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Sonstige beteiligte Institutionen
Das anaplastische Schilddrüsenkarzinom ist eine seltene Erkrankung mit schlechter Prognose. Standardtherapieempfehlungen sind nicht etabliert.
Das Ziel dieser Arbeit war eine multizentrische Datenbank für seltene maligne Schilddrüsen- und Nebenschilddrüsentumoren in Deutschland zu entwerfen und in einem zweiten Schritt sowohl die klinische Präsentation, gegenwärtig eingesetzte Therapieregime und das Überleben des anaplastischen Schilddrüsenkarzinoms in Deutschland zu beschreiben, als auch klinische und therapieassoziierte Faktoren zu identifizieren, welche mit besserer Prognose verbunden waren.
Insgesamt wurden 129 Patienten mit anaplastischem Schilddrüsenkarzinom, die zwischen 2000 und 2018 an fünf deutschen Kliniken mit Schwerpunktversorgung diagnostiziert wurden, in die Analyse eingeschlossen. Das krankheitsspezifische Überleben (KSÜ) wurde mit Kaplan-Meier-Kurven und dem log-rank-Test verglichen; Risikofaktoren wurden mit Cox-Regression identifiziert.
Retrospektiv betrug das 6-Monats-, 1-Jahres- und 5-Jahres KSÜ 33, 23 und 5%. Das 6-Monats-KSÜ betrug 70, 52 und 22% für Stadium IVA, B und C. 26% der Patienten überleben ein Jahr und länger. In einer multivariaten Analyse des KSÜ zeigten sich Alter ≥70 Jahre, die lokal inkomplette Resektion, das Fehlen eines differenzierten Tumoranteils und das Vorhandensein von Fernmetastasen bei Erstdiagnose als signifikant mit längerem Überleben assoziiert. Bezüglich therapieassoziierter Faktoren zeigten sich in einer univariaten Analyse die lokale Strahlentherapie ≥40 Gy im Stadium IVB (p=0,020) sowie ebendiese und jegliche Form der medikamentösen Therapie in Stadium IVC (p=0,028 und <0,0001) signifikant mit längerem Überleben assoziiert. Ein multimodales Therapieregime war signifikant mit einem Überlebensvorteil in Stadium IVB und IVC (IVC: HR 0,1; 95%-KI 0,04-0,27; p<0,0001) verbunden.
Die Prognose des anaplastischen Schilddrüsenkarzinoms ist weiterhin schlecht. Die gefundenen Assoziationen von Therapieregimen mit verlängertem KSÜ liefern eine Rationale für deren Einsatz in der Standardbehandlung dieser Patienten. Multizentrische Forschungsstrukturen sollten weiter angestrebt werden um die Therapie des anaplastischen Schilddrüsenkarzinoms zu verbessern.
Die Körpertemperatur kann als Marker für den gesundheitlichen Zustand eines Organismus genutzt werden. Auch beim akuten Myokardinfarkt spielt die Körpertemperatur eine Rolle. Die Aussagekraft von Temperaturdaten hängt dabei von der gewählten Körperstelle und thermodynamischen Aspekten ab. Die rektale Standardmessung ist nicht in der Lage, schnelle Veränderungen der Körpertemperatur zu erfassen, was insbesondere in akuten Krankheitsphasen wichtig sein kann. Dagegen kann die in dem vorliegenden Myokardinfarkt- Langzeitversuch genutzte Messung der Augenoberflächentemperatur (OST) mit einer flexiblen Wärmebildkamera auch schnelle Veränderungen der Körpertemperatur mit hoher Sensitivität erfassen. In dem murinen MI-Modell wurde ein signifikanter Abfall der OST der MI-Tiere bereits eine Stunde nach Operation beobachtet. Im Vergleich zeigten Sham-Tiere im Anschluss an die Operation einen konstanten Temperaturverlauf. Zwischen den rOSTd-Werten 6 h nach der Operation und an Tag 21 sowie Tag 56 erhobenen echokardiographischen Parametern bestanden deutliche Korrelationen. OST-Verlaufsmessungen im Anschluss an einen MI-Eingriff erlauben somit Aussagen über das Outcome der Versuchsmäuse. Zusammenfassend stellt die hier vorgestellte Wärmebildkamera mit aufgesetzter Makrolinse ein hilfreiches Werkzeug für Tierversuche dar. Das flexible Setup eignet sich nicht nur für OST-Messungen, sondern kann auch für exakte thermische Untersuchungen von Versuchstieren und andere qualitative und quantitative Zwecke genutzt werden. Die durch den vorgestellten Ansatz erzielte Stressreduktion bei Temperaturmessungen folgt den etablierten Regeln der 3 R’s für Tierexperimente und erhöht so die wissenschaftliche Qualität von Versuchsergebnissen.
Objectives
Elevated Lipoprotein(a) (Lp[a]) is a well-known risk factor for cardiovascular disease. However, its roles in bone metabolism and fracture risk are unclear. We therefore investigated whether plasma Lp(a) levels were associated with bone mineral density (BMD) and incident hip fractures in a large cohort of postmenopausal women.
Design
Post hoc analysis of data from the Women’s Health Initiative (WHI), USA.
Setting
40 clinical centres in the USA.
Participants
The current analytical cohort consisted of 9698 white, postmenopausal women enrolled in the WHI, a national prospective study investigating determinants of chronic diseases including heart disease, breast and colorectal cancers and osteoporotic fractures among postmenopausal women. Recruitment for WHI took place from 1 October 1993 to 31 December 1998.
Exposures
Plasma Lp(a) levels were measured at baseline.
Outcome measures
Incident hip fractures were ascertained annually and confirmed by medical records with follow-up through 29 August 2014. BMD at the femoral neck was measured by dual X-ray absorptiometry in a subset of participants at baseline.
Statistical analyses
Cox proportional hazards and logistic regression models were used to evaluate associations of quartiles of plasma Lp(a) levels with hip fracture events and hip BMD T-score, respectively.
Results
During a mean follow-up of 13.8 years, 454 incident cases of hip fracture were observed. In analyses adjusting for confounding variables including age, body mass index, history of hysterectomy, smoking, physical activity, diabetes mellitus, general health status, cardiovascular disease, use of menopausal hormone therapy, use of bisphosphonates, calcitonin or selective-oestrogen receptor modulators, baseline dietary and supplemental calcium and vitamin D intake and history of fracture, no significant association of plasma Lp(a) levels with low hip BMD T-score or hip fracture risk was detected.
Conclusions
These findings suggest that plasma Lp(a) levels are not related to hip BMD T-score or hip fracture events in postmenopausal women.
Osmotic stimulus or stress results in vasopressin release. Animal and human in vitro studies have shown that inflammatory parameters, such as interle ukin-8 (IL-8) and tumor necrosis factor-alpha (TNF-alpha), increase in parallel in the central nervous system and bronchial, corneal or intestinal epithelial cell lines in response to osmotic stimulus. Whether osmotic stimulus directly causes a systemic inflammatory response in humans is unknown. We therefore investigated the influence of osmotic stimulus on circulatory markers of systemic inflammation in healthy volunteers. In this prospective cohort study, 44 healthy volunteers underwent a standardized test protocol with an osmotic stimulus leading into the hyperosmotic/hypernatremic range (serum sodium >= 150 mmol/L) by hypertonic saline infusion. Copeptin - a marker indicating vasopressin activity - serum sodium and osmolality, plasma IL-8 and TNF-alpha were measured at baseline and directly after osmotic stimulus. Median (range) serum sodium increased from 141 mmol/L (136, 147) to 151 mmol/L (145, 154) (P < 0.01), serum osmolality increased from 295 mmol/L (281, 306) to 315 mmol/L (304, 325) (P < 0.01). Median (range) copeptin increased from 4.3 pg/L (1.1, 21.4) to 28.8 pg/L (19.9, 43.4) (P < 0.01). Median (range) IL-8 levels showed a trend to decrease from 0.79 pg/mL (0.37, 1.6) to 0.7 pg/mL (0.4, 1.9) (P < 0.09) and TNF-alpha levels decreased from 0.53 pg/mL (0.11, 1.1) to 0.45 pg/mL (0.1 2, 0.97) (P < 0.036). Contrary to data obtained in vitro, circulating proinflammatory cytokines tend to or decrease in human plasma after osmotic stimulus. In this study, osmotic stimulus does not increase circulating markers of systemic inflammation.
Mitofusin 2 is essential for IP3-mediated SR/Mitochondria metabolic feedback in ventricular myocytes
(2019)
Aim: Endothelin-1 (ET-1) and angiotensin II (Ang II) are multifunctional peptide hormones that regulate the function of the cardiovascular and renal systems. Both hormones increase the intracellular production of inositol-1,4,5-trisphosphate (IP\(_3\)) by activating their membrane-bound receptors. We have previously demonstrated that IP\(_3\)-mediated sarcoplasmic reticulum (SR) Ca\(^{2+}\) release results in mitochondrial Ca\(^{2+}\) uptake and activation of ATP production. In this study, we tested the hypothesis that intact SR/mitochondria microdomains are required for metabolic IP\(_3\)-mediated SR/mitochondrial feedback in ventricular myocytes.
Methods: As a model for disrupted mitochondrial/SR microdomains, cardio-specific tamoxifen-inducible mitofusin 2 (Mfn2) knock out (KO) mice were used. Mitochondrial Ca\(^{2+}\) uptake, membrane potential, redox state, and ATP generation were monitored in freshly isolated ventricular myocytes from Mfn2 KO mice and their control wild-type (WT) littermates.
Results: Stimulation of ET-1 receptors in healthy control myocytes increases mitochondrial Ca\(^{2+}\) uptake, maintains mitochondrial membrane potential and redox balance leading to the enhanced ATP generation. Mitochondrial Ca\(^{2+}\) uptake upon ET-1 stimulation was significantly higher in interfibrillar (IFM) and perinuclear (PNM) mitochondria compared to subsarcolemmal mitochondria (SSM) in WT myocytes. Mfn2 KO completely abolished mitochondrial Ca\(^{2+}\) uptake in IFM and PNM mitochondria but not in SSM. However, mitochondrial Ca2+ uptake induced by beta-adrenergic receptors activation with isoproterenol (ISO) was highest in SSM, intermediate in IFM, and smallest in PNM regions. Furthermore, Mfn2 KO did not affect ISO-induced mitochondrial Ca\(^{2+}\) uptake in SSM and IFM mitochondria; however, enhanced mitochondrial Ca\(^{2+}\) uptake in PNM. In contrast to ET-1, ISO induced a decrease in ATP levels in WT myocytes. Mfn2 KO abolished ATP generation upon ET-1 stimulation but increased ATP levels upon ISO application with highest levels observed in PNM regions.
Conclusion: When the physical link between SR and mitochondria by Mfn2 was disrupted, the SR/mitochondrial metabolic feedback mechanism was impaired resulting in the inability of the IP\(_3\)-mediated SR Ca\(^{2+}\) release to induce ATP production in ventricular myocytes from Mfn2 KO mice. Furthermore, we revealed the difference in Mfn2-mediated SR-mitochondrial communication depending on mitochondrial location and type of communication (IP\(_3\)R-mRyR1 vs. ryanodine receptor type 2-mitochondrial calcium uniporter).
Woodhouse-Sakati syndrome (WSS) is a rare multisystemic, autosomal recessive disease. The underlying cause of WSS are mutations of C2orf37 gene, which result in a truncated protein. Little is known about the function of C2orf37 (DDB1-CUL4A-associated factor 17, DCAF17) apart from it being part of the DDB1-CUL4-ROC1 E3 ubiquitin ligase complex, specifically binding directly to DDB1 and serving as a substrate recruiter for E3. There are two major isoforms of DCAF17: beta (65 kDa, 520 amino acids) and alpha (27 kDa, 240 amino acids), which is a C-terminal part of beta. The intracellular localization of the WSS protein is thought to be primarily the nucleolus. A murine ortholog protein was found to be expressed in all tissues with a relatively higher expression in the brain, liver, and skin.The aim of this work was to investigate DCAF17 in HeLa cells in more detail, in particular the redistribution of both WSS isoforms on the subcellular and -nuclear level as well as their chemical features. For these experiments, I developed, through recombinant expression and affinity purification, a specific polyclonal antibody against a WSS-epitope 493-520. Furthermore, three other specific polyclonal antibodies were obtained through affinity purification with help of commercially produced high-affinity epitope peptides.By means of these antibodies, I determined- through immunofluorescence and subcellular protein fractionation- that, apart from the redistribution of the WSS protein within the non-soluble = chromatin-bound nuclear fraction, a significant amount of both WSS isoforms is present in the soluble nuclear fraction. Indeed, treatment of purified nuclear envelopes with an increasing concentration of NaCl as well as urea confirmed a non-covalent binding of the WSS protein to the nuclear envelope with the detachment ofbeta-WSS at a lower NaCl concentration than alpha-WSS. In regard to the chromatin-bound WSS protein, I performed hydrolysis of nuclear and nucleolar extract with DNase and RNase. The results indicate that the WSS protein is bound to DNA but not RNA, with alpha-WSS being possibly located more abundantly in the nucleolus, whereas beta-WSS within other subnuclear departments. Furthermore, in all the above-mentioned experiments, a presence of an 80-kDa protein, which specifically reacted with the polyclonal high-affinity antibodies and showed similar redistribution and chemical features as alpha- and beta-WSS, was observed. In order to investigate whether this protein is a posttranslationally modified WSS isoform, I performed deglycosylation and dephosphorylation of nuclear extract, which showed no disappearance or change in abundance of the 80-kDa band on Western blot. While other ways of poststranslational modification cannot be excluded as the cause of occurrence of the 80-kDa protein, an existence of a third, yet undescribed, major isoform is also conceivable. Summarizing, this work contributed to a deeper characterization of the WSS protein, which can help future investigators in developing new experimental ideas to better understand the pathology of WSS.
Der implantierbare Defibrillator hat sich als wichtigstes Instrument bei der Prävention des plötzlichen Herztodes auf dem Boden maligner Arrhythmien erwiesen3. Dennoch gibt es Patienten, die niemals eine lebensrettende Therapie durch ihr ICD-Aggregat erfahren.
Ziel der vorliegenden retrospektiven, monozentrischen Studie war es, den Nutzen eines ICD-Aggregatwechsels trotz ersten Aggregatlebens ohne adäquate Therapieabgaben zu eruieren. Mit dieser Zielsetzung wurde untersucht, welche Patienten von einem Aggregatwechsel profitieren und welche nicht. Eingeschlossen wurden 71 Patienten, die mindestens einen ICD-Aggregatwechsel durchlaufen und keine adäquate Therapie durch ihr erstes Aggregat erfahren hatten.
Die statistische Auswertung der erhobenen Daten ergab mehrere signifikante Prädiktoren für die Notwendigkeit einer ICD-Therapie nach dem ersten Aggregatwechsel trotz ersten Aggregatlebens ohne adäquate Therapieabgaben:
Hauptprädiktoren waren eine hohe Anzahl an kardiovaskulären Risikofaktoren, nicht therapierte, aber doch dokumentierte ventrikuläre Rhythmusstörungen, eine geringe linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) zum Zeitpunkt des ersten Aggregatwechsels sowie eine kurze Lebensdauer des ersten ICD-Aggregats.
Weitere signifikante Prädiktoren waren Adipositas Grad II, Niereninsuffizienz Grad III, nicht-insulinpflichtiger Diabetes mellitus, Apoplex, Hyperurikämie sowie Phenprocoumon-Therapie.
Aktuell fehlen Daten und klare Leitlinien, die sich nicht nur wie bisher auf die Indikationsstellung bei Primärimplantation beziehen, sondern die Entscheidungshilfen geben, ob ein Aggregatwechsel durchgeführt werden sollte oder nicht. Die Ergebnisse dieser Arbeit unterstützen diese Forderung nach neuen Leitlinien.
The transcription factor 12 (tcf12) is a basic Helix-Loop-Helix protein (bHLH) of the E-protein family, proven to play an important role in developmental processes like neurogenesis, mesoderm formation, and cranial vault development. In humans, mutations in TCF12 lead to craniosynostosis, a congenital birth disorder characterized by the premature fusion of one or several of the cranial sutures. Current research has been primarily focused on functional studies of TCF12, hence the cellular expression profile of this gene during embryonic development and early stages of ossification remains poorly understood. Here we present the establishment and detailed analysis of two transgenic tcf12:EGFP fluorescent zebrafish (Danio rerio) reporter lines. Using these transgenic lines, we analyzed the general spatiotemporal expression pattern of tcf12 during different developmental stages and put emphasis on skeletal development and cranial suture patterning. We identified robust tcf12 promoter-driven EGFP expression in the central nervous system (CNS), the heart, the pronephros, and the somites of zebrafish embryos. Additionally, expression was observed inside the muscles and bones of the viscerocranium in juvenile and adult fish. During cranial vault development, the transgenic fish show a high amount of tcf12 expressing cells at the growth fronts of the ossifying frontal and parietal bones and inside the emerging cranial sutures. Subsequently, we tested the transcriptional activity of three evolutionary conserved non-coding elements (CNEs) located in the tcf12 locus by transient transgenic assays and compared their in vivo activity to the expression pattern determined in the transgenic tcf12:EGFP lines. We could validate two of them as tcf12 enhancer elements driving specific gene expression in the CNS during embryogenesis. Our newly established transgenic lines enhance the understanding of tcf12 gene regulation and open up the possibilities for further functional investigation of these novel tcf12 enhancer elements in zebrafish.
Das Ziel dieser klinisch retrospektiven Studie ist es die Prävalenz der aufgrund eines zu hohen Mortalitätsrisikos für eine Operation nicht geeigneten Patienten mit hochgradiger MI für ein kathetergestütztes Verfahren namens „Mitraclip“, das in Europa erst seit 2008 als optionale Therapieform besteht, zu bestimmen. Dabei interessiert man sich für die Häufigkeit der hochgradigen MI in einem Krankenhaus der Maximalversorgung. Anhand dieser Daten kann sowohl die Prognose der Patienten mit diesem Krankheitsbild bestimmt, sowie die Prävalenz der geeignetsten Therapieform (chirurgisch, interventionell, medikamentös) für jeden einzelnen Patienten erhoben werden.
Methoden:
Mit einer von dem Herzinsuffizienzzentrum der Universitätsklinik Würzburg konzipierten Software namens DataWarehouse konnte mit einer Präzisionsrate von 0,99 aus einer Datenbank von 800.000 Patienten ein Kollektiv mit mittel bis hochgradiger Mitralklappeninsuffzienz und einem Mindestalter von 18 Jahren, in einem Zeitraum zwischen 2008 und 2012, identifiziert werden. Ebenfalls mit eingeschlossen wurden Patienten mit einem Zustand nach Mitralklappenrekonstruktion oder Klappenersatz. Hierbei bediente sich die Software der Informationen aus Arztbriefen, echokardiographischen Befunden, Koronarangiographien, Magnetresonanztomographien und Anamnesen. Zur Minimierung der möglichen Computerfehler, wurden die identifizierten Probanden nochmals manuell überprüft und nach den echokardiographischen Kriterien für eine mittel-hochgradige MI, anhand der aus dem klinischen Routineuntersuchung gespeicherten Ultraschallbildern im EchoPac, nachgemessen. Des Weiteren wurden im Rahmen der klinischen Routineuntersuchung echokardiographische Verlaufskontrollen inclusive Blutbild und 6-Minuten-Gehtest, durchgeführt und zur Einordnung der Insuffizienz und zur Evaluation der Morphologie der Mitralsegel für die Option des kathetergestützten Verfahrens herangezogen. Schlussendlich wurden alle für eine Operation geeigneten Patienten anhand der Verlaufsprotokolle in den Arztbriefen bestimmt und die konservative Gruppe nach der Segelmorphologie für ein minimalinvasives Verfahren, oder einem palliativen Umgang eingeteilt. Da die Einteilung nicht extern geprüft worden ist, sollte der STS Score, der zur Bestimmung des perioperativen Mortalitätsrisikos anhand der Risikofaktoren berechnet wird, die Tendenz der Einteilung evaluieren.
Ergebnisse:
Aus 43.690 Patienten, die in einer Periode von 4 Jahren in der Universitätsklinik Würzburg stationär oder ambulant behandelt worden sind, wurden 2305 (5,3%) Patienten mit einer mittel, mittel-hochgradigen oder hochgradigen MI identifiziert. Nach manueller Überprüfung erwiesen sich die Mitralklappen von 387 Patienten als mittel-hochgradig oder hochgradig und laut der echokardiographischen Auswertungen hatten letzten Endes 331 Probanden eine hochgradige MI. Von den 331 Patienten wurden 125 (38%) operativ versorgt und 206 (62%) konservativ medikamentös behandelt. 70% davon wiesen eine funktionelle MI auf. Von den 206 medikamentös behandelten Patienten hat sich der Schweregrad der MI bei 19 (16%) mit Hilfe der Medikamente gebessert. Nichtsdestotrotz verstarben weitere 90 (44%) bereits innerhalb von 23 Monaten. Dabei wären 81 (39%) Patienten der konservativen Gruppe für ein Mitraclip Verfahren geeignet gewesen und weitere 34 (17%) hätte man einem operativen Verfahren unterziehen können. Die restlichen 72 (35%) Patienten wurden wegen des zu hohen Mortalitätsrisikos und der ungeeigneten Segelmorphologie palliativ eingestuft. Der errechnete STS-Score bestätigte unsere tendenzielle Einteilung der konservativen Kohorte in eine operative und nicht operative Gruppe. Bei einem Cut-Off Wert von 10% für ein perio1
Das Ziel dieser klinisch retrospektiven Studie ist es die Prävalenz der aufgrund eines zu hohen Mortalitätsrisikos für eine Operation nicht geeigneten Patienten mit hochgradiger MI für ein kathetergestütztes Verfahren namens „Mitraclip“, das in Europa erst seit 2008 als optionale Therapieform besteht, zu bestimmen. Dabei interessiert man sich für die Häufigkeit der hochgradigen MI in einem Krankenhaus der Maximalversorgung. Anhand dieser Daten kann sowohl die Prognose der Patienten mit diesem Krankheitsbild bestimmt, sowie die Prävalenz der geeignetsten Therapieform (chirurgisch, interventionell, medikamentös) für jeden einzelnen Patienten erhoben werden.
Ergebnisse:
Aus 43.690 Patienten, die in einer Periode von 4 Jahren in der Universitätsklinik Würzburg stationär oder ambulant behandelt worden sind, wurden 2305 (5,3%) Patienten mit einer mittel, mittel-hochgradigen oder hochgradigen MI identifiziert. Nach manueller Überprüfung erwiesen sich die Mitralklappen von 387 Patienten als mittel-hochgradig oder hochgradig und laut der echokardiographischen Auswertungen hatten letzten Endes 331 Probanden eine hochgradige MI. Von den 331 Patienten wurden 125 (38%) operativ versorgt und 206 (62%) konservativ medikamentös behandelt. 70% davon wiesen eine funktionelle MI auf. Von den 206 medikamentös behandelten Patienten hat sich der Schweregrad der MI bei 19 (16%) mit Hilfe der Medikamente gebessert. Nichtsdestotrotz verstarben weitere 90 (44%) bereits innerhalb von 23 Monaten. Dabei wären 81 (39%) Patienten der konservativen Gruppe für ein Mitraclip Verfahren geeignet gewesen und weitere 34 (17%) hätte man einem operativen Verfahren unterziehen können. Die restlichen 72 (35%) Patienten wurden wegen des zu hohen Mortalitätsrisikos und der ungeeigneten Segelmorphologie palliativ eingestuft. Der errechnete STS-Score bestätigte unsere tendenzielle Einteilung der konservativen Kohorte in eine operative und nicht operative Gruppe. Bei einem Cut-Off Wert von 10% für ein perioperatives Mortalitätsrisiko, lag der durchschnittliche Wert für die optionale operative Gruppe bei 4,6% und für die nicht operative Gruppe bei 9,145%.
Zusammenfassung:
Die Daten lassen vermuten, dass ein hoher Prozentsatz der konservativen Gruppe von dem neuen minimalinvasiven Verfahren „Mitraclip“ profitieren könnte. Das Patientenkollektiv war klinisch stark belastet, litt unter Dyspnoe in Ruhe, medikamentös nicht einstellbarer kardialer Dekompensationszeichen und verstarb ohne Therapie anschließend am Herztod. Das neue Therapieverfahren könnte sowohl die Lebensqualität als auch die Prognose verbessern.
peratives Mortalitätsrisiko, lag der durchschnittliche Wert für die optionale operative Gruppe bei 4,6% und für die nicht operative Gruppe bei 9,145%.
Zusammenfassung: Die Daten lassen vermuten, dass ein hoher Prozentsatz der konservativen Gruppe von dem neuen minimalinvasiven Verfahren „Mitraclip“ profitieren könnte. Das Patientenkollektiv war klinisch stark belastet, litt unter Dyspnoe in Ruhe, medikamentös nicht einstellbarer kardialer Dekompensationszeichen und verstarb ohne Therapie anschließend am Herztod. Das neue Therapieverfahren könnte sowohl die Lebensqualität als auch die Prognose verbessern.
Für die SONAR werden Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2, diabetischer Nephropathie (eGFR 25-75ml/min/1,73m2) und Makroalbuminurie (UACR ≥300 und <5000mg/g) gesucht. Die Studie im Enrichment Responder Design soll die Auswirkungen des selektiven Endothelin-Antagonisten Atrasentan aufzeigen. Die Einschlusskriterien selektieren aus dem großen Patientenkollektiv der Typ-2-Diabetiker diejenigen mit fortgeschrittenem Progressionsstadium der diabetischen Nephropathie. Für die Optimierung und effizientere Suche werden Konzepte erstellt. Die Anzahl gefundener Patienten bleibt unter den Erwartungen. Die Rekrutierungszahlen der anderen deutschen Prüfzentren werden erhoben und ausgewertet, der Verbleib der Makroalbuminuriker und die Notwendigkeit neuer Therapieoptionen zur Progressionsverzögerung der diabetischen Nephropathie diskutiert.