540 Chemie und zugeordnete Wissenschaften
Refine
Has Fulltext
- yes (41)
Is part of the Bibliography
- yes (41)
Year of publication
- 2013 (41) (remove)
Document Type
- Doctoral Thesis (37)
- Journal article (4)
Keywords
- Bor (6)
- Chemische Synthese (4)
- Silicium (4)
- Anorganische Chemie (3)
- Nickel (3)
- Synthese (3)
- Bindungsaktivierung (2)
- Carbene (2)
- Catalysis (2)
- Cobalt (2)
- Coronaviren (2)
- Diborane (2)
- HIV (2)
- Heterocyclische Carbene <-N> (2)
- Inhibitor (2)
- Katalyse (2)
- Lewis-Base (2)
- Malaria (2)
- Metallocene (2)
- Metallocenophane (2)
- NHC (2)
- Organischer Halbleiter (2)
- Proteaseinhibitor (2)
- Reaktivität (2)
- SARS (2)
- Schlafkrankheit (2)
- Silanderivate (2)
- Struktur-Aktivitäts-Beziehung (2)
- boron (2)
- inorganic chemistry (2)
- reactivity (2)
- 4-quinolone-derivatives (1)
- Agonist (1)
- Aktivierung <Chemie> (1)
- Akzeptor <Chemie> (1)
- Aldehyde (1)
- Alkoxysilane (1)
- Ammoniumverbindungen (1)
- Anellierung (1)
- Angeregter Zustand (1)
- Antagonist (1)
- Antibiotikum (1)
- Antivira (1)
- Apobec (1)
- Arzneimittel (1)
- Arzneimitteldesign (1)
- Arzneimittelforschung (1)
- Azaborinin (1)
- Azaborinine (1)
- Biokompatibilität (1)
- Biomaterial (1)
- Biotransformation (1)
- Bond Activation (1)
- Borane (1)
- Borirene (1)
- Borolderivate (1)
- Borole (1)
- Borylen (1)
- C-C- Activation (1)
- C-C-Aktivierung (1)
- Calciumphosphat (1)
- Calciumphosphate (1)
- Carboran (1)
- Catecholestrogene (1)
- Catecholmethyltransferase <Catechol-0-Methyltransferase> (1)
- Chemische Bindung (1)
- Chinolonderivate <2-> (1)
- Computational chemistry (1)
- Computerchemie (1)
- Copolymerisation (1)
- Cyclophane (1)
- Cytochrom-P450-Enzyme, Carboxylesterasen, Glutathion-S-Transferasen (1)
- DFT (1)
- DSC (1)
- Dehydrogenative Coupling (1)
- Dehydrogenative Kupplung (1)
- Diamant (1)
- Diboran(4) (1)
- Diboran(4)yl-Platin-Komplex (1)
- Diborane(4) (1)
- Diboren (1)
- Dichtefunktionalformalismus (1)
- Diketopyrrolopyrrol (1)
- Dimerisierung (1)
- Donator <Chemie> (1)
- Donor (1)
- Dünnschichttransistor (1)
- Elektronenspektroskopie (1)
- Element-Element-Activation (1)
- Element-Element-Aktivierung (1)
- Elongin-C Protein-Protein Interaktion (1)
- Elongin-C protein-protein interaction (1)
- Enzym (1)
- Esien (1)
- Estradiol (1)
- Faserverstärkung (1)
- Fel (1)
- Femtosekundenspektroskopie (1)
- Fett (1)
- Fettkennzahlen (1)
- Fettsäuresynthese-II (1)
- Fluoreszenzkorrelationsspektroskopie (1)
- Fluoreszenzlöschung (1)
- Fluorophore (1)
- Foldamer (1)
- Foldamere (1)
- Foldamers (1)
- Fotochemie (1)
- Fotoionisation (1)
- Freie-Elektronen-Laser (1)
- Gasphase (1)
- Genotoxizität (1)
- Glykosylierung (1)
- HPLC/UV, HPLC/fluorescence, LC/MS/MS analysis (1)
- HPLC/UV-, HPLC/Fluoreszenz-, LC/MS/MS-Analyse (1)
- HSF-1 (1)
- HSP70 (1)
- Hauptgruppen-Element-Chemie (1)
- Heatshock Proteins (1)
- Heterocyclische Carbene-N (1)
- Heterozyklisches Carbene-N (1)
- Hexacoordination (1)
- Hitzeschock Proteine (1)
- Hitzeschock-Proteine (1)
- Hitzeschocktranskriptionsfaktor (1)
- Homogene Katalyse (1)
- Hydrolyse (1)
- Hydroperoxide (1)
- Hypervalentes Molekül (1)
- Hypoxanthin-Guanin-Phosphoribosyl-Transferase (1)
- Höherkoordination (1)
- Implantatwerkstoff (1)
- In-vitro-Assays (1)
- Infektionskrankheit (1)
- Infrarot (1)
- Inhibition (1)
- Interleukin (1)
- Isoindoline (1)
- Isomer (1)
- KasA (1)
- Ketoacyl-ACP-Synthase <beta> (1)
- Kidneys (1)
- Kinetik (1)
- Knochenersatz (1)
- Knochenzement (1)
- Kobaltkomplex (1)
- Komposite (1)
- Koordinationschemie (1)
- Koordinationslehre (1)
- Kupfer (1)
- Kühlkörper (1)
- Ladungstransfer (1)
- Leitstrukturoptimierung (1)
- Lewis acid (1)
- Lewis base (1)
- Lewis-Säure (1)
- Lipide (1)
- Lumineszenz (1)
- Lumineszenzlöschung (1)
- Löslichkeitsverbesserung (1)
- MMC (1)
- Magnetische Kernresonanz (1)
- Main Group-Element-Chemistry (1)
- Mechanismus (1)
- Merocyanine (1)
- Metallkomplexe (1)
- Metallmatrix-Verbundwerkstoff (1)
- Metallocenophanes (1)
- Metallorganic (1)
- Mikroemulsion (1)
- Molybdän (1)
- Multiple Myeloma (1)
- Multiples Myelom (1)
- Muscarinrezeptor (1)
- Muskarinrezeptor (1)
- Mutagenität (1)
- Mykobakterien (1)
- N-heterocyclic carbene (1)
- N-heterozyklisches Carben (1)
- NMR-Spektroskopie (1)
- Nanodiamant (1)
- Nanostrukturiertes Material (1)
- Naphthalimide (1)
- Naphthalindiimid (1)
- Naphthylisochinolinalkaloide (1)
- Naphthylisochinoline (1)
- Naphthylisoquinolines (1)
- Nickelkomplexe (1)
- Nucleophile Substitution (1)
- Optische Spektroskopie (1)
- Organic Chemistry (1)
- Organic Field-Effect Transistor (1)
- Organic Synthesis (1)
- Organische Chemie (1)
- Organische Synthese (1)
- Organischer Feldeffekttransistor (1)
- Osmium (1)
- Oxidative stress (1)
- P-H-Activation (1)
- P-H-Aktivierung (1)
- Pentacoordination (1)
- Peptidomimetikum (1)
- Pericyclische Reaktion (1)
- Pflanzenextrakte (1)
- Pharmazeutische Chemie (1)
- Pharmazie (1)
- Photo-DSC (1)
- Photoionisation (1)
- Photonenecho (1)
- Photopolymerisation (1)
- Plasmozytom (1)
- Platin (1)
- Polycyclische Aromaten (1)
- Polymere (1)
- Porphyrin (1)
- Protease (1)
- Protease inhibitors (1)
- Proteaseinhibitoren (1)
- Proteinbindung (1)
- Protonen-NMR-Spektroskopie (1)
- Protozoen (1)
- Radikal-Anion (1)
- Reaktionskinetik (1)
- Reaktionsmechanismus (1)
- Reaktive Zwischenstufe (1)
- Redox-Kaskade (1)
- Reduktion (1)
- Rheologie (1)
- Rhodium (1)
- Rhodiumkomplexe (1)
- Ring Expansion (1)
- Ringerweiterung (1)
- Ruthenium (1)
- SAR (1)
- Sekundärmetabolit (1)
- Selektivität (1)
- Selen (1)
- Serumalbumine (1)
- Si-H- Activation (1)
- Si-H-Aktivierung (1)
- SiC (1)
- Silicat Coordination Chemistry (1)
- Silicate (1)
- Siliciumcarbid (1)
- Siliciumkomplexe (1)
- Squaraine (1)
- Staphylococcus (1)
- Stoffwechsel (1)
- Structure Elucidation (1)
- Strukturaufklärung (1)
- Subtypselektivität (1)
- Synchrotronstrahlung (1)
- TEM (1)
- TGA (1)
- Theoretische Chemie (1)
- Therapeutikum (1)
- Transiente Absorption (1)
- Transition Metals (1)
- Triphyophyllum peltatum (1)
- Trypanosomen (1)
- Trypanosomiase (1)
- Tuberkelbakterium (1)
- Ultrafiltration (1)
- Ungesättigte Verbindungen (1)
- Verderb (1)
- Vinyliden (1)
- Vinylidene (1)
- Virtuelles Screening (1)
- Water resources (1)
- Weißer Phosphor (1)
- Wirkstofffreisetzung (1)
- XRD (1)
- Xenobiotikum (1)
- Zetapotential (1)
- Zinn (1)
- Zwei-Photonen-Polymerisation (1)
- Zwitterion (1)
- abiotische (1)
- acceptor (1)
- adenine (1)
- aldehydes (1)
- alleles (1)
- alpha-Effekt (1)
- ammonium compounds (1)
- annulation (1)
- ansa (1)
- ansa-Metallocene (1)
- ansa-metallocenes (1)
- antibiotic (1)
- antimicrobial activities (1)
- antiviral drugs (1)
- biomaterials (1)
- blood plasma (1)
- bond activation (1)
- bonding mechanisms (1)
- borole (1)
- borylene (1)
- calcium phosphate (1)
- carbenes (1)
- carborane (1)
- cell cycle (1)
- charge transfer (1)
- cobalt complexes (1)
- computational chemistry (1)
- copper (1)
- creatinine (1)
- cytochrome P450 enzymes, carboxylesterases, glutathione S-transferases (1)
- diboran(4)yl platinum complex (1)
- diborane(4) (1)
- diboranes(4) (1)
- diboren (1)
- diketopyrrolopyrrole (1)
- fatty acid synthesis II (1)
- femtosecond spectroscopy (1)
- fibre-reinforcement (1)
- free electron laser (1)
- free fatty acids (1)
- gas phase (1)
- genetic interactions (1)
- glass transition temperature (1)
- h-dimerization (1)
- heat sink (1)
- higher-coordinate (1)
- hydrolysis kinetics (1)
- hydroperoxides (1)
- immunoprecipitation (1)
- in-vitro-assays (1)
- infectious disease (1)
- inflammation (1)
- inflammatory diseases (1)
- infrared (1)
- inhibitor (1)
- injectability (1)
- isoindolines (1)
- lead optimization (1)
- lipid deterioration (1)
- lipid deterioration markers (1)
- luminescence (1)
- malaria (1)
- mechanical properties (1)
- mechanische Eigenschaften (1)
- mechanism (1)
- merocyanine (1)
- metal organic (1)
- metall-matrix-composite (1)
- metallocenes (1)
- metallocenophanes (1)
- molybdenum (1)
- muscarinic receptor (1)
- nano rods (1)
- nanomateriales (1)
- nanotherapeutics (1)
- naphthalene diimide (1)
- nucleophilic substitution (1)
- optical spectroscopy (1)
- orbital diagram (1)
- organic semiconductor (1)
- parasitic (1)
- parasitär (1)
- peptidomimetic (1)
- peptidomimetisch (1)
- peptoid (1)
- pericyclic reaction (1)
- pharmacy (1)
- phosphatases (1)
- photoionization (1)
- plant extracts (1)
- polymers (1)
- porphyrin (1)
- protease (1)
- radical anion (1)
- reaction mechanisms (1)
- redox cascade (1)
- silicon (1)
- silver (1)
- sp2-sp3 Diborane (1)
- sp2-sp3 diboranes (1)
- subtype selectivity (1)
- synchrotron radiation (1)
- synthesis (1)
- therapeutic strategy (1)
- therapeutisches Target (1)
- thin film transistor (1)
- transient absorption (1)
- transition metal complex (1)
- tricalcium phosphate (1)
- trypanosomiasis (1)
- vif (1)
- virtual screening (1)
- zetapotential (1)
- Öl (1)
- Übergangsmetall (1)
- Übergangsmetalle (1)
- Übergangsmetallkomplexe (1)
- Übergangsmetallorganische Verbindungen (1)
- ß-Carbolinalkaloide, 7-Alkyloxycumarine, Clopidogrel, Paracetamol (1)
- ß-carboline alkaloids, 7-alkyloxycoumarins, clopidogrel, acetaminophen (1)
Institute
- Institut für Pharmazie und Lebensmittelchemie (13)
- Institut für Anorganische Chemie (12)
- Institut für Organische Chemie (5)
- Institut für Funktionsmaterialien und Biofabrikation (4)
- Institut für Physikalische und Theoretische Chemie (4)
- Fakultät für Chemie und Pharmazie (3)
- Abteilung für Funktionswerkstoffe der Medizin und der Zahnheilkunde (1)
- Institut für Pharmakologie und Toxikologie (1)
- Lehrstuhl für Biochemie (1)
- Physikalisches Institut (1)
In food and pharmaceutical analysis, the classical indices peroxide value (PV), acid value (AV) and p-anisidine value (ANV) still play an important role as quality and authenticity control parameters of fats and oils. These indices are sum parameters for certain deterioration products (PV for hydroperoxides, AV for free fatty acids, ANV for aldehydes) and are obtained using volumetric or UV/VIS spectroscopic analytical approaches. 1H NMR spectroscopy provides a fast and simple alternative to these classical approaches. In the present work, novel 1H NMR methods to determine hydroperoxides, free fatty acids and aldehydes in fats and oils were developed.
Hydroperoxides:
The influence of solvent, water, free fatty acids and sample weight on the hydroperoxide group proton (OOH) signal was investigated. On the basis of the obtained results, the sample preparation procedure of the new 1H NMR method was established. A rough assignment of the hydroperoxide group signals in edible fats and oils to methyl oleate, methyl linoleate and methyl linolenate was conducted. Furthermore, to gain information on how many different hydroperoxide species originate from trioleate autoxidation, a kinetic study on trioleate monohydroperoxides was performed. The evaluation of the data strongly indicates that all of the conceivable 18 trioleate monohydroperoxides were formed during trioleate autoxidation. The analytical performance of the NMR method was compared to that of the classical PV approach by means of the so-called “relative sensitivity” according to Mandel. It was shown that both methods exhibit a similar analytical performance. A total of 444 edible oil samples were analysed using both methods. For some oil varieties considerable discrepancies were found between the results. In the case of black seed oil and olive oil two substances were identified that influence the classical PV determination and thus cause positive (black seed oil) and negative (olive oil) deviations from the theoretical PV expected from the NMR values.
Free fatty acids:
In order to find the optimal solvent mixture to measure the carboxyl group protons (COOH) of free fatty acids in fats and oils, the effect of solvent on the COOH signal was investigated for different mixtures of CDCl3 and DMSO-d6. The comparison of the NMR method with the classical AV method by means of the relative sensitivity revealed that both methods exhibit a similar analytical performance. 420 edible oil samples were analysed by both approaches. Except for pumpkin seed oil, where slight deviations were observed, there was a good compliance between the results obtained from the two methods. Furthermore, the applicability of the 1H NMR assay to further lipids with relevance in pharmacy was tested. For hard fat, castor oil, waxes and oleyl oleate modifications of the original sample preparation procedure of the NMR method were necessary to achieve comparable results for both methods.
Aldehydes:
The new 1H NMR method enables the determination of the molar amounts of n-alkanals, (E)-2-alkenals and (E,E)-2,4-alkadienals. It was illustrated that the ANV can be modelled as a linear combination of the NMR integrals of these aldehyde species. A functional relationship was derived on the basis In conclusion, the new 1H NMR methods provide an excellent alternative to of calibration experiments. The suitability of the model was shown by comparing the NMR-determined ANVs with the measured classical ANVs of 79 commercially available edible oils of different oil types.
In conclusion, the new 1H NMR methods provide an excellent alternative to the determination of the classical indices PV, AV and ANV. They have several advantages over the classical methods including the consumption of small solvent amounts, the ability to automatize measurement and to acquire several different parameters out of the same NMR spectrum. Especially concerning their selectivity, the 1H NMR methods are highly superior to the classical methods.
Die humane afrikanische Trypanosomiasis (Schlafkrankheit, HAT) wird durch die Parasiten Trypanosoma brucei rhodesiense und Trypanosoma brucei gambiense ausgelöst und führt unbehandelt zum Tod. Wegen begrenzter Therapiemöglichkeiten sowie vernachlässigter Kontrollprogramme ist HAT eine gegenwärtige Bedrohung, was die Suche nach neuen Wirkstoffen notwendig macht. Ausgangspunkt für die Leitstrukturfindung war das 7-Amino-4-chinolon-3-carboxamid IV mit einem IC50-Wert (T. b. brucei) von 1.2 µM. Die 4-Chinolon-3-carboxamid-Grundstrukturen wurden unter Verwendung der Gould-Jacobs- (1-Alkyl-Derivate) bzw. der Grohe-Heitzer-Synthese (1-Aryl-Derivate) aufgebaut und anhand strukturierter Variation der Substituenten in Pos. 1, 3 und 7 die für die antitrypanosomale Wirksamkeit essenziellen Strukturelemente identifiziert: Pos.1: Die Alkylkettenverlängerung von Ethyl zu n-Butyl bewirkte eine stetige Aktivitätssteigerung, welche auch einem Aryl-Rest in dieser Position überlegen war. Pos.3: Benzylamide mit HBD-Funktionen führten zur Aktivitätsabnahme, während HBA-Funktionen und unsubstituierte Reste zur Steigerung der Wirksamkeit, teilweise in den nanomolaren Konzentrationsbereich, beitrugen. Pos.7: Neben cyclischen sek. Aminen wurden auch aliphatische prim. Amine via konventioneller oder Mikrowellen-unterstützter SNAr eingeführt. Dabei zeigten sich die sek. Amine mit einer antitrypanosomalen Aktivität im teilweise submikromolaren Bereich den acyclischen Aminen deutlich überlegen. Vor allem der Morpholin-Rest bewirkte eine sprunghafte Wirksamkeitsverbesserung. Durch Kombination der Einzelresultate konnte schließlich die den Lipinski’s „Rule of 5“ entsprechende Leitstruktur 33 mit vielversprechender antitrypanosomaler Wirksamkeit (IC50 (T. b. brucei) = 47 nM, IC50 (T. b. rhodesiense) = 9 nM) und geringer Zytotoxizität erhalten werden (SI = 19000). Erste Untersuchungen zur Identifikation des Targets der 4-Chinolon-3-carboxamide ergaben folgende Erkenntnisse: Fluoreszenzmikroskopieuntersuchungen zeigten eine deutliche Veränderung der Morphologie des Mitochondriums bei behandelten BSF-T. b. brucei-Zellen. Anhand einer Zellzyklus-Analyse wurde die Beeinträchtigung der Segregation des Kinetoplasten beobachtet, was zu einem Segregationsdefekt führte. Die Topoisomerase (TbTopoIImt) wurde durch ein „Knockdown“-Experiment als Haupt-Target ausgeschlossen. Trotz der bemerkenswerten biologischen Aktivität war eine In-vivo-Untersuchung der Leitstruktur wegen zu geringer Wasserlöslichkeit nicht möglich, welche auf eine hochgeordnete Schichtgitterstruktur zurückzuführen war. Da die Löslichkeit im Wesentlichen eine Funktion der Lipophilie und der intermolekularen Wechselwirkungen ist, wurden zur Verbesserung der Wasserlöslichkeit pharmazeutisch-technische Methoden angewandt sowie chemische Strukturmodifikationen vorgenommen: Es wurde eine Lipid-basierte, selbstemulgierende Formulierung entwickelt. Durch Ausbildung stabiler Emulsionen war 33 bis zu einer Konzentration von 10 mg/ml im Wässrigen löslich und somit für die In-vivo-Untersuchung zugänglich. Nach 4-tägiger peroraler Behandlung von NMRI-Mäusen mit einer wässrigen 1:1-Verdünnung der Formulierung konnte keine In-vivo-Aktivität festgestellt werden. Die Sprühtrocknung von 33 resultierte in amorpher Modifikation, welche in Gegenwart von PVP bzw. Eudragit®L100 stabilisiert wurde. Beide Partikel ermöglichten die Übersättigung von 33 im Wässrigen, was im Fall der Eudragit®L100-Partikel zu 200-facher Löslichkeitssteigerung gegenüber der kristallinen Wirkstoffmodifikation führte und somit die In-vivo-Untersuchung ermöglichte. Zusammen mit ersten Metabolismus-Untersuchungen von 33, welche die Berechnung einer Abbau-Kinetik bzw. Clearance ermöglichte, konnte mittels der Software Simcyp® ein Plasmakonzentrationsprofil der Verbindung 33 (Eudragit®L100-Partikel) erstellt werden. Basierend auf diesem Studiendesign wurde die In-vivo-Untersuchung von 33 an mit T. b. rhodesiense infizierten Mäusen durchgeführt und zeigte nach 8-tägiger Behandlung einen deutlichen Rückgang der Parasitämie. Im Fokus der chemischen Strukturmodifikation stand das Einführen polarer und ionisierbarer Strukturelemente, um 4-Chinolon-3-carboxamid-Derivate mit erhöhter Hydrophilie (logP 1 - 3) bzw. Salz- und Co-Kristall-Strukturen zu erhalten. Sämtliche Strukturvariationen trugen zur Verbesserung der Wasserlöslichkeit und der „drug-like“ Eigenschaften im Vergleich zu Verbindung 33 bei, waren allerdings von Aktivitätsverlusten gegenüber T. b. brucei begleitet. Anhand der „ligand efficiency“- und „lipophilic ligand efficiency“-Analyse wurden schließlich die vielversprechendsten Derivate (94 und 96) für die weitere Untersuchung ausgewählt. Mit IC50 (T. b. rhodesiense)-Werten von 4 nM (94) und 33 nM (96) und geringer Zytotoxizität wurden Selektivitätsindizes bis zu 25000 gefunden, welche jene von 33 übertrafen. Aufgrund einer Löslichkeit im millimolaren Bereich, einer moderaten Membranpermeabilität und einer Plasmastabilität von > 2 h können die Verbindungen 94 und 96 somit als erste Wirkstoffkandidaten angesehen werden. Die vollständige physiko-chemische Charakterisierung wurde mittels eines Sirius-T3-Titrationssystems durchgeführt. Unter Verwendung dieser Parameter wurden für die Derivate 94 und 96 je zwei Plasmakonzentrationsprofile mit der Software Simcyp® simuliert. Basierend auf diesem Studiendesign wurde jeweils die hohe Dosis beider Derivate im Mausmodel (T. b. rhodesiense) untersucht. Während nach 5-tägiger Behandlung mit 94 und 96 bei sämtlichen Tiere keine Parasiten mehr nachweisbar waren, wurde ein leichter Rückfall in beiden Versuchsgruppen an Tag 8 beobachtet. Gegenwärtig wird die Behandlung mit beiden Derivaten fortgesetzt.
Analyse der chemischen Reaktionen ungesättigter Verbindungen mit FEL- und Synchrotronstrahlung
(2013)
Brilliante Strahlungsquellen werden heute vielfach in der Forschung eingesetzt um Kristallstrukturen, Oberflächeneigenschaften oder Reaktionen zu untersuchen. Als Strahlungsquellen werden dafür bevorzugt Freie Elektronenlaser (FEL) oder Synchrotrons eingesetzt, da sie über weite Bereiche durchstimmbar sind und einen hohen Photonenfluss bereitstellen. Im Rahmen der vorliegenden Dissertation werden beide Lichtquellen verwendet um einerseits Isomere von Kohlenwasserstoffradikalen zu identifizieren und andererseits das Verhalten von Borylen und ungesättigten Verbindungen bei Photoionisation zu dokumentieren. Als erstes Experiment am FEL wurde ein IR-Spektrum von gasförmigen Allylradikalen aufgenommen. Das Allyl war ein Testlauf, da es als Kohlenwasserstoffradikal mit einer kleinen Dipolmomentänderung ein gutes Beispiel für ähnliche Verbindungen ist. Trotz der kleinen Änderung des Dipolmoments und der geringen Teilchendichte der Radikale in der Gasphase konnte ein gutes IR-Spektrum mit der IR-UV-Doppelresonanzmethode aufgenommen werden und die beobachteten Banden mit der Literatur zugeordnet werden. Das 3-Trifluoromethyl-3-Phenyl-carben (TFPC) wurde pyrolytisch aus 3-Trifluoromethyl-3-Phenyl-diazirin erzeugt. Dabei kam es beim Großteil der Carbene zu einer Umlagerung zu Trifluorstyrol. Neben dem Hauptprodukt Trifluorstyrol wurde das Triplett TFPC als Nebenprodukt identifiziert. Zusätzlich wurden die Isomerisierungsbarrieren für den Triplett- und Singulett-Übergangszustand berechnet. Die Radikale 1-Phenylpropargyl und 3-Phenylpropargyl sind anhand ihrer IR-Spektren unterscheidbar und lagern sich nicht ineinander oder in Indenyl um. Ausgehend von beiden Radikalen bilden sich die identischen Dimerisierungsprodukte im Massenkanal m/z = 230 (p-Terphenyl) und 228 (1-Phenylethinylnaphthalin (1PEN)). Außergewöhnlich war die Exklusivität dieser Produkte. Somit müssen deren Reaktionsmechanismen kinetisch viel schneller sein. Die Massen m/z = 230 und 228 waren bereits aus einer massenspektrometrischen Studie ausgehend von Benzol und Ethin bekannt, in der ihre Struktur jedoch nicht geklärt wurde. Somit müssen die gefundenen Dimerisierungsprodukte p-Terphenyl und 1PEN wichtige Intermediate bei der Entstehung von polyzyklischen aromatischen Kohlenwasserstoffen (PAK) und Ruß sein. Von gasförmigen NTCDA wurde mittels der TPEPICO-Methode am Synchrotron Schwellenphotoelektronenspektren aufgenommen. Dabei konnte die adiabatische Ionisierungsenergie (IE(ad)) zu 9.66 eV bestimmt werden. Weiterhin wurden noch fünf angeregte Zustände beobachtet, die mittels quantenmechanischer Berechnungen zugeordnet wurden. Es wurde die Photoionisation des Cycloheptatrienradikals (Tropyl) untersucht. Dabei wurde die erste Bande bei 6.23 eV der IE(ad) zugeordnet. Mit einer Franck-Condon Simulation wurden die beiden Schwingungsprogressionen einer CC-Streckschwingung (ν16+) und einer Kombination aus einer Ringatmung (ν2+) und ν16+ zugeordnet. Der erste Triplett- und Singulettzustand des angeregten Tropylkations konnte in Übereinstimmung mit der Literatur zugeordnet werden. Eine Schulter bei 9.85 eV und die intensivste Bande bei 11.6 eV konnten nicht eindeutig interpretiert werden. Neben dem Tropyl erscheint bei etwa 10.55 eV sein dissoziatives Zersetzungsprodukt, das Cyclopentadienylkation. Die IE(ad) des Borylenkomplex [(CO)5CrBN(SiMe3)2] wurde zu 7.1 eV bestimmt. Mit steigender Photonenenergie wurden alle CO-Liganden sequenziell abgespalten, während der Borligand auch bei 15 eV noch nicht dissoziierte. Von den fünf abgespaltenen CO-Liganden konnte die Auftrittsenergie bei 0 K unter Berücksichtigung der kinetischen Verschiebung gefittet werden. Durch einen einfachen thermodynamischen Zyklus wurden aus den Auftrittsenergien der Kationen die Bindungsenergien berechnet. Dabei zeigte sich, dass die zweite Bindungsenergie im Kation erheblich stärker ist als die erste. Dies deutet einen starken trans-Effekt des Borliganden an. In der Dissertation wurden die adiabatische Ionisierungsenergie der Moleküle sowie die Auftrittsenergien der Fragmente und die Bindungsenergien bestimmt. Zudem konnten Isomere anhand ihrer IR-Spektren unterschieden und ihre Dimerisierungsprodukte identifiziert werden. Damit wurden mit p-Terphenyl und 1PEN zwei weitere bedeutende Intermediate im Bildungsmechanismus von Ruß strukturell aufgeklärt. Die Beteiligung dieser Dimerisierungsprodukte am Bildungsmechanismus der PAK initiiert zukünftige Fragen. Was geschieht z.B. mit p-Terphenyl und 1PEN nach ihrer Bildung? Reagieren sie chemisch zu größeren Molekülen oder setzt bei ihnen bereits die Akkumulation zu Partikeln ein? Zusätzlich ist die Frage, ob Phenylpropargyl aus der Reaktion von Phenyl- und Propargylradikalen entsteht noch offen. Die erzielten Resultate haben einen wichtigen Schritt im Bildungsmechanismus der PAK identifiziert und damit die Grundlage für zukünftige Experimente gelegt.
Aspekte der Bestimmung des Ausmaßes der Proteinbindung mittels kontinuierlicher Ultrafiltration
(2013)
Die Plasmaproteine dienen dem Körper u.a. als Transportproteine. Dem Serumal-bumin kommt hierbei die größte Bedeutung zu. Aufgrund seiner Aufgabe weist es eine Reihe unterschiedlicher Bindungsstellen für eine Vielzahl unterschiedlichster Liganden auf, wobei die Bindung von Substanzen sowohl an spezifischen Stellen als auch unspezifisch erfolgen kann. Das Ausmaß dieser Bindungen hat Einfluss auf andere pharmakokinetische Parameter, wie die Bioverfügbarkeit und die Elimination eines Arzneistoffes. Treten mehrere Stoffe in Wechselwirkung mit dem Albumin, so können sich diese gegenseitig in ihrer Bindung beeinflussen. Das Ausmaß der Beeinflussung ist von der Höhe der Bindung der einzelnen Stoffe und dem zugrunde liegenden Bindungsmechanismus abhängig. Die klinische Relevanz der Beeinflussung hängt von der therapeutischen Breite und von zusätzlich auftretenden Wechselwirkungen, der Substanzen wie z.B. wechselseitige Inhibition der Stoffwechselenzyme der Substanzen ab. Für die experimentelle Bestimmung der Proteinbindung stehen eine Reihe von Me-thoden zur Verfügung, die sich im Messprinzip, dem apparativen Aufwand und der Simulation der physiologischen Bedingungen unterscheiden. In der vorliegenden Arbeit wurde die kontinuierliche Ultrafiltration verwendet. Diese stellt die Bedingungen im Körper nach und ermöglicht die Bindungskinetik besser zu betrachten als andere Verfahren, da durch die Titration des Albumins mit der Arzneistofflösung die Wechselwirkung zwischen Arzneistoff und Protein über einen breiten Konzentrationsverlauf beobachtet werden. Die Methode wurde von Heinze etabliert, von Albert weiterentwickelte und jetzt opti-miert. Durch die Konstruktion neuer Messzellen sowie der Entwicklung eines neuen Puffersystems konnte sie für Substanzen zugänglich gemacht werden, die aufgrund ihrer hohen Lipophilie und ihrer starken Adsorption an die Messzellen bisher nicht messbar waren. Darüber hinaus wurden die folgenden Untersuchungen durchgeführt: a) Es wurde die gegenseitige Verdrängung von zwei Arzneistoffen aus der Proteinbindung untersucht. Dabei konnte gezeigt werden, dass sich eine Reihe basischer Arzneistoffe durch saure Arzneistoffe verdrängen ließ, so z.B. Imipramin HCl durch Phenprocoumon. Das dem Phenprocoumon strukturell sehr ähnliche Warfarin rief diese Verdrängung hingegen nicht hervor. Tryptophan, das in HPLC Experimenten die Bindung von Imipramin HCl verringerte [117], hatte im Ultrafiltrationsexperiment keinen Einfluss auf dessen Bindung. Die gegenseitige Beeinflussung zweier Stoffe kann folglich sehr unterschiedlich sein und ist schwer vorhersagbar. Des Weiteren sind die Ergebnisse solcher Bestimmungen stark von der gewählten Methode abhängig und dadurch nur schwer zu vergleichen. Aufgrund der komplexen und uneinheitlichen Wechselwirkungen der basischen und sauren Arzneistoffe in Bezug auf ihre Bindung, kann davon ausgegangen werden, dass basische Arzneistoffe eine Bindestelle an Albumin besitzen. Jedoch lässt sich aus der vorliegenden Messung nicht beurteilen, wie spezifisch basische Stoffe an Albumin binden. b) Es konnte gezeigt werden, dass unterschiedliche Derivate des Acetylcysteins, die kovalent an Cys34 binden können, unterschiedliche Veränderung im Bindungsverhalten von Albumin hervorrufen. So nahm die Bindung des Diphenhydraminhydrochlorids in Gegenwart von äquimolaren Mengen Acetylcystein und Cysteamin ab, während die Anwesenheit von Acetylcysteamin den gegenteiligen Effekt hatte. Dies zeigt, dass der Veränderung der Bindung ein komplexerer Zusammenhang als die reine Belegung des Cys34 zugrunde liegen muss. c) Unterschiede in der Proteinbindung von Ephedrin und seiner Stereoisomere konnten mittels kontinuierlicher Ultrafiltration bestätigt werden. Die Abweichungen in den Ergebnissen in Bezug auf andere Bestimmungsmethoden [130-132] zeigten erneut, wie stark die Messung der Proteinbindung von den Versuchsbedingungen abhängt. d) Für die Messung des antiinfektiven Bisnaphthalimids MT02 wurde eine Messzelle aus PVDF konstruiert, die weniger Wechselwirkungen mit adsorbierenden Arzneistoffen zeigt. Aufgrund der Unbeständigkeit der Substanz unter den Versuchsbedingungen war die Messung dennoch nicht möglich. e) Die Proteinbindung des Naphthylisochinolins GB AP05 konnte mit Hilfe der bereits erwähnten neu konstruierten Messzelle bestimmt werden. Die Bindung war deutlich höher als bei anderen Vertretern dieser Gruppe. Die Ursache hierfür könnte in der Adsorption der Substanz an die Messzellen begründet sein. Da GB AP05 stark an den Kunststoff PMMA binden kann, der aufgrund seiner Beschaffenheit vorwiegend Wasserstoffbrückenbindungen für eine Adsorption bereitstellen kann, ist eine hohe Bindung an Albumin, das eine Vielzahl von Bindestellen mit unterschiedlichen chemischen Gruppen aufweist, nicht unwahrscheinlich. f) Für eine Reihe von Fluorchinoloncarboxamiden wurde das Ausmaß ihrer Protein-bindung bestimmt. Dieses lag in fast allen Fällen bei 80 % oder höher. Die einzigen Ausnahmen, GHQ237Ox und GHQ243Ox, legen den Schluss nahe, dass eine basi-sche Seitenkette in Position 1 und das Fehlen des Fluorsubstituenten in Position 6 die Bindung reduzieren können. Da nicht alle Substanzen in der Pufferlösung gelöst werden konnten, wurde neben dem bereits durch Albert etablierten DMSO-haltigen Puffer ein Polysorbat 20 haltiger entwickelt, in dem hoch lipophile Substanzen mizellar gelöst werden können. Durch Bestimmung der Proteinbindung von Carbamazepin konnte gezeigt werden, dass die Anwesenheit der Mizellen keinen Einfluss auf die Bindung hat, d.h. im Umkehrschluss dass die Methode zur Bestimmung des Ausmaßes der Proteinbindung geeignet ist.
Die vorliegende Dissertation stellt einen Beitrag zur Chemie des höherkoordinierten Siliciums dar. Im Rahmen dieser Untersuchungen wurden neue neutrale penta- und hexakoordinierte Silicium(IV)-Komplexe, sowie deren benötigte Vorstufen dargestellt. Weiterhin wurde ein kationischer und ein zwitterionischer Silicium(IV)-Kompex synthetisiert. Die Charakterisierung dieser Verbindungen erfolgte durch Elementaranalysen, Festkörper-NMR-Spektroskopie (13C-, 15N-, 29Si- und 77Se-VACP/MAS-NMR) und Kristallstrukturanalysen. Ergänzend wurden einige Verbindungen durch NMR-Spektroskopie in Lösung (1H, 13C, 19F, 29Si, und 77Se) charakterisiert.
Die vorliegende Arbeit, die im Rahmen des SFB 630 „Erkennung, Gewinnung und funktiona-le Analyse von Wirkstoffen gegen Infektionskrankheiten“ erstellt worden ist, beschäftigt sich mit der Entwicklung und Synthese der bisquartären Bisnaphthalimide und deren antimikro-biellen Eigenschaften, speziell gegen Erreger tropischer Infektionskrankheiten, wie Plasmo-dien und Trypanosomen aber auch Bakterien wie Staphylococcus aureus. Erste Testungen einer kleinen Bibliothek verschiedener mono- und bisquartärer Phthal- und Naphthalimide im SFB 630 offenbarten deren antimikrobielles Potenzial. Daher war es das Hauptziel dieser Arbeit, durch systematische Variation der verschiedenen Strukturbestandteile diese Bibliothek zu erweitern. Dazu mussten zuerst die entsprechenden Naphthalin-1,8-dicarbonsäure-Anhydride hergestellt werden. Im nächsten Schritt wurden diese mit einem N,N-Dimethylaminopropylamin-Derivat zum Imid kondensiert und abschließend mit einem Alkyl-Linker zur bisquartären Verbindung alkyliert. So konnte die Bibliothek um 25 Verbin-dungen erweitert werden. Dabei umfassten die Variationen die Alkylkettenlänge zwischen den quartären Stickstoffen mit 3–14 Methylen-Einheiten, das aromatische Substitutionsmuster mit Amino- bzw. Nitrogruppen und symmetrische, wie asymmetrische Bisnaphthalimide. Durch anschließende antimikrobielle Testung und qualitativen Vergleich der ermittelten IC50-Werte konnten verschiedene strukturelle Merkmale der Bisnaphthalimide identifiziert werden, die einen positiven Einfluss auf die Aktivität gegen den untersuchten Mikroorganismus haben.
Die vorliegende Arbeit befasst sich mit der Synthese neuer Borolderivate des Typs Ph4C4BR' (R' = Substituent am Borzentrum). Zudem wurde die Reaktivität ausgewählter Borole gegenüber Lewis-Basen, gesättigten und ungesättigten Substraten sowie unter Reduktionsbedingungen untersucht. Auf diese Weise konnten neue Strategien für die Synthese von Bor-haltigen konjugierten Systemen erschlossen werden. Alle wichtigen Strukturmotive wurden durch Multikern-NMR-Spektroskopie in Lösung sowie durch Einkristall-Röntgenstrukturanalyse im Festkörper charakterisiert.
Es wurden verschiedene Borirene synthetisiert und auf ihre Reaktivität gegenüber Lewis-Basen und Übergangsmetallkomplexen untersucht. Hierbei wurden verschiedene Boriren-Basen-Addukte dargestellt. Zudem konnte der erste Platin-BC-sigma-Komplex dargestellt werden. Des Weiteren wurde die Metall-vermittelte Darstellung von 1,4-Azaborininen vorgestellt und der Mechanismus der Reaktion aufgeklärt. Im letzten Teil der Arbeit wurden Bor-haltige Komplexe des Rhodiums synthetisiert und ihre Reaktivität untersucht.
Um den Silicium-α-Effekt "als vergrößerte Reaktivität der Si–OC-Bindung" von α-Silanen der allgemeinen Formel ROSiMe2CH2X verglichen mit den entsprechenden γ-Silanen des Typs ROSiMe2(CH2)3X (R = Me, Et; X = funktionelle Gruppe) besser zu verstehen, wurde im Rahmen dieser Arbeit eine systematische experimentelle Untersuchung der Hydrolyse der genannten Alkoxy¬silane durchgeführt. Um die Abhängigkeit der Hydrolyse von der funktionellen Gruppe X, dem Abstand zwischen dem Silicium-Atom und der funktionellen Gruppe X (CH2 oder (CH2)3, α- oder γ-Silan) und dem pD-Wert zu untersuchen, wurde eine Vielzahl an kinetischer Hydrolyse-Studien in CD3CN/D2O unter selbsteinstellendem pD-Wert, unter Verwendung von Pufferlösungen und unter definierten basischen und sauren Bedingungen durchgeführt. Die Kinetik der Hydrolyse der untersuchten Silane wurde dabei mittels 1H-NMR Spektroskopie verfolgt. Die Ergebnisse dieser Untersuchungen zeigen eindeutig, dass der Silicium-α-Effekt nicht als ein einziger Effekt der funktionellen Gruppen verstanden werden kann. Im Gegenteil, die verschiedenen beobachteten Reaktivitäten sind das Resultat mehrerer verschiedener Teileffekte. Die jeweils beobachtete Reaktivität entspricht der Summe der möglichen Teileffekte und kann nicht durch einen bestimmten Silicium-α-Effekt erklärt werden.
Die Subtypselektivität von Liganden für einzelne Rezeptoren, deren Aktivierung und die anschließende Signalweiterleitung sind bis heute weitestgehend ungeklärt. Die hier synthetisierten Liganden-Gruppen sollen helfen, die verschiedenen Prozesse am muskarinischen Rezeptor und seinen Subtypen zu verstehen. Die Einzelprojekte werden im Folgenden vorgestellt. 1) Um mittels FRET-Mikroskopie den Einfluss von allosteren Modulatoren, die sich von W84 bzw. Naphmethonium ableiten, in Bezug auf die Konformationsänderung aktivierter Rezeptoren untersuchen zu können, wurden die bekannten allosteren Bausteine sowie eine Reihe neuer Derivate synthetisiert. Alle untersuchten Substanzen zeigten einen hemmenden Effekt auf die mit dem Agonisten Iper-oxo vorstimulierten Rezeptoren. Das heißt, die Verbindungen ließen sich als negative allostere Modulatoren charakterisieren. 2) Da Iperoxo aufgrund seiner großen agonistischen Aktivität ein interessantes Werkzeug für die Grundlagenforschung darstellt, war es von großer Bedeutung, eine schnelle und reproduzierbare Synthese zu gewährleisten. Ausgehend von Propargylalkohol wurde in einer Mannich-Reaktion 4-Dimethylamino-but-2-en-1-ol gebildet, was mit dem zuvor hergestellten 3-Nitro-Δ2-isoxazolin zur Iperoxo-Base umgesetzt wurde. Neben einer deutlichen Ausbeutesteigerung ist nun die Reproduzierbarkeit im Gegensatz zu der von Dallanoce et al. publizierten Synthese gewährleistet. 3) Um den Einfluss der Kettenlänge der Hybride Iper-6-Phth und Iper-6-Naph auf die agonistische Aktivität und Subtypselektivität der Substanzen untersuchen zu können, wurde versucht, Hybride verschiedener Kettenlängen herzustellen. Dabei konnte Iper-4-Phth erhalten werden. 4) Weiterhin sollte der Einfluss der Alkylkette am Stickstoff-Atom auf die Wirksamkeit in Bezug auf Affinität und Zellantwort des Iperoxo-Moleküls ohne allosteren Modulator analysiert werden. Hierzu wurden die N-alkylierten Iperoxo-Derivate mit den Kettenlängen C2 bis C10 synthetisiert.. Mithilfe von Radioligand-Bindungsstudien und der dynamischen Massenumverteilung sollte die konformative Änderung des Rezeptors durch Aktivierung und die Signalweiterleitung untersucht werden. Durch Verlängerung der N-Alkylkette zeigte sich ein Wirksamkeitsverlust, d. h. die Dosis-Wirkungs-Kurven der prozentualen Zellantwort wurden im Vergleich zu denen des Iperoxos nach rechts verschoben. In Untersuchungen an der Rezeptor-Mutante CHO-hM2-Y1043.33A zeigte sich zudem, dass für den maximalen Effekt eine deutlich höhere Konzentration der Iperoxo-Derivate benötigt wird, wobei dieser Wirksamkeitsverlust im Vergleich zum Rezeptor-Wildtyp für Iperoxo selbst am stärksten ausgeprägt ist. Allerdings weisen Iperoxo und seine N-alkylierten Derivate an dieser Mutante eine höhere intrinsische Aktivität auf als die Kontrollverbindungen Oxotremorin M, C1-IP-C1 und Acetylcholin. Weiterhin konnte gezeigt werden, dass Iperoxo ebenso wie Oxotremorin, Acetylcholin, aber auch die kurzkettigen Iperoxo-Derivate neben dem Gi-Signalweg auch den Gs-Weg aktivieren können, wohingegen die langkettigen Derivate eine Gi-Signalwegs-Selektivität aufweisen. 5) In Analogie zu den N-alkylierten-Iperoxo-Derivaten sollten Untersuchungen mit den Antagonisten N-Alkyl-Atropin und -Scopolamin durchgeführt werden. In beiden Fällen zeigte das N-Methyl-Derivat eine höhere Affinität zum Rezeptor als der jeweilige Antagonist selbst, was auf die durch Alkylierung generierte positive Ladung zurückzuführen ist. Durch Verlängerung der Alkylketten ist jeweils eine Abnahme der Affinität zu beobachten. Die Affinität findet ebenfalls in beiden Fällen mit dem Butyl-Derivat ihr Minimum. Der anfängliche Affinitätsverlust lässt sich durch die zunehmende sterische Hinderung des Moleküls erklären, der spätere Anstieg bei einer Alkylkette länger als C4 deutet auf eine Wechselwirkung dieser langen Alkylkette mit einer weiteren (allosteren) Bindungsstelle hin. 6) Ausgehend von Iperoxo sollten dualstere Liganden entwickelt werden, die durch geeignete allostere Modulatoren selektiv nur einen Rezeptor-Subtyp adressieren und diesen durch Iperoxo aktivieren sollten. Als allostere Bausteine sollten die M4-selektiven Thienopyridine und die M1-selektiven Chinolone verwendet werden. 7) Zur Fluoreszenzmarkierung sollte Iperoxo-Base zudem mit dem Farbstoff Py-1 umgesetzt werden.