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- Institut für Neurowissenschaften der Universität Mailand (1)
- Interdisziplinäres Zentrum für Klinische Forschung (IZKF) Würzburg (1)
- Maastricht University, Department of Psychiatry and Neuropsychology (1)
- Translationale soziale Neurowissenschaften (1)
ResearcherID
- N-8985-2015 (1)
Variationen im Gen der Tryptophanhydroxylase 2 (TPH2), das den geschwindigkeitsbestimmenden Schritt der Serotoninsynthese katalysiert, wurden mit psychiatrischen Erkrankungen, die durch emotionale Dysregulation charakterisiert sind, in Verbindung gebracht. Die vorliegende Arbeit evaluierte die Rolle von TPH2 Varianten und Haplotypen bei Persönlichkeitsstörungen der Cluster B und C. Dazu wurden 420 Patienten mit Cluster B oder Cluster C Persönlichkeitsstörung (nach DSM-IV-TR) sowie 336 gesunde Probanden als Kontrollgruppe bezüglich TPH2 SNPs (rs4570625, rs11178997, rs4341581, rs4565946) genotypisiert. Die Persönlichkeitsstörungen wurden mit Hilfe des „Strukturierten Klinischen Interviews für DSM-IV-TR, Achse II“ (SKID-II) diagnostiziert und in die Cluster A, B und C eingeteilt. Die vorliegenden Resultate verknüpfen potentiell funktionelle TPH2 Varianten – insbesondere den rs4570625 SNP – mit Cluster B und Cluster C Persönlichkeitsstörungen. Für beide Patientengruppen zeigte sich eine signifikante globale Assoziation. Das T-Allel von rs4570625 war sowohl mit Cluster B als auch Cluster C Persönlichkeitsstörungen signifikant assoziiert. Diese Ergebnisse bestätigen TPH2 als ein Suszeptibilitäts- und/oder Modifier-Gen von affektiven Spektrumsstörungen. Die Relevanz für die Ätiologie von adulten ADHS und dramatisch-emotionalen Cluster B beziehungsweise ängstlich-furchtsamen Cluster C Persönlichkeitsstörungen muss durch weitere Studien untersucht werden.
Die Dissertation hatte zum Ziel, die Häufigkeit formaler Denkstörungen in der Normalbevölkerung mit der Methodik der experimentellen Denkprüfung zu bestimmen. Die Störung des formalen Denkens ist ein Hauptsymptom der Kataphasie, die eine schizophrene Psychose aus dem Kreis der unsystematischen Schizophrenien in der Klassifikation nach Karl Leonhard darstellt. Basierend auf den Untersuchungen von Jabs (2005) wurde in der vorliegenden Dissertation eine Kontrollgruppe aus psychisch gesunden Probanden erstellt und das Denken untersucht. Es fanden sich in der Kontrollgruppe bei 17,1 % der Probanden kataphasie-typische Ergebnisse, im Vergleich zu 24,6% bei den Angehörigen von an Kataphasie Erkrankten. Der ausschlaggebendste Faktor bei der Zuordnung zu einer kataphasie-typischen Denkprüfung war die Zugehörigkeit zu einer Familie mit Kataphasie, auch hatte eine niedrige Schulbildung einen signifikanten Einfluss auf das Vorkommen formaler Denkstörungen. Hinsichtlich der Fehleranalyse zeigten sich semantische und logische Auffälligkeiten entscheidend für die Einstufung in die Gruppe der kataphasischen Denkprüfungen. Abschließend wurden mögliche Ursachen für das Auftreten der Störung in der Normalbevölkerung, sowie die Relevanz und Konsequenz der gefundenen Ergebnisse diskutiert.
Die periodische Katatonie ist ein reliabel diagnostizierbarer Subtyp der unsystematischen Schizophrenien nach K. Leonhard. Das Morbiditätsrisiko für Verwandte ersten Grades von 25% weist auf einen Hauptgendefekt hin. In durchgeführten genomweiten Linkagestudien und Haplotypanalysen ist ein Hauptlokus auf Chromosom 15 und ein möglicher zweiter Lokus auf Chromosom 22 entdeckt worden.Im telomeren Bereich von Chromosom 22q standen unter den Kandidatengenen u.a. MLC1 und CERK1. Diese Gene sind systematisch auf ihren Zusammenhang mit dem Phänotyp der periodischen Katatonie untersucht worden.
Schwermut, Einsamkeit, Desinteresse: 2-7% der Weltbevölkerung werden von diesen Gefühlen bestimmt, sie sind an einer Depression erkrankt. In Deutschland leiden aktuell bis zu 4 Mio. Menschen an einer Depression. Zwei Drittel diese Kollektivs befinden sich in hausärztlicher Behandlung, aber nur etwa die Hälfte von diesen Patienten wird korrekt diagnostiziert und behandelt. Die Gründe hierfür sind auf der einen Seite die schwierige Diagnosefindung, auf der anderen die bisher nicht vollständig geklärte Ätiologie und die komplexen Wirkmechanismen der medikamentösen antidepressiven Therapieoptionen. Die Entstehung einer depressiven Episode ist multifaktoriell bedingt, wobei insbesondere genetischen Faktoren in der Pathogenese depressiver Erkrankungen eine wichtige Rolle zugeordnet wird. Neurobiologische Untersuchungen der molekularen und biochemischen Hintergründe von depressiven Episoden befassen sich zurzeit insbesondere mit drei Hypothesen: Diese sind die Neurotransmitter-Dysbalance-Hypothese (Monoaminhypothese), die Stressachsen-Hypothese (Hypothalamus-Hypophysen-Achse) und die Neurotrophin-Hypothese. Die Stressachsen-Hypothese befasst sich in diesem Zusammenhang mit der Aktivität des Hypothalamus-Hypophysen-Systems, die bei depressiv erkrankten Patienten dysreguliert ist und mit einer erhöhten Kortisolsekretion einhergeht. Die Monoaminhypothese der Depression postuliert eine Dysfunktion serotonerger, noradrenerger und dopaminerger Systeme. Die Neurotrophinhypothese bezieht sich auf das Second Messenger-System des durch Antidepressiva aktivierten cyclischen Adenosin-Monophosphat (cAMP) Signalwegs. Cyclisches Adenosin-Monophosphat aktiviert die cAMP-abhängige Proteinkinase (PKA), die wiederum den Transkriptionsfaktor cAMP response element binding protein (CREB) phosphoryliert und ihn somit stimuliert. Aktiviertes CREB verstärkt die Transkription zahlreicher Zielgene, inklusive die des brain-derived neurotrophic factor (BDNF), welcher unter anderem als Regulator von Neurotransmittern dient und Überleben, Differenzierung und Plastizität von Neuronen beeinflusst. Astrozyten gehören zur Gruppe der Makrogliazellen im zentralen Nervensystem (ZNS) und sind die größte Population der Gliazellen. Sie sind für die Kaliumhomöostase und ebenso für die Regulation der synaptischen Transmission und der neurovaskulären Koppelung zuständig. Des Weiteren scheinen Astrozyten eine wichtige Rolle für die Bildung glialer Narben, die Induktion der Blut-Hirn-Schranke und auch für das neuronale Überleben zu spielen. Bei der Analyse der Wirkmechanismen medikamentöser antidepressiver Therapien ist in der letzten Zeit die Rolle der Astrozyten in den Vordergrund gerückt, um deren Beitrag zu antidepressiven Therapien zu untersuchen. Das Ziel der vorliegenden Arbeit war zu untersuchen, ob in Astrozyten der Serotonin-Transporter (5-HT-Transporter, 5-HTT), der Brain-derived neurotrophic factor (BDNF), der Dopamin-Transporter oder die Stickstoffmonoxyd-Synthase III (endotheliale Stickstoffmonoxid-Synthase, eNOS) gebildet werden und falls ja, ob sich deren Expression durch Applikation von Antidepressiva ändert. Die aus Rattenhirnen gewonnenen Astrozytenkulturen wurden hierfür entweder mit dem trizyklischen Antidepressivum Imipramin, dem selektiven Serotoninrückaufnahmeinhibitor Escitalopram oder zur Kontrolle mit Kochsalzlösung inkubiert. Nachdem die entsprechende mRNA aus den behandelten Astrozytenkulturen extrahiert wurde, ist sie in cDNA translatiert und mit Hilfe der quantitativen Real-Time PCR quantifiziert worden. Durch Vergleich der Expression des zu untersuchenden Gens mit der Expression der Housekeeping-Gene 18s-rRNA, Glycerinaldehyddehydrogenase (GAPDH) und Acidic ribosomal phosphoprotein (ARP) wurden Ungenauigkeiten bei der cDNA-Synthese ausgeglichen und die Daten normalisiert. Die rechnerische Auswertung der quantitativen Real-Time PCR erfolgte unter Verwendung der Ct-Werte unter Zuhilfenahme der geNORM Software. Die Ergebnisse zeigen eine signifikant erhöhte BDNF-Expression nach Imipramingabe. Hierbei zeigen bei den getrennten Untersuchungen der jeweiligen mRNA Chargen die mit 100µM Imipramin behandelten Astrozytenkulturen stärker signifikante Ergebnisse, als die mit 50µM Imipramin behandelten Astrozytenkulturen. Werden alle Proben, die mit der jeweiligen Imipraminkonzentration 4 Stunden inkubiert wurden, zusammen analysiert und mit den jeweiligen Kontrollen verglichen, zeigt sich sowohl bei der Behandlung mit 50µM Imipramin als auch mit 100µM Imipramin eine signifikante Steigerung der BDNF Expression. Escitalopram stimulierte die BDNF-Expression zwar ebenfalls nominell, jedoch war der Effekt nicht signifikant. Des Weiteren konnte eine deutliche Expression von 5-HTT-mRNA in Astrozytenkulturen nachgewiesen werden. Jedoch hatte keines der Antidepressiva einen signifikanten Effekt auf die 5-HTT-Expression. Es konnten weder in den behandelten, noch in den unbehandelten Astrozytenkulturen DAT oder NOS-III nachgewiesen werden.
Persönlichkeit im Allgemeinen wird, neben Umwelteinflüssen, durch genetische Komponenten beeinflusst. Bisher konnten jedoch nur wenige funktionelle Genvarianten mit Verhaltenszügen assoziiert werden. Aggressives Verhalten als spezifisches Verhaltensmuster wird durch eine Reihe von Genvariationen beeinflusst, die in serotonerge, dopaminerge und nitrinerge Regelkreise eingreifen. Neben der genetischen Komponente prädisponieren aber hier ganz erheblich auch äußere Faktoren in der Umwelt, wie z.B. das soziale Umfeld, in dem Kinder und Jugendliche aufwachsen, für die Entwicklung von gewalttätigem Verhalten. Ziel der vorliegenden Arbeit war es, einen möglichen Einfluss von vier verschiedenen funktionellen Gen-Polymorphismen (MAOA-uVNTR, DAT-uVNTR, NOS1 Ex1f-uVNTR und NOS1 Ex1c-SNP) auf Gewalttätigkeit bzw. Aggressivität zu untersuchen. Außerdem wurden Gen x Umweltinteraktionen im Bezug auf ungünstige soziale Bedingungen in der Kindheit untersucht. Eine aus 184 Männern bestehende Stichprobe von Straffälligen wurde in eine Gruppe von gewalttätigen und eine Gruppe von nicht-gewalttätigen Straftätern unterteilt. Durch die logistische Regressionsanalyse konnte ermittelt werden, dass der MAO-A Genotyp, wie auch ungünstige soziale Bedingungen in der Kindheit, unabhängig voneinander für gewalttätiges Verhalten prädispositionieren. 45% der Gewalttätigen, aber nur 30% der nicht-gewalttätigen Studienteilnehmer sind Träger des niedrig-aktiven kurzen MAO-A Allels. Die neuronale Isoform der Stickstoffmonoxid-Synthase (NOS-I) wurde, ebenso wie MAO-A, in Tierversuchen mit aggressiven Verhaltensweisen assoziiert. In der vorliegenden Arbeit konnte gezeigt werden, dass es auch einen Zusammenhang zwischen einem funktionellen Promotorpolymorphismus von NOS1 und menschlicher Aggressivität gibt. Im Gegensatz zu MAOA und NOS1 beeinflusst ein funktioneller Polymorphismus im DAT1-Gen Gewalttätigkeit nicht. Diese Ergebnisse legen komplexe Interaktionen zwischen genetischer Variation und Umweltfaktoren nahe und zeigen gleichzeitig, dass aggressives Verhalten nicht durch einfache Vererbungsmodi zu erklären ist.
Hintergrund: Die Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung (ADHS) umfasst die klinischen Symptome Hyperaktivität, Impulsivität und Unaufmerksamkeit und besitzt eine große erbliche Komponente. Veränderungen des Dopaminstoffwechsels und des präfrontalen Kortex scheinen mit der Erkrankung assoziiert zu sein. Bekannt sind auch Defizite in exekutiven Funktionen wie Arbeitsgedächtnis und Antworthemmung, welche gemeinsam als ein Endophänotyp der ADHS betrachtet werden. Solche sogenannten intermediären Phänotypen bilden möglicherweise ätiopathogenetisch sinnvollere Untergruppen von Krankheitsbildern als die Unterteilung nach den klassischen Diagnosesystemen. Zahlreiche Untersuchungen zu Arbeitsgedächtnis und Antworthemmung bei ADHS finden Mittelwertsunterschiede im Vergleich zu gesunden Stichproben in behavioralen und hirnphysiologischen Maßen. Ein genetischer Polymorphismus (Val158Met) mit Einfluss auf die Synthese der Catechol-O-Methyltransferase (COMT) moduliert Arbeitsgedächtnis und Antworthemmung bei Gesunden und Patienten mit ADHS. COMT ist ein Enzym, das den Abbau von präfrontalem Dopamin katalysiert. Das Valin(Val)-Allel ist mit einer geringeren, das Methionin(Met)-Allel mit einer höheren Verfügbarkeit von Dopamin in kortikalen Arealen assoziiert. Letzteres scheint die Funktion präfrontaler Hirnareale zu optimieren. Ziel: Es ist unklar, ob die beiden Prozesse Arbeitsgedächtnis und Antworthemmung miteinander in Verbindung stehen, also einen gemeinsamen Endophänotypen bezeichnen, und ob ein möglicher Zusammenhang dieser beiden Funktionen durch Dopamin moduliert wird. Gegenstand der vorliegenden Arbeit ist, (1) die bekannten Mittelwertsunterschiede zwischen Patienten mit ADHS und gesunden Kontrollpersonen zu replizieren, (2) den Zusammenhang von Arbeitsgedächtnis und Antworthemmung mit Korrelationsanalysen zu überprüfen, (3) den Einfluss des COMT-Polymorphismus auf Arbeitsgedächtnis und Antworthemmung zu untersuchen und (4) festzustellen, ob der COMT-Polymorphismus die Stärke der Korrelationen beeinflusst. Die Fragestellungen 3 und 4 sind aufgrund der kleinen Stichproben als explorativ zu bewerten. Methoden: In die Auswertung aufgenommen wurden 45 erwachsene Patienten mit ADHS und 41 nach Alter, Geschlecht, Händigkeit, Intelligenz, Bildungsniveau und Kopfumfang vergleichbare Kontrollen. Arbeitsgedächtnis und Antworthemmung wurden durch eine N-Back- bzw. eine Stoppsignal-Aufgabe operationalisiert. Als abhängige Variablen dienten als behaviorale Maße die Anzahl richtiger Antworten, Reaktionszeiten und Effizienz und als hirnphysiologische Parameter Konzentrationsveränderungen von oxygeniertem (O2Hb) und deoxygeniertem Hämoglobin (HHb) in präfrontalen Arealen, die mittels funktioneller Nah-Infrarot Spektroskopie gemessen wurden. Korrelationen wurden zwischen den Kontrollbedingungen (1-Back und Go-Trials) und zwischen den eigentlichen Bedingungen der Arbeitsgedächtnis- und Stoppsignal-Aufgabe (2-Back und Stopperfolge) berechnet. Ergebnisse: Kontrollen und Patienten zeigten hirnphysiologisch aufgabentypische signifikante Aktivierungsmuster, für das Arbeitsgedächtnis mehr ausgeprägt über dem dorso-lateralen präfrontalen Kortex (DLPFC), für die Antworthemmung mehr über dem inferioren frontalen Kortex (IFC). Fragestellung 1: Patienten zeigten im Vergleich zu den gesunden Kontrollpersonen signifikante Defizite in allen erhobenen behavioralen Maßen. Sie zeigten auch signifikant reduzierte Anstiege von O2Hb über dem linken und rechten IFC für Stopperfolge und eine statistisch tendenziell verringerte O2Hb-Konzentration im linken DLPFC für die 2-Back-Bedingung. Es fanden sich jedoch auch Defizite in den einfachen Kontrollaufgaben (behaviorale Maße und O2Hb während 1-Back). Nach einer Anpassung der Gruppen für die Unterschiede in den Kontrollaufgaben blieben die Gruppenunterschiede in den Aufgaben für Arbeitsgedächtnis und Antworthemmung bestehen. Fragestellung 2: Nur bei den Patienten und nur für die behavioralen Maße zeigten sich signifikante positive Assoziationen. Die Effizienz während 1-Back korrelierte mit der Reaktionszeit während der Go-Trials, und die Effizienz während 2-Back korrelierte mit der Stoppsignal-Reaktionszeit. Diese beiden Korrelationen unterschieden sich statistisch nicht in ihrer Stärke. In den für die Unterschiede in den Kontrollaufgaben angepassten Gruppen blieb nur die Korrelation der Kontrollaufgaben tendenziell signifikant, die Korrelation von Effizienz während 2-Back und Stoppsignal-Reaktionszeit verschwand. Die Patienten zeigten erhöhte Impulsivität (erhoben mit einem Fragebogen), die positiv mit behavioralen Maßen der beiden untersuchten Prozesse korrelierte. Fragestellung 3: Für 1-Back (O2Hb in rechter Hemisphäre) und 2-Back (O2Hb in linker Hemisphäre) wurden statistisch tendenzielle COMT x Gruppe Interaktionen gefunden. Für 1-Back zeigten die Kontrollen mit dem Val/Val-Genoytp sowohl im Vergleich zu Kontrollen mit dem Met/Met-Genotyp als auch im Vergleich zu Patienten mit zwei Val-Allelen eine signifikant höhere O2Hb-Konzentration. Gleichzeitig wies die Analyse der Verhaltensdaten auf eine höhere Effizienz der Kontrollen mit Met-Allelen im Vergleich zu Patienten mit Met-Allelen hin. Für 2-Back zeigte der Val/Val-Genotyp der Kontrollen eine höhere O2Hb-Konzentration als der Val/Val-Genotyp der Patienten. Zusätzlich wies der Met/Met-Genotyp in der ADHS-Gruppe einen stärkeren Anstieg von O2Hb im Vergleich zu dem Val/Val-Genotyp in der ADHS-Gruppe auf. Die Analyse der Verhaltensdaten zeigte eine höhere Effizienz der Kontrollen im Vergleich zu den Patienten für die Gruppen mit einem oder zwei Val-Allelen. Für Stopperfolge zeigten sich signifikante COMT x Gruppe Interaktionen für O2Hb in beiden Hemisphären. Die Kontrollen mit Val/Met-Genotyp hatten höhere O2Hb-Konzentrationen als Kontrollen mit Val/Val- oder Met/Met-Genotyp und als Patienten mit Val/Met-Genotyp. Patienten mit Val/Met-Genotyp hatten langsamere Stoppsignal-Reaktionszeiten im Vergleich zu den Kontrollen mit Val/Met-Genotyp. Fragestellung 4: Die Korrelationen in Abhängigkeit der Stichproben und COMT-Gruppen zeigten unterschiedlich hohe und unterschiedlich gerichtete Korrelationskoeffizienten. Nur in der Gruppe der Patienten und nur für die Verhaltensdaten wurden positive Assoziationen für alle COMT-Gruppen gefunden, vergleichbar mit den Ergebnissen aus Fragestellung 2. Diskussion: Die behavioralen und hirnphysiologischen Unterschiede in den Aufgaben zum Arbeitsgedächtnis und zur Antworthemmung zwischen Patienten mit ADHS und Kontrollen replizieren gut die Ergebnisse früherer Arbeiten. Ausgehend von den Gruppenunterschieden in den einfachen Kontrollaufgaben muss aber überlegt werden, inwieweit Patienten mit ADHS auch in einfachen psychomotorischen Aufgaben bereits Defizite zeigen. Die Korrelation behavioraler Maße der eigentlichen Arbeitsgedächtnis- und Inhibitionsaufgabe in der Gruppe der Patienten, die allerdings die Assoziation der Kontrollaufgaben nicht überschritt, und die mit dem Anpassen für Unterschiede in den Kontrollenaufgaben verschwand, lässt Zweifel an dem spezifischen Zusammenhang der beiden Prozesse bei ADHS aufkommen. Zudem werfen die positiven Assoziationen dieser Prozesse (behaviorale Maße) mit der Impulsivität (Fragebogen) die Frage auf, ob es sich um die Operationalisierung des gleichen Konstrukts handelt bzw. ob Impulsivität in Form behavioraler Tests das Gleiche misst wie Impulsivität auf symptomatischer Ebene. Ein Faktor, der möglicherweise Einfluss auf die Korrelationen zwischen den Aufgaben hat, könnte der Dopamingehalt sein, wie er in der vorliegenden Arbeit durch den COMT Polymorphismus operationalisiert wurde. Die Ergebnisse der COMT x Gruppe Interaktionen zeigten eine erhöhte O2Hb-Konzentration der Val-Allelträger der Kontrollen für die N-Back-Aufgaben bei teilweise besserer Effizienz und eine erhöhte O2Hb-Konzentration und teilweise schnellere Stoppsignal-Reaktionszeit der Val/Met-Allelträger der Kontrollen bei Stopperfolgen. Unsere Ergebnisse entsprechen nicht unbedingt den Annahmen aus der Literatur, dass das Met-Allel das günstige Allel in Bezug auf gute präfrontale Hirnfunktion sei. Diese Unterschiede in den COMT x Gruppe Interaktionen legen eine Abhängigkeit präfrontaler Hirnfunktionen vom allgemeinen dopaminergen Gehalt (Patienten vs. Kontrollen), vom präfrontalen dopaminergen Niveau (COMT-Genotyp) und von der Aufgabenart (Arbeitsgedächtnis vs. Antworthemmung) nahe. Diese Hypothese wird unterstützt durch die Unterschiede in den Korrelationskoeffizienten der beiden Prozesse in Abhängigkeit der Stichproben und Genotyp-Gruppen. Schlussfolgerung: Die Befunde stützen nicht die Annahme, dass es sich bei Arbeitsgedächtnis und Antworthemmung um zusammenhängende Funktionen bei ADHS oder Gesunden handelt, oder dass der exekutive Endophänotyp einen einheitlichen Subtyp der ADHS darstellt. Zudem scheint eine mögliche Assoziation der beiden Prozesse von mehreren Faktoren wie z. B. der Dopamin-Konzentration moduliert zu werden. Zukünftige Arbeiten sollten die Fragestellungen bearbeiten, welche Faktoren den Zusammenhang dieser Prozesse beeinflussen und welche Kombination solcher Faktoren eine Subgruppe von Patienten mit ADHS mit einem gemeinsamen exekutiven Endophänotyp darstellen könnten.
Das Phänomen der adulten Neurogenese existiert auch bei Säugetieren während der gesamten Ontogenese. In den letzten Jahren wurden viele physiologische und pathologische Faktoren bestimmt, die einen Einfluss auf die adulte Neurogenese haben. Ein bedeutender Einfluss auf die adulte Neurogenese übt dabei der 5-HT-Spiegel aus. 5-HT reguliert nicht nur während der embryonalen Entwicklung die Zellproliferation, Migration und Differenzierung, sondern ist auch ein wichtiger Faktor bei der adulten Neurogenese. Dabei wirkt 5-HT über den 5-HT1A-Rezeptor positiv auf die Stammzellproliferation und die adulte Neurogenese. Durch eine Therapie mit Antidepressiva kommt es ebenfalls zu einer 5-HT-Erhöhung im Extrazellularraum, dessen anregende Wirkung auf die Proliferation adulter Stammzellen im Gehirn nachgewiesen werden konnte. Darüber hinaus spielt 5-HT auch eine große Rolle bei neurophysiologischen Vorgängen im ZNS, die im Zusammenhang mit Emotionen, Lernen und Motorik stehen. Eine wichtige Grundlage der Depressionsforschung ist die Monoamin-Mangel-Hypothese, welche niedrige 5-HT-Spiegel als Ursache der Depression ansieht. In dieser Arbeit sollte der Einfluss eines existenten lebenslang erhöhten extrazellulären 5-HT-Spiegel auf die Neurogenese und vor allem auf die Differenzierungsrichtung neu gebildeter Zellen untersucht werden. Als Modell wurde eine transgene Mauslinie verwendet, bei der durch Knockout des 5-HTT ein permanent erhöhter extrazellulärer 5-HT-Spiegel vorliegt. Die Stammzellproliferation konnte eindeutig durch eine Markierung sich teilender Zellen mit BrdU nachgewiesen werden. Kolokalisationsstudien mit Hilfe von Immunofluoreszenzfärbungen und der anschließenden Darstellung mit dem Konfokalen Lasermikroskop konnten die Neubildung von Neuronen und Gliazellen und deren Migration an ihren funktionellen Ort darstellen. Es konnte kein signifikanter Unterschied in der Anzahl von im Hippocampus neu gebildeten Neuronen und Astrozyten zwischen Wildtyp- und 5-HTT-KO-Mäusen nachgewiesen werden. Auch die Lokalisation der neu entstandenen und 48 Tage nach BrdU-Applikation nachgewiesenen Zellen war bei den Wildtyp- und 5-HTT-KO-Tieren annähernd gleich. Die überwiegende Zahl mit 70% befand sich in der SGZ, 10 - 15% waren in der KZS lokalisiert und ein kleiner Teil befand sich im Hilus. Wir sind erst am Anfang des Verständnisses der exakten molekularen Mechanismen in der neuroendokrinen Interaktion zwischen Neuronen und deren Transmitter, vor allem dem an zentraler Stelle stehenden 5-HT. Neue Techniken, die nicht nur die morphologische, sondern auch die funktionelle Darstellung der neuronalen und neurophysiologische Tätigkeit liefern, werden in Zukunft neue Erkenntnisse bringen.
In dieser Arbeit wurde die systematische Suche nach krankheitsassoziierten Genen bei periodischer Katatonie fortgeführt. Für diese Erkrankung war die klinische Abgrenzbarkeit und die familiäre Häufung signifikant und ließ aufgrund der vertikalen Transmission und dem Auftreten über mehrere Generationen und hinweg auf einen Hauptgeneffekt schließen. Nach der Durchführung von Kopplungs-Analysen kristallisierten sich zwei koppelnde Regionen auf den Chromosomen 15 und 22 heraus. Mittels Haplotypanalyse konnte der Genort auf Chromosom 22q13 auf einen knapp 5 Mbp großen Bereich eingeschränkt werden. Im kodierenden Bereich des MLC1-Genes segregierte im mit periodischer Katatonie assoziierten Haplotyp eine Variante (p.Leu309Met). Da Mutationen im MLC1-Gen bereits im Zusammenhang mit Megalenzephaler Leukoenzephalopathie beschrieben worden waren, wurden in dieser Arbeit zunächst fünf Patienten mit dieser Erkrankung auf Mutationen in kodierenden Bereichen von MLC1 systematisch untersucht. Daran schloss sich eine Analyse dieses Gens bei 140 Patienten mit periodischer Katatonie an. Ein Zusammenhang zwischen Mutationen in MLC1 und dem Auftreten von Megalenzephaler Leukoenzephalopathie wurde untermauert, wohingegen die Ergebnisse eindeutig gegen eine Assoziation mit periodischer Katatonie sprachen. Ein weiteres im Gehirn exprimiertes Kandidatengen (KIAA0767/DIP) wurde in dieser Arbeit untersucht. Dabei wurden sechs SNPs im exonnahen intronischen Bereich entdeckt sowie eine Variante im Exonbereich (p.Glu156Asn). Dies ist eine seltene Normvariante, eine Assoziation zur periodischen Katatonie wurde in einer Fall-Kontroll-Studie ausgeschlossen. Insgesamt wurde durch die systematische Mutationsanalyse die Kandidatenregion auf Chromosom 22q13.3 weiter eingeengt. Gegen einen Zusammenhang zwischen MLC1 und periodischer Katatonie sprechen die vorgestellten validen Ergebnisse.
Die Proliferation von in der Subgranulärzone des Gyrus dentatus ansässigen neuralen Stammzellen ist der erste Schritt der Neuentstehung von Nervenzellen im adulten Organismus, der so genannten adulten Neurogenese, die in bestimmten neurogenen Nischen des ZNS von Säugetieren und des Menschen vorkommt. Die vorliegende Arbeit zeigt, dass das Enzym endotheliale Stickstoffmonoxidsynthase (NOS-III bzw. eNOS) bzw. durch NOS-III gebildetes Stickstoffmonoxid (NO) die Proliferation neuraler Stamm- bzw. Vorläuferzellen im Gyrus dentatus des Hippokampus positiv reguliert, da Mäuse, bei denen das Gen für dieses Enzym deletiert ist, über eine signifikant erniedrigte Stammzellproliferation verfügen. NOS-III-Knockout-Mäuse zeigen außerdem erhöhte Volumina von Substrukturen des Gyrus dentatus. Biometrische Faktoren, wie z. B. Alter, Geschlecht, Körpergewicht, Umgebungsbedingungen, hatten dagegen keinen signifikanten Einfluss auf die adulte Neurogenese. Die Abnahme der adulten Neurogenese bei NOS-III-Knockout-Tieren ist fast vollständig auf die Reduktion der Stammzellproliferation in der Subgranulärzone des Gyrus dentatus zurückzuführen. Ein Netto-Zuwachs an neu gebildeten Neuronen 4 Wochen nach Proliferation kann jedoch durch NOS-III nicht bewirkt werden, was auf eine komplexe Regulation der adulten Neurogenese hinweist. Die Stammzellproliferation im adulten murinen Gyrus dentatus wird jedoch vermutlich unter anderem über im Endothel gebildetes NO (als gasförmiges, parakrines Signalmolekül) vermittelt.
This research was aimed to evaluate the time-course of changes in the brain insulin and some elements of the insulin receptor (IR) signalling cascade in the streptozotocin-intracerebroventricullarly (STZ-icv) treated rats representing experimental model of sporadic Alzheimer’s disease (sAD) and to compare them with effects of chronically increased corticosterone on the brain insulin system. This study shows down-regulation in mRNA expression of insulin, insulin receptor (IR), and insulin degrading enzyme (IDE) but no changes were observed in the expression of tau mRNA in hippocampus of STZ-icv treated rats. Comparing these results to the ones found in corticosterone treated rats similarities at the level of insulin, IR and IDE mRNA expression can be assumed. In contrast tau mRNA expression in corticosterone treated rats were increased, data which are in line with sAD. Behavioural deficits were found in both STZ-icv and corticosterone treated rats. In conclusion, these results demonstrate that many of the characteristic features of sporadic Alzheimer’s disease (sAD) can be produced experimentally by impairing the insulin/IR signaling pathway combined with a chronic increase of corticosterone. This supports our hypothesis that sAD represents a neuro-endocrine disorder associated with brain-specific disregulation in insulin and IR signaling, caused in part by increased level of corticosterone. In line with that our study puts a question on the classical amyloid β (Aβ) hypothesis, supporting the view of brain insulin system dysfunction as a trigger for the Aβ pathology in an experimental sAD model.