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Schriftenreihe
Sonstige beteiligte Institutionen
- Helmholtz Institute for RNA-based Infection Research (HIRI) (2)
- Interdisziplinäres Zentrum für Klinische Forschung (IZKF) (2)
- Klinische Studienzentrale (Universitätsklinikum) (2)
- Naturalis Biodiversity Centre (2)
- Rudolf Virchow Center for Integrative and Translational Bioimaging, University of Würzburg (2)
- Akademie der Wissenschaften und der Literatur, Mainz (1)
- Anthropology Department University of Tennessee, Knoxville (1)
- Bungando Medical Centre, Mwanza, Tanzania (1)
- CHC Würzburg (Comprehensive Hearing Center) (1)
- CIBSS Centre for Integrative Biological Signalling Studies, University of Freiburg (1)
The focus of this thesis was to investigate how PCL and PLGA react to the heat exposure that comes with the MEW process over a defined timespan.
To assess the thermal stability of PCL during MEW over 25 d, an automated collection of fibers has been used to determine the CTS on each day of heating for three different temperatures. PCL is exceptionally stable over 25 d at 75 °C, whereas for 85 °C and 95 °C a slight upward trend during the last 10 d could be observed, which is an indication for thermal degradation. Same trend could be observed for diameter of fibers produced at a fixed collector speed. For all temperatures, CTS during the first 5 d decreased due to inhomogeneities of the melt. Physical analysis of the fibers by XRD and mechanical testing showed no significant changes.
To investigate the chemical details of the thermal durability, PCL was artificially aged over 25 d at 75 °C, 85 °C and 95 °C. Data from GPC analysis and rheology revealed that PCL is degrading steadily at all three temperatures. Combined with GC-MS analysis, two different mechanisms for degradation could be observed: random chain scission and unzipping. Additional GPC experiment using a mixture of PCL and a fluorescence labelled PCL showed that PCL was undergoing ester interchange reactions, which could explain its thermal stability.
PLGA was established successfully as material for MEW. GPC results revealed that PLGA degraded heavily in the one-hour preheating period. To reduce the processing temperature, ATEC was blended with PLGA in three mixtures. This slowed down degradation and a processing window of 6 h could be established. Mechanical testing with fibers produced with PLGA and all three blends was performed. PLGA was very brittle, whereas the blends showed an elastic behavior. This could be explained by ester interchange reactions that formed a loosely crosslinked network with ATEC.
The original habitat of native European honey bees (\(Apis\) \(mellifera\)) is forest, but currently there is a lack of data about the occurrence of wild honey bee populations in Europe. Prior to being kept by humans in hives, honey bees nested as wild species in hollow trees in temperate forests. However, in the 20th century, intensification of silviculture and agriculture with accompanying losses of nesting sites and depletion of food resources caused population declines in Europe. When the varroa mite (Varroa destructor), an invasive ectoparasite from Asia, was introduced in the late 1970s, wild honey bees were thought to be eradicated in Europe. Nevertheless, sporadic, mostly anecdotal, reports from ornithologists or forest ecologists indicated that honey bee colonies still occupy European forest areas. In my thesis I hypothesize that near-natural deciduous forests may provide sufficient large networks of nesting sites representing refugia for wild-living honey bees. Using two special search techniques, i.e. the tracking of flight routes of honey bee foragers (the “beelining” method) and the inspection of known cavity trees, I collected for the first time data on the occurrence and density of wild-living honey bees in forest areas in Germany (CHAPTER 3). I found wild-living honey bee colonies in the Hainich national park at low densities in two succeeding years. In another forest region, I checked known habitat trees containing black woodpecker cavities for occupation by wild-living honey bee colonies. It turned out that honey bees regularly use these cavities and occur in similar densities in both studied forest regions, independent of the applied detection method. Extrapolating these densities to all German forest areas, I estimate several thousand wild-living colonies in Germany that potentially interact in different ways with the forest environment. I conclude that honey bees regularly colonize forest areas in Germany and that networks of mapped woodpecker cavities offer unique possibilities to study the ecology of wild-living honey bees over several years.
While their population status is ambiguous and the density of colonies low, the fact that honey bees can still be found in forests poses questions about food supply in forest environments. Consequently, I investigated the suitability of woodlands as a honey bee foraging habitat (CHAPTER 4). As their native habitat, forests are assumed to provide important pollen and nectar sources for honey bee colonies. However, resource supply might be spatially and temporally restricted and landscape-scale studies in European forest regions are lacking. Therefore, I set up twelve honey bee colonies in observation hives at locations with varying degree of forest cover. Capitalizing on the unique communication behaviour, the waggle dance, I examined the foraging distances and habitat preferences of honey bees over almost an entire foraging season. Moreover, by connecting this decoded dance information with colony weight recordings, I could draw conclusions about the contribution of the different habitat types to honey yield. Foraging distances generally increased with the amount of forest in the surrounding landscape. Yet, forest cover did not have an effect on colony weight. Compared to expectations based on the proportions of different habitats in the surroundings, colonies foraged more frequently in cropland and grasslands than in deciduous and coniferous forests, especially in late summer when pollen foraging in the forest is most difficult. In contrast, colonies used forests for nectar/honeydew foraging in early summer during times of colony weight gain emphasizing forests as a temporarily significant source of carbohydrates. Importantly, my study shows that the ecological and economic value of managed forest as habitat for honey bees and other wild pollinators can be significantly increased by the continuous provision of floral resources, especially for pollen foraging.
The density of these wild-living honey bee colonies and their survival is driven by several factors that vary locally, making it crucial to compare results in different regions. Therefore, I investigated a wild-living honey bee population in Galicia in north-western Spain, where colonies were observed to reside in hollow electric poles (CHAPTER 5). The observed colony density only in these poles was almost twice as high as in German forest areas, suggesting generally more suitable resource conditions for the bees in Galicia. Based on morphometric analyses of their wing venation patterns, I assigned the colonies to the native evolutionary lineage (M-lineage) where the particularly threatened subspecies \(Apis\) \(mellifera\) \(iberiensis\) also belongs to. Averaged over two consecutive years, almost half of the colonies survived winter (23 out of 52). Interestingly, semi-natural areas both increased abundance and subsequent colony survival. Colonies surrounded by more semi-natural habitat (and therefore less intensive cropland) had an elevated overwintering probability, indicating that colonies need a certain amount of semi-natural habitat in the landscape to survive. Due to their ease of access these power poles in Galicia are, ideally suited to assess the population demography of wild-living Galician honey bee colonies through a long-term monitoring.
In a nutshell, my thesis indicates that honey bees in Europe always existed in the wild. I performed the first survey of wild-living bee density yet done in Germany and Spain. My thesis identifies the landscape as a major factor that compromises winter survival and reports the first data on overwintering rates of wild-living honey bees in Europe. Besides, I established methods to efficiently detect wild-living honey bees in different habitat. While colonies can be found all over Europe, their survival and viability depend on unpolluted, flower rich habitats. The protection of near-natural habitat and of nesting sites is of paramount importance for the conservation of wild-living honey bees in Europe.
Die WHO definiert Gesundheit als völliges körperliches, geistiges und soziales Wohlbefinden. Während diese ganzheitliche Betrachtungsweise seit Menschengedenken nahezu weltweit das Gesundheitswesen prägt, hat die Medizin in Europa mit der naturwissenschaftlichen Erkenntnisrevolution einen Sonderweg eingeschlagen. Hier wird der kranke Organismus in erster Linie als defekter Apparat gesehen, der mit ausgeklügelter Technik zu reparieren ist. Aber auch präziseste Qualitätsarbeit stößt dabei oft an Leistungsgrenzen, weil sie als seelenlos erlebt wird. Daher sehen heute viele Fachgebiete die Notwendigkeit, ihre Behandlungskonzepte zu beseelen und ihre Behandlungserfolge auch anhand der subjektiv von Patienten empfundenen Lebensqualität zu beurteilen. Für die Ermittlung dieses PRO kommen etablierte psychometrische Testverfahren in Frage, die sich auch für routinemäßige Verlaufskontrollen eignen.
In der vorliegenden Arbeit wurde am Beispiel der mHE geprüft, welchen Nutzen eine PRO-Bestimmung bei der Verlaufskontrolle haben kann. Dazu wurde eine prospektive Studie mit anfänglich 75 Patienten durchgeführt. Alle hatten eine mHE und waren entweder alkoholbedingt oder aus anderen Gründen schwer leberkrank. An vier Terminen im Abstand von sechs Monaten wurden die kognitive Leistungsfähigkeit und der emotionale Status überprüft. Die Patienten zeigten anfänglich kognitive Einschränkungen, die sich im Verlauf der individuell abgestimmten Behandlung deutlich verbesserten oder ganz verschwanden. Die globale Testung mit dem MoCA ergab eine hochsignifikante Normalisierung im ersten Behandlungsjahr. Die MoCA-Werte am Studienanfang und -ende waren von der Erkrankungsursache unabhängig. Dieser Befund differenzierte sich in den Spezialtests TMT, PHES und NHPT. Hier zeigten die alkoholbedingt Erkrankten durchweg schlechtere Leistungen als die nicht-alkoholbedingt Erkrankten, erholten sich aber in der Regel auch deutlicher.
Die seelische Gestimmtheit gemäß BDI-II und die mit dem SF-36 MCS ermittelte psychosoziale Befindlichkeit waren in beiden Patientengruppen von Anfang an vergleichsweise günstig. Dabei hatten die alkoholbedingt Erkrankten die besseren Werte, speziell der BDI-II zeigte bei ihnen nach einem halben Jahr eine zusätzliche und bleibende Stimmungsaufhellung an. Der SF-36 PCS zum Körpererleben zeigte hingegen, dass sich die alkoholbedingt Erkrankten zu Studienbeginn in einer deutlich schlechteren Verfassung befanden. Diese verbesserte sich aber kontinuierlich, sodass nach 1,5 Jahren kein Unterschied mehr zu den nicht-alkoholbedingt Erkrankten bestand. Aus diesen Befunden und dem reichhaltigen Erfahrungsgut zur Alkoholkrankheit wird geschlossen, dass der Genesungsprozess bei alkoholbedingtem Leberversagen viel komplexer ist als bei nicht-alkoholbedingtem Leberversagen. Er könnte wesentlich mehr Zeit erfordern und wird offensichtlich anders erlebt. Dieser Patientengruppe könnten besondere physio- und gesprächstherapeutische Angebote eine große Hilfe sein.
Die Arbeit zeigt, dass es möglich ist, mit wenig Aufwand komplementär zu den klinischen Verlaufsbefunden einen informativen PRO-Bericht zu erhalten. Er hilft Angehörigen und medizinischem Personal, die persönlichen Nöte und Hoffnungen der Patienten besser zu verstehen und gegebenenfalls einen Korrekturbedarf im Umgang zu erkennen. Hinzu kam im vorliegenden Fall die Erkenntnis, dass die alkoholbedingt Erkrankten in ihrem Kranksein anders betroffen waren. Die Gründe dafür sind im Nachhinein plausibel, der Sachverhalt als solcher wäre aber ohne diese Spezialuntersuchung wohl nicht erkannt worden. Das Beispiel der PRO-Ermittlung bei der mHE macht den praktischen Wert einer Berücksichtigung des gesamtheitlichen Gesundheitskonzepts der WHO auch in der technikzentrierten „westlichen Medizin“ deutlich.
The Seville Strategy spurred a signifi cant paradigm shift in UNESCO’s MAB Programme, re-conceptualising the research programme as a modern tool for the dual mandate of nature conservation and sustainable development. However, many biosphere reserves failed to comply with the new regulations and in 2013 the ‘Exit Strategy’ was announced to improve the quality of the global network.
This study presents a global assessment of the implementation of the quality enhancement strategies, highlighting signifi cant differences worldwide through 20 country-specifi c case studies. It concludes that the strategies have been fundamental in improving the credibility and coherence of the MAB Programme. Challenges in the implementation were not unique to individual countries but were common to all Member States with pre-Seville sites, and in many states the process has led to a rejuvenation of national biosphere reserve networks.
Die Einwanderungsbewegung, in der fast eine Million Syrer:innen innerhalb des letzten Jahrzehnts vor dem Krieg in ihrem Land geflohen und nach Deutschland immigriert sind, hat die Soundscapes deutscher Städte verändert. Auch Würzburg wird schon länger durch neue Klänge belebt. Im Stadtteil Frauenland hört man aus den Lautsprechern des syrischen Bistros Firas Feinekost den Aleppinischen Sänger Adeeb al-Dayekh. Am Mainufer erschallen aus vorbeifahrenden Autos Dabke-Rhythmen. Und wer im Hofgarten der Residenz an den Fenstern des Instituts für Musikforschung vorbeispaziert, kann den Klängen der Oud lauschen, deren Spiel der aus as-Suwayda stammende Musiker Akhtam Abou Fakher seine Studierenden lehrt.
"Syrische Tonspuren in Würzburg", eine Kooperation des Lehrstuhls für Ethnomusikologie und der Studiensammlung Musikinstrumente & Medien an der Universität Würzburg, möchte diese Klänge dokumentieren und weiterführen. In seinem Zentrum stand eine Ausstellung, in der Objekte erkundet werden konnten - etwa Instrumente aus der Sammlung, ein Foto von Aleppos Umayyaden-Moschee aus dem Jahr 2009 oder ein Bild des Grafikdesigners Omar Shammah, das einen Liedtext der ägyptischen Sängerin Um Kulthum zu einer Erinnerung an seine Heimat umdeutet. Diese Objekte erzählen Geschichten, die zum einen nach Syrien, zum anderen an verschiedene Orte im heutigen Würzburg führen. Die Fäden dieser Geschichten verfolgt der vorliegende Band in einer Reihe von Spurensuchen, Reflexionen und Interviews.
Ziel der Studie ist es, berufsbezogene Überzeugungen von Grundschullehrkräften zum Umgang mit Mehrsprachigkeit im unterrichtlichen Kontext anhand einer online-Fragebogenstudie zu erfassen. Das Thema Mehrsprachigkeit ist von hoher und wachsender pädagogischer und gesellschaftlicher Relevanz, da Lehrkräfte täglich sprachlicher Heterogenität begegnen. Im Unterricht stehen sie vor der Aufgabe, innerhalb eines einsprachig geprägten institutionellen Rahmens eine Sprachbildung für alle Kinder zu ermöglichen und dabei dem grundschulpädagogischen Anspruch nachzukommen, die sprachlichen Ausgangslagen der Schülerinnen und Schüler wertschätzend und reflexiv einzubeziehen. Angesichts dieser Herausforderungen wird mit dem Vorhaben auf die folgenden Forschungsdesiderata reagiert:
Der Umgang mit Mehrsprachigkeit – insbesondere in Bezug auf berufstätige Grundschullehrkräfte und deren Überzeugungen – wurde bisher nicht umfassend untersucht. Methodisch leistet die Studie einen Beitrag zu einer differenzierten und umfänglicheren quantitativen Operationalisierung berufsbezogener Überzeugungen von Lehrkräften.
Studien weisen darauf hin, dass viele berufstätige Lehrkräfte, jedoch auch bereits ein gewisser Anteil der Lehramtsstudierenden, stimmliche Auffälligkeiten haben. Fachvertreter:innen stellen auf Basis dieser Erkenntnislage Forderungen nach stimmpräventiven Maßnahmen im Rahmen des Studiums. Solche Angebote sollen angehende Lehrkräfte auf die Stimmbelastung im Beruf vorbereiten und möglichen Beschwerden und Erkrankungen vorbeugen. Mit der Arbeit wird das Ziel verfolgt stimmpräventive Maßnahmen, die im Rahmen des Projekts STARKE-STIMME-macht-SCHULE am Lehrstuhl für Sprachheilpädagogik an der Universität Würzburg angeboten werden, einer wissenschaftlichen Evaluation zu unterziehen. Dazu wurden ehemalige Studierende des Lehramts Sprachheilpädagogik (N = 49) zu ihrem stimmlichen Befinden mittels Voice Handicap Index (VHI) befragt. Neben den Entwicklungen in dieser Gruppe selbst erfolgten Vergleiche mit Kontrollgruppen: Studierende anderer Fachrichtungen (N = 184) und sonderpädagogische Lehrkräfte ohne Prävention (N = 38). Dabei zeigt sich, dass die VHI-Werte der studentischen Interventionsgruppe und die der Interventionsgruppe Lehrkräfte keine bedeutsamen Unterschiede aufweisen. Vergleiche zwischen beiden Gruppen an Lehrkräften verdeutlichen zwar, dass vorhandene Stimmprobleme gleich häufig auftreten, jedoch ergibt die nähere Analyse Hinweise auf stärker empfundene Einschränkungen in der Kontrollgruppe, z. B. hinsichtlich zwei oder mehr wöchentlich empfundener Symptomen. Die Ergebnisse zeigen zudem auf, dass die Interventionsgruppe mehr Verhaltensweisen für die Gesunderhaltung der Stimme umsetzt im Vergleich zu den Lehrkräften, die keine Stimmprävention erfahren haben. Somit deuten Aspekte wie eine ausbleibende Verschlechterung der stimmlichen Verfassung mit Eintritt in die Berufstätigkeit, das regelmäßige Anwenden stimmpräventiver Maßnahmen und eine wirksame Früherkennung die Wirksamkeit der präventiven Maßnahmen im Rahmen des Projekts STARKE-STIMME-macht-SCHULE an.
Cancer is one of the leading causes of death worldwide. The underlying tumorigenesis is driven by the accumulation of alterations in the genome, eventually disabling tumor suppressors and activating proto-oncogenes.
The MYC family of proto-oncogenes shows a strong deregulation in the majority of tumor entities. However, the exact mechanisms that contribute to MYC-driven oncogenesis remain largely unknown. Over the past decades, the influence of the MYC protein on transcription became increasingly apparent and was thoroughly investigated. Additionally, in recent years several publications provided evidence for so far unreported functions of MYC that are independent of a mere regulation of target genes. These findings suggest an additional role of MYC in the maintenance of genomic stability and this role is strengthened by key findings presented in this thesis.
In the first part, I present data revealing a pathway that allows MYC to couple transcription elongation and DNA double-strand break repair, preventing genomic instability of MYC-driven tumor cells. This pathway is driven by a rapid transfer of the PAF1 complex from MYC onto RNAPII, a process that is mediated by HUWE1. The transfer controls MYC-dependent transcription elongation and, simultaneously, the remodeling of chromatin structure by ubiquitylation of histone H2B. These regions of open chromatin favor not only elongation but also DNA double-strand break repair.
In the second part, I analyze the ability of MYC proteins to form multimeric structures in response to perturbation of transcription and replication. The process of multimerization is also referred to as phase transition. The observed multimeric structures are located proximal to stalled replication forks and recruit factors of the DNA-damage response and transcription termination machinery. Further, I identified the HUWE1-dependent ubiquitylation of MYC as an essential step in this phase transition. Cells lacking the ability to form multimers display genomic instability and ultimately undergo apoptosis in response to replication stress.
Both mechanisms present MYC as a stress resilience factor under conditions that are characterized by a high level of transcriptional and replicational stress. This increased resilience ensures oncogenic proliferation.
Therefore, targeting MYC’s ability to limit genomic instability by uncoupling transcription elongation and DNA repair or disrupting its ability to multimerize presents a therapeutic window in MYC-dependent tumors.
Band 71 der Keilschrifttexte aus Boghazköi setzt die Publikation der keilschriftlichen Funde aus der Hethiterhauptstadt Boğazköy-Ḫattuša fort. Lieferungen 1–6 enthalten die Textfunde der Grabungskampagnen 2017 (Nr. 26–36), 2018 (Nr. 39–82), 2019 (Nr. 86–95), 2020 (Nr. 96–101), 2021 (Nr. 102–10), 2022 (Nr. 125–41) sowie Nachträge zu früheren Heften (Nr. 1–25, 37–38, 83–85, 111–24).
For formative evaluations of user experience (UX) a variety of methods have been developed over the years. However, most techniques require the users to interact with the study as a secondary task. This active involvement in the evaluation is not inclusive of all users and potentially biases the experience currently being studied. Yet there is a lack of methods for situations in which the user has no spare cognitive resources. This condition occurs when 1) users' cognitive abilities are impaired (e.g., people with dementia) or 2) users are confronted with very demanding tasks (e.g., air traffic controllers). In this work we focus on emotions as a key component of UX and propose the new structured observation method Proxemo for formative UX evaluations. Proxemo allows qualified observers to document users' emotions by proxy in real time and then directly link them to triggers. Technically this is achieved by synchronising the timestamps of emotions documented by observers with a video recording of the interaction.
In order to facilitate the documentation of observed emotions in highly diverse contexts we conceptualise and implement two separate versions of a documentation aid named Proxemo App. For formative UX evaluations of technology-supported reminiscence sessions with people with dementia, we create a smartwatch app to discreetly document emotions from the categories anger, general alertness, pleasure, wistfulness and pride. For formative UX evaluations of prototypical user interfaces with air traffic controllers we create a smartphone app to efficiently document emotions from the categories anger, boredom, surprise, stress and pride. Descriptive case studies in both application domains indicate the feasibility and utility of the method Proxemo and the appropriateness of the respectively adapted design of the Proxemo App.
The third part of this work is a series of meta-evaluation studies to determine quality criteria of Proxemo. We evaluate Proxemo regarding its reliability, validity, thoroughness and effectiveness, and compare Proxemo's efficiency and the observers' experience to documentation with pen and paper. Proxemo is reliable, as well as more efficient, thorough and effective than handwritten notes and provides a better UX to observers. Proxemo compares well with existing methods where benchmarks are available.
With Proxemo we contribute a validated structured observation method that has shown to meet requirements formative UX evaluations in the extreme contexts of users with cognitive impairments or high task demands. Proxemo is agnostic regarding researchers' theoretical approaches and unites reductionist and holistic perspectives within one method.
Future work should explore the applicability of Proxemo for further domains and extend the list of audited quality criteria to include, for instance, downstream utility. With respect to basic research we strive to better understand the sources leading observers to empathic judgments and propose reminisce and older adults as model environment for investigating mixed emotions.
Die bariatrische Chirurgie ist momentan die einzige Therapieoption der morbiden Adipositas mit der eine langfristige Gewichtsreduktion erreicht werden kann. Unter den Operationsmethoden gilt der RYGB als eine der wirksamsten Behandlungen bezogen auf den Gewichtsverlust und die Verbesserung von Begleiterkrankungen wie dem Diabetes mellitus Typ 2. Darüber hinaus belegt eine wachsende Zahl an Veröffentlichungen, dass der RYGB den Zustand chronischer Entzündung, wie er typischerweise mit Adipositas einhergeht, verringern kann. Diese sogenannte Endotoxämie geht unter anderem mit einer gestörten Integrität der intestinalen Epithelbarriere einher. Ziel der vorliegenden Arbeit war es eine Analyse der Veränderungen von für die Darmbarriere wichtigen Junktionsproteinen vorzunehmen, um eine Grundlage für künftige mechanistische Untersuchungen zu schaffen. Dafür wurden die Veränderungen von Barriereproteinen in Vollwandresektaten des Duodenums, des Jejunums, des Ileums sowie des Kolons von Ratten, die einen RYGB erhalten hatten, mittels Western Blot Untersuchungen quantifiziert. Als Kontrollgruppe dienten schein-operierte Ratten. Es kam zu tiefgreifenden Veränderungen der analysierten Barriereproteine in den Vollwandresektaten. Interessanterweise unterschieden sich die Verteilungsmuster der Veränderungen der Barriereproteinte deutlich zwischen den einzelnen Darmregionen. Um herauszufinden, ob diese Veränderungen durch regionale Veränderungen der Mikroumgebung nach RYGB- Operation induziert wurden, wurden im reduktionistischen Zellkultursystem Stuhl- Transferexperimente durchgeführt. Caco2-Zellkulturen dienten hierbei als Modell für die intestinale epitheliale Barriere. Es wurden funktionelle Messungen und quantitative Analysen der Veränderungen der Barriereproteine der Zellkultur durchgeführt. Die Funktionsmessungen zeigten, dass der Inhalt des Duodenums, des Jejunums sowie des Kolons deutliche barrierestabilisierende Effekte auf die Caco2-Zellmonolayer hatte. Zudem zeigten sich tiefgreifende Veränderungen der untersuchten Barriereproteine. Zusammenfassend wurde in der vorliegenden Arbeit erstmals eine regionenspezfische Regulation der intestinalen Barriereproteine in Korrelation mit funktionellen Messungen nach RYGB nachgewiesen.
Herzkreislauferkrankungen sind sowohl in Deutschland als auch weltweit die führende Todesursache. Große epidemiologische Studien ermöglichten das Erkennen von kardiovaskulären Risikofaktoren, das Modellieren von Scores zur Risikostratifizierung und das Erarbeiten von Präventions- und Therapiestrategien. Trotz steter Anpassungen und Validierungen basieren Risikoscores auf konservativen Ergebnissen, deren limitierte Sensitivität, mit Akzentuierung für Frauen, Personen relativ jungem und fortgeschrittenem Alters, die Mehrheit unerwarteter kardiovaskulärer Erstereignisse bei bis dato asymptomatischen Individuen mitverantwortet. Modalitäten zur Erhebung eines Gefäßstatus zeigten ergänzende, respektive alternative Möglichkeiten zur Identifizierung von vermeintlichen Hochrisikopatienten mit signifikanter Verbesserung in der Risikoprädiktion.
Die hier vorgelegte Arbeit war prospektiv geplant als Subanalyse „Plaque- Screening“ der populationsbasierten STAAB Kohortenstudie Würzburg. Im Zentrum der Arbeit stand das Ultraschall-basierte Plaque-Screening peripherer Arterien. Die Arbeit adressierte die Fragestellungen „Prävalenz subklinischer Atherosklerose in der Allgemeinbevölkerung in Würzburg“, „Zusatznutzen einer Femoraluntersuchung“, „Einfluss traditioneller Risikofaktoren auf die Plaqueprävalenz“ und „Übereinstimmung der Risikoklassifizierung des ESC SCORES mit dem Plaquestatus“.
Die STAAB Kohortenstudie analysiert die Prävalenz und Inzidenz von Vorstufen der Herzinsuffizienz (Stadien A und B gemäß der AHA/ACC Klassifikation) in der Allgemeinbevölkerung von Würzburg. Studienbeginn war Dezember 2013. Der geplante Probandenumfang war n=5000. Die Auswahl der Studienteilnehmer erfolgte geschlechts- und altersstratifiziert über das Einwohnermeldeamt nach Zufallsprinzip. Einschlusskriterien waren Alter zwischen 30–79 Jahren und Hauptwohnsitz im Landkreis Würzburg, einziges Ausschlusskriterien war eine diagnostizierte Herzinsuffizienz Stadium C oder D.
Die Subanalyse „Plaque Screening” umfasste eine Stichprobe aus der STAAB Kohorte ab Oktober 2015, n=250, nach Anwendung des zusätzlichen Einschlusskriterium Alter 40–69 Jahre und Ausschluss von Probanden mit inkonklusiven Daten oder zurückgezogenem Einverständnis.
Die Resultate unserer Fragestellungen waren mit Ergebnissen in der Literatur kongruent. So detektierten wir eine relevante Plaqueprävalenz (50%) in der Allgemeinbevölkerung von Würzburg, insbesondere auch unter Personen mit niedrigem Risiko (34%).
Wir wiesen einen quantifizierbaren Zusatznutzen für die Femoraluntersuchung, nebst etablierter Karotisuntersuchung, durch eine relevante Zunahme der Plaqueprävalenz (+15% absolut) und Reklassifizierungsrate (+11% absolut) nach.
Wir dokumentierten eine erwartet positive Assoziation zwischen traditionellen Risikofaktoren und Plaqueprävalenz mit geschlechtsspezifischer Akzentuierung.
Wir belegten eine Diskrepanz zwischen der Risikoklassifizierung des ESC SCORE und den Ergebnissen des Plaque-Screenings.
In Konklusion interpretieren wir, dass das Inkorporieren eines ultraschallbasierten Gefäß-Screenings in bestehende Präventionsstrategien zur Steigerung der Sensitivität aktueller Risikomodelle beitragen könnte. Daraus wäre eine Verbesserung der Risikoprädiktion, eine frühere und gezieltere Prävention, sowie eine Reduktion von Morbidität, Mortalität und Gesundheitskosten ableiten lässt, muss in weiteren prospektiven Studien untersucht werden. Unsere Daten legen jedoch nahe, dass insbesondere für das weibliche Geschlecht und Personen in niedrigem und sehr fortgeschrittenem Alter von diesem Ansatz profitieren könnten.
Im Rahmen dieser Arbeit wurden Untersuchungen zur Methionin-Restriktion für die HNSCC-Zelllinien FaDu, Detroit, SCC9, SCC25 sowie die Kontrollzelllinien HeLa und HaCaT durchgeführt. Ziel war es, grundlegende Erkenntnisse im Hinblick auf die Methionin-Restriktion für weitere Forschungsprojekte zu erlangen. Die Methionin- Restriktion wird in der Forschung als eine mögliche moderne Strategie in der Tumortherapie diskutiert. In dieser Arbeit wurden folgende Aspekte betrachtet:
Die Auswirkungen der Methionin-Restriktion auf die Zellproliferation wurden untersucht. Hierbei konnte gezeigt werden, dass durch Methionin-Restriktion über einen gewissen Zeitraum die Zellproliferation gehemmt werden kann. Es wurden für die jeweilige Zelllinie Standardbedingungen definiert. In einem weiteren Schritt wurde die Auswirkung der Methionin-Restriktion auf die Autophagie der Zellen betrachtet. Im Hinblick auf die Autophagie konnten keine klaren Tendenzen für die Zellen herausgearbeitet werden, sodass hierzu weiterführende Arbeiten notwendig sind. In weiteren Untersuchungen wurde der Einfluss der Methionin-Restriktion auf den Insulin- like-Growth-Factor-1 (IGF-1) und Insulin-like-Growth-Factor-Binding-Protein-1 (IGFBP1) untersucht. IGF-1 ist maßgeblich an der Steuerung des Zellwachstums beteiligt. Diesbezüglich werden für die einzelnen Zelllinien unterschiedliche Auswirkungen erkennbar. Zytokine wie Interleukin-8 vermitteln Zellproliferation, Wachstum und ein entzündliches Milieu für die Zelle. Diese Faktoren gelten als Tumor- fördernd. Unter Methionin-Restriktion wurde tendenziell mehr Interleukin-8 gebildet. In einem weiteren Ansatz wurde die Wirksamkeit des Zytostatikums Cisplatin untersucht. Die Wirksamkeit von Cisplatin wird durch die Methionin-Restriktion nicht signifikant gefördert. Allerdings wird der zytostatische Effekt durch die Methionin-Restriktion auch nicht abgeschwächt. Weiterhin ist die Analyse des Methionin-Analogons Ethionin erfolgt. Teilweise hat Ethionin einen hemmenden Einfluss auf die Zellproliferation. Die Ergebnisse müssen jedoch genau und vor allem konzentrationsspezifisch für die unterschiedlichen Zelllinien betrachtet werden.
Die Methionin-Restriktion gilt prinzipiell als ein vielversprechender Ansatz im Rahmen der Tumortherapie des HNSCC. Es sind allerdings zahlreiche weitere Aspekte zuerörtern. Insbesondere die Vorgänge im Rahmen der Autophagie unter Methionin- Restriktion sowie Möglichkeiten zur Kompetition von Methionin sollten detaillierter betrachtet werden.
Die aktuellen Veränderungen der Arbeitswelt erfordern eine stetige Anpassung an immer neue Herausforderungen seitens der Arbeitgeber und Arbeitnehmer. Lebenslanges Lernen und damit eine kontinuierliche Weiterbildung der Mitarbeiter ist essentiell für Unternehmen, um auf dem schnelllebigen Arbeitsmarkt wettbewerbsfähig zu sein. Die Bereitschaft und die Motivation von Menschen, dazuzulernen, ist jedoch sehr unterschiedlich. Eine mögliche Erklärung dafür liefert die dispositionelle Zielorientierung, welche der Achievement-Goal-Theorie entstammt. Das Konstrukt beschreibt, ob Menschen eine individuelle Präferenz für Lernziele (z.B. Kompetenzzuwachs) oder Leistungsziele (z.B. gute Beurteilungen bekommen oder schlechte Beurteilungen vermeiden) haben. Neben den Persönlichkeitsaspekten konzentriert sich die Forschung im Rahmen der Achievement-Goal-Theorie auch auf den Einfluss der Umgebung auf Lern- und Leistungsprozesse. Die sogenannte arbeitsplatzbezogene Zielorientierung beschreibt die wahrgenommene Zielstruktur der Arbeitsumgebung und stellt das situationsbedingte Gegenstück der Dispositionen dar. Zahlreiche Befunde aus dem Bereich der pädagogischen Psychologie zu Zielstrukturen der Umgebung zeigen einen Einfluss auf beispielsweise Lernerfolg, Motivation, Selbstregulationsprozesse oder Leistung. Zielstrukturen im Arbeitskontext stellen hingegen ein bisher wenig beachtetes Konstrukt dar. Ausgehend von den aktuellen Befunden zu Zielstrukturen, könnte die arbeitsplatzbezogene Zielorientierung jedoch einen wichtigen Beitrag leisten, wenn es um die Frage geht, wie Mitarbeiter unterstützt und zu Lernprozessen angeregt werden können. Die Identifizierung von lern- und leistungsförderlichen Zielstrukturen der Arbeitsumgebung würde wertvolle Ansatzpunkte für die Mitarbeiterentwicklung in der betrieblichen Praxis liefern.
Im Rahmen von drei empirischen Studien wird der Relevanz der Zielorientierung im Arbeits-kontext nachgegangen. Neben der Überprüfung eines ins Deutsche übertragenen und angepassten Mess-instruments zur Erhebung der arbeitsplatzbezogenen Zielorientierung (Studie 1) steht vor allem die Untersuchung möglicher Einflüsse des Konstrukts auf arbeitsrelevante Variablen im Vordergrund, um förderliche Zielstrukturen zu identifizieren (Studie 1 & 2). Darüber hinaus werden erstmalig mögliche Person-Situation-Interaktionen in diesem Zusammenhang untersucht (Studie 2). Abschließend erfolgt eine Untersuchung möglicher Antezedenten der arbeitsplatzbezogenen Zielorientierung, woraus sich erste wichtige Anhaltspunkte für Interventionsmaßnahmen am Arbeitsplatz ableiten lassen (Studie 3).
Die Ergebnisse der Studien zeigen, dass insbesondere ein lernzielorientierter Arbeitsplatz förderlich für die untersuchten Variablen wie Lernerfolg, Leistung oder auch berufliche Selbstwirksamkeit ist. In Bezug auf die Interaktion von Person und Situation ergaben sich gemischte Befunde, die kein eindeutiges Interaktionsmuster aufweisen. Bei der Frage, wie ein lernzielorientierter Arbeitsplatz gefördert werden kann, erwies sich vor allem die Art und Weise, wie Führungskräfte mit Fehlern umgehen, als relevant. Die Studien liefern demnach wichtige erste Ansätze für theoretische und praktische Implikationen, wie Mitarbeiter in Lern- und Leistungsprozessen unterstützt werden können.
Summary
Platelet activation and aggregation at sites of vascular injury is critical to prevent excessive blood loss, but may also lead to life-threatening ischemic disease states, such as myocardial infarction and stroke. Glycoprotein (GP) VI and C type lectin-like receptor 2 (CLEC-2) are essential platelet activating receptors in hemostasis and thrombo-inflammatory disease which signal through a (hem)immunoreceptor tyrosine-based activation motif (ITAM)-dependent pathway. The adapter molecules Src-like adapter protein (SLAP) and SLAP2 are involved in the regulation of immune cell receptor surface expression and signaling, but their function in platelets is unknown. As revealed in this thesis, single deficiency of SLAP or SLAP2 in mice had only moderate effects on platelet function, while SLAP/SLAP2 double deficiency resulted in markedly increased signal transduction, integrin activation, granule release, aggregation, procoagulant activity and thrombin generation following (hem)ITAM-coupled, but not G protein-coupled receptor activation. Slap-/-/Slap2-/- mice displayed accelerated occlusive arterial thrombus formation and a dramatically worsened outcome after focal cerebral ischemia. These results establish SLAP and SLAP2 as critical inhibitors of platelet (hem)ITAM signaling in the setting of arterial thrombosis and ischemic stroke.
GPVI has emerged as a promising novel pharmacological target for treatment of thrombotic and inflammatory disease states, but the exact mechanisms of its immunodepletion in vivo are incompletely understood. It was hypothesized that SLAP and SLAP2 may be involved in the control of GPVI down-regulation because of their role in the internalization of immune cell receptors. As demonstrated in the second part of the thesis, SLAP and SLAP2 were dispensable for antibody-induced GPVI down-regulation, but anti-GPVI treatment resulted in prolonged strong thrombocytopenia in Slap-/-/Slap2-/- mice. The profound thrombocytopenia likely resulted from the powerful platelet activation which the anti-GPVI antibody induced in Slap-/-/Slap2-/- platelets, but importantly, not in wild-type platelets. These data indicate that the expression and activation state of key modulators of the GPVI signaling cascade may have important implications for the safety profile and efficacy of anti-GPVI agents.
Small GTPases of the Rho family, such as RhoA and Cdc42, are critically involved in the regulation of cytoskeletal rearrangements during platelet activation, but little is known about the specific roles and functional redundancy of both proteins in platelet biogenesis. As shown in the final part of the thesis, combined deficiency of RhoA and Cdc42 led to marked alterations in megakaryocyte morphology and the generation of platelets of heterogeneous size and granule content. Despite severe hemostatic defects and profound thrombo¬cytopenia, circulating RhoA-/-/Cdc42-/- platelets were still capable of granule secretion and the formation of occlusive thrombi. These results implicate the existence of both distinct and overlapping roles of RhoA and Cdc42 in platelet production and function.
Empathy, the act of sharing another person’s affective state, is a ubiquitous driver for helping others and feeling close to them. These experiences are integral parts of human behavior and society. The studies presented in this dissertation aimed to investigate the sustainability and stability of social closeness and prosocial decision-making driven by empathy and other social motives. In this vein, four studies were conducted in which behavioral and neural indicators of empathy sustainability were identified using model-based functional magnetic resonance imaging (fMRI).
Applying reinforcement learning, drift-diffusion modelling (DDM), and fMRI, the first two studies were designed to investigate the formation and sustainability of empathy-related social closeness (study 1) and examined how sustainably empathy led to prosocial behavior (study 2). Using DDM and fMRI, the last two studies investigated how empathy combined with reciprocity, the social norm to return a favor, on the one hand and empathy combined with the motive of outcome maximization on the other hand altered the behavioral and neural social decision process.
The results showed that empathy-related social closeness and prosocial decision tendencies persisted even if empathy was rarely reinforced. The sustainability of these empathy effects was related to recalibration of the empathy-related social closeness learning signal (study 1) and the maintenance of a prosocial decision bias (study 2). The findings of study 3 showed that empathy boosted the processing of reciprocity-based social decisions, but not vice versa. Study 4 revealed that empathy-related decisions were modulated by the motive of outcome maximization, depending on individual differences in state empathy.
Together, the studies strongly support the concept of empathy as a sustainable driver of social closeness and prosocial behavior.
Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 1 (CEACAM1) ist ein multifunktionales Zell-Zell Adhäsionsprotein, das in eine Vielzahl an zellulären Prozessen involviert ist, wie zum Beispiel der Differenzierung von Geweben, der Tumorsuppression, Metastasierung, Angiogenese und Apoptose. Außerdem hat es modulierende Eigenschaften auf die angeborene und erworbene Immunantwort. In der vorliegenden Arbeit charakterisierte ich initial die Lokalisation und die CEACAM1-exprimierenden Zelltypen im Auge und bestimmte quantitativ die Expression von Ceacam1 in der Retina und Choroidea zu unterschiedlichen Zeitpunkten.
Es zeigte sich hierbei, dass Ceacam1 zu allen untersuchten Zeitpunkten, sowohl während der Entwicklung als auch im adulten retinalen und choroidalen Gewebe nachweisbar war. Mittels Immunhistochemie konnte die Expression von CEACAM1 im Corneaepithel, den Gefäßen der Iris und des Ziliarkörpers, im nicht-pigmentierten Epithel des Ziliarkörpers, sowie in den retinalen und choroidalen Gefäßen nachgewiesen werden. Durch Doppelfärbung mit Kollagen IV konnte die endotheliale Expression von CEACAM1 in den Endothelzellen der Gefäße bestätigt werden.
Im zweiten Teil meiner Arbeit untersuchte ich die Funktion von CEACAM1 im Auge und verglich dazu wildtypische Retinae mit Cc1-/--Retinae. Es zeigten sich keine offensichtlichen morphologischen Veränderungen der retinalen Schichten und die anschließend durchgeführten morphometrischen Analysen der Schichtdicken der retinalen Neurone zeigte keine Anzeichen einer Neurodegeneration. Allerdings waren in Cc1-/--Retinae kleine Zysten und IBA1 positive, phagozytisch aktive Zellen im subneuroretinalen Raum, also dem Bereich zwischen RPE und den Außensegmenten der Photorezeptoren zu erkennen. Die anschließend durchgeführten Expressionsanalysen immunmodulierender Faktoren und von Mitgliedern des TGF-β-Signalwegs in retinalen und choroidealen Proben wildtypischer und Cc1-/--Mäusen zeigten keine veränderte Expression für Iba1, Ccl2 sowie Tnf-α. Jedoch konnten signifikant erhöhte Werte für TGF-β1 in der Gruppe der 2-4 als auch der Gruppe der 9 Monate alten Cc1-/--Retinae im Vergleich zu wildtypischen Retinae nachgewiesen werden. Basierend auf den Daten der vorliegenden Arbeit kann geschlussfolgert werden, dass die Deletion von CEACAM1 unter physiologischen Bedingungen die Struktur der Retina und Choroidea nicht offensichtlich beeinflusst. Allerdings führt die Deletion zu erhöhten Tgfβ1 Spiegeln in der Retina und zur Aktivierung und Akkumulation von IBA1 positiven Zellen im subneuroretinalen Raum.
After the discovery of three-dimensional topological insulators (TIs), such as tetradymite chalcogenides Bi$_2$Se$_3$, Bi$_2$Te$_3$ and Sb$_2$Te$_3$ – a new class of quantum materials characterized by their unique surface electronic properties – the solid state community got focused on topological states that are driven by strong electronic correlations and magnetism. An important material class is the magnetic TI (MTI) exhibiting the quantum anomalous Hall (QAH) effect, i.e. a dissipationless quantized edge-state transport in the absence of external magnetic field, originating from the interplay between ferromagnetism and a topologically non-trivial band structure. The unprecedented opportunities offered by these new exotic materials open a new avenue for the development of low-dissipation electronics, spintronics, and quantum computation. However, the major concern with QAH effect is its extremely low onset temperature, limiting its practical application. To resolve this problem, a comprehensive understanding of the microscopic origin of the underlying ferromagnetism is necessary.
V- and Cr-doped (Bi,Sb)$_2$Te$_3$ are the two prototypical systems that have been widely studied as realizations of the QAH state. Finding microscopic differences between the strongly correlated V and Cr impurities would help finding a relevant model of ferromagnetic coupling and eventually provide better control of the QAH effect in these systems. Therefore, this thesis first focuses on the V- and Cr-doped (Bi,Sb)$_2$Te$_3$ systems, to better understand these differences. Exploiting the unique capabilities of x-ray absorption spectroscopy and magnetic circular dichroism (XAS/XMCD), combined with advanced modeling based on multiplet ligand-field theory (MLFT), we provide a detailed microscopic insight into the local electronic and magnetic properties of these systems and determine microscopic parameters crucial for the comparison with theoretical models, which include the $d$-shell filling, spin and orbital magnetic moments. We find a strongly covalent ground state, dominated by the superposition of one and two Te-ligand-hole configurations, with a negligible contribution from a purely ionic 3+ configuration. Our findings indicate the importance of the Te $5p$ states for the ferromagnetism in (Bi, Sb)$_2$Te$_3$ and favor magnetic coupling mechanisms involving $pd$-exchange. Using state-of-the-art density functional theory (DFT) calculations in combination with XMCD and resonant photoelectron spectroscopy (resPES), we reveal the important role of the $3d$ impurity states in mediating magnetic exchange coupling. Our calculations illustrate that the kind and strength of the exchange coupling varies with the impurity $3d$-shell occupation. We find a weakening of ferromagnetic properties upon the increase of doping concentration, as well as with the substitution of Bi at the Sb site. Finally, we qualitatively describe the origin of the induced magnetic moments at the Te and Sb sites in the host lattice and discuss their role in mediating a robust ferromagnetism based on a $pd$-exchange interaction scenario. Our findings reveal important clues to designing higher $T_{\text{C}}$ MTIs.
Rare-earth ions typically exhibit larger magnetic moments than transition-metal ions and thus promise the opening of a wider exchange gap in the Dirac surface states of TIs, which is favorable for the realization of the high-temperature QAH effect. Therefore, we have further focused on Eu-doped Bi$_2$Te$_3$ and scrutinized whether the conditions for formation of a substantial gap in this system are present by combining spectroscopic and bulk characterization methods with theoretical calculations. For all studied Eu doping concentrations, our atomic multiplet analysis of the $M_{4,5}$ x-ray absorption and magnetic circular dichroism spectra reveals a Eu$^{2+}$ valence, unlike most other rare earth elements, and confirms a large magnetic moment. At temperatures below 10 K, bulk magnetometry indicates the onset of antiferromagnetic ordering. This is in good agreement with DFT results, which predict AFM interactions between the Eu impurities due to the direct overlap of the impurity wave functions. Our results support the notion of antiferromagnetism coexisting with topological surface states in rare-earth doped Bi$_2$Te$_3$ and corroborate the potential of such doping to result in an antiferromagnetic TI with exotic quantum properties.
The doping with impurities introduces disorder detrimental for the QAH effect, which may be avoided in stoichiometric, well-ordered magnetic compounds. In the last part of the thesis we have investigated the recently discovered intrinsic magnetic TI (IMTI) MnBi$_6$Te$_{10}$, where we have uncovered robust ferromagnetism with $T_{\text{C}} \approx 12$ K and connected its origin to the Mn/Bi intermixing. Our measurements reveal a magnetically intact surface with a large moment, and with FM properties similar to the bulk, which makes MnBi$_6$Te$_{10}$ a promising candidate for the QAH effect at elevated temperatures. Moreover, using an advanced ab initio MLFT approach we have determined the ground-state properties of Mn and revealed a predominant contribution of the $d^5$ configuration to the ground state, resulting in a $d$-shell electron occupation $n_d = 5.31$ and a large magnetic moment, in excellent agreement with our DFT calculations and the bulk magnetometry data. Our results together with first principle calculations based on the DFT-GGA$+U$, performed by our collaborators, suggest that carefully engineered intermixing plays a crucial role in achieving a robust long-range FM order and therefore could be the key for achieving enhanced QAH effect properties.
We expect our findings to aid better understanding of MTIs, which is essential to help increasing the temperature of the QAH effect, thus facilitating the realization of low-power electronics in the future.
Bei 5555 Patienten des Würzburger Zentrums für operative Medizin wurden Sterberisiken und assoziierte Faktoren nach Bypass- oder Aortenklappen-OP beschrieben. Eine Risikovorhersage war frühzeitig, sogar tageweise möglich, und nicht (wie bisher) mit Blick auf den 30. postoperativen Tag. Das stärkste Risiko ist ein fehlender Entlassungs-Sinusrhythmus, gefolgt von einer schweren präoperativen Einschränkung (ASA) und einem erhöhten Kreatinin, gefolgt vom kardiogenen anamnestischen Schock, vom zerebrovaskulären Ereignis, der Notwendigkeit von Frischplasma, von einer respiratorischen Insuffizienz, aber auch der Notwendigkeit mechanischer Kreislaufunterstützung. Hochprädiktiv war auch ein kürzlich stattgefundener Myokardinfarkt und eine Angina Pectoris in Ruhe. Liegen bis 4 dieser Ereignisse vor, so zeigt sich das Mortalitätsrisiko als statistisch normal (Verlauf der Grundgesamtheit): Es steigt je Woche nach OP um etwa 1% auf rund 5% nach 4 Wochen an. Bestehen 5 oder 6 Risiken, so erhöht sich das Sterberisiko deutlich: Es steigt um +10% je weitere Woche an und erreicht etwa 40% in der 4. postoperativen Woche. Ab 7 oder mehr erfüllte Risiken nimmt das Sterberisiko drastisch zu. Es erhöht sich um +20% je weitere Woche und kumuliert nach 3 Wochen auf rund 70%. Festzuhalten ist: Bis 4 Risiken ergibt sich je weitere Woche +1% Mortalitätsrisiko, ab 5 Risikofaktoren +10%, ab 7 und mehr Risikofaktoren finden sich je Woche nach der OP ein um +20% erhöhtes Sterberisiko. Diese Erkenntnisse wurden verwendet, um einen Risikoscore zu konstruieren. Die Einzelrisiken werden summiert, d.h. man betrachtet das Risiko als erfüllt oder nicht, und zählt. Das tageweise Risiko ist graphisch ablesbar und ist für die klinische Routine verwendbar, für Studien (Risikostratifizierung) oder für das präoperative Aufklärungsgespräch. Neu ist, dass dieser Score im klinischen Verlauf angepaßt werden kann, wenn neue Risikofaktoren auftreten hinzukommen oder Faktoren therapiebedingt wegfallen.
About 2.4 billion years ago, nature has fundamentally revolutionized life on earth by inventing the multi-subunit protein complex photosystem II, the only molecular machine in nature that catalyzes the thermodynamically demanding photosynthetic splitting of water into oxygen and reducing equivalents. Nature chose a distorted Mn4CaO5 cluster as catalyst, better known as oxygen-evolving complex (OEC), thus recognizing the need for transition metals to achieve high-performance catalysts. The curiosity has always driven mankind to mimic nature’s achievements, but the performance of natural enzymes such as the oxygen-evolving complex in photosystem II remain commonly unmatched. An important role in fine-tuning and regulating the activity of natural enzymes is attributed to the surrounding protein domain, which facilitates substrate preorganization within well-defined nanoenvironments.
In light of growing energy demands and the depletion of fossil fuels, the unparalleled efficiency of natural photosynthesis inspires chemists to artificially mimic its natural counterpart to generate hydrogen as a ‘solar fuel’ through the light-driven splitting of water. As a result, significant efforts have been devoted in recent decades to develop molecular water oxidation catalysts based on earth-abundant transition metals and the discovery of the Ru(bda) (bda: 2,2’ bipyridine-6,6’-dicarboxylate) catalyst family enabled activities comparable to the natural OEC. Similar to the natural archetypes, the design of homogeneous catalysts that interplay judiciously with the second coordination sphere of the outer ligand framework proved to be a promising concept for catalyst design. In this present thesis, novel supramolecular design approaches for enzyme like activation of substrate water molecules for the challenging oxidative water splitting reaction were established via tailor-made engineering of the secondary ligand environment of macrocyclic Ru(bda) catalysts.
Während der embryonalen Neurogenese spielt die Repression neuraler Gene in nicht neuralen Zellen, sowie in neuralen Vorläuferzellen durch den REST (repressor element silencing transcription factor)-Komplex eine wichtige Rolle. Durch die schrittweise Inaktivierung diese Komplexes im Verlauf der Differenzierung werden neurale Genexpressionsprogramme
gesteuert. Zusätzlich kommt bei der Kontrolle der räumlichen und zeitlichen Regulation der Genexpression während der Neurogenese verschiedenen miRNAs eine wichtige Rolle zu. So konnte in vorangegangenen Arbeiten im Zebrafischen gezeigt werden, dass miR-26b die Transkription eines wichtigen Effektorproteins des REST-Komplexes, CTDSP2 (C-terminal domain small phosphatases), während der Neurogenese negativ reguliert. Da darüber hinaus
die miR-26 Repression zu einer stark verminderten neuronalen Differenzierung führte, kommt diesem regulatorischen Schaltkreis eine zentrale Rolle bei der Neurogenese im Zebrafisch zu.
Die zusammen mit ihren Ctdsp-Wirtsgenen koexprimierte miR-26 Familie liegt in Vertebraten evolutionär hoch konserviert vor. Analog zum Zebrafisch konnte im murinen in vitro ES-Zell Differenzierungssystem gezeigt werden, dass miR-26 die Expression von Ctdsp2 reprimiert.
Weiterhin konnte in diesem System gezeigt werden, dass auch Rest ein miR-26 Zielgen ist und dass der Verlust der miR-26 zu einem Arrest der differenzierenden Zellen im neuronalen Vorläuferstadium führt. Zusammengenommen deuten diese vorangegangenen Arbeiten auf
eine zentrale Rolle der miR-26 während der Neurogenese hin.
Die hier vorgestellte Arbeit zielte zunächst darauf ab die Regulation des REST-Komplexes durch die miR-26 auf molekularer Ebene besser zu verstehen. Der Verlust der miR-26 Bindestelle in der Ctdsp2 mRNA führte zu einer erhöhten Ctdsp2 Expression, beeinflusste aber
nicht die terminale Differenzierung zu Neuronen. Im Gegensatz hierzu führte der Verlust der miR-26 Bindestelle in der Rest mRNA zu einem Arrest der Differenzierung im neuralen Vorläuferzellstadium. Zellen in denen die miR-26 Bindestelle in Rest deletiert war, zeigten zudem, genau wie miR-26 knockout (KO) Zellen, eine erhöhte Expression von REST-Komplex Komponenten, sowie eine verringerte Expression von REST-regulierten miRNAs.
Zusammengenommen weisen diese Daten daraufhin, dass während der Neurogenese im Säugersystem die Inaktivierung von Rest durch miR-26 für die Maturierung von Neuronen eine zentrale Rolle spielt.
Ein weiterer Fokus dieser Arbeit lag auf der Regulation der miR-26 Expression während der Neurogenese. Vorangegangene Arbeiten in nicht-neuronalen Zelltypen identifizierten die lnc (long-non-coding) RNA Malat1 als eine ce (competitive endogenous) RNA der miR-26. Um den Einfluss von Malat1 auf die miR-26 Expression während der Neurogenese zu untersuchen,
wurde zunächst mittels CRISPR/Cas9 der vollständige Malat1-Lokus in ESCs deletiert. Der Verlust von Malat1 führte zu einer erhöhten Expression der miR-26 Familienmitglieder sowie deren Ctdsp-Wirtsgene. Weiterhin war die Proliferation von Malat1 KO neuronalen
Vorläuferzellen stark vermindert, was mit einer Erhöhung der Frequenz seneszenter Zellen einherging. Durch die Inaktivierung von miR-26 in differenzierenden Malat1 KO ESCs konnte dieser proliferative Phänotyp aufgehoben werden. Darüber hinaus konnte eine verstärkte neuronale Differenzierung dieser Zellen beobachtet werden.
Zusammenfassend zeigen diese Daten, dass neben der Regulation des REST-Komplexes durch miR-26 auch die Kontrolle des Zellzyklus über die Malat1-vermittelte Regulation der miR-26
in neuronalen Vorläuferzellen einen kritischen Schritt bei der Differenzierung von neuronalen Vorläuferzellen zu maturen Neuronen darstellt.
Für diese Arbeit wurden die Daten von 55 (zum Zeitpunkt der Auswertung lebenden) Patienten der Klinik für Strahlentherapie der Universität Würzburg, die zwischen 1978 und 1985 wegen M. Hodgkin mediastinal bestrahlt wurden, ausgewertet. Es wurde für jeden Patienten die zweidimensionale Fläche des Herzens, die durch Bleiblöcke ausgeblockt wurde, berechnet. Außerdem erfolgte mit Hilfe von Testpatienten, von denen ein 3-D-CT-Datensatz vorhanden war und die anhand der Herzform zugeteilt wurden, eine dreidimensionale Dosisrekonstruktion an kardialen Strukturen (linker Vorhof, linker Ventrikel, rechter Vorhof, rechter Ventrikel, A. coronaria dextra, Ramus intraventricularis anterior und Ramus circumflexus). 26 der 55 Patienten sind weiblich, 29 männlich. Zu Bestrahlungsbeginn waren die Patienten im Durchschnitt 24,7(±9,7) Jahre alt. 22 Patienten wurden mit einer kombinierten Radio-Chemotherapie behandelt, 33 Patienten erhielten eine alleinige Bestrahlung. Die Patienten wurden in vier Gruppen eingeteilt: 26 Patienten wurden mit alleinigem anteriorem Mantelfeld bestrahlt, 18 Patienten mit anteriorem Mantelfeld und Rotationsboost auf das Mediastinum, sieben Patienten wurden mit einem anterioren Mantelfeld und einem dorsalen Boost des Mediastinums bestrahlt und vier Patienten wurden mit sonstigen Techniken mediastinal bestrahlt. Im Vergleich der mediastinalen Herddosen der Gruppen untereinander konnte ein signifikanter Unterschied der Gruppen mit Rotations- oder dorsalem Boost zur Gruppe mit alleiniger anteriorer Mantelfeldbetsrahlung festgestellt werden. Für die kardialen Strukturen wurden Dosis-Volumen-Histogramme errechnet. Es konnte zum Beispiel gezeigt werden, dass bei alleiniger anteriorer Mantelfeldbetsrahlung eine relative Dosisüberhöhung der vorderen Herzabschnitte (rechter Ventrikel, rechte Koronararterie) erfolgte. Zudem wurden die Daten der zweidimensionalen Herzausblockung mit Parametern der Dosis-Volumen-Histogramme korreliert.
In der vorliegenden Arbeit wurde ein standardisiertes Verfahren zur Herstellung individueller Boli mithilfe von FDM und Silikon-Guss vorgestellt. Die Technik schien den Vorteil einer relativ preisgünstigen Bolus-Produktion vor Ort bei verhältnismäßig geringen Ansprüchen an infrastrukturelle Voraussetzungen in der Klinik zu bieten, auch wenn eine Untersuchung ökonomischer Aspekte nicht Ziel der Arbeit war. Gleichzeitig konnten flexible und für den Patienten möglicherweise komfortablere Boli erzeugt werden, die konformaler bzw. lückenloser auflagen als die konventionellen Modelle (Superflabs), eine geringfügige Dosiserhöhung im oberflächlichen Zielvolumen bewirkten und zudem eine deutliche Hautschonung ermöglichten. Über den gesamten Anwendungszeitraum hielten die Boli den mechanischen Belastungen stand, die mit der Behandlung der Patienten einhergingen.
Im Rahmen vorausgegangener Untersuchungen an einem Plattenphantom konnte die Äquivalenz der Materialien in Bezug auf den Dosisaufbau erwiesen werden, sodass die Zusammensetzung des von uns verwendeten Materials als sowohl mechanisch wie physikalisch geeignet angesehen werden konnte. Der Einfluss unterschiedlich großer Bolus-Hohlräume auf eine oberflächliche Dosisreduktion wurde am Plattenphantom ebenfalls abgeschätzt. Am RANDO-Phantom konnte ein geeignetes Messverfahren identifiziert werden.
Die Ergebnisse unserer Untersuchungen an 3D-konformalen Boli zeigten sich als mit der aktuellen Studienlage weitgehend kongruent. Eine weitere Optimierung der vorgestellten Technik könnte über die Verwendung von 3D-Scans der Kopf-Hals-Konturen erreicht werden, da dies eine Integration von Bolus- und Maskenanbringung ermöglicht. Hohlräume unter einer Lagerungsmaske hätten damit weniger Einfluss auf den Bolus-Haut-Abstand. Ebenso erscheint die klinische Evaluation der Rezidivhäufigkeit bzw. der Hautschonung als sinnvoll. Es könnte beispielsweise die Verhinderung akuter und chronischer Strahlen-wirkungen an der sensiblen Kopf-Hals-Region quantifiziert werden.
Die vorgestellte 3D-Druck- und Gusstechnik zur Herstellung flexibler und 3D-konformaler Boli erscheint bei der Optimierung strahlentherapeutischer Behandlungsmöglichkeiten vielversprechend.
Der Lebensmittelonlinehandel in Deutschland gewann, verstärkt durch die Covid-19-Pandemie, an Umsatzanteilen im Lebensmitteleinzelhandel. Hierdurch wurden neue Anforderungen an Arbeit und Beschäftigung in Deutschland geschaffen. Insbesondere in urbanen Räumen hat die Lebensmittelzustellung durch neu entstandene Betriebsformen zugenommen. So entstehen durch das Versprechen der Betriebe, Lebensmittel in kurzen Zeiträumen zu liefern, verschiedene Logistikstandorte und u.a. urbane Fahrradlieferdienste. Während Medien und Gewerkschaften bereits vor der Entstehung prekärer Arbeitsbedingungen warnen, sind die genauen Auswirkungen des Lebensmittelonlinehandels auf die Entwicklung neuer Arbeitsstandorte und die dort stattfindende Beschäftigung nur unzureichend bekannt. Diese Arbeit untersucht den Lebensmittelonlinehandel anhand seiner Betriebsformen, Standorte und Arbeitsprozesse sowie deren Auswirkungen auf Beschäftigte in Deutschland. Den konzeptionellen Hintergrund bilden Arbeiten der geographischen Handelsforschung sowie Debatten zu Arbeitsplatzqualität und Beschäftigung. Für die Analyse sind Primärdaten und Sekundärdaten erhoben worden. Es zeigt sich, dass teilweise komplexe Betriebsformen entstehen, bei denen sich die Arbeit und Arbeitsorte verändern. Zudem entstehen neue Herausforderungen für die Beschäftigten (u.a. physische und psychische Belastung), welche in dieser Arbeit identifiziert werden.
Interleukin 6 (IL-6) bewirkt als Entzündungsmediator eine autokrine Makrophagen (MΦ) -Stimulation. Zur Verhinderung pathologischer Entzündungsaktivität sind IL-6-Signale stark reguliert, unter anderem durch die Dileucin-vermittelte Endozytose des Signaltransduktors gp130. Klassisches IL-6-Signaling ist abhängig von der Expression von IL-6Rα und gp130 auf der Zelloberfläche, während IL-6-trans-Signaling durch löslichen IL-6Rα nur von der gp130-Expression abhängt. Die Bedeutung des Dileucin-Internalisierungsmotivs für IL-6-vermittelte Signale in MΦ ist jedoch unklar.
Ziel der vorliegenden Arbeit war eine Charakterisierung muriner GM-CSF- und M-CSF-ausgereifter Knochenmarks (KM) -MΦ hinsichtlich der Relevanz des gp130-Internalisierungsmotivs für IL-6-vermittelte-Signale. Hierzu wurde die gp130LLAA-Mauslinie als knock in-Modell zur Suppression der gp130-Endozytose verwendet.
KM-MΦ entwickeln durch die Ausreifung mittels GM-CSF oder M-CSF einen distinkten Phänotyp: M-CSF-ausgereifte KM-MΦ exprimieren mehr gp130 und IL-6Rα auf der Zelloberfläche als GM-CSF-ausgereifte KM-MΦ. Dies limitiert sowohl klassisches als auch IL-6-trans-Signaling in GM-CSF-ausgereiften KM-MΦ: IL-6 induziert in diesen eine geringere STAT1-Aktivierung, das IL-6/IL-6Ra-Fusionsprotein hyper-IL-6 eine geringere STAT1- und STAT3-Aktivierung.
KM-MΦ aus gp130LLAA-Mäusen exprimieren mehr gp130 als KM-MΦ aus WT-Mäusen bei ähnlichen Mengen IL-6Rα. Dabei ist die Rezeptorexpression auf gp130LLAA-KM-MΦ unabhängig vom Ausreifungsfaktor GM-CSF oder M-CSF. Durch die erhöhte gp130-Expression induziert IL-6-trans-Signaling in gp130LLAA-KM-MΦ eine stärkere STAT1-Aktivierung als in WT-KM-MΦ, dies gilt insbesondere bei Ausreifung mit GM-CSF. Dagegen sind die STAT3-Aktivierung durch IL-6-trans-Signaling und die STAT1- und STAT3-Aktivierung durch klassisches IL-6-Signaling unabhängig von der Expression des Dileucin-Internalisierungsmotivs.
Unklar bleibt, warum IL6-vermittelte Signale in GM-CSF-ausgereiften KM-MΦ stärker durch Dileucin-abhängige gp130-Endozytose reguliert werden als in M-CSF-ausgereifte KM-MΦ. Weitere Untersuchungen sind nötig.
The 1st chapter provides a detailed review of the development of synthetic approaches to triarylboranes from their first report nearly 135 years ago to the present. In the 2nd chapter, a novel and convenient methodology is reported for the one-pot synthesis of sterically-congested triarylboranes, using bench-stable aryltrifluoroborates as the boron source. The new procedure gives access to symmetrically- and unsymmetrically-substituted triarylboranes. The borylated triarylboranes are suggested as building blocks for the design of functional materials. In the 3rd chapter, four luminescent tetracationic bis-triarylborane DNA and RNA sensors that show high binding affinities, in several cases even in the nM range, are investigated. The molecular structures of two of the neutral precursors reveal some structural flexibility for these compounds in the solid state. The compounds were found to be highly emissive even in water and DNA and RNA binding affinities were found to be dependent on linker length and flexibility. Strong SERS responses for three of the four compounds demonstrate the importance of triple bonds for strong Raman activity in molecules of this compound class. In chapter 4, the compound class of water-soluble tetracationic bis-triarylborane chromophores is extended by EDOT-linked compounds and those are compared to their thiophene-containing analogs. Absorption and emission are significantly red-shifted in these compounds, compared to their thiophene-containing analogs and, due to a large Stokes shift, one of the reported compounds exhibits the most bathochromically shifted emission, observable well into the near infrared region, of all tetracationic water-soluble bis-triarylborane chromophores reported to date. Long-lived excited states, completely quenched by oxygen, were observed for the water-stable compounds of this study via transient absorption spectroscopy and a quantum yield for singlet oxygen formation of 0.6 was determined for one of them.
Rotationsdriftspektroskopie
(2023)
Die wachsende Verfügbarkeit von magnetischen Nanopartikeln (MNPs) mit funktionalisierten
Partikeloberflächen eröffnet weitreichende Möglichkeiten für chemische, biologische und klinische
Analysemethoden. Durch Funktionalisierung kann eine gezielte Interaktion mit Molekülen bewirkt
werden, die im Allgemeinen auch die Beweglichkeit der MNPs verändern. Methoden zur
Charakterisierung von MNPs wie bspw. AC-Suszeptometrie, Magnetorelaxometrie (MRX) oder
Magnetic Particle Spectroscopy (MPS) können diese Änderung der Beweglichkeit bei MNPs
messen, wenn es sich um MNPs handelt, deren magnetisches Moment im Partikel fixiert ist. Damit
ist mit funktionalisierten MNPs indirekt auch die spezifische Messung von Molekülkonzentrationen
möglich. MNPs können zudem in biokompatibler Form hergestellt werden und sind dadurch auch
als in-vivo Marker einsetzbar. Das 2005 das erste Mal veröffentlichte Magnetic Particle Imaging
(MPI) kann als ein mittels Gradientenfeldern um die räumliche Kodierung erweitertes MPS
betrachtet werden. Dank biokompatibler MNPs handelt es sich dabei um eine in-vivo-taugliche,
nicht-invasive Bildgebungsmethode. Mit funktionalisierten MNPs als Marker ist damit im Prinzip
auch molekulare Bildgebung möglich, die durch Detektion der beteiligten Moleküle (Biomarker)
Stoffwechselprozesse räumlich abbilden kann. Im Vergleich zur Bildgebung von Gewebe- und
Knochenstrukturen lassen sich die diagnostischen Möglichkeiten durch molekulare Bildgebung
erheblich erweitern.
Rotationsdriftspektroskopie (Rotational Drift Spectroscopy, RDS) ist eine in dieser Arbeit
entwickelte Methode für die induktive Messung der Beweglichkeit von MNPs in flüssiger
Suspension. Es verwendet die Rotationsdrift von MNPs in rotierenden magnetischen Feldern als
Grundlage und bietet das Potential die Änderungen der Beweglichkeit von MNPs mit einer
Empfindlichkeit messen zu können, welche potentiell um mehrere Größenordnungen höher sein
kann als mit den oben erwähnten Verfahren. Die vorliegende Arbeit konzentriert sich auf die
Verwendbarkeit dieses Effekts als Spektroskopiemethode. Die Eigenschaften des RDS-Signals sind
jedoch auch als Grundlage für räumliche Kodierung vielversprechend. In weiterführenden Projekten
soll daher auch die Entwicklung von Rotationsdriftbildgebung (Rotating Drift Imaging, RDI) als ein
nicht-invasives Verfahren für molekulare Bildgebung angestrebt werden.
Der Grundgedanke von RDS entlehnt sich aus einem in 2006 veröffentlichten Sensordesign
basierend auf magnetische Mikropartikel in einem schwachen rotierenden Magnetfeld. Das
rotierende Magnetfeld ist dabei so schwach gewählt, dass sich das Partikel aufgrund der viskosen
Reibung nicht mehr synchron mit dem externen Feld drehen kann. Die Frequenz der resultierenden
asynchronen Rotationsdrift liegt unterhalb der Frequenz des externen Rotationsfelds und ist
Abhängig von der viskosen Reibung. Aufgrund dieser Abhängigkeit können Änderungen im
Reibungskoeffizienten des Partikels über Änderungen in der Rotationsdriftfrequenz gemessen
werden.
RDS zielt darauf ab, diese Rotationsdrift bei suspendierten MNPs über deren
makroskopische Magnetisierung messen zu können. Damit wird u.a. auch die nicht-invasive
Messung von MNPs innerhalb opaker biologischer Proben möglich. MNP-Suspensionen sind
großzahlige Nanopartikel-ensembles und können nicht wie ein einzelnes Mikropartikel gemessen
werden. Für die induktive Messung ist vor dem Start eine Ausrichtung aller magnetischen Momente
nötig, da sich deren makroskopische Magnetisierung andernfalls zu Null addiert. Aufgrund von
Rotationsdiffusion bleibt diese Ausrichtung nur eine begrenzte Zeit bestehen, so dass auch die
eigentliche Messung des RDS-Signals nur eine begrenzte Zeit möglich ist. Diese Ausrichtung wurde
in den ersten Experimenten durch einen kurzen Magnetfeldpuls erzeugt. In der Empfangsspule ist
die Induktion durch das Rotationsfeld typischer Weise um mehrere Größenordnungen höher als das
zu erwartende Signal und muss durch einen Tiefpass unterdrückt werden. In diesem Tiefpassfilter
ruft jedoch die Einkopplung des Anfangspulses eine Pulsantwort hervor, die ebenso mehrere
Größenordnungen des zu erwartenden Signals betragen kann und ähnlich langsam wie typische
Signale abklingt. Die Unterdrückung dieser Pulsantwort stellte in den ersten Experimenten die
größte Hürde da. Der erste Aufbau hatte eine Relaisschaltung zur Pulsunterdrückung und resultierte
in einer Totzeit von 3 ms zwischen Anfangspuls und Start der Messung. Aufgrund dieser Totzeit
waren die ersten Messungen auf größere Agglomerate und Sedimente von MNPs beschränkt, da nur
in diesem Fall eine hinreichend lange Zerfallsdauer der Probenmagnetisierung vorlag. Das
Verhalten derartiger Partikelsysteme ist jedoch aufgrund von mechanischer und magnetischer
Interpartikelwechselwirkung vergleichsweise komplex und theoretisch schwer modellierbar. Das
primäre Zielsystem für RDS hingegen, Eindomänenpartikel mit im Partikel fixierter Magnetisierung
und Punktsymmetrie bzgl. des Reibungstensors, erlaubt die Aufstellung einer parametrisierten
Funktion für den Signalverlauf. Es ermöglicht somit aufgrund der besseren Berechenbarkeit eine
solidere Auswertung des RDS-Signals. Um Eindomänenpartikel in wässriger Suspension mit
typischen Partikeldurchmessern um 100 nm messen zu können ist eine Verkürzung der Totzeit auf
mindestens 1/10 erforderlich.
Prinzipiell kann diese Problematik durch die Verwendung schneller Halbleiterschalter in
Verbindung mit einer präzise abstimmbaren induktiven Entkopplung des Spulensystems gemindert
werden. Simulationen des RDS-Signals für verschiedene RDS-Sequenzen zeigen jedoch noch zwei
weitere Möglichkeiten auf, die ohne aufwändigen Eingriffe in der Hardware auskommen. Zum
einen kann durch orthogonales Frequenzmischen mit geeignetem Frequenz- und Phasenverhältnis
eine Ausrichtung der magnetischen Momente bewirkt werden. Da die benötigten Frequenzen
vollständig im Sperrband des Tiefpassfilters liegen können, lässt sich damit die Pulsantwort bei
hinreichend „weichem“ Umschalten zwischen der Polarisierungssequenz und der RDS-Sequenz
vollständig vermeiden. Darüber hinaus zeigt sich, dass es bei Anwesenheit eines schwachen
Offsetfelds (< 10 % der Rotationsfeldamplitude) zu einer Ausrichtung der magnetischen Momente
kommt, wenn das magnetische Rotationsfeld seine Richtung ändert und diese Änderung nicht
abrupt erfolgt, sondern das Rotationsfeld übergangsweise in ein linear oszillierendes Feld übergeht.
Hingegen wird die Wirkung des Offsetfelds durch das Rotationsfeld vor und nach dem Wechsel
nahezu vollständig neutralisiert, so dass damit das Störsignale generierende Schalten eines
Offsetfelds ersetzt werden kann. Es ist auf diese Weise nicht möglich, Echosequenzen zu erzeugen,
da hier bei der für Echosequenzen benötigten Richtungsumkehr des Rotationsfelds die zuvor
aufgeprägte Phasenverteilung durch das Offsetfeld zerstört wird und somit anstelle einer
Signalechogenerierung eine neue RDS-Messung gestartet wird. Obwohl es Echosequenzen mit
Anfangspuls erlauben, mehr MNP Parameter zu messen, bietet dieser Ansatz dennoch
entscheidende Vorteile. So ergibt sich eine massive Vereinfachung der Hardware und es sind bei
gleicher Rotationsfrequenz deutlich höhere Wiederholraten möglich.
Die Vermeidung von Schaltvorgängen durch die Verwendung von Offsetfeldern ermöglicht
es, mit dem ursprünglichem Aufbau auch Partikelsysteme zu untersuchen, deren Relaxationszeit
weit unter 3 ms liegt. Hier zeigt sich, dass sich für unterschiedliche Partikelsysteme teils sehr
charakteristische Signalmuster ergeben. Diese lassen sich grob in drei Kategorien einteilen. Die
erste Kategorie sind suspendierte Eindomänenpartikel mit einer nicht vernachlässigbaren
Relaxationszeit. Hier handelt es sich um das bevorzugte Zielsystem für RDS, das durch die
Langevin-Gleichung beschrieben werden kann. Die zweite Kategorie sind Partikelsysteme, bei
denen die Relaxationsdauer vernachlässigbar ist. In diesem Fall kann der Signalverlauf mit der
Langevinfunktion beschrieben werden. Die dritte Kategorie umfasst alle übrigen Partikelsysteme,
insbesondere Suspensionen von MNP-Clustern, die u.a. aufgrund von Interpartikelwechselwirkung
komplexe Signalverläufe ergeben, die sich praktisch nicht berechnen lassen. Spektroskopische
Untersuchungen sind damit dennoch durch das Anlegen entsprechender Referenzdatenbanken
möglich (Fingerprinting). Multiparametrisches RDS, d.h. die Wiederholung der Messung für z.B.
unterschiedliche Amplituden oder unterschiedliche Viskositäten des Suspensionsmediums, erzeugt
aufgrund mehrerer nichtlinearer Abhängigkeiten massive Unterschiede im resultierenden
multidimensionalen Datensatz. Das verspricht die Erreichbarkeit hoher spektroskopischer
Trennschärfen bei geeigneter Partikel- und Sequenzoptimierung.
Die Simulationen und experimentellen Ergebnisse dieser Arbeit zeigen grundsätzliche
Hürden und Möglichkeiten für das ebenfalls in dieser Arbeit eingeführte RDS auf. Es zeigt damit
grundlegende Aspekte auf, die für die Entwicklung von RDS-Hardware und die Optimierung von
MNP-Suspensionen nötig sind. Mit RDS wird in weiterführenden Arbeiten die Entwicklung von
hochempfindlichen Bioassays und die Erweiterung um die räumliche Kodierung angestrebt (RDI),
da der zugrunde liegende Effekt zugleich sehr vielversprechend als Grundlage für molekulare
Bildgebung ist.
In dieser Dissertation werden ausgewählte Aspekte der Steuervermeidung und grenzüberschreitenden Besteuerung betrachtet. Im Teil B liegt der Fokus auf der Empirie zu Steuervermeidung und Gewinnverlagerung multinationaler Unternehmen mit drei einzelnen Aufsätzen. Der Teil C untersucht die unterschiedliche Besteuerung von Human- und Sachvermögen anhand der beiden fundamentalen Besteuerungsprinzipien des Äquivalenz- und des Leistungsfähigkeitsprinzips. Der letzte Aufsatz (Teil D) analysiert das Werturteilsfreiheitspostulat im Stakeholder-Ansatz und zeigt mithilfe eines Fallbeispiels, wie die Unternehmensbesteuerung in unterschiedliche Stakeholder-Ansätze integriert werden kann. Eine abschließende Gesamtwürdigung geht auf verbleibende Forschungsfragen ein (Teil E).
Somit wird in der vorliegenden Dissertation grenzüberschreitende Besteuerung anhand betriebswirtschaftlicher, besteuerungsprinzipiengestützter bzw. dogmatischer und wissenschaftstheoretischer Gesichtspunkte untersucht.
N-Glykosylierungen spielen beim Env-Gen eine wichtige Rolle. Sie dienen nicht nur als „Escape-Phänomen“ zur Verhinderung einer Elimination des Virus durch neutralisierende Antikörper. Es hat sich gezeigt, dass bestimmte Menschen sich mit HIV infizieren können, aber es zu keinem Zeitpunkt zu AIDS-typischen Symptomen kommt, ohne die Einnahme antiretroviraler Therapie (ART). Solche Menschen werden als Elite Controller bezeichnet. Ihr Organismus kann selbst die Viruslast in sehr geringen Grenzen halten (< 50 Kopien/ml). Ziel dieser Arbeit ist es, den Einfluss von N-Glykosylierungen in der Entstehung von Elite Controller zu untersuchen und prozentuell eine Tendenz zu schaffen, inwieweit die Glykosylierungsdichte des Env-Proteins entscheidend ist. Es konnte gezeigt werden, dass eine immunologische Kontrolle auch auf der B-Zellebene stattfinden kann. Als Hinweis dient die geringe Glykosylierungsdichte im Bereich CD4bs und MPER, die indirekt über MHC Klasse II zu einer erhöhten Produktion von Antikörpern führen kann. Bisher wurde bei Elite Controller die T-Zellebene als mögliche immunologische Kontrolle beschrieben, jedoch gibt diese Arbeit hinweise, dass auch eine immunologische Kontrolle mittels Antikörper möglich ist. Die glykosylierten Zielepitope können eine große Hilfe sein für das Aussehen eines späteren Impfstoffs.
Auditorische Hirnstammimplantate (ABI stellen die einzige Option der Hörrehabilitation bei bilateraler retrocochleärer Ertaubung dar. Die Implantate sind insbesondere in ihrer größten Nutzergruppe - Neurofibromatose Typ 2 Patienten - für ihr sehr variables Hörergebnis bekannt.
Die Evozierbarkeit und die Qualität der intraoperativ abgeleiteten elektrisch evozierten auditorischen Hirnstammantworten wird als möglicher Einflussfaktor auf das Outcome diskutiert. Bisher gelten weder für die Frage des Einsatzes an sich, noch für die Methodik oder die Analyse und Bewertung der EABR in der ABI-Chirurgie einheitliche Konzepte. Ziel dieser Studie ist die detaillierte Analyse der intraoperativ registrierten EABR während ABI-Implantation bei NF2-Patienten.
Zudem stellt Beurteilung der Hörfunktion mit ABI bei NF2-Patienten stellt aufgrund oftmals begleitender Symptomatik der Grunderkrankung eine besondere Herausforderung dar. Sprachtests allein spiegeln die Hörfunktion in dieser Patientengruppe nicht immer umfassend wider. Die in dieser Studie angewendete Würzburger Skala für Implantat-Hören soll dieser Problematik gerecht werden, indem Ergebnisse eines etablierten Sprachtests mit der klinischen Kommunikationsfähigkeit kombiniert werden.
Zusammenfassung der Hauptergebnisse:
Nach intraoperativer Stimulation mittels ABI zeigten sich EABR-Antworten mit null bis 3 Vertex-positiven Peaks (P1, P2, P3), welche in dieser Kohorte im Mittel nach 0,42 ms (P1), 1,43 ms (P2) bzw. 2,40 ms (P3) auftraten. Eine 2-Peak Wellenform war in dieser Studie die am häufigsten beobachtete Morphologie (78,8%). Bei der Stimulation unterschiedlicher Elektrodenkontakte zeigten sich Unterschiede in der EABR-Wellenmorphologie. Alle Antworten konnten in eine der fünf Kategorien der Würzburger EABR-Klassifikation eingeordnet werden.
Für die Latenz von P2 konnte eine statistisch signifikante Korrelation mit der Tumorausdehnung nach Hannover Klassifikation gezeigt werden.
Die Einstufung des Hörergebnisses mit ABI in NF2 nach Ergebnis im MTP-Test und nach Kommunikationsfähigkeit im Alltag unterschied sich in 7 von 22 Fällen (31,2%) um eine Kategorie. Bei der Einordnung in die Würzburger Skala für Implantat-Hören zeigte sich nach Diskussion der divergenten Fälle in 2 Fällen die Kategorisierung zugunsten des Ergebnisses im MTP-Test und in 5 Fällen zugunsten des Ergebnisses der Kommunikationsfähigkeit im Alltag.
Nützliches Hören mit ABI konnte in 95,5% der Patienten gezeigt werden, davon erzielten 68,2% Sprachverständnis.
Die Auslösbarkeit reproduzierbarer intraoperativer EABRs konnte in 95,5% Hörvermögen hervorsagen.
Die Vordere Kreuzband (VKB)-Ruptur ist eine häufige Verletzung, welche eine hohe individuelle und sozioökonomische Belastung verursacht. Eine etablierte Therapie ist die VKB-Plastik, problematisch sind jedoch die hohen Rerupturraten nach operativer Versorgung. In der Annahme, dass Mesenchymale Stammzellen (MSC) eine bedeutende Rolle für die Heilung spielen, sollte in der vorliegenden Arbeit untersucht werden, ob ein Zusammenhang zwischen Zahl und Qualität der aus dem VKB isolierten MSC sowie der Latenz zwischen Ruptur und Rekonstruktion besteht und so ein optimaler Therapiezeitraum eingegrenzt werden kann.
Zunächst erfolgte die Zellisolierung aus intraoperativ gewonnenen VKB-Biopsien. Je nach Latenz zwischen Ruptur und Operation wurden drei Gruppen (akute ≙ ≤ 30 d, subakute ≙ 31-90 d, verzögerte Rekonstruktion ≙ > 90 d) gebildet. Zum Nachweis von MSC wurden die Zellen hinsichtlich ihrer Plastikadhärenz, eines multipotenten Differenzierungspotentials sowie eines spezifischen Oberflächenantigenmusters (CD73+, CD90+, CD105+, CD34-) untersucht. Zudem wurde ihr Einflusses auf die biomechanischen und histologischen Eigenschaften eines analysiert.
Der Nachweis von MSC war in allen Gruppen möglich. Das Proliferationspotential war in Gruppe II am größten, ebenso der Anteil der MSC an allen Zellen. Er war 5,4% (4,6% - 6,3%, 95% CI; p < 0,001) höher als in Gruppe I und 18,9% (18,2% - 19,6%, 95% CI; p < 0,001) höher als in Gruppe III. In den mit Zellen kultivierten Bandkonstrukten konnte im Gegensatz zu zellfreien Konstrukten humanes Kollagen I nachgewiesen werden. Die Stabilität nahm bei Kultivierung mit Zellen ab.
Die Ergebnisse legen nahe, dass das Regenerationspotential bei subakuter VKB-Rekonstruktion (31-90 d) am höchsten ist. Potenziell ursächlich sind die Regeneration hemmende Entzündungsprozesse zu Beginn sowie degenerative Prozesse im längerfristigen Verlauf. Zudem konnte gezeigt werden, dass die isolierten Zellen die Eigenschaften eines Bandkonstruktes durch Bildung von Kollagen I und Reduktion der Stabilität im kurzfristigen Verlauf verändern und dementsprechend den Therapieerfolg beeinflussen könnten. Zur Verifizierung der Ergebnisse bedarf es weiterer Untersuchungen.
Stomata are pores in the leaf surface, formed by pairs of guard cells. The guard cells modulate the aperture of stomata, to balance uptake of CO2 and loss of water vapor to the atmosphere. During drought, the phytohormone abscisic acid (ABA) provokes stomatal closure, via a signaling chain with both Ca2+-dependent and Ca2+-independent branches. Both branches are likely to activate SLAC1-type (Slow Anion Channel Associated 1) anion channels that are essential for initiating the closure of stomata. However, the importance of the Ca2+-dependent signaling branch is still debated, as the core ABA signaling pathway only possesses Ca2+-independent components. Therefore, the aim of this thesis was to address the role of the Ca2+-dependent branch in the ABA signaling pathway of guard cells.
In the first part of the thesis, the relation between ABA-induced Ca2+ signals and stomatal closure was studied, with guard cells that express the genetically encoded Ca2+-indicator R-GECO1-mTurquoise. Ejection of ABA into the guard cell wall rapidly induced stomatal closure, however, only in ¾ of the guard cells ABA evoked a cytosolic Ca2+ signal. A small subset of stomata (¼ of the experiments) closed without Ca2+ signals, showing that the Ca2+ signals are not essential for ABA-induced stomatal closure. However, stomata in which ABA evoked Ca2+ signals closed faster as those in which no Ca2+ signals were detected. Apparently, ABA-induced Ca2+ signals enhance the velocity of stomatal closure. In addition to ABA, hyperpolarizing voltage pulses could also trigger Ca2+ signals in wild type guard cells, which in turn activated S-type anion channels. However, these voltage pulses failed to elicit S-type anion currents in the slac1/slah3 guard cells, suggesting that SLAC1 and SLAH3 contribute to Ca2+-activated conductance. Taken together, our data indicate that ABA-induced Ca2+ signals enhance the activity of S-type anion channels, which accelerates stomatal closure.
The second part of the thesis deals with the signaling pathway downstream of the Ca2+ signals. Two types of Ca2+-dependent protein kinase modules (CPKs and CBL/CIPKs) have been implicated in guard cells. We focused on the protein kinase CIPK23 (CBL-Interacting Protein Kinase 23), which is activated by the Ca2+-dependent protein CBL1 or 9 (Calcineurin B-Like protein 1 or 9) via interacting with the NAF domain of CIPK23. The CBL1/9-CIPK23 complex has been shown to affect stomatal movements, but the underlying molecular mechanisms remain largely unknown. We addressed this topic by using an estrogen-induced expression system, which specifically enhances the expression of wild type CIPK23, a phosphomimic CIPK23T190D and a kinase dead CIPK23K60N in guard cells. Our data show that guard cells expressing CIPK23T190D promoted stomatal opening, while CIPK23K60N enhanced ABA-induced stomatal closure, suggesting that CIPK23 is a negative regulator of stomatal closure. Electrophysiological measurements revealed that the inward K+ channel currents were similar in guard cells that expressed CIPK23, CIPK23T190D or CIPK23K60N, indicating that CIPK23-mediated inward K+ channel AKT1 does not contribute to stomatal movements. Expression of CIPK23K60N, or loss of CIPK23 in guard cells enhanced S-type anion activity, while the active CIPK23T190D inhibited the activity of these anion channels. These results are in line with the detected changes in stomatal movements and thus indicate that CIPK23 regulates stomatal movements by inhibiting S-type anion channels. CIPK23 thus serves as a brake to control anion channel activity. Overall, our findings demonstrate that CIPK23-mediated stomatal movements do not depend on CIPK23-AKT1 module, instead, it is achieved by regulating S-type anion channels SLAC1 and SLAH3.
In sum, the data presented in this thesis give new insights into the Ca2+-dependent branch of ABA signaling, which may help to put forward new strategies to breed plants with enhanced drought stress tolerance, and in turn boost agricultural productivity in the future.
In the scientific search for truth, the correspondence theory is predominant to decipher what counts as true. In this approach, scientific knowledge becomes empirically demonstrable and thus enclosed to the sphere of immanence. However, in theology’s approach to question the given status of being human and the world’s development as creation, theology does not adhere to answers that are contained within the sphere of demonstrable knowledge or mundanity, and thereby theology presents a fundamentally different conception of truth, Jesus Christ the living truth. In opposition to drawing on empirical proof, I want to reread Christian theology in a Socratic manner that employs irony to question overly simple methodologies and seek further insights what it means to be human and be engaged in the scientific search for truth if the authority of knowledge does not lie within humanity’s grasp. In doing so, theology’s role is an annoying, yet necessary irritation within the field of today’s academia.
Diese Dissertation hatte zum Gegenstand, einen Propensity-Score basierten Vergleich bezüglich langfristiger metabolischer, funktioneller und renaler Ergebnisse von refluxiver versus nicht-refluxiver Ureterimplantation bei kontinenter kutaner Harnableitung durchzuführen. Sie hatte zum Ziel, mögliche Vor- und/oder Nachteile einer solchen refluxiven Ureterimplantation aufzuzeigen. Zusätzlich wurde eine Technik zur Ureterimplantation an einer solchen Harnableitung vorgestellt, die noch keinen allgemeinen Eingang in die operative Urologie gefunden hat.
Zwischen 1997 und Mitte 2018 erhielten 172 Personen eine heterotrope kontinente Harnableitung im Sinne eines MAINZ-Pouch I an der Klinik und Poliklinik für Urologie und Kinderurologie des Würzburger Universitätsklinikums. Von diesen konnte bei 19 ein pouchorenaler Reflux nachgewiesen werden. Bei fünf Personen wurde eine Ureterimplantationstechnik im Sinne eines zuführenden Ileumrohrs verwendet. Dem Kontrollkollektiv wurden mittels Propensity-Score-Matchings 38 Teilnehmende zugewiesen.
Die Auswertung ergab, dass beide Kollektive während des Follow-Up-Zeitraums hinsichtlich Nierenfunktion, Metabolik und Funktionalität des oberen Harntrakts vergleichbar waren. Das Auftreten einer neuen chronischen Nierenerkrankung wurde in beiden Gruppen gleich häufig beobachtet. Auch waren keinerlei Unterschiede bezüglich intra- oder postoperativer Komplikationen feststellbar. Die Laborparameter zeigten sich langfristig stabil und vergleichbar in beiden Kollektiven.
Diese Arbeit kommt zu dem Ergebnis, dass die refluxive Ureterimplantation an kontinenter Harnableitung sowohl für Primäreingriffe als auch für Revisionsoperationen als sicher und zuverlässig einzustufen ist. Dies gilt sowohl für das zuführende Ileumrohr als auch für andere refluxive Implantationstechniken. Die Vorteile des zuführenden Ileumrohrs liegen vor allem in der relativ einfachen Erlern- und Durchführbarkeit der Operationstechnik. Auch sind bei den so operierten Personen die Neoostien besser erreichbar, was eine einfachere bzw. bessere retrograde Manipulierbarkeit der Ureteren im Vergleich zur nicht-refluxiven Ureterimplantation ermöglicht. Diese Gegebenheiten erleichtern das Gesamtprocedere für den Operateur/die Operateurin und den behandelnden Arzt/die behandelnde Ärztin wesentlich und führen damit zu mehr Sicherheit.
Daraus ergibt sich ein deutlicher Nutzen für alle in Frage kommenden zu operierenden Personen. Für sie steht eine weitere Implantationstechnik sowohl für die Primärsituation als auch für Revisionseingriffe zur Verfügung, die eine sichere Option mit gleichwertigem Outcome hinsichtlich zentraler Parameter darstellt und die dem Gesundheitssystem keine höheren Kosten verursacht.
Jeder Mediziner und jede Medizinerin wünschen sich, in Entscheidungssituationen den Betroffenen aus mehreren möglichst guten Optionen die optimale Therapie für ihre konkrete Situation vorschlagen zu können. Die Möglichkeit dafür hat sich für die Ureterimplantation bei kontinenter kutaner Harnableitung mit der als mindestens gleichwertig anzusehenden refluxiven Implantation nunmehr verbessert. Die operative urologische Praxis wird um eine weitere sichere Methode erweitert.
Serverless computing is an emerging cloud computing paradigm that offers a highlevel
application programming model with utilization-based billing. It enables the
deployment of cloud applications without managing the underlying resources or
worrying about other operational aspects. Function-as-a-Service (FaaS) platforms
implement serverless computing by allowing developers to execute code on-demand
in response to events with continuous scaling while having to pay only for the
time used with sub-second metering. Cloud providers have further introduced
many fully managed services for databases, messaging buses, and storage that also
implement a serverless computing model. Applications composed of these fully
managed services and FaaS functions are quickly gaining popularity in both industry
and in academia.
However, due to this rapid adoption, much information surrounding serverless
computing is inconsistent and often outdated as the serverless paradigm evolves.
This makes the performance engineering of serverless applications and platforms
challenging, as there are many open questions, such as: What types of applications
is serverless computing well suited for, and what are its limitations? How should
serverless applications be designed, configured, and implemented? Which design
decisions impact the performance properties of serverless platforms and how can
they be optimized? These and many other open questions can be traced back to an
inconsistent understanding of serverless applications and platforms, which could
present a major roadblock in the adoption of serverless computing.
In this thesis, we address the lack of performance knowledge surrounding serverless
applications and platforms from multiple angles: we conduct empirical studies
to further the understanding of serverless applications and platforms, we introduce
automated optimization methods that simplify the operation of serverless applications,
and we enable the analysis of design tradeoffs of serverless platforms by
extending white-box performance modeling.
Die vorliegende Arbeit hat zum Ziel, den Stellenwert von kontrastverstärkten MR- Sequenzen in der bildgebenden Diagnostik von Hand und Fingern zu untersuchen. Denn trotz einer breiten empirischen Anwendung von gadoliniumhaltigen Kontrastmitteln im europäischen Raum besteht keine ausreichende wissenschaftliche Datengrundlage zur kontrastverstärkten Hand-MRT nach einem Trauma. Zu diesem Zweck wurden zwischen Januar 2016 und August 2018 am Rhön-Klinikum Campus Bad Neustadt 165 MRT-Untersuchungen von distalem Unterarm, Karpus, Metakarpus und/oder Fingern selektiert. Einschlusskriterien waren eine positive Traumaanamnese, standardisierte MRT-Sequenzen und das Fehlen von Kontraindikationen.
Zur Definition eines diagnostischen Referenzstandards wurden alle Fälle vorab durch einen Senior-Investigator mit 36 Jahren Erfahrung in muskuloskelettaler Radiologie analysiert. Für die Bildevaluation wurden aus jeder MRT-Untersuchung zwei Datensätze erstellt, wobei der erste Datensatz nur die nativen Sequenzen (PD / T2 FSE fs und T1 FSE ) und der zweite Datensatz zusätzlich zu eine kontrastverstärkte Sequenz als T1 FSE fs nach Gadolinium-Applikation enthielt. Als Observer fungierten zwei radiologische Fach- bzw. Oberärzte des Universitätsklinikum Würzburgs.
In der vorliegenden Studie wurde ein diagnostisch relevantes Kontrastmittelenhancement an Patienten mit traumatischen Handverletzungen nachgewiesen. Der Kontrastmitteleffekt war mit subjektiven und objektiven Messgrößen statistisch signifikant bei Läsionen der Ligamente und an den ligamentähnlichen Insertionen des ulnaren TFCC-Abschnittes. Als Erklärung für das Kontrastmittelenhancement in der MRT dient in erster Linie die bereits früher beschriebene Hyperämie, die posttraumatisch am Traumaort mit Ausgang von der Synovialis entsteht.
Anhand der Studienergebnisse kann die Empfehlung ausgesprochen werden, in der MRT-Diagnostik von traumatischen Läsionen der Hand immer dann intravenöses Kontrastmittel auf Gadolinium-Basis zu verabreichen, wenn am vermuteten Läsionsort der T2-Kontrast für eine sichere Diagnose unzureichend ist.
Since the advent of high-throughput sequencing technologies in the mid-2010s, RNA se-
quencing (RNA-seq) has been established as the method of choice for studying gene
expression. In comparison to microarray-based methods, which have mainly been used to
study gene expression before the rise of RNA-seq, RNA-seq is able to profile the entire
transcriptome of an organism without the need to predefine genes of interest. Today,
a wide variety of RNA-seq methods and protocols exist, including dual RNA sequenc-
ing (dual RNA-seq) and multi RNA sequencing (multi RNA-seq). Dual RNA-seq and
multi RNA-seq simultaneously investigate the transcriptomes of two or more species, re-
spectively. Therefore, the total RNA of all interacting species is sequenced together and
only separated in silico. Compared to conventional RNA-seq, which can only investi-
gate one species at a time, dual RNA-seq and multi RNA-seq analyses can connect the
transcriptome changes of the species being investigated and thus give a clearer picture of
the interspecies interactions. Dual RNA-seq and multi RNA-seq have been applied to a
variety of host-pathogen, mutualistic and commensal interaction systems.
We applied dual RNA-seq to a host-pathogen system of human mast cells and Staphylo-
coccus aureus (S. aureus). S. aureus, a commensal gram-positive bacterium, can become
an opportunistic pathogen and infect skin lesions of atopic dermatitis (AD) patients.
Among the first immune cells S. aureus encounters are mast cells, which have previously
been shown to be able to kill the bacteria by discharging antimicrobial products and re-
leasing extracellular traps made of protein and deoxyribonucleic acid (DNA). However,
S. aureus is known to evade the host’s immune response by internalizing within mast
cells. Our dual RNA-seq analysis of different infection settings revealed that mast cells
and S. aureus need physical contact to influence each other’s gene expression. We could
show that S. aureus cells internalizing within mast cells undergo profound transcriptome
changes to adjust their metabolism to survive in the intracellular niche. On the host side,
we found out that infected mast cells elicit a type-I interferon (IFN-I) response in an
autocrine manner and in a paracrine manner to non-infected bystander-cells. Our study
provides the first evidence that mast cells are capable to produce IFN-I upon infection
with a bacterial pathogen.
Die pulmonale Hypertonie (PH) ist eine seltene und chronische Krankheit, deren exakte Prävalenz nicht bekannt ist. Ca. 1 % der Weltbevölkerung sind von der Erkrankung betroffen. Sie verringert die Lebensqualität und die Lebenserwartung der Patienten erheblich. Ungeachtet vieler Veränderungen bezüglich Diagnostik und Therapiemöglichkeiten wird die PH heute oftmals verspätet diagnostiziert. Es ist wichtig, Patienten mit PH rechtzeitig zu diagnostizieren und die Prognose abschätzen zu können, um mit der entsprechenden Therapie frühzeitig beginnen zu können.
Diese Arbeit fußt auf einer retrospektiven Analyse von Patientendaten der PH-Ambulanz der Missioklinik Würzburg. Sie liefert erste Ansätze für die Beurteilung des in der transthorakalen Echokardiographie gemessenen RA-LA-Quotienten unter prognostischen Gesichtspunkten für das Krankheitsbild PH.
In dem Kollektiv aller PH-Patienten und dem aller Patienten mit präkapillärer pulmonaler Hypertonie konnte ein signifikant höherer RA-LA-Quotient bei den verstorbenen Patienten evaluiert werden. Für das Teilkollektiv PAH konnte eine signifikante prognostische Aussagekraft nachgewiesen werden. PAH-Patienten mit einem RA-LA-Quotienten größer als 1,2 weisen ein kürzeres Überleben auf, zudem konnte eine kürzere Gehstrecke und jeweils deutlicher pathologische hämodynamische Werte nachgewiesen werden. In dieser Arbeit wird der RA-LA-Quotient mit einem Cut-off-Wert 1,2 als neuer Surrogatmarker für die Abschätzung der Prognose für das Teilkollektiv PAH vorgeschlagen.
In dieser Arbeit wurde ein Kollektiv chronisch herzinsuffizienter Patienten aus der niedergelassenen kardiologischen Betreuung in Bayern analysiert und auf die Umsetzung der zum Zeitpunkt der HF-Bavaria Studie gültigen Leitlinien untersucht. Dabei wurde das Patientenkollektiv nach dem Geschlecht und zusätzlich auch nach den neu definierten Herzinsuffizienz-Klassen der aktuell gültigen Leitlinien eingeteilt, um Unterschiede und Gemeinsamkeiten innerhalb dieser Differenzierungen darstellen zu können und einen Vergleich zu den Studien der jüngeren Vergangenheit zu ermöglichen.
Die Patienten der HF-Bavaria Studie waren zu 65,9 % männlich (n = 3569) und zu 34,1 % weiblich (n = 1848). Die Frauen litten häufiger unter HFpEF, waren seit kürzerer Zeit herzinsuffizient und waren in der Vergangenheit seltener zur Therapieintensivierung oder Intervention hospitalisiert. Die Patientinnen berichteten dabei weniger häufig Komorbiditäten. So fanden sich bei den Frauen seltener KHK, Niereninsuffizienz oder Diabetes mellitus, hingegen häufiger Herzklappenerkrankungen und Vorhofflimmern. Weiterhin wurden die Patientinnen weniger häufig mit ACE-Hemmer, Betablocker und MRA, dagegen häufiger mit ARB und Digitalis behandelt.
Im Patientenkollektiv der HF-Bavaria Studie hatten 29,0 % eine HFrEF (n = 1581), 28,9 % eine HFmrEF (n = 1577) und 42,0 % eine HFpEF (n = 2291). Patienten mit HFrEF waren überwiegend männlich, zum größten Teil seit mehr als 5 Jahren herzinsuffizient und im Vergleich zu den anderen Herzinsuffizienz-Klassen häufiger in den NYHA-Stadien III und IV eingestuft. HFrEF Patienten hatten den größten Anteil an bereits erfolgten Interventionen und Device-Therapien und die durchschnittlich höchste Anzahl an Komorbiditäten. Das Komorbiditätenspektrum bei Patienten mit HFmrEF lag prozentual in den meisten Kategorien zwischen den beiden anderen Herzinsuffizienz-Klassen. Patienten mit HFpEF waren überThe ewiegend weiblich, wiesen vergleichsweise am häufigsten eine komorbide Hypertonie oder ein Vorhofflimmern auf, während eine KHK deutlich seltener vorlag, als es in den anderen Herzinsuffizienz-Klassen der Fall war.
Die Prüfung der leitliniengerechten Pharmakotherapie bei HFrEF-Patienten ergab eine insgesamt gleichwertige Verschreibungshäufigkeit im geschlechtsspezifischen Vergleich der nach NYHA-Stadium indizierten Medikamentenklassen und Kombinationstherapien. Lediglich im NYHA-Stadium III konnte gezeigt werden, dass Männer signifikant häufiger mit einem Betablocker therapiert wurden. Weiterhin zeigte sich, bis auf wenige Ausnahmen, eine auch im nationalen und internationalen Vergleich hohe prozentuale Einnahme der stadienabhängig indizierten Medikamente. Die Einnahmerate von MRAs war vergleichsweise noch geringer als zu erwarten wäre, jedoch konnte das begleitende Vorliegen relevanter Kontraindikationen nicht zuverlässig genug erfasst werden, um die tatsächliche Versorgungslücke zu quantifizieren.
Die Analyse der Pharmakotherapie von HFmrEF- und HFpEF-Patienten zeigte, trotz bisher fehlender wissenschaftlicher Erkenntnisse zur optimalen medikamentösen Therapie dieser Patientengruppen, sehr ähnliche Einnahmehäufigkeiten der verschiedenen Substanzklassen im Vergleich zu den HFrEF-Patienten.
Die Therapie mit Devices war im Patientenkollektiv der HF-Bavaria Studie vergleichsweise selten und dabei häufiger bei männlichen Patienten vorzufinden. Die Analyse der leitliniengetreuen Indikationen von ICDs, CRTs und CRT-ICDs zu den tatsächlich implantierten Devices ergab Hinweise auf eine Unterversorgung vermittels apparativer Therapiemöglichkeiten.
Die Auswertung der HF-Bavaria Studie bestätigte die von uns erwartete Heterogenität und Komplexität der herzinsuffizienten Patienten in der niedergelassenen kardiologischen Betreuung. In dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass bedeutsame Unterschiede im Hinblick auf das Profil, den Verlauf und die Therapie von männlichen und weiblichen herzinsuffizienten Patienten bestehen. Die Therapieempfehlungen der Leitlinien richten sich trotz dieser Unterschiede vorrangig nach der Herzinsuffizienz-Klasse der Patienten. Bisher existierten in den Leitlinien vorrangig Therapieempfehlungen für Patienten mit einer HFrEF (und LVEF <40 %). Im Patientenkollektiv fanden sich jedoch zu 71 % Patienten mit einer LVEF ≥40 %. Dies bedeutet, dass für den Großteil der Patienten in unserer Studie bisher keine evidenzbasierten Behandlungsalgorithmen existieren, insbesondere zur Pharmakotherapie. Künftig sollte die Forschung vermehrt auf diese Evidenzlücken eingehen und idealerweise eine personalisierte Therapie ermöglichen.
Abschließend lässt sich feststellen, dass die leitliniengerechte Therapie der herzinsuffizienten Patienten in der niedergelassenen kardiologischen Versorgung in Bayern eine im nationalen und internationalen Kontext fortgeschrittene Qualität besitzt. Dennoch wurden erwartungsgemäß Möglichkeiten zur Qualitätsverbesserung im vorliegenden Projekt identifiziert.
Die Fabry-Nephropathie zählt zu den häufigsten Manifestationen des Morbus Fabry und ist als Indikator für die Schwere der Erkrankung prognosebestimmend.
Daher ist die Erforschung des Verlaufs der Nierenfunktion bei den betroffenen Patientinnen und Patienten von großer Bedeutung, um sie bestmöglich und vor allem rechtzeitig therapieren zu können.
Aufgrund der X-chromosomalen Vererbung der seltenen lysosomalen Speicherkrankheit variieren die Krankheitsverläufe sowohl zwischen Männern und Frauen als auch innerhalb eines Geschlechts, sodass die Unterteilung des Patientenkollektivs in klassische und nicht klassische Ausprägungsformen eine gängige Methode zur Beantwortung von Fragestellungen zu Morbus Fabry darstellt.
Dies erfolgte in der vorgelegten Arbeit für das Studienkollektiv des FAZiT Würzburg nach Arends et al. auf Grundlage der phänotypischen Merkmale der Angiokeratome und der Cornea verticillata.
Gegenstand dieser Dissertation war die Untersuchung der Nierenfunktion bei Patientinnen und Patienten mit Morbus Fabry in Abhängigkeit ihres Geschlechts und ihrer Klassifikation.
Hierzu wurden im Studienkollektiv des FAZiT Würzburg die Veränderungen der geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR) im Zeitverlauf analysiert.
Es hat sich gezeigt, dass sich der Verlauf der Fabry-Nephropathie zwischen Männern und Frauen in der Kohorte statistisch signifikant unterschied und zudem die Klassifikation in Abhängigkeit des Geschlechts prognostisch relevante Informationen für den Verlauf der Nierenerkrankung enthielt.
Demnach ist bei Männern im Vergleich zu Frauen im Allgemeinen sowie bei klassischen Männern im Vergleich zu nicht klassischen Männern im Speziellen von einer größeren Abnahme der glomerulären Filtrationsrare im Verlauf auszugehen.
Diese Erkenntnis kann zu einer individuelleren Vorsorge und Therapie der Erkrankung bei Männern beitragen. Unter Voraussetzung einer präzisen und zuverlässigen Diagnose der Angiokeratome und der Cornea verticillata wäre es im männlichen Kollektiv auf diese Weise möglich, durch nichtinvasive klinische Untersuchungen Risikopatienten zu identifizieren.
Für die Differenzierung der unterschiedlichen Krankheitsverläufe zwischen klassischen und nicht klassischen Frauen haben sich im Studienkollektiv des FAZiT die phänotypischen Merkmale nicht bewährt. Die Krankheitsausprägung im weiblichen Kollektiv ist durch die X-chromosomale Vererbung und das Phänomen der Lyoniserung komplexer und bisher nicht vollends verstanden. Weitere Forschungsbemühungen zu bisher unbekannten Risikofaktoren oder epigenetischen Einflüssen auf den Verlauf der Fabry-Nephropathie bei Frauen sind daher notwendig und könnten zu einem besseren Verständnis beitragen.
Bei Patienten mit Erkrankungen des blutbildenden Systems ist die hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSZT) eine häufig eingesetzte kurative Therapie. Im Rahmen dieser Transplantation werden nicht nur vom Spender gewonnene hämatopoetische Stammzellen auf den Empfänger übertragen, sondern immer auch im peripheren Blut vorhandene T-Zellen. Dies kann zum einen einen positiven Effekt zum anderen aber auch negative Folgen für den transplantierten Patienten mit sich bringen. Eine negative Auswirkung wäre die sogenannte Graft-vesus-Host Disease (GvHD), bei der die T-Zellen des Spenders Zellen des Empfängers als fremd erkennen und angreifen. Klinisch manifestiert sich dies vor allem an Leber, Haut und Darm mit Ikterus, Dermatitiden und Diarrhoen. Einen gewünschten Effekt, den die übertragenen T-Zellen vor allem bei Patienten mit akuter myeloischer Leukämie (AML) mit sich bringen können, ist der sogenannte Graft-versus-Leukemia (GvL) Effekt. Dabei richten sich vom Spender stammende Immunzellen gegen die Tumorzellen des Empfängers und senken damit das Rezidivrisiko der Leukämie.
In verschiedenen Studien konnte eine positive Korrelation von CMV-Reaktivierung nach HSZT und einem niedrigerem Rezidivrisiko der hämatopoetischen Grunderkrankung gezeigt werden. Diese Doktorarbeit widmet sich auf Grundlage dessen der Frage, ob Cytomegalievirus (CMV)-spezifische cytotoxische T-Zellen (CTL) direkt durch Kreuzreaktivität zum GvL-Effekt beitragen.
Zunächst wurden periphere mononukleäre Zellen (PBMC) aus dem Blut neun gesunder Spender isoliert, die als CMV-seropositiv ausgetestet wurden. Diese wurden mit dem CMVpp65-(NLVPMVATV)-Einzelpeptid stimuliert und in Kultur angereichert. Zusätzlich wurden die expandierten CMV-spezifischen CTL durch eine spezifische Selektion über den Aktivierungsmarker CD137 weiter angereichert. Nach Expansion und Anreicherung zeigten jeweils 75% (Spender 1), 67% (Spender 2), 74% (Spender 3), 86% (Spender 4), 81% (Spender5), 80% (Spender 6), 84% (Spender 7), 51% (Spender 8) und 69% (Spender 9) der CD3+/CD8+-T-Zellen eine IFN-γ-Produktion und CD107a-Expression nach Stimulation mit dem CMVpp65-Einzelpeptid. IFN-γ als Effektormolekül der zytotoxischen Granula der CTL und CD107a als Degranulationsmarker beweisen die spezifische Zytotoxizität. Somit konnte die erfolgreiche Anreicherung funktionsfähiger CMVpp65-spezifischer CTL gezeigt werden. Um zu untersuchen, ob diese nun kreuzreaktiv tumorassoziierte Antigene (TAA) erkennen, wurden sie ebenfalls mit folgenden TAA stimuliert: WT1, Proteinase 3, PRAME, NY-ESO, Muc1 und Bcl-2. Die Stimulation erfolgte entweder über die direkte Zugabe von Einzelpeptiden bzw. Peptidpools oder über die Beladung und Präsentation dieser Peptide bzw. Peptidpools über dendritische Zellen (DC). Die DC wurden aus Monozyten des jeweiligen Spenders generiert. Im Falle von drei Spendern zeigt sich ebenfalls eine deutliche zytotoxische Funktion nach Stimulation mit dem WT1-(DFKDCERRF)-Einzelpeptid durch IFN-γ-Produktion und CD107a-Expression bei 75% (Spender 1), 35% (Spender 4) und 33% (Spender 7) der CD3+/CD8+-T-Zellen. Wie zuvor erwähnt lag der Anteil der CD3+/CD8+-T-Zellen mit spezifischer Zytotoxizität nach Stimulation mit dem CMVpp65-(NLVPMVATV)-Einzelpeptid bei diesen drei besagten Spendern bei 74% (Spender1), 86% (Spender 4) und 84% (Spender7). So ergab sich für diese drei Spender eine gemeinsame Schnittmenge von 48,92% (Spender 1), 21,07% (Spender 4) und 17,45% (Spender 7) derjenigen Zellen, die sowohl nach Stimulation mit CMVpp65-(NLVPMVATV)-Einzelpeptid und WT-(DFKDCERRF)-Einzelpeptid eine zytotoxische Funktion zeigten, sodass von einer kreuzreaktiven Erkennung dieser beiden Peptide in diesen drei Spendern ausgegangen werden muss. Die für diese Spender gezeigte kreuzreaktive Erkennung könnte zum GvL-Effekt bei Leukämie/Myelom-Patienten nach HSZT beitragen.