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ResearcherID
Das Cytokin Interleukin-4 (IL-4) ist ein essentieller Faktor bei der Entstehung von Sofort-Typ Allergien. Die Bindung von IL-4 an seinen Rezeptor und die anschließende Phosphorylierung des IL-4 aktivierten Transkriptionsfaktors Stat6 ist ein Schlüsselereignis bei der allergischen Immunantwort. In der vorliegenden Arbeit werden Ergebnisse zur Hemmung der Stat6 vermittelten Signaltransduktion des IL-4 Rezeptors vorgestellt. Dazu wurde ein Vektorsystem etabliert, bei dem ein von dem Drosophila-Transkriptionsfaktor Antennapedia abgeleitetes 16 AS langes Peptid benutzt wird. Dieses Antennapediapeptid kann Plasmamembranen lebender Zellen energie- und rezeptorunabhängig durchqueren und dabei andere hydrophile Moleküle mittransportieren. Stat6 bindet über eine SH2 Domäne an phosphorylierte Reste von IL4Ra und bildet, nachdem es selbst phosphoryliert ist, mit anderen Stat6-Molekülen aktive Dimere. Ein aus der Stat6-Bindestelle des IL-4Ra abgeleitetes phosphoryliertes Peptid (Stat6BP) wurde mit Hilfe des Antennapediapeptids in verschiedene humane und murine Zellinien transportiert. Für Stat6BP konnte mit Hilfe von spezifischer Immunpräzipitation und Western-Blot gezeigt werden, dass es IL-4 induzierte Phosphorylierung und Aktivierung von Stat6 transient hemmen kann. Durch zusätzliche Applikation des Tyrosinphosphataseinhibitors Natriumpervanadat gelang es, die hemmende Wirkung von Stat6BP zu verlängern. Unter gleichen Bedingungen konnte auch gezeigt werden, dass Stat6BP spezifisch die Aktivierung von Stat6 hemmt, da die durch IL-4 oder IL-3 induzierte Phosphorylierung des eng verwandten Stat5 völlig unbeeinträchtigt bleibt. Ferner wurde durch das Peptid die Expression eines Stat6 kontrollierten Reportergens gehemmt. Im Rahmen dieser Arbeit wurde außerdem die Rolle der Src-Typ Kinasen p56lck und p59fyn in der IL-4 Signaltransduktion in unterschiedlichen T-Zellinien untersucht. Es zeigte sich, dass die Aktivierung der beide Kinasen stark von der getesteten Zellinie abhängt. In einigen T-Zellinien aktiviert IL-4 eher p56lck, in anderen eher p59fyn.
Brutpflege, Lebensgeschichte und Taxonomie südostasiatischer Membraciden (Insecta: Homoptera)
(2000)
Diese Arbeit untersucht die systematische Verbreitung der Brutpflege bei südostasiatischen Buckelzirpen (Homoptera: Membracidae) sowie verhaltensökologische Aspekte dieses Verhaltens bei Pyrgauchenia tristaniopsis. Ergänzend dazu wurden Aspekte der Taxonomie, Lebensgeschichte, Reproduktionsbiologie und Morphometrie dieser Art untersucht, deren Kenntnis für die Interpretation des Brutpflegeverhaltens erforderlich waren. Die Ergebnisse (1) widersprechen der starken Version der Semelparitie-Hypothese (ein Fortpflanzungsereignis pro Fortpflanzungsperiode als Voraussetzung für Brutpflege bei Insekten), und sie zeigen, dass (2) Brutpflege bei altweltlichen Centrotinae - entgegen früherer Vermutungen - keine Ausnahme ist. Außerdem konnten erstmals einige grundlegende Aspekte der Biologie eines südostasiatischen Vertreters der Familie Membracidae geklärt werden. Aufsammlungen in der bodennahen Vegetation wurden in 16 Untersuchungsgebieten in West-Malaysia und Sabah (Borneo) von 1996-1998 durchgeführt. Weibliche Brutfürsorge in Form von Gelegebewachung wurde bei 11 Arten aus folgenden Gattungen gefunden: Pyrgauchenia, Pyrgonota, Hybandoides, Gigantorhabdus (Hypsaucheniini), Centrochares (Centrocharesini), Ebhul (Ebhuloidesini). Larven dieser Arten lebten in Aggregationen zusammen. Drei Arten werden neu beschrieben (Pyrgauchenia biuni, P. pendleburyi, P. tristaniopsis). Zwei nominelle Arten (P. angulata Funkhouser und P. brunnea Funkhouser) sind Junior-Synonyme von P. colorata Distant. Die Arbeiten zu Pyrgauchenia tristaniopsis fanden im unteren Montanregenwald des Kinabalu Nationalparks (Borneo) statt. Diese Art wurde nur dort gefunden (zwischen 1350 m und 1650 m ü. NN), und sie war polyphag (alle Entwicklungsstadien auf 11 Pflanzenarten aus 8 Familien). Es gab fünf Larvenstadien, deren Entwicklungszeit zusammen 63-83 Tage betrug (Embryonalentwicklung: 22 Tage). Larven lebten aggregierend und wurden von Ameisen besucht (insgesamt 4 Morphospecies). Es gab Hinweise, dass frisch gehäutete Imagines noch etwa 10 Tage in der Aggregation verblieben. Spätestens 5 bzw. 10 Tage nach der Imaginalhäutung waren Weibchen bzw. Männchen zu einer Erstkopulation bereit. Bei der Paarung kletterte das Männchen nach der Kontaktaufnahme auf das Weibchen und blieb dort im Median 138 Sekunden sitzen (Präkopula), worauf eine im Median 116-minütige Kopulation folgen konnte. Während der Präkopula sandte das Männchen Vibrationssignale aus. Die Art war promiskuitiv, und manche Weibchen paarten sich während der Gelegebewachung. Das Geschlechterverhältnis war zum Zeitpunkt der Imaginalhäutung ausgeglichen. Die Eimortalität aufgrund einer Kohortenanalyse betrug 35 Prozent. Prädatoren der Larven und Imagines waren besonders Springspinnen (Salticidae). Die Eier wurden von Brachygrammatella sp. (Trichogrammatidae) parasitiert. Eier wurden als Gelege ins Gewebe von Wirtspflanzenzweigen gelegt (Unterseite). Die Anzahl Eier pro Gelege (etwa 57) nahm mit der Bewachungsdauer des Weibchens zu. Bevorzugungen von Gelegepositionen ober- oder unterhalb bereits vorhandener Gelege waren nicht festzustellen. Im Median wurden 3-4 (1998er, 1997er Zensus) Gelege zusammen auf einem Zweig gefunden. Bei einem Wiederfangversuch legte mindestens die Hälfte aller Weibchen während ihres Lebens mindestens zwei Gelege. Zwischen Verlassen des ersten Geleges (auf dem ein Weibchen gefunden wurde) und der Oviposition ihres Folgegeleges vergingen im Median 5 Tage. Folgegelege wurden meist auf derselben Wirtspflanze wie das erste Gelege abgelegt. Der Fettkörper vergrößerte sich wieder nach der Oviposition, aber noch während der Bewachung des aktuellen Geleges. Weibchen saßen 26-28 Tage lang (nach Beginn der Oviposition) auf ihrem Gelege, d.h. bis zum 5.-8. Tag nach Schlupfbeginn der Larven (die Larven schlüpften sukzessiv, erst 9 Tage nach Schlupfbeginn waren die meisten LI geschlüpft). Weibchen kehrten nach experimenteller Vertreibung vom Gelege auf dieses zurück. In Wahlversuchen wurde aber das eigene Gelege gegenüber einem fremden nicht präferiert. Weibchen wichen bei Störungen stets zur Seite aus und begannen ihre Suche immer mit Seitwärtsbewegungen. Experimentell herbeigeführter Kontakt mit dem Eiparasitoid Brachygrammatella sp. genügte, um die Beinabwehr bewachender Weibchen zu erhöhen. Die Häufigkeit von Beinbewegungen war nicht nur vom Vorhandensein eines Geleges, sondern auch von der Tageszeit abhängig. Gelegebewachung förderte das Überleben der Eier: Die Eimortalität stieg mit experimenteller Verkürzung der weiblichen Bewachungsdauer an (unabhängig von der Gelegegröße). Gelegebewachung verzögerte die Ablage von Folgegelegen, wie durch experimentelles Verkürzen der Bewachungsdauer aktuell bewachter Gelege gezeigt wurde. Abgebrochene pronotale Dorsaldornen minderten nicht die Paarungswahrscheinlichkeit: Die Häufigkeit kopulierender Männchen und Weibchen mit abgebrochenem Dorn wich nicht von ihrer jeweiligen Häufigkeit in der Population ab. Bei 52 Prozent aller Gelege bewachenden Weibchen war der Dorsaldorn abgebrochen. Weibchen waren länger und schwerer als Männchen, und einige pronotale Merkmale (z.B. der Caudaldorn) waren ebenfalls bei den Weibchen länger. Dorsaldorn und Distallobus waren dagegen bei Männchen länger, und zwar bei gleicher Körpergröße. Geschwister ähnelten sich besonders hinsichtlich Gewicht sowie Körper- und Dorsaldornlänge, was durch große Heritabilität, gleiche Umweltbedingungen und Inzucht erklärt werden könnte.
Das Hauptziel dieser Studie war, den Standort des 1 300 A.D. vom iranischen Festland auf die vorgelagerte Insel Jarun (später Hormoz) verlegten Seefernhandelszentrums von Alt-Hormoz zu belegen. Dieses Ziel sollte über einen interdisziplinären Ansatz mit Hilfe von kulturgeographischen, siedlungsarchäologischen, historischen und geowissenschaftlichen Methoden erreicht werden. Bisherige archäologische und geographische Studien kamen zu sehr unterschiedlichen Standortangaben. Aus diesen Gründen wurde das Untersuchungsgebiet an der hochariden Schlickwattküste der heutigen Straße von Hormoz auf eine ca. 10 Quadratkilometer große Fläche ausgedehnt. Der Name Seefernhandelszentrum von Alt-Hormoz steht für das 1300 AD verlassene, festländische Fernhandelszentrum. Der Name Neu-Hormoz steht für das ab 1300 AD auf der Insel Jarun gelegene Seefernhandelszentrum. Auf der Insel Jarun gibt es kaum Vegetation und so gut wie keine Trinkwasserquellen. Man kann hier von einer für Mensch und Tier äußerst lebensfeindlichen Umwelt sprechen. Die zeitliche und funktionale Zuordnung der im Rahmen der Feldarbeiten im Gebiet des ehemaligen Seefernhandelszentruns von Alt-Hormoz lokalisierten Fundorte basiert auf voneinander unabhängigen Auswertungen verschiedener Oberflächen- oder Kleinlesefund-gruppen (qualitativer Ansatz). Eine zentrale Stellung nahmen dabei fernöstliche Keramiktypen ein. Es wurde aber auch islamische Keramik mit in die Auswertung ein bezogen. Um die über die fernöstliche und die islamische Keramik gewonnenen Erkenntnisse abzusichern wurden auch chinesische Münzen datiert.. Da Alt-Hormoz im 13. Jahrhundert eine Münzstätte war ließen sich zahllose islamische Münzen nachweisen, wovon ein Teil datierbar war und in erster Linie der Münzstätte Alt-Hormoz zugeordnet werden konnte. Diese materiellen Überreste aus der 1300 AD verlassenen Hafenstadt Alt-Hormoz unterscheiden sich signifikant von denen, wie sie am Standort des Seefernhandelszentrums von Neu-Hormoz (Insel Jarun) aus dem 14. und 15. Jahrhundert bekannt sind. Die Qualität und die Quantität der am Fundort Kalatun (Alt-Hormoz) an der Oberfläche nachgewiesenen Baumaterialien lassen überhaupt keinen Zweifel daran, dass es sich hier um die architektonischen Überreste einer historischen Hafenstadt handelt, deren Bewohner am einträglichen, internationalen Seefernhandelsgeschäft partizipierten.
Der opportunistisch humanpathogene Hefepilz Candida albicans gehört bei vielen gesunden Menschen zur mikrobiellen Schleimhautflora, kann jedoch bei abwehrgeschwächten Patienten oberflächliche Infektionen sowie auch lebensbedrohliche tiefe Organmykosen verursachen. Obwohl der Immunstatus des Wirtes für eine Infektion mit diesem Erreger von entscheidender Bedeutung ist, tragen vermutlich auch eine Reihe von Virulenzfaktoren zur Pathogenität von C. albicans bei, indem sie Besiedlung, Ausbreitung und Vermehrung der Pilzzellen unter Anpassung an die verschiedensten Wirtsnischen unterstützen. Eine für die Pathogenität von C. albicans wichtige Eigenschaft ist die Bildung sekretorischer Aspartylproteasen (SAPs), die durch eine große Familie homologer Gene codiert werden. Es wird angenommen, dass die individuellen Proteasen während der Infektion verschiedene Aufgaben erfüllen bzw. optimal an unterschiedliche Wirtsnischen angepaßt sind. Jedoch ist der Beitrag der einzelnen SAP-Gene zur Pathogenese noch weitgehend unverstanden. Da die wirtsinduzierte Aktivierung dieser Virulenzgene während bestimmter Infektionsstadien Hinweise auf ihre spezifische pathogenetische Bedeutung liefern könnte, wurde in dieser Arbeit eine Methode für C. albicans entwickelt, mit der die Induktion eines Gens während der Infektion nachgewiesen werden kann. Die Methode beruht auf einer genetischen Rekombination als Reporter einer Genexpression, was bedeutet, dass nach Induktion des zu untersuchenden Gens eine site-spezifische Rekombinase spezifisch einen Mykophenolsäure-Resistenzmarker aus dem Genom der Zelle entfernt. Da diese Deletion ein irreversibles Ereignis darstellt, das auf die jeweiligen Nachkommen vererbt wird, kann selbst eine vorübergehende Genaktivierung während eines bestimmten Infektionsstadiums bzw. in einem bestimmten Organ in einzelnen Zellen nach deren Reisolierung aus infiziertem Gewebe durch Ausplattieren auf geeignetem Indikatormedium nachgewiesen werden. Durch Analyse der Expression des SAP2-Gens wurde bestätigt, dass mit diesem Reportersystem eine biologisch signifikante Genaktivierung in C. albicans nachgewiesen werden kann. SAP2 wird in C. albicans in vitro in einem Medium induziert, das Rinderserumalbumin als alleinige Stickstoffquelle enthält, ist in anderen gängigen Labormedien jedoch reprimiert. Diese in vivo-Expressionstechnologie (IVET) wurde verwendet, um die Expression von sechs verschiedenen SAP-Genen von C. albicans, SAP1-SAP6, in unterschiedlichen Tiermodellen zu studieren. Dabei konnte gezeigt werden, dass die einzelnen Proteasegene abhängig von der Art der Infektion, d.h. lokal begrenzte Schleimhautinfektion bzw. Systeminfektion, und auch vom Infektionsstadium differentiell reguliert werden. Dabei wurden sogar die äußerst homologen Gene SAP4-SAP6, die aufgrund von in vitro erzielten Ergebnissen als hyphenspezifische Gene galten, in vivo unterschiedlich reguliert. SAP5 und SAP6, aber nicht die anderen SAP-Gene, wurden in einem Maus-Ösophagus-Schleimhautmodell signifikant aktiviert, als die C. albicans-Hyphen in das Epithel invadierten. Eine stadienspezifische Expression der SAP-Gene wurde in einem Maus-Peritonitis-Modell beobachtet. Kurz nach Inokulation der C. albicans-Hefezellen in die Bauchhöhle der Tiere, zu einem Zeitpunkt, als noch keine Ausbildung von Hyphen zu beobachten war, wurde SAP5, aber nicht SAP6 oder eines der anderen analysierten SAP-Gene in einem signifikanten Anteil der infizierenden Zellen aktiviert. Demzufolge scheint SAP5 für die Gewebeinvasion während der Schleimhautinfektion und auch für die ersten Schritte während einer disseminierenden Infektion von Bedeutung zu sein. Durch die intravenöse Infektion der Maus, bei der frühe Infektionsschritte umgangen werden, wurde gezeigt, dass SAP5 und SAP6, aber auch SAP4, während der späteren Stadien einer disseminierenden Infektion weiterhin aktiviert werden. Dagegen wurde eine Induktion des SAP2-Gens vorwiegend im Spätstadium einer systemischen Infektion beobachtet, nachdem die Pilzzellen innere Organe befallen hatten. Daher fördert SAP2 vermutlich weniger die Invasion von Geweben, dafür aber die Vermehrung der Pilze nach Organbefall, möglicherweise durch die Bereitstellung von Nährstoffen. Dabei wurde gezeigt, dass die in vivo-Regulation von SAP2 durch bestimmte Repeatstrukturen innerhalb der Promotorregion dieses Gens beeinflußt wird. Während des Verlaufs einer systemischen Infektion wurden sogar die zwei SAP2-Allele des hier untersuchten C. albicans-Modellstammes CAI4, die sich in dieser Repeatregion unterscheiden, differentiell reguliert. Das SAP2-2-Allel wurde nämlich bereits deutlich früher induziert als das Allel SAP2-1. Eine Expression von SAP1 und SAP3 konnte im Gegensatz zu den anderen SAP-Genen nur in wenigen der infizierenden Zellen nachgewiesen werden, so dass diesen Genen ein Beitrag zur Pathogenität in den hier untersuchten Infektionsmodellen nicht beigemessen werden kann. Im Verlauf einer Infektion setzt C. albicans vermutlich viele verschiedene Virulenzfaktoren gleichzeitig für eine bestmögliche Anpassung an die jeweilige Wirtsnische ein. Ob in Abhängigkeit entsprechender Wirtssignale dabei unterschiedliche Eigenschaften der Pilzzelle koordiniert reguliert werden, ist kaum erforscht, erscheint jedoch für ein besseres Verständnis der Erreger-Wirts-Auseinandersetzung von besonderem Interesse. An der Kontrolle der Hyphenbildung von C. albicans sind wenigstens zwei Signaltransduktionskaskaden beteiligt, eine MAP-Kinase-Kaskade und ein cAMP-abhängiger Signalweg, die in den Transkriptionsregulatoren CPH1 bzw. EFG1 enden. Nachdem dimorphes Wachstum für die Infektion von Bedeutung ist und die Expression der Gene SAP4-SAP6 in vitro mit der Hyphenwachstumsphase verbunden ist, wurde eine mögliche Abhängigkeit hyphenassoziierter SAP-Aktivierung von diesen Regulatoren durch die Analyse der SAP5-Expression in entsprechenden Mutanten analysiert. Sowohl in cph1- als auch in efg1-Einzelmutanten wurde eine reduzierte Aktivierung des SAP5-Gens in vivo beobachtet. Dadurch konnte gezeigt werden, dass sowohl CPH1 als auch EFG1 zur SAP5-Aktivierung während der Infektion beitragen. Da cph1-Mutanten im infizierten Gewebe wie der Wildtyp-Stamm Hyphen ausbildeten, war die Hyphenbildung allein offensichtlich nicht für eine volle SAP5-Aktivierung in vivo ausreichend. Andererseits war die SAP5-Induktion in vivo nicht von der Hyphenwachstumsphase abhängig, da eine verminderte, aber dennoch signifikante SAP5-Expression auch in den efg1-Mutanten zu beobachten war, die in den infizierten Tieren nur in der Hefephase wuchsen. In Zellen, in denen beide Regulatoren fehlten, konnte eine Induktion von SAP5 kaum nachgewiesen werden. Das bedeutet, dass diese Signalwege in C. albicans für die Kontrolle verschiedener zellulärer Programme während der Infektion wichtig sind und die Expression von unterschiedlichen Virulenzgenen koordinieren. Durch die in vivo-Analyse der Virulenzgenexpression in C. albicans konnten Einblicke in regulatorische Anpassungsmechanismen dieses Mikroorganismus an verschiedene Wirtsnischen gewonnen werden. Einzelne Mitglieder einer Virulenzgenfamilie dieses Pilzes werden während der Infektion differentiell und in Abhängigkeit vom Infektionsstadium reguliert und tragen daher vermutlich sehr spezifisch zur Pathogenese bei. Unterschiedliche Virulenzmerkmale können zudem während der Infektion koordiniert reguliert werden und dadurch gemeinsam die Anpassungsfähigkeit von C. albicans an den Wirt unterstützen. Die erzielten Erkenntnisse sollten letztlich dazu beitragen, die Pathogenität dieses wichtigen opportunistisch humanpathogenen Erregers besser verstehen zu können.
Das Ruhlaer Kristallin (RK) ist Teil der NE-streichenden, variszisch angelegten Mitteldeutschen Kristallinzone. Das RK liegt am Nordwestrand des Thüringer Wald Horstes und wird von der NW-streichenden, variszisch bis rezent aktiven Fränkischen Linie durchschnitten. Die vier strukturell-metamorphen Einheiten (Truse Formation, Ruhla Formation, Brotterode Formation und Zentrales Kristallin) werden von Graniten, Dioriten und subvulkanischen Gängen intrudiert. Zirkondatierungen ergaben, daß das RK vom Silur bis zum Perm von mindestens fünf magmatischen Ereignissen betroffen war. Das älteste magmatische Ereignis um 425 Ma zeigen Zirkone zweier Orthogneise aus der Ruhlaer Formation. Geochemisch ähneln diese Orthogneise Granitoiden, die im Bereich vulkanischer Inselbögen (VAG) intrudieren. Dagegen zeigen die Orthogneise aus dem Zentralen Kristallin ein zweites, deutlich jüngeres magmatisches Ereignis um 405 Ma an. Die spätsilurischen Orthogneise sind I-Typ Granitoide mit Ähnlichkeiten zu VAG, der frühdevonische Orthogneis ist ein A-types Gestein mit Intraplatten-Granit (WPG) Signatur. Nahezu alle Orthogneise haben Zirkone mit deutlich höheren, proterozoischen Alterswerten, die Orthogneis-Protolithe haben demnach bei der Platznahme älteres Krustenmaterial assimiliert und/oder wurden daraus erschmolzen. Das dritte magmatische Ereignis wird mit der kompressiven Phase der Variszischen Gebirgsbildung in Verbindung gebracht und ist durch die Intrusion des Thüringer Hauptgranits um 350 Ma angezeigt. Es handelt sich um einen I-Typ Granit ähnlich denen die an kontinentalen Inselbögen intrudieren. Während der extensionalen Phase der Gebirgsbildung kam es im späten Karbon/ frühen Perm (um 295 Ma) zur Intrusion von zahlreichen Magmatiten. Geochemisch handelt es sich bei den Granitoiden des vierten magmatischen Ereignisses um post-kollisionale A-Typ Granite. Diese werden von Gängen rhyolithischer Zusammensetzung durchschnitten. Die Gänge können dem Spätkarbon/Rotliegend Vulkanismus im Thüringer Wald zugeordnet werden und repräsentieren das fünfte magmatische Ereignis (um 280 Ma) im RK. Die NNE-SSW-streichenden Gänge sind dabei älter als die NW-SE-streichenden Gänge. Eine geochemisch bearbeitete Probe besitzt alkaligranitische Zusammensetzung und zeigt Ähnlichkeit mit WPG.
B-Zell-Lymphome vom mukosa-assoziierten lymphatischen Gewebe (MALT)-Typ sind die größte Gruppe der extranodalen Lymphome. Sie enstehen vor dem Hintergrund einer chronischen Entzündung, wie etwa einer Helicobacter pylori-assoziierten Gastritis im Magen. Die Mechanismen der Lymphomgenese sind weitgehend unverstanden. Der Befund, dass die malignen B-Zellen der MALT-Typ Lymphome autoreaktiv sind und durch Antigen oder T-Zell-vermittelte Signale stimuliert werden, weist auf ein mögliches Ver-sagen der T-Zell-Kontrolle hin. Zur Prüfung dieser Hypothese wurden in der vorliegenden Arbeit sowohl tumor-infiltrierende T-Zellen als auch maligne B-Zellen aus MALT-Typ Lymphomen untersucht. Mit Hilfe von Expressionsanalysen der Vb -Kette des T-Zell-Rezeptors (TCR) wurden antigen-induzierte klonale Expansionen in den tumor-infiltrierenden T-Zellen nachgewiesen. Weiterhin wurden ähnliche antigen-erkennende Regionen (CDR3) des TCR in tumor-infiltrierenden T-Zellen aus zwei verschiedenen MALT-Typ Lymphomen gefunden. Diese Ergebnisse charakterisieren die T-Zellen als funktionell und auch als potenziell tumor-reaktiv. Um mögliche Defekte bei malignen B-Zellen zu untersuchen, wurde eine in vitro T/B-Zell-Kokultur entwickelt. Damit war es möglich, die Interaktion des apoptose-induzierenden Oberflächenmoleküls FasL auf aktivierten T-Zellen mit dem entsprechenden Todesrezeptor Fas auf malignen B-Zellen zu untersuchen. Drei von sieben MALT-Typ Lymphomen und vier von fünf DLBL erwiesen sich als resistent gegen FasL-vermittelte Apoptose. Meine Untersuchungen deuten darauf hin, dass hierfür eine mutationsbedingte funktionelle Inaktivierung des Fas-Rezeptors verantwortlich ist. In Fas-Transkripten aller untersuchten malignen B-Zellen wurden insgesamt 14 verschiedene Punktmutationen gefunden, die zu Aminosäureaustauschen bei der Translation führen. Zehn dieser Mutationen waren mit der Apoptose-Resistenz maligner B-Zellen assoziiert. Durch ergänzende Untersuchungen konnten alternative Mechanismen der Apoptose-Resistenz wie etwa reduzierte Fas-Expression, Produktion von löslichem Fas (sFas) oder Störungen in der Fas-Signalkaskade weitgehend ausgeschlossen werden. Aus diesen Ergebnissen lässt sich folgender Schluss ziehen: Resistenz gegen FasL/Fas-vermittelte Apoptose ist ein Mechanismus der frühen MALT-Typ Lymphomgenese und möglicherweise auf bestimmte Fas-Mutationen zurückzuführen. Durch Apoptose-Resistenz entkommen die malignen B-Zellen der MALT-Typ Lymphome der vorhandenen T-Zell-Kontrolle. Gleichzeitig nehmen sie die parakrin angebotene T-Zell-Hilfe solange in Anspruch, bis sie völlige Autonomie erreicht haben. Durch das abnorm verlängerte Überleben der B-Zellen steigt dann die Wahrscheinlichkeit, weitere Aberrationen wie etwa die in 50 Prozent aller Fälle auftretende Chromosomentranslokation t(11;18)(q21;q21) zu erwerben.
Va8.2+ CD8 T-Zellen von LEW.1F Ratten (MHC-Haplotyp f) werden während der Reifung im Thymus zehnfach überselektioniert: 14 Prozent der reifen LEW.1F CD8 T-Zellen exprimieren Va8.2; CD8 T-Zellen von MHC kongenen RT1f- Stämme sind nur zu 1-2 Prozent Va8.2+. Gleichzeitig führt die RT1f-spezifische allogene Stimulation reifer LEW (MHC Haplotyp l) CD8 T-Zellen zu einer bevorzugten Expansion von Va8.2+ T-Zellen. Dies überrascht, da die positive Selektion unreifer Thymozyten eine niedrigere Avidität zwischen T-Zelle und Antigen-präsentierender Zelle erfordern soll als Alloreaktivität. Ein bevorzugter Vb-Gebrauch wurde weder bei RT1f-spezifischer positiver Selektion noch Alloreaktion gefunden. Das Ja-Repertoire von RT1f-alloreaktiven Va8.2 TCR ist restringiert, ihre CDR3a Schleifen sind kurz, homogen und besitzen wenig N-Nukleotidinsertionen; ein hydrophob/amphiphatisches Motiv erhöht wahrscheinlich die Peptidpromiskuität. Va8.2+ LEW.1F T-Zellen besitzen ein weniger restringiertes Ja-Repertoire; ein hydrophobes Motiv der CDR3a-Schleife wurde seltener gefunden; weitere Restriktionen der CDR3a-Schleife fanden wir nicht. Nicht-alloreaktive LEW CD8 T-Zellen zeigten keine Restriktionen im Bereich Ja/CDR3a. Va8.2 vermittelt MHC-spezifische positive Selektion und Alloreaktivität. Alloreaktionen erfordern einen zusätzlichen Beitrag der CDR3a-Schleife, deren Gestaltung wahrscheinlich Kontakte mit einem hochdiversen Peptidsatz und zusätzliche MHC-Molekül-Kontakte ermöglicht. Unsere Ergebnisse sind vereinbar mit Röntgenstrukturanalysen des T-Zellrezeptor (TCR)/pMHC-Komplexes und dem "differential-avidity model" der TCR-vermittelten Antigenerkennung bei thymischer Selektion und Aktivierung reifer T-Zellen. Sie dokumentieren die Bedeutung der Erkennung polymorpher MHC-Strukturen durch keimbahnkodierte TCR-Segmente und sprechen gegen eine ausschließliche Peptidspezifität von positiver Selektion und Alloreaktivität.
Diese Dissertation präsentiert Ergebnisse regionaler Niederschlagsabschätzungen für Namibia bei anthropogen verstärktem Treibhauseffekt, die mit der Methode des Statistischen Downscaling erzielt wurden. Über statistische Transferfunktionen werden Beziehungen zwischen großskaliger atmosphärischer Zirkulation und Namibischen Sommerregen aufgestellt. Dazu werden in einer 30-jährigen Kalibrierungsperiode Hauptkomponenten von Geopotentiellen Höhen verschiedener atmosphärischer Niveaus (300, 500, 1000hPa) mit den Niederschlagsmonatssummen (November bis März) von 84 Namibischen Stationen durch multiple Regressionsanalysen verknüpft, die für jede Station oder alternativ für Gitternetzniederschlagsdaten berechnet werden. Nach der Verifikation der statistischen Zusammenhänge in einem unabhängigen Zeitraum werden Regressionsmodelle jener Stationen bzw. Gitterpunkte selektiert, die mit signifikanten Korrelationen von r>0.4 zwischen beobachteten und modellierten Werten ausreichende Qualität garantieren. Diese Modelle werden eingesetzt, um unter Verwendung simulierter ECHAM3-T42 und ECHAM4tr-T42 Geopotentialdaten den lokalen Niederschlag für die jeweiligen Treibhauseffekt-Szenarien abzuschätzen. Als zusätzliche Methode, um die großskalige atmosphärische Zirkulation mit lokalen Stationsdaten zu verknüpfen, werden kanonische Korrelationsanalysen durchgeführt. Unabhängig von der Verfahrensweise resultieren für Klimabedingungen dreifacher bzw. transient ansteigender CO2-Konzentrationen im Vergleich zu einem Referenzzeitraum (1961-90) zunehmende Niederschläge in den nördlichen und östlichen Teilen Namibias von Dezember bis Februar. In den südlichen und südwestlichen Regionen sind von November bis Januar geringe Abnahmen zu verzeichnen. Die Abschätzungen für März zeigen einen deutlichen Rückgang der Niederschläge in ganz Namibia. Diese Ergebnisse weisen auf eine intensivierte, akzentuiertere Regenzeit hin, auch wenn die Gesamtmenge der Niederschläge unter Bedingungen des anthropogen verstärkten Treibhauseffekts mehr oder weniger gleich bleibt. Daher ist es von besonderer Bedeutung, die Abschätzungen der Niederschlagsänderungen auf monatlicher Ebene durchzuführen. Weitere Untersuchungen beinhalten die Trennung thermischer und dynamischer Effekte in den zur Abschätzung herangezogenen ECHAM3 und ECHAM4 Zirkulationsdaten. Durch die globale Erwärmung kommt es zu einer Anhebung der Geopotentiellen Höhen der Treibhauseffekt-Szenarien. Durch die Korrektur des Uplifting-Prozesses werden dynamisch induzierte Auswirkungen auf das Niederschlagsgeschehen erfasst. Áus der Verwendung uplifting-korrigierter Geopotentialdaten als Prädiktoren in der Downscaling-Prozedur resultieren sowohl im positiven als auch negativen Bereich geringere Änderungsraten in den Abschätzungsergebnissen. Ohne Zweifel reagiert das Klimasystem auf den anthropogen verstärkten Treibhauseffekt. In Bezug auf zukünftige Namibische Sommerregen ist es von besonderer Bedeutung die Auswirkungen des Treibhauseffekts regional und temporal zu differenzieren.
Die vorliegende Untersuchung befaßt sich mit den Einsatzmöglichkeiten von Geoinformationssystemen (GIS) bei der Bewertung von Einzelstandorten oder größeren zusammenhängenden Gebieten im Hinblick auf die Eignung zur thermischen Nutzung des flachen Untergrundes bis 200m Tiefe. Untersuchungsregion ist der Regierungsbezirk Unterfranken in Nordbayern (8500km2). Die durchgeführten Arbeiten beinhalten die Ermittlung, Sammlung und Organisation der für die Bewertung notwendigen Basisdaten, die Festlegung geeigneter Bewertungskriterien für die verschiedenen Verfahren der thermischen Nutzung und die Erarbeitung von Bewertungskonzeptionen. Unterschiedliche Bewertungsansätze wurden auf die Untersuchungsregion bzw. auf Ausschnitte angewendet und die Ergebnisse in Form einer qualitativen Aufwand-Nutzen-Analyse verglichen. Besonders eingehend wurden Möglichkeiten zur Erstellung von Übersichtsdarstellungen mittleren Maßstabs sowie ein „Expertensystemansatz" betrachtet, der eine interaktive, individuelle Standortanalyse ermöglicht. Für den Expertensystemansatz wurde eine entsprechende Anwendung in einer GIS-Umgebung (Avenue, ArcView GIS 3.2) programmiert. Wesentlicher Bestandteil beider Konzeptionen ist ein quasi-dreidimensionales geologisch-hydrogeologisches Untergrundmodell, das die Berücksichtigung der dreidimensionalen Verteilung der relevanten Untergrundparameter bei der Standortbewertung erlaubt. Die Arbeit beinhaltet eine Erläuterung der maßgeblichen Verfahren der thermischen Nutzung des Untergrundes unter besonderer Berücksichtigung der geologischen Anforderungen, eine Beschreibung der beteiligten geologischen, hydrogeologischen und physikalischen Parameter und Prozesse, eine Übersichtsdarstellung der geologischen Verhältnisse in Unterfranken sowie eine Einführung in die angewendeten GIS-Konzepte und Methoden. Zur thermischen Nutzung des flachen Untergrundes bis etwa 200m Tiefe bestehen prinzipiell zwei Möglichkeiten: die Gewinnung von Niedrigtemperaturwärme aus Boden und Grundwasser mit Hilfe von Wärmepumpen sowie die saisonale Speicherung von Solar- oder Überschußwärme in Erdwärmespeichern. Beide Verfahren sind auch zu Kühlzwecken einsetzbar. Obwohl entsprechende Techniken seit mehreren Jahrzehnten untersucht werden, sind thermische Nutzungen des flachen Untergrundes in Deutschland, verglichen mit anderen Ländern wie der Schweiz, Schweden oder den USA, bislang wenig verbreitet. Grund hierfür ist auch das Fehlen regionalspezifischer Untersuchungen, die den potentiellen Nutzern schon im Vorfeld ihrer Planungen die Möglichkeiten und Einschränkungen an ihrem Standort aufzeigen. Die Eignung eines Standorts wird durch naturräumliche Faktoren (geologisch-physikalische, klimatische und geomorphologische Bedingungen), infrastrukturelle Faktoren (Besiedlungsstruktur, Erschließung) und durch rechtliche Faktoren (Genehmigungsfragen, Nutzungsbedingungen) bestimmt. Insgesamt ergibt sich aus der Vielzahl von Einflußfaktoren ein komplexes System, das, da es vorrangig durch raumbezogene Parameter bestimmt ist, am sinnvollsten in einem GIS beschrieben und analysiert werden kann. Ein solches GIS muß zum einen die erforderlichen Basisdaten, zum anderen spezielle Analyseverfahren zur Verfügung stellen. Weiterhin müssen Kriterien vorhanden sein, die auf die in der Untersuchungsregion vorliegenden Verhältnisse anwendbar sind und eine aussagekräftige Beurteilung erlauben. Mit diesen drei Komponenten erhält der Benutzer des GIS die Möglichkeit, Bewertungen für eine vom ihm gewünschte Anlagenkonzeption an einem bestimmten Standort zu erstellen. Die Aufstellung angemessener Bewertungskriterien stellt dabei eine der wesentlichen Schwierigkeiten dar. Zusätzlich ist es bereichsweise schwierig oder gar unmöglich, die für die Analyse notwendigen Basisdaten bereitzustellen. Vergleichsweise unproblematisch ist dagegen die Festlegung angemessener Analyseverfahren. Der Schwerpunkt der Untersuchung lag auf der Beantwortung der Frage, inwieweit sich GIS sinnvoll bei der Standortbewertung für die thermische Nutzung des Untergrundes in Unterfranken einsetzen lassen. Dabei konnte festgestellt werden, daß der Einsatz von GIS für die Erstellung von Übersichtskarten mittleren Maßstabs des Potentials bis etwa 1:100.000 möglich und mit nicht allzu hohem Aufwand durchzuführen ist. Die Erstellung solcher Karten erscheint sinnvoll für die Information von Bürgern, planenden Firmen und Genehmigungsbehörden sowie zur Ermittlung des Potentials im Rahmen von überregionalen Planungen. Entsprechende Karten können gedruckt oder in digitalem Format verbreitet werden. Im Fall der digitalen Verbreitung ist eine interaktive Benutzerführung realisierbar. Solche Übersichtskarten bieten aber weder eine echte Hilfestellung für die Planung konkreter Projekte noch kann von ihnen eine rechtliche Sicherheit im Bezug auf Genehmigungsfragen erwartet werden. Ein deutlich höherer Arbeitsaufwand ist zur Erstellung von GIS-Anwendungen erforderlich, die konkret zur Anlagenplanung bei bereits festgelegtem oder noch zu ermittelndem Standort eingesetzt werden sollen. Da hier individuelle lage- und projektspezifische Gegebenheiten zu berücksichtigen und Informationen aus unterschiedlichen Fachgebieten zu verarbeiten sind, bietet es sich an, solche „Planungsinstrumente" in Form sogenannter „Expertensysteme" zu konzipieren. In einem solchen System wird die Eignung eines Standortes entsprechend einer vom Nutzer vorgegebenen Anlagenkonzeption individuell bestimmt. Der Vorteil eines solchen interaktiven Konzepts liegt darin, daß es weitaus flexibler ist als ein Kartenwerk, das im Allgemeinen nicht beliebig oft aktualisiert und an geänderte Anforderungen angepaßt werden kann. In das Expertensystem können Berechnungs- und Auslegungsprogramme, die Daten aus dem GIS beziehen, einbezogen werden. Grundvoraussetzung für eine aussagekräftige Beurteilung der geologisch- hydrogeologischen Situation innerhalb eines solchen Expertensystems ist ein dreidimensionales Untergrundmodell, das es ermöglicht, teufenabhängige Informationen über relevante Parameter am betrachteten Standort abzurufen und diese mit Hilfe von angepaßten Bewertungsalgorithmen zu verarbeiten. Die Detailtreue des Modells ist dabei gleichermaßen bestimmend für die Signifikanz der Bewertungsergebnisse, wie die angemessene Definition der Bewertungskriterien. In der vorliegenden Untersuchung wurde für einen neun Blätter der TK25 umfassenden Ausschnitt im südlichen Unterfranken ein entsprechendes Untergrundmodell erstellt. Die Erstellung eines anwendungstauglichen Expertensystems war im Rahmen dieser Untersuchung nicht möglich. Es wurde allerdings eine GIS-Anwendungen erstellt, die die grundlegenden Elemente eines Expertensystems beinhaltet. Dieses Programm ermöglicht es, Standortbewertungen für Einzelpunkte oder größere zusammenhängende Flächen zu berechnen und zusätzlich alle relevanten Informationen, die in der Datenbasis enthalten sind, abzurufen. Die Ergebnisse können kartenmäßig dargestellt oder in Form eines Ergebnisprotokolls ausgegeben werden. Der Schwerpunkt des Bewertungskonzepts wurde auf die Bewertung von Erdsondenwärmespeichern gelegt, es können aber auch Standortbewertungen für erdgekoppelte Wärmepumpenanlagen mit Erdsonden erstellt werden. Der Benutzer hat neben der Auswahl des zu bewertenden Verfahrens die Möglichkeit, die Tiefe, für die die Bewertung gültig sein soll, festzulegen. Darüberhinaus kann festgelegt werden, ob die Bewertung beispielsweise unter Einbeziehung rechtlicher Fragestellungen erfolgen soll. Es zeigt sich, daß von einem solchen System ein hoher Nutzen zu erwarten ist. Gleichzeitig ist der Aufwand zur Erstellung sehr hoch. Die Datenerhebung und –aufbereitung stellt dabei den weitaus größten Arbeitsaufwand dar. Ob es lohnend ist, entsprechende Expertensysteme für größere Gebiete zu erstellen, hängt von der zukünftigen Entwicklung der oberflächennahen thermischen Nutzung des Untergrundes ab. Derzeit scheint die Nachfrage, in Anbetracht der zu erwartenden Kosten, noch gering. Neben der grundsätzlichen Betrachtung der Einsatzmöglichkeiten von GIS, wurde das geologische Potential für thermische Nutzungen des flachen Untergrundes in Unterfranken untersucht. Es konnte gezeigt werden, daß für die Speicherung thermischer Energie im Untergrund mit vertikalen Erdsonden mäßig gute bis gute Voraussetzungen bestehen. Das Potential wird allerdings durch infrastrukturelle und vor allem rechtliche Einschränkungen gemindert. Dagegen sind die geologischen Verhältnisse für die Aquiferspeicherung ungeeignet. Die Gewinnung von Wärmeenergie aus dem Untergrund mit Hilfe von Wärmepumpen ist in Unterfranken aus geologischer Sicht in sehr vielen Bereichen möglich. Besonders geeignet sind vertikale Erdreichwärmetauscher (Erdsonden), die in fast allen Gebieten eingesetzt werden können. Viele Gebiete weisen sogar ausgesprochen günstige Voraussetzungen auf. Die Einsatzmöglichkeiten von grundwassergekoppelten Wärmepumpen beschränken sich dagegen auf die pleistozänen Aquifere der Flußtäler, die zwar aufgrund der hohen Besiedlungsdichte ein gesteigertes Nachfragepotential aufweisen, anderseits aber bereits intensiv für die Vorrang genießende Trinkwasserversorgung genutzt werden. Die Ergebnisse dieser Untersuchung gelten vorwiegend für den Raum Unterfranken. Sie sind aber weitgehend auch auf das Süddeutsche Schichtstufenland und andere, von mesozoischen Gesteinen geprägte Bereiche übertragbar. Deutliche Unterschiede bezüglich der geologisch-hydrogeologischen Situation bestehen dagegen z.B. im süddeutschen Molassebecken oder im gesamten Bereich der norddeutschen Tiefebene. Die entwickelten Bewertungskonzeptionen können letztlich an vielfältige geologische Verhältnisse angepaßt werden. Ihre Anwendung beschränkt sich dabei nicht auf die Verfahren der thermischen Nutzung des Untergrundes, sondern ist prinzipiell in allen Bereichen möglich, in denen eine geologisch-hydrogeologische Beurteilung des Untergrundes erforderlich ist.