610 Medizin und Gesundheit
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Fanconi-Anämie gehört zu den Chromosomenbruch-Syndromen und zeichnet sich durch eine genomische Instabilität aus. Die genomische Instabilität ist auch Ursache häufiger Rückmutationen. Solche kommen vermehrt in Genabschnitten hoher Sequenzvariabilität vor. Insbesondere gilt dies für das Exon 10 des FANCA-Gens. Dieser Abschnitt des Gens wurde herausgesucht, da dieser als hypermutabler Bereich in der Literatur beschrieben ist. In dieser Arbeit sollte untersucht werden, inwieweit Sequenzen des Exon 10 somatische Instabilität aufweisen. Hierzu wurden Fibroblasten eines Patienten und entsprechende Kontrollen in der Zellkultur seriell passagiert und gealtert. Im Zuge der Zellalterung konnte gezeigt werden, dass sich die Wachstumsrate verringerte. Die Zellen, die mit MMC behandelt wurden, stellten das Wachstum nach 1-2 Zellpassagen ein. Der Sequenzabschnitt aus FANCA wurde aus isolierter DNA der Zellen amplifiziert und im PCR-TOPO TA kloniert. Die erhaltenen Klone wurden sequenziert. Die Sequenzanalysen ergaben als häufigste Basensubstitution einen T nach C Austausch oder revers komplementär einen Austausch von A nach G. Dies wird als Artefakt interpretiert. Vermutliche Ursache ist die relativ hohe Fehlerrate der Taq-Polymerase. Für die Amplifizierung des Genomabschnittes aus dem FANCA-Gen sollte eine Polymerase verwendet werden, die eine höhere Genauigkeit als die Taq-Polymerase aufweist, wie z. B. die Pfu-Polymerase.
Von den bisher entdeckten Selenoproteinen im Organismus von Eu- und Prokaryonten sind nur wenige Proteine hinsichtlich ihrer biologischen Funktion weitgehend analysiert. Mit zunehmenden Erkenntnisgewinn über Funktion und Regulation einzelner Selenoproteine kristallisiert sich eine Gewebsspezifität heraus. Über die Genexpression von Selenoproteinen im Gastrointestinaltrakt des Menschen gibt es nur wenige Daten. Da für die kontinuierliche nutritive Selensupplementation ein eindrucksvoller präventiver Effekt auf die Inzidenz kolorektaler Karzinome nachgewiesen wurde, erscheint der Gastrointestinaltrakt als wichtiges Zielorgan für Selen und Selenoproteine. In der vorliegenden Arbeit wurden molekularbiologische und proteinbiochemische Untersuchungen zur Genexpression und Funktion einzelner Selenoproteine im Gastrointestinaltrakt durchgeführt. Dabei wurden mit Selenoprotein P (SeP), Thioredoxinreduktase (TrxR1) und den beiden Isoformen der Glutathionperoxidase GPx-GI und pGPx erstmals vier verschiedene gastrointestinale Selenoproteine auf mRNA-Ebene identifiziert. Hier zeigte sich ein differenzielles Expressionsmuster in den verschiedenen Kompartimenten des humanen Verdauungstraktes. Dieser Befund bildete die Grundlage für weitere Untersuchungen, in welchen veränderte Expressionsmuster der Selenoproteine in gastrointestinalen Präkanzerosen wie kolorektale Adenome oder Barrett-Ösophagus nachgewiesen werden konnten. Analog hierzu fand sich eine Expression dieser Selenoproteine in den humanen Kolon- und Magenkarzinomzelllinien Caco 2 und ST23132, was diese als geeignetes Zellkultursystem zur Untersuchung der Regulation der Genexpression ausweist. Die Detektion der zu den genannten Proteinen zugehörigen Banden in metabolischen Markierungsversuchen mit 75Se (in Zellkultur und gastrointestinalen Schleimhautbiopsien) ist als Nachweis der Translation dieser Gene zu werten. Von besonderem Interesse ist die Rolle der GPx-GI bei der gastrointestinalen Karzinogenese. Die aus epidemiologischen Daten als Karzinogene einzustufenden Stoffe Ethanol und Tamoxifen bewirken in der Zellkultur eine gesteigerte Genexpression der GPx-GI. Die vermehrte Bildung von GPx-GI wurde auch in kolorektalen Adenomen, einer fakultativen Präkanzerose, gefunden. Der Stellenwert der veränderten Genexpression von gastrointestinalen Selenoproteinen im Rahmen der Karzinogenese bleibt noch weiter zu untersuchen. Eine Wirkung von Östrogen auf die gastrointestinalen Selenoproteine war nicht nachweisbar. Diese Frage war Gegenstand dieser Arbeit, da für Östrogen (wie auch für Selen) epidemiologisch ein Schutzeffekt gegen kolorektale Karzinome bekannt ist. Zu den zukünftig weiter zu klärenden Fragen gehört insbesondere die weitere Aufklärung der biologischen Funktionen von Selenoproteinen.
In der vorliegenden Arbeit wurde die Zytotoxizität verschiedener Schichten bestehend aus Silber-Titanlegierungen auf Titanbasis mittels der humanen Osteoblastenzelllinie hFOB 1.19 geprüft. Es sollte der Einfluß des Silberanteils in der Beschichtung auf die Zellen getestet werden. Es wurde die Wirkung auf die Proliferations- und Differenzierungsleistung der Zellen mit standardisierten Untersuchungsmethoden getestet. Des weiteren wurde die Aktivität der alkalischen Phosphatase und die Biomassebestimmung vorgenommen.Als Kontrolluntersuchung wurde der gleiche Versuch mit der bronchialen Epithelzelllinie HBE 16 durchgeführt. Die Zellkultivierung erfolgte über einen 14-tägigen Zeitraum. Als Referenzoberfläche wurde konventionelles Zellkultur-Polystyrol verwendet. Die Zellvitalität wurde mit Hilfe des WST-1-Tests, der Differenzierungstatus anhand der Aktivität der alkalischen Phosphatase und der Proteingehalt mittels der Proteinbestimmung nach Bradford erfaßt. Es zeigten sich bei allen Messungen starke Schwankungen der Zellzahl, Zellvitalität, der spezifischen Aktivität der alkalischen Phosphatase und des Proteingehalts auf den Oberflächen. Eine Proportionalität zwischen den verschiedenen Silberkonzentrationen und den Proliferationszahlen war nicht zu beobachten. Mit dem Wissen über die hervorragende Biokompatibilität von Titan und der nachgewiesenen bakteriostatischen Wirkung von Silber ist dies ein hervorragender Werkstoff , welcher schädliche Bakterien um das Implantat herum eliminiert und trotzdem ein ungehindertes Einwachsen des Implantats in den Knochen erlaubt.
In der vorliegenden Arbeit wurde mittels der Whole-Cell Patch-Clamp Methode sensible Neurone von transgenen Mäusen untersucht, bei denen das Gen für TRPV1 (transient receptor potential V1) deletiert wurde. Das Ergebniss wurde mit den Daten von Wildtyp Mäusen verglichen. TRPV1 (früher VR1; vanilloid receptor 1) wird nahezu selektiv in sensiblen Neuronen exprimiert und wird im heterologen Expressionssystem durch Vanilloide, Hitze (> 43°C) und Protonen aktiviert. Durch diese Eigenschaften scheint TRPV1 für die rezeptiven Eigenschaften polymodaler Nozizeptoren von großer Bedeutung zu sein. Als ein Model des peripheren afferenten Neurons wurde die Aktivierbarkeit kultivierter Spinalganglienzellen durch Vanilloide, Protonen und Hitze elektrophysiologisch untersucht. Während etwa 35% der Wildtyp-Zellen Vanilloid-sensibel waren, fehlte in Zellen der TRPV1-knockout Maus jegliche Vanilloid-Sensibilität. Auch bei der Protonen-Sensibilität wurde eine signifikante Reduktion in TRPV1-knockout Zellen beobachtet. In Wildtyp-Zellen wurde eine hohe Protonen-Sensibilität fast ausschliesslich in Vanilloid-sensiblen Zellen beobachtet. Hitze-induzierte Einwärtsströme mit einer Aktivierungsschwelle bei 43°C wurden ausschliesslich in Vanilloid-sensiblen Zellen der Wildtyp-Maus beobachtet. Dagegen wurden Hitze-induzierte Einwärtsströme mit einer Aktivierungsschwelle über 53°C in sowohl Wildtyp- als auch in TRPV1-knockout Zellen beobachtet. Im Bezug auf die Bedetung von TRPV1, wurde die Funktionalität zwei distinkter Populationen von Spinalganglienzellen, NGF- bzw. GDNF-abhängigen Neuronen, durch eine Lebendfärbung mit IB4-FITC untersucht. Hinsichtlich Vanilloid-, Protonen-, Hitze-Sensibilitöt wurden jedoch keine Unterschiede zwischen IB4-negative und IB4-positive Neuronen beobachtet. Die vorliegende Studie zeigt damit, dass TRPV1 für Vanilliod-Sensibilität sensibler Neurone essentiell ist. Weiterhin konnte gezeigt werden, dass TRPV1 ein wichtiges Transduktionselement für sowohl die Protonen-Sensibilität als auch für die Hitze-Sensibilität in Spinalganglienzellen darstellt. Die Daten dieser zellulären Untersuchungen konnten in weiteren in vitro und in vivo Untersuchungen bestätigt werden (Caterina et al., 2000).
In dieser prospektiven randomisierten Studie wurde arthroskopisch unterstützt bei 62 Patienten über einen Zeitraum von November 1998 bis November 1999 eine Rekonstruktion des vorderen Kreuzbandes durchgeführt. Entweder mit autologem Lig. Patellae -Transplantat und Interferenzschraube oder mit Mehrfachsemitendinosussehnenersatz und femoral mit Endobuttonfixierung. In der Gruppenzusammensetzung konnte kein signifikanter Unterschied bezüglich Alter, Geschlecht und dem Aktivitätsniveau vor dem Verletzungszeitpunkt festgestellt werden. Bei allen wurde das gleiche postoperative Konzept angewendet. Dies beinhaltet eine Don-Joy Schiene (0/0/90°) und Teilbelastung bis 20 kg während der ersten sechs Wochen und außerdem externe Rehabilitation. Alle 62 Patienten wurden präoperativ zum Zeitpunkt der stationären Aufnahme und nach 6 Wochen untersucht, 60 nach 12 Wochen und noch 58 Patienten nach 6 Monaten und nach einem Jahr. Es konnte kein signifikanter Unterschied zwischen den beiden Kollektiven bezüglich der erhobenen Daten analog zum Lysholm-Score, zum IKDC, zur Tegner-Aktivitätsskala, KT-1000 Arthrometermessung und bei der Ermittlung der Schmerzintensitäten mittels Visueller Analogskala festgestellt werden. Bei der Jahresabschlussuntersuchung erreichten noch 32 Patienten (55,17%) nicht ihr Aktivitätsniveau vor der Verletzung. Der Mittelwert im Kollektiv mit Lig. Patella Ersatz (LP) lag bei 6,1 und im Kollektiv mit Semitendinosussehnentransplantat (ST) bei 5,4. Der Durchschnittswert analog zum Lysholm-Score lag in der ST-Gruppe bei 90,9 und in der LP-Gruppe bei 89,8. 20 Patienten (69%) mit Semitendinosussehnenersatz und 21 (72,4%) mit Patellarsehnentransplantat wurden entsprechend dem IKDC besser als „C“ gewertet. Beide Verfahren können nach 12 Monaten als gleichwertig angesehen werden
Die Inzidenz periprothetischer Femurfrakturen nimmt kontinuierlich zu und stellt in ihrer Behandlung zum einen auf Grund der hohen technischen Anforderung an den Operateur eine besondere Herausforderung dar. Zum anderen handelt es sich bei diesem Patientengut in den meisten Fällen um Patienten in fortgeschrittenem Lebensalter. Hieraus resultiert eine Vielzahl von Komorbiditäten und eine oft eingeschränkte Compliance, was eine individuelle Therapieplanung erfordert. An Hand einer deskriptiven Analyse der zur Verfügung stehenden 28 Fälle werden Zusammenhänge zwischen Alter, Geschlecht und dem Einfluss von Risikofaktoren bei der Entstehung und dem Heilverlauf periprothetischer Frakturen sowie Komplikationen und Schwierigkeiten einzelner Behandlungsformen dargestellt. Durch eine Nachuntersuchung des Patientenkollektivs wird der Langzeitverlauf bezüglich des funktionellen Behandlungsergebnisses beurteilt.
Die thorakale Strahlentherapie birgt stets das Risiko der Entstehung einer Pneumonitis, deren frühe Diagnose wichtig ist. Mit der Exhalat-Kondensat-Methode gelingt es, die alveoläre Oberfläche wenig invasiv und beliebig oft wiederholbar untersuchen zu können. Methodik, Variabilität der Exhalatparameter bei Gesunden, Unterschiede zwischen diesen und Patienten während einer thorakalen Strahlentherapie sollten untersucht, Zusammenhänge der Exhalatparameter mit Blutserumkonzentrationen von Total-Protein und TGF-beta; geklärt werden und die Eignung der Methode zur Früherkennung einer Strahlenpneumonitis geprüft werden. 14 gesunde Probanden (an drei aufeinander folgenden Messtagen) und 14 Patienten (bei 0 und 50Gy Gesamt-Energiedosis) wurden untersucht. Jeder atmete 15 Minuten lang am Jaeger ECoScreen; Exhalatmenge und Atemvolumen (V’E) wurden bestimmt. Bei den Probanden wurde am ersten Messtag, bei den Patienten beides Mal Blutserum abgenommen. Exhalat- und Serumproben wurden eingefroren und später auf TGF-beta; und Total-Protein untersucht. Die Untersuchungen waren problemlos durchzuführen; die Messung des V’E war allerdings umständlich. Eine Bestimmung der Masse des Exhalat-Kondensats ist genauer als die des Volumens. TGF-beta; konnte in keiner Kondensatprobe nachgewiesen werden, Total-Protein bei allen. Total-Protein und TGF-beta; ließen sich im Serum messen. Vier Patienten erkrankten an einer Pneumonitis, im Mittel 43,5 ±27 Tage nach Erhalt von 50Gy. Bei Gesunden bedeutet ein höheres V’E auch signifikant mehr Exhalat (p = 0,0004***); die Tag-zu-Tag-Variabilität aller Exhalatparameter war beträchtlich. Übungsphasen, weitere Standardisierungen und geeignete „Referenzkollektive“ sind für eine Etablierung der Methode unbedingt notwendig. Patienten höheren Körpergewichts (p = 0,0072**) und mit einem größerem Body-Mass-Index (BMI, p = 0,0095**) produzierten vor Therapie signifikant mehr Exhalat-Kondensat. Es fand sich bei den Älteren am zweiten Messtermin signifikant mehr Protein im Exhalat (p = 0,045*), dies ist als Alters- und / oder Krankheitsfolge zu werten (in beiden Teilkollektiven findet sich kein solcher Zusammenhang). Die Patienten hatten höhere Ausgangswerte aller drei Exhalatparameter als die Probanden. Bei den Gesunden fand sich infolge „Gewöhnung“ an die Messapparatur am zweiten Messtag weniger Exhalat und ein geringeres V’E. Die Patienten hatten vor Beginn der Therapie mehr Protein im Exhalat, was eine bei vielen vorbestehende alveoläre Schrankenstörung vermuten lässt. Die Patienten hatten stets mehr Protein im Exhalat als die Probanden, dieses stieg während der Therapie um das 1,7fache an; trotzdem ließ sich kein signifikanter Zusammenhang mit der Entwicklung einer Strahlenpneumonitis finden. Bei den Gesunden fanden sich bei jeweils höheren Ausgangswerten auch signifikant stärkere Abnahmen der Exhalatmenge (p = 0,025*) und des V’E (p = 0,040*) – es kommt also bei den „Gewöhnungseffekten“ auf die Zeitdauer des Messintervalls an. Mittelwerte aus mehreren Messungen trugen zu einer schärferen Abgrenzung der zwei Kollektive bei; bei jeweils n = 22 Personen pro Kollektiv wären mehr signifikante Unterschiede zu finden gewesen. Die Serumkonzentrationen von Protein und TGF-beta waren von den demographischen Daten unabhängig und hingen niemals voneinander ab. Die TGF-beta-Serumkonzentrationen der an Pneumonitis erkrankten Patienten nahmen im Laufe der Strahlentherapie im Durchschnitt um 32,9% ab, während sie sich bei den übrigen praktisch nicht änderten; wahrscheinlich handelt es sich hier um typische transiente Abfälle von TGF-beta. Bei den Probanden waren Serum- und Exhalatparameter unabhängig voneinander. Bei den Patienten war mehr Protein im Exhalat-Kondensat, wenn bei 0Gy mehr Serum-TGF-beta vorhanden war. Nach 50Gy war umso mehr Protein im Kondensat, je niedriger es im Serum war. Bei Patienten, die im Laufe der Therapie mehr Protein im Exhalat hatten, fand sich auch eine signifikant steigende Proteinkonzentration im Serum (p = 0,027*). Sinkt TGF-beta im Serum während der Therapie ab (eher steigendes Pneumonitis-Risiko in dieser Studie), dann steigt V’E (p = 0,0100*) und sinkt das Protein im Exhalat (p = 0,043*) signifikant. Bei 0Gy war der Protein-Quotient aus Exhalat und Serum bei den Patienten 1,3mal höher und stieg bis 50Gy um das 1,75fache auf das 2,28fache der Probanden-Ausgangswerte an. Ein hohes TGF-beta im Serum bei 0Gy ging mit einem signifikant steigenden V’E (p = 0,0067**) und sinkenden Protein im Exhalat (p = 0,012*) im Laufe der Therapie einher. Steigt Protein im Serum während der Therapie an, fand sich ein eher höheres V’E vor Beginn der Therapie. Waren Exhalatmenge und V’E vor Therapie eher hoch, stieg TGF-beta im Serum bis 50Gy eher an.
L-Glutamat ist der hauptsächliche exzitatorische Transmitter in der Vertebratenretina und spielt eine zentrale Rolle bei der Transmission wesentlicher Neurone in der Retina (z.B. Photorezeptor-, Bipolar- und Ganglienzellen). Das bei der Transmission freigesetzte Glutamat wird aus dem Extrazellularraum durch mindestens fünf verschiedene Glutamattransporter entfernt (zur Beendigung des Transmittersignals und zur Vermeidung einer neurotoxischen Anreicherung von Glutamat), die unterschiedlich verteilt in Neuronen und Gliazellen (vor allem Müller-Zellen) vorkommen. Die zelluläre Verteilung dieser Transporter wurde bisher hauptsächlich nur mit immuncytochemischen Methoden untersucht. In der vorliegenden Arbeit wurde nicht-radioaktive in situ Hybridisierung (ISH) unter Verwendung komplementärer RNA-Sonden eingesetzt, um die Zelltypen in der Retina und zusätzlich im N. opticus der Ratte zu identifizieren, welche die Glutamattransporter GLT1, GLT1-Variante (GLT1v), GLAST und EAAC1 exprimieren. Die Ergebnisse der ISH wurden mit immuncytochemischen Daten verglichen, wobei affinitätsgereinigte Antikörper gegen Transporterpeptide verwendet wurden. Bei den immuncytochemischen Untersuchungen wurde aus Vergleichsgründen die menschliche Retina einbezogen. Die Untersuchungen haben ergeben, dass in der Retina der Ratte GLT1v und EAAC1 in verschiedenen Zelltypen (Photorezeptor-, Bipolar-, Horizontal-, Amakrin-, Ganglien- und Müller-Zellen) gleichzeitig exprimiert werden, während GLAST nur in Müller-Zellen und Astrozyten vorkommt. Im N. opticus der Ratte werden GLT1v und EAAC1 vor allem in Oligodendrozyten und GLAST hauptsächlich in Astrozyten exprimiert. GLT1 konnte weder in der Retina, noch im N. opticus nachgewiesen werden. Die Untersuchungen an der menschlichen Retina ergaben eine der Rattenretina ähnliche zelluläre Verteilung der Glutamattransporter.
Untersucht wurde das Verhalten der globalen linksventrikulären (LV) Elastanz sowie der regionalen systolischen Strain Rate, einem neuen echokardiographisch ermittelten Parameter. Gegenstand der Untersuchung war pharmakologisch induzierte Inotropiemodulation auf diese Parameter unter koronarer Normoperfusion und reginonaler Perfusionsstörung. In der Versuchsreihe wurden 11 Göttínger Minipigs in einer "closed-chest" Präparation untersucht. LV Druck und Volumen wurden mit einem Conductance-Katheter-Messmethode bestimmt. Die systolische Strainrate wurde Doppler-echokardiographisch als Rate der systolischen LV Wandverdickung des posterioren Myokards erfasst. Die koronare Minderperfusion wurde mittels eines speziellen Perfusionskatheters, der den Ramus circumflexus selektiv blockte und eine Reperfusion über einen externen Blutkreislaufs via Rollerpumpe zuließ, ermöglicht. Die Ergebnisse deuten auf einen divergenten Einfluss der verschiedenen Last- und Kontraktilitätsbedinungen auf die regionale und globale LV Funktion sowohl unter koronarer Normoperfusion als auch unter Ischämie hin. So zeigten die echokardiographisch erfassten Parameter der Deformation nur bedingt die aktuelle myokardiale Kontraktilität im Sinne der Inotropieänderung im normoperfundierten Ventrikel an. Des Weiteren refelektierten im partiell ischämischen Myokard der globale Funktionsparameter (Elastanz) keine Änderung der Kontraktilität, wohingegen die regional abgeleiteten Deformationsparameter eine deutliche Eingeschränkung der LV Funktion anzeigten. Anhand der Resultate kann vermutet werden, dass eine verminderte Perfusion von 30% der LV Masse zwar eine signifikante Auswirkung auf die regionale, nicht aber notwendigerweise durch eine Reduktion der globalen Funktion wiedergespiegelt wird.
In den Jahren 1987 bis 2000 wurden 93 Patienten mit subkutanen Achillessehnenrupturen operativ behandelt. Im Rahmen einer klinischen Nachuntersuchung konnten 77 Patienten (82,8%) erfasst werden. Es hndelte sich um 80 Männer und 13 Frauen. Das Durchschnittsalter betrug 39,2 Jahre. Zwei Rerupturen wurden beobachtet.
The transcriptional repressor-Blimp-1 terminates differentiation of B lymphocytes as well as myeloid cells. Our data show that Blimp-1 is highly expressed in freshly isolated murine primary T lymphocytes, particularly its minor splice variant. Ectopic expression of Blimp-1 by retroviral transduction neither dramatically altered secretion of IFN-ã or IL-4 nor did it induce the ability to suppress as regulatory T cells. However, induction of Blimp-1 resulted in not only a significant reduction in the production of IL-2 but also an inability to proliferate as well as in the reduced viability. These results demonstrate that Blimp-1 might mark end stages of lineage differentiation in T cells.
Das Thema der Arbeit ist die Geschichte von 4 kirchlichen Krankenhäusern im Matabeleland im Süden des heutigen Zimbabwe (die ehem. brit. Kolonie Rhodesien), die von 4 deutschen Ärztinnen des Missionsärztlichen Instituts Würzburg nach dem 2.Weltkrieg in enger Zusammenarbeit mit den Mariannhiller Missionaren (einem kath. Missionsorden)im Gebiet der heutigen Erzdiözese Bulawayo auf- und ausgebaut wurden. Diese Missionshospitäler sind Teil eines landesweiten Netzes von kirchl. Gesundheitseinrichtungen (überwiegend in kath. Trägerschaft), die flächendeckend den Großteil der ländlichen Bevölkerung (= 70% der Gesamtbev.) versorgen. Die Geschichte der Hospitäler spiegelt die medizinische, politische und soziale Situation im Land: 2 wurden während des Befreiungskrieges vor der Unabhängigkeit 1980 zerstört und geschlossen, eine Ärztin (Dr. Johanna Decker 1918-1977) wie andere Missionare auch ermordet. Aktuell (2004) sind ca. 80% der Patienten HIV-pos. (35% der Gesamtbev.). Die Medical Missions sind medizinisch-kirchliche Synthesegebilde, die (wie die Missionsschulen) einen Beitrag der Kirche zur allgemeinen Entwicklung darstellen, obwohl es sich nicht um eine primär religiöse Aufgabe handelt. Michael Gelfand zeigt in seinem Standardwerk zum Thema, daß es den Kirchen gelang medizinisches Fachpersonal in Gegenden zu bekommen, wo staatliche Stellen dies vergeblich versucht oder gar nicht erst probiert hatten.
Das Cornelia-de-Lange-Syndrom (CdLS) ist ein angeborenes Fehlbildungs- und Retardierungssyndrom, dessen Diagnose ausschließlich klinisch gestellt wird, wobei die charakteristischen Gesichtszüge, Fehlbildungen der oberen Extremitäten, Minderwuchs und geistige Behinderung wichtige Kriterien sind. Seit den Erstbeschreibungen wurden viele Arbeiten über dieses Syndrom veröffentlicht, die sich jedoch meist auf Erfahrungen mit Kindern beschränken. Ziel dieser Arbeit ist es, jugendliche und erwachsene Patienten mit CdLS zu beschreiben, um durch einen Einblick in ihre Biographie die Kenntnisse über diese Erkrankung zu stabilisieren und betroffenen Familien die Mannigfaltigkeit des Syndroms zu veranschaulichen. In einem weiteren Abschnitt werden Fälle aus der Literatur vorgestellt, in denen die Problematik der Schwangerschaft von Patientinnen mit CdLS und die Vererbbarkeit der Erkrankung besondere Beachtung findet. Die Adressen der Probanden stellte der Arbeitskreis „Cornelia de Lange-Syndrom e.V.“ zur Verfügung. Dieser Verein ist eine Initiative betroffener Familien, die deutschlandweit tätig ist und derzeit über 80 Patienten mit der Diagnose CdLS erfaßt hat. Anhand der Angaben aus Fragebögen und telefonischen Gesprächen mit den Eltern werden 17 Probanden beschrieben.
In der vorliegenden Arbeit stellte sich die Frage, ob die bewährte Methode der Kryokonservierung von Erythrozytenkonzentraten in Kombination mit einer Beimpfung mit der als Antioxidans ebenfalls bekannten a-Liponsäure (R-Enantiomer und Razemat) in einer wesentlichen Qualitätsverbesserung sowohl hinsichtlich der quantitativen Ausbeute als auch der biochemischen Eigenschaften der gelagerten Eryhtrozyten resultiert. Die Erythrozytenkonzentrate wurden vor der Kryokonservierung mit der a-Liponsäure behandelt und nach dem Auftauen für 5, 30 und 60 min. mit PMS als Radikalbildner versetzt. Es erfolgte ein Vergleich gegen eine Kontrollkonserve ohne a-Liponsäure.
Ziel der Arbeit war es, festzustellen a) ob funktionelle Sportschuhparameter die Entstehung von Beschwerden beeinflussen, und b) ob zwischen individuellen Variablen und der Verletzungsinzidenz ein Zusammenhang besteht. Die vorliegenden Ergebnisse implizieren, dass Schuhe mit einer dämpfenden Zwischensohle weniger Verletzungen verursachen, jedoch scheint nicht allein das Ausmaß ausschlaggebend zu sein. Von den untersuchten Risikofaktoren zeigte sich bei den kinematischen Parametern eine Prädisposition für bestimmte Verletzungen, niedrieges Leistungsniveau sowie weibliches Geschlecht zeigten einen Zusammenhang zu einer erhöhten Beschwerdeinzidenz.
Die Erfassung der tatsächlichen Kräfte auf Zähne und Parodontium unter Bedingungen wie sie normalerweise im Mund auftreten ist bisher nicht schlüssig gelungen. Die Verwendung von dünnen Sensorfolien ermöglicht lediglich die Messung der auftretenden okklusalen Kräfte. In der vorliegenden Arbeit wurde eine Methode entwickelt, welche es ermöglicht, die parodontalen Kräfte zwischen antagonistischen Zähnen des menschlichen Gebisses zu bestimmen, ohne die zentrische Okklusion aufzuheben. Diese Methode erlaubt Rückschlüsse auf die Verteilung der Kräfte auf die Zähne wie sie physiologischerweise beim Schluckvorgang auftreten, oder – unphysiologischerweise – bei Parafunktionen wie z.B. Pressen. Die Messung der okklusalen Kräfte erfolgte durch 33 µm dicke, piezoelektrische Sensorfolien, welche sich an das Höcker-Fissuren-Relief der Zähne anpassen. Die aus der individuellen Höckerform resultierende Keilwirkung der Okklusalfläche bewirkt eine erhebliche Diskrepanz zwischen der gemessenen okklusalen, und der tatsächlich wirksamen parodontalen Kraft. Um diesen Effekt zu eliminieren wurde von den gemessenen Zähnen Modelle erstellt und entsprechend der im Mund gefundenen Kontaktsituation paarweise zueinander fixiert. Mit dieser Anordnung wurden Korrekturmessung durchgeführt, welche bei Applikation einer bekannten axialen Kraft unter gleichzeitiger Messung der okklusalen Kraftgröße einen Korrekturfaktor für jedes Zahnpaar ergaben. Damit konnten die tatsächlich auftretenden parodontalen Belastungen errechnet werden. Diese sehr zeitaufwändige Methode eignet sich zwar nur sehr bedingt für die klinische Praxis, aber es zeigte sich, dass die einfacheren Ansätze kein brauchbares Bild der parodontalen Kräfte vermitteln können.
Die vielfältigen Einsatzmöglichkeiten von freien Schleimhaut- und Bindegewebstransplantaten in der Parodontologie, Perioprothetik und Implantologie erweitern heute das Behandlungsspektrum in der ästhetischen Zahnheilkunde. Die Einheilung der Transplantate an der Empfängerstelle ist inzwischen gut untersucht. Dem Wundheilungsverlauf der Entnahmestelle hingegen wurde bisher wenig Aufmerksamkeit geschenkt. Ziel dieser Studie war es, den Heilungsverlauf der Entnahmestelle im harten Gaumen nach Entnahme von freien Schleimhauttransplantaten und freien Bindegewebstransplantaten unter Denudation des Knochens histologisch und histometrisch näher zu beschreiben. Die Untersuchungen wurden an ausgewachsenen Langschwanzmakaken (Macaca fascicularis) durchgeführt. Die Entwicklung von Granulationsgewebe, Epithel und Bindegewebe und die Veränderungen des Knochens wurden 2 Wochen, 1, 3 und 6 Monate nach der Transplantatentnahme histologisch beschrieben und histometrisch vermessen. Über den Entzündungszustand, die Differenzierung der Gewebe und den Wundheilungsfortschritt wurde berichtet. Die unoperierte kontralaterale Gaumenseite diente als Negativkontrolle. Eine Exposition von Knochen bei der Entnahme freier Schleimhaut- und Bindegewebstransplantate führte zu deutlichen Wundheilungsverzögerungen und Veränderungen am Knochen. Der Knochen zeigte nach einer anfänglichen Resorption eine über mindestens 6 Monate persistierende Hyperplasie. Die Wundheilung der Weichgewebe resultierte in der Ausbildung von hochdifferenziertem Narbengewebe. Eine restitutio ad integrum fand nicht statt. Um das Risiko einer Denudation von Knochen bei der Entnahme von freien Schleimhaut- und Bindegewebstransplantaten möglichst gering zu halten, sollte deshalb minimalinvasiven Operationstechniken, die einen primären Wundverschluss der Entnahmestelle erlauben, der Vorzug gegeben werden.
Die Bedeutung von Störgeräuschen auf die Sprachdiskrimination ist hinreichend bekannt. Der Einfluss umweltspezifischer Störgeräusche auf die zwischenmenschliche Kommunikation manifestiert sich häufig in der Klage von Patienten in lärmerfüllter Umgebung nicht mehr ausreichend diskriminieren zu können. Es ist somit offensichtlich, dass eine Sprachaudiometrie ohne Berücksichtigung von Störlärm keine ausreichende Information über die tatsächliche Kommunikationsfähigkeit eines Patienten liefern kann. Unter Berücksichtigung dieser Tatsachen war es Ziel dieser Arbeit, herauszufinden, wie sich das Diskriminationsverhalten für Sprache ändert, wenn das Ohr noch extremeren Bedingungen ausgesetzt wird. So wurde unser Test nicht nur bei einem Störlärm von 60 und 80dB im freien Schallfeld durchgeführt, vielmehr wurde die Sprache zusätzlich bei einer Frequenz von 50ms zerhackt und alternierend aus dem rechten bzw. dem linken Lautsprecher dargeboten. Bocca und Calearo entwickelten diese Art von Test, um herauszufinden inwieweit zentrale Störungen Einfluss auf das Sprachverstehen haben. Ihre Untersuchungsergebnisse zeigten, dass nicht nur pathologische Veränderungen im Gehirn zu einer Verminderung der Sprachdiskrimination führten, sondern dass auch ein höheres Alter der Patienten die zentrale Verarbeitung des Hörereignisses negativ beeinflusste. Sie führten das auf eine Verlangsamung der Synapsentätigkeit im Alter zurück. Als Sprachmaterial verwendeten wir den HSM-Satztest (Hochmair, Schulz, Moser), als Hintergrundgeräusch das sprachmodulierte Rauschen nach CCITT Rec. G 227. Unser Probandenkollektiv bestand aus 60 Personen zwischen 40 und 58 Jahren, die sich selbst als normalhörend einstuften. Dieses Kollektiv wurde in eine schlechter und eine besser hörende Hälfte geteilt, wobei in dieser Dissertation nur die Ergebnisse der Letzteren genauer betrachtet wurden. Es ist zu erkennen, dass die Sprachverständlichkeitsschwelle mit dem HSM-Test nach Bocca-Calearo wesentlich höher lag, als mit dem HSM-Standardtest. Dies passt zu den Erkenntnissen, dass die Sprachdiskrimination unter erschwerten Bedingungen nachlässt. Im Gegensatz zu den Ergebnissen von Otto erreichten die Probanden bei unserem Versuch eine tendenziell bessere Verständnisquote bei 80dB Störlärm im Vergleich zu 60dB. Andere Untersuchungen kamen auch zu diesem Ergebnis. Bezüglich des Alters liegen unsere Werte für den HSM-Standardtest im Normbereich für diese Altersgruppe. Für den Test nach Bocca-Calearo gibt es bislang nur sehr wenige Vergleichsmöglichkeiten. Die durchschnittliche Sprachverständlichkeit war bei den Untersuchungen von Otto besser als bei unseren. Da sie Patienten im Alter von 20 bis 25 Jahren und somit ein jüngeres Probandengut testete, passen auch diese Ergebnisse durchaus zu dem bislang erhaltenen Erkenntnisstand.
Getestet wurden insgesamt 60 normalhörende Probanden mit dem HSM - Satztest in der Computerversion. Die Probanden wurden anschließend in besser und schlechter Hörende aufgeteilt. In der vorliegenden Arbeit werden die Ergebnisse der 30 schlechter Hörenden beschrieben. Neben den duchschnittlichen SRT -Werten werden die Diskriminationskurven und die Regeressionsgeraden angegeben und mit entsprechenden Arbeiten verglichen.
Ertrinkungsunfälle sind nicht nur in den USA und Australien, sondern auch in Deutschland ein häufiges Unfallgeschehen, vor allem im Kleinkindesalter. Im Alter von ein bis fünf Jahren stellt der Ertrinkungsunfall in Deutschland sogar die häufigste nichtnatürliche Todesursache dar. Durch die Verbesserung der intensivmedizinischen Maßnahmen, insbesondere der Beatmungstechnik sind die Überlebenschancen gestiegen, leider aber auf Kosten der Morbidität mit neurologisch geschädigten Patienten und im schlimmsten Fall dem apallischen Syndrom. Ziel dieser Studie war, mit epidemiologisch aussagekräftigen Zahlen Ursachen und Folgen von Ertrinkungsunfällen zu untersuchen, um Präventionsstrategien zu erarbeiten. Dazu wurden in einem 2 – Jahreszeitraum Daten von 734 Ertrinkungsunfällen in Deutschland mittels Fragebögen gesammelt und erstmalig ein derart hohes Patientengut mit Hilfe statistischer Tests ausgewertet. 40,2% der Kinder waren zum Zeitpunkt des Ertrinkungsunfalls zwischen ein und drei Jahre alt. Abgesehen von den Warmwasserunfällen in Badewanne und Planschbecken erlitten Knaben weitaus häufiger einen Ertrinkungsunfall. Beinahe – Ertrinkungsunfälle traten in jeder Jahreszeit auf, allerdings mit einem deutlichen Gipfel in den Sommermonaten. Bevorzugt ereigneten sie sich an einem Wochenend- oder Feiertag und in über 50% in den Nachmittagsstunden, abgesehen von den Ertrinkungsunfällen im Säuglingsalter, die in 60% abends ab 18 Uhr geschahen. Als risikoreichstes Gebiet mußten öffentliche Bäder sowie der häusliche Bereich gesehen werden, wobei hier der private Gartenteich mit 22,4% an oberster Stelle rangierte, in denen vorwiegend Kleinkinder mit 48,5% vor allem in den Frühjahrsmonaten ertranken. Ertrinkungsunfälle fanden in jeder denkbaren Wasserstelle statt, selbst bei einer Wassertiefe von minimal 3 cm. Salzwasserunfälle spielten mit 1% eine untergeordnete Rolle. Häufigste Ursache eines Ertrinkungsunfalls war in 56,2% mangelnde Aufsicht. Krampfanfälle waren in nur 1,2% für einen Ertrinkungsunfall verantwortlich, führten aber häufig zu schwerer Beeinträchtigung (100% ateminsuffiziente und 2/3 kreislaufinstabile Kinder) und betrafen mehr Mädchen als Jungen. In 69,3% wurden die Erstmaßnahmen am Unfallort von Laien ausgeführt, in nur 4,7% von Ärzten, die allerdings in 85,6% den Transport zur Klinik leiteten. Eine kardiopulmonale Reanimation mußte in 31,5% aller Ertrinkungsunfälle am Unfallort durchgeführt werden, wobei in 47,8% Kleinkinder betroffen waren. In 13,2% war eine weitere kardiopulmonale Reanimation in der Klinik notwendig. 29,5% der Kinder wurden am Unfallort intubiert und gelangten beatmet in die Klinik. Unabhängig von der Wassertemperatur führten Ertrinkungsunfälle zu Unterkühlung, wobei 75,9% der Kinder mit schwerster Hypothermie unter 28 °C Kleinkinder waren. In 2,7% trat im weiteren stationären Verlauf eine derartige Verschlechterung der pulmonalen Situation auf, dass eine Beatmung notwendig wurde, wobei der Hälfte der Fälle ein ARDS zugrunde lag. Insgesamt entstand ein ARDS in 11,3% und führte in 36,8% zum Tod, konnte andererseits aber auch in 31,5% gesund überlebt werden. Ein Hirnödem entwickelte sich in 16,9%, wovon 48,7% der Verläufe letal waren und 17,1% der Fälle zu einer völligen Genesung führten. Insgesamt führte ein Ertrinkungsunfall in 11,5% zum Tod, in 4% zum apallischen Syndrom und in 5,5% zu neurologischen Defiziten. 79,1% der Kinder überlebten den Beinahe – Ertrinkungsunfall gesund. Erschreckend ist die hohe Mortalität im Kleinkindesalter von 13,3%. Prognostisch günstige Faktoren waren stabile Kreislaufparameter und erhaltene Atmung am Unfallort ( > 98% gesund Kinder) sowie Normothermie bis leichte Hypothermie bis minimal 33 °C (88,9% gesunde Kinder). Insgesamt sollten Maßnahmen zur Vermeidung von Ertrinkungsunfällen in Deutschland verstärkt werden, in dem die Sorgeberechtigten hinsichtlich Gefahrenstellen, vor allem im häuslichen Bereich sowie der Notwendigkeit der ständigen Beaufsichtigung kleiner Kinder aufgeklärt und in Erste – Hilfe – Maßnahmen eingewiesen werden.
Die Monate nach Transplantation auftretende Abstoßung ist ein Haupthindernis für eine erfogreiche Transplantat-Langzeitfunktion des Dünndarms. Ursache ist das hohe Immunitätspotential dieses Organes. Ziel dieser Arbeit war es, sowohl die histomorphologischen Zeichen der chronischen Abstoßung, als auch die hierzu führenden immunlogischen Vorgänge zu klären. Die histologischen und durchflußzytometrischen Untersuchungen wurden an einem Experimental-Modell zur orthotopen Dünndarm-Transplantation untersucht. Mit Hilfe des Immunsuppressivums FK 506, das die akute Abstoßung verhindert, war es möglich, die zeitliche Abfolge der immunologischen und hieraus resultierenden histomorphologischen Ereignisse zu analysieren. Mit unterschiedlichen FK 506-Dosierungen ließ sich auch der Zeitpunkt der chronischen Abstoßung variieren. Wurde FK 506 täglich in einer Dosierung von 2 mg/kg bis Tag 5 verabreicht, war das Vollbild der chronischen Abstoßung um den Tag 100 nach der Transplantation zu beobachten. Dieses war charakterisiert durch folgende vier histomorphologische Merkmale:(1) Massives transmurales Infiltrat (2) deutliche Reduktion der Zottenhöhe und Verlust der Epithel-Integrität, (3) Hypertrophie der Muskulatur und Sklerosierung des Bindesgewebes sowie (4) die okklusive Transplantat-Vaskulopathie. Die chronische Abstoßung entwickelte sich mit hoher Wahrscheinlichkeit aus einem milden lymphozytären Infiltrat im Bereich der Lamina propria und der Submukosa, das sich innerhalb von 14 Tagen nach Transplantation manifestierte. Die Ursache für dieses Infiltrat wird in der antigenspezifischen Immunaktivierung durch die hochpolymorphen MHC-Moleküle gesehen, die von den Transplantatzellen exprimiert werden.
In den letzten Jahren wurden große Fortschritte in der Aufklärung von Mechanismen der Protonensensibilität auf molekularer Ebene gemacht, die ein wesentliches Element der Nozizeption darstellt. In dieser Arbeit wurde der Einfluss von den in diesem Zusammenhang entdeckten Kanälen TRPV1 und ASIC3 auf die Protonensensitivität von nativen Spinalganglienneuronen, sowie Unterschiede zwischen der IB4-positiven und der IB4-negativen Population untersucht. Hierzu wurden Patch-Clamp-Studien an isolierten Neuronen von TRPV1-defizienten und ASIC3-defizienten Mäusen durchgeführt. Die Ergebnisse dieser Experimente bestätigen dabei die wesentliche Rolle von TRPV1 für die Protonensensibilität. Insbesondere für nicht desensibilisierende Komponenten von protoneninduzierten Strömen, die für die Transduktion extrazelluärer azidotischer Schmerzzustände in eine anhaltende Erregung des nozizeptiven Systems verantwortlich sind, ist TRPV1 von großer Bedeutung. Diese sind in den TRPV1-defizienten Neuronen stark reduziert. Der Einfluss von ASIC3 auf diese Komponenten ist hingegen gering, auch wenn es Hinweise auf eine Beteiligung dieses Rezeptors an diesen Komponenten gibt. Größere Bedeutung hat ASIC3 für schnell desensibilisierende Komponenten der Reaktion dieser Neurone auf Protonen, die von ASIC3-defizienten seltener als von Wildtyp-Neuronen gezeigt werden. Die Bedeutung dieser transienten Komponenten ist nicht geklärt, wahrscheinlich erfüllen sie eine modulatorische Funktion, nicht nur im nozizeptiven System. Noch wenig ist über die funktionellen Unterschiede der zwei verschiedenen Subpopulationen nozizeptiver Neurone bekannt, die durch die Bindung des Isolektins B4 differenziert werden können. Diese Arbeit gibt Hinweise darauf, dass sich diese auch in ihrer Protonensensitivität unterscheiden. Das könnte Ausdruck dafür sei, dass diese an der Wahrnehmung unterschiedlicher Schmerzzustände beteiligt sind. Die Charakterisierung der Mechanismen des komplexen nozizeptiven Systems auf zellulärer und molekularer Ebene ist Vorraussetzung zur Entwicklung von gezielt wirkenden, analgetischen Pharmaka. Die schon lange bekannte Wirksamkeit von Capsaicin – dem wohl bekanntesten Agonisten von TRPV1 – bei verschiedenen schmerzhaften Zuständen und fortschreitende Erkenntnisse über die Bedeutung dieses und der ASIC-Rezeptoren bei der Wahrnehmung von schmerzassoziierter Gewebsazidose, zeigt Wege auf, über die solche Medikamente ihre Wirkung entfalten könnten.
Einfluss der Reizdarbietung auf die elektrophysiologischen Korrelate der motorischen Steuerung
(2003)
In dieser Arbeit wurden die motorische Steuerung und ihre vermuteten elektrophysiologischen Korrelate (N200, P300 und NGA) näher untersucht. Dazu wurden fünf verschiedene Paradigmen (Continuous Performance Tests, CPTs)an 23 gesunden Probanden durchgeführt und die ereigniskorrelierten Potentiale aufgezeichnet. Die CPTs unterschieden sich jeweils in der Art der Reizdarbietung (visuelle/akustische Modalität, Präsentationsdauer, Inter-Stimulus-Intervall). Die Ergebnisse dieser Studie deuten auf einen Zusammenhang der elektrophysiologischen Parameter mit der motorischen Steuerung hin. Die elektrophysiologischen Unterschiede zwischen der Ausführung (Go) und der Hemmung (NoGo) einer vorbereiteten motorischen Antwort sind stabil und zeigen, dass ihnen unterschiedliche Prozesse zugrunde liegen.
Die Allotransplantation der Epithelkörperchen stellt eine gute Alternative zur konservativen Therapie des permanenten Hypoparathyreoidismus dar; dennoch konnten die bisherigen langfristigen Ergebnisse von anderen Gruppen nicht reproduziert werden. Die Standardisierung der Transplantationsparameter und das so angestrebte langfristige Überleben des Transplantates sind essenzielle Voraussetzungen für die erfolgreiche klinische Allotransplantation von Nebenschilddrüsengewebe. In-Vitro-Untersuchungen der Mikroverkapselungsqualität, der Vitalität und der Funktion des mikroverkapselten Gewebes kann beim Auswählen des optimalen Transplantates für die humane Allotransplantation helfen.
Die Pilonfraktur Zwischen 1987 und 1998 wurden 83 Patienten mit einer intraartikulären Pilonfraktur des Typs B oder C nach der AO-Klassifikation in der Unfallchirurgischen Klinik der Julius- Maximilian Universitätsklinik operativ versorgt. Art und Schwere der Fraktur, Grad des Weichteilschadens, zeitliches Management, operative Verfahren und postoperatives Repositionsergebnis erfassten wir anhand der Krankenakten sowie den archivierten Röntgenbildern. In einer retrospektiven Studie konnten 62 Patienten nach durchschnittlich 5,6 Jahren klinisch und radiologisch nachuntersucht werden. Zur klinischen Nachuntersuchung wurden die Ergebnisse nach den objektiven und subjektiven Beurteilungskriterien von Ovadia klassifiziert. Der Grad der posttraumatischen Arthrose wurde nach Bargon ermittelt. 22 Frakturen waren offen, 61 geschlossen. Die Typ-C-Frakturen machten einen Anteil von 79,5%, die Typ-B-Frakturen 20,5% aus. Die primäre Versorgung erfolgte immer innerhalb der ersten 24 Stunden, zur Anwendung kamen 3 Verfahren, die Ruhigstellung und antiödematöse Therapie, die Calcaneusdrahtextension und der Fixateur-extern. 16 Patienten wurden primär definitiv osteosynthetisch versorgt, 67 in einem Intervall von durchschnittlich 15,9 Tagen, nach Weichteilkonsolidierung. 17 sehr weichteilkritischen Patienten, darunter 8 mit offenen Frakturen, die mit externen Osteosyntheseverfahren austherapiert wurden, stehen insgesamt 66 Patienten gegenüber, die 58 mal mittels einzeitiger oder zweizeitiger minimal invasiver Osteosynthese, 7 mal mit Plattenosteosynthese nach den Regeln der AO und in einem Fall mit einer Arthrodese versorgt wurden. Als weitere operative Maßnahmen war 35 mal eine autologe Spongiosaplastik erforderlich, 3 Spalthautransplantationen, eine Defektdeckung mit freiem Radialislappen, drei Kompartmentspaltungen und eine mikrochirurgische Gefäßrekonstruktion der A. tibialis posterior. 14,5% unserer Patienten mussten auf Grund von Wundinfektionen mindestens einmal revidiert werden, 71,4% davon waren Typ-C-Frakturen. Die Hälfte der revisionspflichtigen Wundinfekte traten nach offenen Frakturen auf. An ossären Komplikationen verzeichneten wir 3 Pseudarthrosen bei offenen Frakturen und eine Osteomyelitis nach offener C 1 Fraktur. Bezüglich der posttraumatischen Arthrose, bestimmt anhand von Seitenvergleichenden Röntgenaufnahmen, hatten je 50% unserer Patienten keine bis leichte arthrotische Veränderungen und 50% eine Grad 3 bis 4 Arthrose nach Bargon. Hier zeigte sich bei den Typ-B-Frakturen eine bessere Prognose gegenüber den C-Verletzungen. Die höchste posttraumatische Arthroserate entfällt auf die C3-Frakturen. Zur Erfassung der objektiven Langzeitergebnisse diente die Beurteilung von Flexion/ Extension, Pronation/ Supination, chronischer Schwellung, tibialer Verkürzung, Equinus-/ Calcaneus- sowie Varus- und Valgusdeformität. 40,3% der von uns untersuchten Patienten hatten ein ausgezeichnetes, 35,5% ein gutes, 9,7% ein befriedigendes und 14,5% ein unbefriedigendes Resultat. Subjektiv befragten wir die Patienten nach Schmerzen, Gehstrecke, Analgetikaeinnahme sowie Einschränkungen in den Bereichen Beruf und Sport. Es zeigte sich hier, das 37,1% ein ausgezeichnetes und 32,3% ein gutes Ergebnis aufwiesen. Insgesamt waren somit 69,4% der Patienten subjektiv nach Durchschnittlich 5,6 Jahren mit dem Endergebnis sehr zufrieden. In 21% der Fälle wurde ein befriedigendes und zu 9,6% ein schlechtes subjektives Outcome verzeichnet. Erwähnenswert ist hierbei, dass die schlechten Ergebnisse zu 100% Typ-C-Frakturen betreffen.
In Würzburg wurden seit der Implantation des ersten Cochlea-Implantats (CI) 1991 bis heute 449 Ohren implantiert (Stand 03/2003). Im Rahmen der vorliegenden Studie wurde an einem Kollektiv von 148 erwachsenen Patienten, die mit einem CI der Firma MED-EL (Innsbruck) versorgt worden waren, die zeitliche Entwicklung der Sprachverständlichkeit anhand verschiedener Sprachtests sowie der Einfluss verschiedener Faktoren auf das Ausmaß des auditiven Erfolges untersucht. Als Testmaterial für die CI-Patienten dienten die gängigen auch in Würzburg verwendeten Sprachverständnistests: Freiburger Zahlen-/Wörtertest und HSM-Satztest. Die Patienten konnten ihre Ergebnisse in allen untersuchten Sprachtests im Laufe der Zeit steigern, das heißt sie verstanden mit zunehmender Tragedauer immer besser. Die statistische Analyse zeigte einen signifikanten Zusammenhang zwischen dem Anstieg der Sprachverständlichkeit und der Zeit nach Erstanpassung des CIs. Desweiteren wurde untersucht, ob die Ertaubungsdauer, die Ergebnisse im Promontorialtest, wie auch die Gabe von Cortison die postoperative Sprachverständlichkeit beeinflussten. Dabei konnte gezeigt werden, dass die Ertaubungsdauer einen signifikanten Einfluss auf die postoperativen Sprachergebnisse hatte. Kein signifikanter Zusammenhang konnte dagegen zwischen den Werten im Promontorialtest bzw. zwischen der Gabe von Cortison und der postoperativen Sprachverständlichkeit gefunden werden.
Bei der Lautheitsskalierung nach dem Würzburger Hörfeld existieren potentiell Kontexteffekte bei sequentiell angebotenen Schallpegeln. Um solche Effekte zu untersuchen, wurden 26 Normalhörende, zur Hälfte aufgeteilt in männliches und weibliches Geschlecht, mit der Lautheitsskalierungsmethode nach Heller getestet. Alle Probanden wurden auf ihre Normalhörigkeit untersucht und aus der Altersgruppe zwischen 20 und 30 Jahren rekrutiert. Es wurde in vier Versuchen jeweils einer von vier Stimulustypen im Freifeld angeboten. Die Pegel (30 dB bis 90 dB in Fünferschritten) wurden in spezieller Reihenfolge präsentiert. Diese wurde so festgelegt, dass jeder Pegel jedem anderen möglichen Pegel als Vorgänger diente. So konnten sowohl die Beurteilung in Abhängigkeit vom Stimulustyp, als auch Einflüsse des Vorgängerpegels und des Vorgängerurteils auf das Lautheitsurteil untersucht werden. Bei den Stimulustypen handelte es sich um zwei schmalbandige (Sinus-Ton, Wobbel-Ton), und zwei breitbandige (CCITT-Rauschen, Sprachsignal) Reize. Die Stimuluspräsentation dauerte eine Sekunde. Die Beurteilung wurde in einem festen Zeitfenster von vier Sekunden abgefragt. Es zeigte sich, dass die Lautheitsurteile individuell von Proband zu Proband in Lage und Streuung schwankten. Zwischen weiblichen und männlichen Probanden bestanden in den Lautheitsurteilen und in den Vorgängerabhängigkeiten keine Unterschiede. Es ergab sich ein streng monotoner Anstieg der Lautheitsbeurteilung mit zunehmendem Pegel, wobei mit jeder Erhöhung um 5 dB eine statistisch signifikante Erhöhung des Lautheitsurteils einherging. Breitbandige Stimuli wurden mit ca. 3,5 hel signifikant lauter beurteilt als schmalbandige. Es bestand eine positive Abhängigkeit des Urteils sowohl vom Vorgängerpegel, als auch vom Vorgängerurteil. Die Abhängigkeit vom Vorgängerurteil war mit 0,08 hel/hel stärker als die vom Vorgängerpegel mit 0,03 dB/hel (normiert 0,036 hel/hel). Sie war probandenspezifisch, nicht geschlechtsspezifisch, aber je nach Pegel unterschiedlich. Bei den Extrempegeln 30 dB und 90 dB sowie im Bereich 50 dB und 55 dB zeigte sich nur eine schwache Vorgängerabhängigkeit. Bei den breitbandigen Reizen war sie stärker als bei den schmalbandigen.
Ziel der vorliegenden Arbeit ist die kritische Würdigung der wissenschaftlichen Auseinandersetzung mit der Position des Kiefergelenks. Neben der Darstellung der anatomischen und physiologischen Grundlagen er-folgt ein geschichtlicher Überblick zur Kondylenpositionierung und deren De-finitionen. In der Betrachtung der Bestimmung der Kondylenposition wird grundsätzlich zwischen dynamischen und statischen Untersuchungsbefunden unterschieden. Unter dynamischen Untersuchungsbefunden versteht man jegliche Registrier-techniken zum Einstellen der zentrischen Kondylenposition, die manuelle und die instrumentelle Funktionsanalyse. Statische Untersuchungsbefunde entspre-chen dem Einsatz bildgebender Verfahren und lassen sich in konventionelle röntgenologische bildgebende Verfahren, konventionelle Tomogramme, Com-putertomographie, digitale Volumen-Tomographie, Magnetresonanztomogra-phie und Hochfrequenzarthrosonographie einteilen. Daneben wurde die Aus-sagekraft verschiedener Untersuchungsverfahren zur Diagnostik einer kranio-mandibulären Dysfunktion gegenübergestellt. Es wurde die anatomische und die pathologische Kondylenposition definiert. In dem Zusammenhang konnte festgestellt werden, dass sich eine pathologi-sche Position nur bedingt anatomisch erklären lässt. Die Frage, ob eine Position als pathologisch angesehen werden kann, richtet sich nur danach, ob der Pati-ent in seinem alltäglichen Leben eingeschränkt ist, was unter anderem Kieferge-lenksschmerzen beinhaltet. Eine Kiefergelenksposition, die anatomisch als pa-thologisch zu bewerten ist, der Patient jedoch schmerzfrei ist, kann als physio-logisch angesehen werden. Das Gelenk hat sich an die neue Position angepasst, es ist vollständig adaptiert. Es gibt aber auch Gelenkpositionen, die röntgeno-logisch unauffällig sind, der Patient jedoch Schmerzen hat; diese Position wird als pathologisch eingestuft. Folglich ist der Adaptationsgrad eines Gelenkes der ausschlaggebende Faktor, ob ein Gelenk als pathologisch oder physiologisch eingestuft werden kann. Gesichert ist, dass die Okklusion einen Einfluss auf das Ausbilden einer krani-omandibulären Dysfunktion hat. Wie groß dieser Einfluss ist, kann auch nach Sichten der Literatur nicht eindeutig geklärt werden. Abschließend wird die Bedeutung der Positionierung des Gelenkes in der Traumatologie, Prothetik und der Dysgnathiechirurgie untersucht. Eine exakte Positionierung des Gelenks ist in allen Bereichen von entscheidender Bedeu-tung. Für diese Teilbereiche der Zahnmedizin gilt, dass eine funktionelle Vor-behandlung hilft, die Kiefergelenkszentrik einzustellen. Diese wird heute als die Position angesehen, in der das Kiefergelenk optimal adaptiert ist. Durch Vorbehandlung lassen sich im Ramen der Dysgnathiechirurgie postoperativ auftretende Beschwerden minimieren.
Bleizirkonattitanat-Keramiken (PZT) werden für die Anwendung als Sensor oder Aktuator in vielfältigen Geometrien und über sehr unterschiedliche Verfahren hergestellt. Aus technologischenGründen ergeben sich bei einigen dieser Verfahren Besonderheiten im Gefüge wie z.B.ein hoher Porenanteil oder kleine mittlere Korngrößen. Da sich diese Parameter auf die Eigenschaften eines ferroelektrischen Materials auswirken, ist die Gefügeabhängigkeit der Materialeigenschaften von PZT-Keramiken von verschiedenen Arbeitsgruppen detailliert untersucht worden. Über die Auswirkungen sehr kleiner Korngrößen bestand in der Literatur dennoch bisher Uneinigkeit. Daher wurden im Rahmen der vorliegenden Arbeit feinkörnige PZT-Keramiken, die über ein Sol-Gel-Verfahren hergestellt wurden, im Bezug auf die Material- und strukturellen Eigenschaften untersucht. Dabei war besonders die morphotrope Phasengrenze (MPG) rhomboedrisch-tetragonal von Interesse. Messungen der dielektrischen und ferroelektrischen Eigenschaften zeigten unterhalb einer Grenzkorngröße von etwa 1 µm einen starken Einfluß des Gefüges und führten zu der Annahme, daß sich die MPG mit abnehmender Korngröße zu titanreicheren Zusammensetzungen verschiebt. Diese Vermutungen konnten durch quantitative Phasenanalysen auf der Basis von Pulverbeugungsdiagrammen bestätigt werden. In Analogie zu in der Literatur dokumentierten Arbeiten müssen innere Spannungen als Ursache dieser Verschiebung angenommen werden. Bisher wurde davon ausgegangen, daß solche inneren Spannungen bei der ferroelektrischen Umwandlung durch die Klemmung der Körner in der keramischen Matrix entstehen und nur in dichtgesinterten Keramiken auftreten können. Die in dieser Arbeit untersuchten Proben weisen aufgrund der Herstellungsmethode gleichzeitig mit der Abnahme der Korngröße jedoch einen erhöhten Porenanteil auf. Dennoch wurde mit abnehmender Korngröße eine zunehmende Klemmung beobachtet. Ergänzend dazu wurden keine signifikanten Unterschiede in der Kristallstruktur und im Phasenbestand zwischen gemörserten und ungemörserten Proben festgestellt. Die Klemmung muß daher in den Kristalliten selbst auftreten und ist auf die Verzerrung des Kristallgitters im Bereich von Domänenwänden zurückzuführen. Die bei kleinen Körnern ausgebildeten Domänen im nm-Bereich sind fast vollständig verspannt. Diese Verspannung führt zu einer Deformation der Elementarzellen, und wie durch Berechnungen nach der Devonshire-Theorie nachgewiesen wurde, zur Veränderung der Freien Enthalpie der tetragonalen und rhomboedrischen Phase. Die tetragonale Struktur wird destabilisiert und die MPG verschiebt sich zu höheren Titangehalten. Für die technische Anwendung solcher feinkörniger Keramiken muß diese Verschiebung der Phasengrenze berücksichtigt werden. Der Versatz ist mit einem entsprechen höheren Titangehalt zu versehen, um die optimalen Materialeigenschaften im Bereich der morphotropen Phasengrenze nutzen zu können.
Die Rolle des rechten Ventrikels in der Entwicklung der Herzinsuffizienz ist bis heute umstritten. Vor dem Hintergrund neuer transgener Mausmodelle war es Ziel dieser Studie, die MR-basierte Volumenquantifizierung für den rechten Ventrikel der Maus zu validieren und auf zwei Mausmodell mit Rechtsherzinsuffizienz anzuwenden. Gesunde Mäuse unterschiedlichen Alters wurden mittels MR-Bildgebung bei 7T untersucht. Zur Generierung der Herzinsuffizienz wurde eine Infarzierung durch Banding der LAD, zur Erzeugung einer isolierten Rechtsherzinsuffizienz eine Pulmonalarterienstenose operativ induziert. Die Schnittführung der MR-Aufnahmen lag orthogonal zum Ventrikelseptum, um Partialvolumen-Fehler zu minimieren. Die MR-Daten wurden von 2 unabhängigen Auswertern zur Bestimmung der Reproduzierbarkeit analysiert. Der Vergleich linksventrikulärer (LV) und rechtsventrikulärer (RV) Volumina zeigte eine enge Korrelation für die Schlagvolumina (SV) (r=0.97, p<0.0001). Die Bland-Altman-Analyse bestätigte diese enge Übereinstimmung (mittlere Differenz 0.4µl). Wiederholte Messung der RV Parameter zeigte ein hohes Maß an Reproduzierbarkeit (intraobserver- und interobserver-Variabilität jeweils <7%). Die MR-Messung 4 Wochen nach Pulmonalbanding ergab einen signifikanten Anstieg des RV enddiastolischen Volumens (+44%, p<0.005) und vor allem RV endsystolischen Volumens (+133%, p<0.0001). Die RV Ejektionsfraktion war signifikant reduziert (31.2±6.2 % vs. 57.0±2.3 %, p<0.001). Die LV Volumina sowie EF waren unverändert zum Normalkollektiv und bestätigten den Befund der isolierten Rechtsherzinsuffizienz. Neben LV Volumina erlaubt die 3D MR-Datenakquisition auch eine reproduzierbare Analyse des deutlich komplexeren rechten Ventrikels der Maus. Die Studie belegt eindrucksvoll des Potential von hochauflösender MR-Bildgebung zur Aufklärung von Pathomechanismen rechtsventrikulärer Erkrankungen.
Ziel der vorliegenden Studie war es, mittels eines weiter entwickelten CPT-Tests (CPT-OX-Paradigma) gewonnener hirnelektrischer Korrelate, die klinische Wirksamkeit von Methylphenidat (MPH) bei Kindern mit Aufmerksamkeitsdefizit-/ Hyperaktivitätsstörung (ADHS) im Kontrollgruppenvergleich experimentell nachzuweisen. 1) Vorgegeben wurden Aufgaben zur Anregung von „Aufmerksamkeit“ und zur „Hemmungskontrolle“ bzw. „Impulsivitätskontrolle“ mittels einer weiter entwickelten Form des Continous- performance- Tests (CPT- OX). Die Kinder mit ADHS wurden unter den entsprechend definierten experimentellen Bedingungen mit und ohne Medikation von je 10 mg MPH untersucht und die evozierten Potentiale mit jenen der Gruppe alters- und geschlechtsgleicher Kontrollkinder verglichen. Als abhängige Variable wurden 21Kanal-ERPs von 17 Jungen mit ADHS, - mit und ohne Methylphenidatmedikation -, sowie von 20 gesunden Kontrollkindern mittels referenzunabhängiger Methoden analysiert. Vier quasi stabile Mikrozustände, welche den Zeitabschnitten der konventionellen ERP-Komponenten P 100, P 200, P 3a und P 3b entsprechen, konnten dabei mittels einer datengetriebenen Segmentierung abgegrenzt werden. Anschließend wurden die P 3a-Amplituden der Kinder mit ADHS – jeweils ohne und mit MPH-Medikation – mit den P 3a-Amplituden der gesunden Kontrollkinder verglichen. Die hypothesengeleitete experimentelle Studie kam zu folgenden wesentlichen Ergebnissen: Im Gruppenvergleich ohne Medikation waren die Amplituden im P 3a-Intervall (257-406 ms post stimulus) sowohl in der Hinweisreiz- als auch in der Hemmreizbedingung, also bei Aufmerksamkeitsanforderung wie auch bei Anforderung zur Impulsivitätskontrolle, bei den nicht medizierten hyperkinetischen Kindern jeweils signifikant niedriger als bei den gesunden Kontrollkindern. 2) Im Gruppenvergleich ergab sich ein signifikanter Medikationseffekt. Die Amplituden im Zeitbereich 3 (P 300) bei den mit Methylphenidat medizierten Kindern mit Aufmerksamkeitsdefizit-/ Hyperaktivitätsstörung unterschieden sich nicht mehr signifikant von den entsprechenden P 3a-Amplituden der gesunden Kontrollkinder. Durch Stimulantienmedikation ließ sich somit eine Normalisierung des hirnelektrischen Korrelats von Aufmerksamkeit und Impulsivitätskontrolle erreichen. Die Interpretation der Ergebnisse führt zu dem Schluss, dass Methylphenidat einen normalisierenden Effekt auf die frühe, hirnelektrisch messbare Reizverarbeitung bei der visuellen Orientierung (Aufmerksamkeit) und Stimuluserkennung (Bewertung von Reizunterschieden) aufweist. Mit dem CPT-OX-Paradigma lassen sich damit zuverlässig elektrophysiologische Korrelate der hirnelektrischen Wirksamkeit von Methylphenidat, in verschiedenen Reizbedingungen, messen.
In der vorliegenden Arbeit wurden zum einen die Chorionkarzinomzelllinien JEG-3 (exprimiert HLA-C und HLA-G) und JAR (MHC-Klasse I negativ, exprimiert HLA-E), zum anderen die Leukämiezellllinien K562 (untransfiziert), K562 (mit HLA-G transfiziert) und K562 (mit HLA-E transfiziert) als Modell für fetalen Trophoblasten verwendet. In Kokulturen dieser Zelllinien mit Large Granular Lymphocytes (LGL, CD 56++) sowie LGL freier Dezidua (WASH) wurde die Expression der Sekretion der Zytokine TNF-a, IFN-g, GM-CSF, IL-5, IL-10, IL-13 und IL-15 gemessen. Dabei zeigte die Chorionkarzinomzelllinie JEG-3 eine Unterdrückung der TNF-a-, IFN-g-, GM-CSF- und IL-13-Produktion, aber eine Erhöhung der IL-10- und IL-15-Produktion gegenüber JAR. Möglicherweise tragen aber auch díe Chorionkarzinomzelllinien selbst zur Zytokinproduktion bei oder bewirken durch andere, noch nicht bekannte Mechanismen, eine Veränderung der Resultate. Im Vergleich mit Kokulturen von LGL mit der untransfizierten Leukämiezellline K562 produzierten Kokulturen mit Leukämiezellen, die HLA-G exprimieren, signifikant weniger Zytokine (TNF-a, IFN-g, GM-CSF, IL-10, IL-13 und IL-15). Wurden dagegen LGL mit K562-Zellen kokultiviert, die mit HLA-E transfiziert waren, konnte keine signifikante Reduktion der Zytokinproduktion gemessen werden. In diesen Untersuchungen präsentierten also mit HLA-G transfizierte Zellen und in geringerem Maße auch mit HLA-E transfizierte Zellen eine Zytokinfreisetzung, die nicht mit der bisherigen Überzeugung übereinstimmt, nach der es für eine erfolgreiche Schwangerschaft notwendig ist, dass Th1-Zytokine herabreguliert und Th2-Zytokine heraufreguliert werden. In dieser Arbeit konnte eine generelle Herabregulation aller gemessenen Zytokine durch die Präsentation von HLA-G auf K562-Zellen erkannt werden.
Für Patienten im terminalen Stadium der Herzinsuffizienz bleibt häufig als letzte Alternative die orthotope Herztransplantation. Weltweit wurden bis heute 63.000 Herztransplantationen durchgeführt. Postoperativ sind lebenslang engmaschige Kontrolluntersuchungen notwendig, um typische Komplikationen wie Transplantatvaskulopathie, akute Transplantatabstoßung, Myokardfibrose und andere Begleiterkrankungen frühzeitig diagnostizieren und therapieren zu können. Trotz der Notwendigkeit regelmäßiger Überwachung bedeutet die Herztransplantation für viele Patienten eine deutliche Verbesserung ihrer Lebensqualität. Die Komponenten der Nachsorge von herztransplantierten Patienten sind komplex, so dass diese vorwiegend an spezialisierten Einrichtungen erfolgt.7 Aufgrund der verbesserten immunsuppressiven Therapie und der dadurch bedingten längeren Überlebenszeiten nach Herztransplantation gewinnt die Transplantatvaskulopathie in der Langzeitprognose immer mehr an Bedeutung. Die Echokardiographie in Ruhe und unter Belastung ist die wichtigste nicht-invasive Methode, um mit der Transplantatvaskulopathie einhergehende Wandbewegungsstörungen rasch und kostengünstig zu diagnostizieren. Voraussetzung für eine aussagekräftige Beurteilung von Wandbewegungsstörungen ist die gute Abgrenzbarkeit von Cavum und Endokard. Die Verwendung von lungengängigen Kontrastmitteln erlaubt eine bessere ventrikuläre Kontrastierung und Endokarddelineation. Durch vergleichende Untersuchungen der eigenen Arbeitsgruppe zwischen nativen Dobutamin- Stressechokardiographien (DSE) mit intravaskulärem Ultraschall und der Koronarangiographie wurde die DSE als sensitive Methode zur Detektion der Transplantatvaskulopathie etabliert. Es ist jedoch ungeklärt, ob eine bessere Kontrastierung des Cavums nach Kontrastmittelapplikation eine präzisere Detektion von Wandbewegungsstörungen bei herztransplantierten Patienten und damit eine zuverlässigere Aussage zur Langzeitprognose erlaubt. Akosah et al. konnten bereits zeigen, dass der nativen Dobutamin-Stressechokardiographie eine prognostische Aussagekraft bezüglich kardialer Ereignisse zukommt. Zur prognostischen Aussagekraftder kontrastmittelverstärkten Dobutamin-Stressechokardiographie liegen bislang keine veröffentlichten Daten vor. Ebenso ist unklar, ob und welche im klinischen Alltag routinemäßig erhobenen Patientencharakteristika und Verlaufsparameter zur Prognoseabschätzung beitragen. Die vorliegende Arbeit untersucht an einem konsekutiv rekrutierten Kollektiv herztransplantierter Patienten die diagnostische und prognostische Wertigkeit der kontrastmittelverstärkten Dobutamin-Stressechokardiographie.
Im Rahmen der von November 1999 bis März 2000 durchgeführten bayerischen Meningokokkenträgerstudie wurden in zahlreichen Kindergärten und Schulen der bayerischen Gemeinden Ansbach, Augsburg, Erlangen, Griesbach, Ingolstadt, München, Pfarrkirchen, Sonthofen und Weiden insgesamt 287 Neisseria lactamica-Stämme isoliert. 26 ausgewählte, aus den benachbarten Städten Augsburg, Ingolstadt und München stammende Isolate wurden einer Multi-Lokus-Sequenztypisierung (MLST) zur Untersuchung ihrer genetischen Diversität unterzogen. Dabei wurden sowohl Sequenzen der 3 Stoffwechselgene argF, recA und rho, als auch Sequenzen des 16S rRNA-Gens analysiert. Für das 16S rRNA-Gen fanden sich zehn, für argF fünf, für recA acht und für rho neun differente Allele. Auf Basis der vier analysierten Gene konnten 17 verschiedene Genotypen definiert werden, von denen zwölf nur einmal, fünf hingegen mehrmals vorkamen. Es ist anzunehmen, dass durch Sequenzierung der vier in dieser Studie verwendeten Gene bereits eine ausreichende Diskriminierung von Neisseria lactamica erfolgte, da Versuche eine weiterführende Diskriminierung durch Sequenzierung des porB-Gens zu erreichen, keine wesentlichen zusätzlichen Informationen erbrachten. Durch visuelle Inspektion der Sequenzen konnte bei allen vier Genloci das Überwiegen von Rekombinationsereignissen gegenüber Punktmutationen bestätigt werden, so dass für die Spezies Neisseria lactamica horizontaler Gentransfer anzunehmen ist. Da nur ein einziger Genotyp in zwei verschiedenen Städten beobachtet wurde, zeigen die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit, dass eine klonale Ausbreitung von Neisseria lactamica nur dann nachweisbar ist, wenn eine epidemiologische Verknüpfung zwischen Trägern besteht.
6.0. Zusammenfassung und Ausblick Die Signaltransduktion vermittelt zelluläre Stimuli von der Zellmembran ins Zellinnere (Zytosol bzw. Zellkern) und steuert physiologische und pathophysiologische Vorgänge in der Zelle. Die Aufschlüsselung des komplexen Netzwerks der Signaltransduktion ist eine Voraussetzung für die gezielte experimentelle und auch therapeutische Beeinflussung zellulärer Vorgänge. In der vorliegenden Arbeit wurden Untersuchungen zur Beteiligung von p38 MAPK beim Remodeling-Prozeß nach Myokardinfarkt in vivo und bei der Fibronektin-Expression in Rahmen der Neointima- Entstehung nach Angioplastie in vitro durchgeführt. Im Bereich der kardiovaskulären Forschung hat die Familie der Mitogen Aktivierten Protein Kinasen besonderes Interesse gewonnen. Sie besteht aus drei Subgruppen - JNK, ERK und p38 MAPK. Diese sind durch Vermittlung vieler neurohumoraler, mechanischer und inflammatorischer Stimuli am Remodeling-Prozeß des Herzmuskelgewebes und der arteriellen Gefäßwand beteiligt. In vitro Experimente zeigten eine p38 MAPK-Aktivierung bei akuter Ischämie und eine konsekutive Beteiligung dieser Kinase bei der Hypertrophie bzw. Apoptose von Kardiomyozyten. Die Rolle von p38 MAPK bei der absoluten Ischämie in vivo wurde bislang nicht untersucht. Als erstes sollte in einer Pilotstudie untersucht werden, ob p38 MAPK nach akutem Myokardinfarkt eine erhöhte Aktivität in vivo aufweist. Des Weiteren sollte, für den Fall einer erhöhten p38 MAPK Aktivität, der zeitliche Verlauf beschrieben werden. Von besonderem Interesse dabei war, wie lange eine erhöhte p38 MAPK Aktivität nach Myokardinfarkt nachweisbar ist. Bei länger anhaltender p38 MAPK Aktivität liegt es nahe, daß diese Kinase am postischämischen Remodeling- Prozeß beteiligt ist. Man würde damit einen möglichen Ansatzpunkt für eine pharmakologische Beeinflussung gewinnen. Darüber hinaus sollte anhand klinischer Parameter und Remodelingmarker, wie des atrialen natriuretischen Peptides (ANP), untersucht werden, ob ein zeitlicher Zusammenhang zwischen der p38 MAPK Aktivität und der Entstehung einer Herzinsuffizienz besteht. Es wurden in einem ersten Teil der Arbeit mittels Ligatur der linken Koronararterie Myokardinfarkte bei männlichen 4 Monate alten Lewis Ratten erzeugt. Schein operierte Ratten dienten als Kontrollgruppe. Die Infarktgröße wurde echokardiographisch, sowie bei Organentnahme visuell beurteilt. Die p38 MAPKAktivierung wurde mittels nicht radioaktivem MAPK-Assay und anschließendem Western Blot nach 15 Minuten, 1, 4, 24 Stunden, sowie 1, 3 und 6 Wochen im linksventrikulären Myokard gemessen. Pro Zeitpunkt wurden mindestens 10 Tiere untersucht. Zur Bestimmung von ANP im Serum und im linksventrikulären Gewebe wurde die ELISA Methode angewandt. Wichtigstes Ergebnis war, daß eine deutliche p38 MAPK-Aktivierung bis 6 Wochen nach Myokardinfarkt im Vergleich zu den Kontrolltieren festgestellt wurde. Im Verlauf zeigten sich zwei signifikante Spitzen der p38 MAPK-Aktivierung, nämlich nach 1 Stunde und nach 1 Woche. Innerhalb der unterschiedlichen Gruppen wurde eine deutlichere p38 MAPK-Aktivierung bei mittelgroßen bis großen Myokardinfarkten beobachtet. In diesen Proben wurde auch eine linksventrikuläre ANP-Expression nachgewiesen. Somit konnte in dieser Untersuchung erstmalig eine prolongierte p38 MAPK-Aktivität bis zu 6 Wochen nach Myokardinfarkt in vivo gezeigt werden. Die Tatsache, daß p38 MAPK bei mittelgroßen und großen Infarkten, die mit einer ventrikulären ANP Expression einhergehen, aktiviert ist, weist auf eine Beteiligung von p38 MAPK beim Remodeling-Prozeß nach Myokardinfarkt hin. Die erste Spitze der p38 MAPK Aktivität nach einer Stunde ist im Zusammenhang der akuten Ischämie und der erhöhten Wandspannung, evtl. auch mit der Manipulation bei der Operation zu sehen und ist in ihrer Bedeutung nicht geklärt. P38 MAPK könnte hier möglicherweise zum einen proapoptotische Vorgänge auslösen, zum anderen aber auch eine Zellprotektion im Rahmen der durch die akute Ischämie bedingten Entstehung von Zellnekrosen, z. B. mittels Heat Schock Proteine, vermitteln. Die zweite Spitze der p38 MAPK Aktivität nach einer Woche weist auf eine Beteiligung an den adaptiven Prozessen nach Myokardinfarkt hin und wird am ehesten durch Neurohormone, Zytokine und Wachstumsfaktoren chronisch unterhalten. Die Ergebnisse unserer Studie können hier als Grundlage für zukünftige Untersuchungen bezüglich der Rolle von p38 MAPK nach Myokardinfarkt dienen. Von besonderem Interesse wäre die Bestimmung der beiden im kardialen Gewebe nachgewiesenen p38 MAPK Isoformen, der p38α MAPK und der p38β MAPK. Diese könnten unterschiedliche Auswirkungen bezüglich der Apoptose und des Zellüberlebens aufweisen, sowie zeitlich getrennt aktiviert werden. Weiterer wichtiger Ansatz zukünftiger Untersuchungen ist die Lokalisation der p38 MAPK Aktivität im ischämischen Gewebe, im direkt angrenzenden Gebiet, sowie im übrigen Myokard. Eine Restenose ist eine häufige Komplikation nach Angioplastie. Sie entsteht aufgrund einer Neointimabildung. Die Neointima ist charakterisiert durch die Proliferation und Migration von Zellen der glatten Gefäßmuskulatur, sowie durch eine überschießende und in ihrer Zusammensetzung veränderte extrazelluläre Matrix- Bildung. Ein in vivo Experiment, von dem die vorliegende Arbeit einen Teilaspekt darstellt (61), zeigte eine erhöhte p38 MAPK Aktivität während der Neointimaentstehung nach PTA für 28 Tage. Die Hemmung der p38 MAPK Aktivität mittels eines selektiven Inhibitors führte zu einer verringerten Neointima-Bildung. Bisherige Untersuchungen weisen auf eine Beteiligung von p38 MAPK bei den Prozessen der Migration und der Proliferation von Zellen der glatten Gefäßmuskulatur hin, wobei diese zum Teil kontrovers diskutiert werden. Eine Untersuchung zur Beteiligung von p38 MAPK bei der Modulation der extrazellulären Matrix-Zusammensetzung war bis lang nicht untersucht worden. Fibronektin ist ein Bestandteil der Extrazellulärmatrix und spielt eine wichtige Rolle in der Frühphase der Neointimabildung. Fibronektin trägt zur phänotypischen Änderung der glatten Gefäßmuskelzellen bei und ermöglicht deren Proliferation und Migration. TGF-ß ist ein bekannter Stimulus für eine verstärkte Fibronektin-Expression. Es wird unmittelbar nach Angioplastie durch Thrombozyten in der Gefäßwand freigesetzt. Die Signaltransduktion von TGF-ß kann durch p38 MAPK vermittelt werden. Der Zusammenhang zwischen einer TGF-ß induzierten p38 MAPK Aktivierung und der Fibronektin-Expression in Zellen der glatten Gefäßmuskulatur war bislang nicht geklärt. Daher wurden im zweiten Teil dieser Arbeit primäre Kulturen aus Zellen der glatten Gefäßmuskulatur aus der Arterie femoralis von Kaninchen (6 Monate alt, männlich) angelegt und mit TGF-β über 48h stimuliert. Durch unterschiedliche Konzentrationen von SB 239063, einem spezifischen p38 MAPK Inhibitor, wurde die Beteiligung von p38 MAPK bei der Fibronektin-Expression untersucht. Die Bestimmung der Expression von zellulärem Fibronektin erfolgte im Western Blot. TGF-β bewirkte eine verstärkte Expression von zellulärem Fibronektin in Zellen der glatten Gefäßmuskulatur. Die Fibronektinproduktion konnte durch SB 239063 konzentrationsabhängig signifikant reduziert werden. Am Beispiel der Induktion der Fibronektin-Expression konnte erstmalig ein Hinweis auf eine Beteiligung der p38 MAPK an der Modulation der Extrazellulärmatrix bei der Restenose nach perkutaner transarterieller Angioplastie gewonnen werden. Dies ist in den ersten Tagen nach Angioplastie von besonderer Bedeutung, da Fibronektin die Dedifferenzierung, Proliferation und Migration von Zellen der glatten Gefäßmuskulatur fördert. Somit könnte p38 MAPK direkt bei den Umbauvorgängen der Extrazellulär-Matrix beteiligt sein und indirekt auch die Proliferation und Migration der Zellen der glatten Gefäßmuskulatur nach PTA beeinflussen.
Hintergrund: Mikrokerne sind Chromosomenfragmente, die nicht in den Hauptkern integriert wurden und im Zytoplasma von proliferierenden Zellen nach ionisierender Strahlung oder Behandlung mit mutagensierenden Substanzen zu finden sind. In vielen Fällen konnte gezeigt werden, dass die Mikrokernfrequenz als Indikator für den strahleninduzierten Schaden dienen kann. Humane Lymphozyten und Fibroblasten von Patientinnen mit Brustkrebs nach Brusterhaltender Therapie wurden bestrahlt, im Mikrokerntest ausgewertet und die Ergebnisse mit den klinischen Akutreaktionen verglichen. Methode: Beide Zelltypen der 24 Patientinnen mit dem selben Bestrahlungsproceder (50 Gy + 10 Gy Boost) und ohne Chemotherapie wurden untersucht. Die Normalgewebsreaktionen wurden unter Verwendung der RTOG-Kriterien bestimmt. Die Zellen wurden in vitro mit 0-, 1-, 2-Gy-Einmaldosis-Bestrahlung (Lymphozyten) bzw. 0-, 2-, 4-Gy-Einmaldosis-Bestrahlung behandelt, über 72 h kultiviert, auf Objektträgern fixiert und bei 400 - 1000facher Vergrößerung (Fluoreszenzmikroskop) ausgewertet. Die Zellteilung der Lymphozyten wurde mittels Cytochalasin B (Cyt B) inhibiert. Ergebnisse: Es konnte keine signifikante Korrelation der in-vitro-Strahlenempfindlichkeit und den Normalgewebsreaktionen beobachtet werden. Des weiteren wurde kein Zusammenhang zwischen der Strahlenempfindlichkeit der lymphozyten und den Fibroblasten, die vom selben Spender gewonnen wurden, beobachtet. Zusammenfassung: Die Daten unterstützen nicht den Nutzen des Mikrokern-Testes in der Vorhersage von Normalgewebsreaktionen auf die Strahlentherapie bei Malignompatienten.
Bei der vorliegenden Dissertation handelt es sich um eine Ergobiographie, die sowohl den Menschen Friedrich Schröder, als auch sein wissenschaftliches Wirken beleuchtet. Friedrich Schröder wurde am 14. April 1912 in Frielendorf bei Kassel geboren. Nach seinem Zahnmedizin- und Medizinstudium in Marburg und München, war er sowohl in Hamburg, unter Prof. Schuchardt`s Leitung, als auch in Düsseldorf und Bonn als Oberarzt in der Abteilung für Mund-, Kiefer- und Gesichtschirurgie in den jeweiligen Universitätskliniken tätig. Nach seiner Habilitation im Jahre 1960 war er vom 1. Dezember 1963 bis zum 30. April 1981 Leiter der Kieferchirurgischen Abteilung der Universitätsklinik für Zahn-, Mund- und Kieferkrankheiten in Würzburg. Neben zahlreichen Ehrenmitgliedschaften in in- und ausländischen Fachgesellschaften wurde ihm am 22. September 1981 das Bundesverdienstkreuz verliehen. Über 100 Veröffentlichungen im in- und ausländischen Schriftum entspringen seiner Feder. Seine besondere Hingabe galt jedoch den Spaltpatienten. Die Würzburger Klinik für Mund-, Kiefer- und Gesichtschirurgie wurde somit zum Zentrum der Spaltchirurgie in Bayern. Am 28. Juli 1996 verstarb Prof. Dr. Dr. Friedrich Schröder in Würzburg.
Professor Johannes Sobotta (1869 - 1945) forschte und lehrte als Anatom in Berlin, Würzburg, Königsberg und Bonn. Sein 1904 erstmalig erschienener "Atlas der deskriptiven Anatomie des Menschen" wurde in 14 Sprachen übersetzt und gehört auch in der 21.Auflage noch immer zur Standard-Literatur der medizinischen Ausbildung. Die vorliegende Dissertation gibt einen umfassenden Einblick in Sobottas Lebenswerk unter besonderer Berücksichtigung seiner Würzburger Zeit.
Von Oktober 1992 bis Januar 1998 wurden in der Handchirurgie der Chirurgischen Universitätsklinik Würzburg 137 Patienten mit akuten und chronischen Handgelenksschmerzen arthroskopiert. Von diesen konnten 55 nachuntersucht werden, davon waren 45 Männer und 10 Frauen. Der Altersdurchschnitt lag bei 40 Jahren. Entsprechend dem arthroskopischen Befund wurden die Patienten retrospektiv in sechs Gruppen eingeteilt. Das Ergebnis wurde mit dem Mayo Modified Wrist Score und mit dem Krimmer-Score evaluiert. Bei der Gruppe mit Ulnar Impaction Syndrome infolge primärer oder sekundärer Ulnaplusvariante (n=10) konnten mit Wafer-Resections und Ulnaverkürzungen sehr gute Ergebnisse erreicht werden. Durch diese Behandlungsmethoden bleibt der TFCC in Form und Funktion erhalten und wird optimal entlastet. Die Handgelenksbeweglichkeit betrug postoperativ 76 % im Vergleich zur Gegenseite, die Kraft 63 %. Bei 60 % der Patienten kam es zu einer Schmerzlinderung. Bei skapholunären Dissoziationen ist die Behandlung vom Grad der Verletzung abhängig. Bei den Patienten mit erstgradiger skapholunärer Dissoziation (n=12) konnten gute Ergebnisse mit konservativer Behandlung, Débridement und Denervationen erzielt werden. Hier betrug die Handgelenksbeweglichkeit postoperativ 91 % im Vergleich zur Gegenseite, die Kraft 73 %. 75 % der Patienten gaben eine Schmerzlinderung an. Die Patienten mit zweitgradiger skapholunärer Dissoziation (n=5) wurden entweder konservativ oder operativ mit Bandnaht, Débridement oder Denervation behandelt. Postoperativ betrug die Handgelenksbeweglichkeit 83 % im Vergleich zur Gegenseite, die Kraft 63 %. Ein Patient hatte bei der Nachuntersuchung keine Schmerzen mehr, einer gab eine deutliche Besserung an, drei gaben eine Zunahme der Schmerzen an. Drei beurteilten das Ergebnis als sehr gut und 2 als mangelhaft. Bei zweitgradigen skapholunären Dissoziationen waren konservatives Vorgehen und Débridement auf lange Sicht nicht ausreichend, die Entwicklung zum schmerzhaften SLAC-Wrist zu verhindern. Die Patienten mit drittgradiger skapholunärer Dissoziation (n=4) erreichten nach einer mediokarpalen Teilarthrodese eine Handgelenksbeweglichkeit von 61 % und eine Kraft von 35 % im Vergleich zur Gegenseite. Drei der vier Patienten gaben eine Schmerzlinderung an. Bei den Patienten mit erst- bis zweitgradiger Arthrose des Radiokarpalgelenks ohne skapholunäre Dissoziation und Ulnar Impaction Syndrome (n=14) konnte sowohl mit konservativer Behandlung als auch mit einem arthroskopischen Débridement der Bänder und der Knorpelflächen eine zuverlässige Beschwerdebesserung erreicht werden. Postoperativ betrug die Handgelenksbeweglichkeit durchschnittlich 89 % und die Kraft 85 % im Vergleich zur Gegenseite. 86 % der Patienten gaben eine Schmerzlinderung an. In der Gruppe mit dritt- bis viertgradiger Arthrose im Radiokarpalgelenk ohne skapholunäre Dissoziation und Ulnar Impaction Syndrome (n=10) wurden zur Behandlung das Débridement, die Denervation und die Arthrodese eingesetzt. Dabei konnte nur mit der Denervation eine Schmerzlinderung erreicht werden (einer schmerzfrei, 4 deutlich verringert, einer unverändert). Nach Débridement und Arthrodese blieb der Schmerz unverändert oder verschlechterte sich. Nach der Denervation waren die Handgelenksbeweglichkeit mit 87 % der Gegenseite und die Kraft mit 75 % etwa doppelt so groß wie nach Débridement oder Arthrodese. Mit Hilfe der Handgelenksarthroskopie konnte in allen Fällen die richtige Diagnose gestellt werden. Nach den Kriterien von Jackson und Abe (modifiziert von Morrey) konnte mit den Informationen aus der Gelenkspiegelung in 65 % der Fälle die präoperative Diagnose korrigiert werden beziehungsweise erstmals eine Erklärung für die Beschwerden gefunden werden. In 35 % wurde die präoperative Diagnose bestätigt.
Zur Charakterisierung der genetischen Aberrationen, welche für die Pathogenese von Enteropathie-Typ T-Zell-Lymphomen eine Rolle spielen, wurden 26 Tumoren mit 47 Mikrosatellitenmarkern untersucht. Dabei stellte sich die Amplifikation im Bereich 9q34, dem Genlokus für c-abl und Notch-1, als die häufigste Aberration heraus, welche sich bei 40% der informativen Genotypen nachweisen ließ. Weitere häufige Aberrationen fanden sich in 5q33-34, 7q31, 6p24, 7p21 und 17q23-25. Bei der Analyse des Verteilungsmuster der Aberrationen ließen sich die ETLs in 2 Untergruppen einteilen.
Geburtseinleitung mit 2 mg Prostaglandin-E 2-Vaginalgel bei unreifem Zervixbefund (Bishop-Score 5)
(2004)
Das Ziel einer medikamentösen Geburtseinleitung ist, durch die Beendigung der Schwangerschaft ein besseres perinatales Ergebnis für Mutter und Kind zu erreichen als bei einer abwartenden Haltung. Da bei unreifem Zervixbefund die Applikation von 2 mg PGE2-Vaginalgel der Applikation von 1 mg PGE2-Vaginalgel und 0,5 mg PGE2-Intrazervikalgel überlegen erscheint wurde in dieser Studie überprüft, ob die Geburtseinleitung nach 12 Stunden mit 2 mg PGE2-Gel intravaginal bei unreifer Zervix (Bishop-Score ≤ 5) eine effektive und sichere Methode darstellt. Die Geburtseinleitung mit 2 mg PGE2-Vaginalgel führte bei Patientinnen mit vorzeitigem Blasensprung trotz unreifem Zervixbefund in einem hohen Prozentsatz (88%) innerhalb von 24 h zu einer vaginalen Entbindung. Dabei zeigte sich vor allem der Einfluss der Parität auf die Wirksamkeit der Geburtseinleitung bei unreifem Zervixbefund. Der Nachweis von phosphoryliertem IGFBP 1 im Zervikalsekret scheint einen paediktiven Wert für den Erfolg einer Geburtseinleitung zu besitzen. Es zeigte sich bei positivem actim Partus test eine signifikant höhere Spontangeburtsrate. Auch korreliert der actim Partus test mit dem Bishop-Score bei Einleitungsbeginn. Es ließen sich jedoch keine signifikant höheren vaginalen Entbindungsraten im 24 Stunden Intervall nachweisen. Dies ist möglicherweise mit der kleinen Fallzahl erklärbar. Somit scheint der actim Partus test mit der hohen Nachweisgrenze von 10 µg/l phosphoryliertem IGFBP 1 zur Abschätzung des Erfolges einer Geburtseinleitung bei unreifem Zervixbefund nur bedingt geeignet zu sein. Zukünftige Studien zur Geburtseinleitung mit Prostaglandin-E2-Vaginalgel bei unreifem Zervixbefund sollten mit einer Quantifizierung des phosphorylierten IGFBP 1 im Zervikalsekret durchgeführt werden um einen optimale Schwellenwert für die Entwicklung eines Schnelltests für die klinische Praxis zu ermitteln.
In der Zeit von Mai 1992 bis Februar 1998 wurden in der Handchirurgie der Universitätsklinik Würzburg insgesamt 25 Patienten an 27 Fingern mit einer zweizeitigen Beugesehnenersatzplastik operiert. Die Ergebnisse sind sehr unterschiedlich. Patienten mit glatten Schnittverletzungen und einem Alter bis etwa 35 Jahren konnten meist gute und sehr gute Ergebnisse erzielen. Die Voraussetzungen für eine gute Funktion des Transplantates sind gegeben, wenn es sich bei der Verletzung um eine Schnittverletzung ohne Begleitverletzungen handelt, Durchblutung und Sensibilität intakt sind und der Finger bereits präoperativ über einen guten passiven Bewegungsumfang verfügt. Der Patient sollte ausserdem motiviert sein, bei der postoperativen Krankengymnastik intensiv mitzuarbeiten. Patienten mit Mehrfachverletzungen, einem Alter über 35 Jahren und einer beruflichen Tätigkeit mit körperlicher Belastung zeigten in der Regel schlechte Ergebnisse und eine erhebliche Beeinträchtigung der Funktionsfähigkeit der Hand im Alltag. Durch die Operationen konnte in der Regel keine wesentliche Besserung der Gebrauchsfähigkeit der Hand erzielt werden. Patienten mit diesen Voraussetzungen sollten darauf hingewiesen werden, dass die Prognose unsicher ist und nicht immer eine Verbesserung der subjektiven Beschwerden und der Einsatzfähigkeit der verletzen Hand im Alltag erreicht werden kann. In diesen Fällen ist zu diskutieren, ob nicht stabilisierende Verfahren wie eine Teno- oder Arthrodese für den Patienten günstigere Alternativen bieten. Bei der Entscheidung ist auch zu berücksichtigen, dass eine Beugesehnenersatzplastik erhebliche Krankheits- und Ausfallzeiten verursacht. Zur besseren Validierung der Ergebnisse sollten Ergebnisse nach Beugesehnenersatzplastik nach einem einheitlichen Schema ausgewertet und dargestellt werden. Hierzu bietet sich das Schema nach Buck-Gramcko an.
Bei ungefähr 1,5 % der jährlich in Deutschland geborenen Kinder handelt es sich um sehr kleine Frühgeborene mit einem Geburtsgewicht von weniger als 1500g. In diese Studie aufgenommen wurden diejenigen der sehr kleinen Frühgeborenen, die zwischen dem 01. 01. 1992 und dem 31. 12. 1994 geboren und anschließend in der Kinderklinik der Universität Würzburg behandelt wurden. Diese Kinder sollten bezüglich ihrer Langzeitentwicklung beurteilt werden. Zum Zeitpunkt der letzten Datenerhebung waren die Kinder zwischen 5 und 8 ½ Jahre alt. 45,8 % der hier untersuchten Kinder können als entwicklungsretardiert im Vergleich mit der Normgruppe bezeichnet werden. Bei allen zur Beurteilung der motorischen, kognitiven und sprachlichen Entwicklung verwendeten Verfahren erzielten die Mädchen durchschnittlich höhere Werte als die Knaben, ein Einfluss des Geschlechts auf die Langzeitentwicklung sehr kleiner Frühgeborener konnte nachgewiesen werden.
Chronische Drucküberlastung des adulten Herzens führt zu Umbauvorgängen in der Extrazellulärmatrix und zur Hypertrophie der Herzmuskelzellen. Dabei kommt es zur Aktivierung von Integrinrezeptoren und der dadurch induzierten Entstehung des sogenannten fokalen Adhäsionskomplexes im Zytoskelett der Herzmuskelzelle. Dies konnte kürzlich im Modell der rechtsventrikulären Drucküberlastung an der Katze gezeigt werden. (Laser M et al., J. Biol. Chem, 2000). Um zu testen, ob die Integrinaktivierunng und der Umbau des Zytoskeletts im Hypertrophieprozess des linken Ventrikels eine Rolle spielen, wurden ausgewachsene Mäuse (30g Körpergewicht) nach Konstriktion der transversalen Aorta analysiert und mit scheinoperierten Mäusen verglichen. Morphologisch zeigte sich bei den drucküberlasteten Tieren eine signifikante Herzhypertrophie bezogen auf Körpergewicht und Tibialänge innerhalb eines Monats. Keine Unterschiede fanden sich bei der hämodynamischen Charakterisierung für die in vivo gemessene Herzfrequenz, während der systolische Druck und der enddiastolische Druck signifikant erhöht waren. Zur Western Blot-Analyse wurden jeweils eine Detergens-lösliche sowie eine unlösliche Fraktion (Zytoskelett) der Herzen präpariert. Dabei zeigten sich im Zytoskelett verschiedene tyrosinphosphorylierte Proteine bei 160, 125, 75 und 60 kD, beginnend drei Tage nach Drucküberlastung. Zwei dieser Banden konnten wir als Zytoskelett-assoziierte Tyrosinkinasen, „focal adhesion kinase“(Fak) und c-Src, identifizieren, welche beide zum sogenannten Integrin-abhängigen fokalen Adhäsionskomplex gehören. Weitere Analysen zeigten Phosphorylierungen von Fak bei Tyr-397 und Tyr-925, c-Src bei Tyr-418. Dies lässt darauf schließen, dass beide Kinasen aktiviert sind. Aus diesen Daten wird deutlich, dass eine Aktivierung von Integrinrezeptoren und die Formation des fokalen Adhäsionskomplexes auch im Hypertrophieprozess des linken Ventrikels eine Rolle spielen. Um den Einfluss der Integrin-vermittelten Signalwege auf die Entwicklung der Hypertrophie und deren Signaltransduktion weiter zu testen, wurde eine konditionale „knock-out“-Mauslinie (Cre/loxP-System mit MLC-2v-Promotor) etabliert. Bei diesen Mäusen ist das beta.1-Integrin-Gen selektiv im Myokard ausgeschaltet. Die Ergebnisse aus Phänotypisierung und Charakterisierung dieser Mauslinie im Hypertrophieprozess stehen noch aus.
Gegenstand der vorliegenden Arbeit war die Beschreibung einer in früheren Versuchsserien zufällig gemachten Beobachtung, dass es zu einer Spontanregression experimenteller Gliome kommt. Dies geschah mittels eines Vergleichs des Spontanverlaufs intracerebraler Gliome bei immunkompetenten und thymektomierten Ratten anhand immunologischer und MRT- Studien. Verwendet wurden C6-Rattengliomzellen. Daraus wurden ca. 300 m große Tumorsphäroide hergestellt, die beiden Rattenstämmen (16 immunkompetenten und 16 immunsupprimierten Sprague- Dawley-Ratten) in den Kortex des linken Frontallappens implantiert wurden. Mittels der MR-Tomographie wurden die Tiere an definierten Terminen auf das Tumorwachstum hin untersucht. Anschließend wurde jeweils eine bestimmte Anzahl an Tumorproben entnommen und mittels der Hämatoxylin- Eosin- bzw. immunhistochemischen Färbungen aufgearbeitet. Mittels der Kernspintomographie konnte gezeigt werden, dass die thymektomierten Ratten um 31 % größere Tumoren aufweisen als die immunkompetenten Ratten. Dies wird ebenso bei der histologischen Auswertung der Tumorvolumina (anhand von HE- Schnitten) verdeutlicht. Ebenso konnte aber auch gezeigt werden, dass die Tumorvolumina nach Erreichen des Volumenmaximums (zwischen dem 28.- 30. Tag nach Implantation) in beiden Populationen stark rückläufig sind, um nach dem 72. Tag nach Implantation fast vollständig zu verschwinden. Im Hinblick auf mögliche immunologische Einflussfaktoren, die bislang noch nicht geklärt werden konnten, sind folgende Ergebnisse zu nennen: Zytotoxische T- Zellen sind in immunkompetenten Ratten in etwas höherer Anzahl nachzuweisen als in thymektomierten Ratten.
Durch die Entwicklung neuer antiretroviral wirksamer Therapieschemata konnte in den letzten Jahren die Letalität HIV-Positiver deutlich gesenkt werden. Zur Gruppe der Hochaktiven Antiretroviralen Therapie (HAART) gehören die Proteaseinhibitoren (PI) mit den Substanzen Ritonavir (RTV), Saquinavir (SQV), Indinavir (IDV) und Nelfinavir (NVF) sowie den neueren Substanzen Amprenavir und Lopinavir, die in Kombination mit Substanzen der Nukleosidischen- (NRTI) und Nicht-Nukleosidalen-Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NNRTI) eingenommen werden. Nach Einführung einer solchen HAART trat ein bisher ätiologisch unbekannter Symtpomenkomplex auf, den man vor allem mit den Proteaseinhibitoren in Verbindung brachte. Dazu gehört die Ausbildung einer Fettverteilungsstörung mit Fettatrophie im Gesicht, an den Extremitäten, am Gesäß und Fettakkumulation im Brust-, Bauch- und Nackenbereich. Diese äußerlichen Fettumverteilungen können mit metabolischen Veränderungen im Sinne einer Hypertriglyzeridämie oder Hypercholesterinämie, einer Insulinresistenz und seltener einer diabetische Stoffwechsellage einhergehen. In der vorliegenden Arbeit wurde die Bedeutung einer HAART für die Entstehung des HIV-assoziierten Lipodystrophiesyndroms untersucht. Von besonderem Interesse waren dabei die Plasmakonzentrationen der verschiedenen Proteaseinhibitoren. Die Triglyzerid-, Cholesterin- und Glukosewerte im Blut von 79 HIV-Infizierten, deren Laborparameter sowohl vor als auch nach PI-Therapiebeginn bekannt waren, erhöhten sich unter PI-Medikation signifikant. Ebenso fand sich ein signifikanter Anstieg der Anzahl von Personen mit Hypertriglyzeridämie und Hypercholesterinämie nach PI-Medikation. Eine Hyperglykämie wurde im gesamten Kollektiv von 91 Patienten bei nur einem diagnostiziert. Die Plasmakonzentrationen der PI-Substanzen Ritonavir und Saquinavir korrelierten bei 91 Patienten positiv mit den Cholesterinwerten. Die Triglyzeride und Glukosewerte korrelierten positiv mit der Höhe der Plasmakonzentrationen von Saquinavir. Darüber hinaus zeigte sich ein Zusammenhang zwischen den Plasmakonzentrationen der PI-Substanzen Ritonavir und Saquinavir und dem Auftreten von Hypertriglyzeridämien sowie Hypercholesterinämien. Patienten mit derartigen Fettstoffwechselstörungen hatten signifikant höhere RTV- und SQV- Plasmakonzentrationen als Patienten mit Lipidwerten im Normbereich. Ritonavir und Saquinavir sind beides PI-Substanzen, die bisher vornehmlich mit Veränderungen im Fettstoffwechsel in Verbindung gebracht wurden. Nach den vorliegenden Ergebnissen könnten deren Plasmakonzentrationen Einfluss auf die Entstehung von Hyperlipidämien haben. Bei 21 der 91 Patienten (23%) wurde eine Fettverteilungsstörung unterschiedlichen Ausmaßes diagnostiziert, davon bei 13 eine milde, bei 6 eine moderate und bei 2 Patienten eine schwere Form. Bei 3 der 21 Patienten trat eine isolierte Fettatrophie ohne Anzeichen einer Fettakkumulation auf, die restlichen 18 Patienten zeigten eine Kombination aus beiden Komponenten. Ein Zusammenhang zwischen dem Auftreten von Fettverteilungsstörungen und den einzelnen PI- Plasmakonzentrationen konnte in dieser Untersuchung nicht gefunden werden. Es zeigte sich jedoch ein Zusammenhang zwischen der Einnahme der NRTI-Substanzen Stavudin (D4T) und Didanosin (DDI) und den Fettverteilungsstörungen. Patienten mit einer solchen Körperfettumverteilung wurden signifikant länger mit diesen beiden Medikamenten behandelt als Patienten, bei denen keine Fettverteilungsstörung auftrat. Die NRTI sind Substanzen, die vermutlich aufgrund ihrer Mitochondrialen Toxizität für das Auftreten von Fettatrophien verantwortlich sind. Den stärksten Einfluss scheint dabei bisherigen Studien zufolge die Substanz Stavudin zu haben. Die Dauer einer Therapie mit Stavudin korrelierte in der vorliegenden Untersuchung ebenfalls signifikant mit dem Auftreten von Hypertriglyzeridämien. Aufgrund der längeren Überlebenszeit und des ausgeprägten kardiovaskulären Risikoprofils wird der Arteriosklerose eine zunehmende Bedeutung bei der Behandlung HIV-Infizierter zugeschrieben. In der vorliegenden Arbeit hatten insgesamt 4 der 91 Patienten eine kardiovaskuläre Komplikation: Bei einem Patienten trat ein apoplektischer Insult auf und 3 Patienten erlitten einen Herzinfarkt. Als kardiovaskuläre Risikofaktoren fanden sich bei 2 der Patienten mit Herzinfarkt erhöhte mittlere Cholesterin- und Triglyzeridwerte, ein Nikotinabusus sowie eine famliliäre Disposition für kardiovaskuläre Erkrankungen. Die Inzidenz von Herzinfarkten lag in der vorliegenden Untersuchung mit 3,3% innerhalb von 4 Jahren bzw. 0,8% pro Jahr weit über der derzeitigen Inzidenz von Herzinfarkten in der Bundesrepublik Deutschland (0,3% pro Jahr).
Laut statistischem Bundesamt ergibt sich eine Zahl von über 1000 Patienten, die pro Jahr an einer Nebenschilddrüsenunterfunktion erkranken. Aufgrund der komplexen Funktion des Parathormons sowie der schwierigen und aufwendigen Therapie besteht nach wie vor Bedarf an einer kausalen Therapie dieser Mangelerscheinung. Diese Arbeit soll ein Transplantationsmodell in der Ratte etablieren und den Einfluss der Histokompatibilitätsantigene MHC I und II auf die Transplantatfunktion untersuchen.
Bei jungen geunden Probanden konnte bereits gezeigt werden, daß eine funktionell unabhängige autonome Modulation von Sinusknoten und AV-Knoten bestehen kann. Ziel dieser Arbeit war es, die autonome Modulation von Sinusknoten, AV-Knoten und ventrikulärer Repolarisation bei älteren Probanden und bei Herzinsuffizienten zu untersuchen. In dieser Arbeit wurde zunächst auch bei älteren Gesunden eine funktionell unabhängige autonome Modulation von Sinusknoten und AV-Knoten nachgewiesen. Übereinstimmend mit früheren Studien fanden wir eine mit dem Alter verminderte parasympathische Herzfrequenzmodulation und eine Zunahme des sympathischen Einflusses am Sinusknoten. Für den AV-Knoten ergab sich im Vergleich zum Sinusknoten zwischen Jung und Alt kein signifikanter Unterschied der parasympathischen Modulation. Bei Älteren ist die vagale Modulation des Sinusknotens geringer, die des AV-Knotens stärker als bei den Jungen. Im Gegensatz zur verminderten autonomen Modulation des Sinusknotens zeigte sich die autonome Modulation des AV-Knotens im Alter in allen Zeitbereichen unbeeinflußt. Weiterhin konnte eine prinzipiell unabhängige autonome Modulation von Sinusknoten und ventrikulärer Repolarisation nachgewiesen werden. Diese ließ sich sowohl bei den jungen wie auch alten Gesunden finden. Insgesamt zeigte sich ein im Alter abnehmender parasympathischer Einfluß auf die ventrikuläre Repolarisation und ein stärkerer Einfluß des Sympathikus auf die sympathovagale Balance. Bei den Herzinsuffizienten besteht eine geringere Gesamtvariabilität der Herzfrequenz im Vergleich zu jungen und alten Gesunden. Im Vergleich zu Gesundprobanden besteht eine stärkere sympathische Modulation des Sinusknotens. Verglichen mit gleichalten Gesunden konnten in unserer Studie keine signifikanten Unterschiede der autonomen Modulation der Herzfrequenz bei Herzinsuffizienten nachgewiesen werden. Wie bei den Gesunden zeigte sich eine signifikant stärkere vagale Modulation des AV-Knotens im Vergleich zum Sinusknoten. Auch für die Herzinsuffizienten konnte wie für die jungen und alten Gesunden eine prinzipiell funktionell unabhängige autonome Modulation der Herzfrequenz aufgezeigt werden. Aufbauend auf diese Ergebnisse sollten an einem grösseren Patientengut differenzierte Untersuchungen der autonomen Modulation auf den verschiedenen Ebenen des Herzens erfolgen, um die Änderungen der Herzinnervation im Alter und bei Herzinsuffizienz genauer erfassen zu können. So könnten zusätzliche Marker für das Ausmaß der sich entwickelnden Veränderungen im Rahmen des physiologischen Alterns und der Herzinsuffizienz gefunden werden, die therapeutisch und prognostisch genutzt werden könnten.
Ochratoxin A ist ein Schimmelpilzmetabolit, der in vielen Nahrungsmitteln des Menschen vorkommt und in <80% der Blutproben nachweisbar ist. OTA wirkt hauptsächlich auf die Niere, und hier unter anderem durch Apoptose. Im täglichen Leben sind wir jedoch vielen Nephrotoxinen gleichzeitig ausgesetzt. Somit untersuchten wir die apoptoseinduzierende Wirkung verschiedener Substanzen, wie Antibiotika, NO-Donoren, H2O2, CdCl2, Cisplatin, Cyclosporin A und unterschiedliche pH-Werte in Kombination mit OTA. Bedingt durch die hohe Zahl möglicher Kombinationen verwendeten wirt ein schnelles und effizienztes Apoptose-Screening. Wir bestimmten Caspase-3 Aktivität und Proteingehalt direkt an Zellen, die in 96-Well Platten angesät wurden. Apoptose wurde mittels DNA-Leiterbildung bestätigt, Nekrose durch die Aufnahme von Trypanblau in die Zelle bestimmt. Die untersuchten Zellinien umfassten: LLC-PK1 und IHKE-Zellen (proximaler Tubulus) und MDCK-C7-Zellen (Sammelrohr). Unsere Ergebnisse zeigen, dass die apoptoseinduzierende Wirkung von OTA von homöostatischen und nephritogenen Agenzien beeinflusst wird, denen die Zellen simultan mit OAT ausgesetzt werden. So beobachteten wir, abhängig von der Kombination antagonistische, additive und potenzierende Effekte. Potenzierung der Wirkung von OTA wurde u.a. für H2O2, Cadmiuim und Cisplatin b eobachtet, während NO-Donoren, Amphotericin B und Angiotensin II eine hemmende Wirkung aof OTA hatten. Cyclosporin A, Cephalexin und Gentamicin zeigten überwiegend additive Wirkung. Das Ausmass der INteraktionen war zwischen den einzelnen Zellininen unterschiedlich und somit zelltyp-, konzentrations- und toxinabhänigig.
In der vorliegenden Studie wurde die Effektivität palliativer Therapieansätze für Patienten mit fortgeschrittenem nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom untersucht. Zugrunde liegen die Daten von 75 Patienten, die an der Medizinischen Universitätsklinik Würzburg im Schwerpunkt Pneumologie zwischen Januar 1995 und Juni 1997 erstmalig eine Chemo- bzw. Radiochemotherapie bei inoperablem Bronchialkarzinom erhielten. Die allgemeinen Patientenmerkmale des untersuchten Probandenkollektivs, wie Alter, Geschlecht, Rauchverhalten, Histologie, Lokalisation und Stadium des Tumors (nach der Stadieneinteilung durch die TNM-Klassifikation), sowie der Allgemeinzustand (nach Karnofsky) sind durchaus repräsentativ verteilt und legen somit die Basis zur Beurteilung der Ergebnisse dieser Studie. Mittels nichtparametrischer Gruppentests wurden zum einen der Therapieerfolg und das Überleben taxanhaltiger Therapien mit denen taxanfreier Behandlungen verglichen, zum anderen wurde im gleichen Patientenkollektiv die Effektivität der Radiochemotherapien mit der von Therapien ohne Radiatio analysiert. Ein Kriterium zur Bewertung der unterschiedlichen Behandlungsansätze ist die Therapiebelastung für den Patienten. Hier zeigt sich trotz häufiger auftretenden Nebenwirkungen der Therapien mit Taxan, eine deutlich geringere Abbruchrate als bei taxanfreien Therapien, und damit eine bessere Durchführbarkeit dieses Ansatzes. Vergleicht man Radiochemotherapien mit Behandlungen ohne Strahlentherapie, so schneiden Radiochemotherapien in Bezug auf die Abbruchrate deutlich besser ab, obwohl Nebenwirkungen bei diesen häufiger sind. Allerdings verweigern Patienten mit kombinierter Radiochemotherapie öfter die Behandlung, scheinbar sind die unerwünschten Wirkungen dieser Behandlung subjektiv belastender. Insgesamt ist das Nebenwirkungsprofil der angewendeten Therapieansätze mit den Literaturangaben durchaus vergleichbar, wenn auch im eigenen Patientengut bei taxanhaltigen Behandlungen deutlich weniger nicht hämatologische Nebenwirkungen und insgesamt häufiger Anämien auftreten. Die mediane Überlebenszeit aller Patienten lag bei 10 Monaten; die Überlebensrate nach einem Jahr beträgt 40,5 %. Im Vergleich mit Angaben aus der Literatur sind diese Ergebnisse durchaus repräsentativ. Sowohl die Ansprechrate als auch das Überleben zeigen sich bei Patienten mit Taxantherapie tendenziell günstiger, bei Patienten mit Radiochemotherapien sogar signifikant besser als die der Vergleichsbehandlungen. Bei der Dauer der Remissionen ergeben sich dagegen keine signifikanten Unterschiede. Stellt man das Hauptkriterium des Überlebens der Patienten mit fortgeschrittenem Bronchialkarzinom in Bezug zum Remissionsverhalten, so stellt man fest, dass Patienten deren Tumor auf die Therapie anspricht, signifikant länger leben. Bezieht man dagegen das Ansprechen mit unterschiedlichen Therapieansätzen auf das Überleben der Patienten, so zeigt sich bei Patienten mit Remission kein signifikanter Unterschied, ob sie mit taxanhaltigen oder taxanfreien Chemotherapien behandelt wurden. Demgegenüber leben Patienten, die Behandlungen ohne Strahlentherapie erhielten und Remission zeigen, signifikant länger als Responder mit Radiochemotherapien, obwohl die Ansprechrate der Radiochemotherapien signifikant besser ist und im gesamten Patientenkollektiv Patienten mit Radiochemotherapien signifikant länger leben als ohne Strahlentherapie. In Bezug auf die Therapieoptionen korreliert ein Ansprechen auf die Behandlung folglich nicht mit einer Verlängerung des Überlebens. Als bedeutende Vorhersagekriterien bezüglich des Überlebens haben sich das Tumorstadium bei Erstdiagnose wie auch der Allgemeinzustand der Patienten in der eigenen Studie bestätigt. Ein signifikant längeres Überleben und bessere Überlebensrate nach einem Jahr zeigen sowohl Patienten mit einem guten Allgemeinzustand, als auch Patienten im Stadium III, unabhängig vom Therapieansatz. Unabhängig vom Therapieansatz ist die Überlebenszeit der Patienten mit komplett abgeschlossener Therapie signifikant besser als die der abgebrochenen Behandlungsversuche. Auch die Ansprechrate ist tendenziell höher, keine Korrelation findet sich dagegen zu der Dauer des rezidivfreien Intervalls nach Remission. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass Patienten mit inoperablem nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom in Bezug auf Therapiebelastung und Ansprechrate durch palliative Behandlungsansätze deutlich durch taxanhaltige Chemotherapien und Radiochemotherapien profitieren. Eine signifikante Verlängerung des Überlebens ist nur bei Radiochemotherapien verglichen mit Behandlungen ohne Radiatio zu beobachten. Dagegen zeigt sich beim Vergleich taxanhaltiger mit taxanfreien Chemotherapien kein signifikanter Unterschied der Überlebenszeiten, auch nach Aufteilung des Patientenkollektivs jeweils nach Stadien, Allgemeinzustand, Remissionsverhalten und Erhalt einer Kompletten Therapie oder Abbruch der Therapie. Signifikante Bedeutung für ein besseres Überleben haben aber allgemeine Prognosefaktoren, wie eine geringe Krankheitsausdehnung und ein guter Allgemeinzustand bei Therapiebeginn, wie auch ein Ansprechen auf die Therapie, allerdings unabhängig vom Behandlungsansatz. Auch andere Studien gehen davon aus, dass diese Faktoren letztlich auch die Dauer des Ansprechens und das Überleben bestimmen. Die meisten in dieser Analyse zitierten Studien weisen eine prinzipielle Effektivität der Polychemotherapien und kombinierten Radiochemotherapien auch beim nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinom nach, sodass es heute keinesfalls gerechtfertigt ist, grundsätzlich auf eine Chemotherapie zu verzichten. Letztlich ist es aber nur in Studien möglich, durch Ueberprüfung und Weiterentwicklung alter und neuer Therapieansätze sowie Erprobung neuer Medikamente die Ergebnisse der Chemotherapie weiter zu verbessern.
In der vorliegenden Arbeit wurde unter realitätsnahen Bedingungen, d.h. mit vorausgehender Zahnextraktion, am Kaninchenmodell aufgezeigt, wie sich quantitativ die Verknöcherung des zukünftigen Implantatlagers im Oberkiefer nach einer zusätzlichen Provokationsbohrung entwickelt und räumlich abbildet. Hierzu wurde ein tierexperimentelles Modell am Kaninchenoberkiefer für den Nachweis der beginnenden Verdichtung der Knochenstruktur nach provozierter Regenerationsleistung entwickelt. Versuchsdurchführung Es wurde ein tierexperimentelles Modell am Kaninchenoberkiefer für den Nachweis der Verdichtung der Knochenstruktur nach provozierter Regenerationsleistung entwickelt. Der Versuch erstreckte sich nach einer vorausgehenden Akklimatisationsphase über zwei aufeinanderfolgende Abschnitte von 8 Wochen, so dass die Messungen 8 Wochen nach der Provokationsbohrung durchgeführt wurden. Dazu wurden 16 Kaninchen (n = 16) die beiden ersten Prämolaren in der rechten Oberkieferhälfte extrahiert. Nach 75 Tagen wurde bei 8 Kaninchen mittels eines Trepanationsbohrers ein 4 x 5 mm großer Defekt in Region der extrahierten Zähne gesetzt, während die 8 nicht erneut operierten Tiere als Kontrollgruppe dienten. Nach insgesamt 140 Tagen wurden die Tiere geopfert. Methode Als Untersuchungsmethoden kam in dieser Arbeit die periphere quantitative Computertomographie (SCHNEIDER, P.), mit der sich die Hydroxylapatitdichte bestimmen lässt (XCT 2000, STRATEC Medizintechnik, Pforzheim) zum Einsatz. Die quantitative Computertomographie ermöglicht , mit Hilfe eines volumetrischen Modells die Knochendichte in mg/cm3 zu berechnen, wobei wahlweise zwischen apparenter und vollständig erfolgter Knochenbildung unterschieden werden kann. Die hier gewählte Methode ist die Funktion Gesamtdichte des pQCT, mit deren Hilfe die apparenten Knochenstrukturen quantifiziert werden, um Rückschlüsse auf die Entwicklung der sich regenerierenden Knochenstruktur und ihre räumliche Verteilung zu ziehen. Ergebnis Die Auswertung der Ergebnisse zeigte, dass nach einer Provokationsbohrung die Remineralisierung im Gebiet der Extraktionsalveole gegenüber der Kontrollgruppe mit einer Wahrscheinlichkeit von 99% signifikant erhöht ist. Daraus ergibt sich, dass durch eine Provokationsbohrung im Extraktionsareal im Vorfeld einer Implantation eine erhöhte Knochenmineraldichte im Bereich der zukünftigen Kontaktfläche des Implantats zu erreichen ist. Die Remineralisation nach einer zusätzlichen Trepanationsbohrung erfolgt von distal nach proximal, bei einer einfachen Zahnextraktion beginnt sie medial, d.h. im Zentrum der Extraktionsalveole. Bewertung, Ausblick Durch diese Methode kann das Implantatlager in spongiösen Knochen deutlich verbessert werden, ohne dass Augmentation Maßnahmen am Knochen erfolgen müssen. Es lässt sich folgern, dass diese Behandlungsmethode, beim Menschen angewandt, ein im Vergleich zu den bisherigen Vorgehensweisen stabileres Implantatlager im Oberkiefer erwarten lässt. Die Belastung für den Patienten durch vorbereitende Behandlungen ist bei einer zudem gesteigerten Wirtschaftlichkeit beider Anwendung dieser Methode minimiert. Hierzu könnten weitere Untersuchungen an höheren Tieren klären, ob das beschriebene Verfahren so auch auf den Menschen übertragbar und bei ihm anwendbar ist.
Es wurde ein tierexperimentelles Modell am Kaninchenoberkiefer für den Nachweis der Verdichtung der Knochenstruktur nach provo zierter Regenerationsleistung entwickelt. Dazu wurden 16 Kaninchen die beiden ersten Prämolaren in der rechten Oberkieferhälfte extrahiert. Nach 75 Tagen wurde bei 8 Kaninchen mittels eines Trepanbohrers ein 4 x 5 mm großer Defekt in der Region der extrahierten Zähne gesetzt, während die 8 nicht erneut operierten Tiere als Kontrollgruppe dienten. Nach insgesamt 140 Tagen wurden die Tiere geopfert. Die Knochendichte wurde durch einen quantitativen Computertomographen (XCT 2000, STRATEC Medizintechnik, Pforzheim) bestimmt. Dieser QCT errechnet mit Hilfe eines volumetrischen Modells die Knochendichte in mg /cm3. In der Auswertung ergab sich für die Gruppe ohne Trepanationsbohrung ein signifikant höherer Wert der Knochenmineraldichte (p< 0,05) oberhalb eines Schwellenwertes von 524 mg/cm3. Dieser Schwellenwert gilt als Maßstab für vollständig mineralisierten Knochen. Daraus ergibt sich, dass durch eine Provokationsbohrung im Extraktionsareal, in dem von uns definierten Zeitraum von 65 Tagen nach Extraktion im Vorfeld einer Implantation keine erhöhte Knochenmineraldichte zu erreichen ist, die vollständig ausgebildetem Knochen entspricht. Kritisch anzumerken ist, dass der Ausheilungszeitraum nach der Provokationsbohrung zu kurz gewesen sein könnte. Weitere Untersuchungen an höheren Tieren und mit verlängerten Zeitspannen nach der Provokationsbohrung sollten klären, ob das genannte Verfahren auch am Menschen anwendbar ist.
In der vorliegenden tierexperimentellen Studie wurde die Möglichkeit der direkten Rekonstruktion eines ausgedehnten Unterkieferdefekts mittels eines osteoinduktiven Implantats untersucht. Weiterhin sollte überprüft werden, ob ein heterotop (im M. latissimus dorsi) induziertes Knochentransplantat sich als autologer Knochen zur Unterkiefer-Rekonstruktion eignet. Eine mikrostrukturelle Analyse des Knochens ermöglichte vergleichende Aussagen zur Qualität des neugebildeten Knochens. An zehn ausgewachsenen Göttinger Minischweinen wurde ein einseitiger, 5cm langer Unterkieferkontinuitätsdefekt gesetzt. Dieser wurde bei der Hälfte der Tiere direkt mit einem rhBMP-2-haltigen, 50x25x15mm großen, kollagenen Träger (ICBM, insoluble collagenous bone matrix) rekonstruiert. Bei der zweiten Hälfte wurde dieser Träger zunächst in eine Muskeltasche des M. latissimus dorsi heterotop implantiert. Der neugebildete Knochen wurde nach acht Wochen zur Rekonstruktion in den Unterkiefer transplantiert. Bei direkter Rekonstruktion des Unterkiefers mit einem osteoinduktiven Implantat (8mg rhBMP-2) zeigten alle Versuchstiere röntgenologisch bereits nach acht Wochen eine komplette knöcherne Konsolidierung des gesetzten Unterkieferkontinuitätsdefekts. Nach 12 Wochen ist im Bereich des Defektes fein strukturierter, spongiöser Knochen entstanden, der sich zu den Randbereichen hin in seiner Mikroarchitektur kortikalisähnlich verdichtet und große Anteile lamellären Knochens enthält. Der gesamte Defekt wird von einem biomechanisch hochwertigen, sich funktional anpassenden Knochen überbrückt. Innerhalb der Kontrollgruppe findet keine Konsolidierung des Defektes statt. Aufgrund der mangelnden knöchernen Stabilisierung des Defektes kommt es zu ausgedehnten Resorptionen sowie zu reaktiven Knochneubildungen. Nach heterotoper Implantation von BMP-2 in den M. latissimus kommt es innerhalb von acht Wochen zu einem von peripher nach zentral fortschreitenden knöchernen Umbau des ICBM-Trägers. Der in der Peripherie des Trägers wachsende Knochen ist stark porös, inhomogen und unstrukturiert. Er ist durchsetzt mit Fettmark und von minderer biomechanischer Qualität. Nach Transplantation in den Unterkieferdefekt stirbt dieser autologe Knochen fast vollständig ab und zerfällt nekrotisch. Er wird von derben Bindegewebe umwachsen und abschließend resorbiert. Es bildet sich eine schwache, unvollständige Knochenbrücke aus. Die direkte Rekonstruktion eines ausgedehnten, biomechanisch belasteten Defektes mit einem osteoinduktiven Implantat erwies sich als die überlegene Methode. Das hierbei entstehende knöcherne Regenerat erfährt eine unmittelbare funktionelle Strukturierung. Die Notwendigkeit zu extensiven adaptiven Umbauvorgängen wird hierdurch minimiert.
Ziel der Arbeit war es, die Entwicklung des V-kappa-Immunglobulin-Repertoires in Keimzentren der Tonsille zu untersuchen. Dazu wurden 594 Sequenzen auf ihre v-kappa-Familienzugehörigkeit, die Verwendung der fünf verschieden J-kappas, ihre CDR3-Länge und auf stattgefundene Mutationen und deren Konsequenzen hin erforscht. Die Ergebnisse dieser Studie unterstreichen die Wichtigkeit der Evolution des V-kappa-Immunglobulin-Repertoires im Kleinkindalter. Die ermittelten Daten weisen im Vergleich zu Datenbanken der Altersstufen Neugeboren und Adult durchaus ähnliche Werte auf, deuten jedoch auch daraufhin, dass im Kleinkindalter besondere Anforderungen an die Präsenz von Leichtketten-Immunglobulinen gestellt werden. Es ergaben sich Hinweise für eine graduelle Entwicklung ausgehend vom Neugeborenen hin zum Erwachsenen. Die Aufgliederung in die fünf verschiedenen Reifestadien der B-Zellen gab unter anderem Aufschluss darüber, dass in den Stadien der Zentroblasten und der Zentrozyten Mutationen stattfinden. Die Analyse der Mutationen führte zu der Konklusion, dass ein differentieller Mutationsmechanismus existieren muss, der gezielt B-Zellen aus späteren Entwicklungsstufen in den Keimzentren erfasst.
Die Schilddrüse gehört zu den Organen mit dem höchsten Gehalt an Selen (Se). Dieses ist hauptsächlich in Form von Selenoproteinen gebunden. Hierzu gehören die 5'DI, die in den Stoffwechsel der Schilddrüsenhormone involviert ist, die TRxR, die unter anderem die Redoxstatus-abhängige Aktivität verschiedener Transkriptionsfaktoren reguliert, SePP, ein Protein, dem vor allem eine Funktion als Transportprotein zugeschrieben wird, und einige GPx, die während der H2O2-abhängigen Schilddrüsenhormonbiosynthese eine Rolle beim Abbau von H2O2 spielen. Die Zelllinie XTC.UC1 ist eine hoch differenzierte Schilddrüsenkarzinom-Zelllinie. Sie wurde aus der Weichteilmetastase eines onkozytären Schilddrüsenkarzinoms (Hürthle-Zell-Karzinoms). Hürthle-Zell-Karzinome weisen charakteristische Anomalien auf, wie z.B. eine hohe Zahl an Mitochondrien und verminderten Iodidtransport. Vermehrte Mitochondrien erzeugen eine erhöhte Belastung durch reaktive Sauerstoffspezies (ROS). Dies wirft die Frage auf, ob die Expression von Selenoproteinen, die in erster Linie für den Schutz der Zellen vor oxidativer Schädigung verantwortlich sind, in Hürthle-Zell-Tumoren intakt ist. Im Rahmen der Arbeit wurde die Synthese der oben genannten Selenoproteine in XTC-Zellen überprüft. Retinsäure (RA) bewirkt bei mäßig differenzierten Schilddrüsenkarzinom-Zelllinien wie FTC 133 und 238 eine partielle Redifferenzierung. Aufgrund des seltenen Ansprechens auf eine Radioiodtherapie und der vergleichsweise hohen Tendenz oxyphiler Tumorzellen zur weiteren malignen Entartung wurde die Reaktion von XTC-Zellen auf eine Stimulation mit RA untersucht. Die Ergebnisse zeigen, dass die Aktivitäten der untersuchten Selenoproteine in XTC-Zellen mit den Aktivitäten in anderen Schilddrüsenzelllinien vergleichbar sind. Die GPx-Aktivität steigt nach Se-Behandlung bis zu einem Maximum bei 300 nmol/l Na2SeO3 an. In der Zeitkurve wird auch nach 144 h Inkubation kein Plateau erreicht. Sie ist klar von der Se-Konzentration im Kulturmedium abhängig und kann als Marker für den Se-Status betrachtet werden. Die Aktivität der TrxR wird in der Dosiskurve schon durch 1 nmol/l Na2SeO3 stimuliert und in der Kinetik nach 24 h. Beide Kurven steigen abrupt an und erreichen rasch ein Plateau. Höhere Na2SeO3-Konzentrationen oder längere Inkubation haben keinen zusätzlichen Effekt. GPx und TRxR können mittels Enzymassay auch in konditioniertem Medium nachgewiesen werden. Auch SePP kann im Western Blot aus konditioniertem Medium nachgewiesen werden, zeigt aber keine Reaktion auf Na2SeO3-Stimulation. Überraschende Ergebnisse zeigt die Untersuchung der 5'DI-Aktivität: Bei Passagenzahlen zwischen 20 und 22 wird die Aktivität der 5'DI zeit- und dosisabhängig durch Na2SeO3 stimuliert. Bei Passagenzahlen zwischen 28 und 31 reagiert die 5'DI nicht länger auf Stimulation mit Na2SeO3, kann aber durch zusätzliche Stimulation mit 1 µmol/l RA wieder induziert werden. Dieses ungleiche Ansprechen auf Se- und RA-Stimulation entspricht der unterschiedlichen Regulation des Enzyms in verschiedenen Schilddrüsenzelllinien: In differenzierten Zelllinien wie FRTL-5, wo eine hohe basale Aktivität an 5'DI vorhanden ist, zeigt RA keinen Einfluss. In eher entdifferenzierten follikulären Karzinom-Zelllinien wie FTC 133 und 238 ist die basale 5'DI-Aktivität niedrig, kann durch Behandlung mit RA aber induziert werden. Dieser Wechsel in der Reaktion auf Se und RA vollzieht vermutlich einen Teil der Veränderungen nach, die während der Entdifferenzierung normaler Thyrozyten zu follikulären Tumorzellen auftreten. Die Selenhierarchie unter den verschiedenen Selenoenzymen ist auch in XTC-Zellen intakt. Wie in anderen Systemen wird die 5'DI in XTC-Zellen im Vergleich zur cGPx bevorzugt mit Se versorgt. Bereits Konzentrationen von 1 nmol/l Na2SeO3 bewirken einen deutlichen Aktivitätszuwachs. Bei Se-Depletion kann man noch 5 Tage nach Beginn des Se-Entzugs 50 % der Maximalaktivität messen, Hinweis auf eine Umverteilung des Se zugunsten der 5'DI. Insgesamt sind also Expression und Aktivität der untersuchten Selenoenzyme in XTC-Zellen im Vergleich mit anderen Schilddrüsenzelllinien nicht erhöht, wie man es als Reaktion auf eine verstärkte Belastung durch ROS erwarten könnte. Andererseits ist die Aktivität auch nicht vermindert, was als Ursache für eine besonders ausgeprägte oxidative Zellschädigung inklusive DNA-Mutation und eine dadurch geförderte Tumorentstehung gewertet werden könnte. Diese Resultate bieten keinen Anhaltspunkt für eine Rolle von Selenoenzymen bei der Entstehung dieser Art von Schilddrüsentumoren. Ferner scheint die Responsivität verschiedener Selenoproteine auf Stimulation mit Na2SeO3 in XTC-Zellen von Passagenzahl oder Differenzierungsstadium abhängig zu sein. Diese Zelllinie könnte daher ein interessantes Modell darstellen, um das Ansprechen menschlicher Schilddrüsenkarzinome auf eine Redifferenzierungstherapie mit RA und evtl. Adjuvanzien wie Se weiter zu untersuchen.
Die vorliegende Arbeit verfolgte das Ziel, den Prozess der Narbenbildung infolge chronischer Gefäßeinengung (Chronische Koronarstenose) bzw. chronischen Gefäßverschlusses (Chronischer Myokardinfarkt)quantitativ zu erfassen und die resultierenden Veränderungen in der myokardialen Mikrozirkulation histopathologisch und immunhistochemisch zu charakterisieren. Als methodische Grundlage dienten die experimentell erzeugte Chronische Koronarstenose (CS) bzw. der Myokardinfarkt (MI) am Tiermodell der Ratte. Am Beispiel der chronischen Koronarstenose (CS) konnte gezeigt werden, dass es bereits bei nur mittelgradiger Gefäßeinengung binnen 2 Wochen zu signifikanten poststenotischen Myokardzelluntergängen kommt. Eine Methode wurde entwickelt, die es ermöglichte, den Grad der Koronargefäßstenose und die daraus resultierenden poststenotischen Nekroseareale quantitativ zu erfassen. Damit wurde nachgewiesen, dass beide Größen nur ungenügend korrelieren, dass also kein Rückschluss vom Stenosegrad auf das Ausmaß der Myokardzelluntergänge möglich ist. Für das Rattenmodell des chronischen Myokardinfarkts wurde erstmals nachgewiesen, dass das myokardiale Remodeling auch in der Spätphase (8- 16 Wochen) nach nur mittelgroßen Infarkten anhält. Eine stetig progrediente kompensatorische Hypertrophie der überlebenden Myokardzellen geht umgekehrt proportional mit einer relativen Abnahme der Kapillardichte und steigenden Diffusionsstrecken für Sauerstoff einher. Diese Umbauprozesse, die mitverantwortlich für die Progredienz einer Herzinsuffizienz sein könnten, finden dabei nicht nur – wie bisher angenommen - im infarktfernen Hypertrophieareal statt, sondern auch und vor allem in der unmittelbar an die Infarktnarbe angrenzenden Borderzone. Deren Existenz und besondere Ischämiegefährdung wurde durch die gefundenen Daten zweifelsfrei bewiesen. Ein weiteres Augenmerk der Arbeit galt der Etablierung immunhistochemischer Methoden der Endothelzelldarstellung an Formalin-fixiertem Rattengewebe. Für den auf die Erkennung von sterisch intakten Proteinstrukturen als Epitop angewiesenen anti-CD 31-Antikörper wurde ein nicht hinreichend konstantes Bindungsverhalten bewiesen. Dagegen konnte mit dem Lectin GSI- B4 der Griffonia simplicifolia, das endständige Zuckerketten auf Endothelzellmembranen bindet, ein sensitiver und spezifischer Endothelzellmarker für diese schwierigen Fixationsbedingungen eingeführt werden.
Auf der Suche nach dem am besten geeigneten und praktikabelsten Tiermodell zur Erforschung unbeantworteter Fragen der Kehlkopftransplantation beim Menschen werden in der vorliegenden Arbeit verschiedene Tiermodelle der letzten 40 Jahre anhand der publizierten Daten mit ihren Vor- und Nachteilen vorgestellt und insbesondere die Frage behandelt, ob das Meerschweinchen in der Verwendung für die experimentelle Kehlkopftransplantation Vorteile gegenüber der im Tiermodell bereits umfangreich erprobten Ratte bietet. Es wurden bei jeweils 10 Ratten und 10 Meerschweinchen Strukturen im kehlkopfnahen Halsbereich im Größenvergleich und unter Berücksichtigung topographischer Besonderheiten anatomisch untersucht, sowie die Vor- und Nachteile bezüglich ihrer Eignung für ein Tiermodell gegenübergestellt. Im Ergebnisvergleich erweist sich das Rattenmodell einem Meerschweinchenmodell überlegen. Den deutlichen Vorteilen der Ratte hinsichtlich Beschaffungskosten, günstigeren Zuchtbedingungen und geringerem postoperativem Pflegeaufwand, stehen die nur geringen körpervolumenbedingten Vorteile des Meerschweinchens bezüglich der Strukturgrößen gegenüber, ohne dass dadurch ein Nutzen im Tiermodell gezogen werden kann. Die Ratte bleibt unter Berücksichtigung aller Untersuchungsergebnisse das Versuchstier erster Wahl für die experimentelle Kehlkopftransplantation und mikrogefäßchirurgische Übungen.
Vertikale Gesichtsschädelanomalien - Bedeutung und Behandlungsansätze in der orthognathen Chirurgie
(2004)
Vertikale Gesichtsschädelanomalien – Bedeutung und Behandlungsansätze in der orthognathen Chirurgie Abweichungen im vertikalen Gesichtsaufbau sind durch einen Überschuss oder durch ein Höhendefizit der skelettalen Strukturen gekennzeichnet und manifestieren sich in einer vergrößerten oder reduzierten Untergesichtslänge. Obwohl vertikale Anomalien erst in jüngerer Zeit vermehrte Aufmerksamkeit bei der kieferchirurgisch-kieferorthopädischen Behandlung finden, gilt die Korrektur des skelettal offenen Bisses und des skelettal tiefen Bisses seit langem als eine der schwierigsten Behandlungsaufgaben, da sie mit hohen Rezidivraten behaftet ist. In der vorliegenden Arbeit wird die Bedeutung vertikaler Anomalien in ihren für die orthognathe Chirurgie relevanten Aspekten auf der Basis einer Literaturübersicht skizziert und werden mögliche Behandlungsansätze unter Würdigung ihrer Ergebnisse im Hinblick auf die Langzeitstabilität der erzielten Veränderungen dargestellt. Die vorliegenden Ansätze zur chirurgischen Korrektur vertikaler Fehlbildungen sind aufgrund inhomogener Patientenkollektive, individueller Kombinationen der angewandten operativen Techniken und einer uneinheitlichen Klassifikation und Nomenklatur schwer vergleichbar. Daher werden die Anomalien lediglich nach der unter- oder überdurchschnittlichen vertikalen Ausprägung des Untergesichts (short face /long face)und die operativen Prozeduren nach ihrer Lokalisation im Ober- oder Unterkiefer eingeteilt. Folgende Behandlungsansätze werden abgehandelt: Subtotale und totale maxilläre Osteotomien, sagittale Spaltung der aufsteigenden Äste, weitere Osteotomien der Unterkieferäste, anteriore Segmentosteotomien und die Genioplastik. Die modernen standardisierten Osteotomietechniken, insbesondere die Le Fort I „down fracture“-Osteotomie im Oberkiefer und die stufenförmige sagittale Spaltung des Unterkiefers, ermöglichen eine fast unbegrenzte Flexibilität bei der sagittalen, vertikalen und transversalen Umstellung der Kiefer im Einzelfall, so dass heute weniger die Operationstechnik als die individuelle Planung der vorzunehmenden Bewegungen entscheidend für das Behandlungsresultat ist. Allerdings unterscheiden sich die operativen Prozeduren in Abhängigkeit von der Lokalisation und Richtung der Verlagerung teilweise deutlich in ihrem Rezidivverhalten. Trotz methodischer Einschränkungen der meisten Studien lassen sich folgende Schlüsse im Hinblick auf die Stabilität bestimmter Prozeduren ziehen: Bei der Korrektur vertikaler Überentwicklungen spricht die Mehrzahl der entsprechenden Studien für eine Kranialverlagerung der Maxilla durch eine totale Le Fort I Osteotomie, die gegebenenfalls durch die simultane Vorverlagerung des Unterkiefers ergänzt wird. Dabei weist die Verlagerung des Oberkiefers meist eine höhere Stabilität auf als jene des Unterkiefers. Dagegen gilt eine Kaudalverlagerung des Oberkiefers bei Patienten mit kurzem Untergesicht als rezidivanfällig und wird daher nur selten durchgeführt. Ein individuell abgestimmter, kombiniert kieferorthopädisch-kieferchirurgischer Ansatz, der beispielhaft anhand des Würzburger Konzeptes zur Behandlung eines skelettal tiefen Bisses bei Klasse II-Relation dargestellt wurde, vermag dagegen mittels einer sagittalen Spaltung des Unterkiefers okklusal, funktionell und ästhetisch günstige und stabile Ergebnisse zu gewährleisten, wenn die Überdehnung der Masseter-Pterygoideusschlinge und der suprahyoidalen Muskulatur vermieden wird. Unter den Einflussfaktoren der postoperativen Stabilität kommt der Fixationsmethode besondere Bedeutung zu. Die meisten Studien sprechen hier für eine starre (Miniplatten-) Osteosynthese. Andere modifizierende Faktoren sind muskuläre Effekte, insbesondere im Unterkiefer, sowie die Segmentierung, für deren Rolle noch weiterer Klärungsbedarf besteht.
In der hier vorgestellten Studie wird mit Hilfe der kephalometrischen Analyse das kraniofaziale Wachstum anhand lateraler und frontaler Röntgenaufnahmen von insgesamt 316 Jungen untersucht und graphisch dargestellt. Es sollen Wachstumsmittelwerte von definierten Strecken und Winkeln und ein physiologischer Normbereich für jedes Lebensalter ermittelt werden. Ferner werden die ermittelten Werte mit den Daten der Bolton-Standards verglichen und beurteilt. Die Wachstumsentwicklung im ersten Lebensjahr soll gesondert dargestellt werden. Es wird nachgewiesen, dass die gemessenen Strecken und Winkel sowohl im ersten als auch im Beobachtungszeitraum über zehn Jahre unterschiedliche Wachstumsentwicklungen aufweisen. Das stärkste Wachstum erfährt das Neurokranium in den ersten vier Lebensjahren. Dabei ist die Entwicklung im Bereich der Schädelperipherie sowohl bei Neuro- als auch Viscerokranium größer, während sich die Schädelbasis und das zentrale Mittelgesicht langsamer und in gerngerem Maße entwickeln. Die hier ermittelten Ergebnisse bestätigen die Bolton-Standards in ihrer Wertigkeit. Die Wachstumsentwicklung im ersten Lebensjahr zeigt insbesondee in den ersten sechs postnatalen Monaten ein überdurchschnittliches kraniofaziales Wachstumspotential.
Im Rahmen dieser Arbeit wurden sechs FA-Patienten und eine Patientin, bei der eine Fanconi Anämie ausgeschlossen wurde, auf das Vorhandensein eines Mosaizismus untersucht. Dabei wurde bei allen Patienten eine zytogenetische Chromosomenbruchanalyse durchgeführt und die Ergebnisse mit den Daten der durchflusszytometrischen Zellzyklusanalyse verglichen. Bei einer FA-Patientin konnte weder in der Chromosomenbruchanalyse noch in der Zellzyklusanalyse das Vorhandensein eines Mosaizismus nachgewiesen werden. Bei drei FA-Patienten gab es in der Auswertung der Metaphasen auf Chromosomenbrüchigkeit den Hinweis auf das Vorliegen einer Mosaik-Konstellation, wobei dies in einem Fall (Proband 5) besonders ausgeprägt war. Die Zellzyklusanalyse konnte das Vorhandensein eines Mosaizismus jedoch in allen drei Fällen nicht bestätigen. Bei einer FAPatientin zeigten sich die Chromosomen in der Chromosomenbruchanalyse nahezu unauffällig. Die erfolgreiche und komplette Selbstkorrektur spiegelte sich auch eindeutig in der Zellzyklusanalyse wider. Zusammenfassend kann festgehalten werden, dass die zytogenetische Chromosomenbruchanalyse zum Nachweis eines Mosaizismus besser geeignet ist als die Zellzyklusanalyse, da sie eine höhere Sensitivität zu haben scheint. Um eine definitive Aussage sowohl über die Sensitivität, als auch die Spezifität beider Untersuchungen machen zu können, ist es nötig FAPatienten im Verlauf mehrmals zu untersuchen. Dabei müsste sowohl eine Chromosomenbruchanalyse als auch eine Durchflusszytometrie durchgeführt werden und die Ergebnisse dann mit dem klinischen Befinden bzw. den Blutwerten (Hämatokrit/Hämoglobinwert, Leukozyten-und Thrombozytenzahl) verglichen werden. Da das Vorhandensein eines Mosaizismus Konsequenzen für die Diagnose und eventuell Therapiefestlegung hat, erscheinen weitere Untersuchungen diesbezüglich sinnvoll.
António Caetano de Abreu Freire Egas Moniz wurde im Jahre 1874 in Avanca,im Norden Portugals geboren. Hier verbrachte er den größten Teil seiner Kindheit, bevor er im Gymnasium von Viseu zur Schule ging, die er schließlich mit dem Abitur abschloß.1891 schrieb er sich an der Universität Coimbra ein. Hier absolvierte er das Studium der Medizin, das er 1899 mit Auszeichnung beenden konnte. 1901 heiratete Egas Moniz die ursprünglich aus Brasilien stammende Elvira de Macedo Dias. Im Jahre 1902 begann Moniz seine universitäre Laufbahn als Dozent in Coimbra. Nach mehreren Frankreichaufenthalten an Kliniken in Bordeaux und Paris wurde er 1911 an den Lehrstuhl für Neurologie nach Lissabon berufen. Durch seine wissenschaftlichen Werke - die zerebrale Angiographie und die Leukotomie - wurde er jedoch weit über die Grenzen Portugals hinaus bekannt. Moniz’ politische Laufbahn fand ihren Höhepunkt zunächst in seiner Tätigkeit als Botschafter in Spanien und schließlich in der Funktion des Außenministers (1918). In den 20er Jahren widmete sich Moniz wieder verstärkt seiner wissenschaftlichen Karriere. 1927 gelang ihm die erste zerebrale Arteriographie am Lebenden. Seine Ergebnisse stellte er kurze Zeit nach der ersten gelungenen Aufnahme in Paris vor. Die Leukotomie - ein Aufsehen erregendes psychochirurgisches Verfahren - entwickelte Moniz dagegen erst Mitte der 30er Jahre. Moniz leitete seinen langjährigen Mitarbeiter Almeida Lima an, das Verfahren an einer ersten heterogenen Gruppe von 20 psychisch auffälligen Patienten zu erproben. Technisch wurde zunächst eine Durchtrennung der weißen Hirnsubstanz mittels Alkoholinjektionen angestrebt, die letztlich durch eine Läsion mit der Hilfe eines eigens entwickelten Schlingenwerkzeugs, des Leukotoms, abgelöst wurde. Auch diesmal stellte Moniz seine Ergebnisse einem Pariser Fachpublikum vor, schrieb darüber hinaus die Monographie „Tentatives operatoires de certaines psychoses“, in welcher er nicht nur die Operationsmethode erklärte und die Ergebnisse zusammenfaßte, sondern auch Fallbeschreibungen der einzelnen Patienten dokumentierte. Die gespaltenen Reaktionen der Fachwelt reichten von enthusiastischer Anerkennung bis hin zu totaler Ablehnung. Auch die Verleihung des Nobelpreises im Jahre 1949 ließ Moniz Kritiker nicht verstummen. Bis heute dauert die Diskussion um die Leukotomie und um ähnliche psychochirurgische Eingriffe an, ohne daß es bis dato zu einer einheitlichen Bewertung von Moniz’ Operationsversuchen gekommen wäre. Anhand der uneinheitlichen Bewertungen von Moniz’ angeleiteten und dokumentierten Behandlungsversuchen läßt sich ablesen, wie stark die ethische Sichtweise dem jeweils vorherrschenden Zeitgeist unterworfen war. So fällt auch aus heutiger Sicht eine Bewertung unter Zugrundelegung historischer Rahmenbedingungen anders aus, als unter ausschließlicher Berücksichtigung aktueller ethischer Kriterien und Leitlinien: Aus heutiger Perspektive lassen sich überzeugende Argumente finden, die Moniz’ Eingriffe in ethischer Hinsicht eindeutig desavouieren. Es läßt sich - schon angesichts der heterogenen Zusammensetzung, der geringen Gesamtzahl der Leukotomierten und der in keiner Weise standardisierten Ergebnisinterpretation - zweifelsfrei nachweisen, daß zu keinem Zeitpunkt ein Wirksamkeitsnachweis erbracht werden konnte. Ferner widerspricht Moniz’ Auswahl der Patienten auf der Grundlage ihrer Verfügbarkeit zumindest aus heutiger Sicht dem Prinzip des Informed Consent. Ein Blick auf den historischen Kontext läßt eine Bewertung vergleichsweise milder ausfallen. Die Konzepte von Gesundheit und Krankheit sind - ebenso wie ihre ethische Bewertung - dem jeweiligen Zeitgeist unterworfen. Auch das Informed Consent-Prinzip läßt sich nicht ohne weiteres in jene Zeit übertragen ohne nach dem in der damaligen Gesellschaft vorherrschenden Bild des Psychiatriepatienten zu fragen. Ebenso gilt es, die zur fraglichen Zeit verfügbaren Behandlungsoptionen zu berücksichtigen. Im Laufe der Zeit hat sich nicht nur die Grundeinstellung zur Leukotomie sondern auch die Haltung zu den verantwortlichen Personen gewandelt. Angesichts der sich in jüngerer Zeit mehrenden positiven Stimmen, die ein Wiederaufleben psychochirurgischer Eingriffe für gerechtfertig halten, erscheint es keinesfalls abwegig, daß unsere Gesellschaft schon bald herausgefordert sein wird, die Diskussion erneut aufzunehmen.
Die Dysostosis cleidocranialis ist eine Allgemeinerkrankung aus der Gruppe der Osteochondrodysplasien. Drei typische Zeichen charakterisieren dieses Syndrom: Schlüsselbeinaplasie, verspätete Schädelossifikation und autosomal- dominante Vererbung mit vollständiger Penetranz und Expression (Buurmann 1978, Fleischer-Peters und Müßig 1988, Castano et al. 1998). Die Ursache liegt in Mutationen des CBFA1-Gens, eines Transkriptionsfaktors, der die Osteoblastendifferenzierung aktiviert. Bis zu 50% der Erkrankten repräsentieren Spontanmutationen (Martinez-Frias et al. 1988, Golan et al. 2003). In manchen Fällen kann das Erkennen der Krankheit Schwierigkeiten bereiten, insbesondere wenn sie mit anderen Erkrankungen kombiniert auftritt. In Anbetracht des Polymorphismus und der Variabilität dieser Krankheit erfordert die Sicherung der Diagnose weitere, sekundäre Zeichen. Diese umfassen den Durchbruch und die Morphologie der zweiten Dentition, die Persistenz der bikonvexen Erscheinung der Wirbelkörper, das hypoplastische Os iliacum, die verspätete Verknöcherung des Ramus pubis, die keilförmigen, spitzigen distalen Phalangen oder die Brachymesophalangie des IV. und V. Fingers (Castano et al. 1998) Der extrem verzögerte oder sogar ausbleibende Zahnwechsel und die klinisch auffällige Mittelgesichtshypoplasie werden von den betroffenen Patienten vielfach als soziale und psychische Belastung empfunden. Die zahn-, mund- und kieferheilkundliche Therapie umfasst in der Regel eine längerfristige kombinierte kieferchirurgisch-kieferorthopädische Behandlung, bedarfsweise ergänzt durch konservierende und/oder prothetische Maßnahmen. Die meist erheblichen sagittalen und vertikalen Diskrepanzen der Kieferbasen können allerdings selbst nach erfolgreicher kieferorthopädischer Einstellung der Zähne eine adäquate prothetische Versorgung erschweren.
Die Thienopyridine Ticlopidin und Clopidogrel sind seit mehreren Jahren im klinischen Einsatz als Thrombozytenaggregationshemmer zur Sekundärprophylaxe bei arteriosklerotischen Erkrankungen der Herzgefäße, zerebralen Gefäße sowie der peripheren Arterien. Trotz ihrer nachgewiesenen klinischen Wirksamkeit war der Wirkmechanismus lange Zeit auf die Beschreibung als ADP-Rezeptorantagonist beschränkt. Im Zuge neuerer Erkenntnisse zum Mechanismus der Auslösung einer Aggregation, insbesondere der ADP-vermittelten Aggregation, sollte im Rahmen dieser Dissertation der Wirkmechanismus der Thienopyridine genauer untersucht werden sowie mögliche Auswirkungen auf intrazelluläre Kaskaden, die den aggregationshemmenden Effekt vermitteln. Zu diesem Zweck wurden die Effekte einer Thienopyridin-Einnahme auf die Thrombozytenfunktion gesunder Probanden untersucht. In unseren Versuchen bestätigte sich die gute Wirksamkeit der Substanzen hinsichtlich der deutlichen Reduktion der ADP-vermittelten Aggregation. Vor dem Hintergrund eines damals neu propagierten Drei-Rezeptoren-Modells für die ADP-vermittelte Aggregation konnten wir erstmals den Wirkmechanismus an humanen Thrombozyten auf eine Inhibierung des P2Yac-Rezeptors eingrenzen. Weiterhin konnten wir unter Thienopyridin-Einnahme eine Aufhebung der ADP-vermittelten Hemmung der PG-E1-vermittelten VASP-(VAsodilator-Stimulated Phosphoprotein) Phosphorylierung feststellen und somit einen wichtigen Beitrag zum Verständnis der Wirkung der Substanzen beitragen. Zum besseren Verständnis der zum damaligen Zeitpunkt bereits auf molekularer Ebene bekannten humanen thrombozytären ADP-Rezeptoren P2Y1 und P2X1 wurden diese aus humanen Thrombozyten kloniert und mit verschiedenen Tags versehen in einer Astrozytoma-Zelllinine transient und stabil exprimiert. Es wurden verschiedene zellbiologische Methoden wie Immunpräzipitation, Durchflusszytometrie und Immunfluoreszenz etabliert, die als Grundlage für weitere Untersuchungen der intrazellulären Signalkaskaden der Rezeptoren dienen können. Die stabil exprimierenden Zelllinien dienten zur Verifizierung des pharmakologischen Profils der Rezeptoren, weiterhin konnten bereits erste Versuche zu einer möglichen Regulation der Rezeptoren durch zyklische Nukleotide durchgeführt werden. Durch die Etablierung dieser Zelllininen wurde insgesamt eine gute Grundlage für eine weitere Charakterisierung dieser ADP-Rezeptoren unter besser standardisierbaren Bedingungen geschaffen.
Neurochemische und autoradiographische Untersuchungen von Serotonin-Transporter-Knockout-Mäusen
(2004)
Um die Auswirkungen der allelischen Expressionsvariabilität des 5-HTT auf das Gehirn zu untersuchen, wurde eine transgene 5-HTT-Knockout-Maus entwickelt, die als Grundlage der Untersuchungen der vorliegenden Arbeit diente. Vor allem aufgrund der Assoziation des kurzen Allels des 5-HTT-Promotorpolymorphismus mit M. Alzheimer wurde die Untersuchung der Mäusegehirne im Hinblick auf Veränderungen von Metaboliten des oxidativen Stresses, der als ein ätiopathogenetischer Faktor bei der Entstehung des M. Alzheimer gilt, vorgenommen. Zudem wurden aufgrund der vielfältigen Interaktionen des serotonergen Systems mit den Systemen der Neurotransmitter Adenosin und Glutamat sowie aufgrund der Bedeutung des serotonergen Systems für affektive Erkrankungen autoradiographische Untersuchungen mit der Fragestellung nach Veränderungen auf Rezeptorebene im adenosinergen und glutamatergen System durchgeführt. Zur Detektion oxidativer Veränderungen wurde mit Hilfe des Malondialdehyd-Assays die Substanz Malondialdehyd als Marker für die Lipidperoxidation gemessen. Die Autoradiographie wurde mittels radioaktiv markierter Liganden für die Adenosin A1- und A2A-Rezeptoren, sowie für NMDA-, AMPA- und Kainat-Rezeptoren als Vertreter der ionotropen Glutamatrezeptoren durchgeführt. Bei der Untersuchung der Lipidperoxidation ergab sich ein signifikanter Anstieg des oxidativen Stresses im Hirnstammbereich – dem Ursprungsort der serotonergen Neurone – bei 5-HTT-Knockout-Mäusen im Vergleich zu Wildtypmäusen. Bei den heterozygoten 5-HTT-defizienten Mäusen zeigte sich lediglich eine Tendenz zu erhöhten oxidativen Veränderungen. Diese Befunde stimmen mit Ergebnissen von Untersuchungen an post-mortem Gehirnen von Alzheimer-Patienten überein. Dort wurde in früheren Arbeiten ebenfalls eine Zunahme der Lipidperoxidation gefunden, begleitet von einer Degeneration serotonerger Raphe-Neurone und dem damit einhergehenden Untergang serotonerger Terminalen in verschiedenen serotonergen Projektionsgebieten, sowie dem Auftreten neurofibrillärer Bündel und seniler Plaques in der Raphe. Der Nachweis der erhöhten Lipidperoxidation bei 5-HTT-Knockout-Mäusen erhärtet somit den Verdacht, dass das kurze Allel des 5-HTTLPR, welches mit einer geringeren Expression von 5-HTT einhergeht, einen Risikofaktor für die Entstehung von late-onset Alzheimer-Demenzen (mit spätem Beginn) darstellt. Bei 5-HTT-Knockout Mäusen besteht eine signifikante Hoch-Regulation der Adenosin A1-Rezeptoren im Nucleus raphe dorsalis. Auberdem zeigt sich ein Trend zur Herunter-Regulation der Adenosin A2A-Rezeptoren im Nucleus accumbens. In diesem Zusammenhang ist wichtig, dass Adenosin A1-Agonisten und Adenosin A2A-Antagonisten zu einer Reduktion der Freisetzung des potentiell neurotoxischen Neurotransmitters Glutamat führen. Auberdem bewirken Adenosin A1-Agonisten durch eine Hyperpolarisation eine Anhebung der Erregungsschwelle des Neurons und eine verminderte Bildung freier Radikale. Zudem induziert Adenosin die Synthese und Freisetzung von neurotrophen Faktoren und Zytokinen durch Gliazellen. Adenosin A2A-Antagonisten erhöhen zudem die Konzentration extrazellulären 5-HT´s. Die autoradiographischen Befunde können somit einerseits eine neuroprotektive Antwort auf die Erhöhung des oxidativen Stresses darstellen und zum anderen gegenregulatorisch auf die erhöhten extrazellulären 5-HT-Spiegel der 5-HTT-Knockout-Mäuse wirken. In der vorliegenden Arbeit konnten somit pathophysiologische und adaptive Veränderungen nachgewiesen werden, die die Bedeutung des serotonergen Systems für neurodegenerative Prozesse und den M. Alzheimer unterstützen.
Die vorliegende Arbeit beschäftigt sich im Gegensatz zu bisherigen Studien (überwiegend im Rahmen von Querschnittsstudien) v.a. prospektiv mit der Untersuchung der Auswirkung verschiedener Faktoren (1. Prädialysephase, 2. Wechsel von der Hämodialyse zu HDF-Behandlung, 3. Einfluß einer Angiotensin IIAntagonistentherapie sowie (durch einmalige Erhebung) „Langzeit“-HDF-Behandlung)auf den relativen genetischen Schaden, ermittelt durch den Comet-Assay und den Mikrokern-Test in peripheren Lymphozyten bei Dialysepatienten bzw. Prädialysepatienten.
Bei Patienten mit einem Breakthrough oder Relapse nach einer Interferon-Monotherapie oder der Standard-Kombinationstherapie mit Interferon und Ribavirin erreichte eine Re-Therapie mit einer Dreifachkombination aus Interferon, Ribavirin und Amantadin eine hohe Rate an anhaltendem virologischen Response.
Die Infektion mit dem Borna Disease Virus (BDV) ruft bei einem weiten Spektrum von Warmblütern ein teilweise progredientes, immunmediiertes neurologisches Syndrom hervor. BDV zeichnet sich durch ein einzelsträngiges RNA Genom negativer Polarität, einen ausgeprägten Neurotropismus und einen nicht-lytischen Replikationszyklus aus, der in viraler Persistenz mündet. In vitro Experimente zeigten kürzlich einen virostatischen Effekt des Guanosinanalogs Ribavirin gegenüber BDV. Ziel der vorliegenden Studie war es, den therapeutischen Nutzen einer intrathekalen Ribavirinapplikation bei akuter Bornascher Erkrankung (BD) im Rattenmodell zu untersuchen. Toxikologische und pharmakokinetische Studien ergaben eine maximal verträgliche tägliche Dosis von 2,5 mg/kg KG. Drei Wochen nach intranasaler Virusinokulation wurde Ribavirin in einer Dosis von 0, 1,25 und 2,5 mg/kg KG/Tag für 7 Tage intrathekal appliziert. Hierdurch gelang es, die klinische Symptomatik akuter BD dosisabhängig zu reduzieren. Die Bestimmung der Konzentration viraler RNA, Proteine, sowie infektiöser Partikel in zentralnervösem Gewebe ergab jedoch keine signifikante Reduktion. Anschließende immunhistologische Untersuchungen konnten eine quantitative Reduktion von T-Lymphozyten und Mikrogliazellen in Hirnparenchym behandelter Tiere nachweisen. Sowohl CD4+, als auch CD8+ T-Lymphozyten sind wesentlich an der progressiven Neurodestruktion im Rahmen von BD beteiligt. Auch für Mikrogliazellen wird eine kausale Beteiligung an der Pathogenese von BD postuliert. Der klinisch protektive Effekt der zentralen Ribavirinapplikation scheint in dem vorliegenden Modell nicht auf eine Inhibition der Virusreplikation, sondern auf die Suppression der neuropathogenen Immunantwort des Wirtsorganismus zurückzuführen zu sein. Wie in anderen Studien wiederholt beschrieben, konnte virale RNA im Blut infizierter Lewis-Ratten detektiert werden. Die Virämie bei hochdosiert behandelten Tieren ist deutlich ausgeprägter. Diese Beobachtung ist vermutlich durch eine systemische Infektion unter insuffizienter Immunkontrolle zu erklären. Hieraus ergeben sich auch Implikationen für die diagnostische Nutzbarkeit des peripheren Nukleinsäurenachweises zur Erkennung von BDV Infektionen. Die intrathekale Ribavirinapplikation ist der erste therapeutische Ansatz für BD, der zu einer Linderung des akuten Krankheitsbildes ohne gleichzeitige verstärkte Virusreplikation führt.
Adipositas ist in der heutigen Gesellschaft ein zunehmendes Gesundheitsproblem, das vor allem aufgrund der vielen Folgeerkrankungen wie Typ 2 Diabetes, Bluthochdruck, degenerative Gelenkerkrankungen etc. und der psychosozialen Folgen auch aus wirtschaftlicher Sicht immer mehr Bedeutung erlangt. Die konservative Therapie dieser chronischen Erkrankung gestaltet sich jedoch schwierig. Allein mittel- bis langfristige Programme mit Kombination von Ernährungs-, Bewegungs- und Verhaltenstherapie scheinen eine gewisse Aussicht auf Erfolg zu haben, wobei Modelle, die sich nur auf eine dieser Therapiesäulen stützen, aus ganzheitlicher Sicht deutlich im Nachteil sind. ADIPOSITIV ist ein interdisziplinäres, auf ein Jahr angelegtes Projekt, welches alle Ansatzpunkte der Adipositastherapie miteinander verbindet. Ziel war, eine relevante Gewichtsreduktion der Projektteilnehmer zu erreichen, ohne dass es zu einer ungünstigen Veränderung der Körperzusammensetzung kommt. Dies wurde durch Bioelektrische Impedanzanalyse (BIA) kontrolliert. Ebenso wurden Labor- und Vitalparameter bestimmt, ärztliche Untersuchungen mit Leistungsanalysen sowie Gewichtskontrollen und psychologische Tests durchgeführt. Das Programm beinhaltete ernährungs-, bewegungs- und psychotherapeutische Gruppeninterventionen, wobei die Teilnahme an den psychologischen Gruppen auf freiwilliger Basis erfolgte. Gegenstand dieser Arbeit ist die Untersuchung von Veränderungen in verschiedenen psychosozialen Bereichen innerhalb eines Jahres mittels entsprechender Fragebögen. Die untersuchten Bereiche waren Essverhalten, Depressivität, Selbstakzeptanz und Körperwahrnehmung. Neben einer deutlichen Reduktion des BMI im Gesamtdurchschnitt, kam es auch im Bereich der psychosozialen Fragestellungen zu relevanten und zum Teil signifikanten Veränderungen. So zeigte sich im Bereich Essverhalten eine deutliche Entwicklung in Richtung „normales“ Verhalten vor allem im Sinne einer geringeren Störbarkeit und größeren kognitiven Kontrolle bei abnehmendem Hungergefühl und geringerer Belastung durch das Übergewicht. In den Bereichen Depressivität und Selbstakzeptanz fanden sich erst nach Differenzierung der Projektteilnehmer in „gute“ und „schlechte“ Abnehmer signifikante Ergebnisse insofern, dass die „guten“ Abnehmer weniger depressiv werden und eine höhere Selbstakzeptanz erreichen. Bei der Körperwahrnehmung zeigen sich am Ende des Projekts nur geringe, nicht signifikante Unterschiede zum Beginn. Zusammenfassend lässt sich feststellen, dass die Teilnehmer an dem Projekt ADIPOSITIV im Durchschnitt eine gute Gewichtsreduktion bezogen auf den BMI er-reichten und sich hinsichtlich der untersuchten psychosozialen Befunde zum Teil deutlich verbessern bzw. im Sinne einer „Normalisierung“ verändern konnten.
Die Panikstörung ist charakterisiert durch plötzlich einsetzende Angstzustände und betrifft Frauen häufiger als Männer. Panikattacken setzen selten vor der Pubertät oder nach der Menopause ein, was einen Einfluss von Östrogenen oder Östrogenrezeptoren (ESR) nahe legt. Die vorliegende Arbeit befasst sich mit der Rolle von Östrogenrezeptor α und β (ESRα and β) Genvarianten bei Panikpatienten. Hauptziele waren die Aktualisierung der genomischen Organisation der ESR sowie die Untersuchung von bekannten sowie neuen Sequenzvarianten in einer Fall-Kontroll-Studie. Die Polymorphismen wurden mit MspI (ESRα), XbaI (ESRα), PvuII (ESRα), AluI (ESRß) und Fnu4HI (ESRß) Endonukleasen in PCR-basierten RFLP-Assays untersucht. Die Studienstichprobe umfasste 90 Patienten mit Panikstörung sowie 92 gesunde Kontrollpersonen, die nach Alter und Geschlecht den Patienten vergleichbar waren. Bei den untersuchten Genvarianten war keine signifikante Assoziation mit der Panikstörung feststellbar. Für den Fnu4HI-Polymorphismus konnte allerdings eine grenzwertig signifikante Assoziation (p=0,07) mit der Panikstörung in Kombination mit Agoraphobie gefunden werden. Außerdem wurde ein polymorpher ESRα Mikrosatellit identifiziert, der möglicherweise in weiteren Studien als genetischer Marker dienen kann. Die oben dargestellten Ergebnisse legen einen Einfluss von ESRß-Varianten auf dem Chromosom 14 als Teil einer komplexen genetischen Prädisposition für Panikerkrankung nahe. Die aktualisierte genomische Organisation der ESRα und β zeigt viele neue Polymorphismen auf und wird beim Verständnis des Einflusses der genetischen Information auf östrogen-vermittelte nukleäre und nicht-nukleäre Signaltransduktion hilfreich sein.
Mutationsanalyse des Gens für das Zelladhäsionsmolekül CELSR1bei familiärer katatoner Schizophrenie
(2003)
In einer kürzlich durchgeführten Kopplungsanalyse der periodischen Katatonie wurden zwei Genloci auf Chromosom 15 und auf Chromosom 22 identifiziert. Für den Genlocus auf Chromosom 22p13.3 wurde ein LOD-Score von 1,85 (p=0,0018) ermittelt. Bei einer Durchsicht der in der fraglichen Region auf Chromosom 22 lokalisierten Gene unter Berücksichtigung ihrer Funktion, erschien CELSR1 als eines der vielversprechendsten Gene, nicht zuletzt, da es relativ selektiv im Nervensystem exprimiert wird. CELSR1 ist ein zur Gruppe der Cadherine gehörendes Zelladhäsionsmolekül. Cadherine spielen eine wichtige Rolle bei der Entwicklung des Gehirns, da sie eine Art Zellsortiermechanismus darstellen, der die Bildung spezifischer Hirnnuclei durch Zellagreggation ermöglicht. Darüber hinaus sind sie an der synaptischen Plastizität, wie sie bei neuronalen Lernvorgängen vorkommt, beteiligt [Huntley, (2002); Skaper, (2001)]. CELSR1 bildet innerhalb der Cadherine eine eigene Subgruppe. Seine Funktion scheint zum einen in der frühen Embryonalentwicklung zu liegen, zum anderen ist das Drosophila-Ortholog Flamingo einer der wichtigsten Modulatoren des Dendritenwachstums. Dementsprechend erscheint CELSR1 als interessanter Kandidat für Schizophrenien, bei denen sowohl Störungen in der Embryogenese des Gehirns, als auch eine Dysregulation der synaptischen Plastizität diskutiert wird. CELSR1 wurde in einer mutmaßlichen Promotorregion, dem Exonbereich, Exon/Intron-Übergängen und einem polymorphen Intron auf Mutationen untersucht. DNA-Proben von zwei der erkrankten Familienmitgliedern und drei Kontrollen wurden sequenziert und die so erhaltene Sequenz mittels eines Online-Analyseprogramms verifiziert. Dabei wurden 18 Allelvarianten, 12 stumme Transitionen, fünf missense-Mutationen und eine Insertion entdeckt, die aber in keiner der Patientenproben exklusiv auftrat. Mit grosser Wahrscheinlichkeit enthält CELSR1 keine krankheitsverursachende Mutation Die gefundenen Polymorphismen stellen eine interessante Ausgangsbasis für Assoziationsstudien dar.
Die retrospektive Analyse wurde anhand der Daten von 303 Patientinnen durchgeführt.Die Frage nach der Häufigkeit einer sekundären malignen Entartung bei Dermoidzysten, sowie nach den Kriterien der Entartung stehen bezüglich der Entscheidung, reife zystische Teratome laparoskopisch zu operieren, im Mittelpunkt dieser Arbeit. Des weiteren wurde die Häufigkeit des bilateralen Auftretens von benignen zystischen Teratomen untersucht. Insgesamt waren 5 Dermoidzysten (1,8%) bei einem Gesamtkollektiv von 276 zystischen Teratome sekundär entartet, wobei es sich in einem Fall um ein solides Karzinom handelte und nicht sicher nachzuweisen war, ob das Karzinom von der Dermoidzyste oder dem periovariellen Gewebe ausging. Risikofaktoren für eine Entartung sind das höhere Alter, die Postmenopause und der große Tumor. Der Medianwert des Alters betrug 55 Lebensjahren bei maligne entarteten Dermoiden gegenüber 38 Lebensjahren bei benignen Dermoiden. Die jüngste Patientin mit einem Malignom war 43 Jahre alt. Die Malignitätsrate bei einem Alter unter 50 Jahren betrug 0,5%, über 50 Jahren 6,8%. In der Postmenopause lag die Malignitätsrate bei 6,7%, während sie in der Prämenopause bei 0,8% lag. Der durchschnittliche Tumordurchmesser war mit 14,3cm bei sekundär malignen entarteten Dermoiden deutlich größer als bei benignen Dermoidzysten mit 5,4cm. Unterhalb der Größe von 10cm Durchmesser zeigte sich in < 1% eine karzinomatöse Entartung, wobei es sich hier um das solide Karzinom handelte. Bei einer Größe >10cm Durchmesser betrug die Entartungsfrequenz 14,3%. Bei einer Tumorgröße von 10cm und mehr sollte eine primäre Laparotomie durchgeführt werden. Bei einem Alter über 40 Jahren sollte im Falle der Laparoskopie der Tumor durch Ovarektomie mit Bergung in einem Plastikbeutel entfernt werden, um eine Tumorzellverschleppung zu vermeiden. In unserem Patientengut wurden 2 Patienten mit embryonalen Karzinom bei Tumorgrößen von 10 und 20cm Durchmesser histologisch gesichert. Beide Patientinnen befanden sich in der Prämenopause und verstarben nach 15 und 16 Monaten. Dysgerminome kamen in 11 Fällen vor; alle Patientinnen befanden sich in der Prämenopause und die Tumoren waren nur in 4 Fällen kleiner als 10cm (max. 18cm). Eine Patientin verstarb. Rezidive kamen in unserem Kollektiv bei 3 prämenopausalen Patientinnen vor, wobei in zwei Fällen sich das Rezidiv nach organerhaltenden Operation im selben Ovar entwickelte. In einem Fall wurde kontralateral ein erneutes Dermoid nachgewiesen. Das Risiko ipsilateral nach Zystexstirpation ein Dermoid zu entwickeln, lag bei uns unter 1%. Kontralateral wurde bei unauffälligem Ovar in 1,1% der Fälle ein Dermoid nachgewiesen, somit besteht ebenfalls ein geringes Risiko eines Rezidivs [5]. Unter der Berücksichtigung der Kriterien, des Alters und der Tumorgröße, ist die laparoskopische Operation der Dermoidzysten, die ein typisches Ultraschallbild bieten, zu vertreten, da sie eine schonende, sichere Technik mit kurzer Rekonvaleszenszeit darstellt.
Dendritische Zellen spielen eine zentrale Rolle bei der Regulation von Immunantworten. Neuere Forschungsergebnisse zeigen, wie vielfältig diese außergewöhnliche Zellpopulation die Richtung einer Immunantwort beeinflussen kann. So stellen DC nicht nur die wohl wichtigsten antigenpräsentierenden Zellen dar und induzieren hocheffektive inflammatorische Immunantworten, sondern spielen auch eine entscheidende Rolle bei der Vermittlung immunologischer Toleranz. Die Entdeckung dendritischer Zellen in menschlicher Dezidua wirft die Frage nach der Beteiligung der DC an den immunologischen Vorgängen an der fetomaternalen Grenzzone auf. Trotz der großen Zahl an Untersuchungen konnte bis heute nicht abschließend geklärt werden, welche Mechanismen zur immunologischen Akzeptanz des Feten durch das mütterliche Immunsystem beitragen. Während der Schwangerschaft finden sich neben den veränderten Spiegeln für Progesteron, b-Estradiol, bHCG und weiteren Hormonen auch wesentliche Veränderungen im Zytokinmilieu des uterinen Gewebes. Für einige Zellpopulationen sind Interaktionen zwischen dem Immunsystem und dem endokrinen System bereits nachgewiesen - für DC lag bisher jedoch noch keine systematische Untersuchung vor. Im Rahmen dieser Arbeit sollte die Wirkung schwangerschaftsassoziierter Hormone auf humane DC gezeigt werden. Als Modellsystem wurden in vitro aus Monozyten des peripheren Blutes differenzierte DC gewählt. Ausgereifte DC (mDC) wurden mit verschiedenen Konzentrationen von Progesteron, 17b-Estradiol, bHCG und Dexamethason behandelt. Untersucht wurden Veränderungen der Zytokinspiegel in den Zellkulturüberständen mittels ELISA. Die Veränderung der Oberflächenmarkerexpression wurde durchflusszytometrisch im FACS gemessen und Veränderungen der T-Zellstimulationskapazität in Stimulationsversuchen (MLR) gemessen. Die Messungen zeigten deutliche Veränderungen der Zytokinspiegel nach Stimulation der Zellen mit schwangerschaftsassoziierten Hormonen. Dagegen bestätigte die Untersuchung der Oberflächenmarkerexpression im FACS zwar den ausdifferenzierten Phänotyp der DC, konnte ansonsten aber nur für mit Dexamethason behandelte DC signifikante Veränderungen der Reifungs- und Aktivierungsmarker zeigen. Die T-Zellstimulationsassays zeigten keine wesentliche Beeinflussung der DC durch schwangerschaftsassoziierte Hormone. Zusammenfassend lässt sich also sagen, dass eine endokrine Beeinflussung der reifen dendritischen Zellen durchaus stattfindet, eine wesentliche Wirkung allerdings nur auf die Zytokinexpression dendritischer Zellen nachweisbar ist. Signifikant sind hier die verminderte Produktion inflammatorischer Th1-Zytokine und hochsignifikante Steigerung der IL-10-Sekretion nach Behandlung der Zellen mit Dexamethason und Progesteron, insbesondere in der Kombination von Progesteron mit bHCG. Die für den Erhalt der Schwangerschaft entscheidenden Veränderungen des Zytokinmilieus an der fetomaternalen Grenzzone mit erniedrigten Th1- und erhöhten Th2-Zytokinspiegeln könnten also durch die veränderte Zytokinproduktion der DC mitbestimmt werden.
In der vorliegenden Arbeit werden drei Fragen behandelt: 1.Kann die elektrischen Leitfähigkeit des Harns, die als Abfallprodukt moderner durchflußzytometrischer Harnanalysen anfällt, zur Beurteilung der Harnkonzentriertheit und der renalen Diurese herangezogen werden? 2.Welche der typischerweise im Harn gelößten Stoffe werden durch diese Messung erfaßt? 3.Inwiefern ist die Aussagekraft dieser Messgrößen mit den etablierten Methoden zur Bestimmung der Harnkonzentration vergleichbar?
Mutationen im C1-Inhibitor(C1-INH)-Gen manifestieren sich in Form autosomal dominant vererbter Angioödeme (hereditäres Angioödem (HAE)), wobei zwei Typen unterschieden werden. Während der HAE-Typ I mit einer Häufigkeit von 85% auftritt und durch erniedrigte C1-INH-Plasmaspiegel mit daraus resultierender niedriger Aktivität gekennzeichnet ist, liegt beim HAE-Typ II ein in seiner inhibitorischen Funktion eingeschränktes neben dem intakten Protein vor. Beide Typen unterscheiden sich nicht hinsichtlich ihrer klinischen Symptomatik und können zur Ausbildung eines lebensbedrohlichen Larynxödems führen. Im Rahmen dieser Dissertation wurden die molekulargenetischen Ursachen des hereditären Angioödems untersucht. Mit Hilfe der DGGE als Screeningverfahren zur Mutationssuche im C1-Inhibitor-Gen wurde eine effiziente Methode etabliert, die eine Detektion von Punktmutationen, kleinen Deletionen und Insertionen ermöglichte. In deren Anschluss konnte durch Sequenzierung eine genaue Charakterisierung der Mutationen erfolgen. Im untersuchten Patientenkollektiv wurden 23 Mutationen bei Patienten mit HAE-Typ I identifiziert, von denen 19 bisher nicht bekannt waren. Dabei handelt es sich um 9 Missense- und 2 Nonsense-Mutationen, 5 kleine Deletionen (1-3 bp) sowie 3 Spleissmutationen, aus denen z. T. mit hoher Wahrscheinlichkeit ihre Bedeutung für die Ausbildung eines HAE erklärbar ist, wobei die Beurteilung der Kausalität der identifizierten Mutationen sich nach dem Mutationstyp und der Mutationslokalisation im Gen richtet. Erst durch die Charakterisierung des zugrundeliegenden Gendefekts wird eine Sicherung der Diagnose HAE und der Ausschluss anderer Differentialdiagnosen ermöglicht und führt damit zu einer Steigerung der Behandlungssicherheit betroffener Patienten.
PTCA alleine ist nicht der Königsweg in der modernen Medizin. Erst durch die Kombination mit der Stentimplantation können längerfristig akzeptable Ergebnisse erzielt werden mit deutlicher Besserung des klinischen Status des Patienten. Zumindest in den ersten 4 Jahren ist die kombinierte Intervention aus PTCA und Stentimplantation wirtschaftlich günstiger als die Bypassoperation. Die kurz- und längerfristigen Ergebnisse der PTCA und Stentimplantation wurden durch die zusätzliche Gabe von Acetylsalicylsäure, ADP- Rezebtorantagonisten und GP- IIb/IIa- Rezeptorblockern weiter verbessert.
Anhand konsekutiver Zellzyklen wird das Proliferationsmuster PHA-stimulierter Lymphozyten bei Fanconi Anämie (FA), Ataxia teleangiectasia (AT), AT-verwandter Syndrome und Aplastischer Anämie untersucht und die Zellzyklusdaten als Funktion von Probandenalter und klinischer Diagnose dargestellt. Die Ergebnisse der Arbeit zeigen, dass die Alterseinflüsse auf die Zellkinetik sehr viel geringer sind als die Einflüsse von Genotyp und Krankheitstyp. Die Methode der mehrparametrigen Duchflußzytometrie konnte in der Differentialdiagnostik der aplastischen Anämien des Kindesalters sowie in der Erfassung der Genotypen mit erhöhter Sensitivität gegenüber ionisierender Strahlung validiert werden.
In maligne transformierten Zellen fördert die kurzkettige Fettsäure Butyrat Differenzierung, induziert Apoptose und hemmt Proliferation. Dabei moduliert Butyrat die Expression von verschiedenen Zellzyklus- und Apoptoseregulatoren. Wie Butyrat seine Wirkungen auf chromosomaler Ebene vermittelt, ist bisher nicht ausreichend geklärt. Bekannt ist, dass Butyrat Histondeacetylasen nichtkompetetiv hemmt und durch Hyperacetylierung von nukleären Histonproteinen die Chromatinstruktur moduliert. Die „high-mobility-group“ (HMG) Proteine sind neben Histon-Proteinen strukturelle Bestandteile des Chromatins. Die vermehrte Expression des HMGA1-Proteins ist eine Gemeinsamkeit vieler humaner Malignome und die HMGA1-Proteinfamilie wurde selbst als neue Gruppe von Onkogenen erkannt. Die HMGA1 Proteine beeinflussen die Expression zahlreicher Gene und stehen selbst wiederum unter der Kontrolle von Onkogenen, wie z.B. dem c-myc. Im Rahmen dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass Butyrat und der Histon-deacetylase-Inhibitor Trichostatin A die Expression von HMGA1 in humanen Adenokarzinomzellen des Gastrointestinaltraktes modulieren. Butyrat-Konzentrationen von 2mM und 4mM führten erstmals nach 24-stündiger Inkubation zu einer deutlichen Reduktion der mRNA-Expression von HMGA1. In der Magenkarzinomzelllinie 23132/87 und der Kolonkarzinomzelllinie Sw-480 wird die HMGA1 mRNA Expression durch Butyrat zeit- und dosisabhängig reduziert. In der Kolonkarzinomzelllinie Sw-620 konnte für die untersuchten Konzentrationen keine Dosisabhängigkeit festgestellt werden. Auch Trichostatin A bewirkt eine Reduktion der mRNA-Expression von HMGA1 in den untersuchten Zelllinien. Wie Butyrat die Expression von HMGA1 moduliert, ist nicht geklärt. Denkbar ist, dass Butyrat über Modulation vorgeschalteter Signalkaskaden, wie z.B. im Falle des c-myc, die HMGA1-Expression beeinflusst. Aber auch über eine Modulation der Chromatinstruktur durch Hemmung der Histondeacetylasen mit nachfolgenden Veränderungen der Expression verschiedener Gene könnte Butyrat die Expression von HMGA1 beeinflussen. Da die gleiche Wirkung auf die HMGA1-Expression durch den spezifischen Histondeacetylase-Inhibitor Trichostatin A vermittelt wird, könnte die Hemmung dieser Enzyme der Mechanismus sein, über den Butyrat seine Wirkungen ausübt. In vitro- und in vivo- Untersuchungen zeigen, dass eine Hemmung der HMGA1-Proteinsynthese die maligne Transformation verhindern, das metastatische Potential verringern und sogar das Wachstum bereits existenter Tumoren verlangsamen kann. Der protektive Effekt von Butyrat hinsichtlich der malignen Transformation und die Wirkung von Butyrat auf bereits maligne transformierte Zellen könnten zumindest teilweise dadurch erklärt werden, dass Butyrat die Expression von HMGA1 in Tumorzellen reduziert und damit dessen malignes Potential vermindert. Auch die Nicht-Histon-Proteine HMGN1 und HMGN2 stellen wichtige strukturelle Elemente des Chromatins dar. Sie werden sowohl in Normalgewebe als auch in maligne transformierten Zellen exprimiert. Auch die untersuchten Zelllinien Sw-480, Sw-620 und 23132/87 exprimieren HMGN1 und HMGN2. Signifikante Unterschiede zwischen der Primärtumorzelllinie Sw-480 und der Metastasenzelllinie Sw-620 des Sw-480 Kolonkarzinoms waren nicht feststellbar. Sowohl Butyrat als auch Trichostatin A senken in den untersuchten Karzinomzelllinien die Expression von HMGN1- bzw. HMGN2-mRNA, wobei dieser Effekt teilweise zeit- und dosisabhängig ist. Da die gleiche Wirkung auf die Expression von HMGN1 und HMGN2 durch den spezifischen Histondeacetylase-Inhibitor Trichostatin A vermittelt wird, könnte die Hemmung der Histondeacetylasen auch in diesem Fall der Mechanismus sein, über den Butyrat seine Wirkungen ausübt. Es gibt zunehmend Hinweise, dass HMGN1 und HMGN2 und die Modulation ihrer Expression eine bedeutende Rolle bei der Regulation zellulärer Vorgänge, wie z.B. Transkription und Replikation, haben. Nachdem in den letzten Jahren gezeigt wurde, welche Bedeutung Veränderungen der Chromatinstruktur durch Modifikation der Histonproteine für die Karzinogenese haben, ist zu vermuten, dass auch die Modulation der Chromatinbestandteile HMGN1 und HMGN2 in diesem Zusammenhang von Bedeutung sein könnte. Über die Bedeutung der HMGN-Expression, deren Modulation bzw. die der posttranslationalen Modifikation in humanen Karzinomen ist bis jetzt wenig bekannt. Von Bedeutung könnte dabei z.B. die kürzlich nachgewiesene Butyrat-induzierte Hyperacetylierung von HMGN2 sein. Unklar ist noch das unterschiedliche Ausmaß der Acetylierung der HMGN-Proteine in verschieden differenzierten Karzinomen, der Vergleich zwischen Normalgewebe und maligne transformierten Zellen und die Dynamik der Acetylierung in der Tumorprogression. Denkbar ist, dass zumindest ein Teil der bekannten Wirkungen von Butyrat auf einer Modulation dieser Chromatinbestandteile mit nachfolgend veränderter Genexpression beruht.
In der vorliegenden In-vitro-Studie wurde der Einfluss von Speichel und Öl auf die marginale Adaptation von zwei verschiedenen Adhäsivsystemen und Kompositen anhand von Klasse-II-Füllungen im Vergleich untersucht. Es sollte geklärt werden, ob und in welcher Phase eine Speichel- beziehungsweise Ölkontamination Einfluss auf den adhäsiven Verbund nimmt. Außerdem sollte eruiert werden, welches der beiden Adhäsiv- beziehungsweise Kompositmaterialien weniger sensibel auf eine Kontamination mit Speichel oder Öl während des Restaurierungsprozesses reagiert. In 60 menschliche, kariesfreie Molaren wurden insgesamt 120 Kavitäten präpariert, welche nach einem Zufallsprinzip in 12 Versuchsgruppen verteilt wurden. Nach einer rotierenden Vorpräparation erfolgte die eigentliche Gestaltung der Kavitäten an den Approximalflächen der Versuchsmolaren mittels hochfrequent oszillierender Technik durch die speziell geformte Geometrie der Sonicsys approx Präparationsspitze Nr.40 bzw. Nr.41. Durch einen zylindrischen Finierdiamanten wurde der Kavitätenboden ungefähr einen Millimeter unterhalb der Schmelz-Zementgrenze ins Wurzeldentin verlegt. Nach dem Legen und der Ausarbeitung der Kompositfüllungen wurden die gefüllten Molaren einer Temperaturwechselbelastung ausgesetzt. Nach dem Thermocycling wurden Kunstharzreplikate angefertigt, welche nach einer Goldbeschichtung im Rasterelektronenmikroskop auf verschiedene Füllungsrandschlussqualitäten untersucht wurden. Die Auswertung der Füllungsränder erfolgte durch ein Vermessen der Randqualitäten im Zahnschmelz, Dentin und beiden insgesamt bezogen auf die Füllungsrandlänge des Schmelzes, des Dentins und der gesamten Kavität. Die statistische Auswertung der erhaltenen Daten wurde mittels des Mann- Whitney-U-Tests und Bonferoni-Korrektur durchgeführt. Für jedes Komposit wurde jede Kontaminationsbedingung (Störung 1-5) mit der entsprechenden Kontrollgruppe (ohne Kontamination mit Speichel oder Öl) verglichen. Zusätzlich wurden die beiden Restaurationssysteme (Optibond FL/Herculite XRV, EBS-Primer&Bond/Pertac II) für jede Kontaminationsbedingung separat verglichen. Bei der vorliegenden Arbeit konnten eklatante Unterschiede zwischen den Materialien Optibond FL/Herculite XRV und EBS-Primer&Bond/Pertac II festgestellt werden. Die Proben, welche ohne Speichel- oder Ölkontamination mit dem Material Optibond FL/Herculite XRV gefüllt wurden, zeigten weder im Zahnschmelz noch im Dentin Randspaltbildungen. Die gleichen Versuche mit den Materialien EBS-Primer&Bond/Pertac II zeigten deutlich mehr Randspaltbildungen an den Füllungsrändern. Von allen „Störungen“ scheint sich die Kontaminationsbedingung „Speichelkontamination nach Bondingapplikation“ am wenigsten auf den Randschluss auszuwirken. Bei Betrachtung der ganzen Kavität hatte eine Kontamination der frisch geätzten Oberfläche mit Speichel (Störung 2) den größten Einfluss auf die Entstehung von Randspalten. Zusammenfassend lässt sich sagen, daß sowohl mit als auch ohne Verarbeitungsfehlern (Speichel- oder Ölkontamination) das Restaurationssystem von Optibond FL/Herculite XRV gravierend bessere Ergebnisse bezüglich der Füllungsrandqualitäten zeigt als EBSPrimer& Bond/Pertac II. Trotz der guten Ergebnisse bei der Materialkombination Optibond FL/Herculite XRV sollte eine Kontamination mit Speichel oder Öl während des Restaurationsvorganges vermieden werden.
Quantitative 31P-MR-Spektroskopie am menschlichen Herzen und Etablierung von SLOOP am Skelettmuskel
(2003)
Die vorliegende Arbeit setzt sich mit dem Einsatz der 31P-Magnetresonanzspektroskopie (MRS) zur Untersuchung des menschlichen Herz- und Skelettmuskelstoffwechsels auseinander: [1] Mit der Anwendung und Implementierung der akquisitionsgewichteten CSI (AW-CSI) am menschlichen Herzen konnten wir den Einsatz dieser neuen Methode zur 31P-MR-Bildgebung am klinischen MR-Gerät etablieren. [2] Mit dem erstmaligen Einsatz von SLOOP am Skelettmuskel zur nicht-invasiven Quantifizierung des Energiestoffwechsels mit 31P-MRS erarbeiteten wir neue Untersuchungsprotokolle und konnten sie erfolgreich bei Probanden anwenden. [3] Mit der 31P-MRs konnten wir durch Bestimmung des PCr/ATP Verhältnisses Einflüsse und Veränderungen im Energiestoffwechsel sowohl im infarzierten als auch im nicht-infarzierten Myokard bei Patienten mit vitalem und avitalem anterioren Infarkt nachweisen (FAST). [4] Mit der klinischen Anwendung von SLOOP wurden subklinische Stoffwechselveränderungen bei Patienten mit multipler Sklerose (MS) und bei mit Mitoxantron (MX) therapierten MS-Patienten eruiert. [5] Mit dem erstmalig kombinierten Einsatz von SLOOP bei neuromuskulären Erkrankungen wie myotoner Dystrophie (DM1) und proximaler myotoner Myopathie (PROMM/DM2) wurden Zusammenhänge zwischen Krankheitsdauer, Krankheitsverlauf, Muskelschwäche und dem kardialen und skelettmuskulären Energiestoffwechsel untersucht, um zusätzliche Informationen zum Verständnis der Pathogenese und Entwicklung von DM1 und PROMM/DM2 zu gewinnen.
Zur Abschätzung der Wachstums- und Progressionstendenz des Harnblasenkarzinoms ist die Erforschung neuer diagnostischer Marker notwendig. Kriterien wie Staging und Grading erweisen sich oftmals als unzureichend, da Tumoren mit ähnlichen Stadien unterschiedliche klinische Verläufe zeigen können. Der VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) wurde als wichtiger angiogenese-stimulierender Mediator beim Harnblasenkarzinom identifiziert. Bisher konnte zeigt werden, dass die Expression von VEGF im Harnblasenkarzinom gegenüber unauffälligem Blasengewebe erhöht ist. Um die Expession von VEGF in verschieden Tumorstadien zu evaluieren, wurde Tumormaterial von 52 Harnblasenkarzinompatienten untersucht, das durch transurethrale Resektion (TUR-B) und durch Cystektomie gewonnen wurde. Die Tumoren zeigten invasives Wachstum und eine urotheliale Differenzierung. Die Schnitte wurden mit einem polyklonalen Antikörper gegen die Splicing-Varianten VEGF189, 165, 121 gefärbt, und die VEGF-positiven Tumorzellen ausgezählt. Im Stadium pT1 und pT4 wurden die höchsten Werte VEGF-positiver Zellen gefunden. Im Stadium pT2 wurde der niedrigste Wert ermittelt. G2-Tumoren unterscheiden sich statistisch nicht signifikant von den G3-Tumoren. Bei Tumoren mit lymphogener Metastasierung lag der Wert VEGF-positiver Zellen niedriger als bei denen ohne Lymphknotenmetastasen. Tumoren mit hämatogener Metastasierung wiesen höhere Werte auf als die ohne Fernmetastasen. Vergleiche der Ergebnisse der Tumorpräparate gewonnen durch TUR-B und Cystektomie ergeben für die Stadien pT1 und pT2 vergleichbare Werte. Deutliche Unterschiede ergeben sich für das Stadium pT3 und pT4. Durch Interpretation der Ergebnisse muss davon ausgegangen werden, dass die Auswertung der VEGF-Protein-Expression keinen unabhängigen prognostischen Indikator darstellt. VEGF scheint beim Blasenkarzinom nicht der alleinige Mediator in der Tumorausdehnung und Filialisierung zu sein.
Hintergrund: Durch anaerobe bakterielle Fermentation resistenter Stärke entstehen im Dickdarm des Menschen kurzkettige Fettsäuren (KKFS). Zu diesen zählt auch Butyrat, welches den Kolonepithelien als Hauptenergieträger dient. Mehrere klinische Studien konnten zeigen, daß eine lokale Therapie der Colitis ulcerosa (CU) mit Butyrat zu einer deutlichen Abnahme der Entzündungsaktivität führt. In nahezu sämtlichen entzündlichen Prozessen ist der nukleäre Faktor kappa B (NF-kappa B) an der transkriptionellen Regulation proinflammatorisch wirkender Genprodukte beteiligt. Durch Mediatoren wie TNF alpha oder IL-1 beta wird eine nukleäre Translokation von normalerweise im Zytoplasma an inhibitorische I kappa B-Proteine gebundenem NF-kappa B hervorgerufen. Im Rahmen der CU ist NF-kappa B u. a. in Lamina propria-Makrophagen (LPMNC) und intestinalen Epithelzellen (IEC) aktiviert. Zielsetzung: In Zellkulturversuchen mit Adenokarzinomzelllinien (HeLa 229, SW480, SW620) sowie an Biopsien von Patienten mit einer distalen CU sollte aufgezeigt werden, inwieweit Butyrat die Aktivierung von NF-kappa B zu inhibieren vermag und welcher Mechanismus hier möglicherweise zugrunde liegt. Ergebnisse: Nach Stimulation von HeLa 229 mit TNF alpha oder IL-1 beta kommt es in ca. 90 % der Zellen zu einer nukleären Translokation von NF-kappa B, welche mittels einer Immunfluoreszenzmarkierung nachgewiesen wurde. Durch Vorinkubation mit 2 bzw. 4 mM Butyrat über 12, 24, 36 und 48 Stunden ließ sich sowohl eine zeit- als auch dosisabhängige Inhibition dieser Translokation erzielen. Bei Anwendung von 4 mM Butyrat war, verglichen mit unbehandelten Zellen, eine signifikante Reduktion des Anteils von nukleärem NF-kappa B bereits nach einer 24stündigen Inkubation (TNF alpha; IL-1 beta: 36 h), bei 2 mM Butyrat erst nach 36 h (TNF alpha; IL-1 beta: 48 h) festzustellen. Im direkten Vergleich von 2 und 4 mM Butyrat zeigte sich nach TNF alpha-Stimulation bereits nach 24 h ein signifikanter Vorteil der höheren Dosis, bei Verwendung von IL-1 beta erst nach 36 h. Die qualitativen Ergebnisse von HeLa 229 ließen sich ebenfalls an den Zelllinien SW480 und SW620 nachweisen. Bei Untersuchung des inhibitorischen I kappa B alpha-Proteins mittels Western Blot konnte für die o. g. Zelllinien eine TNF alpha-induzierte Phosphorylierung von I kappa B alpha aufgezeigt werden. Durch eine 24stündige Präinkubation mit 4 mM Butyrat war diese effektiv hemmbar. Nachweise von Ikappa B alpha an IL-1 beta-stimulierten HeLa 229-Zellen erbrachten, gemeinsam mit den Ergebnissen zur NF-kappa B-Translokation, Hinweise auf mögliche alternative I kappa B alpha-unabhängige Wege der NF-kappa B-Aktivierung. Hinsichtlich der klinischen Anwendung von Butyrat wurden LPMNC in Biopsien von Patienten mit einer distalen CU durch eine immunhistochemische Doppelfärbung von NF-kappa B und CD68 untersucht. Bei unbehandelten Erkrankten ließ sich in nahezu 80 % der LPMNC eine nukleäre Translokation von NF-kappa B nachweisen. Eine topische Behandlung mit 100 mM Butyrat (Klysmen) führte nach 4 Wochen zu einer signifikanten Reduktion der Anzahl von aktivierten LPMNC sowohl innerhalb der Butyrat- als auch im Vergleich mit der Placebogruppe. Dieser Effekt war auch nach 8 Wochen noch nachweisbar. Zur weiteren Objektivierung der Befunde wurden die Biopsien ebenfalls histologisch untersucht. Die Dichte der neutrophilen Granulozyten im Krypten- und Oberflächenepithel wurde durch Butyrat gegenüber Placebo signifikant reduziert; alle übrigen morphologischen Entzündungsparameter änderten sich mitunter zwar deutlich, jedoch wurde hier nicht das Signifikanzniveau erreicht. Klinisch konnte unter Butyratbehandlung bereits nach 4 Wochen eine signifikante Abnahme des Disease Activity Index (DAI) festgestellt werden, nach 8 Wochen auch im Vergleich mit der Placebogruppe. Signifikante endoskopische Veränderungen ergaben sich nach einer Behandlungsdauer von 8 Wochen nur innerhalb der Butyratgruppe. Schlussfolgerung: Was die Anwendung von Butyrat in der Behandlung der CU angeht, so konnte in der vorliegenden Arbeit gezeigt werden, daß mit dieser KKFS sowohl in vitro (zytokinstimulierte Adenokarzinomzelllinien als Entzündungsmodell) als auch in vivo ein potenter und gleichzeitig kostengünstiger Inhibitor der NF-kappa B-Aktivierung zur Verfügung steht. So korreliert die im klinischen Teil dieser Untersuchung nachweisbare Reduktion der Entzündungsaktivität (DAI, Endoskopie-Score) mit einer signifikanten Hemmung der NF-kappa B-Translokation in LPMNC. Dennoch erscheinen, auch vor dem Hintergrund der geringen Fallzahlen, weitere Untersuchungen zur Anwendung von Butyrat bei Patienten mit einer CU sinnvoll.
Zusammenfassend stellen sich die hydrophoben Nanomaterialien als die optimalen Fließregulierungsmittel dar (Ausnahme: Printex® G). Die Agglomerate des hochpotenten hydrophoben Ruß-Derivats Printex® 95 liegen von Herstellerseite bereits in genügend zerkleinerter Form vor, so daß keine weitere Zerkleinerung während des Mischvorganges erforderlich ist. Infolgedessen adsorbiert es mit höchster Geschwindigkeit an die Oberfläche der Schüttgutpartikel und übernimmt dort die Funktion von Oberflächenrauhigkeiten. In der Folge der werden die interpartikulären Haftkräfte sehr schnell minimiert. Im Gegensatz zu den hydrophilen Nanomaterialien zeigt Printex® 95 keinen ausgeprägten Wiederanstieg der Zugspannungen selbst nach sehr langen Mischzeiten von 4320 Minuten. Durch die Verwendung des hydrophoben Ruß-Derivates Printex® 95 werden Pulvermischungen erhalten, die zudem weitestgehend unempfindlich sind gegenüber Kapillarkräften bei erhöhten Umgebungsfeuchten. Das hydrophobe Printex® 95 vereint damit praktisch alle gewünschten Eigenschaften eines optimalen Fließregulierungsmittels und es kann als Modellsubstanz für die Entwicklung noch potenterer Nanomaterialien dienen. Bisher stand das nicht abschließend beurteilte cancerogene Potential dieses Stoffes einer breiten Anwendung entgegen.
Diese Dissertation befaßt sich mit der Frage, ob der Transkriptionsfaktor Blimp-1 ebenso wie sein humanes Äquivalent PRDI-BF1 die Interferonproduktion reprimiert und somit die Virusvermehrung in Zellen erleichtert. An Blimp-1 exprimierenden L929-Zellen wurde die Interferonproduktion mit Hilfe des RNase Protection Assay auf mRNA-Ebene quantifiziert und die Virusvermehrung im Plaquetest untersucht. In beiden Fällen bestand kein signifikanter Unterschied zu einer Kontrollpopulation ohne Blimp-1-Expression, so daß die funktionelle Äquivalenz der beiden Transkriptionsfaktoren angezweifelt werden kann.
Die instrumentelle Funktionsanalyse dient heute der Programmierung justierbarer Artikulatoren vor umfangreichen prothetischen Restaurationen, sowie der Diagnostik von Kiefergelenkserkrankungen. Für diese Zwecke wurde das System Arcus Pro der Firma KaVO EWL, Leutkirch, Deutschland entwickelt. Ziel der vorliegenden Untersuchung ist eine Äquivalenzprüfung mit bereits erprobten und zuverlässigen Systemen. Dies ist der Achsiograph 2 der SAM Präzisionstechnik, München, Deutschland und der CondyloCom LR3 der Firma Dentron, Höchberg, Deutschland. Die Prüfung erfolgt anhand der Messung von 3 Standardparametern der Kieferglelenksdiagnostik: Des sagittalen Kondylenbahnneigungswinkels, des Bennettwinkels und der initialen Bennettbewegung ( immediate side shift, ISS). Die Mittelwerte für den sagittale Kondylenbahnneigungswinkel betrugen 52° +- 10° Standardabweichung für Arcus Pro, 49° +- 9° für Achsiograph und 40° +- 9° für CondyloComp. Das gemessene Minimum betrug 18°, das Maximum 65°. Bezüglich des Bennettwinkel betrugen die Mittelwerte 7° +- 3° für Arcus Pro, 6° +- 2° für Achsiograph und 2° +- 5° für Condylocomp. Das Minimum lag hier bei – 6°, das Maximum bei 12°. Beim ISS stellen sich die Werte folgendermaßen dar: Der Mittelwert betrug 0,12 +-0,09 mm für Arcus Pro 0,17 +- 0,08 mm für Achsiograph und 0,22 +- 0,21 mm für CondyloComp. Das Minimum bildete -0,20 mm, das Maximum 0,65 mm. Statistisch ergibt sich eine hohe Korrelation und signifikante Äquivalenz für Arcus Pro mit Achsiograph bezüglich sagittaler Kondylenbahnneigungswinkel und Bennettwinkel, die Einzelfallvorhersagen für das jeweils andere System zulassen. Im Vergleich zum Condylocomp und bezüglich der initialen Bennettbewegung ergeben sich moderate Korrelationen und signifikante Unterschiede, so dass nur Gruppenvorhersagen des jeweils anderen Systems zulässig sind. Auffällig ist die hohe Übereinstimmung der beiden mechanisch-graphischen Systeme Arcus Pro und Achsiograph im Gegensatz zu den abweichenden Ergebnissen des CondyloComp. Um die Messgenauigkeit des Arcus Pro evidenzbasiert zu belegen, sind weitere Studien nötig.
Das Gram negative Bakterium Neisseria meningitidis ist weltweit ein bedeutender Erreger der bakteriellen Meningitis. Obwohl das ausschließlich humanpathogene Bakterium in bis zu 25% der Europäischen Bevölkerung die oberen Atemwege als harmloser Kommensale besiedelt, kommt es unter bestimmten, noch nicht ganz verstandenen Bedingungen zu einer klinisch manifesten Infektion. In dieser Arbeit wurde die neue Technologie der DNA Mikroarray Technologie für die Untersuchung des Transkriptoms bei Neisseria meningitidis etabliert. Untersucht wurde die Reaktion von N. meningitidis auf einen Hitzeschock, eine plötzliche Steigerung der Temperatur. Während einer Infektion wird das Bakterium durch induziertes Fieber sehr ähnlichen Bedingungen ausgesetzt. Im Ergebnis erlaubten die RNA Expressionsanalysen nicht nur eine sichere Unterscheidung deregulierter Gene von Genen mit konstanter Expression, sondern es konnte auch das Ausmaß der Deregulation exakt bestimmt werden. Die Daten der DNA Mikroarray Experimente wurden mit der etablierten Technik der RT-PCR exakt bestätigt. Bei den Hitzeschock-Versuchen mit Neisseria meningitidis konnten zahlreiche ORFs als Hitzeschock-Gene identifiziert werden. Die Funktion dieser Gene, darunter groEL/groES und dnaJ/dnaK, war bereits bei anderen Organismen beschrieben worden, was die Qualität und Reproduzierbarkeit der Ergebnisse unterstreicht. Es konnte gezeigt werden, dass die Intensität des Hitzeschocks und damit die Deregulation der Hitzeschock-Gene mit steigender Temperatur zunimmt. Eine Erklärung für dieses interessante Ergebnis wäre, dass mit Steigerung der Temperatur der Schaden im Bakterium zunimmt und dadurch auch mehr Hitzeschock Proteine zur Reparatur benötigt werden. Daneben wurde erstmals die transkriptionelle Beeinflussung von Genen aus dem Bereich der Transformation durch einen Hitzeschock gefunden. Diese Daten konnten durch einen phänotypischen Nachweis der Verminderung der Transformationsaktivität von Meningokokken nach einem Hitzeschock bestätigt werden. Diese neue Technik wird eine der Schlüsseltechnologien für die Forschung in der postgenomischen Ära sein. Viele Fragen in dem noch lückenhaften Wissen über die Pathologie von Neisseria meningitidis sollen sich in Zukunft mit Hilfe der DNA Mikroarrays beantworten lassen.
Rotatorenmanschettenrupturen stellen ein häufig auftretendes Krankheitsbild in der Bevölkerungsgruppe der „Über-40-Jährigen“ dar. Die führenden Methoden in der Diagnostik der Rotatorenmanschette sind neben der klinischen Untersuchung die Kernspintomographie und die Sonographie. Die Aussagekraft beider Methoden wurde im Rahmen von Untersuchungen an präoperativen und postoperativen Patienten verglichen. Die Ergebnisse zeigten eine ausgezeichnete Sensitivität (92,9%) und Spezifität (84,2%) der Sonographie in der Erkennung von Rupturen der Rotatorenmanschette, jedoch eine Abnahme der Sensitivität (71,4%) bei Differenzierung der Läsionen in partielle und komplette Rupturen. Bei der Beurteilung der postoperativen Rotatorenmanschette blieben kleine Läsionen aufgrund der Inhomogenität des Echomusters unerkannt, größere Rerupturen wurden in allen Fällen diagnostiziert. Die Treffsicherheit der Kernspintomographie ergab eine Sensitivität von 78.6% (64,3% bei Differenzierung, s.o.), eine Spezifität von 89,5%, wobei die Untersuchungen an einem Niederfeldgerät (0,2 Tesla) mit im Vergleich zu den in der Schulterdiagnostik standardmäßig eingesetzten Kernspintomographen geringerer Auflösung und verminderter Bildqualität durchgeführt wurden. Innerhalb des ersten postoperativen Jahres erschweren Artefakte die Diagnostik der rekonstruierten Rotatorenmanschette, danach erweist sich die Kernspintomographie als ein überaus spezifisches Verfahren, mit welchem auch kleine Läsionen dargestellt werden. Des Weiteren untersucht vorliegende Arbeit anhand von Patienten- und Probandenkollektiven mit rupturierten und intakten Rotatorenmanschetten, inwieweit sich bei unterschiedlichen Ausmaßen von Rotatorenmanschettenrupturen während einer passiven oder aktiven Abduktion des Armes eine Änderung der Biomechanik feststellen läßt. Bei Untersuchungen an einem offenen Kernspintomographen wurden erstmals Verhältnisse geschaffen, welche die aktive und passive Abduktion des Armes ohne und mit Belastung möglichst realitätsnah simulierten. Die Ergebnisse der dynamischen Untersuchung zeigen, daß Rupturen des M.supraspinatus alleine zu keiner signifikanten Veränderung des Bewegungsablaufs führen. Eine zusätzliche Beteiligung des M.infraspinatus dagegen verursachte sowohl im prä- als auch im postoperativen Kollektiv eine signifikante Verringerung des Subakromialraumes, bei zusätzlicher Belastung in den jeweiligen Abduktionsstellungen zeigte sich keine weitere signifikante Translation. Dies verdeutlicht die Rolle des M.infraspinatus, dessen Funktionsdefizit ein permanentes Höhertreten des Humeruskopfes zur Folge hat. Anhand vorliegender Ergebnisse besteht kein Hinweis auf die Bestätigung der These, biomechanische Veränderungen würden zeitlich vor morphologischen Sehnenläsionen auftreten. Sowohl in der präoperativen Diagnostik als auch in der Beurteilung postoperativer Rotatorenmanschetten besitzt die Kernspintomographie einen herausragenden Stellenwert. Durch die dynamische Untersuchung konnte die oft vernachlässigte Bedeutung des M.infraspinatus hervorgehoben werden, dessen Rekonstruktion bzw. Stärkung anzustreben ist, bevor es zu einer weiteren Störung der Biomechanik kommt. Die dynamische Kernspintomographie stellt somit eine wertvolle Methode zur Untersuchung physiologischer und pathologischer Bewegungsabläufe der Schulter dar.
In der vorliegenden Arbeit wurde die transkriptionelle Regulation des proximalen Promotors der lymphozytenspezifischen Proteintyrosinkinase lck untersucht. Das Hauptaugenmerk richtete sich auf die Beteiligung der Familie der NF-AT-Transkriptionsfaktoren an der Kontrolle der Promotoraktivität. Es konnte zunächst gezeigt werden, dass NF-ATs aus Zellkulturzellen sowie aus frisch isolierten Thymozyten spezifisch an Sequenzmotive in der regulatorischen Region des lck-Typ-I-Promotors binden. Die NF-AT-Bindungsstellen mit der höchsten Affinität wurden in Pos. –480/–476 (NF-AT-I lck) und in Pos. –216/–212 (NF-AT-II lck) identifiziert. Eine Mutation in den Bindungsmotiven verhinderte dementsprechend die Ausbildung von NF-AT-Komplexen mit der DNA. Darüber hinaus wurde nachgewiesen, dass NF-AT-Faktoren den proximalen lck-Promotor allein und zusammen mit Faktoren der Ets-Familie bzw. c-Myb aktivieren können. Die Untersuchung der Interaktion von NF-AT und c-Myb ergab, dass die beiden Transkriptionsfaktoren unmittelbar benachbart an die DNA binden. Unter Berücksichtigung dieses Bindungsverhaltens und der Kooperation in der Transaktivierung des Promotors konnten wir somit eine neue Form eines NF-AT-"composite elements" beschreiben. Bei der Untersuchung von NF-AT-"knock out"-Mäusen auf Anzeichen einer lck-Bildungsstörung zeigte sich eine deutliche Reduktion der lck-Typ-I-Transkripte in NF-AT1/NF-AT4 doppelt defizienten Tieren. Dies belegt die Relevanz der NF-AT-Faktoren für die Aktivität des proximalen lck-Promotors in vivo.
In dieser experimentellen Studie wurde der Einfluss einer moderaten Hypothermie nach Induktion einer epiduralen, extraaxialen Raumforderung auf das neurologische Outcome, auf histopathologische Veränderungen und mittels bildgebender Methoden untersucht. Der Hauptaugenmerk wurde dabei eindeutig auf die neurologischen Verlaufsuntersuchungen mit Hilfe einer neuropsychologischen Testbatterie gelegt.Damit konnte in etwa die Hauptphase der klinischen Rekonvaleszens nach Trauma abgedeckt werden.Zudem hatten die meisten experimentellen Arbeiten bereits nach wesentlich kürzeren Zeiträumen ihre Nachuntersuchungen abgeschlossen.Die Gesamtmortalität betrug bei den normotherm behandelten Tieren 55% und bei den hypotherm behandelten Tieren 45%. Der Unterschied betrug damit nur 10% und war nicht signifikant. Betrachtet man aber die Mortalitätsraten differenzierter, so zeigt sich bezüglich der rein schädigungsbedingten Mortalität als Folge von schweren neurologischen Defiziten wie Hemiparese, Inaktivität und damit verbundenen dramatischen Gewichtsverlust eine Mortalität von 5% für die Hypothermiegruppe und 30% in der Normothermiegruppe. Dies findet seine Bestätigung auch in anderen experimentellen Untersuchungen. Für die Anwendung von Hypothermie bei Schädel – Hirn –Traumen und zerebralen Ischämien in klinischen Studien ist die Datenlage bisher noch widersprüchlich. Die bisher größte Multicenterstudie in den USA von 1994 -1998 musste bei 392 Patienten mit SHT abgebrochen werden, nachdem kein therapeutischer Effekt unter Hypothermie festzustellen war (Clifton et al., 2001¹). Nähere Analysen zeigten jedoch eine Verbesserung des Outcomes bei Patienten unter 45 Jahren welche bei Aufnahme bereits hypothermen Bedingungen ausgesetzt waren. Damit stellt sich natürlich die Frage nach dem optimalen Zeitfenster für den Beginn einer hypothermen Behandlung. Als therapeutische Konsequenz erscheint damit unter Umständen ein sofortiger Beginn der Hypothermiebehandlung mit Eintreffen des Notarztes als wirkungsvoller. Zusätzlich konnten wiederum neueste Untersuchungen bei Patienten mit zerebraler Ischämie nach Herz- und Kreislaufstillstand einen protektiven Effekt einer moderater Hypothermie auf das neurologische Outcome aufzeigen (Bernard et al., 2002; Holzer et al., 2002).In unserer Studie sollte aber auf keinen Fall der nur geringe Unterschied in der Gesamtmortalität mit 55 % in der normothermen und 45 % in der hypothermen Gruppe vernachlässigt werden. Die Annäherung der Gesamtmortalität war hierbei auf eine deutlich erhöhte Rate systemischer oder lokaler Infektionen unter den hypothermen Tieren zurückzuführen.In klinischen Studien mehren sich allerdings die Hinweise auf eine durch Hypothermie bedingte Immunsuppression und damit verbundenen erhöhten Infektionsneigung. So konnten erhöhte Pneumonieraten (Schwab et al., 1998; 2001 ; Shiozaki et al., 2001) aber auch ein vermehrtes Auftreten von Meningitiden (Shiozaki et al.,2001) beobachtet werden. Shiozaki konnte zudem signifikant erhöhte Raten von Leuko- und Thrombozytopenien sowie Elektrolytentgleisungen im hypothermen Kollektiv finden (Shiozaki et al., 2001). Schwab fand in einer eigens zur Überprüfung der Nebenwirkungen von Hypothermie bei Patienten mit zerebraler Ischämie aufgelegten Studie erhöhte Raten an Pneumonien (48%), Thrombozytopenien (70%) und Bradykardien (62%) (Schwab et al.,2001). Prospektive Studien von Patienten mit kolorektalen Eingriffen wiesen ebenso unter milder Hypothermie signifikant vermehrt Wundheilungsstörungen (Kurz et al., 1996) und eine geringere Lymphozytenaktivität auf (Beilin et al., 1998). Angewandt auf unsere Studie zeigte sich ebenfalls eine erhöhte Rate von Wundheilungsstörungen unter Hypothermie, ohne dabeijedoch zu einer Beeinflussung der Ergebnisse in den neuropsychologischen Testreihen zu führen.Abschließend kann festgehalten werden, dass in dieser Studie die Induktion einer moderaten Hypothermie nach epiduraler, extraaxialer Raumforderung, zu einer Verbesserung neurologischer Defizite und damit zu einer Besserung der Lebensqualität jener Versuchstiere führte, die den Beobachtungszeitraum überlebten. Eine Verringerung der Gesamtmortalität konnte nicht erreicht werden.
Hintergrund : Die HIV-Infektion ist durch eine schwere Beeinträchtigung sowohl der zellulären wie der humoralen Immunantwort gekennzeichnet. Dies kann auch Auswirkungen auf die bei mikrobiellen Infektionen auftretende Aviditätsreifung haben. Wir haben die Kinetik der Anti-HIV-Antikörperavidität bei HIV-Patienten studiert und untersucht, inwieweit die Aviditätsentwicklung mit dem Krankheitsverlauf der Infektion, der CD4-Zellzahl und der HI-Viruslast korreliert und ob der Aviditätsverlauf durch eine hochaktive, antiretrovirale Therapie (HAART) beeinflusst wird. Methoden : Bei insgesamt 39 HIV-Patienten wurden die Anti-gp41-, Anti-gp120- und Anti-p55-IgG-Avidität von Proben aus den Jahren 1991-2001 in ein- bis dreijährigem Abstand bestimmt. Auf der Basis des Infektionsverlaufes wurden die Patienten in vier Gruppen eingeteilt : 1. Langzeitüberlebende (LTS; n=12); 2. Patienten mit rascher Progression der HIV-Infektion vor der HAART-Ära (PROG; n=11); 3. Patienten, die mit HAART behandelt wurden (HAART; n=13); 4. Patienten in der Serokonversionsphase (SKP; n=3). Die Aviditätsbestimmung erfolgte mit Hilfe eines Festphasen-Enzymimmunoassays und 4 M Harnstoff als Elutionsreagenz. Ergebnisse : Unabhängig vom klinischen Status zeigten alle Patienten hohe (>60%) Aviditätswerte für Anti-gp41-IgG. Lediglich bei einem der drei Patienten in der Serokonversionsphase war eine Zunahme der Anti-gp41-IgG-Avidität feststellbar. Die Aviditätswerte für Anti-gp120-IgG bzw- Anti-p55-IgG lagen zwischen 25 und 91 % bzw. 14 und 106 %. Ein Vergleich der Aviditätswerte zwischen den Kollektiven LTS, PROG und HAART ergab keine signifikanten Unterschiede. Die Höhe der CD4-Zellzahl und der HI-Viruslast hatte keinen nachweisbaren Effekt auf den Aviditätsindex. Der Vergleich der Aviditätsdifferenzen für den Zeitraum vor HAART-Beginn mit denen für den Zeitraum während der HAART-Applikation wies keine signifikanten Unterschiede auf. Schlussfolgerungen : Obwohl bei einigen Patienten signifikante Änderungen der Aviditätswerte im Verlauf nachgewiesen werden konnten, ergab sich kein Hinweis darauf, dass die Aviditätsentwicklung durch den Krankheitsverlauf, den Immunstatus oder durch HAART beeinflusst wird.
Frühgeborene und schwerkranke Neugeborene haben ein hohes Risiko für eine zerebrale Schädigung durch Hypoxie und Ischämie. Mit der Entwicklung der Nahinfrarotspektroskopie kam die Hoffnung auf, eine nicht-invasive, kontinuierliche Überwachungsmethode der zerebralen Perfusion und Oxygenierung zu erhalten. Der „CRITIKON™ 2020 Cerebral RedOx Monitor“ wurde als ein Nahinfrarot-spektroskopie-Gerät für den klinischen Einsatz zugelassen, welches erstmals die Möglichkeit einer Quantifizierung der Messparameter regionale Sauerstoffsättigung, sowie reduziertes und oxygeniertes Hämoglobin garantieren sollte. Letztere sollten die Bestimmung der Konzentration des gesamten Hämoglobins als Perfusionsparameter ermöglichen. In der vorliegenden Studie wurde an 103 Früh- und Neugeborenen mit einem Gestationsalter von 24 bis 42 Wochen und einem Geburtsgewicht zwischen 380 und 4990 Gramm untersucht, ob sich Signalqualität und Messwerte bei unterschiedlichen Sensorpositionen am kindlichen Kopf unterscheiden und welche Einflüsse das Lebensalter bei den Verlaufsuntersuchungen zwischen dem 1. und 30. Lebenstag sowie die sich verändernden Bilirubin- und Hämoglobinkonzentrationen auf die Messergebnisse haben. Hierzu wurden insgesamt 1893 Messungen ausgewertet. Die Position des Sensors war entscheidend für eine erfolgreiche Messung. Die Ableitung der Messwerte auf der Stirn führte zu signifikant weniger gescheiterten Messversuchen als bei parietaler Sensorposition (2,3 % vs. 25,3 %; p<0,001). Das Anbringen des Sensors seitlich der Mittellinie der Stirn (Sagittallinie) ca. 2 cm über den Augenbrauen erwies sich am geeignetesten um nicht Gefässstrukturen beider Hemisphären zu erfassen. In den ersten dreissig Lebenstagen wurden bei frontal-seitlicher Sensorposition, vor allem für die Hämoglobinparameter, signifikant niedrigere Messwerte ermittelt als zentral oder parietal (p<0,001). Als Hauptursache ist der relativ grosse Abstand sowohl zu den grossen intrakraniellen Blutgefässen der temporo-parietalen Region als auch zur Arteria cerebri anterior und dem venösen Sinus sagittalis im Frontalkortexbereich anzusehen. Die optischen Eigenschaften des zerebralen und extrazerebralen Gewebes differieren zwischen den Kopfregionen und beeinträchtigten vor allem parietal signifikant die Signalqualität. Der Einfluss des extrazerebralen Gewebes auf das NIRS-Signal scheint bei Neugeborenen, im Gegensatz zu erwachsenen Patienten, vor allem im Stirnbereich vernachlässigbar. Es zeigte sich eine signifikante positive Korrelation zwischen dem Gestationsalter und den Messergebnissen für die NIRS-Hämoglobinparameter (0,54 = r = 0,82; p<0,01). Hierfür könnten Verschiebungen zwischen den unterschiedlich vaskularisierten Gewebeklassen im Gehirn des Neugeborenen zwischen der 25. und 42. postkonzeptionellen Woche und ihre Auswirkungen auf die optischen Eigenschaften mitverantwortlich sein. Sowohl das totale Hämoglobin als auch die regionale Sauerstoffsättigung zeigten einen tendenziellen Rückgang im Verlauf des ersten Lebensmonats. Gruppen- und parameterspezifisch konnten signifikante Abnahmen zum 5. und 30. Lebenstag (p<0,05) dargestellt werden. Die im Verlauf abfallende Hämoglobinkonzentration im Blut könnte dazu beitragen. Sie korreliert signifikant mit der Abnahme der NIRS-Messwerte für die regionale Sauerstoffsättigung (r = 0,81; p<0,05). Die Bilirubinkonzentration im Blutplasma hat bei Neugeborenen allenfalls geringen Einfluss auf das NIRS-Signal. Die vorliegenden Ergebnisse zeigen, dass in den meisten Fällen Messungen des totalen Hämoglobins und der regionalen Sauerstoffsättigung bei Früh- und Neugeborenen mit dem „CRITIKON™ 2020 Cerebral RedOx Monitor“ bereits in den ersten Lebenstagen zu reproduzierbaren Ergebnissen führen, ohne dabei die Patienten zu beeinträchtigen. Klinische Folgerungen aus den quantifizierten Angaben sollten jedoch derzeit mit Vorsicht gezogen werden, da die Ergebnisse neben möglichen weiteren nicht untersuchten Einflüssen bereits alleine durch die Sensorposition, das Gestations- und Lebensalter, sowie den individuellen Hämoglobinwert nicht unerheblich beeinflusst werden. Weiterführende Studien und die Erarbeitung von Normwerttabellen sind notwendig. Bis dahin empfehlen sich für die klinischen Anwendungen nur Messungen relativer Unterschiede wie beispielsweise bei Verlaufsstudien einzelner Patienten unter Einfluss therapeutischer Massnahmen.
Die Arbeit zeigt bei verschiedenen Patientengruppen, dass mit Hilfe der quantitativen 31P-MR-Spektroskopie der Energiemetabolismus des Myokards beurteilt werden kann. Mit der gewählten Methode SLOOP ist nun auch eine Bestimmung der absoluten Konzentration der energiereichen Phosphate PCr und ATP möglich; im Gegensatz dazu wurde bisher nur das Verhältnis von PCr/ATP bestimmt. Die Beobachtungen bei Patienten mit Aortenklappenfehlern zeigten vor und nach Aortenklappenersatz Veränderungen, ebenso wurden bei Patienten mit Dilatativer Kardiomyopathie nach Einsatz von ß-Blockern bzw. nach Beginn regelmäßiger körperlicher Aktivität Verbessserungen des Energiestoffwechsels beobachet.
Die opportunistische humanpathogene Hefe Candida glabrata ist zum zweithäufigsten Erreger einer Candidose avanciert. Infektionen mit Candida glabrata sind schwierig zu behandeln und bergen eine hohe Sterblichkeit bei Risikopatienten in sich. Dies liegt vor allem in der geringen Sensitivität von C. glabrata gegenüber den etablierten Azol-Derivaten begründet. Deswegen ist man bei C. glabrata, wie auch bei anderen pathogenen Pilzen, auf der Suche nach geeigneten Zielstrukturen für neue Antimykotika. Dabei rückte die Hemmung der 1-3-ß-D-Glucan-Synthetase in den Brennpunkt wissenschaftlichen Interesses. Die 1-3-ß-D-Glucan-Synthetase ist ein pilzspezifisches Enzym, welches beim Menschen nicht vorkommt. Sie ist am Zellwandaufbau der Hefen beteiligt und wird durch die FKS Gene codiert. Die 1-3-ß-D-Glucan-Synthetase-Hemmer sind wirksam gegenüber Pilzen, die gegenüber anderen Antimykotika resistent sind. Dies führte zur Entwicklung der Echinocandine, echinocandin ähnlicher Lipopeptide und Pneumocandine, wovon einige in klinische Versuche aufgenommen wurden. In dieser Arbeit wurde ein FKS homologes Gen von C. glabrata identifiziert, kloniert und sequenziert. Die erhaltene Gensequenz des gefundenen FKS-Homologs von Candida glabrata wurde in der GenBank des National Center for Biotechnological Information veröffentlicht.
Genetisch bedingte und genetisch mitbedingte Erkrankungen im Krankengut einer Allgemeinarztpraxis
(2003)
Statistische Erfassung von genetisch bedingten und genetisch mitbedingten Erkrankungen einer Allgemeinarztpraxis. Es soll verdeutlicht werden, dass die Allgemeinmedizin und die Humangenetik im Rahmen der drastischen genetischen Entwicklung der Forschung enger zusammenarbeiten und die Lehre in der Ausbildung der Allgemeinmediziner intensivierte werden sollte.
Der Stoffwechsel der energiereichen Metabolite und die linksventrikuläre Funktion sind bei Herzen nach einem Myokardinfarkt vermindert. Um die Rolle der Substratzufuhr zu evaluieren, untersuchten wir die Glucoseaufnahme von Kontrollherzen und von Herzen nach Myokardinfarkt. Ratten wurden einer Unterbindung des RIVA (MI) oder einer Scheinoperation (SH) unterzogen. Nach 2 Monaten wurden die Herzen entnommen und nach der Methode nach Langendorff (11 mM Glucose) perfundiert. Nach 10 Minuten wurde das Substrat gewechselt; statt 11 mM Glucose waren nun 5 mM Deoxyglucose (DG) und 5 mM Pyruvat zugesetzt. 31P NMR Spektren wurden über 30 Minuten aufgezeichnet. DG wird im Myokard phosphoryliert (P-DG), aber nicht weiter verstoffwechselt. Deshalb spiegelt die P-DG Akkumulation die Aufnahme wieder. In einem zweiten Versuchsteil wurde die Glucoseaufnahme durch Insulin (2mU/ml) stimuliert. Bei den Infarktherzen sind die linksventrikuläre Druckamplitude (LVDA;-52%) und das Verhältnis von PCr/ATP (-23%) vermindert. Die Aufnahme von DG war weder ohne (mM/min/g: 0,36 +/- 0,04 für SH versus 0,40 +/- 0,04 für MI) noch mit Insulinstimulation (mM/min/g: 0,61 +/- 0,08 für SH versus 0,69 +/- 0,10 für MI) bei MI im Vergleich zu SH abgeschwächt. 2 Monate nach Myokardinfarkt ist die zelluläre Gucoseaufnahme im überlebenden Myokard sowohl unter Kontrollbedingungen, wie auch unter Insulinstimulation nicht verändert. Deshalb ist es sehr wahrscheinlich, dass die zelluläre Glucoseaufnahme 8 Wochen nach Myokardinfarkt nicht limitierend ist und scheidet somit als Ursache für die Veränderungen von Funktion und Energiestoffwechsel aus.
Ziel dieser Arbeit war es, verschiedene Parameter der linksventrikulären Wandbewegung aus MR-tagging-Aufnahmen quantitativ zu analysieren. Die Auswertemethode sollte angewendet werden, um den physiologischen Kontraktionsablauf zu charakterisieren und pathophysiologische Veränderungen zu erfassen. Die tagging-Untersuchung wurde in einer basisnahen, mittventrikulären und einer apikalen Schicht des linken Ventrikels durchgeführt. Für die automatische Quantifizierung von Rotation, Kontraktion und Umfangsverkürzung wurde eine geeignete Software erstellt. Die Methode wurde bei 8 gesunden Probanden, 13 Patienten mit Aortenstenose vor und 1 Jahr nach Klappenersatz und 10 Patienten mit Myokardinfarkt vor und nach Revaskularisation angewendet. Die entwickelte Software gestattet die Quantifizierung der linksventrikulären Wandfunktion über die Bestimmung von Rotation, Kontraktion und Umfangsverkürzung. Bei den Probanden zeigte sich eine Wringbewegung mit gegenläufiger Rotation der Herzbasis zur Herzspitze. Vor Klappenersatz zeigten die Patienten mit Aortenstenose eine signifikant verstärkte apikale Rotation und Torsion. 1 Jahr postoperativ hatte sich die Torsion normalisiert. Bei den Patienten mit Myokardinfarkt zeigte sich nach Revaskularisierung eine Zunahme der Umfangsverkürzung im Infarktareal. Die Quantifizierung der linksventrikulären Wandbewegung mit MR-tagging-Aufnahmen ermöglicht die Charakterisierung und Verlaufsbeobachtungen von Veränderungen der linksventrikulären Wandfunktion bei verschiedenen Herzerkrankungen.
Es gibt heutzutage eine Vielzahl verschiedener Nahtmaterialien. Der chirurgisch tätige Arzt steht stets vor der Wahl, welches Nahtmaterial er zu welchem Zweck verwenden soll, um optimale Resultate zu erzielen. Ein großes Einsatzgebiet der modernen Chirurgie nehmen resorbierbare Nahtmaterialien ein. Diese sollen nach dem Wundverschluss das Gewebe während der Heilungsphase zusammenhalten und nachfolgend ihre Zugfestigkeit durch Hydrolyse verlieren. Die Anwendung von modernen synthetischen resorbierbaren Nahtmaterialien bei der Erstellung von gastrointestinalen Anastomosen zeigte insbesondere im colorectalen Bereich immer wieder ein Nichtverheilen der durch die Nähte adaptierten Darmenden mit dadurch bedingter Leckage. Die vorliegende Arbeit sollte nun in einem mikrobiologischen in vitro Teil klären, ob Mikroorganismen oder andere Faktoren einen Einfluss auf das Abbauverhalten von resorbierbaren Nahtmaterialien haben. Es konnte gezeigt werden, dass das Umgebungsmilieu der Wunde bzw. des Nahtmaterials eine Schlüsselrolle beim Abbauverhalten resorbierbarer Nahtmaterialien einnimmt. Vermögen niedrige ph-Werte des Milieus den Abbau der Nahtmaterialien zu verzögern, so beschleunigen hohe ph-Werte den Abbau. Bakterienkulturen wie Escherichia coli oder Proteus mirabilis, welche ihr Umgebungsmilieu rasch zu alkalisieren vermögen, führen zu einem vorzeitigen Zugfestigkeitsverlust der Nahtmaterialien. Bakterienkulturen wie Enterokokkus faecium und faecalis, welche ihr Umgebungsmilieu ansäuern, verzögern tendenziell den Abbau resorbierbarer Nahtmaterialien im Vergleich zur Reininkubation bei ph 7,4. In welchem Ausmaß Mikroorganismen direkten Einfluss –z.B. durch spezielle Enzyme- auf den Abbau von Nahtmaterialien ausüben, sollte Gegenstand weiterer Untersuchungen sein. In vivo Untersuchungen am Rattencolon konnten zeigen, dass durch eine selektive Darmdekontamination mittels Tobramycin, Polymyxin, Vancomycin und Metronidazol die colorectale Mikroflora verändert und deren Keimzahl messbar reduziert werden kann. Dadurch konnte die Resorptionszeit der resorbierbaren Nahtmaterialien verlängert werden, was sich unmittelbar an den Ergebnissen der Zugfestigkeitsmessung der implantierten Nahtmaterialien belegen ließ. Die Zugfestigkeiten der Gruppen mit SDD waren an jedem Tag und bei jedem Nahtmaterial höher als bei der Kontrollgruppe ohne SDD. Dieser Unterschied war in nahezu der Hälfte der Fälle hoch signifikant. Zudem konnte gezeigt werden, dass eine SDD eine Verbesserung der Anastomosenheilung und eine Erhöhung der mechanischen Stabilität im Anastomosenbereich bewirkt. Dies ließ sich durch folgende Ergebnisse belegen. Bei der Berstungsdruckmessung stellte sich heraus, dass die mittlere Wandspannung der Dekontaminationsgruppe (SDD) an jedem einzelnen Tag höher war als die der unbehandelten Tiere; am Tag 7 war sie sogar signifikant höher (4.2.2.). Durch eine SDD kommt es also zu einer Reduzierung der Entzündungsreaktion im Anastomosensegment. Diese Reduzierung der Entzündungsreaktion bedingt wahrscheinlich die histologisch beobachtete geringere Ödembildung des Gewebes in der exsudativen Phase der Wundheilung, welche der Anastomose bereits an den ersten Tagen der Wundheilung mehr Festigkeit verleiht. Es kommt seltener zum typischen Ausreißen des Nahtmaterials. Auch die proliferative Phase der Wundheilung mit ihrer typischen Kollagenbildung und -integration profitiert von einer SDD. Dies zeigte die höhere Zugfestigkeit und Belastbarkeit der Anastomosen mit SDD der Tage 7 und 14. (...) Ob die Anwendung einer SDD auch am Menschen sinnvoll und von Nutzen ist, dürfte aufgrund der Nebenwirkungen der verschiedenen Antibiotika und der beobachteten Resistenzbildung vor allem von Proteus mirabilis fraglich sein. Der operativ tätige Arzt sollte sich aber der Problematik der resorbierbaren Nahtmaterialien unter der Anwesenheit von Mikroorganismen gerade im colorektalen Bereich bewusst sein. Er sollte ein Nahtmaterial wählen, welches während der Heilungsphase des Gewebes eine ausreichende Festigkeit behält und nicht vorzeitig resorbiert wird.
Die vorliegende Untersuchung konnte die Hypothese einer klonalen Entwicklung von EHEC O103:H2 bestätigen. Die in Clustern angeordnete Übereinstimmungsrate der RAPD-Fragmentierungsmuster und der Plasmidrestriktionen zeigen diese Ähnlichkeit innerhalb der Serogruppe auf, während Gemeinsamkeiten mit dem O157-Referenzstamm sich auf das Vorhandensein ähnlicher Virulenzfaktoren beschränken. Diese Varianz der phänotypischen und genotypischen Eigenschaften zeigte bei der Untersuchung hinsichtlich ihrer Bedeutung für diagnostische, phylogenetische und epidemiologische Fragestellungen unterschiedliche Wertigkeiten. Die ständig fortschreitende Differenzierung der Virulenzdeterminanten kann dabei nicht nur Ansätze zur Diagnostik sondern auch zur Therapie liefern und muss daher weiter verfolgt werden. Dennoch ist weiterhin der Nachweis des krankheitsauslösenden Shiga Toxins in der Routinediagnostik vermuteter EHEC-Erkrankungen erforderlich, mittels differenzierter Multiplex-PCR-Methoden können dabei auch Kombinationen relevanter Pathogenitätsfaktoren in einem Arbeitsgang erfasst werden. EHEC O103 traten mehrere Jahre nach E. coli O157:H7 als HUS-Erreger in Erscheinung und haben wahrscheinlich die dazu erforderliche Kombination von Pathogenitätsfaktoren erst später erworben. EHEC-Erkrankungen weisen eine steigende Inzidenz auf, können beim Menschen zu lebensbedrohlichen Krankheitsbildern führen, besitzen aber auch in der Veterinärmedizin eine hohe Relevanz. Da bisher kausale Therapien klinisch noch nicht verfügbar sind, muß aktuell vor allem die Prävention durch Infektionsprophylaxe und rasche Erkennung von Erkrankungsfällen im Vordergrund stehen.
Die farbkodierte Duplexsonographie (FKDS) hat sich als nichtinvasive Methode zur Darstellung des Blutflußes innerhalb von Gefäßen sowie von Gefäßveränderungen etabliert. Während gute Ergebnisse der Farbduplexsonographie in großen Gefäßen über 0,51 mm vorliegen, konnte in einer Modellstudie an kleinen Gefäßen unter 0,51 mm festgestellt werden, daß die FKDS in kleineren Gefäßen systematisch zu niedrig mißt. Mit Hilfe des geprüften Echosignalverstärkers kann dieser systematische Fehler nicht behoben werden. Der Einsatz des Echosignalverstärkers bewirkt grundsätzlich nur eine geringe Zunahme der gemessenen Flußgeschwindigkeit. Dies ist unabhängig von dem Gerätetyp und der Schlauchgröße. Der maximale Effekt wird nach 10 bis 60 Sekunden erreicht. Die Messungen der drei Farbdopplergeräte QAD 1 (Firma Philips/Quantum), SONOLINE Elegra (Firma Siemens) und HDI 3000 (Firma Philips/ATL) unterscheiden sich in ihrer Auswertung signifikant. Die Ursache der großen Messdifferenzen unter den Geräte ist endgültig nicht geklärt. Wahrscheinlich liegt die Ursache in der internen Signalverarbeitung der Farbduplexgeräte.
Die in vitro-Langzeitkultivierung von Zellen in einer Drei-Dimensionalen Matrix (3D-Matrix) stellt nach wie vor eine Herausforderung im Tissue engineering dar. Die Kultivierung von Zellen auf/in komplexen 3D-Trägern erfordert hohe Zellzahlen und lange Kulturzeiten. Um die Probleme des schnellen Mediumverbrauches und der limitierten Zellzahl bzw. Zelldichte in konventionellen Kulturmethoden zu umgehen, wurde ein „Zweikreis-Perfusionssystem“ entwickelt. Hierzu wurde ein Cell-Pharm System (Cell-Pharm System 100®-Basisgerät) modifi-ziert. Das Grundprinzip des Systems besteht darin, dass ein kleinvolumiger (50-70 ml) „Zellkultur-Kreislauf“ über einen Bioreaktor (semipermeable Hohlfasermembran) durch einen großvolumigen (1000 ml) „Regenerations-Kreislauf“ kontinuierlich im Gegenstromprinzip regeneriert wird. Die Regulation des ph-Wertes und der Sauerstoffsättigung des Kulturmediums geschieht über einen integrierten, Druckluft-CO2-begasten Oxygenator. Während die Zirkulationsgeschwindigkeit (Durchflussrate) und Temperatur (37°C) im Regenerations-Kreislauf konstant gehalten werden, lassen sich diese Parameter im „Zellkultur-Kreislauf“ beliebig variieren. Es hat sich gezeigt, dass sich auf diese Weise kontinuierlich über einen langen Zeitraum ohne Mediumwechsel konstante und optimale Milieuverhältnisse in beiden Mediumkompartments einstellen lassen. Zur Untersuchung der Wachstumseigenschaften von Zellen in diesem Perfusions-system wurden humane osteoblastenähnliche Zellen oder Ratten-Knochenmarkszellen auf eine Matrix aus demineralisierter, GuHCl-extrahierter Rinderspongiosa unterschiedlicher Größe (Zylinder zwischen 5x3 mm und 5x10 mm) aufgetragen. Unter intermittierender Perfusion der Kulturkammern (z.B. Minucells cell container®) mit 50-70 ml/d kam es zu einem gleichmäßigen, intertrabekulären Wachstum der Zellen innerhalb des gesamten Trägers. Nach 6-8 Wochen konnte immer noch ein dichtes Netz interdigitierender ALP-positiver osteoblastenähnlicher Zellen innerhalb der gesamten Matrix beobachtet werden. Dabei scheint die physikalisch-mechanische Komponente der „Umspülung“ der Zellen mit dem kontinuierlich regenerierten Nährmedium einen positiven Einfluss auf das Anwachsverhalten und Proliferation der Zellen zu haben. Somit erlaubt das modifizierten „Zweikreisperfusionssystem“ eine gute Möglichkeit für die Langzeitperfusionskultur in einem geschlossenen System mit indi-viduell steuerbaren Strömungsverhältnissen im Zellkompartment bei einer kontinuierlichen Regeneration des Mediums.