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Die Kombination aus zytoreduktiver Chirurgie und einer anschließenden hyperthermen intraperitonealen Chemoperfusion (HIPEC) stellt sich als vielversprechende Therapiestrategie bei ausgesuchten Patienten mit Peritonealkarzinose, z. B. des kolorektalen Karzinoms, dar. Die intraperitoneale Chemoperfusion kombiniert eine lokale Hochdosis-Chemotherapie mit einer Hyperthermie. Hitzeschockproteinen (HSP) kommt dabei eine bedeutende Rolle zu, da sie infolge von zellulären Stressfaktoren wie Hitze oder Zytostatika-bedingter Chemotoxizität induziert werden. HSPs setzen Reparatur- und Zellschutzmechanismen in Gang und vermindern so in einzelnen überlebenden Tumorzellen möglicherweise den gewünschten Therapieerfolg der HIPEC. Ziel der Arbeit war es, mithilfe eines bereits etablierten in vitro HIPEC-Modells die Auswirkungen der äußeren Stressoren Hyperthermie und Zytostatika auf die Expression von Hitzeschockproteinen (HSP27, HSP70 und HSP90) in drei humanen Kolonkarzinomzelllinien zu untersuchen. Dazu wurden die Zelllinien HT29, SW480 und SW620 jeweils mit und ohne Zytostatika (Mitomycin C, MMC und Oxaliplatin, OXA) für eine Stunde drei verschiedenen Temperaturstufen von 37°C als Normothermie, 41°C und 43°C als Hyperthermie ausgesetzt und nach einer Regenerationszeit von 30 min, 24 h, 48 h und 72 h mit Hilfe von RT-qPCR-Analysen und Western Blots untersucht. Zudem wurden nach gleichem Ablauf Effekte der HIPEC auf die Tumorzellproliferation und Apoptose mittels Proliferationsmarkern Ki-67, PCNA und MTS-Tests sowie dem antiapoptotischen Protein Bcl-xL in in vitro Tumorzellansätzen sowie in ex vivo Patientenproben vor und nach HIPEC analysiert. Sowohl die einstündige Chemotherapie mit Mitomycin C oder Oxaliplatin unter hyperthermen Bedingungen als auch die isolierte Hyperthermiebehandlung führte im Vergleich zu normothermen Kontrollbedingungen bei 37°C zu einer signifikanten Überexpression der untersuchten HSPs in RTq-PCR-Analysenaller drei Kolonkarzinomzelllinien. Interessanterweise wurden vermehrte HSP Genexpressionsmuster noch drei Tage nach Behandlung beobachtet. Eine verstärkte Proteinexpression zeigte sich bestätigend insbesondere für HSP27 und HSP70 unter zytostatischer Behandlung mit MMC oder OXA und führte zu einer bis zu 3-fachen Expressionssteigerung wenn die Zellen hyperthermen Bedingungen ausgesetzt waren. Tumorzellen, die zuvor der hyperthermen Chemotherapie unterzogen wurden, zeigten interessanterweise zudem proliferative anstelle von anti-proliferativen Effekten. In durchgeführten MTS-Tests führte sowohl die Hyperthermie allein als auch die zusätzliche Zytostatikagabe zu einer deutlich erhöhten Zellviabilität im Vergleich zu normothermer Chemotherapie im Modellansatz. Übereinstimmend mit den Ergebnissen der MTS-Tests konnte eine Induktion der Proliferationsmarker PCNA und Ki-67 durch Hyperthermie und Chemotherapie auf Gen- und Proteinebene beobachtet werden. Im Falle von PCNA ließ sich eine verstärkte Proteinexpression in ex vivo Proben von Patienten nach klinisch durchgeführter HIPEC bestätigen. Zusätzliche Untersuchungen des anti-apoptotisch wirkenden Regulatorproteins Bcl-xL in in vitro Tumorzellansätzen sowie in ex vivo Proben von Patienten nach hyperthermer Chemotherapie, zeigten zudem eine deutlich gesteigerte Proteinexpression unter alleiniger Hyperthermie sowie insbesondere in Kombination mit Zytostatika. Durch die Induktion von HSP27, HSP70 und HSP90 infolge von hyperthermem und zytotoxischem Stress werden in überlebenden Zellen nach hyperthermer Chemotherapie, unerwünschte antiapopotische sowie proliferative Effekte im Sinne von Reparatur- und Zellschutzmechanismen induziert und nehmen negativen Einfluss auf den Therapieerfolg der HIPEC. Schlussfolgernd wäre der Einsatz von HSP-Inhibitoren um die beschriebenen, unerwünschten Zellmechanismen zu verhindern, zu überprüfen. Diese bieten eine interessante Möglichkeit die Effizienz der im klinischen Einsatz gängigen Zytostatika zu steigern und somit einen positiven Einfluss auf den Erfolg der Therapie und die Überlebenszeit von Patienten mit Peritonealkarzinose zu nehmen. Weiterführende Studien der eigenen Arbeitsgruppe mit kombinierten HSP70/HSP90-Inhibitoren zeigten bereits eine signifikant reduzierte Zellviabilität in Kolonkarzinomzellen, die zuvor der hyperthermen Chemotherapie unterzogen wurden.
Das Kolonkarzinom besitzt aufgrund seiner hohen Inzidenz und der zahlreichen Möglichkeiten, mittels moderner Therapiestrategien auf den Krankheitsverlauf Einfluss zu nehmen, eine hohe Relevanz für den klinischen Alltag. Etwa die Hälfte der an einem kolorektalen Karzinom erkrankten Patienten weisen Lebermetastasen auf, welche entweder bereits bei der primären Diagnosestellung vorliegen oder sich im weiteren Krankheitsverlauf ausbilden. Bei der Mehrzahl der Patienten mit Lebermetastasen ist derzeit nur eine palliative Therapie möglich. Die genaue Analyse kolorektaler Lebermetastasen ist somit unerlässlich, um eine gezielte Entwicklung neuer, effizienter Therapiestrategien für dieses große Patientenkollektiv zu ermöglichen. Ziel dieser Arbeit war es, möglichst genau Zytokinprofil, lymphozytäres Infiltrationsmuster und Verhältnis von pro- zu antiangiogenetischen Faktoren im Lebermetastasengewebe über einen biologisch maßgeblichen Wachstumszeitraum zu charakterisieren, um zu einem besseren Verständnis von Tumorimmunologie und Wachstumsverhalten kolorektaler Lebermetastasen beizutragen. Zu diesem Zweck wurde in einem Mausmodell die Ausbildung kolorektaler Lebermetastasen nach intraportaler Injektion von Tumorzellen (CT26.WT) untersucht.
In den letzten zwei Jahrzehnten hat die Anzahl von Metastasenresektionen bei kolorektalem Karzinom signifikant zugenommen. Patienten, bei welchen die Lebermetastasen in kurativer Absicht reseziert werden, zeigen ein durchschnittliches 5-Jahres-Überleben von 30 %, Ergebnisse in der Literatur reichen sogar von 16 bis 74 %. In Kombination mit optimierter perioperativer und multimodaler Chemotherapie wurde somit ein deutlich verbessertes Gesamtüberleben für Patienten mit Metastasen bei kolorektalem Karzinom erreicht.
Viele verschiedene Faktoren beeinflussen das Gesamtüberleben der an kolorektalen Metastasen operierten Patienten. Auch neuartige Verfahren wie die zweizeitige Leberresektion werden in der Literatur noch kontrovers diskutiert. Neben der bereits etablierten chirurgischen Resektion von hepatischen kolorektalen Metastasen werden auch vermehrt Lungenmetastasen mit kurativem Behandlungsansatz reseziert.
Zweck dieser Arbeit war es, die Daten der Patienten, die in einem Zeitraum von 2003 bis 2013 am Universitätsklinikum Würzburg an kolorektalen Lebermetastasen operiert wurden, aufzuarbeiten. Die verschiedenen Einflussfaktoren auf das Gesamtüberleben dieser Patienten wurden erarbeitet und diskutiert, mit besonderem Augenmerk auf zweizeitige Leberresektionen und extrahepatische Metastasen (besonders Lungenmetastasen). Es wurde ein Kollektiv von 148 Patienten, welche mit kurativer Intention an Lebermetastasen bei kolorektalem Karzinom operiert wurden, untersucht.
Es konnte gezeigt werden, dass die Resektion von sowohl Lungen- als auch Lebermetastasen zu einem im Vergleich zum konservativen Vorgehen deutlich verbessertem Langzeitüberleben führt und daher – wenn möglich – immer in Betracht gezogen werden sollte. Insbesondere ein fortgeschrittenes Alter ist bei gutem Allgemeinzustand des Patienten kein Hindernis für eine Operation. Interessanterweise überlebten Patienten mit vermehrtem Einsatz von Blutprodukten deutlich schlechter.
Es konnte dargelegt werden, dass der neue Ansatz des zweizeitigen Resektionsverfahrens von Lebermetastasen für ein sorgfältig ausgewähltes Patientenkollektiv mit einem sehr guten Langzeitüberleben verbunden ist.
Darüber hinaus konnte nachgewiesen werden, dass die Entwicklung von zusätzlichen resektablen Lungenmetastasen bei zugrundeliegender Lebermetastasierung per se keinen negativen prognostischen Marker darstellt. Diese Beobachtungen sollen multidisziplinäre Tumorkonferenzen dazu ermutigen, alle Patienten mit resektablen synchronen und metachronen hepatischen und pulmonalen Metastasen und bei denen es Allgemeinzustand und Begleiterkrankungen erlauben, für einen kurativen chirurgischen Eingriff vorzuschlagen.
Ziel dieser Arbeit war es, die prognostische Relevanz von allelischen Verlusten der chromosomalen Bereiche 2p16.1-3 und 5q22.2 beim kolorektalen Karzinom zu untersuchen. Genutzt wurden dazu die in diesen chromsomalen Abschnitten lokalisierten Mikrosatellitenmarker D2S123 und D5S346. Untersucht wurden kolorektale Karzinome, die von 2000-2004 von der interdisziplinären Forschungsgruppe Kolonkarzinom Würzburg gesammelt worden sind. Für alle Karzinome standen die klinischen Verlaufsparameter aus dem Tumorzentrum Würzburg zur Verfügung. Analysiert wurden Daten, die mittels eines ABI-Sequencers im Institut für Pathologie erhoben worden sind. Im Rahmen dieser Arbeit wurde untersucht, ob eine signifikante Korrelation zwischen allelischen Verlusten der Marker D2S123 und D5S346 mit dem Patientenüberleben hergestellt werden kann.
Das kolorektale Karzinom zählt zu den häufigsten Malignomen der westlichen Welt. Bei Männern ist es der dritt-, bei Frauen der zweithäufigste zum Tode führende, bösartige Tumor. Aufgrund verbesserter Vorsorgeuntersuchungen werden die Tumore in immer früheren Stadien entdeckt. Dadurch können mehr Patienten unter kurativem Ansatz therapiert werden, was auch dazu führt, dass immer mehr Patienten mit der Erkrankung und den Auswirkungen der Therapie leben müssen. Nicht nur für das Wohlbefinden der Patienten, sondern auch unter wirtschaftswissenschaftlichen Gesichtspunkten ist es wichtig, Komplikationen zu vermeiden, den postoperativen Aufenthalt so kurz wie möglich zu gestalten und die Rekonvaleszenz zu beschleunigen. In den letzten Jahrzehnten ist es gelungen, Morbidität und Mortalität durch Maßnahmen wie strikte Einhaltung der Sterilität, verbesserte chirurgische Techniken, antibiotische Kurzzeitprophylaxe und präoperative Darmvorbereitung drastisch zu senken. Die Darmvorbereitung allerdings wird in letzter Zeit in zahlreichen Studien kontrovers diskutiert, nicht nur wegen der Nebenwirkungen, sondern auch, da einige Autoren in ihr eine Quelle für postoperative Komplikationen wie Wundheilungsstörungen, Infekte und Anastomoseninsuffizienzen sehen. Ziel der vorliegenden Arbeit war es, Nutzen und Risiken der präoperativen Darmvorbereitung kritisch zu bewerten. Zusätzlich wurden die aufgetretenen Komplikationen erfasst und deren Einfluss auf die Rekonvaleszenz betrachtet. Außerdem wurde ein besonderes Augenmerk auf die Lebensqualität und die Zufriedenheit der Patienten gelegt. Insgesamt wurden dafür die Daten von 100 Patienten erfasst, die sich zwischen April 2005 und Mai 2007 im Zentrum für Operative Medizin der Universität Würzburg einer elektiven onkologischen Darmresektion unterziehen mussten. Als Grundlage für die Datenerhebung dienten, neben mehrfachen persönlichen Gesprächen, die chirurgischen Krankenakten, Prämedikations- und Narkoseprotokolle sowie Operations- und Pflegeberichte, Pathologiebefunde, Arztbriefe und das Kliniknetzwerk der Universitätsklinik Würzburg (SAP). Außerdem wurden noch mehrere von den Patienten ausgefüllte Fragebögen erfasst und alle gesammelten Daten statistisch ausgewertet. Es wurden 67 Männer und 33 Frauen im Alter zwischen 40 und 86 Jahren operiert. Etwa die Hälfte der Patienten wurde vor dem Eingriff darmvorbereitet. Auffällig war, dass vor allem Patienten mit vielen Komorbiditäten keine präoperative Darmvorbereitung erhielten, wohl um diese den damit verbundenen Nebenwirkungen nicht auszusetzen. Obwohl die Patienten ohne Darmvorbereitung einen schlechteren ASA-Status hatten, traten bei Ihnen insgesamt weniger Komplikationen auf. Auch der Krankenhausaufenthalt war in dieser Gruppe kürzer. Am Häufigsten wurden tiefe anteriore Rektumresektionen durchgeführt, gefolgt von rechts- und linksseitigen Hemikolektomien sowie Sigmaresektionen. Etwa zwei Drittel der Patienten wurden ausschließlich mit einer primären Anastomose versorgt, 21 Patienten erhielten zusätzlich ein protektives, elf ein endständiges Stoma. Histopathologisch befanden sich die Kolonkarzinome meist im UICC-Stadium 3, die Rektumkarzinome im UICC-Stadium 2. Die häufigsten Komplikationen in der postoperativen Phase waren Erbrechen, Darmatonien und Wundheilungsstörungen. Insgesamt sieben Anastomoseninsuffizienzen wurden beobachtet, vorwiegend nach rektalen Eingriffen. Bei 19 Patienten wurde eine Revisionsoperation notwendig. Präoperativ wurde die Lebensqualität vor allem vom Allgemeinzustand, dem Krankheitsstadium und neoadjuvanten Radiochemotherapien beeinflusst. Meist sank die Lebensqualität und Zufriedenheit postoperativ, was abhängig war von der Art der Operation, Komplikationen und besonders davon, ob ein Kontinenzerhalt möglich war. Etwa ein Fünftel der Patienten berichtete allerdings auch über eine Besserung. Die Erkenntnisse dieser Arbeit lassen, auch unter Berücksichtigung aktueller Literatur, den Schluss zu, dass die Darmvorbereitung in den meisten Fällen verzichtbar ist. Die Rekonvaleszenz nach kolorektalen Operationen wird von zahlreichen Faktoren beeinflusst. Sie zu beschleunigen, Komplikationen zu minimieren und kürzere Krankenhausverweildauern zu realisieren, sind Ziele multimodaler Konzepte wie das der Fast-Track-Chirurgie. Die diesbezüglich insgesamt positive Studienlage wird allerdings dadurch relativiert, dass bisher vorwiegend relativ „gesunde“ Patienten Gegenstand der Untersuchungen waren. Rektumkarzinom-Patienten, bei denen im Allgemeinen viele Komplikationen auftreten, wurden in bisherigen Studien ausgenommen. Um besser auf die Bedürfnisse der Patienten eingehen zu können, ist es wichtig zu wissen, wie Erkrankung und Therapie die Lebensqualität beeinflussen. Auch diesbezüglich ist die Datenlage insgesamt unbefriedigend, so dass weitere Studien unabdingbar erscheinen.
Verluste der Heterozygosität (LOH=loss of heterocygosity)in den chromosomalen Abschnitten 2p16.3 und 5q22.2 von Kolonkarzinomen treten gehäuft auf und sind ein indirekter Hinweis auf dort lokalisierte Tumorsupressorgene mit zum Teil prognostischer Relevanz für den Patienten. In einer früheren Publikation konnte gezeigt werden, dass ein LOH im Bereich 2p16.3 mit einer signifikant schlechteren Patientenüberlebensprognose assoziiert ist. In der Nähe der Region 5q.22 befindet sich das bei der Kolonkarzinogenes beteiligte APC-Tumorsupressorgen, welches bei einer Deletion in diesem Bereich mit großer Wahrscheinlich von einem Ausfall betroffen ist, und die Patientenüberlebensprognose beeinflussen kann. Ziel dieser Arbeit war es diese Hypothese anhand zweier für die Regionen 2p16.3 und 5q22.2 spezifischer Mikrosatellitenmarker zu überprüfen. Als Untersuchungskollektiv wurden 165 DNA-Probenpaare jeweils von korrespondierendem Tumor- und Normalschleimhautgewebe herangezogen. Es wurde eine Korrelation der allelischen Verluste mit der Patientenprognose und mehreren klinischen Parametern durchgeführt. Dabei ließ sich in Bezug auf einen Heterozygositätsverlust weder für die Region 2p16.2 noch für die Region 5q22.2 ein signifikanter Einfluss auf die Patientenprognose feststellen. Die Ergebnisse dieser Arbeit können deshalb keinen Hinweis auf ein in den Regionen 2p16.3 und 5q22.2 lokalisiertes Tumorsupressorgen geben.
In der vorliegenden Arbeit wurde der antiproliferative Effekt des Antibiotikums Tigecyclin an den fünf humanen kolorektalen Karzinomzelllinien HCT116, Colo678, Colo741, LS174T, RKO untersucht. Der antiproliferative Effekt von Tigecyclin wurde als halbmaximale inhibitorische Konzentration oder IC50 bestimmt. Dabei war der antiproliferative Effekt von Tigecyclin für die untersuchten kolorektalen Karzinomzellen bei einer Inkuba¬tionszeit von drei Tagen mit IC50-Werten von 5,6 bis 29,6 µmol/L stärker als der für Fibroblasten (nicht-transformierte Kontrollzellen) mit einem IC50-Wert von 64,5 µmol/L. Zum Nachweis eines antiproliferativen Effektes von Tigecyclin auch bei verlängerten Inkubationszeiten wurde das Medium nach drei Tagen gewechselt und die Zellen mit und ohne Tigecyclin bis Tag 7 weiterkultiviert. Ohne Tigecyclin nahm der antiproliferative Effekt leicht ab und damit der Anteil vitaler Zellen zu. Wurden kolorektale Karzinomzellen kontinuierlich mit Tigecyclin kultiviert, blieb der antiproliferative Effekt über den Zeitraum von sieben Tagen erhalten. Ein synergistischer Effekt zwischen Tigecyclin und 5-Fluoruracil bzw. Oxaliplatin war nicht nachzuweisen. Fluoreszenzmikroskopische Untersuchungen mit dem Farb¬stoff JC-1 zeigen, dass Tigecyclin zu einem Zusammenbruch des elektro¬chemischen Potentialgradienten der mitochondrialen Atmungskette führte. Bei höheren Konzen¬trationen an Tigecyclin (75 µmol/L) nahm bei HCT116 die Anzahl an Zellen mit defekter Atmungskette in den Mitochondrien stärker zu als bei Fibroblas¬ten. Einen Zusammenhang zwischen Depolarisierung und molekularen Mecha¬nismen des Zelltods herzustellen, gelang bei zwei von fünf Tumorzelllinien (HCT116, RKO) durch Nachweis des Autophagiemarkers LC3-II.
Humane Antikörper sind aufgrund ihrer spezifischen, zielgerichteten Eigenschaften die idealen therapeutischen Waffen unserer modernen Medizin. Schon im ausgehenden letzen Jahrhundert gelang es dem pathologischen Institut der Universität Würzburg einige rein humane monoklonale Antikörper aus Geweben sowohl gesunder, als auch an einem Tumorleiden erkrankter Patienten zu isolieren. Zwei dieser Antikörper galt es im Rahmen dieser Arbeit näher zu untersuchen: LM-1 und PAM-1 , beides rein humane monoklonale IgM-Antikörper. Mithilfe immunhistochemischer Färbungen auf Paraffinschnitten von Adenocarcinomen des Colons, Carcinomen des Pancreas und Adeno- und Plattenepithelcarcinomen der Lunge ließ sich eindeutig demonstrieren, daß bei beiden Antikörpern eine tumorspezifische Reaktivität ohne Kreuzreaktion mit den umgebenden gesunden Geweben auf fast allen der ausgewählten Fälle der begutachteten Tumorarten vorlag. Daraus lässt sich eine zuverlässige und selektive Expression der jeweiligen Antigene auf den maligne entarteten Zellen folgern, die sich auch bei Betrachtung der Stadien der Tumoren und des Gradings der Zellen konstant zeigte. Damit scheint soweit keinen Zusammenhang zwischen der Entdifferenzierung der tumorösen Zellen, als auch der Größe und des Fortschreiten des Tumors erkennbar. Die hier demonstrierten Ergebnisse lassen sowohl PAM-1 als auch LM-1 als verlässliche Marker für multiple epitheliale Tumoren und deren Vorstufen erscheinen und können somit als wertvolles diagnostisches und wahrscheinlich auch therapeutisches Mittel eingestuft werden, doch muss die Diskussion dieser Aspekte weiterführenden Untersuchungen überlassen werden.
Im Rahmen dieser Arbeit wurden Gewebe von jeweils 15 kolorektalen MSI- und CSIPrimärtumoren, sowie 3 MSI- und 2 CSI-Tumorzelllinien mittels SNP-Arrayanalyse molekulargenetisch auf uniparentale Disomie (UPD) untersucht. Es konnte bestätigt werden, dass die uniparentale Disomie ein wichtiger Mechanismus zur Inaktivierung von Tumorsuppressorgenen zu sein scheint. Die Ergebnisse zeigen, dass nicht nur in MSI-Tumoren, sondern auch in CSI-Tumoren UPD nachgewiesen werden konnte, wobei der UPD-Anteil an identifizierten LOH-Regionen in MSI-Tumoren mit 94% gegenüber 41% in CSI-Tumoren deutlich höher lag. Interessanterweise wurde auch in 68% der korrespondierenden MSI- und in 27% der entsprechenden CSINormalgewebe UDP festgestellt, was daraufhin deutet, dass hier möglicherweise schon kanzerogene Vorstufen vorliegen. Die Verteilung der UPDs in den 15 Tumorproben der jeweiligen Tumortypen (MSI und CSI) war innerhalb der einzelnen Proben und innerhalb der einzelnen Chromosomen sehr heterogen, es wurden jedoch gemeinsam Regionen mit UPD gefunden. Bei 27% der MSI-Tumoren wurde eine neue Kandidatenregion auf Chromosom 6 (6pter-p22) identifiziert, die auch einige potentielle Tumorkandidatengene, wie das Tumorsuppressorgen NOL7 oder den Transkriptionsfaktor AP2a enthält. In CSI-Tumoren waren die monoallelischen Regionen mit 59% hauptsächlich durch Deletionen charakterisiert, während die MSITumore im Gegensatz nur 3% Deletionen aufwiesen. In CSI-Tumoren fielen insbesondere vier Bereiche auf den Chromosomen 18, 17, 8 und 22 durch allelische Verluste auf und bestätigen damit eine Reihe von früheren Ergebnissen. In bestimmten Regionen (z.B. 22q12.1) wurden sowohl Deletionen als auch UPD festgestellt. Die Region 5q22.2 war fast auschließlich von uniparentaler Disomie betroffen. Ob die UPD vor allem in frühen Stadien der Kolonkarzinogenese eine Rolle spielt und in späteren Stadien eher in chromosomaler, bzw. Mikrosatelliteninstabilität vorkommt, werden weitere Studien zeigen müssen.
5 bis 10 % aller kolorektalen Karzinome entstehen auf dem Boden einer erblichen Disposition. Bei der Tumorgenese dieser hereditären kolorektalen Karzinome spielen pathogenetisch vor allem Mutationen in DNA-Reparaturgenen eine wichtige Rolle. Ziel dieser Arbeit war es, anhand neuester Literatur darzustellen, welche Bedeutung Funktionsstörungen in DNA-Reparaturgenen als Risikofaktoren bei der Entstehung von erblichen kolorektalen Karzinomen haben.Die meisten Mutationen unter den DNA-Reparaturgenen finden sich in Genen des Mismatch-Reparatursystems. Genetische Keimbahnmutationen in MMR-Genen sind an der Pathogenese von vier verschiedenen Krebssyndromen beteiligt, die zu kolorektalen Karzinomen führen können. Es sind das autosomal-dominant vererbte HNPCC-Syndrom mit Mutationen im hMLH1-, hMSH2-, hMSH6-, hMLH3-, hPMS2- und hPMS1-Gen, das autosomal-dominant vererbte Muir-Torre-Syndrom dessen Grundlage Mutationen im hMSH2-, hMLH1- und hMSH6-Gen sind, das autosomal-dominant oder autosomal-rezessiv vererbte Turcot-Syndrom mit Mutationen im hMLH1-, hPMS2-, hMSH2- und hMSH6-Gen sowie das autosomal-rezessiv vererbte Mismatch-Repair-Deficiency-Syndrom mit Mutationen im hMLH1-, hMSH2-, hMSH6- und hPMS2-Gen. Neben genetischen Mutationen werden auch zunehmend epigenetische Modifikationen entdeckt, die DNA-Reparaturgene durch Promotorhypermethylierung inaktivieren und so an der Pathogenese erblicher kolorektaler Karzinome mitwirken. Bis jetzt sind Epimutationen in den MMR-Genen hMLH1 und hMSH2 in der Literatur beschrieben worden. Auch im DNA-Reparaturgen MGMT, einem Gen aus dem Reversions-Reparatursystem, konnten Epimutationen nachgewiesen werden, die die Entstehung von kolorektalen Tumoren fördern.Funktionsstörungen in DNA-Reparaturgenen des Basen-Exzisions-Reparatursystems sind ebenso an der Tumorgenese des kolorektalen Karzinoms beteiligt. Genetische Keimbahnmutationen im DNA-Reparaturgen MUTYH führen zur MUTYH-assoziierten Polyposis (MAP), einem erblichen Krebssyndrom, mit einem autosomal-rezessiven Erbgang. Genetische Mutationen konnten auch im MBD4-Gen, einem weiteren BER-Gen, in kolorektalen Karzinomen nachgewiesen werden.