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- Neurologische Klinik und Poliklinik (5) (entfernen)
Myasthenia gravis ist eine Autoimmunerkrankung, die durch Störung der Erregungsübertragung an der neuromuskulären Endplatte zu einer Schwäche der Muskulatur führt. In dieser Arbeit wird die Rolle von Cortactin und Agrin als potentielle neue Antigene von Autoantikörpern bei Myasthenia gravis untersucht. Die detektierten Antikörper werden charakterisiert und die klinischen Merkmale der Patient*innen ausgewertet.
In den letzten Jahren gewann das Konzept der Paranodopathien als eigene Krankheitsentität der inflammatorischen Polyneuropathien zunehmend an Bedeutung. Die Forschung konzentrierte sich dabei überwiegend auf die chronisch inflammatorische Polyradikuloneuropathie (CIDP). In dieser Arbeit werden (para-)nodale Antikörper gegen Neurofascin-155, panNeurofascin, Contactin-1 und Caspr-1 in einer großen Kohorte von Patienten mit Guillain-Barré-Syndrom (GBS) und CIDP nachgewiesen. Patienten mit Anti-panNeurofascin-Antikörpern zeigten besonders schwere Verlaufsformen. Patienten mit anderen (para-)nodalen Antikörpern zeigten je nach IgG-Subklasse der Antikörper spezifische klinische Merkmale und ein unterschiedliches Ansprechen auf die Therapie. Die Arbeit zeigt, dass die Bestimmung (para-)nodaler Antikörper bei Patienten mit GBS und CIDP im klinischen Alltag zur Einordung der Prognose und Therapieplanung sinnvoll sein kann.
Die (Para-)nodopathie ist neben der primär axonalen und der primär demyelinisierenden Polyneuropathie eine neue Krankheitsentität, die sich durch eine Schädigung der Funktion des Ranvierschen Schnürringes auszeichnet. Die Forschung zu (para-)nodalen Autoantikörpern fokussierte sich bislang hauptsächlich auf Neurofascin-155- und Contactin-1-Autoantikörper der Subklasse IgG4.
In dieser Studie wurden die Seren von insgesamt 264 PatientInnen mit CIDP, GBS oder anderen Formen von Polyneuropathien mittels Bindungsassays an murinen Ischiadicuszupfnerven und gegebenenfalls ELISA auf (para-)nodale Autoantikörper gescrennt. Positive Autoantikörperbefunde wurden bei IgG-Autoantikörpern mittels Bindungsassays an transfizierten HEK-293-Zellen und bei IgM-Autoantikörpern mittels Western Blot bestätigt. ELISA Untersuchungen dienten zur näheren Spezifizierung. Weiterhin wurde die zeitabhängige Wirkung von Contactin-1-Autoantikörpern im Zellkulturmodell untersucht.
Die im folgenden dargestellten Ergebnisse zeigen, dass die (Para-)nodopathie nicht auf die bisher am häufigsten beschriebene Erkrankung mit IgG4-Autoantikörpern beschränkt werden sollte.
Bei dem extrem schwer betroffenen IgG-Patient 1 konnte ein Pan-Neurofascin-IgG3-Autoantikörper nachgewiesen werden. Als charakteristische Symptome für diese Autoantikörper konnten in Übereinstimmung mit weiteren Fallberichten Tetraplegie, Beatmungspflichtigkeit sowie eine schwere Hirnnervenbeteiligung bis zur Locked-In-Symptomatik identifiziert werden. Diese Patienten heben sich deutlich von den PatientInnen mit den bisher hauptsächlich beschriebenen Neurofascin-155-IgG4-Autoantikörpern ab, die wie IgG-Patient 2 charakteristischerweise in jungem Alter an einer CIDP mit Tremor ohne Besserung unter IVIG-Therapie leiden.
Es wurden fünf PatientInnen mit Neurofascin-155-IgM-Autoantikörpern identifiziert, die eine akut beginnende Erkrankung mit Tetraparese, Tremor und neuropathischen Schmerzen zeigten. Ob sich dieser Phänotyp als charakteristisch für eine Neurofascin-155-IgM-(Para-)nodopathie bestätigt, sollte in weiteren Studien untersucht werden.
Im murinen Zellkulturmodell an cerebellären Neuronen und Spinalganglienneuronen zeigte sich nach Inkubation mit Contactin-1-IgG-Patientenantikörpern eine zeitabhängige, rasch reversible Verminderung der Contactin-1-Protein-Expression in immunhistochemischen Färbungen sowie Western Blots, die durch eine Internalisierung des Contactin-1-Proteins erklärbar wäre. Der Angriff von Autoantikörpern an Spinalganglienneuronen und cerebellären Neurone sollte in weitere pathophysiologische Überlegungen miteinbezogen werden, da hierdurch typische Symptome der (Para-)nodopathie wie eine sensible Ataxie oder ein cerebellärer Tremor erklärt werden könnten.
Der Einfluss von Autoantikörpern gegen Aquaporin 4 bei der Pathogenese der Neuromyelitis optica
(2014)
Neuromyelitis optica (NMO) ist eine schwerwiegende Autoimmunerkrankung des zentralen Nervensystems, deren pathogene Ursache in Zusammenhang mit Autoantikörpern gegen Aquaporin 4 (AQP4) steht. In einem intrathekalen Passiv-Transfermodell der Ratte wurden die Auswirkungen von NMO-Immunglobulin (IgG) aus Plasmapheresematerial und rekombinanten Antikörpern gegen AQP4 sowie der Effekt von additiver Applikation von humanem Komplement untersucht. NMO-IgG, rekombinante Antikörper und modifizierte Antikörper ohne Fähigkeit zur Aktivierung der Komplementkaskade waren bei repetitiver Applikation in der Lage, auch ohne additives humanes Komplement NMO-ähnliche progrediente motorische Symptome zu induzieren. Durch Ko-Injektion von humanem Komplement konnte keine signifikante Exazerbation der Pathologie bewirkt werden.
MRT-Studien zeigten lokale Schrankenstörungen am Ort der höchsten Antikörperkonzentration. In histologischen Aufarbeitungen von Rückenmarksschnitten zeigten sich lokale Deposition an humanem IgG, ein dazu korrelierender Verlust an AQP4 sowie eine darüber hinausgehende Reduktion des Glutamattransporters EAAT2, während GFAP-reaktive Astrozyten tendenziell hypertroph und vermehrt waren. Auch bei additiver Applikation von humanem Komplement wiesen die Läsionsareale im Gegensatz zu histopathologischen Befunden bei NMO-Patienten und anderen Tiermodellen nur eine geringe Ablagerung von aktivem Komplement und wenig Infiltration durch ED1-positive Makrophagen auf. Da in einem Kontrollexperiment mit intrazerebraler intraparenchymaler Applikation von NMO-IgG die beschriebene additive Zytotoxizität von humanem Komplement reproduziert werden konnte, erscheint die Verwendbarkeit des intrathkalen Modells zur Evaluation der Wirkung von humanem Komplement bei Autoimmunerkrankungen mit intraspinalen Zielepitopen nicht geeignet.
Die Ergebnisse lassen sich als Komplement-unabhängige intrinsische Wirkungen von Antikörpern gegen AQP4 deuten, die in einer Reduktion der Oberflächenexpresseion von AQP4 und EAAT2 resultieren und zu einer progredienten Myelopathie führen. Neben der bekannten Antikörper-induzierten Komplement-abhängigen Zytotoxizität könnten diese Effekte einen bislang nicht beschriebenen zusätzlichen Pathomechanismus bei der NMO darstellen.
Pathomechanismen von Antikörpern gegen Aquaporin 4 in einem Tiermodell für die Neuromyelitis Optica
(2013)
Die Neuromyelitis Optica (NMO) ist eine schwerwiegende autoimmune Erkrankung des zentralen Nervensystems (ZNS), die mit rezidivierenden Optikusneuritiden und Querschnittsmyelitiden einhergeht. Als serologischer Biomarker wurden Autoantikörper gegen Aquaporin 4 (anti-AQP4-AK) identifiziert. Mit Hilfe eines passiv-Transfer Rattenmodelles mit implantierten intrathekalen Kathetern wurden aufgereinigte IgG Fraktionen (NMO-IgG) von Plasmapheresematerial anti-AQP4-AK positiver NMO Patienten verabreicht. Zum Nachweis der Antigen-Spezifität wurden in weiteren Versuchsgruppen rekombinante IgG-AK gegen AQP4 appliziert. Die repetitive Injektion von NMO-IgG oder anti-AQP4-AK führte zu einer signifikanten klinischen Verschlechterung und einer reduzierten motorischen Leistungsfähigkeit der Versuchstiere im Vergleich zu Kontrollen. Mittels Magnetresonanztomographie konnten exemplarisch Kontrastmittel-aufnehmende Läsionsareale im Rückenmark der Versuchstiere im Bereich der Katheterspitze detektiert werden. Histopathologisch zeigte sich in diesen Läsionsbereichen eine Anreicherung von intrathekal applizierten humanen IgG, ein Verlust der Expression von AQP4 und des Glutamattransporters EAAT2. Im Gegensatz zu der bisher bekannten, Komplement-induzierten Gewebedestruktion bei NMO-Patienten mit entzündlichen Läsionen wurde hier keine Depletion von Astrozyten oder Komplementaktivierung beobachtet. Stattdessen kam es in den hier beschriebenen Arealen mit IgG-Ablagerung zu einer Hypertrophie und Vermehrung der GFAP-positiven Astrozyten. Die Ergebnisse lassen auf eine pathophysiologisch relevante, intrinsische und komplement-unabhängige Wirkung von anti-AQP4-AK schließen.