610 Medizin und Gesundheit
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Das Bronchialkarzinom ist heute der häufigste Tumor des Mannes und einer der häufigsten bei der Frau. Die vorliegende Untersuchung umfasst retrospektiv die Akten von 107 Patienten mit der Diagnose eines kleinzelligen Bronchialkarzinoms, die in der Zeit von 1980-1995 im Nordwest-Krankenhaus Sanderbusch therapiert wurden. Sie wurden einer ACO-Chemotherapie unterzogen und ein Teil der Patienten erhielt zusätzlich eine Bestrahlung. Um beide Gruppen miteinander vergleichen zu können wurden neben epidemiologischen auch Daten über Tabakkonsum, Diagnostik und Tumortyp ermittelt. Histologische Typen waren oat-cell, kleinzellig-anaplastisch oder Intermediärtyp, die in beiden Therapiegruppen in annähernd gleicher Häufigkeit vorkamen. Die Tumorausbreitung bei Diagnose wurde mittels der Marburger Klassifikation ermittelt. Die Patienten mit alleiniger Chemotherapie erhielten in der Mehrzahl der Fälle eine geringere Anzahl von Zyklen als die Patienten, die einer kombinierten Radio-Chemotherapie zugeführt wurden. Die Auswertung der medianen Überlebenszeit ergab, dass die Patienten mit einer kombinierten Radio-Chemotherapie fast doppelt so lange lebten wie die Patienten, die eine alleinige Chemotherapie erhielten. Die Untersuchung zeigte, dass Patienten die gut auf eine Chemotherapie ansprachen und anschließend noch eine Radiotherapie erhielten eine deutlich höhere Überlebenszeit aufwiesen, als Patienten mit einer alleinigen Chemotherapie.
Die Pathophysiologie der Herzinsuffizienz nach Myokardinfarkt ist bestimmt durch neurohumorale Aktivierung und durch Umbauprozesse sowohl in der Infarktregion als auch im überlebenden Myokard, dem sog. linksventrikulären (LV) Remodeling. Eine fortschreitende Ausdünnung und Vergrößerung des Infarktareals (Infarktexpansion) findet in den ersten Tagen nach Myokardinfarkt statt. Eine Verbesserung der Narben-dicke vermindert die Wandspannung und verhindert die Infarktexpansion, genauso wie das Remodeling in nichtinfarzierten Bereichen. Schon mehrfach wurde beschrieben, dass sich eine Hemmung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems positiv auf das LV Remodeling auswirkt. In der EPHESUS-Studie (Eplerenone Post acute myocardial infarction Heart failure Efficacy and SUrvival Study) führte eine Mineralkortikoid-rezeptor (MR)-Blockade mit Eplerenon, die zwischen dem 3. und 14. Tag nach Infarkt zusätzlich zur optimalen Standardtherapie begonnen wurde, bereits 30 Tage nach Therapiebeginn zu einer Mortalitätssenkung von 30%. In der vorliegenden Studie wurde die Hypothese aufgestellt, dass eine MR-Blockade in der Akutphase nach Infarkt die Heilung des infarzierten Myokards begünstigt. Ziel dieser Untersuchungen war es herauszufinden, ob eine sofortige MR-Blockade nach experimentellem Myokardinfarkt günstige Auswirkungen auf Hämodynamik, Infarkt-expansion und Neovaskularisation zeigt, mit Betonung auf zugrunde liegenden zellulären und molekularen Ereignissen. Dazu wurden männliche Wistar-Ratten sofort nach experimenteller Infarzierung durch Koronarligatur oder Scheinoperation (Sham) mit dem selektiven MR-Antagonisten Eplerenon (100 mg/kg/d) oder Placebo für zwei bis sieben Tage behandelt. Nach Ablauf der Behandlungsdauer wurden hämodynamische Messungen durchgeführt und anschließend Blutproben sowie das Herz für weitere Untersuchungen entnommen. Nach Myokardinfarkt fanden sich Zeichen einer ausgeprägten LV Dysfunktion und Veränderungen der Ventrikelmorphologie. Nach sieben Tagen Eplerenontherapie konnte, im Vergleich zur Placebogruppe, eine erheblich reduzierte Ausdünnung und Dilatation der infarzierten Wand, eine verbesserte LV Funktion und eine gesteigerte Gefäßneubildung im verletzten Myokard beobachtet werden. Der MR-Antagonismus beschleunigte die Infiltration von Monozyten im infarzierten Myokard, verbunden mit einem erhöhten Spiegel von Monocyte Chemoattractant Protein-1 sowie einem niedrigeren Plasmacorticosteronspiegel zwei Tage nach Infarkt. Darüber hinaus führte die MR-Blockade zu einer vorübergehenden Zunahme von Zytokinen am zweiten und dritten Tag und einer Erhöhung der Proteinexpression von Faktor XIIIa im heilenden Myokard. Die immunhistochemische Färbung zeigte mehr Faktor XIIIa-positive Makrophagen nach MR-Hemmung, die bei der Infarktheilung eine wichtige Rolle spielen. Eine Verhinderung der Makrophagen-infiltration in die Infarktzone durch Behandlung mit Liposom-verkapseltem Clodronat hob die Faktor XIIIa-Expression und die nützlichen Wirkungen von Eplerenon auf die Infarktexpansion und frühe LV Dilatation nahezu auf. Diese Ergebnisse zeigen, dass sich eine MR-Blockade mit Eplerenon unmittelbar nach Myokardinfarkt sehr positiv auf die frühe Heilungsantwort im verletzten Myokard auswirkt. Dieser Benefit wird durch eine beschleunigte Makrophageninfiltration und eine vorübergehend erhöhte Expression heilungsfördernder Zytokine und Faktor XIIIa im infarzierten Myokard erreicht. Dies führt zu einer gesteigerten Neovaskularisation sowie zu einer Reduktion der frühen LV Dilatation und Dysfunktion.
Ein möglicher Ansatz neuer Therapiestrategien für Diabetes mellitus besteht zum einen in der Differenzierung von Stammzellen zu insulinproduzierenden Zellen und zum anderen in der Beschleunigung der Zellproliferation ebensolcher Zellen. In zahlreichen Studien wurden bereits mitogene Signaltransduktionswege in beta-Zellen des endokrinen Pankreas unter dem Einfluss diverser Nährstoffe untersucht. Das Protein p8, ursprünglich im Umfeld einer experimentell induzierten akuten Pankreatitis im Rattenmodell als Stressantwort beschrieben, ist an einem glukoseabhängigen Zellwachstum in der insulinproduzierenden beta-Zelle des endokrinen Pankreas beteiligt. Insofern ist es nur schlüssig, die Rolle des Proteins p8 im Rahmen der proliferationsassoziierten Signaltransduktion zu untersuchen. Zur näheren Charakterisierung von p8 wurden von unserer Arbeitsgruppe Wildtyp-INS-1-Zellen (WT-INS-1), als Modell für die beta-Zelle des endokrinen Pankreas, mit einem durch IPTG induzierbaren, p8-exprimierenden System ausgestattet (p8-INS-1). Dieses System wurde in der vorliegenden Arbeit zunächst auf seine Funktionalität hin überprüft. Unter anderem konnte p8-cDNA in den stabil transfizierten p8-INS-1-Zellen und in den mit obigem Plasmid transient transfizierten WT-INS-1-Zellen dargestellt werden, wobei letztere WT-INS-1-Zellen stärker signalisierten und somit ein höheres „output“ an p8 zu generieren scheinen. In Immunoblotanalysen ergab sich ein ähnliches Bild. Durch p8-Überexpression kommt es zu einem zunehmenden Signal des Proteins p8 innerhalb der p8-INS-1-Zellen. Jedoch erscheint dieses Signal in WT-INS-1-Zellen noch stärker. Ebenso ließen sich mehrfach Doppelbanden sowohl bei p8-INS-1-Zellen als auch bei WT-INS-1-Zellen bei 14 kDa und 22 kDa darstellen. Das differenzierte Expressionsmuster beider Zelllinien im Rahmen dieser Immunoblotanalysen legt den Schluss nahe, dass eine Erhöhung des p8-Levels, sei es nun durch Induktion per IPTG-Gabe oder durch Wachstumsfaktoren, zu einem veränderten Molekulargewicht des Proteins p8 führt. Das Protein p8 unterliegt somit ständigen Veränderungen im Rahmen der Protein-Protein-Interaktion. Im Vordergrund stehen Phosphorylierungen als Aktivierungsinitiatoren und Ubiquitinierung mit synergistischer Proliferationszunahme unter p8-Überexpression und gleichzeitiger Proteasomhemmung. Gerade in Phasen erhöhten Zellstresses (Hypo- und Hypernutrition) lassen sich durch p8-Überexpression erhöhte Wachstumsraten nachweisen, während im physiologischen Bereich nur bei gleichzeitiger Proteasomhemmung Wachstumssteigerungen durch p8-Überexpression erreicht werden können. Dies unterstreicht einmal mehr die Rolle von p8 als Stressprotein. Nichtsdestotrotz übertreffen die Proliferationsraten der p8-INS-1-Zellen die der WT-INS-1-Zellen unter den verschiedensten Stimulationsbedingungen bei weitem. So konnte gezeigt werden, dass in den p8-INS-1-Zellen eine progrediente, glukoseabhängige Proliferation vorliegt, welche sich durch Gabe von IGF-1 oder foetalem Kälberserum (FBS) zu einem signifikanten synergistischen Wachstum ausweiten lässt. Und auch hier erzeugt p8 als Stressprotein bei p8-INS-1-Zellen im glukosefreiem Medium bei alleiniger Stimulation mit Wachstumsfaktoren signifikante Wachstumsraten im Vergleich zu WT-INS-1-Zellen. Die Umsetzung der Stimulation durch Glukose und Wachstumsfaktoren auf die p8-vermittelte Proliferation vollzieht sich innerhalb der Signaltransduktion. Mit Phosphatidylinositol-3´-Kinase (PI3´K) als Schlüsselprotein innerhalb der mitogenen Signaltransduktion und Proteinkinase C (PKC alpha, beta, gamma) konnten durch Co-Immuno-präzipitationen, GST-Pull-Downs, Immunoblotanalysen aber auch Inhibitionsversuche wichtige Interaktionspartner von p8 identifiziert werden. Weitere Bindungspartner des Proteins p8 resultierten durch Inhibitionsversuche mit Proteinkinasen wie PKCzeta und PKA, aber auch p38 MAPK als Vertreter des MAPK-Signalweges. Dabei zeigt sich ein relativ gleiches Bild mit tendenziell eher mäßigen Proliferationshemmung im niedrigen bis normalen Glukosebereich, welche sich unter p8-Überexpression verstärkt. Verschiedene Regelkreise zur Feinsteuerung der p8-vermittelten Proliferation scheinen hier denkbar. Sollte p8 neben der Zellproliferation auch zu einer Aktivierung der genannten Proteine führen, könnte die Inhibition dieser Proteine ihrerseits die p8-vermittelte Proliferation hemmen. Auf Proteinebene ließ sich die Verbindung zwischen p8 und MAPK p38, PKCzeta, PKA und PKB nicht nachweisen, erscheint aber wegen der Primärstrukturen der Proteine, sowie Erkenntnissen aus der bisherigen Literatur und auch aufgrund der Versuche mit Proteininhibitoren im Rahmen dieser Arbeit wahrscheinlich. Weitergehende Untersuchungen sollten daher noch erfolgen. Die vorgestellten Ergebnisse sind ein Beitrag zum besseren Verständnis der Rolle des Proteins p8 innerhalb der mitogenen Signaltransduktion als eine Voraussetzung für einen kurativen Ansatz des Diabetes mellitus Typ I.
Imbalancen im Bereich der autonomen Innervation des Herzens auf Sinusknotenebene zeigen sich anhand des Fehlens der „heart rate variability“ und der „heart rate turbulence“ und werden bereits zur Risikoeinschätzung von KHK-Patienten herangezogen, während Untersuchungen zur autonomen Dysbalance auf Ventrikelebene bisher kaum durchgeführt wurden. Daher war das Ziel dieser Arbeit eine Risikostratifizierung von Patienten nach einem Myokardinfarkt anhand dynamischer Veränderungen der QT-Zeit, zu denen es nach einer ventrikulären Extrasystole kommt. In der Einleitung wird die Wichtigkeit der Beachtung allgemeiner kardiovaskulärer Risikofaktoren erläutert. Es wird auf die Komplexität der QT-Zeit, deren beeinflussende Faktoren sowie auf den Einfluss des autonomen Nervensystems auf die Repolarisation der Herzkammern eingegangen. Im Abschnitt „Material und Methode“ und in „Auswertungen und Berechnungen“ wird das Patientenkollektiv vorgestellt, außerdem werden die Programme beschrieben, die zum Erzeugen der Daten verwendet wurden. Als Ergebnis lässt sich festhalten, dass Schlag-zu-Schlag-Analysen der QT-Zeit nach ventrikulären Extrasystolen signifikante Unterschiede aufzeigen zwischen den Patienten, die einen Follow-up von zwei Jahren nach einem Myokardinfarkt überlebt haben und denen, die während dieses Beobachtungszeitraumes aufgrund kardiovaskulärer Komplikationen verstarben. Der Aufwand, der hierfür betrieben werden muss, ist jedoch so hoch, dass diese Analysen wohl nicht zur routinemäßigen Anwendung kommen werden.
Diabetes mellitus und Herzinsuffizienz gehen mit einer stark erhöhten kardiovaskulären Morbidität einher. Bei beiden Krankheiten besteht eine Endotheldysfunktion und eine verstärkte Thrombozytenaktivierung. Daraus resultieren wiederum frühe atherosklerotische Läsionen bzw. eine Progression der Herzinsuffizienz. Das Chemokin Fractalkine wurde als Risikofaktor für eine schwere koronare Herzerkrankung beschrieben. Der Fractalkine-Rezeptor ist mit einem erhöhten Atherosklerose-Risiko assoziiert. Auch ist Fractalkine in der Lage, eine Endotheldysfunktion sowie eine Thrombozytenaktivierung zu induzieren bzw. zu verstärken. Es lag daher nahe, den Effekt von Fractalkine auf Endothel und Thrombozyten von Ratten mit Herzinsuffizienz und Diabetes mellitus zu untersuchen. Die Expression von Fractalkine wie auch seines Rezeptors war in der Aorta bei Herzinsuffizienz und Diabetes mellitus gesteigert. Auch das lösliche Fractalkine im Serum war bei beiden Krankheitsmodellen erhöht. Auf der Thrombozytenoberfläche zeigte sich eine stärkere Fractalkine-Rezeptor-Expression. Durch Stimulation mit Fractalkine konnte bei beiden Modellen eine signifikant akzelerierte Thrombozytenaktivierung erzielt werden. Bei den herzinsuffizienten Tieren zeigte sich eine signifikante Verschlechterung der schon bestehenden endothelialen Dysfunktion nach Inkubation mit Fractalkine. Deshalb kann man davon ausgehen, dass Fractalkine eine bedeutende Rolle sowohl für die Atherosklerose bei Diabetes mellitus als auch bei Herzinsuffizienz spielt. Man könnte sich nun Fractalkine und seinen Rezeptor als einen neuen therapeutischen Ansatzpunkt für die Verhinderung der Progression sowohl atherosklerotischer Läsionen als auch der Inflammation bei Herzinsuffizienz vorstellen. Dadurch wäre eine Reduzierung weiterer atherosklerotischer Komplikationen wie Myokardinfarkt oder Schlaganfall eventuell möglich.
Konzentrationen von MMP-9 und TIMP-1 (mittels ELISA) waren in der BALF von Lungenfibrosepatienten am höchsten, gefolgt von Sarkoidose- und Kontrollpersonen. Eine Beteiligung an der Entstehung einer Lungenfibrose konnte dementsprechend sowohl für MMP-9, als auch für TIMP-1 bestätigt werden. Dies ist vereinbar mit der Pathogenese der Erkrankung. MMP-9 degradiert Basalmembranen, ein Mechanismus, der für die Proliferation von Fibroblasten-Foci von Bedeutung ist. Die Konzentration von MMP und TIMP korrelierte positiv mit der Anzahl neutrophiler Granulozyten sowie Lymphozyten in der BAL und negativ zu Alveolarmakrophagen. Es stellte sich keine Beziehung zwischen MMP-9 bzw. TIMP-1 und dem klinischen Ausmaß der Erkrankung, gemessen an den Lungenfunktionswerten, heraus. Die molare Ratio von Patienten im Follow-up korrelierte jedoch signifikant negativ mit deren Vitalkapazität nach zwei Jahren. Aufgrund dieser Ergebnisse kamen wir zu der Schlussfolgerung, dass eine höhere Ratio mit einer Verschlechterung der Lungenfunktion im Verlauf einhergehen könnte.
Die vorliegende Arbeit beschreibt Konzept, Umsetzung, sowie Überprüfung und Evaluation einer neuen Lehrmethode im Bereich der geriatrischen Lehre und Ausbildung von Medizinstudenten des neunten Semesters an der Universität Würzburg. Ziel der Arbeit war es, ein neues Lehrinstrument zu etablieren, dieses zu überprüfen und damit dessen Berechtigung zu belegen sowie den zukünftigen Einsatz im Rahmen der medizinischen Ausbildung zu ermöglichen. Das Hauptanliegen bestand darin, das Verständnis der teilnehmenden Studenten für das Leben in höherem Alter zu fördern. Unter dem Begriff „Instant Aging“ – Selbsterfahrung des Alterns sollten die Teilnehmer die Möglichkeit haben, innerhalb eines 90-minütigen Praktikums die Perspektive eines älteren oder chronisch kranken Menschen einzunehmen. Dabei wurden die Teilnehmer mit vier häufigen Erkrankungen des Alters konfrontiert und konnten diese am eigenen Körper empfinden. Als Vergleich diente das bisher eingesetzte Praktikum der medizinisch-geriatrischen Lehre – stellvertretend für das Konzept der „darbietenden Lehre“. Somit nahmen 125 Teilnehmer sowohl am „Instant Aging“-Praktikum als auch am bisherigen Praktikum der „darbietenden Lehre“ teil und beurteilten im Anschluss an die jeweilige Veranstaltung ihre Erfahrungen hinsichtlich der erlernten Fähigkeit, das Leben in höherem Alter besser nachvollziehen zu können sowie die körperliche Situation eines älteren Menschen nun besser nachempfinden zu können. Die Hypothese, dass das neue Lehrkonzept des „Instant Aging“ diese Fähigkeit in höherem Maße als das bisher eingesetzte Praktikum fördert, wurde bestätigt. Neben der erhöhten Fähigkeit der Empathie und des Verständnisses für die Situation älterer Menschen stieg ebenso der Grad der Betroffenheit der Teilnehmer, wobei der Bedarf der Nachbesprechung dieser Betroffenheit in beiden Praktikums-gruppen niedrig war. Neben der vergleichenden Evaluation wurde im Praktikum des „Instant Aging“ eine Bewertung der Durchführung des Praktikums bezüglich Auswahl und Anzahl der dargestellten Krankheitsbilder, Kompetenz und Anzahl der Tutoren sowie der Zeiteinteilung vorgenommen, die sehr positiv ausfiel. Das Praktikum des „Instant Aging“ findet im Rahmen des „Skills Lab“, einem medizinischen Ausbildungs- und Simulationszentrum der medizinischen Fakultät der Universität Würzburg seit der Anfertigung dieser Arbeit innerhalb der geriatrischen Lehre statt. Anregungen und Ideen der Teilnehmer zur weiteren Verbesserung des Praktikums werden ständig integriert und umgesetzt.
Die chronische NNR-Insuffizienz ist der Zustand einer dauerhaften Unterfunktion der kortikotropen Achse. Trotz der heutzutage möglichen lebensrettenden Therapie mit synthetischen Steroiden gibt es zunehmend Anhaltspunkte, dass die übliche Hormonersatztherapie alleine nicht ausreichend ist, eine Verminderung der Lebensqualität und der Leistungsfahigkeit durch die adrenale Insuffizienz vollstandig zu kompensieren. Um die Einschränkung der Lebensqualität NNR-insuffizienter Patienten zu erfassen, wurden hierzu 210 Patienten mit primärer und sekundärer NNR-Insuffizienz mithilfe psychologischer Fragebogen zu ihrem Gesundheitszustand und den Auswirkungen der Erkrankung auf die subjektive Lebensqualität befragt. Hierbei wiesen sowohl Patienten mit primärer wie auch sekundärer NNR-Insuffizienz einen, trotz gebräuchlicher Standardsubstitution, signifikant beeinträchtigten gesundheitsbezogenen, subjektiven Gesundheitsstatus auf. Überdies bezog ein hoher Prozentsatz der Befragten, 18,3%, eine Erwerbsunfähigkeitsrente, welche auf die NNR-Erkrankung zurückzuführen ist. Bedeutend war hierbei insbesondere, dass sich die Beeinträchtigung des Gesundheitsstatus weitgehend unabhängig von zusätzlichen endokrinen und nicht endokrinen Begleiterkrankungen zeigte. Darüber hinaus lies sich bei Patienten mit DHEA- oder GH-Substitution keine Verbesserung des subjektiven Gesundheitszustandes nachweisen. Dies offenbart die Unfähigkeit der gebräuchlichen Standardhormonsubstitution einen normwertigen subjektiven Gesundheitszustand bei NNR-Insuffizienz wiederherzustellen. Zur Klärung des Nutzens physiologischerer Substitutionsstrategie und der dadurch eventuell moglichen signifikanten Verbesserung des gesundheitsbezogenen, subjektiven Gesundheitsstatus bei Patienten mit NNR-Insuffizienz ist daher die Durchführung weiterer Studien notwendig. Um mögliche Risikofaktoren für das Auftreten von NN-Krisen bei Patienten mit chronischer NNR-Insuffizienz zu erfassen, wurden die 210 Patienten überdies zu der Anzahl bisheriger NN-Krisen und deren möglichen Ursachen befragt. Hierbei zeigte sich, dass NN-Krisen mit 8,1 Krisen pro 100 Patientenjahre ein relativ häufiges Ereignis bei Patienten mit chronischer NNR-Insuffizienz darstellen. Die häufigsten Ursachen waren hierbei gastrointestinale- und fieberhafte Infekte. Allerdings konnte kein klares Muster, das Patienten mit erhöhtem Risiko fur das Auftreten einer NN-Krise definierte, gefunden werden, so dass weiterhin eine strukturierte, lebenslange Patientenschulung die wichtigste Massnahme zur Krisenprävention darstellt.
No abstract available
Ziel dieser Arbeit war es, den in der Literatur bei Karzinomen häufig von Deletionen betroffenen kurzen Arm von Chromosom 8 unter Verwendung von Mikrosatellitenmarkern zur LOH-Analytik bezüglich der häufigsten Deletionsregion genauer zu kartieren und zu untersuchen, ob das Kandidaten-Tumorsuppressorgen MTUS 1 in diesem Bereich lokalisiert ist. Dabei wurden ausgehend vom zentral gelegenen Marker D8S254, der in der Literatur als prognostisch relevant eingestuft wurde, vier weitere Marker (D8S542, D8S549, D8S261, D8S1734) eingesetzt, um die minimale Verlustregion auf dem Chromosom 8p22 definieren zu können. Als Untersuchungskollektiv wurden 48 DNA-Probenpaare jeweils von korrespondierendem Tumor- und Normalschleimhautgewebe herangezogen. Dabei stellte sich der Bereich zwischen den Markern D8S254 und D8S261 als die minimale Verlustregion heraus. Die detektierte minimale Verlustregion beinhaltet das Kandidaten-Tumorsuppressorgen MTUS 1. Die Ergebnisse dieser Arbeit können deshalb als weiterer Hinweis auf seine vermutete Rolle als Tumorsuppressorgen gewertet werden.
Die vorliegende Arbeit beschreibt die günstigen Auswirkungen der chronischen Aktivierung der löslichen Guanylatcyclase durch HMR 1766 auf die Regulation der Thrombozytenaktivität im experimentellen Diabetes mellitus. Es konnte die zugrunde liegende Hypothese eines aktivierten Zustands von Thrombozyten im Diabetes bestätigt und darüber hinaus die Reversibilität dieser Aktivierung durch medikamentöse, direkte, NO-unabhängige, chronische Stimulation der sGC, dem Schlüsselenzym zur Vermittlung endogener NO-Wirkung, gezeigt werden. Hierzu wurden mit Hilfe durchflusszytometrischer Bestimmungen in frisch entnommenem Vollblut verschiedene thrombozytäre Marker analysiert. Zum einen deuteten die Ergebnisse auf eine verminderte NO-Bioverfügbarkeit beziehungsweise eine verringerte Aktivität des Effektorenzyms im Diabetes und eine gesteigerte Aktivität des Enzyms bei HMR 1766-behandelten Versuchstieren hin, zum anderen konnte ein Rückgang der Expression thrombozytärer Aktivierungsparameter in Richtung des Niveaus gesunder Kontrollen bei Thrombozyten der Tiere gezeigt werden, die den GC-Aktivator erhielten. Darüber hinaus stellte sich eine verminderte Aktivierbarkeit auf externe Stimuli bei in vitro Versuchen in Vollblut als auch in PRP heraus. Bei aggregometrischen Untersuchungen mit PRP zeigte sich eine verminderte Aggregation als Reaktion auf Fractalkine-Inkubation und anschließende direkte Stimulation mit ADP bei dem Material HMR 1766 behandelter Tiere. Zur Untersuchung von Akut-Effekten der Substanz wurden Proben gesunder beziehungsweise diabetischer Tiere teils direkt mit dem Medikament inkubiert, und es wurde einmalig medikamentös behandelten Tieren Blut entnommen. Hier stellte sich eine verminderte ADP-induzierte Aggregation bei behandelten Proben heraus, zudem zeigten sich positive Akut-Effekte hinsichtlich der basalen als auch der mit einem NO-Donor stimulierten VASP-Phosphorylierung. Bei der Betrachtung hämatologischer und metabolischer Parameter fiel bei sonst unauffälligen Ergebnissen das MPV auf, das im Diabetes erhöht, nach Behandlung mit dem GC-Aktivator jedoch wieder auf Kontrollwerte reduziert war. Die vielversprechenden Ergebnisse könnten ein Schritt zur Etablierung dieser Substanz als zukünftiges Medikament zur Prävention beziehungsweise Behandlung kardiovaskulärer Komplikationen bei Diabetes sein.
Kollagen Typ I, als wesentlicher Bestandteil der ECM, spielt eine entscheidende Rolle in der Wundheilung nach Myokardinfarkt. Zum einen ist eine ausreichende Narbenbildung zur Gewährleistung der Ventrikelstabilität notwendig, zum anderen führt eine überschießende Kollagensynthese mit interstitieller Fibrose des Myokards zu einer kontraktilen Dysfunktion des Ventrikels. Inwiefern sich eine Verminderung oder das Fehlen an Kollagen Typ I auf die Wundheilung und das Remodeling auswirkt, untersuchten wir am Modell der Osteogenesis Imperfecta Maus (OIM). 12-16 Wochen alte homozygote OIM Tiere, sowie heterozygote und homozygote Kontrollen, wurden einer Unterbindung der linken Koronararterie mit konsekutiven Myokardinfarkt (AMI) oder einer „Schein“- Infarzierung unterzogen. Echokardiographische Kontrollen der Ventrikelfunktion erfolgten am Tag vor, am Tag 1, Tag 8 und 8 Wochen nach AMI und „Schein“- Infarzierung, bevor wir die Tiere opferten. Das experimentelle Protokoll ex vivo zur Analyse der mechanischen Eigenschaften des Gewebes und des Kontraktionsverhaltens umfasste die Bestimmung der isometrischen Kraft und der Kraft- Frequenz- Beziehung. Außerdem wurden alle Herzen unabhängig vom Zeitpunkt des Todes histologisch aufgearbeitet 1. zur Infarktgrößenbestimmung, 2. zur immunhistologischen Bestimmung des Kollagengehalts und 3. zur Untersuchung der Todesursache bei vorzeitigem Tod. Vor Beginn der Studie fanden wir keine Unterschiede zwischen den OIM-/- und den Kontrollgruppen in ihrer Ventrikelfunktion. In der frühen Phase (Tag 3 bis 7) nach AMI war die Sterblichkeitsrate der OIM-/- aufgrund von Ventrikelrupturen signifikant erhöht verglichen mit den Kontrollen (54% OIM-/- vs. 13% WT). Wir konnten keine Abhängigkeit von der Infarktgrösse als ursächlichen Faktor auf das Entstehen einer Ruptur beobachten, da auch Tiere ohne makro- und mikroskopischen Nachweis eines Infarktes aus diesem Grund verstarben. Nach 8 Wochen präsentierten die OIM-/- eine signifikant niedrigere Dilatation des linken Ventrikels, sowie einen geringeren linksventrikulären Durchmesser verglichen mit den Kontrollgruppen. In den muskelphysiologischen Versuchen der isometrischen Kraftentwicklung konnte sowohl in der Infarkt- als auch in der Sham- Gruppe eine höhere maximale Kraft der OIM-/- verglichen mit den heterozygoten und homozygoten Kontrollen beobachtet werden. Zum Erreichen vergleichbarer Kraftniveaus war bei den homozygoten OIM eine signifikant grössere Vordehnung notwendig, was indirekt für eine höhere Gewebecompliance spricht. Der Kollagengehalt in der Infarktnarbe der OIM-/- war gegenüber den OIM+/- und WT Tieren signifkant erniedrigt. Keine Unterschiede in den drei Gruppen fanden sich in der Infarktgrössenentwicklung nach AMI.
Verbesserung der vaskulären Dysfunktion bei Diabetes mellitus durch Aktivierung der Guanylatzyklase
(2009)
Die vorliegende Arbeit untersucht den Effekt des Guanylatzyklase-Aktivators HMR1766 auf die vaskuläre Dysfunktion bei Streptozotozin-(STZ-)induziertem Diabetes mellitus im experimentellen Rattenmodell. Zunächst wird anhand funktioneller Studien die vaskuläre Reaktivität aortaler Gefäßringe gesunder, Placebo- und HMR1766-behandelter Tiere verglichen. Davon ausgehend werden weiterführende experimentelle Daten dargestellt, die mögliche Wirkungsmechanismen von HMR1766 im STZ-Diabetes-Modell beschreiben und einen Erklärungsansatz für die funktionell gewonnenen Daten liefern. Es wird gezeigt, dass eine chronische Behandlung mit HMR1766 die endotheliale Dysfunktion im STZ-Diabetes signifikant verbessern kann. HMR1766 verstärkt den Stickstoffmonoxid-(NO-)Signalweg über die lösliche Guanylatzyklase zum zyklischen Guanosinmonophosphat (cGMP), normalisiert die eingeschränkte Vasorelaxation, führt zu einer gesteigerten NO-Bioverfügbarkeit und erhöht so die inhibitorische Wirkung von NO auf die Superoxid-produzierende NADPH-Oxidase. Dadurch wird der oxidative Stress signifikant reduziert und die NO-Inaktivierung durch Superoxid verringert. Die vorgelegten Daten stellen ferner einen Zusammenhang her zwischen dem vaskulären Kontraktionsdefizit bei Diabetes und einem Ungleichgewicht im Arachidonsäuremetabolismus. Durch eine Überexpression von Cytochrom-P450-2E1 (CYP2E1) im STZ-Modell kommt es zu einem Defizit der vasokonstriktorisch wirkenden 20-Hydroxyeicosatetraensäure (20-HETE). Dies führt zu einem verminderten Ansprechen der Gefäße auf Vasokonstriktoren wie Phenylephrin. HMR1766 kann durch die Verbesserung des NO/cGMP-Signals die katalytische Aktivität von CYP2E1 hemmen, dadurch das 20-HETE-Defizit ausgleichen und die vaskuläre Reaktivität wieder normalisieren. Zusammenfassend zeigen die dargestellten Ergebnisse, dass eine Behandlung mit HMR1766 bei STZ-induziertem Diabetes mellitus zu einer signifikanten Verbesserung der vaskulären Dysfunktion führt. Eine Behandlung mit HMR1766 könnte daher ein sinnvoller Ansatz sein zur Vermeidung vaskulärer Komplikationen bei Diabetes mellitus.
Dehydroepiandrosteron wirkt hauptsächlich indirekt über nachfolgende Umwandlung in Androgene und Östrogene sowie deren Zwischenprodukte in den peripheren Zielzellen, respektive Immunzellen. In vitro Versuche erbrachten den Nachweis von gesteigerter Interleukin-2 Sekretion durch T-Lymphozyten nach Gabe von DHEA, wohingegen es zu einer Inhibierung der Interleukin-6 Sekretion kam. Dementgegen wird im Altersprozess ein Abfall von DHEA und Interleukin-2 beobachtet bei gleichzeitigem Anstieg von Interleukin-6. Diese Arbeit beschäftigt sich mit der Frage, in wieweit humane periphere mononukleäre Blutzellen (PBMCs) über Expression und funktionale Aktivität der im DHEA-Downstream-Metabolismus essentiellen Enzyme verfügen und ob es alters- bzw. geschlechtsspezifische Unterschiede gibt. Die Studie wurde an 8 gesunden jüngeren Frauen sowie 8 gesunden jüngeren und 8 gesunden älteren Männern durchgeführt. Zur Bestimmung der mRNA-Expression der im DHEA-Downstreammetabolismus notwendigen Steroidenzyme in humanen PBMCs wurden qualitative, semiquantitative und quantitative RT-PCR Analysen sowie PBMC-Enzymfunktionsassays durchgeführt. Hierbei wurden PBMCs mit radioaktiv markiertem 4-14C-Testosteron, 4-14C-Androstendion bzw. 4-14C-DHEA inkubiert, extrahiert und mittels Dünnschichtchromatographie separiert. Die anschließende quantitative Auswertung der Konversionsprodukte erfolgte durch Phosphorimager-Analyse. Zusammenfassend lässt sich aussagen, dass humane periphere mononukleäre Blutzellen (PBMCs) ausgehend von DHEA über alle notwendigen Steroidenzyme für einen effizienten Downstreammetabolismus zu aktiven Androgenen verfügen. Dies konnte sowohl durch den qualitativen und quantitativen Nachweis von mRNA der betreffenden Enzyme als auch durch die nachgewiesene Aktivität in PBMC-Enzymfunktionsassays bestätigt werden. Dabei zeigten sich signifikante alters- und geschlechtsspezifische Veränderungen im Androgenmetabolismus. Insbesondere konnte eine erhöhte 17beta-HSD5-Aktivität und -Expression in der älteren männlichen und weiblichen Probandengruppe im Vergleich zur jüngeren männlichen nachgewiesen werden, was sich in signifikant höheren Konversionsraten von DHEA zu Androstenediol und Androstenedion zu Testosteron widerspiegelte. Ebenso konnte eine signifikant erhöhte 5alpha-Reduktase-Aktivität in der älteren männlichen Probandengruppe im Vergleich zur jüngeren männlichen aufgezeigt werden. Dementgegen waren die Konversionsraten von DHEA zu Androstenedion via 3beta-Aktivität unter den einzelnen Probandengruppen ähnlich. Die vermehrte Konversion von DHEA zum immunmodulatorisch wirksamen Metabolit Androstendiol sowie von Androstendion zu Testosteron entspricht einer vermehrten Androgenaktivierung. Dieses Hochregulieren könnte einen kompensatorischen Mechanismus der peripheren Zielzelle darstellen, dem sinkenden DHEA-Serumspiegel während des Alterungsprozesses entgegenzuwirken und kann einen endokrinen Hinweis auf eine „Immunseneszenz“ geben.
No abstract available
Spannungsabhängige Natriumkanäle bestehen aus einer α-Untereinheit und zugehörigen β-Untereinheiten und sind verantwortlich für die schnelle Aufstrichphase eines Aktionspotenzials. Die α-Untereinheit bildet unter anderem die Pore, während die assoziierten β-Untereinheiten Zelladhäsionsaufgaben erfüllen und verantwortlich für Modulation der Kinetik und die Kommunikation mit dem Extrazellular-raum sind. In Vorarbeiten an Herzen von Säugetieren konnte gezeigt werden, dass sowohl die eigentliche kardiale Isoform Nav1.5, als auch die TTX-sensitiven, neuronalen Isoformen Nav1.1, Nav1.3 und Nav1.6 vorkom-men. Diesen Untersuchungen lagen adulte Kardiomyozyten zugrunde. Unklar war allerdings die Lokalisation und Expression von Natrium-kanälen an neonatalen Herzmuskelzellen. In der vorliegenden Arbeit erfolgte die Isolation ventrikulärer Kardio-myozyten von Herzen neonataler, ein bis zwei Tage alter Ratten. Diese wurden nach zwei Tagen in Kultur mit spezifischen Antikörpern gegen α-und β-Untereinheiten mithilfe immunzytochemischer Unter-suchungsmethoden gefärbt. Zusätzlich wurden Connexin 43 und α-Actinin als Marker für Disci intercalares und intrazelluläre Sarkomere im Sinne einer Doppelfärbung dargestellt. Die Auswertung erfolgte mittels konfokaler Mikroskopie. Die Ergebnisse zeigten eine Darstellung sowohl der kardialen (Nav1.5), als auch der neuronalen, TTX-sensitiven α-Natriumkanalisoformen (Nav1.1, Nav1.2, Nav1.3 und Nav1.6). Ebenso ließen sich alle vier bekannten β-Untereinheiten detektieren. Im Unterschied zu adulten Kardiomyozyten zeigte sich kein iso-formenspezifisches Verteilungsmuster, sondern eine gleichmäßige Ver-teilung aller Natriumkanaluntereinheiten über die Zellmembran. Es konnte für die dargestellten Isoformen eine Kolokalisation mit Connexin 43 an den Disci intercalares detektiert werden. Dies weist auf eine wichtige Rolle bei der Erregungsfortleitung von Zelle zu Zelle hin.
Durch die Einführung eines neuen fallpauschalierten Abrechnungssystems (Diangnosis related groups, DRG) sowie zahlreiche neue Maßnahmen der Qualitätssicherung wächst der Anteil administrativer Tätigkeiten für die klinisch tätigen Ärztinnen und Ärzte. Diese Entwicklung hat nicht zuletzt auch Auswirkungen auf die zeitlichen Ressourcen, die für die ärztlichen Kernaufgaben zur Verfügung stehen. In Bereichen mit intensiver klinischer Forschung steigen darüberhinaus auch die Anforderungen an die forschungsbegleitende Dokumentation. Eine effiziente Unterstützung bei der Kalkulation, Planung und Durchführung von Therapien durch Informationstechnologische (IT-) Systeme kann eine sinnvolle Entlastung der Ärzte darstellen. Es wurde ein einsatzfähiger Prototyp entwickelt, prgrammiert und implementiert. Anschließend wurde das Ergebnis mit potentiellen Anwendern der Software evaluiert.
Ziel dieser klinisch prospektiven Studie ist es myokardiale Fibrose bei Patienten mit hochgradiger symptomatischer Aortenklappenstenose nicht invasiv zu detektieren und ihren Einfluss auf das klinische Langzeitergebnis und auf regionale Deformationseigenschaften des linken -und rechten Ventrikels mittels neuerern echokardiographischen Verfahren wie der Gewebedopplertechnik vor und im Verlauf nach Aortenklappenersatz zu quantifizieren. Methoden: Bei 58 Patienten wurden intraoprativ Biopsien aus dem linken Ventrikel zur histologischen Beurteilung myokardialer Fibrose entnommen und im Serum Biomarker für Fibrose und chronische linksventrikuläre Druckbelastung vor Aortenklappenersatz bestimmt. Zusätzlich wurde bei allen Patienten eine koventionelle Echokardiographie (Beurteilung der globalen Herzfunktion mittels Ejektions Fraktion) zusammen mit einer Strain Rate Imaging Studie (Beurteilung regionaler Myokardfunktion) vor -, 14 Tage nach- und 9 Monate nach Aortenklappenersatz (AKE) durchgeführt. Des Weiteren wurde vor sowie 9 Monate nach AKE eine Gadolinium Late-Enhancement (LE) Magentresonaztomographie (MRT) Studie durchgeführt. (Detektion und Kontrolle der Myokardfibrose) Ergebnisse: Alle Patienten wurden gemäß des Schweregrades der Myokardfibrose aus den Biopsien in drei Gruppen eingeteilt. Gruppe Fibrose φ (n=21 keine Fibrose); Gruppe Fibrose I° (n=15 leichtgradige Fibrose); Gruppe Fibrose II° (n=22 hochgradige Fibrose). Biomarker für Fibrose und chronisch linksventrikukäre Druckbelastung P-III- N-P und NT-pro-BNP waren signifikant niedriger in Gruppe 1 gegenüber den beiden anderen Gruppen. An Hand der globalen Ejektions Fraktion waren Patienten aller drei Gruppen nicht zu unterscheiden. Im Gegensatz dazu war die regionale sytolische Funktion der Gruppe 1 im Vergleich zu Gruppe 3 signifikant höher. Gruppe 3 zeigte vor AKE häufiger und ausgeprägter LE im MRT, das auch neun Monate nach AKE unverändert war. Neun Monate nach Aortenklappenersatz konnte ein signifikant niedrigeres NYHA-Stadium in Gruppe 1 gegenüber Gruppe 3 dokumentiert werden. Zusammenfassung: Diese Daten lassen vermuten, dass bei Patienten mit hochgradiger Aortenklappenstenose myokardiale Fibrose einen signifikanten Einluss auf den klinischen Verlauf und auf die regionale Myokardfunktion hat sowie nicht invasiv detektiert und funktionell mittels Gewebedoppler evaluiert werden kann
Ziel dieser Studie ist es diabetestypische Veraenderungen bei einem großen deutschen Patientenkollektiv aus Diabetikern und ihren erstgradig Verwandten zu beschreiben. Es wurde die Frage untersucht, ob nicht erkrankte Geschwister von Typ2 Diabetikern diabetestypische EKG-Veraenderungen aufweisen als Hinweis auf ein genetisch determiniertes, erkrankungsunabhaengiges Merkmal. Dies konnte nicht gezeigt werden. Nicht erkrankte Verwandte von Diabetikern haben keine erhoehte QTc-Zeit, QTc-Dipsersion oder erniedrigte RR-Differenz im tiefen Atemtest im Vergleich zu einer gesunden Normalbevoelkerung. Die Diabetiker in dieser Studie weisen sowohl bei den QT-Zeit Messungen als auch beim tiefen Atemtest schlechterer Werte auf als die Gesunden. Die Abhaengigkeit der Werte von Geschlecht und Alter findet sich im Wesentlichen wie in der Literatur vorbeschrieben. Auch die uebrigen EKG-Veraenderungen wie Rhythmusstoerungen und indirekte Ischaemiezeichen entsprechen der Verteilung in anderen Studien. Die QT-Zeit Parameter sind abhaengig von anderen phaenotypischen Merkmalen. So ist die QT-Dispersion und die QTcmax signifikant erhöht bei pathologischer Intima-Media-Dicke der A. carotis interna und beim Vorhandensein von arterieller Hypertonie.
Die chronische Herzinsuffizienz ist eine sehr häufige Erkrankung des höheren Lebensalters und eine der wichtigsten Todesursachen in den Industrienationen. Die Prognose der chronischen Herzinsuffizienz konnte durch Einführung einer Therapie mit ACE-Hemmern/AT1-Antagonisten und Betablockern deutlich verbessert werden. Allerdings wurde die Effektivität einer leitliniengerechten Pharmakotherapie der chronischen Herzinsuffizienz bisher nicht nachgewiesen. Ziel der vorliegenden prospektiven Kohortenstudie war es, diesen Effekt auf den Tod jeder Ursache, je nach Grad der Einhaltung der leitliniengerechten Pharmakotherapie, in einem konsekutiven Kollektiv chronisch herzinsuffizienter Patienten unter Berücksichtigung der Komorbidität zu bestimmen. Im Zeitraum von 2002-2003 wurden 1054 stationäre oder ambulante Pa-tienten mit chronischer Herzinsuffizienz jeder Ätiologie und jeden Schweregra-des konsekutiv in die Studie aufgenommen und über im Mittel 2 Jahre nachbeobachtet. Alle Patienten wurden detailliert klinisch, laborchemisch und echokardiographisch charakterisiert: das mediane Alter betrug 71,8 Jahre, 60% der Patienten waren männlich und 61% der Patienten hatten eine reduzierte und 39% eine erhaltene linksventrikuläre systolische Funktion. Der Grad der leitliniengerechten Pharmakotherapie (GLT) wurde gemäß der MAHLER Studie berechnet, um die Qualität der Pharmakotherapie zu mes-sen. Er basierte auf der Verschreibung von ACE-Hemmern/AT1-Antagonisten, Betablockern und Mineralkortikoid-Rezeptorblockern (GLT-3), die gemäß der Europäischen Leitlinien für die Behandlung der chronischen Herzinsuffizienz empfohlen sind. Zudem wurde der GLT-5 berechnet, der zusätzlich die Medikation mit Diuretika und Herzglykosiden berücksichtigte. Bei Patienten mit reduzierter linksventrikulärer systolischer Funktion betrug der mediane GLT-3 67%. Er war invers assoziiert mit dem Alter, der NYHA Klasse und der Häufigkeit der Komorbiditäten. In den Kategorien „niedrig“, „mittel“ und „hoch“ ergaben sich für den GLT-3 Mortalitätsraten von 79, 30 und 11 pro 100 Patientenjahre Follow-up. In der multivariablen Cox-Regressionsanalyse war ein hoher vs. niedriger GLT-3 ein unabhängiger Prä-diktor für ein niedrigeres Mortalitätsrisiko: Hazard Rate 0,50, 95%Konfidenzintervall (KI) 0,32-0,74, P<0,001. Außerdem blieb ein hoher GLT-3 bei Patienten höheren Alters (HR 0,42, 95%KI 0,27-0,66; P<0,001) und bei Frauen (HR 0,42, 95%KI 0,23-0,79; P=0,007) mit einem niedrigeren Mortalitätsrisiko assoziiert. Obwohl es bisher keine evidenzbasierten Leitlinien für Patienten mit erhaltener linksventrikulärer systolischer Funktion gibt, wurden diese im klinischen Alltag ähnlich behandelt wie Patienten mit reduzierter linksventrikulärer systolischer Funktion. Sie profitierten in unserer Studie von dieser Therapie in einem ähnlichen Maße wie Patienten mit reduzierter linksventrikulärer systolischer Funktion (HR 0,37, 95%KI 0,21-0,66, P<0,001). Zusammenfassend war in diesem konsekutiven Kollektiv eine leitlinien-gerechte Pharmakotherapie mit einer deutlich besseren Prognose der chroni-schen Herzinsuffizienz mit reduzierter linksventrikulärer systolischer Funktion assoziiert, unabhängig von Alter oder Geschlecht. Eine ähnliche Verbesserung der Prognose konnte auch bei Patienten mit erhaltener linksventrikulärer systolischer Funktion nachgewiesen werden.