Refine
Has Fulltext
- yes (6096) (remove)
Year of publication
Document Type
- Doctoral Thesis (6096) (remove)
Language
- German (6096) (remove)
Keywords
- Deutschland (72)
- Signaltransduktion (65)
- Genexpression (64)
- Herzinsuffizienz (62)
- Maus (60)
- Apoptosis (50)
- Apoptose (48)
- Lebensqualität (48)
- NMR-Tomographie (48)
- T-Lymphozyt (46)
Institute
- Theodor-Boveri-Institut für Biowissenschaften (315)
- Medizinische Klinik und Poliklinik I (289)
- Klinik und Poliklinik für Allgemein-, Viszeral-, Gefäß- und Kinderchirurgie (Chirurgische Klinik I) (252)
- Graduate School of Life Sciences (227)
- Lehrstuhl für Orthopädie (204)
- Physikalisches Institut (202)
- Klinik und Poliklinik für Psychiatrie, Psychosomatik und Psychotherapie (201)
- Medizinische Klinik und Poliklinik II (196)
- Institut für Anorganische Chemie (190)
- Institut für Pharmazie und Lebensmittelchemie (190)
Schriftenreihe
Sonstige beteiligte Institutionen
- Fraunhofer Institut für Silicatforschung ISC (3)
- Fraunhofer-Institut für Silicatforschung (3)
- Fraunhofer-Institut für Silicatforschung ISC (3)
- Klinikum Fulda (3)
- König-Ludwig-Haus Würzburg (3)
- Universitätsklinikum Würzburg (3)
- CHC Würzburg (Comprehensive Hearing Center) (2)
- Comprehensive Cancer Center Mainfranken (2)
- Deutsches Zentrum für Herzinsuffizienz (2)
- Fraunhofer-Institut für Silicatforschung ISC, Würzburg (2)
ResearcherID
- D-3057-2014 (1)
- N-7500-2014 (1)
- N-8985-2015 (1)
Die Dissertationsschrift befasst sich mit der Synthese, Charakterisierung sowie Reaktivität spezieller Borheterocyclen und lässt sich in drei Themengebiete gliedern.
Der erste Teil behandelt die Reaktivität des elektronisch stabilisierten 1-Ferrocenyl-2,3,4,5-tetraphenylborols gegenüber klassischen Substraten für Ringerweiterungsreaktionen von Borolen. Der zweite Abschnitt beschreibt post-synthetische Funktionalisierungen von 1,2-Azaborininen. Dargestellte Boryl-substituierte 1,2-Azaborinine konnten in BN-analoge Verbindungen von Borafluorenen überführt werden. Ferner gelang die Isolierung eines zweifach BN-substituierten Phenanthrenderivats. Im dritten Teil erfolgt eine kritische Auseinandersetzung mit anerkannten Zusammenhängen der Reaktionen von B-funktionalisierten 2,3,4,5-Tetraphenylborolen gegenüber Diphenylacetylen.
Frequenzabhängigkeit der IP3-induzierten Calciumregulation in murinen ventrikulären Kardiomyozyten
(2023)
In Kardiomyozyten ist Calcium (Ca2+) ein wichtiges Signalmolekül und eine präzise Regulation der Ca2+ Konzentration in den Zellkompartimenten erforderlich. Ca2+ wird Angiotensin II-induziert und vom Botenstoff IP3 vermittelt aus IP3 Rezeptoren des Sarkoplasmatischen Retikulum (SR) freigesetzt, was zur mitochondrialen Ca2+ Aufnahme führt. Diese Kommunikationswege zwischen SR und Mitochondrium sind u.a. bei der Herzinsuffizienz durch pathologische Umbauprozesse gestört. Zudem zirkulieren bei Herzinsuffizienz vermehrt Hormone wie AngII, welches u.a. die intrazelluläre IP3 Konzentration steigert und als Hypertrophie Signal wirkt. Dieser Arbeit geht die Vermutung voraus, dass eine gestörte mitochondriale Ca2+ Aufnahme durch Veränderung des nukleären Ca2+ Transienten die hypertrophe Genexpression beeinflussen kann. Es wurde an ventrikulären Kardiomyozyten von adulten Mäusen mit kardiospezifischem MCU Knock out oder MCU Wildtyp untersucht, wie sich Ca2+ Transienten in Zytosol und Nukleus bei AngII-Stimulation und Störung der mitochondrialen Ca2+ Aufnahme durch Blockade des mRyR1 oder des MCU verändern. Zum Vergleich wurde der Effekt des β adrenerg vermittelten, IP3 unabhängigen Ca2+ Anstiegs beobachtet. Zur Untersuchung der Frequenzabhängigkeit der Effekte wurde die elektrische Stimulation wurde variiert. Die Arbeit zeigt, dass sich die Blockade der mitochondrialen Ca2+ Aufnahme unterschiedlich auf den nukleären Ca2+ Transienten auswirkt: Bei AngII-Stimulation kam es in Folge der Blockade des mRyR1, nicht aber des MCU, zur Steigerung des nukleären Ca2+ Transienten. Dieser Effekt war bei 1 Hz Stimulationsfrequenz, nicht aber nach einer Steigerung auf 4 Hz zu beobachten. Bei β adrenerger Stimulation hingegen veränderte die Blockade des MCU oder des mRyR1 die Ca2+ Transienten im Kern nicht signifikant. Die Arbeit verdeutlicht die Bedeutung der IP3 vermittelten Ca2+ Freisetzung für die Kontrolle der Ca2+ Konzentrationen in unterschiedlichen zellulären Kompartimenten.
Mit dem Auftreten des SARS-CoV-2 Virus im Jahr 2020 war der Informationsgewinn für vulnerable Patientengruppen essentiell. Ziel dieser Arbeit war es maternale Charakteristika und das klinische Bild SARS-CoV-2 positiver Frauen mit Notwendigkeit einer intensivmedizinischen Behandlung während der Schwangerschaft und postpartal darzustellen, und diese Kohorte mit den SARS-CoV-2 positiven Schwangeren ohne intensivmedizinischen Handlungsbedarf zu vergleichen. Die Daten stammten aus dem deutschen CRONOS-Register, einem prospektiven, multizentrischen Register für SARS-CoV-2 positive schwangere Frauen. Eingeschlossen wurden alle schwangeren und postpartalen Frauen, die während ihrer SARS-CoV-2 Infektion auf eine ITS aufgenommen wurden. Diese wurden hinsichtlich maternaler Charakteristika, Krankheitsverlauf, sowie Outcomes verglichen.
In 101 von 2650 Fällen (4%) der Patientinnen des CRONOS-Registers, kam es zu einer Aufnahme auf die ITS. Als invasivste Form der COVID-19 Behandlung war bei 6 Patientinnen nur eine Überwachung notwendig, 30 Patientinnen benötigten eine Sauerstoffinsufflation, 22 wurden nicht-invasiv beatmet, 28 erhielten eine invasive Beatmung und bei 15 Frauen wurde die Behandlung zur ECMO-Therapie eskaliert. Es wurden keine klinisch signifikanten Unterschiede zwischen Patientinnen gefunden, die unterschiedliche Behandlungsformen benötigten. Die Gruppe der ITS und Non-ITS Patientinnen unterschied sich statistisch signifikant beim Einfluss von Alter, BMI bei Einschluss und der Herkunft. Die Prävalenz der Frühgeburtlichkeit war unter den invasiv behandelten Patientinnen signifikant höher und auch im Vergleich der ITS mit den Non-ITS Patientinnen zeigte sich ein signifikanter Unterschied. Vier Frauen verstarben an COVID-19 und sechs Feten der ITS-Gruppe waren Totgeburten.
Diese Kohorte zeigt, dass schwere COVID-19 Erkrankung bei schwangeren Frauen und Wöchnerinnen selten sind. Die Frühgeburtenrate ist hoch und COVID-19 mit Notwendigkeit einer Atemunterstützung erhöht das Risiko für ein schlechtes maternales und neonatales Outcome. Unter anderem ein höheres Alter und BMI sind mit einem höheren Risiko für eine ITS-Aufnahme verbunden.
Durch die vorliegende Arbeit konnte störungsübergreifend ein Zusammenhang zwischen dem Tag der Motorik-Testung und dem IQ einerseits und den Testbefunden zur Motorik andererseits gezeigt werden. Es gelang nicht, den vermuteten negativen Einfluss von psychosozialen Faktoren auf motorische Fähigkeiten zu demonstrieren.
Bezüglich der ADHS-Medikation konnte aufgrund des Studiendesigns als Querschnittstudie keine klare Aussage getroffen werden, ob ein positiver Einfluss auf motorische Fähigkeiten vorliegt. Bei den Patient-/innen mit Hyperkinetischer Störung des Sozialverhaltens (F90.1) fanden sich zwar bei bestehender ADHS-Medikation signifikant bessere Testbefunde der Balance, es konnte jedoch nicht geklärt werden, warum der positive Effekt der ADHS-Medikation nur auf diese Störungsgruppe und den Balance-Untertest der M-ABC II begrenzt war.
Im Gruppenvergleich konnten signifikant bessere motorische Fähigkeiten der Patient-/innen mit internalisierender Störung als jener mit externalisierender Störung festgestellt werden. Damit kongruent kam die Diagnose einer UEMF (F82) in der Gruppe der externalisierenden Störungen häufiger vor. Da ein Großteil der Patient-/innen der externalisierenden Störungsgruppe an Defiziten der Aufmerksamkeit, Impulskontrolle und der Motivation litt, ist davon auszugehen, dass diese Symptome zu schwerwiegenden Beeinträchtigungen der motorischen Fähigkeiten und damit auch zu weiteren Problemen im Alltag oder bei der Schullaufbahn führen. Innerhalb der Gruppe der externalisierenden Störungen konnte hinsichtlich der motorischen Fähigkeiten kein Unterschied zwischen Patient-/innen mit Hyperkinetischen Störungen (F90.-) und solchen mit Störung des Sozialverhaltens (F91) gefunden werden. Ein solcher Unterschied hätte einen Hinweis geben können, ob eher Defizite der Aufmerksamkeit und Impulskontrolle oder ein Motivationsdefizit mit motorischen Einschränkungen verbunden sind. Hierbei ist anzumerken, dass die Gruppengrößen für einen validen Vergleich dieser Störungsgruppen nicht ausreichend waren.
Der Vergleich motorischer Fähigkeiten sowie der Häufigkeit einer UEMF (F82) zwischen Patient-/innen mit umschriebener Entwicklungsstörung des Sprechens und der Sprache (F80) einerseits und Patient-/innen mit umschriebener Entwicklungsstörung der schulischen Fertigkeiten (F81) andererseits bestätigte die Vermutung, dass bei Patient-/innen der Störungsgruppe F80 schlechtere motorische Fähigkeiten und signifikant mehr motorische Defizite vorlagen. Ein Teil dieses Unterschieds lässt sich jedoch durch den signifikant niedrigeren IQ der Störungsgruppe F80 erklären. Es muss darüber hinaus berücksichtigt werden, dass bei den umschriebenen Entwicklungsstörungen F80 und F81 eine häufige Komorbidität mit externalisierenden Störungen bestand, sodass motorische Defizite auch durch ein ursächliches Defizit der Aufmerksamkeit und Impulskontrolle erklärt werden könnten.
Die Chemotherapie eines Nebennierenrindenkarzinomes gestaltet sich als insgesamt schwierig, da nur wenige prognostische Faktoren existieren. Ein mögliches Chemotherapie-Regime beinhaltet Streptozotocin, ein alkylierendes Chemotherapeutikum, welches Guanin in Methylguanin alkyliert. Das andere verwendete Therapieregime umfasst EDP. Die FIRM-ACT Studie war die erste randomisierte Studie, welche die beiden Chemotherapie Regime EDP und STZ in Kombination mit Mitotan in der Behandlung des fortgeschrittenen ACC analysierte. Hier konnte ein signifikant längeres progressionsfreies Überleben bei der Behandlung mit EDP + M (5 Monate) vs. STZ + M (2,1 Monate) festgestellt werden. Ein objektives Ansprechen des Tumors zeigte sich bei EDP + M bei (35 von 151 Patienten) und bei STZ + M bei (14 von 153) Patienten. Es folgte daher die Empfehlung im Versorgungsalltag EDP + M als Erstlinientherapie einzusetzen. Zur Evaluierung eines möglichen Ansprechens von STZ wurde der Methylierungsstatus von MGMT analysiert. MGMT ist ein Protein, welches Alkylierungen durch Bindung entfernt und repariert Methylguanin in Guanin. Eine Hypermethylierung führt zu einer reduzierten Expression von MGMT und folglich zu einer verminderten Reparaturkapazität. Dies führt insgesamt zu einem besseren Ansprechen der alkylierenden Chemotherapie mit längerem progressionsfreiem Überleben und Gesamtüberleben. In der Kohorte konnten dabei zwei Amplicons des MGMT-Gens mit einem statistisch signifikanten Unterschied zwischen Responder und Non-Responder festgestellt werden. Zudem untersuchten wir die Expression von GLUT-2, welcher STZ über die Zellmembran transportiert. Vier der untersuchten Proben zeigten jedoch keine membranäre Expression, diese waren Non-Responder, sodass die membranäre Expression von GLUT-2 eine erste Voraussetzung für die Aufnahme von STZ in Tumorzellen zu sein scheint. Entsprechend der Ergebnisse kann davon ausgegangen werden, dass der Methylierungsstatus der Promotorregion des MGMT-Gens als prognostischer Faktor zur Therapieentscheidung mit STZ hinzugezogen werden sollte, wenn die Tumorzellen GLUT-2 membranär exprimieren. Insgesamt könnte dies der erste Schritt einer individualisierten/stratifizierten Chemotherapie beim fortgeschrittenen ACC mit STZ sein.
Ziel der vorliegenden Studie war es, durch Nachuntersuchung von Patienten, die nach erfolgter ARP oder spontaner Abheilung ein Implantat erhielten, einen Unterschied beider Techniken zu eruieren. Dabei sollte geprüft werden, inwieweit sich anfänglich gemessene Volumina im Lauf der Jahre unterschieden.
Zu diesem Zweck wurden 30 Implantate von 23 Patienten aufgeteilt in eine Test- (ARP) und eine Kontrollgruppe (spontane Ausheilung), nachuntersucht und volumetrisch vermessen.
Es zeigte sich, dass keine Gruppe der anderen im Knochenerhalt zur Ausgangssituation überlegen war. Einzelne positive oder negative Ergebnisse konnten nie ausschließlich der Test- oder Kontrollgruppe zugeschrieben werden. Einzig beim bukkalen Volumen schnitt die Testgruppe durchweg, wenn auch nur minimal, besser ab als die Kontrollgruppe.
Diese Arbeit beschäftigt sich mit der Synthese und Charakterisierung von mehrfach perfluoralkylierten Verbindungen.
Das erste Kapitel behandelt die Kupfer-vermittelte mehrfache Pentafluorethylierung von aromatischen Systemen, sowie die Untersuchung deren Folgechemie. Dabei wurden iodierte Aryl-Derivate mit dem Kupferorganyl CuC2F5 umgesetzt. Mit dieser Methode konnten symmetrisch und unsymmetrisch pentafluorethylierte Anilin- und Phenol-Derivate dargestellt werden. Die Anilin-Derivate wurden zu den entsprechenden Diazoniumsalzen umgesetzt, welche zunächst vollständig charakterisiert und anschließend deren Folgechemie untersucht wurde.
Das zweite Kapitel behandelt die Darstellung von Bis(trifluormethyl)sulfon durch elektrochemische Fluorierung mittels des Simons-Prozesses. Dabei wurde der Umsatz der Reaktion durch Verwendung der teilfluorierten Verbindung (Trifluormethyl)methylsulfon als Startmaterial optimiert.
Gelenkknorpel besitzt aufgrund seiner avaskulären Natur und der fehlenden mitotischen Aktivität der Chondrozyten bei Schäden kaum Potential zur Selbstheilung. Traumatische Läsionen und degenerative Veränderungen münden im Krankheitsbild der Osteoarthrose, welches mit dem Untergang des Gelenkknorpels einhergeht. Ein neuerer Therapieansatz ist das Tissue Engineering von Gelenkknorpel, wobei jedoch die laterale Integration der Implantate mit dem nativen Knorpelgewebe problematisch bleibt. Ein Adhäsivum kann neben einer adäquaten Sofortadhäsion die Langzeitintegration fördern.
In dieser Arbeit wurden verschiedene Polyethylenglykol (PEG)-basierte Zweikomponentenkleber, ausgehend vom kommerziell erhältlichen Gewebekleber CoSeal™, auf ihre Eignung für Gelenkknorpel untersucht. Dabei wurde Hyaluronsäure (HA) als physiologischer Bestandteil von Gelenkknorpel in thiolierter Form (HA-SH) als Komponente verwendet und auf seine prointegrativen Eigenschaften untersucht.
Der den CoSeal™-Komponenten entsprechende 4-Succinimidyl-Glutarat/4-Thiol-PEG (4SG/4T-PEG)-Kleber hatte sich trotz seiner hohen Sofortadhäsionskraft auch nach der Substitution des 4T-PEG mit HA-SH als zu schnell in flüssiger Umgebung degradierend gezeigt, um eine suffiziente Langzeitintegration zu erreichen. Durch die Verwendung der langsamer degradierenden funktionellen 4-Succinimidyl-Carbonat-PEG (4C-PEG)-Komponente konnte die Langzeitadhäsionskraft in Kombination mit 4-Amin-PEG (4A-PEG) durch die stabilere Amid-Bindung zum einen und in Kombination mit HA-SH zum anderen signifikant gesteigert werden. Immunhistochemisch konnten bei beiden HA-haltigen Klebern Zeichen von Knorpelintegration nachgewiesen werden, während der 4C/4A-PEG-Kleber keine Integrationszeichen aufwies. Im 3-(4,5-Dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium Bromid (MTT)-Assay war bei keinem Adhäsivum eine zytotoxische Wirkung zu erkennen.
Insgesamt bieten die untersuchten PEG-basierten Adhäsiva im Vergleich zu den weitverbreiteten Fibrinklebern eine deutlich höhere Sofortadhäsion, welche vergleichbar mit glutaraldehydbasierten Klebern ist. Allerdings können die initialen adhäsiven Kräfte, trotz histologisch nachweisbaren Integrationszeichen bei Inkorporation von HA, nicht langfristig aufrechterhalten werden, so dass Fibrinkleber weiterhin die Spitzengruppe in Sachen Langzeitadhäsion bilden. Da PEG eine ausgezeichnete Biokompatibilität, einfache Anwendbarkeit und zahlreiche weitere chemische Anpassungsmöglichkeiten zur Feinabstimmung der Degradationseigenschaften bietet, ist in Zukunft ein erfolgreicher Einsatz auch im Bereich von Gelenkknorpel denkbar.
Für die experimentelle Untersuchung von Adhäsiva und Gelenkknorpel werden biomechanische Versuchsmodelle benötigt. Der Tensile-Test des Sandwich-Modells konnte im Rahmen dieser Arbeit erfolgreich etabliert und ein Protokoll festgelegt werden. In einem vergleichenden Versuch mit dem Push-Out-Test des Disc-Ring-Modells, welches als Referenzmodell dient, konnte in Bezug auf die Reproduzierbarkeit und Qualität der Messergebnisse die Gleichwertigkeit gezeigt werden. Insgesamt bietet er eine gute Alternative zum Push-Out-Test, um weiterführende Fragestellung, wie z.B. extrinsische Kraftwirkungen auf das Konstrukt, zu untersuchen.
NFATc3 in der akuten GvHD
(2023)
Bei Leukämien, Lymphomen und dem Multiplen Myelom stellt die allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation (allo-HCT) oft die letzte kurative Therapieoption dar. Spender-T-Zellen (v.a. CD8+-T-Zellen), die im Transplantat enthalten sind, erkennen nach Chemo-/Strahlentherapie verbliebene Reste des entarteten Empfängergewebes, eradizieren dieses und verhindern somit ein Tumorrezidiv (Graft-versus-Leukämie Reaktion/GvL). Häufig attackieren Spender-T-Zellen (v.a. CD4+-Th1-Zellen) aber auch nicht-malignes Gewebe (z.B. Haut, Leber und Darm), was bis zum Tod des Patienten führen kann (Graft-versus-Host Disease/GvHD). Calcineurin-Inhibitoren wie Cyclosporin A (CsA) und Tacrolimus, die oft schon prophylaktisch verabreicht werden, verhindern über eine unselektive Inhibition aller Mitglieder der NFAT-Transkriptionsfaktorfamilie (Nuclear factor of activated T-cells) die Aktivierung der Spender-T-Zellen. Es folgt eine klinische Besserung der GvHD-Symptomatik, während jedoch der GvL-Effekt ebenfalls supprimiert wird. Bisherige Untersuchungen unserer Arbeitsgruppe am Mausmodell hatten gezeigt, dass die selektive Inhibition eines NFAT-Familienmitgliedes (NFATc1 oder NFATc2) in den Donor-T-Zellen zu einer signifikanten Besserung der aGvHD bei jedoch erhaltener GvL führt. Es wurde nun der Einfluss des dritten, in Lymphozyten exprimierten NFAT-Mitglieds NFATc3 im Kontext der aGvHD untersucht.
Zur Basisanalyse der neu kreierten Nfatc3fl/fl.Cd4cre- und Nfatc1fl/fl.Nfatc3fl/fl.Cd4cre-Mauslinien erfolgten durchflusszytometrische und Western-Blot-Analysen. Anschließend wurden In-vivo-Untersuchungen unter Verwendung eines etablierten major-mismatch-aGvHD-Modells (H-2b→H-2d) durchgeführt.
Es konnte gezeigt werden, dass durch eine NFATc3- (+/- NFATc1-) Defizienz direkt ex vivo die CD4+/CD8+-Ratio durch Abnahme der CD4+- hin zu den CD8+-T-Zellen verschoben wird. Auch zeigte sich in den entsprechenden Genotypen eine Abnahme der naiven- und dafür vice versa eine Zunahme der Effektor-T-Zellen. In den wiederholt durchgeführten aGvHD-Versuchen zeigte sich in vivo als Korrelat der (ebenfalls erneut nachgewiesenen) Abnahme des CD4+/CD8+-Quotienten in den Zielorganen eine geringere Expansion der NFAT-defizienten als der wildtypischen T-Zellen. Leider spiegelte sich dies nicht in dem clinical score zur Quantifizierung der aGvHD-Symptomatik wider. Auch das Körpergewicht der Versuchsgruppe nahm rapide ab. Ursächlich hierfür ist – als Korrelat zur direkt ex vivo nachgewiesenen Aktivierungsneigung – ein vermehrter Th1-Shift der NFATc3 (+/-NFATc1-) defizienten T-Zellen.
Eine Inhibierung von NFATc3 – im Gegensatz zu NFATc1 und NFATc2 – ist demzufolge kein sinnvoller Ansatzpunkt für eine mögliche, zielgerichtetere aGvHD-Therapie. Der positive Effekt der reduzierten Proliferationsneigung der NFATc3-defizienten Lymphozyten wird durch deren vermehrte Aktivierungsneigung mit erhöhter Sekretion von pro-inflammatorischen Zytokinen zunichte gemacht.