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Schriftenreihe
- Cultural Animal Studies, Band 3 (24)
- Spezielle Didaktik der Sportarten (2)
- Aesthetische Eigenzeiten, 17 (1)
- Akten des ... Symposiums des Mediävistenverbandes; 13,2 (1)
- Alter Orient und Altes Testament : Sonderreihe Veröffentlichungen zur Kultur und Geschichte des Alten Orients ; 3 (1)
- Aventiuren; 13 (1)
- Berichte aus der Informatik (1)
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ResearcherID
- B-1911-2015 (1)
- B-4606-2017 (1)
- C-2593-2016 (1)
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- I-5818-2014 (1)
- J-8841-2015 (1)
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Gegenstand dieser Arbeit war die Ermittlung der Scherfestigkeit von Kompositreparaturen auf unterschiedlichen Materialien und der Einfluss künstlicher Probenalterung auf den Haftverbund. Ziel war es hierüber ein möglichst einfaches Reparaturprotokoll für die klinische Anwendung zu prüfen. In der Versuchsreihe wurden neun verschiedene Materialien (SR Nexco®, Gradia® Plus, Estenia™ C&B®, Grandio Blocs®, Tetric® CAD, Brilliant Crios®, VITA Enamic®, VITABLOCS® Mark II, IPS e.max® CAD) nach einem festgelegten Konditionierungsprotokoll (Sandstrahlen vs. Flusssäureätzung und Monobond® Plus-Applikation, anschließend 3M™ Scotchbond™ Universal Plus Adhäsiv) mit Kompositzylindern (3M™ Filtek™ Supreme XTE Universal Komposit) verklebt. In einem Scherversuch wurden die Haftwerte des Klebeverbundes ermittelt sowie die vorkommenden Versagensmuster untersucht. Werden alle 216 untersuchten Prüfkörper betrachtet, so ist hervorzuheben, dass alle Prüfzylinder Scherkräften von über 21 MPa standhielten. Dennoch zeigten sich Unterschiede unter den Materialgruppen. In den Kontrollgruppen zeigte Estenia™ C&B® mit ±34,5 MPa die höchste Scherfestigkeit. Die modellierbaren Verblend-komposite erreichten mit ±29,6 MPa höhere Haftwerte als die CAD/CAM Komposite (±24,1 MPa) und die keramischen Werkstoffe (±26,7 MPa). Eine künstliche Probenalterung wirkte sich signifikant auf die Verbundfestigkeit aus. Im gesamten Probenkorpus war zwischen den Kontrollgruppen und den Gruppen mit Temperaturwechselbehandlung vor und nach Verklebung eine Reduktion der Scherkraft um ±10,6 MPa zu beobachten. Insgesamt hatte eine Temperaturwechselbehandlung einzig vor Verklebung der Proben zumeist eine geringere Auswirkung auf den Haftverbund verglichen mit Alterung vor und nach Verklebung. Mit einer Inzidenz von 74,5 % war ein kohäsiver Bruch im Ausgangsmaterial das dominierende Versagensmuster. Daraus lässt sich ableiten, dass ein adäquates Konditionierungsprotokoll gewählt wurde. Auch auf das Versagensmuster hatte die Temperaturwechselbehandlung einen signifikanten Einfluss, wobei kohäsive Brüche zunahmen. Die vorliegende Arbeit konnte zeigen, dass Reparaturen in vitro auch zwischen unterschiedlichen Materialklassen suffiziente Haftverbunde erzielen können, obgleich der Verbund bei Kompositen verlässlicher erscheint. Die ermittelten hohen Scherkräfte verdeutlichen, dass die Möglichkeit einer Reparatur am Patienten in jedem Fall in Erwägung gezogen werden sollte, bevor eine Restauration vollständig ausgetauscht wird.
Die vorliegende Arbeit befasst sich mit der Beschreibung des Status quo der Versorgungsrealität von BARMER Patient*innen, welche nach operativem inguinalen- oder femoralen Hernienverschluss an Schmerzen litten und geht in weiterer Folge dessen Hinweisen auf CPIP nach. Es fand die Sekundärdatenanlyse von Routinedaten der BARMER Krankenkasse Anwendung. Die Stichprobe umfasste 11221 Patient*innen, von denen 77.7% unter keinen Leistenschmerzen im prä- oder postoperativen Zusammenhang mit dem Eingriff litten, bezeichnet als Gruppe „Pain 0“. 4.2% litten sowohl innerhalb von 365 Tagen vor- als auch nach dem Krankenhausaufenthalt an Schmerzen, was als chronisch zu bezeichnen war und unter Gruppe „Pain 2“ geführt wurde. 8.5% der Patient*innen litten nur innerhalb von 365 Tagen nach Entlassung an Schmerzen, was nur im erweiterten Sinne auf CPIP hinwies, da der Ausschluss der ersten 90 Tage postoperativ nicht in der Definition der Gruppe enthalten war. Diese Patient*innen gehörten der Gruppe „Pain 1“ an. Die Gruppe „Pain 3“ umfasste diejenigen 9.6% der Patient*innen, welche innerhalb von 365 Tagen präoperativ an Schmerzen litten. Obwohl keine postoperativen Leistenschmerzen für diese Patient*innen codiert worden sind, stellte sich eine bessere Versorgung als die der Gruppe „Pain 0“ dar.
Patient*innen der Gruppe „Pain 2“ mit der längsten Schmerzerfahrung wurden signifikant besser versorgt. Diese Gruppe, welche an chronischen, postoperativen, inguinalen Schmerzen litt, zeichnete sich durch eine signifikant jüngere Patient*innenklientel aus. Der Anteil an Frauen war signifikant höher. Begleitende psychiatrische Komorbiditäten traten signifikant häufiger auf. Die Versorgung dieser Patient*innengruppe war signifikant besser, allerdings vor allem hinsichtlich der psychologischen und psychiatrischen Betreuung nicht ausreichend gut. Die Mehrzahl der Analysen war hochsignifikant, deren Effektstärke fiel klein aus.
Human-environment interaction has significantly altered the pedosphere since the Neolithic, if not since the early Holocene. In the course of clearance, agriculture, and (wood) pasture soils have been deeply modified or eroded. These types of land use practices but above all forms of sedentariness spread alongside floodplains and trajectories were oriented towards loess covered areas where fertile soils could develop. Besides this, also peripheral / marginal regions were settled due to population pressure or other factors. Evidence for landscape history and development can be found within archeological sites but also overbank deposits and anthropogenic slope deposits document vast transformation processes.
The presented investigations took place within the natural region of the Windsheimer Bucht which is locat-ed in the district of Middle Franconia in northern Bavaria, Germany. In this area, Holocene soils predomi-nantly developed within mudstones of the Middle to Upper Triassic. The soil texture is extremely clay-rich which renders the soils problematic with regard to cultivation management. As a peculiarity, the gypsum underlying the mudstones is prone to karstification processes and resulting proceeding geomorphological processes shape the surface of the landscape. In the course of gypsum mining the karst forms are being exposed and archeological findings are being documented. The latter mainly date back to a span from the Neolithic to the Iron Age, but partly are of Younger Paleolithic origin. Especially subsidence sinkholes are capable of storing pedosediments of several meters in thickness. Despite the high clay content and connect-ed pedoturbation processes, the excavated sequences are stratigraphically and pedologically well-differentiated. The archives occur in the context of settlement structures such as pits and postholes; there-fore, they developed at the interface of natural developments and human impact on their surroundings.
The main original research questions that were formulated within the general frame of a project funded by the Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG-projects Te295/15-1 and -2 and Fa390/9-1 and -2) focused on the attractors of the peripheral region for early settlers, the pedological conditions before land use, but also the impact of humans on soils and karst dynamics through time. In the course of the in hand study, the pedosedimentary archives have been approached with a multimethodological toolset which consisted of field analyses, soil morphological analyses from micro- to macro-scale, spectrophotometric (color), (laser) granulometric, and (iron-) pedochemical analyses. The numerical chronological frame was spanned by radiocarbon dating of different organic remains and bulk material if soil organic carbon was supposed-ly high. The result is a multi-dimensional data set that consists of analyses on different spatial scales but also on different levels of measurement. Thus, qualitative, semi-quantitative, and quantitative data consti-tute the basis for discussion. While the grain-size analyses underline the general sedimentological differen-tiation of the records and further affirm the high clay content within the pedosedimentary layers, iron-pedochemical analyses indicate an interplay between oxidation of iron and its chemical reduction. This is also manifested within the spectrophotometric record. Especially the versatile pedogenic characteristics that have been identified by field analyses are confirmed within the thin sections and, by considering all different analyses, the polygenic character of the pedosediments is emphasized.
After stressing the general pedological specificities among the different investigated sites within the re-search area, for the collected data, the research further branches into the subjects of general notions on pedogenesis in clayey material and the classification of the respective pedosediments according to paleo-pedological concepts but also recent schemes. Concerning the latter, it becomes evident that established principles cannot be applied to the studied pedosediments without major adaptions. This underlines the specific characteristics of the material.
The basis for further interpretations is the evaluation of the multi-level data set for the single records with regard to profile development and pedogenic processes. Hereby, the main drivers of pedogenesis could be identified, which are karst dynamics, land use, and subtle changes in parent material due to the admixture of slope deposits that contain allochthonous eolian material. The latter underlines the importance of Pleis-tocene preconditioning for understanding Holocene landscape dynamics. At the same time, a differentia-tion between the mentioned factors and Holocene climate development is difficult. The following compila-tion of record and localities within the given time frame unveils synchronous as well as asynchronous de-velopments; however, a clear connection between phases of Holocene climate and pedogenesis within the pedosediments cannot be established. Instead, it becomes evident that site specific factors or those that act on the scale of the micro-catchment of the investigated records are decisive.
The aforementioned main topics of the project are also considered in the in hand study from a soil-geographic perspective: it is possible that before land use, there was an insular or thin cover by loess sedi-ments or at least upper layers (according to the concept of periglacial cover beds) which constituted the parent material for Holocene soil formation. The according soils, which were superior for agricultural purposes compared to those developed on the autochthonous mudstones, were eroded which exposed the clayey Upper to Middle Triassic beds. Erosion was aggravated due to the impermeable mudstones which enhanced overland flow and interflow within the overlying silty (loessic) material. This is further support-ed by the notions on erodibility of the clayey material that are derived from the comparison of conven-tional and laser granulometric analyses: probably, the clayey pedosediments are capable of forming micro-aggregates that can easily be eroded during heavy rainfall events despite the general consent that material with heavy texture should be rather resistant.
The study presents a comprehensive view on clay-rich pedosediments and the complex effects of human-environment interaction on pedogenic as well as sedimentary processes through time that have not been investigated in such detail before. In this context, the multi-level soil morphological analyses and their necessity for a genetic interpretation with regard to the influence of natural versus anthropogenic factors need to be emphasized. Based on quantitative laboratory analytical data only, a respective differentiation would not be possible. This underlines the importance of the chosen soil-geographic multi-methodological approach for answering questions with regard to human-environment interaction but also geoarcheology in general.
Glycine receptor β–targeting autoantibodies contribute to the pathology of autoimmune diseases
(2024)
Background and Objectives
Stiff-person syndrome (SPS) and progressive encephalomyelitis with rigidity and myoclonus (PERM) are rare neurologic disorders of the CNS. Until now, exclusive GlyRα subunit–binding autoantibodies with subsequent changes in function and surface numbers were reported. GlyR autoantibodies have also been described in patients with focal epilepsy. Autoimmune reactivity against the GlyRβ subunits has not yet been shown. Autoantibodies against GlyRα1 target the large extracellular N-terminal domain. This domain shares a high degree of sequence homology with GlyRβ making it not unlikely that GlyRβ-specific autoantibody (aAb) exist and contribute to the disease pathology.
Methods
In this study, we investigated serum samples from 58 patients for aAb specifically detecting GlyRβ. Studies in microarray format, cell-based assays, and primary spinal cord neurons and spinal cord tissue immunohistochemistry were performed to determine specific GlyRβ binding and define aAb binding to distinct protein regions. Preadsorption approaches of aAbs using living cells and the purified extracellular receptor domain were further used. Finally, functional consequences for inhibitory neurotransmission upon GlyRβ aAb binding were resolved by whole-cell patch-clamp recordings.
Results
Among 58 samples investigated, cell-based assays, tissue analysis, and preadsorption approaches revealed 2 patients with high specificity for GlyRβ aAb. Quantitative protein cluster analysis demonstrated aAb binding to synaptic GlyRβ colocalized with the scaffold protein gephyrin independent of the presence of GlyRα1. At the functional level, binding of GlyRβ aAb from both patients to its target impair glycine efficacy.
Discussion
Our study establishes GlyRβ as novel target of aAb in patients with SPS/PERM. In contrast to exclusively GlyRα1-positive sera, which alter glycine potency, aAbs against GlyRβ impair receptor efficacy for the neurotransmitter glycine. Imaging and functional analyses showed that GlyRβ aAbs antagonize inhibitory neurotransmission by affecting receptor function rather than localization.
Highlights
• The GLA variant S126G is not associated with Fabry symptoms in the presented case
• S126G has no effect on α-GAL A activity or Gb3 levels in this patient
• S126G sensory neurons show no electrophysiological abnormalities
Abstract
Fabry disease (FD) is a life-limiting disorder characterized by intracellular globotriaosylceramide (Gb3) accumulations. The underlying α-galactosidase A (α-GAL A) deficiency is caused by variants in the gene GLA. Variants of unknown significance (VUS) are frequently found in GLA and challenge clinical management. Here, we investigated a 49-year old man with cryptogenic lacunar cerebral stroke and the chance finding of the VUS S126G, who was sent to our center for diagnosis and initiation of a costly and life-long FD-specific treatment. We combined clinical examination with in vitro investigations of dermal fibroblasts (HDF), induced pluripotent stem cells (iPSC), and iPSC-derived sensory neurons. We analyzed α-GAL A activity in iPSC, Gb3 accumulation in all three cell types, and action potential firing in sensory neurons. Neurological examination and small nerve fiber assessment was normal except for reduced distal skin innervation. S126G iPSC showed normal α-GAL A activity compared to controls and no Gb3 deposits were found in all three cell types. Baseline electrophysiological characteristics of S126G neurons showed no difference compared to healthy controls as investigated by patch-clamp recordings. We pioneer multi-level cellular characterization of the VUS S126G using three cell types derived from a patient and provide further evidence for the benign nature of S126G in GLA, which is of great importance in the management of such cases in clinical practice.
Introduction:
Fibromyalgia syndrome (FMS) and small fiber neuropathy (SFN) are distinct pain conditions that share commonalities and may be challenging as for differential diagnosis.
Objective:
To comprehensively investigate clinical characteristics of women with FMS and SFN to determine clinically applicable parameters for differentiation.
Methods:
We retrospectively analyzed medical records of 158 women with FMS and 53 with SFN focusing on pain-specific medical and family history, accompanying symptoms, additional diseases, and treatment. We investigated data obtained using standardized pain, depression, and anxiety questionnaires. We further analyzed test results and findings obtained in standardized small fiber tests.
Results:
FMS patients were on average ten years younger at symptom onset, described higher pain intensities requiring frequent change of pharmaceutics, and reported generalized pain compared to SFN. Pain in FMS was accompanied by irritable bowel or sleep disturbances, and in SFN by paresthesias, numbness, and impaired glucose metabolism (P < 0.01 each). Family history was informative for chronic pain and affective disorders in FMS (P < 0.001) and for neurological disorders in SFN patients (P < 0.001). Small fiber pathology in terms of skin denervation and/or thermal sensory threshold elevation was present in 110/158 (69.7 %) FMS patients and 39/53 (73.6 %) SFN patients. FMS patients mainly showed proximally reduced skin innervation and higher corneal nerve branch densities (p<0.001) whereas SFN patients were characterized by reduced cold detection and prolonged electrical A-delta conduction latencies (P < 0.05).
Conclusions:
Our data show that FMS and SFN differ substantially. Detailed pain, drug and family history, investigating blood glucose metabolism, and applying differential small fiber tests may help to improve diagnostic differentiation and targeted therapy.
Die vier Crz-Neurone des ventralen Nervensystems von Drosophila melanogaster sammeln Evidenz, wann im Rahmen eines Paarungsakts zirka 6 Minuten vergangen sind. Diese Entscheidung ist für die männliche Fliege von Bedeutung, da das Männchen vor Ablauf dieser ~6 Minuten, welche den Zeitpunkt der Ejakulation darstellen, eher das eigene Leben opfern würde, als dass es die Paarung beenden würde. Nach Ablauf der ~6 Minuten fällt die Motivation des Männchens dagegen dramatisch ab. Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurde zunächst mittels optogenetischer neuronaler Inhibitionsprotokolle sowie Verhaltensanalysen das Phänomen der Evidenz-akkumulation in den Crz-Neuronen genauer charakterisiert. Dabei zeigte sich, dass die akkumulierte Evidenz auch während einer elektrischen Inhibition der Crz-Neurone persistierte. Dieses Ergebnis warf die Hypothese auf, dass das Äquivalent der akkumulierten Evidenz in den Crz-Neuronen biochemischer Natur sein könnte. Es wurde daraufhin ein Hochdurchsatzscreening-Verfahren entwickelt, mittels dessen 1388 genetische Manipulationen der Crz-Neurone durchgeführt und auf eine Änderung der Evidenzakkumulation getestet wurden. Nur ~30 genetische Manipulationen zeigten eine veränderte Evidenzakkumulation, wobei die meisten dieser Manipulationen den cAMP-Signalweg betrafen. Mittels der optogenetischen Photoadenylatzyklase bPAC, einer Reihe weiterer genetischer Manipulationen des cAMP-Signalwegs sowie der ex vivo Kalzium-Bildgebung und Fluoreszenzlebensdauer-Mikroskopie konnte bestätigt werden, dass cAMP das Äquivalent der in den Crz-Neuronen spannungsabhängig akkumulierten Evidenz darstellt, wobei die Kombination dieser Methoden nahelegte, dass der Schwellenwert der Evidenzakkumulation durch die cAMP-Bindungsaffinität der regulatorischen PKA-Untereinheiten festgelegt sein könnte. Mittels genetischer Mosaikexperimente sowie bildgebenden Verfahren konnte darüber hinaus gezeigt werden, dass innerhalb des Crz-Netzwerks eine positive Rückkopplungsschleife aus rekurrenter Aktivität sowie der cAMP-Akkumulation besteht, welche, sobald die cAMP-Spiegel den Schwellenwert erreichen, zu einem netzwerkweit synchronisierten massiven Kalziumeinstrom führt, was die Abgabe des Crz-Signals an nachgeschaltete Netzwerke triggert. Dieses Phänomen könnte ein Analogon des Aktionspotenzials auf Netzwerkebene sowie auf Intervallzeitskalen darstellen und wurde als „Eruption“ bezeichnet. Genetische, optogenetische sowie Bildgebungsexperimente konnten zeigen, dass die CaMKII derartige Eruptionen durch Niedrighalten der cAMP-Spiegel unterdrückt, was den Zeitmessmechanismus des ersten beschriebenen Intervallzeitmessers CaMKII offenlegt.
In dieser Arbeit wurde einerseits retrospektiv untersucht, wie sich supratentorielle und infratentorielle Ependymome bildmorphologisch unterscheiden, ob Lokalrezidive eines Ependymoms dessen Bildeigenschaften teilen und welche Art von Rezidiven im Verlauf auftreten können. Die von uns beschriebenen Bildcharakteristika der Ependymome decken sich zum größten Teil mit bereits veröffentlichten Studien. Supratentorielle Ependymome unterscheiden sich signifikant in ihrer Bildmorphologie im Vergleich zu Ependymome der hintern Schädelgrube. Alle pädiatrischen Ependymompatienten/innen in unserem Kollektiv erkrankten an mindestens einem Rezidiv. Am häufigsten traten Lokalrezidive gefolgt von Meningeosen im ersten Rezidiv auf. Seltener fanden sich transiente postradiogene Läsionen, Diffuse intrinsische Ponsgliome und extraneurale Metastasen. Der bildmorphologische Vergleich, Primarius versus Lokalrezidiv ergab überwiegend ähnliche bildgebende Eigenschaften vor allem im Signalverhalten, Tumorbegrenzung und KM-Aufnahme sowie KM anreichernder Tumoranteil. Die kranielle Meningeose präsentierte sich zum ersten Rezidivzeitpunkt different zum Primärtumor. Die extraneuralen Metastasen hatten bildcharakteristisch Ähnlichkeiten zum Primärtumor. Bei der Bewertung neuer intraparenchymaler Läsionen sollte immer der zeitliche Zusammenhang zur letzten Therapie und damit mögliche vorübergehende postradiologischen Veränderungen berücksichtigt werden.
Letztlich ist das pädiatrische Ependymom und Ependymomrezidiv ein komplexes und immer noch unvollständiges erfasstes Krankheitsbild. Durch umfangreichere Studien und die Zusammenführung dieser Ergebnisse könnte schlussendlich die Komplexität des Krankheitsbildes und somit die Therapieoptionen verbessert werden. Durch unsere Studie gelang einerseits die Beschreibung und der Vergleich des primären Ependymoms bezüglich supra- und infratentorieller Lokalisation und andererseits gelang eine neuroradiologische Beschreibung von Ependymomrezidiven im Vergleich zum primären Ependymom, wodurch in Zukunft die Nachsorge der Ependymomrezidive und die Therapieoptionen optimiert werden könnten.
Ziel der vorliegenden Studie war es, verschiedene kommerzielle Anbieter für KI-gestützte FRS-Analysen hinsichtlich ihrer Genauigkeit mit einem menschlichen Goldstandard zu vergleichen.
Auf 50 FRS wurden durch zwölf erfahrene Untersucher 15 Landmarken identifiziert, auf deren Basis neun relevante Parameter vermessen wurden. Der Medianwert dieser zwölf Auswertungen wurde für jeden Parameter auf jedem FRS als Goldstandard definiert und als Referenz für die Vergleiche mit vier verschiedenen kommerziellen KI-Anbietern (DentaliQ.ortho, WebCeph, AudaxCeph, CephX) festgelegt. Die statistische Auswertung erfolgte mittels ANOVA mit Messwiederholung, paarweiser Vergleiche mittels Post-hoc-Test und Bland-Altman-Plots.
DentaliQ.ortho zeigte für alle neun untersuchten Parameter keinen statistisch signifikanten Unterschied zum menschlichen Goldstandard und es konnte insgesamt von einer hohen Genauigkeit der Auswertungen ausgegangen werden. Auch für WebCeph war kein statistisch signifikanter Unterschied zum menschlichen Goldstandard zu verzeichnen. Allerdings war die Präzision im Vergleich zu den anderen Anbietern für alle Parameter am geringsten und der proportionale Fehler bei nahezu allen Parametern am höchsten. AudaxCeph wies für sieben Parameter statistisch signifikante Unterschiede zum menschlichen Goldstandard auf. Für CephX wurden für fünf Parameter statistisch signifikante Unterschiede zum menschlichen Goldstandard ermittelt. Insbesondere für die dentale Analyse war für alle untersuchten kommerziellen KI-Anbieter eine vergleichsweise niedrigere Genauigkeit zu verzeichnen.
Die Ergebnisse zeigen, dass noch deutliche Qualitätsunterschiede zwischen den kommerziellen KI-Anbietern für die vollständig automatisierte FRS-Analyse bestehen. Vor dem Hintergrund der Zeitersparnis und Qualitätssicherung sind KI zwar vielversprechend, sollten aber zum aktuellen Zeitpunkt nur unter Aufsicht durch menschliche Experten zum Einsatz kommen.
Even though the international combat against Neglected Tropical Diseases such as schistosomiasis or soil-transmitted helminthiases depends on reliable therapeutics, anthelminthic pharmacovigilance has been neglected on many national African drug markets. Therefore, quality and composition of 88 different batches of Albendazole, Mebendazole and Praziquantel locally collected from randomly selected facilities in Western Burkina Faso, Southeast Côte d’Ivoire, Southwest Ghana and Northwest Tanzania were analysed.
Visual examination of both packaging and samples was performed according to the WHO ‘Be Aware’ tool. Products were then screened with the GPHF Minilab, consisting of tests of mass uniformity, disintegration times and thin-layer chromatography (TLC). Confirmatory tests were performed according to international pharmacopoeiae, applying assays for dissolution profiles and high-performance liquid chromatography (HPLC).
Despite minor irregularities, appearance of the products did not hint at falsified medicines. However, 19.6 % of the brands collected in Ghana and Tanzania were not officially licensed for sale. Mass uniformity was confirmed in 53 out of 58 brands of tablets. 41 out of 56 products passed disintegration times; 10 out of the 15 failing products did not disintegrate at all.
TLC results did not reveal any falsifications or pronounced dosing errors. HPLC findings confirmed the TLC results despite shifted specification limits: ten of the 83 tested batches contained less than 90 %, none more than 110 % label claim. However, no more than 46.3 % (31 / 67) of the tablet batches assayed passed the respective criteria for dissolution.
In the four study countries, no falsified anthelminthic medicine was encountered. The active pharmaceutical ingredient was not found to either exceed or distinctively fall below specification limits. Galenic characteristics as most critical criteria however, especially dissolution profiles, revealed substantial deficits.
Das adrenokortikale Karzinom (ACC) ist eine seltene Tumorerkrankung der Nebennierenrinde. Die Prognose ist im Allgemeinen ungünstig und vom Tumorstadium sowie von weiteren tumor- und patientenspezifischen Faktoren abhängig. Die chirurgische Komplettresektion stellt das bisher einzige kurative Behandlungsverfahren dar.
Dabei gibt es bisher für sonstige Lokaltherapien beim fortgeschrittenen bzw. rezidivierten ACC kaum umfangreiche Daten, welche die entsprechende lokale Wirksamkeit belegen. Neben der Operation stellt die Strahlentherapie eine bisher effektive Therapieoption bei verschiedenen anderen Tumorerkrankungen hinsichtlich Tumorkontrolle, Verträglichkeit und Zugänglichkeit dar. Allerdings ist diese Option in der Behandlung des fortgeschrittenen ACC als Lokaltherapie bislang nicht mit zufriedenstellenden Datensätzen umfänglich untersucht.
Ziel dieser Studie war es, anhand einer retrospektiven Datenanalyse aus dem European Network for the Study of Adrenal Tumours (ENSAT) den Stellenwert der Strahlentherapie als Lokaltherapie beim fortgeschrittenen bzw. rezidivierten ACC zu untersuchen. Es wurden insgesamt 132 Fälle hinsichtlich strahlentherapeutischer Dosis, Lokalkontrolle, progressionsfreiem Überleben, Gesamtüberleben, objektivem Ansprechen, Verträglichkeit und Risikofaktoren untersucht.
Hierbei konnte gezeigt werden, dass die Anwendung einer hohen biologischen Effektivdosis mit einer verbesserten lokalen Tumorkontrolle einhergeht. Insgesamt zeigte sich eine gute Verträglichkeit der strahlentherapeutischen Behandlung. Die Ergebnisse dieser Arbeit legen nahe, dass wahrscheinlich weitere Risikofaktoren mit Rezidiven dieser Tumorart einhergehen, allerdings weitere Untersuchungen (z.B. randomisierte prospektive Studien) erfordern. Letztendlich stellt diese Arbeit auch die angewandten Dosis- und Fraktionierungskonzepte der vergangenen Jahrzente bei der Behandlung des ACC dar.
Postoperative pulmonale Komplikationen (PPC) stellen den Hauptgrund für erhöhte Morbidität und Mortalität sowie eine längere stationäre Liegedauer nach chirurgischen Eingriffen dar. Die Elektrische Impedanztomographie (EIT) ermöglicht als strahlungsfreie Methode die bettseitige Visualisierung der regionalen pulmonalen Ventilation in einem thorakalen Querschnittsbereich über den zeitlichen Verlauf.
Die Hauptfragestellung dieser Studie war die perioperativen Veränderungen der regionalen pulmonalen Ventilation bei spontanatmenden Patienten nach abdominalchirurgischen Eingriffen in Allgemeinnarkose bis in die späte postoperative Phase zu untersuchen. Zusätzlich untersuchten wir die Lungenfunktion mittels Spirometrie. Wir nahmen eine Verschiebung der pulmonalen Ventilation in dorso-ventraler Richtung an, sowie eine postoperativ reduzierte Vitalkapazität, z.B. durch Atelektasen oder Pleuraergüsse.
In die prospektive Observationsstudie wurden 36 erwachsene Patienten eingeschlossen, die sich einem elektiven abdominalchirurgischen Eingriff unter Allgemeinanästhesie unterzogen und ein mittleres Risiko gemäß ARISCAT Score für die Entwicklung von PPC aufwiesen. Präoperativ, sowie am 1. und 3. postoperativen Tag erfolgte die Untersuchung der pulmonalen Ventilation mittels EIT in Spontanatmung, Errechnung des Center of Ventilation (COV), sowie eine Lungenfunktionsprüfung mittels Spirometrie.
Nach abdominalchirurgischen Operationen kam es zu einer statistisch signifikanten und bis zum 3. postoperativen Tag anhaltenden Verschiebung der pulmonalen Ventilation nach ventral (COVy präop. 16,5; 1. Tag postop. 17,8; 3. Tag postop. 17,4). Zudem zeigte sich eine anhaltend reduzierte Forcierten Vitalkapazität in % vom Sollwert (FVC%Soll): präop. 93%; 1. Tag postop. 58%; 3. Tag postop. 64%. Am 3. postoperativen Tag bestand unter forcierter Atmung eine negative Assoziation zwischen der Änderung des COVy und der Änderung der FVC%Soll. PPC traten bei 10 Patienten in Form von respiratorischer Insuffizienz, Atelektase und Pleuraerguss auf. Bei diesen Patienten zeigte die EIT keine komplikationsspezifischen Bilder.
Abdominalchirurgische Operationen hatten hat einen relevanten Einfluss auf die postoperative regionale Lungenventilation und somit auf die Entstehung von PPC. Die EIT hilft die Entstehung von PPC besser zu verstehen und Strategien zur Vermeidung solcher im klinischen Alltag zu implementieren.
Ein Hilfsangebot für die, die immer schon alle die interessanten Werke der neulateinischen Epik aus Italien lesen wollten, die heute so bequem im Internet stehen, aber nie die Zeit dafür fanden: Rund 50 wenig bekannte Epen aus fünf Jahrhunderten werden in griffiger Zusammenfassung des Inhalts geboten, mit grundlegenden Verständnishilfen und Hinweisen auf die besonders gelungenen wie auch auf weniger geglückte Stellen.
Die Darstellung wird hier in zweiter, korrigierter und ergänzter Auflage vorgelegt.
Die Sammlung erweitert und ergänzt die bereits gedruckt erschienene Zusammenstellung „Ludwig Braun, Pedisequa Camenae. Zur Begleitung durch kaum bekannte Meisterwerke der neulateinischen Epik Italiens. Noctes Neolatinae 38, Hildesheim/Zürich/New York 2020.“
Die Dissertation befasst sich mit der Reaktivität von 1,2-Bis(dichlorboryl)benzol. Im ersten Kapitel wird auf die Problematik bei dessen Synthese eingegangen. Der zweite Teil der Arbeit befasst sich mit der Bildung von entsprechenden Boran-Addukten mit verschiedenen Lewis-Basen. Das dritte Kapitel beschreibt die Synthese eines neuartigen, vollständig ungesättigten 1,2-Diboretdiradikals, welches durch die schrittweise Reduktion des 1,2-[(CAAC)BCl2]2-Benzols erhalten wurde. Darüber hinaus konnte bei dieser schrittweisen Reduktion ebenfalls das einfache Borylradikal, das nicht-cyclische Diradikal und das dianionische gespannte C2B2-Ringsystem erhalten werden. Anfängliche Reaktivitätsstudien zum 1,2-Diboretdiradikal zeigen zudem, dass die B-B-Bindung durch Umsetzung mit Kohlenstoffmonoxid gespalten und so ein Bisborylen dargestellt werden kann. Im vierten Kapitel konnte das 1,2-Bis(dichlorboryl)benzol durch Transmetallierungsreaktionen zu verschiedenen, sich in ihren Eigenschaften stark unterscheidenden, Verbindungen umgesetzt werden. So konnte das fluoreszierende ortho-phenylenverbrückte Bis-9-Borafluoren erhalten werden, aus welchem durch Wärmezufuhr das ebenfalls fluoreszierendes diboraanthracenartige Umlagerungsprodukt gewonnen werden konnte. Beide Verbindungen wurden auf ihre photophysikalischen und elektrochemischen Eigenschaften untersucht. Weiterhin konnten polycyclische Boracyclen mit C10B2-Gerüst erhalten werden, bei welchen instantan die selektive Bildung von zwei chiralen Zentren über eine Vielzahl an B-C-Bindungsbrüchen und -knüpfungen beobachtet wurde. Zuletzt konnte ein thermisch empfindliches, potentiell explosives Azid-verbrücktes Azidoboran dargestellt werden, bei welchem eine Staudinger-artige Reaktivität beobachtet werden konnte.
Die idiopathische Lungenfibrose (IPF) stellt eine chronische Krankheit mit einer schlechten Prognose dar. Die Erkrankung zeichnet sich durch ein dysfunktionales Alveolarepithel, die Formation von α-smooth muscle actin (α-SMA)-positiven Myofibroblasten, eine starke Kollagendeposition sowie eine fehlgeleitete Inflammation aus. In der Vermittlung dieser pro-fibrotischen Effekte spielt das Zytokin transforming growth factor β (TGF-β) eine Schlüsselrolle. Aufgrund des tödlichen Verlaufs der IPF und der limitierten Therapieoptionen ist die Entdeckung neuer Behandlungsansätze erforderlich.
Der NO/cGMP-Signalweg ist in der Modulation grundlegender physiologischer Vorgänge wie der Blutdruckregulation und der Peristaltik involviert. Hierbei spielt die NO-sensitive Guanylyl-Cyclase (NO-GC) als NO-Rezeptor eine fundamentale Rolle. In der Lunge wird die NO-GC in glatten Muskelzellen und Perizyten exprimiert. Während das Enzym in glatten Muskelzellen die Relaxation der glatten Muskulatur vermittelt, reguliert die NO-GC in Perizyten die Angiogenese, die Kapillardurchlässigkeit und den Blutfluss. Neben den physiologischen Aufgaben wurden anti-fibrotische sowie anti-inflammatorische Effekte der NO-GC in Herz, Leber, Niere und Haut beschrieben.
Daher wurde im Rahmen dieser Arbeit die NO-GC auf eine anti-fibrotische und anti-inflammatorische Bedeutung in der Lungenfibrose der Maus überprüft. Hierzu wurden Wildtyp- (WT) und globale NO-GC-Knockout-Mäuse (GCKO) untersucht. Die Fibrose wurde durch einmalige, orotracheale Bleomycin-Gabe induziert und zu unterschiedlichen Zeitpunkten (Tag 7 und 21) untersucht. Unbehandelte (Tag 0) Tiere dienten als Kontrolle. Im ersten Teil dieser Arbeit wurde die NO-GC auf eine anti-fibrotische Wirkung untersucht. Mittels Immunfluoreszenz wurde das Verhalten der α-SMA-positiven Myofibroblasten in den platelet-derived growth factor receptor β (PDGFRβ)-positiven fibrotischen Regionen untersucht. Der Kollagengehalt wurde mithilfe eines Hydroxyprolin-Kollagenassays ermittelt. Die untersuchten Fibrose-Kriterien waren in beiden Genotypen an Tag 21 stärker ausgeprägt als an Tag 7. An Tag 21 konnten im GCKO mehr α-SMA-positive Myofibroblasten, ausgeprägtere PDGFRβ-positive fibrotische Areale und ein höherer Kollagengehalt als im WT festgestellt werden. Zudem zeigten die GCKO-Tiere ein schlechteres Überleben als WT-Mäuse. Diese Ergebnisse wiesen auf eine überschießende fibrotische Antwort im GCKO und somit auf eine anti-fibrotische Wirkung der NO-GC in der Bleomycin-induzierten Lungenfibrose hin. Dass an Tag 21 die Fibrose im GCKO stärker ausfiel als im WT, konnte mit dem signifikant höheren TGF-β-Gehalt in der bronchoalveolären Lavageflüssigkeit (BALF) im GCKO erklärt werden. Das Fehlen der NO-GC im GCKO könnte zu einem Wegfall der Inhibierung der TGF-β-vermittelten, pro-fibrotischen Effekte durch die NO-GC führen. Weitere Studien sind erforderlich, um die Hypothese zu belegen und zugrundeliegende Mechanismen aufzuklären.
Die de novo Entstehung von Myofibroblasten, die maßgeblich an der Kollagensynthese beteiligt sind, stellt ein entscheidendes Fibrose-Merkmal dar. Umso bedeutender ist die Identifikation zweier Myofibroblasten-Subtypen, die sich in Lokalisation, NO-GC-Expression und Herkunft unterscheiden: (1) interstitielle, NO-GC-positive Myofibroblasten, die von Perizyten abstammen und Kollagen Typ I produzieren, und (2) intra-alveoläre, NO-GC-negative Myofibroblasten, deren Ursprung noch nicht abschließend geklärt ist. Die Anwesenheit beider Myofibroblasten-Typen konnte zu beiden untersuchten Zeitpunkten nach Bleomycin-Gabe bestätigt werden. Die NO-GC-Expression der Alveolarwand-ständigen Myofibroblasten, deren Abstammung von NO-GC-positiven Perizyten sowie deren dauerhafte Präsenz sprechen für eine relevante Rolle der NO-GC in der murinen Lungenfibrose. In weiteren Untersuchungen müssen die exakten Funktionen und spezifische Marker der Myofibroblasten-Subtypen identifiziert werden.
Im zweiten Teil dieser Arbeit wurde die NO-GC auf anti-inflammatorische Effekte in der Bleomycin-induzierten Lungenfibrose untersucht. Mittels HE-Färbung und Immunfluoreszenz wurden lymphozytäre Infiltrate an Tag 21 im GCKO festgestellt, was auf einen modulatorischen Einfluss der NO-GC auf das Immunsystem hindeutete. An Tag 21 wurden in der BALF von GCKO-Tieren signifikant mehr Gesamtimmunzellen, Lymphozyten und neutrophile Granulozyten als im WT gezählt, was auf eine starke Einwanderung von Immunzellen und somit auf eine ausgeprägte Entzündung in GCKO-Lungen hinwies. Folglich könnte die NO-GC eine anti-inflammatorische Rolle über die Regulation der Immigration von Immunzellen in der Bleomycin-induzierten Lungenfibrose spielen. In der Literatur werden pro- und anti-fibrotische Effekte der Immunzellen in der murinen Lungenfibrose diskutiert. Durch Korrelationsanalysen wurde ein positiver Zusammenhang zwischen der Gesamtimmunzellzahl und der TGF-β-Konzentration an Tag 21 festgestellt. In verschiedenen Studien wurde ein pro-fibrotischer Einfluss der Immunzellen über die Aktivierung/Sekretion von TGF-β beschrieben. Die Abwesenheit der NO-GC im GCKO könnte also über die verstärkte Immigration von Immunzellen in einem erhöhten TGF-β-Gehalt resultieren und so zu einer überschießenden fibrotischen Reaktion an Tag 21 führen. Auf welche Weise die NO-GC die Einwanderung der Immunzellen in der Bleomycin-induzierten Lungenfibrose beeinflusst, muss in weiteren Studien untersucht werden. Zusammenfassend deuten die Daten dieser Arbeit auf eine anti-inflammatorische und anti-fibrotische Rolle der NO-GC in der Lungenfibrose der Maus hin.
Within this thesis, three main approaches for the assessment and investigation of altered hemodynamics like wall shear stress, oscillatory shear index and the arterial pulse wave velocity in atherosclerosis development and progression were conducted:
1. The establishment of a fast method for the simultaneous assessment of 3D WSS and PWV in the complete murine aortic arch via high-resolution 4D-flow MRI
2. The utilization of serial in vivo measurements in atherosclerotic mouse models using high-resolution 4D-flow MRI, which were divided into studies describing altered hemodynamics in late and early atherosclerosis
3. The development of tissue-engineered artery models for the controllable application and variation of hemodynamic and biologic parameters, divided in native artery models and biofabricated artery models, aiming for the investigation of the relationship between atherogenesis and hemodynamics
Chapter 2 describes the establishment of a method for the simultaneous measurement of 3D WSS and PWV in the murine aortic arch at, using ultra high-field MRI at 17.6T [16], based on the previously published method for fast, self-navigated wall shear stress measurements in the murine aortic arch using radial 4D-phase contrast MRI at 17.6 T [4]. This work is based on the collective work of Dr. Patrick Winter, who developed the method and the author of this thesis, Kristina Andelovic, who performed the experiments and statistical analyses. As the method described in this chapter is basis for the following in vivo studies and undividable into the sub-parts of the contributors without losing important information, this chapter was not split into the single parts to provide fundamental information about the measurement and analysis methods and therefore better understandability for the following studies. The main challenge in this chapter was to overcome the issue of the need for a high spatial resolution to determine the velocity gradients at the vascular wall for the WSS quantification and a high temporal resolution for the assessment of the PWV without prolonging the acquisition time due to the need for two separate measurements. Moreover, for a full coverage of the hemodynamics in the murine aortic arch, a 3D measurement is needed, which was achieved by utilization of retrospective navigation and radial trajectories, enabling a highly flexible reconstruction framework to either reconstruct images at lower spatial resolution and higher frame rates for the acquisition of the PWV or higher spatial resolution and lower frame rates for the acquisition of the 3D WSS in a reasonable measurement time of only 35 minutes. This enabled the in vivo assessment of all relevant hemodynamic parameters related to atherosclerosis development and progression in one experimental session. This method was validated in healthy wild type and atherosclerotic Apoe-/- mice, indicating no differences in robustness between pathological and healthy mice.
The heterogeneous distribution of plaque development and arterial stiffening in atherosclerosis [10, 12], however, points out the importance of local PWV measurements. Therefore, future studies should focus on the 3D acquisition of the local PWV in the murine aortic arch based on the presented method, in order to enable spatially resolved correlations of local arterial stiffness with other hemodynamic parameters and plaque composition.
In Chapter 3, the previously established methods were used for the investigation of changing aortic hemodynamics during ageing and atherosclerosis in healthy wild type and atherosclerotic Apoe-/- mice using the previously established methods [4, 16] based on high-resolution 4D-flow MRI. In this work, serial measurements of healthy and atherosclerotic mice were conducted to track all changes in hemodynamics in the complete aortic arch over time. Moreover, spatially resolved 2D projection maps of WSS and OSI of the complete aortic arch were generated. This important feature allowed for the pixel-wise statistical analysis of inter- and intragroup hemodynamic changes over time and most importantly – at a glance. The study revealed converse differences of local hemodynamic profiles in healthy WT and atherosclerotic Apoe−/− mice, with decreasing longWSS and increasing OSI, while showing constant PWV in healthy mice and increasing longWSS and decreasing OSI, while showing increased PWV in diseased mice. Moreover, spatially resolved correlations between WSS, PWV, plaque and vessel wall characteristics were enabled, giving detailed insights into coherences between hemodynamics and plaque composition. Here, the circWSS was identified as a potential marker of plaque size and composition in advanced atherosclerosis. Moreover, correlations with PWV values identified the maximum radStrain could serve as a potential marker for vascular elasticity. This study demonstrated the feasibility and utility of high-resolution 4D flow MRI to spatially resolve, visualize and analyze statistical differences in all relevant hemodynamic parameters over time and between healthy and diseased mice, which could significantly improve our understanding of plaque progression towards vulnerability. In future studies the relation of vascular elasticity and radial strain should be further investigated and validated with local PWV measurements and CFD.
Moreover, the 2D histological datasets were not reflecting the 3D properties and regional characteristics of the atherosclerotic plaques. Therefore, future studies will include 3D plaque volume and composition analysis like morphological measurements with MRI or light-sheet microscopy to further improve the analysis of the relationship between hemodynamics and atherosclerosis.
Chapter 4 aimed at the description and investigation of hemodynamics in early stages of atherosclerosis. Moreover, this study included measurements of hemodynamics at baseline levels in healthy WT and atherosclerotic mouse models. Due to the lack of hemodynamic-related studies in Ldlr-/- mice, which are the most used mouse models in atherosclerosis research together with the Apoe-/- mouse model, this model was included in this study to describe changing hemodynamics in the aortic arch at baseline levels and during early atherosclerosis development and progression for the first time. In this study, distinct differences in aortic geometries of these mouse models at baseline levels were described for the first time, which result in significantly different flow- and WSS profiles in the Ldlr-/- mouse model. Further basal characterization of different parameters revealed only characteristic differences in lipid profiles, proving that the geometry is highly influencing the local WSS in these models. Most interestingly, calculation of the atherogenic index of plasma revealed a significantly higher risk in Ldlr-/- mice with ongoing atherosclerosis development, but significantly greater plaque areas in the aortic arch of Apoe-/- mice. Due to the given basal WSS and OSI profile in these two mouse models – two parameters highly influencing plaque development and progression – there is evidence that the regional plaque development differs between these mouse models during very early atherogenesis.
Therefore, future studies should focus on the spatiotemporal evaluation of plaque development and composition in the three defined aortic regions using morphological measurements with MRI or 3D histological analyses like LSFM. Moreover, this study offers an excellent basis for future studies incorporating CFD simulations, analyzing the different measured parameter combinations (e.g., aortic geometry of the Ldlr-/- mouse with the lipid profile of the Apoe-/- mouse), simulating the resulting plaque development and composition. This could help to understand the complex interplay between altered hemodynamics, serum lipids and atherosclerosis and significantly improve our basic understanding of key factors initiating atherosclerosis development.
Chapter 5 describes the establishment of a tissue-engineered artery model, which is based on native, decellularized porcine carotid artery scaffolds, cultured in a MRI-suitable bioreactor-system [23] for the investigation of hemodynamic-related atherosclerosis development in a controllable manner, using the previously established methods for WSS and PWV assessment [4, 16]. This in vitro artery model aimed for the reduction of animal experiments, while simultaneously offering a simplified, but completely controllable physical and biological environment. For this, a very fast and gentle decellularization protocol was established in a first step, which resulted in porcine carotid artery scaffolds showing complete acellularity while maintaining the extracellular matrix composition, overall ultrastructure and mechanical strength of native arteries. Moreover, a good cellular adhesion and proliferation was achieved, which was evaluated with isolated human blood outgrowth endothelial cells. Most importantly, an MRI-suitable artery chamber was designed for the simultaneous cultivation and assessment of high-resolution 4D hemodynamics in the described artery models. Using high-resolution 4D-flow MRI, the bioreactor system was proven to be suitable to quantify the volume flow, the two components of the WSS and the radStrain as well as the PWV in artery models, with obtained values being comparable to values found in literature for in vivo measurements. Moreover, the identification of first atherosclerotic processes like intimal thickening is achievable by three-dimensional assessment of the vessel wall morphology in the in vitro models. However, one limitation is the lack of a medial smooth muscle cell layer due to the dense ECM. Here, the utilization of the laser-cutting technology for the generation of holes and / or pits on a microscale, eventually enabling seeding of the media with SMCs showed promising results in a first try and should be further investigated in future studies. Therefore, the proposed artery model possesses all relevant components for the extension to an atherosclerosis model which may pave the way towards a significant improvement of our understanding of the key mechanisms in atherogenesis.
Chapter 6 describes the development of an easy-to-prepare, low cost and fully customizable artery model based on biomaterials. Here, thermoresponsive sacrificial scaffolds, processed with the technique of MEW were used for the creation of variable, biomimetic shapes to mimic the geometric properties of the aortic arch, consisting of both, bifurcations and curvatures. After embedding the sacrificial scaffold into a gelatin-hydrogel containing SMCs, it was crosslinked with bacterial transglutaminase before dissolution and flushing of the sacrificial scaffold. The hereby generated channel was subsequently seeded with ECs, resulting in an easy-to-prepare, fast and low-cost artery model. In contrast to the native artery model, this model is therefore more variable in size and shape and offers the possibility to include smooth muscle cells from the beginning. Moreover, a custom-built and highly adaptable perfusion chamber was designed specifically for the scaffold structure, which enabled a one-step creation and simultaneously offering the possibility for dynamic cultivation of the artery models, making it an excellent basis for the development of in vitro disease test systems for e.g., flow-related atherosclerosis research. Due to time constraints, the extension to an atherosclerosis model could not be achieved within the scope of this thesis. Therefore, future studies will focus on the development and validation of an in vitro atherosclerosis model based on the proposed bi- and three-layered artery models.
In conclusion, this thesis paved the way for a fast acquisition and detailed analyses of changing hemodynamics during atherosclerosis development and progression, including spatially resolved analyses of all relevant hemodynamic parameters over time and in between different groups. Moreover, to reduce animal experiments, while gaining control over various parameters influencing atherosclerosis development, promising artery models were established, which have the potential to serve as a new platform for basic atherosclerosis research.
Drug Discovery based on Oxidative Stress and HDAC6 for Treatment of Neurodegenerative Diseases
(2024)
Most antioxidants reported so far only achieved limited success in AD clinical trials. Growing evidences suggest that merely targeting oxidative stress will not be sufficient to fight AD. While multi-target directed ligands could synergistically modulate different steps in the neurodegenerative process, offering a promising potential for treatment of this complex disease.
Fifteen target compounds have been designed by merging melatonin and ferulic acid into the cap group of a tertiary amide HDAC6 inhibitor. Compound 10b was screened as the best hybrid molecule exhibit potent HDAC6 inhibition and potent antioxidant capacity. Compound 10b also alleviated LPS-induced microglia inflammation and led to a switch from neurotoxic M1 to the neuroprotective M2 microglial phenotype. Moreover, compound 10b show pronounced attenuation of spatial working memory and long-term memory damage in an in vivo AD mouse model. Compound 10b can be a potentially effective drug candidate for treatment of AD and its druggability worth to be further studied.
We have designed ten novel neuroprotectants by hybridizing with several common antioxidants, including ferulic acid, melatonin, lipoic acid, and trolox. The trolox hybrid compound exhibited the most potent neuroprotective effects in multiple neuroprotection assays. Besides, we identified the synergistic effects between trolox and vitamin K derivative, and our trolox hybrid compound showed comparable neuroprotection with the mixture of trolox and vitamin K derivative.
We have designed and synthesized 24 quinone derivatives based on five kinds of different quinones including ubiquinone, 2,3,5-trimethyl-1,4-benzoquinone, memoquin, thymoquinone, and anthraquinone. Trimethylbenzoquinone and thymoquinone derivatives showed more potent neuroprotection than other quinones in oxytosis assay. Therefore, trimethylbenzoquinone and thymoquinone derivatives can be used as lead compounds for further mechanism study and drug discovery for treatment of neurodegenerative disease.
We designed a series of photoswitchable HDAC inhibitors, which could be effective molecular tools due to the high spatial and temporal resolution. In total 23 target compounds were synthesized and photophysicochemically characterized. Azoquinoline-based compounds possess more thermally stable cis-isomers in buffer solution, which were further tested in enzyme-based HDAC inhibition assay. However, none of those tested compounds show significant differences in activities between trans-isomers and corresponding cis-isomers.
Ecophysiological adaptations of the cuticular water permeability within the Solanaceae family
(2024)
The cuticle, a complex lipidic layer synthesized by epidermal cells, covers and protects primary organs of all land plants. Its main function is to avoid plant desiccation by limiting non-stomatal water loss. The cuticular properties vary widely among plant species. So far, most of the cuticle-related studies have focused on a limited number of species, and studies addressing phylogenetically related plant species are rare. Moreover, comparative studies among organs from the same plant species are still scarce.
Thus, this study focus on organ-specificities of the cuticle within and between plant species of the Solanaceae family. Twenty-seven plant species of ten genera, including cultivated and non- cultivated species, were investigated to identify potential cuticular similarities. Structural, chemical and functional traits of fully expanded leaves, inflated fruiting calyces, and ripe fruits were analyzed.
The surface morphology was investigated by scanning electron microscopy. Leaves were mainly amphistomatic and covered by an epicuticular wax film. The diversity and distribution of trichomes varied among species. Only the leaves of S. grandiflora were glabrous. Plant species of the Leptostemonum subgenus had numerous prickles and non-glandular stellate trichomes. Fruits were stomata-free, except for S. muricatum, and a wax film covered their surface. Last, lenticel- like structures and remaining scars of broken trichomes were found on the surface of some Solanum fruits.
Cuticular water permeability was used as indicators of the cuticular transpiration barrier efficiency. The water permeability differed among plant species, organs and fruit types with values ranging up to one hundred-fold. The minimum leaf conductance ranged from 0.35 × 10-5 m s-1 in S. grandiflora to 31.54 × 10-5 m s-1 in S. muricatum. Cuticular permeability of fruits ranged from 0.64 × 10-5 m s-1 in S. dulcamara (fleshy berry) to 34.98 × 10-5 m s-1 in N. tabacum (capsule). Generally, the cuticular water loss of dry fruits was about to 5-fold higher than that of fleshy fruits.
Interestingly, comparisons between cultivated and non-cultivated species showed that wild species have the most efficient cuticular transpiration barrier in leaves and fruits. The average permeability of leaves and fruits of wild plant species was up to three-fold lower in comparison to the cultivated ones. Moreover, ripe fruits of P. ixocarpa and P. peruviana showed two-times lower cuticular transpiration when enclosed by the inflated fruiting calyx.
The cuticular chemical composition was examined using gas chromatography. Very-long-chain aliphatic compounds primarily composed the cuticular waxes, being mostly dominated by n- alkanes (up to 80% of the total wax load). Primary alkanols, alkanoic acids, alkyl esters and branched iso- and anteiso-alkanes were also frequently found. Although in minor amounts, sterols, pentacyclic triterpenoids, phenylmethyl esters, coumaric acid esters, and tocopherols were identified in the cuticular waxes. Cuticular wax coverages highly varied in solanaceous (62- fold variation). The cuticular wax load of fruits ranged from 0.55 μg cm−2 (Nicandra physalodes) to 33.99 μg cm−2 (S. pennellii), whereas the wax amount of leaves varied from 0.90 μg cm−2 (N. physalodes) to 28.42 μg cm−2 (S. burchellii). Finally, the wax load of inflated fruiting calyces ranged from 0.56 μg cm−2 in P. peruviana to 2.00 μg cm−2 in N. physalodes.
For the first time, a comparative study on the efficiency of the cuticular transpiration barrier in different plant organs of closely related plant species was conducted. Altogether, the cuticular chemical variability found in solanaceous species highlight species-, and organ-specific wax biosynthesis. These chemical variabilities might relate to the waterproofing properties of the plant cuticle, thereby influencing leaf and fruit performances. Additionally, the high cuticular water permeabilities of cultivated plant species suggest a potential existence of a trade-off between fruit organoleptic properties and the efficiency of the cuticular transpiration barrier. Last, the high cuticular water loss of the solanaceous dry fruits might be a physiological adaptation favouring seed dispersion.
In aqueous environment, hydrophobic interactions play an important role for DNA. The introduction of modifications based on hydrophobic aromatic moieties offers additional ways for controlling recognition and reactivity of functional groups in DNA. Modifications are introduced through an artificial backbone or in the form of an extension of the nucleobases, resulting in additional properties of the DNA.
This dissertation focuses on the use of hydrophobic units for the functionalization of DNA.
In the first part of the work, the tolane (i. e. diphenylacetylene) motif was used in combination with the acyclic backbone of GNA and BuNA to generate recognition units in the DNA context. Fluorination of the aromatic rings in the tolane moiety provided the basis for a supramolecular language based on arene-fluoroarene interactions. The specific recognition was investigated by thermodynamic, kinetic and NMR spectroscopic methods.
In the second part of the work, deoxyuridine derivatives with a hydrophobic aromatic modification were prepared and incorporated into DNA duplexes. The irradiation with UV light led to a [2+2] cycloaddition reaction between two modified nucleosides in the DNA. This reaction product was structurally characterized and the reaction was used in various biochemical and nanotechnological DNA applications.
Dieses fünfte Jean Monnet Paper fügt alle 36 mainEUropa-Blogs, die zwischen 2017 und 2021 an der mit einem Jean Monnet Lehrstuhl ausgezeichneten Professur für Europaforschung und Internationale Beziehungen der Universität Würzburg verfasst wurden, zu einer einheitlichen Publikation zusammen. Die mainEUropa-Blogs wollten über ausgewählte Aspekte der EU-Politik aktuell, knapp und leicht verständlich informieren; damit haben sie dem EU-Geschehen der Jahre 2017 bis 2021 aus jeweils aktuellen Anlässen den Puls genommen und zu einem besseren Verständnis der EU-Politik- und Entscheidungsprozesse beigetragen.
Die Blog-Themen sind breit gefächert und bilden somit ausgewählte Ereignisse und Weichenstellungen aus der jüngeren Integrationsgeschichte ab. Die Themen reichen über klimapolitische Beschlüsse, das Ringen um den Erhalt bzw. die Wiederherstellung der Rechtstaatlichkeit in einigen EU-Mitgliedstaaten, das Endlos-Drama des Brexits, wichtige Wahlen in der EU und ausgewählten Mitgliedstaaten bis hin zu neuen Entwicklungen in der EU-Außen-, Sicherheits- und Verteidigungspolitik sowie zu den überraschend zupackenden Antworten der EU auf die Covid-19-Pandemie. Ein Blick auf die europapolitische Agenda der im Dezember 2021 angetretenen rot-grün-gelben Ampel-Bundesregierung beschließt die Reihe. Denn 2021 endete auch das die mainEUropa-Blogs tragende Jean Monnet Projekt, so dass das vorliegende fünfte Jean Monnet Paper auch das letzte sein wird.