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- Institut für Neurowissenschaften der Universität Mailand (1)
- Interdisziplinäres Zentrum für Klinische Forschung (IZKF) (1)
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- Johns Hopkins University School of Medicine (1)
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- Translationale soziale Neurowissenschaften (1)
ResearcherID
- N-8985-2015 (1)
In dieser Studie führten 37 adulte Patienten mit einer Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung (ADHS) ein Delay Discounting (DD) - Paradigma aus, während gleichzeitig mittels Funktioneller-Nahinfrarotspektroskopie (fNIRS) die Gehirnaktivität der „Regions of Interest“ (ROIs) des Orbitofrontalen-Kortex (OFC) und des Dorsolateralen-Präfrontalen-Kortex (dlPFC) gemessen wurde. Mittels Fragebögen und eines Delay Discounting Tasks (DDT) wurden zusätzlich Verhaltensparameter erhoben und flossen in den Auswertungsprozess mit ein. Vorausgegangene Untersuchungen weisen auf ein hypofunktionel-les dopaminerges System bei ADHS-Patienten hin, welches mit der ADHS-Pathogenese in Zusammenhang gebracht wird. Vor allem im Präfrontalen-Kortex (PFC), bestehend unter anderem aus OFC und dlPFC, erfolgt die Metabolisierung von Dopamin durch die Catechol-O-Methyltransferase (COMT). Hierbei hängt die Metabolisierungsgeschwindigkeit vom genetischen COMT-Val158Met- Polymorphismus ab. Die Einflussnahme dieses COMT-Val158Met-Polymorphismus auf die kortikale Aktivität der ROIs und Impulsivität ist ebenfalls Gegenstand dieser Dissertation („Imaging Genetics“). Adulte ADHS Patienten zeigten eine verstärkte Aktivität des OFC der Entscheidungskategorie „verzögert“ im Verhältnis zu der Entscheidungskategorie „sofort“. Die gemessene Impulsivität korrelierte mit der kortikalen Gehirnaktivität „DD-Kontrast“. Es konnte kein Zusammenhang zwischen Verhaltensparameter und Gehirnaktivität mit dem COMT-Polymorphismus gezeigt werden. Die erhöhte Aktivität des OFC bei der Entscheidungskategorie verzögert unterstützt die These der „Delay Aversion“ des „Dual Pathway Model“. Eine enge Konnektivität der stark dopaminerg innervierten kortiko-striataler Strukturen in Form des OFC und der Amygdala, welche Einfluss auf die ADHS-Pathogenese nehmen, erscheint somit plausibel.
Serotonin (5-HT) has been implicated in the regulation of emotions as well as in its pathological states, such as anxiety disorders and depression. Mice with targeted deletion of genes encoding various mediators of central serotonergic neurotransmission therefore provides a powerful tool in understanding contributions of such mediators to homeostatic mechanisms as well as to the development of human emotional disorders. Within this thesis a battery of electrophysiological recordings were conducted in the dorsal raphe nucleus (DRN) and the hippocampus of two murine knockout lines with deficient serotonergic systems. Serotonin transporter knockout mice (5-Htt KO), which lack protein responsible for reuptake of 5-HT from the extracellular space and tryptophan hydroxylase 2 knockout (Tph2 KO) mice, which lack the gene encoding the neuronal 5-HT-synthesising enzyme. First, 5-HT1A receptor-mediated autoinhibition of serotonergic neuron firing in the DRN was assessed using the loose-seal cell-attached configuration. Stimulation of 5-HT1A receptors by a selective agonist, R-8-hydroxy-2-(di-n-propylamino)tetralin (R-8-OH-DPAT), showed a mild sensitisation and a marked desensitisation of these receptors in Tph2 KO and 5-Htt KO mice, respectively. While application of tryptophan, a precursor of 5-HT and a substrate of Tph2, did not cause autoinhibition in Tph2 KO mice due to the lack of endogenously produced 5-HT, data from 5-Htt KO mice as well as heterozygous mice of both KO mice lines demonstrated the presence of autoinhibitory mechanisms as normal as seen in wildtype (WT) controls. When the Tph2-dependent step in the 5-HT synthesis pathway was bypassed by application of 5-hydroxytryptophan (5-HTP), serotonergic neurons of both Tph2 KO and 5-Htt KO mice showed decrease in firing rates at lower concentrations of 5-HTP than in WT controls. Elevated responsiveness of serotonergic neurons from Tph2 KO mice correspond to mild sensitisation of 5-HT1A receptors, while responses from 5-Htt KO mice suggest that excess levels of extracellular 5-HT, created by the lack of 5-Htt, stimulates 5-HT1A receptors strong enough to overcome desensitisation of these receptors. Second, the whole-cell patch clamp recording data from serotonergic neurons in the DRN showed no differences in basic electrophysiological properties between Tph2 KO and WT mice, except lower membrane resistances of neurons from KO mice. Moreover, the whole-cell patch clamp recording from CA1 pyramidal neurons in the hippocampus of 5-Htt KO mice showed increased conductance both at a steady state and at action potential generation. Lastly, magnitude of long-term potentiation (LTP) induced by the Schaffer collateral/commissural pathway stimulation in the ventral hippocampus showed no differences among Tph2 KO, 5-Htt KO, and WT counterparts. Taken together, lack and excess of extracellular 5-HT caused sensitisation and desensitisation of autoinhibitory 5-HT1A receptors, respectively. However, this may not directly translate to the level of autoinhibitory regulation of serotonergic neuron firing when these receptors are stimulated by endogenously synthesised 5-HT. In general, KO mice studied here showed an astonishing level of resilience to genetic manipulations of the central serotonergic system, maintaining overall electrophysiological properties and normal LTP inducibility. This may further suggest existence of as-yet-unknown compensatory mechanisms buffering potential alterations induced by genetic manipulations.
Stathmin als Kandidatengen für Cluster C Persönlichkeitsstörungen, Panikstörung und Agoraphobie
(2013)
Es wurde bereits mehrfach vermutet, dass das auf dem Chromosomabschnitt 1p36.11 lokalisierte Stathmin-Gen, welches durch seine Funktion als Regulator der Mikrotubulidynamik für die neuronale Plastizität bei Vertebraten eine entscheidende Rolle spielt, für die Angstentstehung von essentieller Bedeutung sein könnte. Zum einen wurde von Shumyatsky und Kollegen der Befund erbracht, dass Stathmin-defiziente Mäuse weder angeborene noch erlernte Furcht zeigten. Zum anderen konnten Brocke und Mitarbeiter für gesunde Probanden nachweisen, dass zwei Promotor-SNPs rs182455 und rs213641 mit der Induktion von Angst und psychosozialem Stress assoziiert sind. Aus diesen Gründen, die Stathmin zu einem ausgezeichneten Kandidatengen für angstrelevante Erkrankungen machen, wurde in der vorliegenden Arbeit eine Fall-Kontroll-Studie durchgeführt, die den oben genannten rs182455 und einen neu identifizierten Promotor-Polymorphismus in Form eines STR-Bereichs analysierte. Das untersuchte Patientenkollektiv bestand aus 642 Patienten mit Persönlichkeitsstörungen, von denen 115 eine „ängstliche“ Cluster C Persönlichkeitsstörung aufwiesen. Des Weiteren wurden 239 Patienten mit einer Panikstörung und komorbider Agoraphobie und eine Kontrollgruppe aus 239 gesunden Blutspendern analysiert. Methodisch wurde hierbei zunächst eine Sequenzierung des Stathmin-Gens zur genaueren Analyse des STR-Bereichs durchgeführt. Die Genotypisierung des STR-Bereichs erfolgte anschließend mit Hilfe drei verschiedener PCR-Ansätze und einer Kapillar-Gelelektrophorese. Die Genotypisierung des rs182455 wurde mittels PCR, einem nachfolgenden Restriktionsverdau und einer Gelelektrophorese durchgeführt. Abschließend wurden die Allelfrequenzen des rs182455 und des STR-Bereichs auf eine mögliche Assoziation mit Persönlichkeitseigenschaften, Persönlichkeitsstörungen und Panikstörung und Agoraphobie statistisch untersucht. Die in dieser Arbeit durchgeführten Assoziationsanalysen von rs182455 zeigen zum einen eine signifikante Assoziation mit der TPQ Dimension „reward dependence“ (p=0,009), insbesondere mit der Subskala „Bindung“, mit der NEO-PI-R Dimension Extraversion (p=0,035), insbesondere mit den Facetten „Wärme“ und „Geselligkeit/Zusammenleben“. Bezüglich der NEO-PI-R Dimension Neurotizismus ergab sich bei geschlechtsgetrennten Analysen eine signifikante Assoziation für die Facette „Ängstlichkeit“ bei Frauen (p=0,026). Zum anderen wurde bei geschlechtsgetrennten Analysen eine signifikante Assoziation mit Cluster C Persönlichkeitsstörungen bei weiblichen Patienten (p=0,025) nachgewiesen. Darüber hinaus zeigte sich eine signifikante Assoziation des rs182455 mit der Panikstörung, wobei diese Assoziation insbesondere auf die Patienten mit Agoraphobie zurückzuführen ist (p=0,041). Die Assoziationsanalysen des STR-Bereichs, der aus einem ATC-Insertionspolymorphismus und einer TAA-Trinukleotidwiederholung besteht, ergaben bezüglich der NEO-PI-R Dimension Neurotizismus im Hinblick auf die Facette „Ängstlichkeit“ ebenfalls eine signifikante Assoziation (p=0,011) mit dem ATC-Insertionspolymorphismus. Im Hinblick auf Cluster C Persönlichkeitsstörungen zeigte sich bei geschlechtsgetrennten Analysen eine signifikante Assoziation des ATC-Insertionspolymorphismus (p=0,019) bei weiblichen Patienten und eine signifikante Assoziation mit der Trinukleotid-Wiederholung TAA (p=0,031). Bezüglich des ATC-Insertionspolymorphismus wurde darüber hinaus eine signifikante Assoziation des STR-Bereichs mit der Panikstörung (p=0,020) und komorbider Agoraphobie (p=0,024) nachgewiesen. Diese Resultate bestätigen die Annahme, dass dem Stathmin-Gen für die Angstentstehung und für die Genese angstrelevanter Erkrankungen möglicherweise eine Bedeutung zukommt. Die Assoziation mit den Persönlichkeitseigenschaften „Ängstlichkeit“, „Bindung“, „Wärme“ und „Geselligkeit/Zusammenleben“, die eventuell als maternale Eigenschaften gewertet werden können, entspricht ebenfalls dem Modell der Stathmin-defizienten Maus, da außer dem Nichtvorhandensein angeborener oder erlernter Furcht weibliche Stathmin-defiziente Mäuse die Aufzucht der Jungtiere vernachlässigen. Dies könnte auch eine mögliche Erklärung für den Geschlechtereffekt im Sinne einer Frauenwendigkeit darstellen, der sich insbesondere für die genannten Persönlichkeitseigenschaften und für die Cluster C Persönlichkeitsstörungen, aber auch für die Panikstörung und Agoraphobie detektieren ließ. Zusammenfassend sprechen diese Daten für die Hypothese, dass es sich bei Stathmin um ein geschlechtsspezifisches Suszeptibiltätsgen für Cluster C Persönlichkeitsstörungen und die Panikstörung und Agoraphobie handelt.
Die in vielen Lebenssituationen über Erfolg und Misserfolg, Sympathie und Antipathie entscheidende, unterschiedlich ausgeprägte Fähigkeit zur sozialen Interaktion ist Gegenstand neurowissenschaftlicher Untersuchungen. Die Versuche einer kortikalen Lokalisierung führten zur Beschreibung des Spiegelneuronensystems (SNS) in Hirnregionen, die sowohl beim Ausführen einer Aktion Aktivität zeigten als auch beim Beobachten derselben beim Gegenüber. Die stärkste Aktivierung dieser Areale wurde bei schrittweise abwechselnder Ausführung einer Aufgabe in Koordination mit einem Partner, kurz abwechselnde soziale Aktion, erreicht. In der Autismus-Forschung fanden sich in bildgebenden Studien Belege für eine Dysfunktion des SNS, damit übereinstimmend waren die diesem System zugeschriebenen Fähigkeiten defizitär. Die genetische Forschung hat zeigen können, dass verschiedene Persönlichkeitseigenschaften mit genetischen Polymorphismen korrelieren. Von besonderem Interesse ist in diesem Zusammenhang der funktionelle Polymorphismus der Promotor Region des Serotonin–Transporter-Gens, der in verschiedenen Allelkombinationen aus S (Short)- und L (Long)– Varianten besteht, wobei die SS-Homozygotie bisher überwiegend mit negativ konnotierten Eigenschaften wie erhöhter Ängstlichkeit und ausgeprägter Hypervigilanz, einer Überempfindlichkeit auf äußere Reize mit stärkerer neuronaler Schreckreaktion, verknüpft wurde. Ziel der vorliegenden Studie war es, die Beziehungen zu untersuchen zwischen Persönlichkeitseigenschaften, insbesondere solcher aus dem Autismusspektrum, genetischen Polymorphismen (SERT, COMT) und kortikaler Aktivität unter Spiegelneuronen-Provokation. Dabei wurde die Hypothese aufgestellt, dass SS-Allelträger unter SNS-aktivierenden Versuchsbedingungen eine höhere kortikale Aktivität zeigen als LL-Allelträger. Weiterhin wurde überprüft, ob nachteilige Persönlichkeitseigenschaften aus dem Asperger-Spektrum invers korrelieren mit der Ausprägung kortikaler Aktivität unter Spiegelneuronen-Provokation. Unter Verwendung eines pseudorandomisierten Blockdesigns wurde bei 59 Probanden mittels der Nahinfrarotspektroskopie (NIRS) unter alltagsnahen Versuchsbedingungen die kortikale Aktivität in drei definierten Hirnarealen (IPL, PMC und IFG) gemessen. Diese Daten wurden dann in Beziehung gesetzt zu den Ergebnissen der Genotypisierung und den ermittelten Persönlichkeitseigenschaften. Letztere wurden auch auf Korrelation mit den Genotypen (SERT, COMT) untersucht. Aktivierungsüberschneidung, definiert als kortikale Aktivität sowohl bei der Beobachtungs- als auch bei der alleinigen Ausführungsbedingung, als Charakteristikum des SNS, konnte in allen untersuchten Arealen nachgewiesen werden. Dabei ergab das abwechselnde Agieren als Prototyp der sozialen Interaktion die höchsten Werte. Für den SERT-Polymorphismus ergab sich im IPL-Kanal 40 ein deutlicher Einfluss der SS-Homozygotie. Für den COMT-Polymorphismus konnte kein Einfluss nachgewiesen werden. Im Vergleich der SERT-Genotypen mit den erfassten Persönlichkeitseigenschaften ergab sich ein signifikantes Ergebnis für den SS-Genotyp. Die für kompetente soziale Interaktion erforderliche Fähigkeit zum Attention Switching war bei SS-Allelträgern stärker ausgeprägt. Für diese in einer Asperger-Test-Subskala erfasste Persönlichkeitseigenschaft konnte zusätzlich im Vergleich mit der kortikalen Aktivitätsmessung eine begrenzte statistische Korrelation erfasst werden, indem unter den LL-Homozygoten der Kontrast der kortikalen Aktivität zwischen abwechselndem und alleinigem Ausführen bei geringerer Attention-Switching-Pathologie ausgeprägter war. Zusammenfassend lassen sich die Ergebnisse einordnen in Studien zum SNS, da hier mithilfe der fNIRS-Methodik kortikale Aktivität bei geeigneter realitätsnaher Provokation in den Arealen PMC, IFG und IPL nachweisbar war. Berichte zu erhöhter kortikaler Aktivität bei prototypischer sozialer Interaktion, hier dem abwechselnden Ausführen von Teilaufgaben, in Arealen, die sich dem SNS zuordnen lassen, werden durch die vorliegenden Daten gestützt. Die vorliegende Arbeit liefert erstmalig Daten zur Unterstützung der zentralen Hypothese einer Korrelation zwischen der mit fNIRS gemessenen kortikalen Aktivierung und unterschiedlichen Genotypen. SS-Allelträger zeigten eine höhere kortikale Aktivität im IPL-Kanal 40 bei prototypischer sozialer Interaktion im Vergleich zu den LL-Allelträgern. Zusätzlich gelang der Beleg für die Annahme einer Verknüpfung der SS-Homozygotie mit ausgeprägterem Attention Switching. Dies lässt sich einordnen in die These von Homberg und Lesch, die für die SS-Homozygotie aus evolutionstheoretischen Erwägungen eine bessere Ausprägung von Grundvoraussetzungen für erfolgreiche soziale Integration postulierten, da dieser Genotyp ansonsten durch die bisher assoziierten Eigenschaften wie erhöhter Ängstlichkeit, stärkerer Schreckreaktion und dem gehäuften Auftreten von Depressionen und Suizidalität in der Evolution kaum überlebt hätte.
Methodik: Für diese Studie wurden 34 Patienten zu drei verschiedenen Zeitpunkten untersucht. Hierbei wurden die EEG-Potentiale während einer CPT-OX-Testung abgeleitet. Für die vorliegende Arbeit sollen vor allem die Daten der ersten EEG-Messung (t1) ohne Einfluss jeglicher relevanter Medikation, die Daten der zweiten EEG-Messung (Challenge; t2), welche 60 Minuten nach der Einnahme eines der drei zur Verfügung stehenden Medikamente (Methylphenidat MPH 20 mg, Atomoxetin ATX 20 mg oder Placebo) erhoben wurden, und die Langzeitergebnisse nach ca. 28 Tagen Behandlungsdauer (t3) mit Methylphenidat (MPH) oder Atomoxetin (ATX) untersucht werden. Zur Überprüfung der Alternativhypothesen H1: μ > μ0, wurden jeweils die Hirnströme der Placebo-Gruppe mit denen der Medikamentengruppen (MTP und ATX) verglichen. Zur Überprüfung der Alternativhypothese H2: µ1 ≠ µ2, wurden die beiden Wirkstoffgruppen (ATX und MTP) miteinander verglichen. Auswertbar waren zum Zeitpunkt der Challenge die Daten von 30 Patienten, zum Zeitpunkt des Follow-Ups noch 28 Patientendaten. Ergebnisse: 1. Es ergab sich ein signifikanter Unterschied der relativen P150-Amplitude unter Therapie mit Methylphenidat zwischen der Baseline (t1) und der Challenge (t2) über Elektrodenposition Fz. 2. Es ergab sich ein signifikanter Unterschied der Amplitude der N2 unter Therapie mit Atomoxetin sowohl zwischen der Baseline- (t1) und der Challenge- (t2) also auch zwischen der Baseline- (t1) und der Behandlungsmessung (t3). Im Rahmen der Challenge-Untersuchung trat ein vergleichbarer Effekt auch in der Placebogruppe auf. Außerdem zeigte die Amplitude der N2 sowohl unter Atomoxetin als auch in der Placebogruppe Anstiege zwischen der Baseline (t1) und der Challenge (t2), welche für die Methylphenidatgruppe nicht beobachtet wurden. Diskussion: Das Potential P150 repräsentiert Filterung und gerichteter Aufmerksamkeit. Diese Komponenten werden durch die kurzfristige Einnahme von Methylphenidat beeinflusst. Einen Zusammenhang zwischen Dopaminaktivität im präfrontalen Kortex und verbesserter Aufmerksamkeit konnte kürzlich gezeigt werden (Rubia et al., 2011). Unsere Ergebnisse können diesen Zusammenhang bestätigen und zeigen zudem eine direkte Korrelation zwischen der Einnahme von Mehtylphenidat und dem Potential P150. Ein Ansprechen der P150 auf Methylphenidat repräsentiert somit eine Verbesserung der Aufmerksamkeit. Das Potential N2 repräsentiert Inhibition und somit, die Impulsivität. Diese wird sowohl durch die kurzfristige, als auch durch die längerfristige Einnahme von Atomoxetin beeinflusst. Analog der o. g. Ergebnisse kann somit von einem Effekt des selektiven Noradrenalin Wiederaufnahmehemmer auf die Symptomatik der Impulsivität ausgegangen werden. Eine Korrelation von Atomoxetin und der Aktivität des rechten inferioren, frontalen Kortex konnte ebenfalls bereits gezeigt werden (Chamberlain et al., 2008). Auch diese Ergebnisse können wir mit unserer Studie bestätigen und zudem eine Korrelation zwischen der Einnahme von Atomoxetin und dem Potential N2 aufzeigen. Ein Ansprechen der N2 unter Methylphenidat repräsentiert somit eine verbesserte Inhibtionskontrolle und somit eine verminderte Impulsivität. Somit konnte gezeigt werden, dass beide Medikamente auf unterschiedliche Teilsymptome des ADHS wirken.
Ziel der vorliegenden, experimentellen Arbeit war die Untersuchung der Persönlichkeitseigenschaft der Impulsivität bei adulten Patienten mit ADHS und vergleichbaren Versuchspersonen. Da die Ätiopathogenese erhöhter Impulsivität bei Patienten mit ADHS bislang ungeklärt ist, eine Beeinflussung des dopaminergen Systems durch vorausgehende Studien allerdings nahe liegt, wurden die verwendeten Impulsivitätsmessungen zusätzlich bezüglich einer möglichen Beeinflussung durch den Val158Met-COMT-Polymorphismus analysiert. Die Untersuchung beinhaltet mit 71 adulten Patienten mit ADHS und 54 gesunden Kontrollpersonen, die nach Alter, Geschlecht, IQ, Kopfumfang und Händigkeit vergleichbar waren, eine der aktuell größten Stichproben adulter Patienten mit ADHS. Während einer Stoppsignal-Aufgabe zur Erfassung der Antworthemmungsfähigkeit als Korrelat der Impulsivität wurden die Verhaltensdaten der Stichproben sowie die hirnphysiologischen Veränderungen mittels funktioneller Nahinfrarotspektroskopie aufgezeichnet und ausgewertet. Die erhobenen experimentellen Daten wurden anschließend mit selbstbewerteter Impulsivität des I7-Impulsivitätsfragebogens nach Eysenck verglichen und auf mögliche Zusammenhänge überprüft. Zudem wurden die beobachteten Ergebnisse der vorliegenden Arbeit auf einen möglichen Einfluss durch den Val158Met-COMT-Polymorphismus untersucht. Auf der Verhaltensebene zeigten Patienten mit ADHS im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen sowohl für die SSRZ als auch für die Go-RZ signifikant langsamere Reaktionszeiten. Im Vergleich der funktionellen Daten konnten für Patienten mit ADHS während der erfolgreichen Stopp-Trials signifikant bzw. tendenziell verminderte Aktivierungen im Bereich des IFC und DLPFC in beiden Hemisphären festgestellt werden. Die Untersuchung der selbstbewerteten Impulsivität anhand des I7-Fragebogens ergab ebenfalls einen signifikanten Unterschied zwischen den beiden Stichproben. Bezüglich der Zusammenhänge zwischen den einzelnen Impulsivitätsmessungen konnten für Patienten mit ADHS signifikant bzw. tendenziell negative Zusammenhänge zwischen SSRZ und Oxygenierung im rechten IFC sowie zwischen SSRZ bzw. Go-RZ und I7-Impulsivitätswerten festgestellt werden. In der Untersuchung des Einflusses durch den Val158Met-COMT-Polymorphismus ergab sich ein sehr heterogenes Bild, in dem sich keine eindeutig systematischen Genotyp- oder Interaktionseffekte zeigten. Während die beobachteten Befunde auf Verhaltensebene auf eine generelle Verlangsamung adulter Patienten mit ADHS im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen hindeuten, könnte das verminderte Aktivierungsmuster im Bereich des IFC und DLPFC während der erfolgreichen Stopp-Trials bei Patienten mit ADHS möglicherweise das zugrundeliegende funktionelle Korrelat zu den beobachteten Reaktionsunterschieden zwischen den beiden Stichproben darstellen. Obwohl Patienten mit ADHS im Vergleich zu gesunden Kontrollen aufgrund ihrer erhöhten Impulsivität defizitär erscheinen, deuten die Befunde bezüglich des Zusammenhangs zwischen selbstbewerteter und experimentell erhobener Impulsivität innerhalb der Patientengruppe einen möglichen Vorteil erhöhter I7-Impulsivitätswerte für die Reaktionsfähigkeit in der Stoppsignal-Aufgabe an. Bezüglich der Beeinflussung der erhobenen Daten durch den Val158Met-COMT-Polymorphismus lassen sich anhand der Befunde dieser Arbeit keine klaren Schlussfolgerungen ziehen.
Anhand von drei exemplarischen fällen wird. das Krankheitsbild der selbstquälerischen Depression, eine Form der reinen Depressionen Leonhards, dargestellt. Im Zentrum stehen die Ideen der Selbsterniedrigung und Selbstentwertung und der sich daran entwickelnde ängstlich-depressive Affekt. Charakteristisch ist auch die Angst um die nächsten Angehörigen. In ihren Selbstanklagen erwarten und fordern die Patienten für sich die schrecklichsten Strafen. Diese wenigen Leitsymptome kehren in jeder Krankheitsphase gleichförmig wieder. Andere depressive Symptome wie Denkhemmung und psychomotorische Hemmung treten dagegen völlig in den Hintergrund. Der Krankheitsverlauf ist streng monopolar. Die Dauer der Krankheitsphasen wurde von Leonhard mit durchschnittlich 5,8 Monaten angegeben. Sie betrug bei unseren Patienten durchschnittlich 4,1 Monate. Das klinische Erscheinungsbild ist durch moderne Behandlungsstrategien nicht wesentlich zu beeinflussen. Eine familiäre Belastung mit affektiven Psychosen findet sich nur sehr selten.
Es wird ein Krankheitsbild negativistischer Katatonie nach Leonhard mit nachweislichem Beginn in der frühen Kindheit beschrieben. Dieses zeichnet sich durch Negativismus, negativistische Erregungen mit (Auto)aggressivität und triebhaften Durchbrüchen aus. Die expressive Sprachentwicklung fehlt oder sie bleibt auf dem erreichten Entwicklungsstand stehen. Die körperliche Gesamtreifung ist retardiert. Zumeist nicht als frühkindliche Katatonien erkannt, werden diese Krankheiten fälschlich als "Schwachsinn bei frühkindlichem Hirnschaden" oder unspezifisch als "tiefgreifende Entwicklungsstörung" (DSM III-R, ICD 10) diagnostiziert.