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Background
Ischemic stroke immediately evokes a strong neuro-inflammatory response within the vascular compartment, which contributes to primary infarct development under vessel occlusion as well as further infarct growth despite recanalization, referred to as ischemia/reperfusion injury. Later, in the subacute phase of stroke (beyond day 1 after recanalization), further inflammatory processes within the brain parenchyma follow. Whether this second wave of parenchymal inflammation contributes to an additional/secondary increase in infarct volumes and bears the potential to be pharmacologically targeted remains elusive. We addressed the role of the NLR-family pyrin domain-containing protein 3 (NLRP3) inflammasome in the subacute phase of ischemic stroke.
Methods
Focal cerebral ischemia was induced in C57Bl/6 mice by a 30-min transient middle cerebral artery occlusion (tMCAO). Animals were treated with the NLRP3 inhibitor MCC950 therapeutically 24 h after or prophylactically before tMCAO. Stroke outcome, including infarct size and functional deficits as well as the local inflammatory response, was assessed on day 7 after tMCAO.
Results
Infarct sizes on day 7 after tMCAO decreased about 35% after delayed and about 60% after prophylactic NLRP3 inhibition compared to vehicle. Functionally, pharmacological inhibition of NLRP3 mitigated the local inflammatory response in the ischemic brain as indicated by reduction of infiltrating immune cells and reactive astrogliosis.
Conclusions
Our results demonstrate that the NLRP3 inflammasome continues to drive neuroinflammation within the subacute stroke phase. NLRP3 inflammasome inhibition leads to a better long-term outcome—even when administered with a delay of 1 day after stroke induction, indicating ongoing inflammation-driven infarct progression. These findings may pave the way for eagerly awaited delayed treatment options in ischemic stroke.
Sowohl neurologische Erkrankungen als auch der natürliche Alterungsprozess gehen regelhaft mit einem Untergang von Neuronen einher und bedingen neurologische Funktionsverluste. Diese mit Hilfe nicht-invasiver Techniken, beispielsweise tDCS, zu reduzieren, stellt ein wichtiges Ziel der neurowissenschaftlichen Forschung dar. Neben Arbeiten, die tDCS-Effekte auf das motorische Lernen bei Stimulation des motorischen Kortex nachweisen konnten, gibt es auch Hinweise für solche Effekte bei Stimulation des Kleinhirns. Allerdings besteht derzeit noch eine hohe Variabilität und damit einhergehend eine schlechte Vergleichbarkeit der Studien bezüglich ihrer Stimulationsbedingungen. Das Ansprechen unterschiedlicher Altersgruppen bleibt unklar.
In der vorliegenden Arbeit wurden die Effekte zerebellärer a-tDCS auf das motorische Lernen bei gesunden älteren Probanden untersucht. Im Cross-over-Design wurde zu unterschiedlichen Zeitpunkten (vor bzw. nach der motorischen Aufgabe) stimuliert und im 24-Stunden-Verlauf die Langzeitwirkung evaluiert. Gruppe A erhielt vor einer motorischen Übungsaufgabe eine zerebelläre Stimulation, entweder als a-tDCS oder Scheinstimulation, Gruppe B nach der Übungsaufgabe. Zur Überprüfung der Effekte auf das Sequenzlernen diente der Finger-Tapping-Task. Der Lernerfolg wurde anhand der Genauigkeit, der Sequenzdauer und des Skill-Index gemessen.
Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass eine zerebelläre a-tDCS vor einer Übungsaufgabe zu einer Verbesserung der Konsolidierung der Fähigkeit, eine Zahlenfolge möglichst schnell und gleichzeitig genau einzutippen, führt, während die Stimulation nach einer Übungsaufgabe das motorische Lernen nicht zu beeinflussen scheint. Insgesamt stützen die Ergebnisse zum Teil die bisherigen Hinweise, dass eine zerebellär applizierte a-tDCS das motorische Lernen verbessern kann. Aufgrund einiger Limitationen, besonders der geringen Gruppengröße, verbleibt dieses Ergebnis jedoch vorläufig und bedarf einer Bestätigung in größeren Probandengruppen. Es bleibt von hohem Interesse, die optimalen Bedingungen für die Anwendung von tDCS am Kleinhirn zu definieren, um motorische Lernprozesse positiv zu beeinflussen. Dies ist die Voraussetzung dafür, zerebelläre tDCS mittelfristig auch zu therapeutischen Zwecken anwenden zu können.
Autoantikörper gegen nodo-paranodale Proteine des Ranvier’schen Schnürrings wie
Neurofascin-155 (NF-155), Contactin-1 und Caspr wurden in der Literatur bei
Patienten/Patientinnen mit Immunneuropathien beschrieben. Bei zwei bis zehn Prozent
der Patienten/Patientinnen mit Immunneuropathien können Autoantikörper gegen
Isoformen des Neurofascin detektiert werden. Patienten/Patientinnen mit
Autoantikörpern gegen NF-155 weisen gemeinsame klinische Merkmale auf, unter
anderem einen schweren Verlauf mit subakutem Beginn, vorwiegend motorischen
Defiziten, Tremor und einem schlechten Ansprechen auf eine Therapie mit intravenösen
Immunglobulinen (IVIG). Ein Grund für Letzteres könnte sein, dass es sich überwiegend
um Autoantikörper der Subklasse IgG4 handelt, die als anti-inflammatorisch gelten und
kein Komplement aktivieren. Neben der IgG4-Subklasse können bei manchen
Erkrankten auch die proinflammatorischen IgG-Subklassen 1 bis 3 nachgewiesen
werden. Bei der Anti-Pan-Neurofascin (155/140/186) Polyneuropathie zeigt sich klinisch
häufig ein fulminanter Phänotyp mit IgG3 Prädominanz. Das Ziel dieser Studie war, die
Autoantikörper-induzierte Komplementablagerung zu detektieren, sowie die Rolle der
IgG Subklasse und die Effekte von IVIG auf Antikörperbindung, Komplementaktivierung
und Effektorfunktionen zu untersuchen.
Hierzu wurde das Serum von 212 Probanden/-innen mit der Verdachtsdiagnose einer
entzündlichen Neuropathie auf Autoantikörper gegen NF-155 mittels ELISA und
Bindungsversuchen an Mäusezupfnerven gescreent. Im Fall eines positiven
Ergebnisses dienten zellbasierte Bindungsversuche mit NF-155-transfizierten HEK-293-
Zellen als Bestätigungstest. Die Effekte unterschiedlicher IVIG Konzentrationen auf die
Antikörperbindung und Komplementablagerung wurden in ELISA,
Komplementbindungsassays und zellbasierten Verfahren getestet. Außerdem wurde
mithilfe von LDH-Zytotoxizitätsmessungen die Komplement-induzierte Zelllyse sowie die
Effekte von IVIG untersucht. Klinische Daten wurden retrospektiv ausgewertet.
Fünf Patienten/Patientinnen mit hohen Autoantikörpertitern gegen NF-155 und ein
Patient mit Anti-Pan-Neurofascin Autoantikörpern konnten in der Studie detektiert
werden. Der Patient mit Autoantikörpern gegen alle drei Isoformen des Neurofascins und
IgG3-Prädominanz zeigte die deutlichste Komplementablagerung. Bei drei
Patienten/Patientinnen, die IgG1, IgG2 und IgG4 aufwiesen, war eine Aktivierung des
Komplementsystems zu beobachten, während bei zwei Patienten mit prädominanter
IgG4-Antikörpersubklasse keine Komplementablagerung nachweisbar war. Bei
Letzteren war eine Therapie mit IVIG in der Vorgeschichte erfolglos, während es bei zwei
der Patienten/Patientinnen mit anderen IgG-Subklassen und Komplementbindung unter
IVIG Therapie zu einer mäßigen bis deutlichen Symptombesserung in der Akutphase
kam. Eine Koinkubation mit IVIG führte in den ELISA basierten und zellbasierten
Versuchen zu keinem Effekt auf die Autoantikörperbindung an das Zielantigen, jedoch
zu einer deutlichen Reduktion der Antikörper-vermittelten Komplementbindung. Diese
Reduktion war sowohl bei Koinkuabtion von IVIG mit dem Komplementfaktor C1q als
auch bei Präinkubation von IVIG vor C1q Gabe zu sehen. Bei zwei der
Patienten/Patientinnen mit hohen Komplementablagerungen konnte eine erhöhte
Zytotoxizität nachgewiesen werden, welche bei Zugabe von IVIG verringert wurde.
Schlussfolgernd ist die Autoantikörper-induzierte Komplementablagerung abhängig von
der prädominanten IgG Subklasse. IVIG führt zu einer deutlichen,
konzentrationsabhängigen Reduktion der Komplementablagerung, sowie möglicher
zytotoxischer Effektorfunktionen wie die Zytolyse myelinisierter Schwannzellen oder
Nervenaxonen. Darüber hinaus könnte die Subklassenanalyse von Erkrankten das
Therapieansprechen auf IVIG vorhersagen und sollte daher eine wichtige Rolle in der
Diagnostik der Nodo-Paranodopathie spielen. IVIG sowie andere über das
Komplementsystem wirkende Therapeutika können in der Behandlung der schwer
betroffenen Patienten/Patientinnen, insbesondere bei Anti-Pan-Neurofascin positiver
Neuropathie, in Betracht gezogen werden.
Fabry disease (FD), an X-linked lysosomal storage disorder, is caused by variants in the gene α-galactosidase A (GLA). As a consequence, the encoded homonymous enzyme GLA is not produced in sufficient amount or does not function properly. Subsequently, globotriaosylceradmide (Gb3), the target substrate of GLA, starts accumulating in several cell types, especially neurons and endothelial cells. FD patients suffer from multiorgan symptoms including cardiomyopathy, nephropathy, stroke, and acral burning pain. It is suggested that the impact of pathological Gb3 accumulation, inflammatory and hypoxic processes, and vasculopathy are contributing to the specific FD pain phenotype. Thus, we investigated the role of inflammation, hypoxia, and vasculopathy on molecular level in dorsal root ganglia (DRG) of the GLA knockout (KO) mouse model. Further, we investigated pain-like characteristics of GLA KO mice at baseline (BS), after capsaicin administration, and after repeated enzyme replacement therapy (ERT) administration for a period of 1.5 years. Acquired data showed disturbances in immune response markers represented by downregulated inflammation-associated genes and lower numbers of CD206+ macrophages in DRG of GLA KO mice. Hypoxic mechanisms were active in DRG of GLA KO mice reflected by increased gene expression of hypoxia- and DNA damage-associated targets, higher numbers of hypoxia-inducible factor 1α-positive (HIF1α+) and carbonic anhydrase 9-positive (CA9+) neurons in DRG of GLA KO mice, and DRG neuronal HIF1α cytosolic-nuclear translocation in GLA KO mice. Vascularization in DRG of GLA KO mice was reduced including lower numbers of blood vessel branches and reduced total blood vessel length. Pain-like behavior of the GLA KO mouse model revealed no mechanical hypersensitivity at BS but age-dependent heat hyposensitivity, which developed also age-matched wild type (WT) mice. Capsaicin administration under isoflurane anesthesia did not elicit the development of nocifensive behavior in GLA KO mice after mechanical or heat stimulation. Repeated ERT administration did not show a clear effect in GLA KO mice in terms of restored heat hyposensitivity to BS paw withdrawal latencies. In summary, we demonstrated the impact of disturbed immune response markers, active hypoxic mechanisms, and reduced vascularization on molecular FD pathophysiology.
Spinal muscular atrophy (SMA) is a disabling disease that affects not only the patient’s health-related quality of life (HRQoL), but also causes a high caregiver burden (CGB). The aim of this study was to evaluate HRQoL, CGB, and their predictors in SMA. In two prospective, cross-sectional, and multi-center studies, SMA patients (n = 39) and SMA patient/caregiver couples (n = 49) filled in the EuroQoL Five Dimension Five Level Scale (EQ-5D-5L) and the Short Form Health Survey 36 (SF-36). Caregivers (CGs) additionally answered the Zarit Burden Interview (ZBI) and the Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS). Patients were clustered into two groups with either low or high HRQoL (EQ-5D-5L index value <0.259 or >0.679). The latter group was mostly composed of ambulatory type III patients with higher motor/functional scores. More severely affected patients reported low physical functioning but good mental health and vitality. The CGB (mean ZBI = 22/88) correlated negatively with patients’ motor/functional scores and age. Higher CGB was associated with a lower HRQoL, higher depression and anxiety, and more health impairments of the CGs. We conclude that patient and CG well-being levels interact closely, which highlights the need to consider the health of both parties while evaluating novel treatments.
Die dem Formenkreis der Dystonien zugrundeliegenden, pathophysiologischen Grundlagen sind bislang nicht abschließend geklärt. Für die DYT-TOR1A Dystonie ist bekannt, dass eine 3-bp Deletion eines GAG-Codons im TOR1A-Gen auf Chromosom 9 einen Funktionsverlust des Proteins TorsinA bewirkt. Dieser Funktionsverlust wird als auslösender Faktor für die Entstehung der DYT-TOR1A Dystonie angenommen. Nichtsdestotrotz entwickeln lediglich circa 30% der Mutationsträger eine dystone Bewegungsstörung. Als Grund dafür wird eine Two-hit Hypothese diskutiert, die zusätzlich zur genetischen Prädisposition einen Umweltfaktor wie ein peripheres Trauma für die Entstehung von Symptomen postuliert. Durch eine standardisierte Quetschläsion des N. ischiadicus konnte mit dieser Arbeit bei DYT1KI Mäusen, die die ∆GAG-Mutation im endogenen Genom tragen, ein dystoner Phänotyp hervorgerufen werden. Mit den Aufzeichnungen der Mäuse im TST wurde ein neuronales Netzwerk mittels der Software „DeepLabCut“ trainiert, sodass die Dystonie-ähnlichen Bewegungen automatisiert erfasst und ausgewertet werden konnten. Das Netzwerk trägt dazu bei, dem vorwiegend klinischen Syndrom der Dystonie eine objektive kinematische Charakterisierung zu bieten und kann auf andere TSTs anderer Nagermodelle übertragen werden. Ferner wurde überprüft, ob die beobachteten Bewegungen durch Unterschiede in der Regeneration nach der Nervenquetschung zustande kamen. Elektroneurographien zeigten jedoch diesbezüglich keine Unterschiede zwischen wt und DYT1KI Tieren. Darüber hinaus sind mikromorphologische Prozesse im zentralen und peripheren Nervensystem Gegenstand dieser Studie. Einerseits konnten wir mittels Immunzellfärbungen von T-, B-Zellen, Makrophagen und Mikroglia feststellen, dass sowohl zentral als auch peripher kein Anhalt darauf besteht, dass die beim DYT1KI Mausmodell entstandenen Dystonie-ähnlichen Bewegungen auf einer Dysfunktion oder Aktivierung des Immunsystems, wie es bei anderen neurologischen Erkrankungen bereits nachgewiesen wurde, eine Rolle spielt. Andererseits konnte anhand stereologischer Messungen gezeigt werden, dass bei den naiven DYT1KI Tieren im Vergleich zu wt Tieren dopaminerge Neurone der SN in der Anzahl verringert und im Volumen vergrößert sind, was auf einen Endophänotypen hinweist. Bei den symptomatischen, nervengequetschten DYT1KI Mäusen zeigte sich wiederum eine weitere, signifikante Zunahme der Hypertrophie der dopaminergen Neurone als Hinweis auf eine unmittelbar mit dem dystonen Phänotypen in Zusammenhang stehende Veränderung. Zusammenfassend konnte ein symptomatisches Mausmodell von hoher translationaler Bedeutung etabliert werden, in dem sich Hinweise für eine dopaminerge Dysregulation ergaben und welches für weitere Studien, insbesondere therapeutischer Art, eingesetzt werden könnte.
Now that mechanical thrombectomy has substantially improved outcomes after large-vessel occlusion stroke in up to every second patient, futile reperfusion wherein successful recanalization is not followed by a favorable outcome is moving into focus. Unfortunately, blood-based biomarkers, which identify critical stages of hemodynamically compromised yet reperfused tissue, are lacking. We recently reported that hypoxia induces the expression of endoglin, a TGF-β co-receptor, in human brain endothelium in vitro. Subsequent reoxygenation resulted in shedding. Our cell model suggests that soluble endoglin compromises the brain endothelial barrier function. To evaluate soluble endoglin as a potential biomarker of reperfusion (-injury) we analyzed its concentration in 148 blood samples of patients with acute stroke due to large-vessel occlusion. In line with our in vitro data, systemic soluble endoglin concentrations were significantly higher in patients with successful recanalization, whereas hypoxia alone did not induce local endoglin shedding, as analyzed by intra-arterial samples from hypoxic vasculature. In patients with reperfusion, higher concentrations of soluble endoglin additionally indicated larger infarct volumes at admission. In summary, we give translational evidence that the sequence of hypoxia and subsequent reoxygenation triggers the release of vasoactive soluble endoglin in large-vessel occlusion stroke and can serve as a biomarker for severe ischemia with ensuing recanalization/reperfusion.
Gait disturbances are common manifestations of Parkinson’s disease (PD), with unmet therapeutic needs. Inertial measurement units (IMUs) are capable of monitoring gait, but they lack neurophysiological information that may be crucial for studying gait disturbances in these patients. Here, we present a machine learning approach to approximate IMU angular velocity profiles and subsequently gait events using electromyographic (EMG) channels during overground walking in patients with PD. We recorded six parkinsonian patients while they walked for at least three minutes. Patient-agnostic regression models were trained on temporally embedded EMG time series of different combinations of up to five leg muscles bilaterally (i.e., tibialis anterior, soleus, gastrocnemius medialis, gastrocnemius lateralis, and vastus lateralis). Gait events could be detected with high temporal precision (median displacement of <50 ms), low numbers of missed events (<2%), and next to no false-positive event detections (<0.1%). Swing and stance phases could thus be determined with high fidelity (median F1-score of ~0.9). Interestingly, the best performance was obtained using as few as two EMG probes placed on the left and right vastus lateralis. Our results demonstrate the practical utility of the proposed EMG-based system for gait event prediction, which allows the simultaneous acquisition of an electromyographic signal to be performed. This gait analysis approach has the potential to make additional measurement devices such as IMUs and force plates less essential, thereby reducing financial and preparation overheads and discomfort factors in gait studies.
Ureaplasma species (spp.) are considered commensals of the adult genitourinary tract, but have been associated with chorioamnionitis, preterm birth, and invasive infections in neonates, including meningitis. Data on mechanisms involved in Ureaplasma-driven neuroinflammation are scarce. The present study addressed brain inflammatory responses in preterm lambs exposed to Ureaplasma parvum (UP) in utero. 7 days after intra-amniotic injection of UP (n = 10) or saline (n = 11), lambs were surgically delivered at gestational day 128–129. Expression of inflammatory markers was assessed in different brain regions using qRT-PCR and in cerebrospinal fluid (CSF) by multiplex immunoassay. CSF was analyzed for UP presence using ureB-based real-time PCR, and MRI scans documented cerebral white matter area and cortical folding. Cerebral tissue levels of atypical chemokine receptor (ACKR) 3, caspases 1-like, 2, 7, and C–X–C chemokine receptor (CXCR) 4 mRNA, as well as CSF interleukin-8 protein concentrations were significantly increased in UP-exposed lambs. UP presence in CSF was confirmed in one animal. Cortical folding and white matter area did not differ among groups. The present study confirms a role of caspases and the transmembrane receptors ACKR3 and CXCR4 in Ureaplasma-driven neuroinflammation. Enhanced caspase 1-like, 2, and 7 expression may reflect cell death. Increased ACKR3 and CXCR4 expression has been associated with inflammatory central nervous system (CNS) diseases and impaired blood–brain barrier function. According to these data and previous in vitro findings from our group, we speculate that Ureaplasma-induced caspase and receptor responses affect CNS barrier properties and thus facilitate neuroinflammation.
Background
Eye movement abnormalities are commonplace in neurological disorders. However, unaided eye movement assessments lack granularity. Although videooculography (VOG) improves diagnostic accuracy, resource intensiveness precludes its broad use. To bridge this care gap, we here validate a framework for smartphone video-based nystagmography capitalizing on recent computer vision advances.
Methods
A convolutional neural network was fine-tuned for pupil tracking using > 550 annotated frames: ConVNG. In a cross-sectional approach, slow-phase velocity of optokinetic nystagmus was calculated in 10 subjects using ConVNG and VOG. Equivalence of accuracy and precision was assessed using the “two one-sample t-test” (TOST) and Bayesian interval-null approaches. ConVNG was systematically compared to OpenFace and MediaPipe as computer vision (CV) benchmarks for gaze estimation.
Results
ConVNG tracking accuracy reached 9–15% of an average pupil diameter. In a fully independent clinical video dataset, ConVNG robustly detected pupil keypoints (median prediction confidence 0.85). SPV measurement accuracy was equivalent to VOG (TOST p < 0.017; Bayes factors (BF) > 24). ConVNG, but not MediaPipe, achieved equivalence to VOG in all SPV calculations. Median precision was 0.30°/s for ConVNG, 0.7°/s for MediaPipe and 0.12°/s for VOG. ConVNG precision was significantly higher than MediaPipe in vertical planes, but both algorithms’ precision was inferior to VOG.
Conclusions
ConVNG enables offline smartphone video nystagmography with an accuracy comparable to VOG and significantly higher precision than MediaPipe, a benchmark computer vision application for gaze estimation. This serves as a blueprint for highly accessible tools with potential to accelerate progress toward precise and personalized Medicine.