des hepatozellulären Karzinoms vor dem Hintergrund der Lebertransplantation weiterentwickeln wird. Zum einen stellt die Transplantation ein Verfahren dar, bei dem höhere Überlebenszeiten und längere tumorfreie Intervalle erreicht werden können, zum anderen ist der bestehende Mangel an Spendeorganen momentan das größte Problem, um jedem Patienten, der ein Kandidat zur Transplantation wäre, ein Organ zur Verfügung zu stellen.
Einleitung Müssen im Verlauf einer kardiovaskulären Erkrankung geschädigte Gefäßabschnitte ersetzt werden, stehen den Gefäßchirurgen neben organischen Eigen– oder Fremdmaterial hauptsächlich die Kunststoffe Polytetraflourethylen (PTFE) und Polyethylen-terephtalat (PET, Polyester, Dacron®) zum Gefäßersatz zur Verfügung. Im Zusammenhang mit diesen künstlichen Ersatzmaterialien kommt es allerdings häufig zu Komplikationen. Diese sind besonders nach Rekonstruktion kleiner Gefäße durch die Thrombogenität ihrer Oberflächen und eine übersteigerte Intimahyperplasie bedingt. Ursächlich für einen Misserfolg können außerdem eine ungenügende Dichtigkeit und eine Infektion des Gefäßersatzes sein. Diese Arbeit beschäftigt sich mit der Weiterentwicklung einer "multifunktionellen“ Silikon–beschichteten und Medikamenten-freisetzenden Gefäßprothese, bei der die Oberflächeneigenschaften optimiert wurden. Material und Methoden Herstellung der Prothesen: Gewirkte Polyesterprothesen wurden maschinell mit Silikon beschichtet. Mit Hilfe einer neuen Beschichtungsmaschine wurden die Prothesen zusätzlich von innen mit Silikon betropft. Durch einen nass–chemischen Prozess wurden in einem zweiten Schritt verschiedene Stoffe kovalent an die Oberfläche des Silikons gebunden (Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalkohol, Phosphorylcholin, eine amphotere Oberfläche, Silber und die Kombination von Silber und PVA). Außerdem wurde das Medikament Paclitaxel (Taxol®) in die Silikonmatrix eingebracht. Untersuchung der Eigenschaften: Es wurde die Dichtigkeit nach Beschichtung und zusätzlich der Wasserverlust nach Einstich mit Kanülen und Venenverweilkanülen untersucht und mit dem herkömmlicher Prothesen verglichen (eine PTFE -, eine mit Kollagen beschichtete und eine 3-schichtige PTFE-Polymer – Prothese (Rapidax)). Zusätzlich wurden die antiinfektiösen Eigenschaften der verschiedenen Oberflächen (Silber, amphotere Oberfläche, Kollagen- und Silikon-beschichtete Polyesterprothesen) auf den Prothesen, der Einfluss der an die Prothese gebundenen Moleküle auf die Thrombogenität und die Elution von Paclitaxel, einem Medikament zur Unterdrückung der Intimahyperplasie, untersucht. Ergebnisse Herstellung der Prothesen. Die Umstellung des Beschichtungsvorgangs mit einer 3. Beschichtung von innen konnte realisiert werden. Untersuchung der Eigenschaften: Dichtigkeit: Bei der Untersuchung des Wasserverlustss nach Einstich von Kanülen und Venenverweilkanülen zeigten sich die geringsten Verlustraten bei der Rapidax®-Prothese und die höchsten bei der PTFE–Prothese. Die Silikon–beschichtete und die herkömmliche PET–Prothese erzielten insgesamt ähnliche Ergebnisse Oberflächenthrombogenität: Durch die Beschichtung mit Silikon konnte im Vergleich zur reinen Polyesterprothese und gegenüber den herkömmlichen Prothesen (Dacron®-Gelatine und PTFE) in allen Versuchen eine geringere Gerinnungsaktivierung für die Silikonprothese festgestellt werden. Die zusätzliche Oberflächenmodifizierung von Silikon- und Silberprothesen mit PVA erbrachte niedrigere Gerinnungswerte als die alleinigen Oberflächen. Die antiinfektiöse Oberfläche: Die mit Silber modifizierte Silikon-beschichtete Prothese konnte das bakterielle Wachstum komplett inhibieren. Die amphotere Oberfläche hingegen konnte das bakterielle Wachstum im Vergleich zur reinen Silikonoberfläche nur leicht hemmen. Medikamentenelution: Paclitaxel konnte im Kreislaufmodell und auch im statischen Versuchsaufbau über einen Zeitraum von bis zu 21 Tagen im Humanalbumin nachgewiesen werden. Diskussion Durch die Beschichtung mit Silikon wird eine primäre Dichtigkeit erreicht. Außerdem konnten nun die Prothesen durch die Umstellung des Herstellungsverfahrens in besserer Qualität und schneller hergestellt werden. Es konnte nachgewiesen werden, dass die Eigenschaften der einzelnen Moleküle in der Kombinationsprothese erhalten bleiben: so konnte die Thrombogenität der antiinfektiösen Silberprothese durch das PVA aufgehoben werden. Die Elution des Paclitaxels war unabhängig von der Oberflächenbeschichtung. Alternativ können auch andere Moleküle und Medikamente verwendet werden. Ziel ist nun die Testung dieser Prothese zunächst im Tierversuch und auf lange Sicht in einer klinischen Studie. Insbesondere bietet sich eine vergleichende Studie mit herkömmlichen Prothesen im Dialyseeinsatz an, da die Silikonprothese hinsichtlich der Dichtigkeit besonders bei Venenverweilkanülen mittleren Durchmessers gegenüber PTFE– und einer Polyester-Prothese überzeugen konnte.
Das Kolonkarzinom besitzt aufgrund seiner hohen Inzidenz und der zahlreichen Möglichkeiten, mittels moderner Therapiestrategien auf den Krankheitsverlauf Einfluss zu nehmen, eine hohe Relevanz für den klinischen Alltag. Etwa die Hälfte der an einem kolorektalen Karzinom erkrankten Patienten weisen Lebermetastasen auf, welche entweder bereits bei der primären Diagnosestellung vorliegen oder sich im weiteren Krankheitsverlauf ausbilden. Bei der Mehrzahl der Patienten mit Lebermetastasen ist derzeit nur eine palliative Therapie möglich. Die genaue Analyse kolorektaler Lebermetastasen ist somit unerlässlich, um eine gezielte Entwicklung neuer, effizienter Therapiestrategien für dieses große Patientenkollektiv zu ermöglichen. Ziel dieser Arbeit war es, möglichst genau Zytokinprofil, lymphozytäres Infiltrationsmuster und Verhältnis von pro- zu antiangiogenetischen Faktoren im Lebermetastasengewebe über einen biologisch maßgeblichen Wachstumszeitraum zu charakterisieren, um zu einem besseren Verständnis von Tumorimmunologie und Wachstumsverhalten kolorektaler Lebermetastasen beizutragen. Zu diesem Zweck wurde in einem Mausmodell die Ausbildung kolorektaler Lebermetastasen nach intraportaler Injektion von Tumorzellen (CT26.WT) untersucht.