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Sonstige beteiligte Institutionen
- Caritas-Krankenhaus Bad Mergentheim (1)
- Department of Medicinal Chemistry, University of Vienna, Althanstraße 14, 1090 Vienna, Austria (1)
- Department of Paediatric Radiology, Institute of Diagnostic and Interventional Radiology, Josef-Schneider-Straße 2, Wuerzburg 97080, Germany (1)
- Department of Pediatrics, Pediatrics I, Innsbruck Medical University, Anichstr. 35, 6020, Innsbruck, Austria (1)
- Department of Pharmaceutical Technology and Biopharmaceutics, University of Vienna, Althanstraße 14, 1090 Vienna, Austria (1)
- Interdisciplinary Center for Clinical Research (IZKF), Würzburg, Germany (1)
- Interdisziplinäres Zentrum für Klinische Forschung (IZKF) (1)
- Kinderklinik Bad Mergentheim (1)
- Klinik für Kinder- und Jugendmedizin des Caritas-Krankenhauses Bad Mergentheim (1)
- Orthopädische Klinik König-Ludwig-Haus (1)
EU-Project number / Contract (GA) number
- 229289 (1)
- 241778 (1)
- 609,020 (1)
- HEALTH-F2-2009-241778 (1)
Background:
Although caffeine and glucocorticoids are frequently used to treat chronic lung disease in preterm neonates, potential interactions are largely unknown. While anti-inflammatory effects of glucocorticoids are well defined, their impact on airway remodeling is less characterized. Caffeine has been ascribed to positive effects on airway inflammation as well as remodeling. Connective tissue growth factor (CTGF, CCN2) plays a key role in airway remodeling and has been implicated in the pathogenesis of chronic lung diseases such as bronchopulmonary dysplasia (BPD) in preterm infants. The current study addressed the impact of glucocorticoids on the regulation of CTGF in the presence of caffeine using human lung epithelial and fibroblast cells.
Methods:
The human airway epithelial cell line H441 and the fetal lung fibroblast strain IMR-90 were exposed to different glucocorticoids (dexamethasone, budesonide, betamethasone, prednisolone, hydrocortisone) and caffeine. mRNA and protein expression of CTGF, TGF-β1-3, and TNF-α were determined by means of quantitative real-time PCR and immunoblotting. H441 cells were additionally treated with cAMP, the adenylyl cyclase activator forskolin, and the selective phosphodiesterase (PDE)-4 inhibitor cilomilast to mimic caffeine-mediated PDE inhibition.
Results:
Treatment with different glucocorticoids (1 μM) significantly increased CTGF mRNA levels in H441 (p < 0.0001) and IMR-90 cells (p < 0.01). Upon simultaneous exposure to caffeine (10 mM), both glucocorticoid-induced mRNA and protein expression were significantly reduced in IMR-90 cells (p < 0.0001). Of note, 24 h exposure to caffeine alone significantly suppressed basal expression of CTGF mRNA and protein in IMR-90 cells. Caffeine-induced reduction of CTGF mRNA expression seemed to be independent of cAMP levels, adenylyl cyclase activation, or PDE-4 inhibition. While dexamethasone or caffeine treatment did not affect TGF-β1 mRNA in H441 cells, increased expression of TGF-β2 and TGF-β3 mRNA was detected upon exposure to dexamethasone or dexamethasone and caffeine, respectively. Moreover, caffeine increased TNF-α mRNA in H441 cells (6.5 ± 2.2-fold, p < 0.05) which has been described as potent inhibitor of CTGF expression.
Conclusions:
In addition to well-known anti-inflammatory features, glucocorticoids may have adverse effects on long-term remodeling by TGF-β1-independent induction of CTGF in lung cells. Simultaneous treatment with caffeine may attenuate glucocorticoid-induced expression of CTGF, thereby promoting restoration of lung homeostasis.
Expression of surfactant protein B is dependent on cell density in H441 lung epithelial cells
(2017)
Background
Expression of surfactant protein (SP)-B, which assures the structural stability of the pulmonary surfactant film, is influenced by various stimuli, including glucocorticoids; however, the role that cell-cell contact plays in SP-B transcription remains unknown. The aim of the current study was to investigate the impact of cell-cell contact on SP-B mRNA and mature SP-B expression in the lung epithelial cell line H441.
Methods
Different quantities of H441 cells per growth area were either left untreated or incubated with dexamethasone. The expression of SP-B, SP-B transcription factors, and tight junction proteins were determined by qPCR and immunoblotting. The influence of cell density on SP-B mRNA stability was investigated using the transcription inhibitor actinomycin D.
Results
SP-B mRNA and mature SP-B expression levels were significantly elevated in untreated and dexamethasone-treated H441 cells with increasing cell density. High cell density as a sole stimulus was found to barely have an impact on SP-B transcription factor and tight junction mRNA levels, while its stimulatory ability on SP-B mRNA expression could be mimicked using SP-B-negative cells. SP-B mRNA stability was significantly increased in high-density cells, but not by dexamethasone alone.
Conclusion
SP-B expression in H441 cells is dependent on cell-cell contact, which increases mRNA stability and thereby potentiates the glucocorticoid-mediated induction of transcription. Loss of cell integrity might contribute to reduced SP-B secretion in damaged lung cells via downregulation of SP-B transcription. Cell density-mediated effects should thus receive greater attention in future cell culture-based research.
Peroral endoscopic myotomy (POEM) is a new endoscopic treatment for achalasia with very good short-term results in adults. Data about POEM in pediatric patients are missing. We present the case of a 10-year-old male patient with type I (classic) achalasia, successfully treated with POEM. The procedure was accomplished in a similar fashion to the technique used in adults. Short-term results were fine, with a complete control of dysphagia and absence of reflux. We suggest that POEM is a suitable option in pediatric patients—similar to adults—but long-term results must be awaited.
Wilms' tumor primary cells display potent immunoregulatory properties on NK cells and macrophages
(2021)
The immune response plays a crucial defensive role in cancer growth and metastasis and is a promising target in different tumors. The role of the immune system in Wilm’s Tumor (WT), a common pediatric renal malignancy, is still to be explored. The characterization of the immune environment in WT could allow the identification of new therapeutic strategies for targeting possible inhibitory mechanisms and/or lowering toxicity of the current treatments. In this study, we stabilized four WT primary cultures expressing either a blastematous (CD56\(^+\)/CD133\(^−\)) or an epithelial (CD56\(^−\)/CD133\(^+\)) phenotype and investigated their interactions with innate immune cells, namely NK cells and monocytes. We show that cytokine-activated NK cells efficiently kill WT cells. However, after co-culture with WT primary cells, NK cells displayed an impaired cytotoxic activity, decreased production of IFNγ and expression of CD107a, DNAM-1 and NKp30. Analysis of the effects of the interaction between WT cells and monocytes revealed their polarization towards alternatively activated macrophages (M2) that, in turn, further impaired NK cell functions. In conclusion, we show that both WT blastematous and epithelial components may contribute directly and indirectly to a tumor immunosuppressive microenvironment that is likely to play a role in tumor progression.
Objective
Antinuclear antibody (ANA)–positive juvenile idiopathic arthritis (JIA) is characterized by synovial B cell hyperactivity, but the precise role of CD4+ T cells in promoting local B cell activation is unknown. This study was undertaken to determine the phenotype and function of synovial CD4+ T cells that promote aberrant B cell activation in JIA.
Methods
Flow cytometry was performed to compare the phenotype and cytokine patterns of PD-1\(^h\)\(^i\)\(^g\)\(^h\)CD4+ T cells in the synovial fluid (SF) of patients with JIA and T follicular helper cells in the tonsils of control individuals. TCRVB next-generation sequencing was used to analyze T cell subsets for signs of clonal expansion. The functional impact of these T cell subsets on B cells was examined in cocultures in vitro.
Results
Multidimensional flow cytometry revealed the expansion of interleukin-21 (IL-21) and interferon-γ (IFNγ)–coexpressing PD-1\(^h\)\(^i\)\(^g\)\(^h\)CXCR5–HLA–DR+CD4+ T cells that accumulate in the joints of ANA-positive JIA patients. These T cells exhibited signs of clonal expansion with restricted T cell receptor clonotypes. The phenotype resembled peripheral T helper (Tph) cells with an extrafollicular chemokine receptor pattern and high T-bet and B lymphocyte–induced maturation protein 1 expression, but low B cell lymphoma 6 expression. SF Tph cells, by provision of IL-21 and IFNy, skewed B cell differentiation toward a CD21\(^l\)\(^o\)\(^w\)\(^/\)\(^-\)CD11c+ phenotype in vitro. Additionally, SF Tph cell frequencies correlated with the appearance of SF CD21\(^l\)\(^o\)\(^w\)\(^/\)\(^-\)CD11c+CD27–IgM– double-negative (DN) B cells in situ.
Background
Multiple myeloma (MM) is the third most common hematologic malignancy with increasing importance due to improving treatment strategies and long-term outcomes in an aging population. This study aims to analyse influencing factors on health-related quality of life (HRQoL), such as treatment strategies, participation in a clinical trial and patient characteristics like anxiety, depression, gender, and age. A better understanding of the individual factors in context with HRQoL could provide a helpful instrument for clinical decisions.
Methods
In this prospective observational study, the HRQoL of MM patients with different therapies (first-line and relapse) was quantified by standardized questionnaires (EORTC QLQ-C30 and -MY20) in the context of sociodemographic data, individual anxiety and depressiveness (PHQ-4), and a selected number of clinical parameters and symptoms at defined time-points before, during, and after therapy.
Results
In total, 70 patients were included in the study. The median age of the study cohort was 62 years. 44% were female and 56% were male patients. More than half of the patients were fully active with an ECOG 0. Global health status was significantly higher in patients with first-line treatment and even increased after start of therapy, while the pain level decreased. In contrast, patients with relapsed MM reported a decreasing global health status and increasing pain. Additionally, there was a higher global health status in less anxious/depressive patients. HRQoL decreased significantly after start of chemotherapy in the parameters body image, side effects of treatment, and cognitive functioning. Tandem stem-cell transplantation was not found to be a risk factor for higher impairment of HRQoL. Participation in a clinical study led to an improvement of most aspects of HRQoL. Among others, increased anxiety and depression, female gender, older age, impaired performance status, and recurrent disease can be early indicators for a reduced HRQoL.
Conclusion
This study showed the importance of regular longitudinal assessments of patient reported outcomes (PROs) in routine clinical care. For the first time, to our knowledge, we were able to demonstrate a potential impact between participation in clinical trials and HRQoL. However, due to frequently restrictive inclusion criteria for clinical trials, these MM patients might not be directly comparable with patients treated within standard therapy concepts. Further studies are needed to clarify the relevance of this preliminary data in order to develop an individualized, patient-centred, therapy concept.
Mit dieser Arbeit sollte untersucht werden, ob es eine Beeinträchtigung der körperlichen Leistungsfähigkeit bei Patienten bis zum 20. Lebensjahr mit inaktiver juveniler idiopathischer Arthritis bzw. einer Arthritis in Remission im Vergleich zu gesunden Gleichaltrigen gibt und wenn ja, ob ein Zusammenhang zu dem Eiweißkörper HLA B27 besteht.
This study is aimed at detecting the rate of untimely immunization in a large cohort of extremely low gestational age neonates (ELGANs) of the German Neonatal Network (GNN) and at addressing risk factors for delayed vaccination and associated long-term consequences. We performed an observational study of the GNN between 1st January 2010 and 31st December 2019. The immunization status for the hexavalent and pneumococcal immunization was evaluated in n = 8401 preterm infants <29 weeks of gestation. Univariate analysis and logistic/linear regression models were used to identify risk factors for vaccination delay and outcomes at a 5-year follow-up. In our cohort n = 824 (9.8%) ELGANs did not receive a timely first immunization with the hexavalent and pneumococcal vaccine. Risk factors for delayed vaccination were SGA status (18.1% vs. 13.5%; OR 1.3; 95% CI: 1.1–1.7), impaired growth and surrogates for complicated clinical courses (i.e., need for inotropes, necrotizing enterocolitis). At 5 years of age, timely immunized children had a lower risk of bronchitis (episodes within last year: 27.3% vs. 37.7%; OR 0.60, 95% CI: 0.42–0.86) but spirometry measures were unaffected. In conclusion, a significant proportion of ELGANs are untimely immunized, specifically those with increased vulnerability, even though they might particularly benefit from the immune-promoting effects of a timely vaccination.
Immunization of preterm infants: current evidence and future strategies to individualized approaches
(2022)
Preterm infants are at particularly high risk for infectious diseases. As this vulnerability extends beyond the neonatal period into childhood and adolescence, preterm infants benefit greatly from infection-preventive measures such as immunizations. However, there is an ongoing discussion about vaccine safety and efficacy due to preterm infants’ distinct immunological features. A significant proportion of infants remains un- or under-immunized when discharged from primary hospital stay. Educating health care professionals and parents, promoting maternal immunization and evaluating the potential of new vaccination tools are important means to reduce the overall burden from infectious diseases in preterm infants. In this narrative review, we summarize the current knowledge about vaccinations in premature infants. We discuss the specificities of early life immunity and memory function, including the role of polyreactive B cells, restricted B cell receptor diversity and heterologous immunity mediated by a cross-reactive T cell repertoire. Recently, mechanistic studies indicated that tissue-resident memory (Trm) cell populations including T cells, B cells and macrophages are already established in the fetus. Their role in human early life immunity, however, is not yet understood. Tissue-resident memory T cells, for example, are diminished in airway tissues in neonates as compared to older children or adults. Hence, the ability to make specific recall responses after secondary infectious stimulus is hampered, a phenomenon that is transcriptionally regulated by enhanced expression of T-bet. Furthermore, the microbiome establishment is a dominant factor to shape resident immunity at mucosal surfaces, but it is often disturbed in the context of preterm birth. The proposed function of Trm T cells to remember benign interactions with the microbiome might therefore be reduced which would contribute to an increased risk for sustained inflammation. An improved understanding of Trm interactions may determine novel targets of vaccination, e.g., modulation of T-bet responses and facilitate more individualized approaches to protect preterm babies in the future.
Prognostischer Einfluss der systemischen Immunsuppression bei Patienten mit hochgradigem Gliom
(2018)
Beim Glioblastoma multiforme als Neoplasie des zentralen Nervensystems mit sehr schlechtem Outcome sind sowohl auf zellulärer als auch auf humoraler Ebene verschiedene Tumor-Escape-Mechanismen beschrieben. Zur umfassenden Charakterisierung des systemischen Immunstatus wurden bei 61 Patienten mit hochgradigem Gliom entsprechend WHO °III und °IV 30 hämatologische und 36 Plasmamarker prä- und postoperativ sowie im Vergleich mit einer Kontrollgruppe untersucht.
Periphere myeloide und plasmazytoide dendritische Zellen zirkulieren im peripheren Blut in reduzierten Frequenzen, postoperativ ist dies nur noch bei den plasmazytoiden dendritschen Zellen festzustellen. Die durchflusszytometrische Phänotypisierung der dendritschen Zellen ergibt sowohl nativ als auch nach in vitro-Stimulation einen funktionell intakten Phänotyp. Eine Leukozytose und Neutrophilie mit erhöhter Neutrophilen-Lymphozyten-Ratio ist überwiegend durch die perioperative Dexamethason-Applikation zu erklären. Im Gegensatz hierzu korreliert die Lymphopenie insbesondere der T-Zell-Reihe mit dem WHO- Grad. HLA-DR-negative Monozyten im Sinne myeloider Suppressorzellen sind in signifikant erhöhten Frequenzen im peripheren Blut zu beobachten und persistieren nach der chirurgischen Tumorentfernung. Patienten mit Frequenzen oberhalb des Medians haben ein 3,6-fach erhöhtes Risiko für Tumorprogress und ein 2,2-fach erhöhtes Risiko zu versterben.
Bezüglich der Plasmamarker sind beim Gliompatienten signifikant erhöhte Konzentrationen von IL-2, IL-4, IL-5, IL-10 und MACC1 zu messen. Dies verdeutlicht die potentielle Bedeutung von MACC1 als Biomarker in diesem Patientenkollektiv. EGF konnte in der vorliegenden Arbeit mit dem Gesamtüberleben korreliert werden: Eine Verdopplung der Serumkonzentration ist mit einem 1,3-fach erhöhten Sterberisiko assoziiert.
Zusammenfassend unterstreicht diese Arbeit die systemische Kompromittierung des Immunsystems und fügt noch nicht beschrieben Phänomene hinzu. Es kann davon ausgegangen werden, dass die Immunsuppression prinzipiell als reversibel zu betrachten ist.
Common variable immunodeficiency (CVID) is the most common primary immunodeficiency in adults. It is associated with hypogammaglobulinemia, recurring infections and autoimmune phenomena. Treatment includes immunoglobulin substitution and immunosuppressants. Autoimmune neurological manifestations of CVID are rare and occur predominantly as granulomatous disease. We report the case of a 35-year-old woman with CVID who developed autoimmune encephalitis as demonstrated by double cerebral biopsy. Infectious or malignant causes could be excluded. Despite intensive immunosuppressive therapy with common regimens no significant improvement could be achieved. Ultimately, an autologous hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) was performed, resulting in lasting complete remission of the encephalitis. To our knowledge, this is the first report of refractory autoimmune phenomena in CVID treated by autologous HSCT.
Botulinumtoxin A hat in den letzten Jahren als Therapeutikum in den verschiedensten Bereichen der Medizin an Bedeutung dazu gewonnen. In 13 Studien mit insgesamt 320 Kindern und Jugendlichen mit spastischen Bewegungsstörungen haben sich vor allem die Gangstörungen durch Spitzfußstellung, der Adduktorenspasmus und fokale motorische Bewegungsstörungen bei spastischen Bewegungsstörungen als Behandlungsindikationen bei der spastischen Zerebralparese herausgestellt. In der vorliegenden Studie wurden zerebralparetische Kinder im Alter zwischen 1 und 9 Jahren mit einem spastischen Spitzfuß, die mit Botulinumtoxin A behandelt wurden, mit Hilfe eines Auswertebogens für Videosequenzen, blind bezüglich des Behandlungsstatus, evaluiert. Aus den 16 Items wurden 11 zu einem Score addiert. Mit Hilfe dieses Scores konnte ein Therapieerfolg bei 17 von 25 Erstbehandlungen nachgewiesen werden. Die Items 2 (Fußposition in der Standphase), 3 (Fersenkontakt bei Gewichtsübernahme), 6 (Fersenbewegung in der späten Standphase) und 9 (Footclearance in der Mitte der Schwungphase) sprachen besonders gut auf die Therapie an. Damit haben sich in dieser Arbeit, wie in einigen anderen Studien auch, eine Stabilisierung in der Standphase und eine erleichterte Schwungphase jeweils durch Abnahme des Spitzfußes als ein besonderer Nutzen der Therapie mit Botulinumtoxin A herausgestellt. Die Wiederholbarkeit der Therapie mit Botulinumtoxin A zeigt sich in dieser Studie dadurch, dass keine unterschiedlichen Therapieerfolge zwischen erster und zweiter In-jektion nachgewiesen werden konnten. Anhand der zwei in dieser Studie gezeigten Langzeitverläufe ist zusätzlich die Reversibilität der Wirkung gut nachzuvollziehen. Im Gegensatz zu einigen anderen Studien, konnte in der vorliegenden Arbeit ein besse-rer Behandlungserfolg der Patienten mit Hemiparese im Vergleich zu den Patienten mit Diparese nachgewiesen werden. Das kommt sowohl im Score als auch bei den Items 2 (Fußposition in der Standphase) und 6 (Fersenbewegung in der späten Standphase zum Ausdruck. Obwohl sich in der vorliegenden Studie eine Abhängigkeit des Therapieerfolgs vom Alter des Patienten nicht festgestellt werden konnte, ist eine frühe Behandlung (möglichst vor dem 6. Lebensjahr) zu empfehlen, denn ein Einsatz in der frühen Kindheit scheint sich positiv auf das Längenwachstum der Muskulatur und damit protektiv auf die Entstehung von Kontrakturen auszuwirken. Zudem kann bei früher Therapie die größere motorische Lernfähigkeit jüngerer Kinder genutzt werden.
Ein adäquater Impfschutz gehört zu den wichtigsten präventiven Maßnahmen für das Personal im Gesundheitsdienst, inklusive der Medizinstudenten. Einerseits werden die Geimpften vor der Ansteckung geschützt, andererseits wird die Übertragung von impfpräventablen Infektionen durch medizinisches Personal auf Patienten vermieden. Im Rahmen des verpflichtenden Praktikums Impfkurs an der Julius-Maximilians-Universität Würzburg wurde von 2004 bis 2014 der Impfstatus von Medizinstudenten im sechsten Semester erfasst.
Das Ziel dieser Arbeit war es, herauszufinden, welchen Impfschutz Medizinstudenten im sechsten Semester an der Universität Würzburg gegen die impfpräventablen Erkrankungen (IPIE) Tetanus, Diphtherie, Pertussis, Masern, Mumps, Röteln, Varizellen und Hepatitis B aufweisen. Dazu wurden von April 2004 bis September 2014 Daten von insgesamt 1388 Medizinstudenten ausgewertet. Im Einzelnen wurden Daten zur Impfanamnese zu allen genannten IPIE ausgewertet, die Erkrankungsanamnese bei Varizellen und serologische Daten zu den IPIE Röteln, Varizellen und Hepatitis B. Die Besonderheit dieser Arbeit ist die Datenerfassung über einen sehr langen Zeitraum und die Verfügbarkeit von anamnestischen Angaben zum Impfstatus als auch die serologi-schen Befunde aus Blutentnahmen, die im Impfkurs durchgeführt wurden. Ergänzend wurde im WS 2014/15 vor Stattfinden des Impfkurses eine Befragung zum Wissensstand und zur Impfmotivation durchgeführt.
Ein hoher Anteil der Studenten hatte keinen den STIKO-Empfehlungen entsprechenden vollständigen Impfstatus gegen die untersuchten IPIE. Der höchste Anteil lag hier bei Pertussis (76%). Etwa ein Viertel der Studenten konnte keine genaue Aussage machen, ob sie eine frühere Varizellenerkrankung durchgemacht hatten. Etwa 5% der Studenten wiesen zudem einen negativen Serostatus für die untersuchten IPIE auf (außer bei Varizellen). Bei Studenten, die keine Impfungen erhalten hatten, waren zu 13% (Masern) bis 68% (Hepatitis B) keine Antikörper nachweisbar. Studenten, die einen den STIKO-Empfehlungen entsprechenden vollständigen Impfstatus bzw. anamnestisch eine frühere Varizellenerkrankung aufwiesen, hatten zu 81% (Hepatitis B) bis 98% (Varizellen) einen positiven Antikörpertiter. Die Geschlechterunterschiede waren beim Röteln-Impfstatus und Röteln-Serostatus am deutlichsten. 30% der Männer hatten bisher keine Röteln-Impfung erhalten und 12% der Männer wiesen einen negativen Röteln-Serostatus auf.
Die Bereitschaft der Studenten, im Impfkurs eine Nachholimpfung durchführen zu lassen, war sehr hoch. So konnten im Impfkurs bestehende Impflücken geschlossen werden. Die Kosten für die Impfstoffe übernahm die Universität Würzburg.
Des Weiteren konnte durch den Fragebogen zum Wissensstand über Impfprävention und zur Impfmotivation nachgewiesen werden, dass die Studenten nicht ausreichend über IPIE informiert sind. Dies wurde besonders dadurch deutlich, dass die Studenten das Ansteckungsrisiko von Hepatitis B mit 64,4% als hoch oder sehr hoch einschätzten und damit überschätzten und die IPIE Varizellen und Pertussis in ihrem Übertragungsrisiko mit 56,2% und 15,1% zu niedrig einschätzten und damit unterschätzten. Interessant ist, dass die Medizinstudenten in der Befragung das Nebenwirkungsrisiko von Impfungen als gering einschätzten. Die Angst vor Nebenwirkungen scheint kaum eine Rolle bei der Entscheidung zu spielen, ob die Medizinstudenten eine Impfung durchführen lassen oder nicht.
In Zusammenschau der Ergebnisse lässt sich sagen, dass es Nachholbedarf zum Erlangen eines den STIKO-Empfehlungen entsprechenden Impfschutzes für Medizinstudenten gibt. An erster Stelle sind die Studenten selbst für ihren Impfstatus verant-wortlich. An zweiter Stelle sollten jedoch die Universität, an der die Studenten ihr Medizinstudium absolvieren, sowie das Lehrkrankenhaus an welchem die Studenten ihre praktische Ausbildung erhalten, sich für den Impfschutz ihrer Studenten verantwortlich fühlen; zum einen im Sinne des Schutzes ihrer Auszubildenden und Praktikanten, zum anderen im Interesse des Schutzes ihrer Patienten vor der Ansteckung mit impfpräventablen Erkrankungen. Medizinstudenten in die Definition „medizinisches Personal“ ein-zuschließen, kann für einen besseren Anschluss an den Betriebsärztlichen Dienst des Lehrkrankenhauses sorgen. Zudem ist die Erstellung von speziellen Impfempfehlungen für Medizinstudenten sinnvoll um einen adäquaten Schutz gegen IPIE zu erzielen. Die Kostenübernahme für Impfungen für Medizinstudenten muss hierfür geklärt werden. Veranstaltungen, wie der verpflichtende Impfkurs an der Universität Würzburg bieten in der medizinischen Ausbildung die doppelte Chance, den Wissensstand von Medizinstudenten über Impfungen und impfpräventable Infektionserkrankungen zu verbessern und Impflücken zu schließen.
Virale Reaktivierungen treten im Rahmen der Immundefizienz und Immunsuppression nach allogener Stammzelltransplantation häufig auf und können zu schwerwiegenden Komplikationen führen. Ziel dieser retrospektiven Studie war die Charakterisierung von viralen Reaktivierungen im ersten Jahr nach allogener Stammzelltransplantation, die Identifikation von Risikofaktoren sowie die Untersuchung des Einflusses viraler Reaktivierungen auf das Transplantationsoutcome. 107 pädiatrische allogene Stammzelltransplantationen im Zeitrahmen von Januar 2005 bis Dezember 2015 wurden in diesem Zusammenhang auf Infektionen mit dem Epstein-Barr Virus (EBV), Cytomegalovirus (CMV), Humanen Herpesvirus 6 (HHV 6), Herpes simplex Virus (HSV), Varicella zoster Virus (VZV) und Adenovirus (ADV) untersucht.
Obwohl die Geschichte der Kindheit seit Jahrhunderten auch mit Kindesbestrafung, Kindesmisshandlung und sogar Kindstötung verbunden ist, definierten erst Ende der 40er Jahre zunächst J. Caffey und F. N. Silverman, in den 60er Jahren jedoch vor allem H. Kempe und R. E. Helfer das Krankheitsbild des „battered child“ mit den Trias: • radiologisch nachweisbare subperiostale Blutungen mit Verkalkungen, Frakturen und traumatischen Gelenkabsprengungen • Subduralergüssen und • Retinablutungen. Diese Symptome mögen in ihrer Gesamtheit zwar spezifisch für eine traumatische Einwirkung sein, doch ist eine detaillierte, insbesondere radiologische Diagnostik zum Ausschluss anderer Leiden von großer Wichtigkeit. Eine medizinhistorische Aufarbeitung der ersten pädiatrischen Röntgenbilder zwischen 1895 und 1910 zeigt, dass ein damals häufig diagnostiziertes Krankheitsbild die Möller-Barlow Krankheit war, die erstmal von J. Möller im Jahre 1859 beschrieben wurde. Schon damals galt sie überwiegend als Vitamin-C-Mangelerkrankung des Säuglings und Kleinkindes, die sich klinisch vor allem in Form einer hochgradigen Berührungsempfindlichkeit sowie Extremitätenschwellungen äußerte. Dies konnten C. Hart und O. Lessing durch Tierexperimente bestätigten. Dank ihrer, sowie auch J. Schoedels, C. Nauwercks und C. Schmorls vielzähliger makro- und mikroskopischer Studien konnten die charakteristischen Befunde • verkalkte subperiostale Blutungen • metaphysäre Trümmerfeldzonen • zentrale Osteoporose und • Verbreiterung und Auftreibung der Knorpel-Knochen-Grenzen erhoben werden. Schon damals wiesen jedoch bedeutende Kinderärzte wie O. Heubner darauf hin, dass die wirkliche Pathophysiologie erst unzureichend geklärt sei. Seit 1915 wurden kaum weitere Original-Kasuistiken publiziert und heute wird das Krankheitsbild nur noch in Einzelfällen beobachtet. Eine Bewertung der vor 1910 angefertigten Röntgenbilder von Kindern, bei denen M.-B. Krankheit diagnostiziert wurde, lässt keinen einheitlichen Befund erheben und zumindest ein Teil der pathologischen Auffälligkeiten könnte aus heutiger Sicht durchaus als Folge traumatischer Einwirkungen im Sinne eines Schütteltraumas mit subperiostalen Blutungen interpretiert werden. Die Tierexperimente weisen aber auch darauf hin, dass ein exzessiver Vitamin-C-Mangel subperiostale Hämorrhagien entstehen lassen. Des Weiteren lassen die bei der M.-B. Krankheit beschriebenen Röntgenveränderungen auch eine Vielzahl von Differentialdiagnosen zu, wie z. B. die Rachitis, das Menkes-Syndrom, die Lues connata, die Osteogenesis imperfecta, die akute Leukämie und vor allem die Kindesmisshandlung. Resümierend sollte die Erstbeschreibung radiologischer Veränderungen des typischen Schütteltraumas im Säuglings- und Kleinkindesalter um mindestens 50 Jahre vorverlegt und die M.-B. Krankheit vor allem als medizinhistorisches Phänomen differenter Ursache angesehen werden. Radiologische Veränderungen in Form subperiostaler Blutungen, Verkalkungen und einer gestörten Ossifikation sind in erster Linie als Folgen eines Schütteltraumas anzusehen, doch sollte bei der Differentialdiagnostik auch an Ernährungsstörungen mit Vitamin-C-Mangel gedacht werden.
Das grampositive Bakterium Staphylococcus epidermidis ist ein wesentlicher Bestandteil der kommensalen Flora der Haut und der Schleimhäute des Menschen. Jedoch stellen diese Bakterien eine häufige Ursache nosokomialer Katheter-assozierter Infektionen bei immunsupprimierten Patienten dar. Dies liegt zum einen an der Fähigkeit von S. epidermidis, Biofilm zu bilden. Diese physikalische Barriere schützt die Bakterien vor dem Immunsystem sowie vor Antibiotika. Dabei zählen sie zu den häufigsten Erregern von Infektionen an implantierten Fremdkörpern mit Plastikoberflächen, wie z. B. Venenkathetern, künstlichen Herzklappen oder Gefäßprothesen. Zum anderen stellt die Antibiotikaresistenzentwicklung unter S. epidermidis ein zunehmendes Problem dar. Vor allem die late-onset Sepsis, die durch S. epidermidis als Erreger verursacht werden kann, stellt für Frühgeborene eine Gefahr dar. Ziel der vorliegenden Arbeit war, für S. epidermidis als häufigsten und klinisch bedeutsamen KoNS zu eruieren, ob die zunehmende Dauer des stationären Krankenhausaufenthaltes von sehr kleinen Frühgeborenen mit einer höheren Rate an ica-Präsenz, Biofilmbildung und Antibiotikaresistenz assoziiert ist, sowie die Verbreitungswege und das Reservoir für diese S. epidermidis-Stämme zu identifizieren. Hierzu wurden sequenzielle Isolate von S. epidermidis bei Müttern, Kindern und vom Krankenhauspersonal gewonnen und mittels MLST (Multilocus-Sequence-Typing) klonal typisiert. Sie wurden auf Antibiotikaresistenzen, Biofilmbildung und Präsenz des icaA-Gens, das eine Rolle bei der Biofilmbildung spielt, sowie des mecA-Gens untersucht und mit Isolaten, die aus Blutkulturen oder Venenkatheter des Kindes isoliert wurden, verglichen. Es fiel auf, dass die Isolate der sehr kleinen Frühgeborenen deutlich mehr Virulenzfaktoren, wie z.B. Biofilmbildung, hohe Antibiotikaresistenzraten sowie die Präsenz des mecA- und des icaA- Gens, als die maternalen Stämme besaßen. Im Vergleich mit den Ergebnissen der untersuchten Personalstämme liegt der Verdacht nahe, dass oftmals auch das Personal als Transmitter, vor allem von Klonen mit mehreren Virulenzfaktoren, dient. Das Krankenhaus-Milieu scheint dabei ein ideales Reservoir für die Ausbreitung solcher gefährlichen S. epidermidis-Stämme zu sein.
Background
Lipoblastoma is a rare benign mesenchymal neoplasm of infancy that most commonly occurs on the extremities and trunk but can arise at variable sites of the body. Retroperitoneal lipoblastomas are particularly rare but can grow to enormous size, and preoperative diagnosis is difficult with diverse, mostly malignant differential diagnoses that would lead to aggressive therapy. Since lipoblastoma is a benign tumor that has an excellent prognosis after resection, correct diagnosis is crucial.
Case presentation
A case of a large retroperitoneal tumor of a 24-month old infant that was clinically suspicious of a malignant tumor is presented. Due to proximity to the right kidney, clinically most probably a nephroblastoma or clear cell sarcoma of the kidney was suspected. Radiological findings were ambiguous. Therefore, the mass was biopsied, and histology revealed an adipocytic lesion. Although mostly composed of mature adipocytes, in view of the age of the patient, the differential diagnosis of a (maturing) lipoblastoma was raised, which was supported by molecular analysis demonstrating a HAS2-PLAG1 fusion. The tumor was completely resected, and further histopathological workup led to the final diagnosis of a 13 cm large retroperitoneal maturing lipoblastoma. The child recovered promptly from surgery and showed no evidence of recurrence so far.
Conclusion
Although rare, lipoblastoma should be included in the differential diagnoses of retroperitoneal tumors in infants and children, and molecular diagnostic approaches could be a helpful diagnostic adjunct in challenging cases.
Bei Menschen, die an cystischer Fibrose oder auch an einer Hypothyreose erkrankt sind, ist die Beteiligung des Herz-Kreislauf-Systems eine bekannte Komplikation. Ziel dieser Arbeit war, möglicherweise bislang unbekannte Auswirkungen dieser Erkrankungen auf das Belastungs-EKG von Kindern und Jugendlichen zu identifizieren und ggf. zu deuten. Dadurch sollte die Beurteilbarkeit des Belastungs-EKGs bei der Untersuchung der genannten Patientengruppen verbessert werden. Es wurden insgesamt 64 Patienten zwischen 11 und 18 Jahren zu dieser Studie herangezogen, die in drei Gruppen – nämlich gesunde Kontrollen, hypothyreote Patienten und CF-Patienten – aufgeteilt wurden. Sowohl das Ruhe- als auch das Belastungs-EKG dieser Kinder und Jugendlichen wurden in der Extremitäten-Ableitung II bezüglich der verschiedenen EKG-Parameter vermessen und statistisch ausgewertet. Die QT- und PQ-Dauer wurden zur Auswertung herzfrequenzkorrigiert. Bei hypothyreoten Patienten konnte sowohl in Ruhe als auch unter maximaler Belastung eine Bradykardie und eine relative Verlängerung der QT-Dauer festgestellt werden. In Ruhe war eine erniedrigte P-Amplitude zu erkennen. Es konnte gezeigt werden, dass unter körperlicher Belastung zusätzlich eine Verlängerung der P-Dauer eintrat. Im Vergleich zu gesunden Probanden nahm die Dauer der P-Welle unter Belastung bei CF-Patienten weniger deutlich ab. Besonders auffällig war die Amplitude der T-Welle, die im Gegensatz zu den Werten der Kontrollprobanden in Ruhe sehr hoch war und unter Belastung abnahm. Es ist allerdings noch unklar, warum die T-Amplitude bei Mukoviszidose-Patienten auf diese Weise reagiert. Die Hypothese, dass die hohe T-Amplitude in Ruhe bei Mukoviszidose-Patienten auf eine andere Herzachse, d. h. einen anderen Vektor zurückzuführen wäre, ließ sich nicht bestätigen. Eine mögliche Erklärung ist eine Verschiebung des intra- oder parazellulären Elekrolythaushalts, möglicherweise auch durch die genetische Veränderung des CFTR-Proteins. Dies zu klären, müsste Gegenstand weiterer Untersuchungen sein. Diese Studie hat die Bedeutung des Belastungs-EKGs für die Diagnose einer Rechtsherzbelastung nur indirekt durch den Vergleich von EKG-Befunden mit klinischen Daten, nicht jedoch im Vergleich zu bildgebenden Verfahren untersucht. Es ist jedoch bekannt, dass das EKG in seiner diagnostischen Wertigkeit für das Cor pulmonale eingeschränkt ist. Es müssen daher weitere Untersuchungsverfahren wie Herzechographie, Vektorkardiographie, Blutgasanalysen u. a. als zusätzliche Diagnostika eingesetzt werden. Nur durch die Kombination mehrerer diagnostischer Mittel lässt sich mit Sicherheit eine Rechtsherzbeteiligung ermitteln und ein therapeutisches Konzept gegen diese lebensbedrohliche Komplikation der zugrunde liegenden Störung entwickeln. Zusammenfassend hat diese Studie gezeigt, dass das Belastungs-EKG von Patienten mit Hypothyreose und Mukoviszidose gegenüber Gesunden verändert ist. Das EKG kann allerdings nicht als einziges Diagnostikum bei Fragestellungen wie nach einem Cor pulmonale eingesetzt werden.
Autophagy is an essential cellular homeostasis pathway initiated by multiple stimuli ranging from nutrient deprivation to viral infection, playing a key role in human health and disease. At present, a growing number of evidence suggests a role of autophagy as a primitive innate immune form of defense for eukaryotic cells, interacting with components of innate immune signaling pathways and regulating thymic selection, antigen presentation, cytokine production and T/NK cell homeostasis. In cancer, autophagy is intimately involved in the immunological control of tumor progression and response to therapy. However, very little is known about the role and impact of autophagy in T and NK cells, the main players in the active fight against infections and tumors. Important questions are emerging: what role does autophagy play on T/NK cells? Could its modulation lead to any advantages? Could specific targeting of autophagy on tumor cells (blocking) and T/NK cells (activation) be a new intervention strategy? In this review, we debate preclinical studies that have identified autophagy as a key regulator of immune responses by modulating the functions of different immune cells and discuss the redundancy or diversity among the subpopulations of both T and NK cells in physiologic context and in cancer.
Gegenstand der Arbeit: Es wurde der Einfluss einer Ausreifung dendritischer Zellen mit Poly(I:C), R848 und Prostaglandin E2 (=tlrDCs) zur Verwendung im Rahmen der Tumorvakzine untersucht. Für den Einsatz einer doppelten TLR-Stimulation gibt es zahlreiche zellphysiologische Gründe, wobei PGE2 als Motilitätsförderer eingesetzt wird. Es besitzt negative Teilwirkungen auf die Zytokinsekretion, eine verbesserte Migration stellt aber die wichtigste Stellgröße zur Optimierung der Tumorvakzine dar.
Ergebnisse: Für tlrDCs konnte neben einer hohen Fähigkeit zu Migration und Kostimulation eine überlegene Immunstimulation für naive CTLs und TH1/TC1-Antworten in einem antigenspezifischen Primingmodell nachgewiesen werden. Eine Ausreifungsdauer von 16 h erscheint für die Zytokinsekretion der DCs günstig. Es lässt sich eine hohe Wahrscheinlichkeit für die Generation von Central-Memory-T-Zellen und das T-Zell-Homing ins ZNS ableiten.
Mature dendritic cells (DCs) represent cellular adjuvants for optimal antigen presentation in cancer vaccines. Recently, a combination of prostaglandin E\(_2\) (PGE\(_2\)) with Toll-like receptor agonists (TLR-P) was proposed as a new standard to generate superior cytokine-producing DCs with high migratory capacity. Here, we compare TLR-P DCs with conventional DCs matured only with the proinflammatory cytokines TNFα and IL-1ß (CDCs), focussing on the interaction of resulting DCs with CD8\(^+\) T-cells. TLR-P matured DCs showed elevated expression of activation markers such as CD80 and CD83 compared to CDCs, together with a significantly higher migration capacity. Secretion of IL-6, IL-8, IL-10, and IL-12 was highest after 16 h in TLR-P DCs, and only TLR-P DCs secreted active IL-12p70. TLR-P DCs as well as CDCs successfully primed multifunctional CD8\(^+\) T-cells from naïve precursors specific for the peptide antigens Melan-A, NLGN4X, and PTP with comparable priming efficacy and T-cell receptor avidity. CD8\(^+\) T-cells primed by TLR-P DCs showed significantly elevated expression of the integrin VLA-4 and a trend for higher T-cell numbers after expansion. In contrast, TLR-P DCs displayed a substantially reduced capability to cross-present CMVpp65 protein antigen to pp65-specific T cells, an effect that was dose-dependent on PGE2 during DC maturation and reproducible with several responder T-cell lines. In conclu-sion, TLR-P matured DCs might be optimal presenters of antigens not requiring processing such as short peptides. However, PGE\(_2\) seems less favorable for maturation of DCs intended to process and cross-present more complex vaccine antigens such as lysates, proteins or long peptides.
Spondyloenchondrodysplasia (SPENCD) is a rare skeletal dysplasia, characterized by metaphyseal lesions, neurological impairment and immune dysregulation associated with lupus-like features. SPENCD is caused by biallelic mutations in the ACP5 gene encoding tartrate-resistant phosphatase. We report on a child, who presented with spasticity, multisystem inflammation, autoimmunity and immunodeficiency with minimal metaphyseal changes due to compound heterozygosity for two novel ACP5 mutations. These findings extend the phenotypic spectrum of SPENCD and indicate that ACP5 mutations can cause severe immune dysregulation and neurological impairment even in the absence of metaphyseal dysplasia.
Background
Surfactant replacement therapy is the standard of care for the prevention and treatment of neonatal respiratory distress syndrome. New generation synthetic surfactants represent a promising alternative to animal-derived surfactants. CHF5633, a new generation reconstituted synthetic surfactant containing SP-B and SP-C analogs and two synthetic phospholipids has demonstrated biophysical effectiveness in vitro and in vivo. While several surfactant preparations have previously been ascribed immunomodulatory capacities, in vitro data on immunomodulation by CHF5633 are limited, so far. Our study aimed to investigate pro- and anti-inflammatory effects of CHF5633 on native and LPS-stimulated human adult monocytes.
Methods
Highly purified adult CD14\(^{+}\) cells, either native or simultaneously stimulated with LPS, were exposed to CHF5633, its components, or poractant alfa (Curosurf\(^{®}\)). Subsequent expression of TNF-α, IL-1β, IL-8 and IL-10 mRNA was quantified by real-time quantitative PCR, corresponding intracellular cytokine synthesis was analyzed by flow cytometry. Potential effects on TLR2 and TLR4 mRNA and protein expression were monitored by qPCR and flow cytometry.
Results
Neither CHF5633 nor any of its components induced inflammation or apoptosis in native adult CD14\(^{+}\) monocytes. Moreover, LPS-induced pro-inflammatory responses were not aggravated by simultaneous exposure of monocytes to CHF5633 or its components. In LPS-stimulated monocytes, exposure to CHF5633 led to a significant decrease in TNF-α mRNA (0.57 ± 0.23-fold, p = 0.043 at 4h; 0.56 ± 0.27-fold, p = 0.042 at 14h). Reduction of LPS-induced IL-1β mRNA expression was not significant (0.73 ± 0.16, p = 0.17 at 4h). LPS-induced IL-8 and IL-10 mRNA and protein expression were unaffected by CHF5633. For all cytokines, the observed CHF5633 effects paralleled a Curosurf®-induced modulation of cytokine response. TLR2 and TLR4 mRNA and protein expression were not affected by CHF5633 and Curosurf®, neither in native nor in LPS-stimulated adult monocytes.
Conclusion
The new generation reconstituted synthetic surfactant CHF5633 was tested for potential immunomodulation on native and LPS-activated adult human monocytes. Our data confirm that CHF5633 does not exert unintended pro-inflammatory effects in both settings. On the contrary, CHF5633 significantly suppressed TNF-α mRNA expression in LPS-stimulated adult monocytes, indicating potential anti-inflammatory effects.
Background: Controversy remains concerning the impact of Ureaplasma on preterm neonatal morbidity.
Methods: Prospective single-center study in very low birth weight infants <30 weeks' gestation. Cord blood and initial nasopharyngeal swabs were screened for Ureaplasma parvum and U. urealyticum using culture technique and polymerase chain reaction. Neonatal outcomes were followed until death or discharge. Multi-analyte immunoassay provided cord blood levels of inflammatory markers. Using multivariate regression analyses, perinatal Ureaplasma exposure was evaluated as risk factor for the development of bronchopulmonary dysplasia (BPD), other neonatal morbidities until discharge and systemic inflammation at admission.
Results: 40/103 (39%) infants were positive for Ureaplasma in one or both specimens, with U. parvum being the predominant species. While exposure to Ureaplasma alone was not associated with BPD, we found an increased risk of BPD in Ureaplasma-positive infants ventilated ≥5 days (OR 1.64; 95% CI 0.12–22.98; p = 0.009). Presence of Ureaplasma was associated with a 7-fold risk of late onset sepsis (LOS) (95% CI 1.80–27.39; p = 0.014). Moreover, Ureaplasma-positive infants had higher I/T ratios (b 0.39; 95% CI 0.08–0.71; p = 0.014), increased levels of interleukin (IL)-17 (b 0.16; 95% CI 0.02–0.30; p = 0.025) and matrix metalloproteinase 8 (b 0.77; 95% CI 0.10–1.44; p = 0.020), decreased levels of IL-10 (b −0.77; 95% CI −1.58 to −0.01; p = 0.043) and increased ratios of Tumor necrosis factor-α, IL-8, and IL-17 to anti-inflammatory IL-10 (p = 0.003, p = 0.012, p < 0.001).
Conclusions: Positive Ureaplasma screening was not associated with BPD. However, exposure contributed to BPD in infants ventilated ≥5 days and conferred an increased risk of LOS and imbalanced inflammatory cytokine responses.
Developmentally regulated features of innate immunity are thought to place preterm and term infants at risk of infection and inflammation-related morbidity. Underlying mechanisms are incompletely understood. Differences in monocyte function including toll-like receptor (TLR) expression and signaling have been discussed. Some studies point to generally impaired TLR signaling, others to differences in individual pathways. In the present study, we assessed mRNA and protein expression of pro- and anti-inflammatory cytokines in preterm and term cord blood (CB) monocytes compared with adult controls stimulated ex vivo with Pam3CSK4, zymosan, polyinosinic:polycytidylic acid, lipopolysaccharide, flagellin, and CpG oligonucleotide, which activate the TLR1/2, TLR2/6, TLR3, TLR4, TLR5, and TLR9 pathways, respectively. In parallel, frequencies of monocyte subsets, stimulus-driven TLR expression, and phosphorylation of TLR-associated signaling molecules were analyzed. Independent of stimulus, pro-inflammatory responses of term CB monocytes equaled adult controls. The same held true for preterm CB monocytes—except for lower IL-1β levels. In contrast, CB monocytes released lower amounts of anti-inflammatory IL-10 and IL-1ra, resulting in higher ratios of pro-inflammatory to anti-inflammatory cytokines. Phosphorylation of p65, p38, and ERK1/2 correlated with adult controls. However, stimulated CB samples stood out with higher frequencies of intermediate monocytes (CD14\(^+\)CD16\(^+\)). Both pro-inflammatory net effect and expansion of the intermediate subset were most pronounced upon stimulation with Pam3CSK4 (TLR1/2), zymosan (TR2/6), and lipopolysaccharide (TLR4). Our data demonstrate robust pro-inflammatory and yet attenuated anti-inflammatory responses in preterm and term CB monocytes, along with imbalanced cytokine ratios. Intermediate monocytes, a subset ascribed pro-inflammatory features, might participate in this inflammatory state.
Background:
Ureaplasma species have been associated with chorioamnionitis and preterm birth and have been implicated in the pathogenesis of neonatal short and long-term morbidity. However, being mostly commensal bacteria, controversy remains on the pro-inflammatory capacity of Ureaplasma. Discussions are ongoing on the incidence and impact of prenatal, perinatal, and postnatal infection. The present study addressed the impact of Ureaplasma isolates on monocyte-driven inflammation.
Methods:
Cord blood monocytes of term neonates and adult monocytes, either native or LPS-primed, were cultured with Ureaplasma urealyticum (U. urealyticum) serovar 8 (Uu8) and Ureaplasma parvum serovar 3 (Up3). Using qRT-PCR, cytokine flow cytometry, and multi-analyte immunoassay, we assessed mRNA and protein expression of tumor necrosis factor (TNF)-α, interleukin (IL)-1β, IL-8, IL-12p40, IL-10, and IL-1 receptor antagonist (IL-1ra) as well as Toll-like receptor (TLR) 2 and TLR4.
Results:
Uu8 and Up3 induced mRNA expression and protein release of TNF-α, IL-1β and IL-8 in term neonatal and adult monocytes (p < 0.01 and p < 0.05). Intracellular protein expression of TNF-α, IL-1β and IL-8 in Ureaplasma-stimulated cells paralleled those results. Ureaplasma-induced cytokine levels did not significantly differ from LPS-mediated levels except for lower intracellular IL-1β in adult monocytes (Uu8: p < 0.05). Remarkably, ureaplasmas did not induce IL-12p40 response and promoted lower amounts of anti-inflammatory IL-10 and IL-1ra than LPS, provoking a cytokine imbalance more in favor of pro-inflammation (IL-1β/IL-10, IL-8/IL-10 and IL-8/IL-1ra: p < 0.01, vs. LPS). In contrast to LPS, both isolates induced TLR2 mRNA in neonatal and adult cells (p < 0.001 and p < 0.05) and suppressed TLR4 mRNA in adult monocytes (p < 0.05). Upon co-stimulation, Uu8 and Up3 inhibited LPS-induced intracellular IL-1β (p < 0.001 and p < 0.05) and IL-8 in adult monocytes (p < 0.01), while LPS-induced neonatal cytokines were maintained or aggravated (p < 0.05).
Conclusion:
Our data demonstrate a considerable pro-inflammatory capacity of Ureaplasma isolates in human monocytes. Stimulating pro-inflammatory cytokine responses while hardly inducing immunomodulatory and anti-inflammatory cytokines, ureaplasmas might push monocyte immune responses toward pro-inflammation. Inhibition of LPS-induced cytokines in adult monocytes in contrast to sustained inflammation in term neonatal monocytes indicates a differential modulation of host immune responses to a second stimulus. Modification of TLR2 and TLR4 expression may shape host susceptibility to inflammation.
Within the last decades, therapeutic advances, such as antenatal corticosteroids, surfactant replacement, monitored administration of supplemental oxygen, and sophisticated ventilatory support have significantly improved the survival of extremely premature infants. In contrast, the incidence of some neonatal morbidities has not declined. Rates of bronchopulmonary dysplasia (BPD) remain high and have prompted neonatologists to seek effective strategies of non-invasive respiratory support in high risk infants in order to avoid harmful effects associated with invasive mechanical ventilation. There has been a stepwise replacement of invasive mechanical ventilation by early continuous positive airway pressure (CPAP) as the preferred strategy for initial stabilization and for early respiratory support of the premature infant and management of respiratory distress syndrome. However, the vast majority of high risk babies are mechanically ventilated at least once during their NICU stay. Adjunctive therapies aiming at the prevention of CPAP failure and the support of functional residual capacity have been introduced into clinical practice, including alternative techniques of administering surfactant as well as non-invasive ventilation approaches. In contrast, the strategy of applying sustained lung inflations in the delivery room has recently been abandoned due to evidence of higher rates of death within the first 48 h of life.
Regulatorische T-Lymphozyten differenzieren sich im fetalen Thymus unter dem Einfluss des Transkriptionsfaktors FoxP3. Sie sind für die Aufrechterhaltung des Gleichgewichts des Immunsystems wichtig. Es wurde untersucht ob eine Chorioamnionitis, induziert durch intraamniotische Endotoxingabe, die fetale Thymusentwicklung beeinflusst. Den Mutterschafen wurde fünf Tage, zwei Tage, einen Tag oder fünf Stunden vor der Sectio cesarea 10mg Endotoxin intraamniotisch verabreicht. Die Sectio cesarea wurde bei einem Gestationsalter von 123 Tagen durchgeführt. Der entnommene Thymus wurde gewogen, Nabelschnurblutlymphozyten und Plamakortisolwerte wurden bestimmt. Glukokortikoidrezeptoren, aktivierte Caspase-3-, Ki67-, PCNA-, NFkB- und FoxP3-positive Zellen wurden immunohistochemisch nachgewiesen. Das Thymusgewicht war im Verhältnis zum Körpergewicht der Lämmer nach intraamniotischer Endotoxingabe zu allen gemessenen Zeitpunkten verringert. Die zirkulierenden Lymphozyten im Nabelschnurblut nahmen einen Tag nach Endotoxingabe um 40% ab. Die Endotoxingabe führte zu einem vorübergehenden Anstieg der Plasmakortisolwerte, zu einer Verdoppelung NFkB positiver Zellen und zu einer Abnahme Foxp3 positiver Zellen in der Thymusrinde einen Tag nach Endotoxingabe. Die intraamniotische Verabreichung eines Endotoxins führte im Schafmodell zu Veränderungen im fetalen Thymus.
Introduction
Detailed and up-to-date data on the epidemiology and healthcare costs of Influenza are fundamental for public health decision-making. We analyzed inpatient data on Influenza-associated hospitalizations (IAH), selected complications and risk factors, and their related direct costs for Germany during ten consecutive years.
Methods
We conducted a retrospective cost-of-illness study on patients with laboratory-confirmed IAH (ICD-10-GM code J09/J10 as primary diagnosis) by ICD-10-GM-based remote data query using the Hospital Statistics database of the German Federal Statistical Office. Clinical data and associated direct costs of hospital treatment are presented stratified by demographic and clinical variables.
Results
Between January 2010 to December 2019, 156,097 persons were hospitalized due to laboratory-confirmed Influenza (J09/J10 primary diagnosis). The annual cumulative incidence was low in 2010, 2012 and 2014 (1.3 to 3.1 hospitalizations per 100,000 persons) and high in 2013 and 2015-2019 (12.6 to 60.3). Overall direct per patient hospitalization costs were mean (SD) 3521 EUR (± 8896) and median (IQR) 1805 EUR (1502; 2694), with the highest mean costs in 2010 (mean 8965 EUR ± 26,538) and the lowest costs in 2012 (mean 2588 EUR ± 6153). Mean costs were highest in 60-69 year olds, and in 50-59, 70-79 and 40-49 year olds; they were lowest in 10-19 year olds. Increased costs were associated with conditions such as diabetes (frequency 15.0%; 3.45-fold increase compared to those without diabetes), adiposity (3.3%; 2.09-fold increase) or immune disorders (5.6%; 1.88-fold increase) and with Influenza-associated complications such as Influenza pneumonia (24.3%; 1.95-fold), bacterial pneumonia (6.3%; 3.86-fold), ARDS (1.2%; 10.90-fold increase) or sepsis (2.3%; 8.30-fold). Estimated overall costs reported for the 10-year period were 549.6 Million euros (95% CI 542.7-556.4 million euros).
Conclusion
We found that the economic burden of IAH in Germany is substantial, even when considering solely laboratory-confirmed IAH reported as primary diagnosis. The highest costs were found in the elderly, patients with certain underlying risk factors and patients who required advanced life support treatment, and median and mean costs showed considerable variations between single years. Furthermore, there was a relevant burden of disease in middle-aged adults, who are not covered by the current vaccination recommendations in Germany.
Die Dissertation untersucht hospitalisierte Patienten in der Kinderklinik des Universitätsklinikum Innsbruck, die wegen einer rotaviren assoziierten Gastroenteritis hospitalisiert wurden. Der Untersuchungszeitraum war von Januar 2002 bis Dezmber 2012.Untersucht wurde die Hospitalisierungsrate, Hospitalisierungsdauer, Hospitalisierungsalter, die Schwere der Erkrankung sowie eine Änderung von nosokomialen und ambulanten Erwerb vor und nach Impfeinführung im Juli 2007.
Beeinflussung der Aktivität von NF-kappaB durch gram-negative Bakterien - ein Beitrag zur Pathogenese der reaktiven Arthritis Als Beitrag zur Pathogenese der reaktiven Arthritis wurde die Aktivierung von NF-kB durch gram-negative Bakterien untersucht. Mittelpunkt dieser Arbeit war die Beobachtung, dass die Aktivität des Transkriptionsfaktors NF-kB in Synovialzellen nach Infektion stimuliert wird. Die Erkrankung steht im klinischen Zusammenhang mit einer Infektion durch gram-negative Darmbakterien und weiteren Erregern. TNF-a spielt eine wichtige Rolle bei der Erregerantwort der infizierten Zellen, in welchen erhöhte TNF-a-Titer gemessen wurden. Das bekannte Mitwirken von NF-kB in immunologischen Prozessen ließ vermuten, dass dieser Transkriptionsfaktor an der Pathogenese der reaktiven Arthritis beteiligt ist. Dies steht in engem Zusammenhang mit der Induktion von TNF-a, ein Zytokin, das gleichzeitig ein wichtiger Induktor von NF-kB darstellt. In unseren Experimenten wurde ein Unterschied zwischen apathogenen und pathogenen Keimen in der zeitlichen Aktivierung von NF-kB beobachtet. Die Vertreter pathogener Erreger waren Yersinia enterocolitica O.3 und Salmonella enteritidis. Diese induzierten NF-kB zwischen 4 und 6 Stunden post infectionem, im Unterschied zu dem apathogenen Bakterium Escherichia coli, das den Transkriptionsfaktor schon nach 1 - 2 Stunden induzierte. Als Folge dieser Differenz könnte die Immunantwort der Zelle zu unterschiedlichen Reaktionen in der Lage sein und die Erreger abtöten oder eine Persistenz zulassen. Zusätzlich wurde das Augenmerk auf die einzelnen Zellbestandteile oder –produkte gelenkt. Im Vergleich zu intakten Bakterien wurde die Wirkung des Überstandes und die von UV-inaktivierten Keimen untersucht. Die Induktionsstärke war bei unbehandelten Erregern am größten und fiel dann bei UV-inaktivierten Bakterien deutlich ab. Ein weiteres Abfallen der Aktivierung war bei der Infektion mit dem bloßen Überstand zu verzeichnen. Mit diesen Ergebnissen wurde deutlich, dass NF-kB bei der Etablierung der reaktiven Arthritis eine Rolle spielen könnte. Noch bleibt offen, in welcher Art der Transkriptionsfaktor in die intrazellulären Prozesse eingreift und welche medikamentösen Behandlungsmöglichkeiten sich daraus ergeben könnten.
Immune checkpoint blockade therapy is beneficial and even curative for some cancer patients. However, the majority don’t respond to immune therapy. Across different tumor types, pre-existing T cell infiltrates predict response to checkpoint-based immunotherapy. Based on in vitro pharmacological studies, mouse models and analyses of human melanoma patients, we show that the cytokine GDF-15 impairs LFA-1/β2-integrin-mediated adhesion of T cells to activated endothelial cells, which is a pre-requisite of T cell extravasation. In melanoma patients, GDF-15 serum levels strongly correlate with failure of PD-1-based immune checkpoint blockade therapy. Neutralization of GDF-15 improves both T cell trafficking and therapy efficiency in murine tumor models. Thus GDF-15, beside its known role in cancer-related anorexia and cachexia, emerges as a regulator of T cell extravasation into the tumor microenvironment, which provides an even stronger rationale for therapeutic anti-GDF-15 antibody development.
Chemokines (C-X-C) motif ligand (CXCL) 5 and 8 are overexpressed in patients with multiple sclerosis, where CXCL5 serum levels were shown to correlate with blood–brain barrier dysfunction as evidenced by gadolinium-enhanced magnetic resonance imaging. Here, we studied the potential role of CXCL5/CXCL8 receptor 2 (CXCR2) as a regulator of paraendothelial brain barrier function, using the well-characterized human cerebral microvascular endothelial cell line hCMEC/D3. Low basal CXCR2 mRNA and protein expression levels in hCMEC/D3 were found to strongly increase under inflammatory conditions. Correspondingly, immunohistochemistry of brain biopsies from two patients with active multiple sclerosis revealed upregulation of endothelial CXCR2 compared to healthy control tissue. Recombinant CXCL5 or CXCL8 rapidly and transiently activated Akt/protein kinase B in hCMEC/D3. This was followed by a redistribution of tight junction-associated protein zonula occludens-1 (ZO-1) and by the formation of actin stress fibers. Functionally, these morphological changes corresponded to a decrease of paracellular barrier function, as measured by a real-time electrical impedance-sensing system. Importantly, preincubation with the selective CXCR2 antagonist SB332235 partially prevented chemokine-induced disturbance of both tight junction morphology and function. We conclude that human brain endothelial CXCR2 may contribute to blood–brain barrier disturbance under inflammatory conditions with increased CXCL5 and CXCL8 expression, where CXCR2 may also represent a novel pharmacological target for blood–brain barrier stabilization.
In large vessel occlusion stroke, recanalization to restore cerebral perfusion is essential but not necessarily sufficient for a favorable outcome. Paradoxically, in some patients, reperfusion carries the risk of increased tissue damage and cerebral hemorrhage. Experimental and clinical data suggest that endothelial cells, representing the interface for detrimental platelet and leukocyte responses, likely play a crucial role in the phenomenon referred to as ischemia/reperfusion (I/R)-injury, but the mechanisms are unknown. We aimed to determine the role of endoglin in cerebral I/R-injury; endoglin is a membrane-bound protein abundantly expressed by endothelial cells that has previously been shown to be involved in the maintenance of vascular homeostasis. We investigated the expression of membranous endoglin (using Western blotting and RT-PCR) and the generation of soluble endoglin (using an enzyme-linked immunosorbent assay of cell culture supernatants) after hypoxia and subsequent reoxygenation in human non-immortalized brain endothelial cells. To validate these in vitro data, we additionally examined endoglin expression in an intraluminal monofilament model of permanent and transient middle cerebral artery occlusion in mice. Subsequently, the effects of recombinant human soluble endoglin were assessed by label-free impedance-based measurement of endothelial monolayer integrity (using the xCELLigence DP system) and immunocytochemistry. Endoglin expression is highly inducible by hypoxia in human brain endothelial monolayers in vitro, and subsequent reoxygenation induced its shedding. These findings were corroborated in mice during MCAO; an upregulation of endoglin was displayed in the infarcted hemispheres under occlusion, whereas endoglin expression was significantly diminished after transient MCAO, which is indicative of shedding. Of note is the finding that soluble endoglin induced an inflammatory phenotype in endothelial monolayers. The treatment of HBMEC with endoglin resulted in a decrease in transendothelial resistance and the downregulation of VE-cadherin. Our data establish a novel mechanism in which hypoxia triggers the initial endothelial upregulation of endoglin and subsequent reoxygenation triggers its release as a vasoactive mediator that, when rinsed into adjacent vascular beds after recanalization, can contribute to cerebral reperfusion injury.
In Deutschland treten bei Kindern ca. 400 Neuerkrankungen an Hirntumoren pro Jahr auf. Den größten Anteil an dieser sehr heterogenen Krankheitsgruppe haben benigne niedriggradige Gliome und maligne Medulloblastome. Der Rolle des Immunsystems bei Krebserkrankungen ist schon seit über 100 Jahren Thema der Forschung. Im Zentrum dieser Studie stand der Einfluss des Immunssystems und insbesondere der Cytokine IL-4, IL-6, IL-10, TNF-α, TGF-β und IFN-γ auf die Entwicklung und Prognose bei Kindern mit Hirntumoren. Dabei wurden die jeweiligen Cytokin Gen-Polymorphismen bei 175 Hirntumorpatienten mittels PCR bestimmt. Diese Daten wurden mit den klinischen Parametern der Patienten korreliert und so der Einfluss der jeweiligen Genotypen und Phänotypen auf die Prognose der Erkrankungen untersucht. In einem weiteren Schritt erfolgte eine Analyse der direkten Ausschüttung von Cytokinen durch T-Lymphozyten nach In-vitro Stimulation der Zellen. Die T-Lymphozyten wurden aus dem extrahierten Blut der Studienteilnehmer isoliert und nach einem festen Schema stimuliert. In der Durchflusszytologie wurde dann die Menge an Cytokin-positiven T-Lymphozyten für die entsprechenden Cytokine gemessen und mit einer altersangepassten gesunden Vergleichspopulation verglichen. Als Nullhypothesen wurde definiert, dass in der Studienpopulation die Genotypen und die Phänotypen bei den Cytokin Gen-Polymorphismen und die Menge an Cytokin-positiven T-Lymphozyten durch Stimulation sich nicht signifikant von den entsprechenden Vergleichskohorten unterscheiden. Beide Nullhypothesen können abgelehnt werden. Es gibt, insbesondere bei der direkten In-vitro Stimulation, teils hochsignifikante Unterschiede. Das adaptierte Immunsystem nimmt also auch bei pädiatrischen Tumorerkrankungen des zentralen Nervensystems eine wichtige Funktion ein. Cytokine spielen hierbei durchaus vielfältige und mitunter sogar entgegengesetzte Rollen, wie durch die vorliegenden Untersuchungen gezeigt werden konnten. So hat eine verstärkte Ausschüttung von TGF-β einen protektiven Effekt. Im späteren Verlauf wird durch die immunsuppressive Wirkung des TGF-β wiederum eine adäquate antitumorale Immunreaktion verhindert und so ein Progress der jeweiligen Tumorentitäten begünstigt. Dies kann auch erklären, weswegen eine einfache Hemmung der Cytokine bisher nicht die gewünschten therapeutischen Resultate erbrachte. Aufgrund ihrer enormen Bedeutung für die Generierung einer Immunantwort sind Cytokine eine wichtige Stellschraube in onkologischen Erkrankungen und deren Verlauf. Eine weitere differenzierende Untersuchung der einzelnen Cytokine, aber auch die funktionierende Gesamtheit der Cytokine und des Immunsystems, ist wichtig für die Entwicklung hochwertiger und effektiver immunologischer Therapieansätze.
Die Invasive Aspergillose (IA) stellt eine Hauptursache der infektassoziierten Morbidität und Mortalität bei pädiatrischen Patienten mit hämato-onkologischer Grunderkrankung und/oder allogener Stammzelltransplantation dar. Die sichere und frühzeitige Diagnose ist bei Kindern aufgrund spärlicher pädiatrischer Daten weiterhin eine klinische Herausforderung. Die Kombination der Biomarker Galactomannanantigen und Aspergillus DNA hat sich in Erwachsenenstudien als vorteilhaft in der Diagnose der IA erwiesen. Ziel der durchgeführten Studie war daher, die diagnostische Güte des kombinierten Biomarkerscreenings in einer pädiatrischen Hochrisikokohorte zu ermitteln.
Hierfür wurden 39 pädiatrische Patienten, die während eines Zeitraumes von drei Jahren aufgrund einer hämato-onkologischen Grunderkrankung und Notwendigkeit einer Stammzelltransplantation in der Würzburger Kinderklinik behandelt wurden, einem hochstandardisierten, zweimal wöchentlichen Screening auf Galactomannanantigen und fungaler DNA zugeführt. Zusätzlich wurde für jeden Patienten ein breites Spektrum an klinischen Daten sowie mikrobiologischen und radiologischen Ergebnissen erfasst und die IA-Klassifikation nach den EORTC/MSG-Kriterien durchgeführt.
Unsere Daten zeigten eine IA-Inzidenz (probable IA) von 10%, was per definitionem einer Hochrisikokohorte entspricht. Das kombinierte Monitoring der Biomarker Galactomannanantigen und Aspergillus-DNA wies eine hohe diagnostische Genauigkeit mit einer Sensitivität/Spezifität/PPV/NPV von 1.00 und gute Eignung als Screeningtest auf. Die antifungale Prophylaxe zeigte keinen negativen Einfluss auf die diagnostischen Gütekriterien der beiden Biomarker, wie in anderen Studien postuliert. Der Galactomannanindex erwies sich als vielversprechender Surrogatmarker für das Outcome und das Therapieansprechen.
Weiterführende Studien sind notwendig, um festzulegen, ob die Biomarkerkombination eine Detektion asymptomatischer subklinischer Infektionen als eine Art „Frühwarnsystem“ ermöglicht und somit eine Reduktion der Mortalität bedingen kann.
Circulating MACC1 transcripts in glioblastoma patients predict prognosis and treatment response
(2019)
Glioblastoma multiforme is the most aggressive primary brain tumor of adults, but lacksreliable and liquid biomarkers. We evaluated circulating plasma transcripts of metastasis-associatedin colon cancer-1 (MACC1), a prognostic biomarker for solid cancer entities, for prediction of clinicaloutcome and therapy response in glioblastomas. MACC1 transcripts were significantly higher inpatients compared to controls. Low MACC1 levels clustered together with other prognosticallyfavorable markers. It was associated with patients’ prognosis in conjunction with the isocitratedehydrogenase (IDH) mutation status: IDH1 R132H mutation and low MACC1 was most favorable(median overall survival (OS) not yet reached), IDH1 wildtype and high MACC1 was worst (medianOS 8.1 months), while IDH1 wildtype and low MACC1 was intermediate (median OS 9.1 months).No patients displayed IDH1 R132H mutation and high MACC1. Patients with low MACC1 levelsreceiving standard therapy survived longer (median OS 22.6 months) than patients with high MACC1levels (median OS 8.1 months). Patients not receiving the standard regimen showed the worstprognosis, independent of MACC1 levels (low: 6.8 months, high: 4.4 months). Addition of circulatingMACC1 transcript levels to the existing prognostic workup may improve the accuracy of outcomeprediction and help define more precise risk categories of glioblastoma patients.
Background:
In 2004, routine varicella vaccination was introduced in Germany for children aged 11–14 months. Routine measles vaccination had already been introduced in 1973 for the same age group, but coverage is still too low (<95%) in some areas to eliminate measles. The present study assessed varicella and measles vaccination coverage and determinants of parental acceptance in two study regions, situated in Northern and Southern Bavaria (Germany).
Methods:
From 2009 to 2011, annual cross-sectional parent surveys were performed on random samples of 600 children aged 18–36 months in the Bavarian regions of both Munich and Würzburg. Logistic regression models were used to identify factors associated with varicella and measles vaccination.
Results:
In 2009, 2010 and 2011, vaccination coverage was lower in Munich than in Würzburg, for both varicella (Munich 53%, 67%, 69% vs. Würzburg 72%, 81%, 83%) and for measles (Munich 88%, 89%, 91% vs. Würzburg 92%, 93%, 95%). Recommendation by the physician was the main independent factor associated with varicella vaccination in both regions (adjusted odd ratios (OR) with 95% confidence interval (CI): Munich OR 19.7, CI 13.6–28.6; Würzburg OR 34.7, CI 22.6–53.2). Attendance at a childcare unit was positively associated with a higher acceptance of varicella vaccination in Munich (OR 1.5, CI 1.1–2.2). Regarding measles vaccination, attendance at a childcare unit was positively associated in both regions (Munich OR 2.0; CI 1.3–3.0; Würzburg OR 1.8; CI 1.1–3.1), and a higher level of parental school education was negatively associated in Würzburg (OR 0.5, CI 0.3–0.9).
Conclusions:
Vaccination rates differed between regions, with rates constantly higher in Würzburg. Within each region, vaccination rates were lower for varicella than for measles. Measles vaccination status was mainly dependent upon socio-demographic factors (attendance at a childcare unit, parental school education), whereas for the more recently introduced varicella vaccination recommendation by the physician had the strongest impact. Hence, different strategies are needed to further improve vaccination rates for both diseases.
This evidence‐based clinical guideline provides consensus‐recommendations for the treatment and care of patients with primary antibody deficiencies (PADs). The guideline group comprised 20 clinical and scientific expert associations of the German, Swiss, and Austrian healthcare system and representatives of patients. Recommendations were based on results of a systematic literature search, data extraction, and evaluation of methodology and study quality in combination with the clinical expertise of the respective representatives. Consensus‐based recommendations were determined via nominal group technique. PADs are the largest clinically relevant group of primary immunodeficiencies. Most patients with PADs present with increased susceptibility to infections, however immune dysregulation, autoimmunity, and cancer affect a significant number of patients and may precede infections. This guideline therefore covers interdisciplinary clinical and therapeutic aspects of infectious (e.g., antibiotic prophylaxis, management of bronchiectasis) and non‐infectious manifestations (e.g., management of granulomatous disease, immune cytopenia). PADs are grouped into disease entities with definitive, probable, possible, or unlikely benefit of IgG‐replacement therapy. Summary and consensus‐recommendations are provided for treatment indication, dosing, routes of administration, and adverse events of IgG‐replacement therapy. Special aspects of concomitant impaired T‐cell function are highlighted as well as clinical data on selected monogenetic inborn errors of immunity formerly classified into PADs (APDS, CTLA‐4‐, and LRBA‐deficiency).
Aim: It was the aim of our study to determine the regional cerebral tissue oxygenation saturation (rcSO\(_2\)) as an additional monitoring parameter during early skin-to-skin contact (SSC) in preterm infants with a gestational age of <32 gestational weeks. Methods: We conducted two observational convenience sample studies using additional monitoring with near-infrared spectroscopy (NIRS) in the first 120 h of life: (a) NIRS 1 (gestational age of 26 0/7 to 31 6/7 weeks) and (b) NIRS 2 (gestational age of 24 0/7 to 28 6/7 weeks). The rcSO\(_2\) values were compared between resting time in the incubator (period I), SSC (period II) and handling nursing care (period III). For the comparison, we separated the sequential effects by including a “wash-out phase” of 1 h between each period. Results: During the first 120 h of life 38/53 infants in NIRS 1 and 15/23 infants in NIRS 2 received SSC, respectively. We found no remarkable differences for rcSO\(_2\) values of NIRS 1 patients between SSC time and period I (95% confidence interval (CI) for the difference in %: SSC vs. period I [1; 3]). In NIRS 2, rcSO\(_2\) values during SSC were only 2% lower compared with period I [median [1. quartile; 3. quartile] in %; 78 [73; 82] vs. 80 [74; 85]] but were similar to period III [78 [72; 83]]. In a combined analysis, a small difference in rcSO\(_2\) values between SSC and resting times was found using a generalized linear mixed model that included gender and gestational age (OR 95% CI; 1.178 [1.103; 1.253], p < 0.0001). Episodes below the cut-off for “hypoxia”; e.g., <55%, were comparable during SSC and periods I and III (0.3–2.1%). No FiO\(_2\) adjustment was required in the vast majority of SSC episodes. Conclusions: Our observational data indicate that rcSO\(_2\) values of infants during SSC were comparable to rcSO\(_2\) values during incubator care and resting time. This additional monitoring supports a safe implementation of early SSC in extremely preterm infants in NICUs.
Background
Physical activity (PA) and exercise have become an accepted and valued component of cystic fibrosis (CF) care. Regular PA and exercise can positively impact pulmonary function, improve physical fitness, and enhance health-related quality of life (HRQoL). However, motivating people to be more active is challenging. Supervised exercise programs are expensive and labour intensive, and adherence falls off significantly once supervision ends. Unsupervised or partially supervised programs are less costly and more flexible, but compliance can be more problematic. The primary objective of this study is to evaluate the effects of a partially supervised exercise intervention along with regular motivation on forced expiratory volume in 1 s (FEV1) at 6 months in a large international group of CF patients. Secondary endpoints include patient reported HRQoL, as well as levels of anxiety and depression, and control of blood sugar.
Methods/design
It is planned that a total of 292 patients with CF 12 years and older with a FEV1 ≥ 35% predicted shall be randomised. Following baseline assessments (2 visits) patients are randomised into an intervention and a control group. Thereafter, they will be seen every 3 months for assessments in their centre for one year (4 follow-up visits). Along with individual counselling to increase vigorous PA by at least 3 h per week on each clinic visit, the intervention group documents daily PA and inactivity time and receives a step counter to record their progress within a web-based diary. They also receive monthly phone calls from the study staff during the first 6 months of the study. After 6 months, they continue with the step counter and web-based programme for a further 6 months. The control group receives standard care and keeps their PA level constant during the study period. Thereafter, they receive the intervention as well.
Discussion
This is the first large, international multi-centre study to investigate the effects of a PA intervention in CF with motivational feedback on several health outcomes using modern technology. Should this relatively simple programme prove successful, it will be made available on a wider scale internationally.
Trial registration
ClinicalTrials.gov Identifier: NCT01744561; Registration date: December 6, 2012.
Background
Health-related and disease-specific quality of life (HRQoL) has been increasingly valued as relevant clinical parameter in cystic fibrosis (CF) clinical care and clinical trials. HRQoL measures should assess – among other domains – daily functioning from a patient’s perspective. However, validation studies for the most frequently used HRQoL questionnaire in CF, the Cystic Fibrosis Questionnaire (CFQ), have not included measures of physical activity or fitness. The objective of this study was, therefore, to determine the cross-sectional and longitudinal relationships between HRQoL, physical activity and fitness in patients with CF.
Methods
Baseline (n = 76) and 6-month follow-up data (n = 70) from patients with CF (age ≥12 years, FEV1 ≥35%) were analysed. Patients participated in two multi-centre exercise intervention studies with identical assessment methodology. Outcome variables included HRQoL (German revised multi-dimensional disease-specific CFQ (CFQ-R)), body composition, pulmonary function, physical activity, short-term muscle power, and aerobic fitness by peak oxygen uptake and aerobic power.
Results
Peak oxygen uptake was positively related to 7 of 13 HRQoL scales cross-sectionally (r = 0.30-0.46). Muscle power (r = 0.25-0.32) and peak aerobic power (r = 0.24-0.35) were positively related to 4 scales each, and reported physical activity to 1 scale (r = 0.29). Changes in HRQoL-scores were directly and significantly related to changes in reported activity (r = 0.35-0.39), peak aerobic power (r = 0.31-0.34), and peak oxygen uptake (r = 0.26-0.37) in 3 scales each. Established associates of HRQoL such as FEV1 or body mass index correlated positively with fewer scales (all 0.24 < r < 0.55).
Conclusions
HRQoL was associated with physical fitness, especially aerobic fitness, and to a lesser extent with reported physical activity. These findings underline the importance of physical fitness for HRQoL in CF and provide an additional rationale for exercise testing in this population.
Background
In individuals suffering from a rare disease the diagnostic process and the confirmation of a final diagnosis often extends over many years. Factors contributing to delayed diagnosis include health care professionals' limited knowledge of rare diseases and frequent (co-)occurrence of mental disorders that may complicate and delay the diagnostic process. The ZSE-DUO study aims to assess the benefits of a combination of a physician focusing on somatic aspects with a mental health expert working side by side as a tandem in the diagnostic process.
Study design
This multi-center, prospective controlled study has a two-phase cohort design.
Methods
Two cohorts of 682 patients each are sequentially recruited from 11 university-based German Centers for Rare Diseases (CRD): the standard care cohort (control, somatic expertise only) and the innovative care cohort (experimental, combined somatic and mental health expertise). Individuals aged 12 years and older presenting with symptoms and signs which are not explained by current diagnoses will be included. Data will be collected prior to the first visit to the CRD’s outpatient clinic (T0), at the first visit (T1) and 12 months thereafter (T2).
Outcomes
Primary outcome is the percentage of patients with one or more confirmed diagnoses covering the symptomatic spectrum presented. Sample size is calculated to detect a 10 percent increase from 30% in standard care to 40% in the innovative dual expert cohort. Secondary outcomes are (a) time to diagnosis/diagnoses explaining the symptomatology; (b) proportion of patients successfully referred from CRD to standard care; (c) costs of diagnosis including incremental cost effectiveness ratios; (d) predictive value of screening instruments administered at T0 to identify patients with mental disorders; (e) patients’ quality of life and evaluation of care; and f) physicians’ satisfaction with the innovative care approach.
Conclusions
This is the first multi-center study to investigate the effects of a mental health specialist working in tandem with a somatic expert physician in CRDs. If this innovative approach proves successful, it will be made available on a larger scale nationally and promoted internationally. In the best case, ZSE-DUO can significantly shorten the time to diagnosis for a suspected rare disease.
Sterile bone inflammation is the hallmark of autoinflammatory bone disorders, including chronic nonbacterial osteomyelitis (CNO) with its most severe form chronic recurrent multifocal osteomyelitis (CRMO). Autoinflammatory osteopathies are the result of a dysregulated innate immune system, resulting in immune cell infiltration of the bone and subsequent osteoclast differentiation and activation. Interestingly, autoinflammatory bone disorders are associated with inflammation of the skin and/or the intestine. In several monogenic autoinflammatory bone disorders mutations in disease-causing genes have been reported. However, regardless of recent developments, the molecular pathogenesis of CNO/CRMO remains unclear. Here, we discuss the clinical presentation and molecular pathophysiology of human autoinflammatory osteopathies and animal models with special focus on CNO/CRMO. Treatment options in monogenic autoinflammatory bone disorders and CRMO will be illustrated.
Sterile bone inflammation is the hallmark of autoinflammatory bone disorders, including chronic nonbacterial osteomyelitis (CNO) with its most severe form chronic recurrent multifocal osteomyelitis (CRMO). Autoinflammatory osteopathies are the result of a dysregulated innate immune system, resulting in immune cell infiltration of the bone and subsequent osteoclast differentiation and activation. Interestingly, autoinflammatory bone disorders are associated with inflammation of the skin and/or the intestine. In several monogenic autoinflammatory bone disorders mutations in disease-causing genes have been reported. However, regardless of recent developments, the molecular pathogenesis of CNO/CRMO remains unclear.
Here, we discuss the clinical presentation and molecular pathophysiology of human autoinflammatory osteopathies and animal models with special focus on CNO/CRMO. Treatment options in monogenic autoinflammatory bone disorders and CRMO will be illustrated.
Purpose of Review
To describe in detail the clinical synopsis and pathophysiology of chronic non-bacterial osteomyelitis and SAPHO syndrome.
Recent Findings
Chronic non-bacterial osteomyelitis (CNO) has been identified as a disease entity for almost 50 years. This inflammatory bone disorder is characterized by osteolytic as well as hyperostotic/osteosclerotic lesions. It is chronic in nature, but it can present with episodic flairs and phases of remission, which have led to the denomination “chronic recurrent osteomyelitis”, with its severe multifocal form “chronic recurrent multifocal osteomyelitis” (CRMO). For almost three decades, an infectious aetiology had been considered, since especially Propionibacterium acnes had been isolated from bone lesions of individual patients. However, this concept has been challenged since long-term antibiotic therapy did not alter the course of disease and modern microbiological techniques (including PCR) failed to confirm bone infection as an underlying cause. Over recent years, a profound dysregulation of cytokine expression profiles has been demonstrated in innate immune cells of CNO patients. A hallmark of monocytes from CNO patients is the failure to produce immune regulatory cytokines interleukin-10 (IL-10) and IL-19, which have been linked with genetic and epigenetic alterations. Subsequently, a significant upregulation of pro-inflammatory, NLRP3 inflammasome-dependent cytokines (IL-1β and TNF-α), has been demonstrated.
Summary
The current knowledge on CNO, the underlying molecular pathophysiology, and modern imaging strategies are summarized; differential diagnoses, treatment options, outcome measures, as well as quality of life studies are discussed.
IL-9-producing Th9 cells display a group of helper T cells with similarities to Th17 and Th2 T cells and have been shown to be involved in synovial inflammation in rheumatoid arthritis (RA) patients. So far, it is unclear which parameters drive Th9 differentiation in lymphocytes derived from RA patients compared to immunologically healthy individuals and whether autocrine mechanisms are able to enhance Th9 polarization. Further, parallel pathways of induction of IL-17-producing cells with Th9 phenotype have to be distinguished from exclusively Th9-inductive mechanisms. Thus, the present study aimed to determine the parameters of Th9 induction by simulation in a standardized inflammatory cytokine milieu.Peripheral naive and non-naive T cells of RA patients and healthy donors (HD) were cultured under Th9 and Th17-driving conditions and phenotypically analyzed by flow cytometry and molecular analysis.Our findings indicate a similar differentiation pathway of Th9 and Th17 cells and similar distributions of IL-9+ T cells in RA and HD regardless of Th9- or Th17-promoting cytokine milieus. Whereas the magnitude and direction of Th9- or Th17-polarization was about the same in RA and HD, IL-17+ CD4+ T cells were significantly stimulated by Th17-inducing conditions in HD. In conclusion, the results indicate that Th9- and Th17-inducing cytokine conditions mimicking autoimmune inflammation in RA may have similar stimulatory effects regarding polarization of peripheral naive and non-naive T cells into Th9 or Th17 cells. The results suggest that the differentiation of Th9 cells may be also induced by Th17-driving conditions.
Charakterisierung von IL-9+ T-Zellen bei Patientinnen und Patienten mit Rheumatoider Arthritis
(2022)
Die Rheumatoide Arthritis ist eine chronische Autoimmunerkrankung, deren Pathogenese noch unvollständig verstanden ist. Eine Dysbalance von pro- und antiinflammatorischen T-Helferzellen ist an der Entzündungsreaktion wesentlich beteiligt. Die Rolle von proinflammatorischen Th17-Zellen und regulatorischen Tregs ist bereits recht gut erforscht und bietet bereits erfolgreiche Therapieansätze. Umstritten bleibt die Rolle der sogenannten Th9-Zellen, welche pro- und antiinflammatorische Wirkungen zu vereinen scheinen. Die vorliegende Untersuchung umfasst die Daten von 7 RA-Patientinnen und -Patienten und 10 gesunden Kontrollen. Nach Isolation von naiven CD4+ T-Zellen erfolgte eine durchflusszytometrische Phänotypisierung der T-Zellen. Diese Phänotypisierung zeigte keinen relevanten Unterschied zwischen Pat und HD. Im Anschluss an eine 3-tägige Zellkultur von naiven und nicht naiven CD4+ T-Zellen unter Th9- und Th17-Stimulation erfolgte eine Auswertung mittels Durchflusszytometrie, RT-PCR und ELISA. Hierbei wurde eine sehr ähnliche Wirkung beider Stimuli auf die T-Zelldifferenzierung, die Zytokinproduktion und die Expression von Oberflächenmarkern beobachtet. Insbesondere die IL-9-Produktion wurde durch beide Stimuli signifikant induziert. Es scheint, dass IL-9-produzierende Zellen durch unterschiedliche Differenzierungswege induziert werden. Dies unterstützt die kontroverse Hypothese, dass Th9-Zellen keinen eigenständigen T-Helferzellsubtyp darstellen. Im Vergleich zu den Pat in Remission war die induzierte Zytokinproduktion (IL-9, IL-17, IFNγ) bei den HD betont. Dies liegt vermutlich an unspezifischen Effekten durch die immunsuppressive Therapie. Bei den beiden Patientinnen und Patienten mit der höchsten Krankheitsaktivität jedoch wurde die höchste IL-9-Konzentration in den Überständen nach Stimulation festgestellt. Ein IL-9-Exzess bzw. eine IL-9-Blockade hatte keinen signifikanten Einfluss auf die T-Zelldifferenzierung, die Zytokinproduktion und die Expression der Oberflächenmarker und des Transkriptionsfaktors. Das Vorliegen eines relevanten IL-9-regulierenden, autokrinen Mechanismus ist daher unwahrscheinlich. Zusammenfassend ergeben sich Hinweise, dass es sich bei IL-9-produzierenden Zellen aufgrund der diversen Differenzierungswege nicht um einen eigenständige T-Helferzellsubtyp handelt. Es benötigt einen sehr gut ausbalancierten Zytokincocktail und vermutlich eine längere Kulturzeit, um tatsächlich Th9-Zellen zu polarisieren. Ob diese in vivo vorkommen und eine Rolle in der Pathogenese der RA spielen ist zum jetzigen Zeitpunkt ebenso unklar wie die Rolle des IL-9 in der Pathogenese der RA. Daher kommt IL-9 als therapeutisches Ziel nach jetziger Kenntnis nicht in Betracht.
Der klinische Stellenwert der Polysomnographie bei Kindern mit kraniofazialen Fehlbildungssyndromen
(2008)
Schlaf- und nächtliche Atemstörungen sind ein häufiges Symptom bei Kindern mit kraniofazialen Fehlbildungen, da es durch die Mittelgesichtshypoplasie zu einer Einengung der Atemwege kommen kann. Wir haben bei 28 Kindern Polysomnographien vorgenommen, um differenziertere Aussagen über die Art der schlafbezogenen Apnoen, den Zusammenhang mit bestimmten Schlafstadien und Schlafarchitektur und Korrelationen mit der mental-kognitiven Entwicklung sowie der Lebensqualität machen zu können. Diese wurden mittels dreier Fragebögen und psychologischer Testung bestimmt. Bei 5 Patienten fand sich ein schweres, bei 9 ein mäßiges und bei 12 ein mildes obstruktives Schlaf-Apnoe-Syndrom, nur 2 Kinder hatten kein OSAS. Die Kinder mit Crouzon-Syndrom hatten überwiegend (9/14) ein mittel- bis schwergradiges OSAS, während die Kinder mit Apert-Syndrom mehrheitlich von einer leichten Atemstörung betroffen waren. Neben obstruktiven Ereignissen war auch die Zahl der zentralen Apnoen erhöht. Aufgrund der hohen Korrelationen zwischen OSAS-Schweregrad und Entsättigungsindex könnte die Pulsoxymetrie als ambulantes Screeningverfahren eingesetzt werden. Die Schlafarchitektur war nicht wesentlich beeinträchtigt bei einer eindrucksvollen Häufung der respiratorischen Ereignisse im REM-Schlaf (RDI 16,97/h in REM vs 8,2 in NREM) und einem in Abhängigkeit vom Schweregrad des OSAS erhöhten Arousalindex. Insbesondere nasaler CPAP und v. a. BiPAP, aber auch Adenotonsillektomien, führten zu einer deutlichen Besserung der respiratorischen Parameter. Aufgrund der Dynamik der Erkrankung sind engmaschige Kontrollen und ggf. Erweiterungen und Anpassungen der Therapie nötig. Die Lebensqualität lag insgesamt im Normbereich - unabhängig von der OSAS-Schwere - zeigte jedoch im Verlauf einen Zusammenhang mit dieser und der Klinik. Obwohl keine signifikanten Korrelationen zwischen Tagessymptomatik, einzelnen PSG-Parametern und OSAS-Schwere aufzuzeigen war, spiegelte sich in den Fragebögen eine erfolgreiche Therapie wider, so dass ein überarbeiteter Fragebogen als Therapie- und Verlaufskontrolle dienen könnte.
Diskussion der häufigsten soliden Hirntumorentitäten in der Pädiatrie. Analyse der im Rahmen der HIT-2000-Studie angefertigten Liquorpräparate sowie der im Rahmen dieser Studie gesammelten persönlichen Daten der betroffenen Kinder bezüglich der Häufigkeitsverteilung der einzelnen Entitäten, des Eintretens einer zytologischen / radiologischen Meningeose oder von soliden Metastasen, Vergeich der Sensitivität radiologischer und zytologischer Verfahren, Vergleich des jeweils möglichen Resektionsausmaßes, Häufigkeit des Auftretens von Rezidiven oder Todesfällen, Aussagemöglichkeiten der Zytologie.
Infections with influenza A viruses (IAV) cause seasonal epidemics and global pandemics. The majority of these infections remain asymptomatic, especially among children below five years of age. Importantly, this is a time, when immunological imprinting takes place. Whether early-life infections with IAV affect the development of antimicrobial immunity is unknown. Using a preclinical mouse model, we demonstrate here that silent neonatal influenza infections have a remote beneficial impact on the later control of systemic juvenile-onset and adult-onset infections with an unrelated pathogen, Staphylococcus aureus, due to improved pathogen clearance and clinical resolution. Strategic vaccination with a live attenuated IAV vaccine elicited a similar protection phenotype. Mechanistically, the IAV priming effect primarily targets antimicrobial functions of the developing innate immune system including increased antimicrobial plasma activity and enhanced phagocyte functions and antigen-presenting properties at mucosal sites. Our results suggest a long-term benefit from an exposure to IAV during the neonatal phase, which might be exploited by strategic vaccination against influenza early in life to enforce the host’s resistance to later bacterial infections.
In der vorliegenden Arbeit wurden am Beispiel der Diphtherie- und Tetanusimpfung sowohl die Langzeitwirkung von Impfungen als auch die akuten Effekte einer erneuten Auffrischimpfung auf die antigenspezifischen Memory-B-Zellen und die Antikörper-Titer untersucht. Dazu wurden antigenspezifische Antitoxin-Spiegel mittels ELISA und im Neutralisationstest sowie spezifische Memory-B-Zellen mit dem B-Zell-ELISPOT-Test bei 13 Probanden bestimmt. Es zeigte sich, dass sowohl der Antikörper-Titer als auch die Memory-B-Zellen über lange Zeit nach der Impfung persistieren, ohne jedoch miteinander zu korrelieren. Das spricht dafür, dass der Antikörper-Titer nicht, wie bisher angenommen, durch kontinuierliche Stimulierung und Differenzierung von Memory-B-Zellen zu kurzlebigen Plasmazellen aufrechterhalten wird. Die bislang nur in der Maus bewiesene Existenz langlebiger Plasmazellen wird damit auch für den Menschen wahrscheinlich. Weiterhin korrelierte die Anzahl bisheriger Auffrischimpfungen mit der Frequenz der spezifischen Memory-B-Zellen, nicht aber mit der Höhe des Antikörper-Titers. Damit konnte zum erstenmal gezeigt werden, dass die Langzeitimmunität nach Impfungen beim Menschen besser von den Memory-B-Zellen als von den Antikörper-Titern reflektiert wird. Anhand der Untersuchng der Immunreaktion nach eienr erneuten Diphtherie-Auffrischimpfung konnte gezeigt werden, dass die Boosterung der antigenspezifischen B-Zellen und des Antikörper-Titers einem gut kontrollierten Mechanismus der klonalen Expansion und Kontraktion unterliegt. Dabei bestand eine starke negative Korrelation zwischen der Anzahl der Boosterimmunisierungen und der Stärke der Expansion spezifischer Memory-B-Zellen bzw. Antikörper-Titer. Die Höhe der prävakzinalen spezifischen B-Zellfrequenzen und der Antikörper-Titer beeinflussten ebenfalls die Stärke der Immunantwort, so dass besonders solche Probanden von einer Aufrischimpfung profitierten, die vor der Impfung niedrige B-Zellfrequenzen bzw. Antikörper-Titer hatten. In dieser Arbeit konnte somit erstmals die Bedeutung von Memory-B-Zellen für die postvakzinale Langzeitimmunität beim Menschen aufgezeigt werden. Dieser Parameter sollte in Zukunft als zusätzliches Kriterium für die Beurteilung des Immunschutzes und des Zeitpunktes für Reimmunisierungen mit herangezogen werden.
Hintergrund: Kraniopharyngeome sind seltene embryonale Fehlbildungstumoren. Bei insgesamt guter Überlebensrate von Patienten nach Erkrankung im Kindes- und Jugendalter werden Prognose und Lebensqualität von Langzeitüberlebenden durch Nebenwirkungen und Spätfolgen wie Hypophyseninsuffizienz und ausgeprägter Adipositas wesentlich geprägt. Zur Prophylaxe bzw. zur Therapie eines Hirnödems, sowie zur Prophylaxe einer drohenden Addisonkrise muss beim Kraniopharyngeom im Kindes- und Jugendalter während und nach der Operation Dexamethason substituiert werden. Langfristige hochdosierte Dexamethasongaben führten bei Patienten mit anderen malignen onkologischen Erkrankungen zu Gewichtszunahme und Cushing-Syndrom. Demnach wurde in der vorliegenden Studie der Einfluss der perioperativen Dexamethasontherapie auf die kurzfristige und langfristige Gewichtsentwicklung bei Kindern und Jugendlichen mit Kraniopharyngeom untersucht. Patienten und Methoden: Die Krankenunterlagen von 81 Kindern und Jugendlichen mit Kraniopharyngeom wurden untersucht. Die Krankenunterlagen von 58 Patienten (27 weiblich - 31 männlich) mit insgesamt 68 operativen Eingriffen konnten hinsichtlich der Daten zum postoperativen Gewichtsverlauf und zur perioperativen Dexamethasontherapie in die retrospektive Untersuchung einbezogen werden. Die mediane Nachbeobachtungsdauer betrug 4,2 Jahre. Größe und Gewicht der Patienten wurde für den Zeitpunkt der Operation, für Kontrollzeitpunkte 3,6, 9 und 12 Monate nach der Operation sowie für die zuletzt stattgefundene Kontrolluntersuchung ermittelt. Um den Grad der Adipositas der einzelnen Patienten zu bestimmen, wurde ihr Body Mass Index (BMI) berechnet. Der BMI wurde anhand der Referenzwerte von Rolland-Cachera als Standardabweichung (SDS) ausgedrückt. Patienten mit BMI- Werten > 3 SD bei der letzten Kontrolluntersuchung wurden als ausgeprägt adipös definiert, solche mit Werten < 2 SD als normalgewichtig, solche mit Werten zwischen 2 SD und 3 SD als mäßig adipös. Zur Beschreibung der Dexamethasontherapie wurden aus den Unterlagen jedes Patienten für jede der neurochirurgischen Operationen die kumulative Gesamtdosis an Dexamethason (mg/m2), Die Dauer der Dexamethasontherapie (Tage) und der Applikationsmodus (intravenös/ oral) ermittelt. Schätzung der Gruppenunterschiede zwischen der Gruppe der ausgeprägt adipösen Patienten und der Gruppe der normalgewichtigen Patienten mittels Mann-Whitney-U-Test. Schätzung der Signifikanz von Korrelationen mittels Spearman-Rank-Correlation-Test. Ergebnisse: 20 Patienten (12w / 8m) entwickelten eine ausgeprägte Adipositas (BMI>3SD). 26 Patienten (10w/ 16m) blieben normalgewichtig (BMI<2SD), 6 Patienten (2w/ 4m) waren bei der letzten Kontrolluntersuchung mäßig adipös (BMI zwischen 2 und 3SD). In Bezug auf das Alter der Patienten zum Zeitpunkt der Operation und die Dauer der Nachbeobachtung bestanden keine Unterschiede zwischen den Patientengruppen. Zwischen den Patientengruppen zeigten sich keine signifikanten Unterschiede in Bezug auf die kumulative Gesamtdosis an Dexamethason, die Dauer der Dexamethasontherapie und die Applikationsform. Patienten, die langfristig eine ausgeprägte Adipositas entwickelten, hatten bereits zum Zeitpunkt der Diagnose einen höheren BMI (p<0,001). Der höchste Anstieg des BMI innerhalb des ersten postoperativen Jahres lag für alle drei Gruppen von Kraniopharyngeompatienten innerhalb der ersten drei Monate nach der Operation. Schlussfolgerungen: In der Studie konnte gezeigt werden, dass Dosis und Dauer der perioperativen Dexamethasontherapie keinen Einfluss auf die Entwicklung einer langfristigen ausgeprägten Adipositas bei Kindern und Jugendlichen mit Kraniopharyngeom hatten. Patienten, die ein erhöhtes Risiko haben, im langfristigen Verlauf eine ausgeprägte Adipositas zu entwickeln, hatten bereits zum Zeitpunkt der Diagnose einen höheren BMI. Diese Beobachtung stützt die Hypothese, dass pathogene Mechanismen zur Entwicklung einer Adipositas bereits sehr früh den Krankheitsverlauf beeinflussen.
Aspergillus fumigatus is the main cause of invasive fungal infections occurring almost exclusively in immunocompromised patients. An improved understanding of the initial innate immune response is key to the development of better diagnostic tools and new treatment options. Mice are commonly used to study immune defense mechanisms during the infection of the mammalian host with A. fumigatus. However, little is known about functional differences between the human and murine immune response against this fungal pathogen. Thus, we performed a comparative functional analysis of human and murine dendritic cells (DCs), macrophages, and polymorphonuclear cells (PMNs) using standardized and reproducible working conditions, laboratory protocols, and readout assays. A. fumigatus did not provoke identical responses in murine and human immune cells but rather initiated relatively specific responses. While human DCs showed a significantly stronger upregulation of their maturation markers and major histocompatibility complex molecules and phagocytosed A. fumigatus more efficiently compared to their murine counterparts, murine PMNs and macrophages exhibited a significantly stronger release of reactive oxygen species after exposure to A. fumigatus. For all studied cell types, human and murine samples differed in their cytokine response to conidia or germ tubes of A. fumigatus. Furthermore, Dectin-1 showed inverse expression patterns on human and murine DCs after fungal stimulation. These specific differences should be carefully considered and highlight potential limitations in the transferability of murine host–pathogen interaction studies.
Die MRD Diagnostik ist von erheblicher Bedeutung für die Risikostratifizierung kindlicher Leukämien. Um aber gesunde, sich regenerierende Vorstufen von blastären Zellen unterscheiden zu können ist die genaue Kenntnis des Antigenverlaufs sowohl der Vorstufen der B-Zellreihe als auch der Blasten notwendig. In dieser Arbeit wird eine Vergleichende Analyse von B-Zellvorstufen und Blasten mittels Durchflusszytometrie durchgeführt. Von besonders diskriminativem Wert waren die Vorläufermarker CD10, CD34, sowie die lymphatischen Marker CD19, CD20, CD22, CD45, cyCD79a und cyTdT.
Zur Beschreibung des individuellen LAIP eigneten sich vor allem die Marker CD11b, CD38, CD58, CD123 und CD133, sowie die myeloischen Marker CD13 und CD33.
Die Bessere Unterscheidung zwischen gesunden und kranken Zellen zusammen mit neuen Entwicklungen in Diagnostik und Therapie muss in Zukunft zur weiteren Verbesserung der Überlebensraten, auch im Rezidiv führen.
(1) Background: Locoregional lymphadenectomy (LND) in adrenocortical carcinoma (ACC) may impact oncological outcome, but the findings from individual studies are conflicting. The aim of this systematic review and meta-analysis was to determine the oncological value of LND in ACC by summarizing the available literature. (2) Methods: A systematic search on studies published until December 2020 was performed according to the PRISMA statement. The primary outcome was the impact of lymphadenectomy on overall survival (OS). Two separate meta-analyses were performed for studies including patients with localized ACC (stage I–III) and those including all tumor stages (I–IV). Secondary endpoints included postoperative mortality and length of hospital stay (LOS). (3) Results: 11 publications were identified for inclusion. All studies were retrospective studies, published between 2001–2020, and 5 were included in the meta-analysis. Three studies (N = 807 patients) reported the impact of LND on disease-specific survival in patients with stage I–III ACC and revealed a survival benefit of LND (hazard ratio (HR) = 0.42, 95% confidence interval (95% CI): 0.26–0.68). Based on results of studies including patients with ACC stage I–IV (2 studies, N = 3934 patients), LND was not associated with a survival benefit (HR = 1.00, 95% CI: 0.70–1.42). None of the included studies showed an association between LND and postoperative mortality or LOS. (4) Conclusion: Locoregional lymphadenectomy seems to offer an oncologic benefit in patients undergoing curative-intended surgery for localized ACC (stage I–III).
Jedes Jahr erkranken in Deutschland circa 1800 Kinder erstmalig an Krebs. Die akute lymphoblastische Leukämie ist dabei mit knapp einem Drittel die häufigste maligne Erkrankung im Kindesalter, Non-Hodgkin-Lymphome tragen mit 7 % und das Hodgkin-Lymphom mit 5 % bei.
Die Prognose der genannten Erkrankungen bei Kindern und Jugendlichen ist sehr gut. Jedoch ist die Therapie intensiv und langwierig. Speziell bei Kindern spielen Spätschäden eine große Rolle, da diese natürlicherweise viel häufiger erlebt werden als von Erwachsenen. Eine dieser langfristigen Komplikationen ist die Entwicklung von Osteonekrosen. Da Schmerzen und Einschränkungen in der Mobilität die Folge sind, ist es wichtig, diese Komplikation besonders zu beachten. Die genaue Ursache der Entstehung von Osteonekrosen ist allerdings bislang unklar.
Die vorliegende Arbeit soll durch statistische Auswertung klinischer Patientendaten und Laborparameter, sowie Analyse von Zytokingenpolymorphismen dazu beitragen, Risikofaktoren für die Entwicklung von Osteonekrosen besser abschätzen zu können.
Der postnatale Energieumsatzanstieg Frühgeborener: Biologische Konstante oder alimentäre Variable?
(2009)
In den ersten Lebenswochen kommt es bei Frühgeborenen zu einem Anstieg des Energieumsatzes, der oft mit der Steigerung der Nahrungszufuhr begründet wird. Jedoch findet bei allen Neugeborenen in den ersten Lebensstunden eine Stoffwechselsteigerung statt, die der Anpassung an das geringe Körpergewicht (mit dem entsprechend großen Oberfläche:Volumen-Verhältnis) dient und u.a. der Thermoregulation zugute kommt. Daher stellt sich die Frage, inwieweit der postnatale Energieumsatzanstieg bei Frühgeborenen als endogene Umstellung des Stoffwechsels (biologische Konstante) oder als Ausdruck der exogenen Energiezufuhr (alimentäre Variable) zu werten ist. Zur Klärung dieser Frage wurden in 52 indirekt-kalorimetrischen Messungen (Datex Deltatrac Metabolic Monitor) an 26 FG der 28.-35. Schwangerschaftswoche (Geburtsgewichte 1070-2350g) der Sauerstoffverbrauch und die Kohlendioxidproduktion unter möglichst einheitlichen Messbedingungen gemessen. Nach Berechnung des Energieumsatzes wurden die Daten in Relation zu Ernährung und Wachstum ausgewertet und mit historischen Daten verglichen, um den Einfluss konstanter (biologischer) und variabler (alimentärer) Faktoren zu differenzieren. Von den ersten Lebenstagen über die zweite und dritte Lebenswoche bis zum Alter >21d ergab sich ein Anstieg des Energieumsatzes von 39,3 ± 2,9 über 58,0 ± 7,2 und 61,3 ± 4,1 auf 67,0 ± 8,2 kcal/kg•d, dem eine Steigerung der Energiezufuhr von 69,9 ± 12,0 über 99,0 ± 14,4 und 114,7 ± 12,9 auf 127,3 ± 12,2 kcal/kg•d gegenüberstand. Die vergleichende Auswertung der Daten lässt eine Einteilung in drei Phasen zu: In einer initialen Phase kommt es – noch ohne Gewichtszuwachs – zu einem weitgehend konstanten und somit vermutlich biologisch determinierten Anstieg des Energieumsatzes auf ein der Körpergröße entsprechendes Niveau. Am Ende bildet sich ein Stoffwechsel“plateau“ aus, auf dem eine den intrauterinen Verhältnissen vergleichbare Wachstumsrate erreicht ist und auch eine noch höhere Energiezufuhr nicht zu einem weiteren Anstieg des „strukturbildenden“ Energieumsatzes führt. Dazwischen liegt eine variable Übergangsphase, in der sowohl der Energieumsatz als auch die Wachstumsrate mit der Energieaufnahme korrelieren, und in der sich auch die historischen Fortschritte in der Frühgeborenenernährung im Sinne eines zügigeren Energieumsatzanstiegs und Wachstumsfortschritts widerspiegeln. Somit scheinen im postnatalen Energieumsatzanstieg bei FG biologische und alimentäre Faktoren gleitend ineinander überzugehen.
Background
Increasing bacterial resistance to antibiotics is a serious problem worldwide. We sought to record the acquisition of antibiotic-resistant Escherichia coli (E. coli) in healthy infants in Northern Thailand and investigated potential determinants.
Methods
Stool samples from 142 infants after birth, at ages 2wk, 2mo, 4 to 6mo, and 1y, and parent stool samples were screened for E. coli resistance to tetracycline, ampicillin, co-trimoxazole, and cefazoline by culture, and isolates were further investigated for multiresistance by disc diffusion method. Pulsed-field gel electrophoresis was performed to identify persistent and transmitted strains. Genetic comparison of resistant and transmitted strains was done by multilocus sequence typing (MLST) and strains were further investigated for extra- and intra-intestinal virulence factors by multiplex PCR.
Results
Forty-seven (33%) neonatal meconium samples contained resistant E. coli. Prevalence increased continuously: After 1y, resistance proportion (tetracycline 80%, ampicillin 72%, co-trimoxazole 66%, cefazoline 35%) almost matched those in parents. In 8 infants (6%), identical E. coli strains were found in at least 3 sampling time points (suggesting persistence). Transmission of resistant E. coli from parents to child was observed in only 8 families. MLST showed high diversity. We could not identify any virulence genes or factors associated with persistence, or transmission of resistant E. coli. Full-term, vaginal birth and birth in rural hospital were identified as risk factors for early childhood colonization with resistant E. coli.
Conclusion
One third of healthy Thai neonates harboured antibiotic-resistant E. coli in meconium. The proportion of resistant E. coli increased during the first year of life almost reaching the value in adults. We hypothesize that enhancement of infection control measures and cautious use of antibiotics may help to control further increase of resistance.
Komplikationen und Langzeitfolgen nach hämatopoetischer Stammzelltransplantation in der Pädiatrie
(2020)
Die allogene und autologe HSCT hat sich in den letzten 50 Jahren zu einer effektiven Therapiemethode für verschiedene maligne und nicht- maligne Erkrankungen entwickelt. Aufgrund der intensiven Therapieform ist die Behandlung mit Stammzellen mit einem hohen Risiko behaftet Komplikationen währen der Therapiedauer selbst aber auch spätere Langzeitkomplikationen zu erleiden. Eine ausschließlich nach der Übertragung allogener Fremdzellen auftretende Komplikation ist die akute oder chronische GvHD. In vorliegender Analyse werden aufgetretene Komplikationen und Langzeitfolgen, sowie mögliche Risikofaktoren für die Entstehung dargestellt. Untersuchte Patientengruppe besteht aus 229 pädiatrischen Patienten, die sich im Zeitraum vom 01.01.2005 – 31.12.2015 an der Universitäts- Kinderklinik Würzburg einer allogenen oder autologen HSCT unterzogen haben. Es wurden deskriptive und statistische Analysen in Bezug auf Patientencharakteristika, Stammzellcharakteristika sowie im Besonderen aufgetretene Komplikationen und Langzeitfolgen im Gesamtkollektiv sowie getrennt nach allogener und autologer HSCT und in Bezug auf die einzelnen Diagnosegruppen hin untersucht. Die Ergebnisse zwischen den Subgruppen wurden miteinander verglichen, um Risikofaktoren für das Auftreten von Komplikation und Langzeitfolgen in unserem Kollektiv zu ergründen. Bei 74,2% aller Patienten traten Komplikationen oder Langzeitfolgen auf. In Bezug auf die Transplantationsform allogen vs. autolog wurde ein signifikant höheres Risiko für Patienten nach allogener HSCT festgestellt. 77,0% (n=126) nach alloHSCT, sowie 53,4% (n=103) nach autoHSCT zeigten Komplikationen / Langzeitfolgen nach Stammzelltransplantation. Speziell in den Kategorien passagere (p=<.001) / chronische (p=.009) Infektionen, passagere respiratorische Insuffizienz (p=.005), therapiepflichtige Hyper/ - Hypotonien (p=<.001), Thrombosen/Embolien (p=.002), sowie pathologische Werte in nachfolgend durchgeführten Lungenfunktionstests (p=.043) haben alloHSCT- Patienten ein erhöhtes Risiko. Im Gegensatz zu den Komplikationen zeigen alloHSCT-Patienten jedoch höhere Zahlen der Patienten in Remission. 58,7% nach allogener Stammzellübertragung und 44,7% nach autologer HSCT zeigten sich am Ende des Beobachtungszeitraumes in Remission. In Bezug zu den Diagnosegruppen der Grunderkrankung zeigen Leukämiepatienten mit 77,9% innerhalb dieser Gruppe das höchste Risiko für Komplikationen und Langzeitfolgen nach HSCT. Als eine der schwerwiegendsten Komplikationen gilt GvHD. Risikofaktoren konnten hinsichtlich der HLA-Kompatibilität, dem Verwandtschaftsgrad des Spenders sowie durchgeführter Graftmanipulation detektiert werden. 57,3% der Patienten mit aGvHD, und 67,9% mit cGvHD erhielten Zellen von nicht verwandten Fremdspendern. Die Transplantate wurden in 69,0% mit nachfolgender akuten GvHD und in 82,1% mit chronischer GvHD vor Übertragung nicht bearbeitet (selektioniert / depletiert). Nach Datenanalyse zeigten signifikante Unterschiede zwischen den Transplantationsgruppen sowie auch zwischen den Diagnosegruppen. Risikofaktoren für sind einerseits die Art der Transplantation, verabreichte Medikamente in der Vortherapie sowie im Rahmen der Konditionierung, Bestrahlungen, Geschlecht und das Alter zum Zeitpunkt der Stammzelltransplantation spielen signifikante Rollen in der Entstehung von nachfolgenden Komplikationen und irreversiblen Organdysfunktionen.
Die Regulation krankheitsrelevanter Gene und deren Proteine über Veränderungen in der DNA-Methylierung stellen einen wichtigen und zugleich noch unzureichend erforschten Bereich bei Erkrankungen mit inflammatorischer Komponente dar. In dieser Arbeit wurde die Methylierung pro- und antiinflammatorischer Gene im hypoxischen Setting hervorgerufen durch Präeklampsie, Angsterkrankung und Inflammation bei Sklerodermie untersucht. Zur Bestimmung der prozentualen Methylierung wurde Pyrosequenzierung durchgeführt. Bei einem Teil der Proben erfolgte zusätzlich die Bestimmung der Genexpression mittels Real Time PCR.
Bei Angsterkrankung zeigte sich eine signifikante Hypermethylierung am Promotor des Treg spezifischen Transkriptionsfaktors FOXP3. Daraus könnte eine beeinträchtigte Funktion der Tregs und somit eine erhöhte Komorbidität resultieren. In der Gruppe der an Sklerodermie erkrankten Personen zeigte sich entgegen den Erwartungen eine signifikant höhere RORC1 und RORC2 Methylierung. Eine Genexpressionsanalyse erbrachte eine signifikant niedrigere Expression von RORC bei Sklerodermie im Vergleich zu gesunden Kontrollen. Diese überraschenden Ergebnisse könnten der Methodik geschuldet sein. Auf eine Auftrennung der verschiedenen T-Zellen vor Messung der Methylierung wurde verzichtet. Plazentagewebe bei Präeklampsie zeigte eine signifikant geringere Methylierung am FOXP3 Promotor als Plazentagewebe von gesunden Schwangeren.
Die Veränderbarkeit der DNA-Methylierung durch äußere Einflüsse und Medikamente stellt hierbei einen vielversprechenden Ansatzpunkt für zukünftige Therapien dar und sollte in weiteren Studien konkretisiert werden.
There are no European recommendations on issues specifically related to lung transplantation (LTX) in cystic fibrosis (CF). The main goal of this paper is to provide CF care team members with clinically relevant CF-specific information on all aspects of LTX, highlighting areas of consensus and controversy throughout Europe. Bilateral lung transplantation has been shown to be an important therapeutic option for end-stage CF pulmonary disease. Transplant function and patient survival after transplantation are better than in most other indications for this procedure. Attention though has to be paid to pretransplant morbidity, time for referral, evaluation, indication, and contraindication in children and in adults. This review makes extensive use of specific evidence in the field of lung transplantation in CF patients and addresses all issues of practical importance. The requirements of pre-, peri-, and postoperative management are discussed in detail including bridging to transplant and postoperative complications, immune suppression, chronic allograft dysfunction, infection, and malignancies being the most important. Among the contributors to this guiding information are 19 members of the ECORN-CF project and other experts. The document is endorsed by the European Cystic Fibrosis Society and sponsored by the Christiane Herzog Foundation.
Hans Rietschel (1878-1970), Sohn des Leipziger Theologieprofessors Georg Rietschel Rietschel wurde am 11. September 1878 in Wittenberg (Kreis Wittenberg) geboren. Von 1897 – 1902 studierte er Humanmedizin in Leipzig und Tübingen. 1902 trat er nach bestandener Ärztlicher Prüfung und Promotion „Ueber verminderte Leitungsgeschwindigkeit des in ‚Ringer’scher Lösung‘ überlebenden Nerven“ seine erste klinische Stelle als Assistenzarzt an der Medizinischen Klinik der Universität Leipzig und dem Städtischen Krankenhaus St. Jakobus an. Seine pädiatrische Ausbildung erhielt Rietschel von 1904-1907 an der Kinderklinik der Charité in Berlin unter der Leitung von Otto Heubner, welcher das erste Ordinariat für dieses Fach im Deutschen Reich innehatte. Rietschels Arbeiten aus dieser Zeit beschäftigen sich schwerpunktmäßig mit der Ernährung des Säuglings. Von 1907-1917 war Hans Rietschel Dirigierender Arzt des Dresdner Säuglingsheimes. Für die Hygiene-Ausstellung 1911 verfasste er den Katalog für die Gruppe Säuglingsfürsorge, wofür ihm der Professorentitel verliehen wurde. 1917 wurde Rietschel als Extraordinarius für Kinderheilkunde an die Universität Würzburg berufen. 1921 wurde das Extraordinariat in ein planmäßiges Ordinariat umgewandelt. Unter seiner Leitung bezog die Kinderklinik 1923 neue Räumlichkeiten im Luitpoldkrankenhaus. Neben der Versorgung der kranken Kinder, welche sich besonders in den Jahren des zweiten Weltkrieges als schwierig erwies, zeichnen sich die Jahre unter Rietschel durch eine Vielzahl von wissenschaftlichen Arbeiten und Publikationen von ihm und seinen Mitarbeitern aus. Schwerpunkte waren neben der Säuglingsernährung vor allem die Infektiologie und die Vitaminforschung. Die „Ära“ Rietschel von 1917-1946 beinhaltet auch die Zeitepoche des „Dritten Reichs“. In dieser Zeit ergaben sich tiefgreifende Veränderungen der Rahmenbedingungen für die Pädiatrie in Form der Verfolgung der jüdischen Kinderärzte und der sogenannten „Euthanasie“ selektierter Kinder. Die zugrunde liegenden Dokumente erwähnen drei jüdische Kinderärzte in Rietschels Abteilung vor 1933 und keinen danach. Eine Beteiligung von Rietschel oder seiner Abteilung an der Kindereuthanasie konnte nicht nachgewiesen werden. Die Sterilisation von Kindern wurde im Rahmen dieser Arbeit nicht systematisch aufgearbeitet. In den vorliegenden Dokumenten erscheint Hans Rietschel nicht als überzeugter Nationalsozialist, Antisemit oder als Mensch, welcher mit sogenannten eugenischen Ideen sympathisierte, die ab Ende des 19. Jahrhunderts mehr und mehr Verbreitung fanden. Von 1933-1938 war Rietschel Vorstandsmitglied und von 1934-1936 Vorsitzender der DGfK (Deutsche Gesellschaft für Kinderheilkunde). In dieser Position tritt er als Dulder nationalsozialistischer Politik, insbesondere bei der Verfolgung jüdischer Pädiater auf. Die Alliierten entließen Rietschel 1946, nach dem 2. Weltkrieg, von seiner Position. Weiterhin wurde er als Mitläufer von der Spruchkammer entnazifiziert. Bis 1953 kämpfte er, letztendlich mit Erfolg, um seine Emeritierung. 1958 wurde ihm der Ehrendoktor von der Universität Dresden, 1965 die Rinecker-Medaille in Gold von der Medizinischen Fakultät der Universität Würzburg verliehen. 1970 starb Hans Rietschel nach kurzer Krankheit in Wertheim, Bayern.
Objectives: Chronic recurrent multifocal osteomyelitis (CRMO), the most severe form of chronic nonbacterial osteomyelitis (CNO), is an autoinflammatory bone disorder. In the absence of diagnostic criteria or biomarkers, CNO/CRMO remains a diagnosis of exclusion. The aim of this study was to identify biomarkers for diagnosing multifocal disease (CRMO).
Study design: Sera from 71 pediatric CRMO patients, 11 patients with osteoarticular infections, 62 patients with juvenile idiopathic arthritis (JIA), 7 patients with para-infectious or reactive arthritis, and 43 patients with acute leukemia or lymphoma, as well as 59 healthy individuals were collected. Multiplex analysis of 18 inflammation- and/or bone remodeling-associated serum proteins was performed. Statistical analysis included univariate ANOVA, discriminant analysis, univariate receiver operating characteristic (ROC) analysis, and logistic regression analyses.
Results: For 14 of 18 blood serum proteins, significant differences were determined between CRMO patients, at least one alternative diagnosis, or healthy controls. Multi-component discriminant analysis delivered five biomarkers (IL-6, CCL11/eotaxin, CCL5/RANTES, collagen Iα, sIL-2R) for the diagnosis of CRMO. ROC analysis allowed further reduction to a core set of 2 biomarkers (CCL11/eotaxin, IL-6) that are sufficient to discern between CRMO, healthy controls, and alternative diagnoses.
Conclusion: Serum biomarkers CCL11/eotaxin and IL-6 differentiate between patients with CRMO, healthy controls, and alternative diagnoses (leukemia and lymphoma, osteoarticular infections, para-infectious arthritis, and JIA). Easily accessible biomarkers may aid in diagnosing CRMO. Further studies testing biomarkers in larger unrelated cohorts are warranted.
In der nicht vollständig geklärten Pathogenese der juvenilen idiopathischen Arthritis (JIA) spielen insbesondere Effektor-T-Zellen und regulatorische T-Zellen (Tregs), sowie das Kontinuum ihrer plastischen Zelltypen eine wichtige Rolle. Im arthritischen Milieu, das auch Interleukin-17 (IL-17) beinhaltet, verschiebt sich das Gleichgewicht dieser Zellen hin zur Inflammation. Ziel dieser Arbeit war es, die T-Zellbalance im peripheren Blut von JIA-Patienten mit gesunden Kontrollen (HC) zu vergleichen, sowie den Einfluss von IL-17, anti-IL-17 und eines Th17-stimulierenden, proinflammatorischen Zytokinmilieus auf Phänotyp und Funktion der Tregs zu untersuchen.
Es erfolgte die durchflusszytometrische Analyse des Lymphozytenpools von 16 JIA- und 10 HC-Probanden. Isolierte CD25+CD127-CD4+ Tregs wurden mit den genannten Stimuli kultiviert und danach durchflusszytometrisch phänotypisch sowie in Co-Kultur mit peripheren mononukleären Zellen (PBMCs) auf ihre Suppressionsfunktion untersucht.
Wir stellten erhöhte Proportionen von Th17-Zellen, Tregs und effector-like Tregs in JIA-Patienten fest. Bei Stimulation mit dem Th17-Cocktail zeigte sich eine verminderte Suppression der Effektor-Zellen durch Tregs bei zeitgleich vermehrter FoxP3-Expression insbesondere in JIA-Tregs. Secukinumab bewirkte eine Anpassung der FoxP3-Expression der Tregs in der Patientengruppe auf etwa das Niveau der gesunden Kontrollen.
Insgesamt bestätigt diese Arbeit eine proinflammatorische Dysbalance bei JIA-Patienten mit Shift zu Th17-like Tregs als möglicherweise pathologischen Phänotyp. Ursache für die verminderte Suppression ist vermutlich eine gesteigerte Resistenz der Effektor-Zellen durch das Inflammationsmilieu. Die vermehrte FoxP3-Expression der JIA-Tregs ist am ehesten durch eine gesteigerte Zellaktivierung zu erklären. Diese erhöhte Sensitivität der Tregs für inflammatorische Stimuli mit vermehrter Aktivierung ist ein möglicher Ansatzpunkt für zukünftige Therapien. Die Adjustierung der FoxP3-Expression unter Secukinumab in der JIA-Gruppe auf Niveau der Kontrollen bildet daher einen denkbaren zusätzlichen therapeutischen Effekt der IL-17A Blockade durch potenzielle intrinsische Stabilisierung des Phänotyps der Tregs bei der JIA ab.
Background
The plasticity of T helper-17 (Th17) and regulatory T (Treg) cells may be a clue to pathogenesis of Juvenile Idiopathic Arthritis (JIA). It is still unclear, whether targeted suppression of Interleukin (IL)-17 is able to influence regulatory function of Treg to control pro-inflammatory effectors in JIA. This study aimed to assess the effect of a Th17-stimulating cytokine environment and of IL-17A-inhibition on phenotype plasticity and suppressive function of Treg derived from JIA patients.
Methods
Th17 and Treg characteristics of CD4\(^{+}\) helper T cells were investigated in blood samples of JIA patients with oligo- and polyarticular pattern and healthy controls (HC). Isolated CD4\(^{+}\)CD25\(^{+}\)CD127\(^{-}\) cells defined as Treg were cultivated with Th17-inducing cytokine environment as well as with IL-17A-inhibitors and analyzed for plasticity of phenotype by flow cytometry. Furthermore, inhibitory function of Treg on autologous effectors after cultivation with these stimuli was determined by suppression assays.
Results
Our findings demonstrated significantly elevated proportions of Th17 and Th17-like Treg in JIA compared to HC. After incubation with Th17-inducing stimuli, increased FoxP3 expression in separated Treg in JIA and an impaired suppressive capacity in JIA and HC were found. Blockade of IL-17A resulted in adjustment of FoxP3-expression in JIA to proportions found in controls and in regular suppressive function.
Conclusions
Our results demonstrate an induction of FoxP3 expressing Treg by Th17-inducing cytokines with concomitant mitigated suppressive function. In contrast, specific IL-17A blockade maintains suppressive Treg function and adjusted FoxP3-expression in JIA to levels found in controls. These findings may help to provide experimental evidence for the successful clinical use of IL-17A inhibition in JIA patients.
Tobramycin und Colistin sind zwei Standardantibiotika bei der inhalativen Behandlung von Patienten mit zystischer Fibrose (CF), die chronisch mit Pseudomonas aeruginosa besiedelt sind. In dieser Arbeit wurde die Resistenzentwicklung von Pseudomonas aeruginosa gegen Tobramycin und Colistin bei 1844 Isolaten beobachtet. Die Pseudomonas-aeruginosa-Isolate wurden von 22 Patienten mit CF gewonnen, die eine alternierende Inhalationstherapie mit Tobramycin und Colistin erhalten hatten. Eine Tobramycinresistenz wurde bei 30,4% der Isolate und bei 72,7% der Patienten beobachtet. Im Gegensatz hierzu waren alle Isolate sensibel gegenüber Colistin, und es entwickelte auch kein Patient eine Colistin-Resistenz. In molekulargenetischen Analysen ausgewählter Pseudomonas-aeruginosa-Isolate hatte es den Anschein, dass die Patienten im Verlauf der Erkrankung jeweils nur mit einem Genotyp besiedelt waren. Zusammenfassend kann gesagt werden, dass eine Resistenzentwicklung gegen Tobramycin unter Inhalationstherapie stattfindet, während eine Resistenzentwicklung gegen Colistin die Ausnahme zu bleiben scheint.
Almost half of all preterm births are caused or triggered by an inflammatory process at the feto-maternal interface resulting in preterm labor or rupture of membranes with or without chorioamnionitis (“first inflammatory hit”). Preterm babies have highly vulnerable body surfaces and immature organ systems. They are postnatally confronted with a drastically altered antigen exposure including hospital-specific microbes, artificial devices, drugs, nutritional antigens, and hypoxia or hyperoxia (“second inflammatory hit”). This is of particular importance to extremely preterm infants born before 28 weeks, as they have not experienced important “third-trimester” adaptation processes to tolerate maternal and self-antigens. Instead of a balanced adaptation to extrauterine life, the delicate co-regulation between immune defense mechanisms and immunosuppression (tolerance) to allow microbiome establishment is therefore often disturbed. Hence, preterm infants are predisposed to sepsis but also to several injurious conditions that can contribute to the onset or perpetuation of sustained inflammation (SI). This is a continuing challenge to clinicians involved in the care of preterm infants, as SI is regarded as a crucial mediator for mortality and the development of morbidities in preterm infants. This review will outline the (i) role of inflammation for short-term consequences of preterm birth and (ii) the effect of SI on organ development and long-term outcome.
Ziel dieser retrospektiven, monozentrischen Studie war es, die virale Ätiologie und die klinischen Charakteristika bei hospitalisierten Kindern und Jugendlichen unter 17 Jahren mit ARE an der Universitäts-Kinderklinik Würzburg im Zeitraum Juni 2012 – Juni 2014 zu untersuchen. Die Virusdiagnostik erfolgte dabei aus respiratorischen Sekreten mittels Multiplex-RT-PCR für 18 respiratorische Viren. Es wurden insgesamt 960 Kinder mit ARE und Multiplex-PCR-Testung auf respiratorische Viren in die Untersuchung eingeschlossen. 566 Kinder (59%) waren männlich. Der Altersmedian betrug 1,9 Jahre (IQR 1,0-4,4). Die Patienten befanden sich im Median 3 Tage (IQR 2-5) in stationärer Behandlung. Die häufigsten mit ARE assoziierten Symptome waren Fieber (n=538, 56%), Husten (n=527, 55%) und Nahrungs-/ Trinkverweigerung (n=382, 40%). Bei 52% der Patienten (n=502) lag eine URTI und bei 48% (n=458) eine LRTI vor. Ca. 50% der Kinder (n=481) hatten eine oder mehrere Vorerkrankungen, wobei eine bestehende chronische Lungenerkrankung mit 18% (n=176) und Frühgeburtlichkeit (n=100, 10%) die häufigsten prädisponierenden Faktoren darstellten. 13 Kinder (1,4%) benötigten eine intensivstationäre Betreuung. 460 Kinder (48%) erhielten initial eine antibiotische Therapie. 168 Kinder (18%) benötigten eine Sauerstofftherapie. Zwei Kinder (0,2%) starben bei vorher bestehender Grunderkrankung. Zusammenfassend konnte in dieser Dissertation gezeigt werden, dass hospitalisierte Kinder mit LRTI, mit positivem Virusnachweis oder mit einer viralen Koinfektion wesentlich jünger waren als Kinder mit URTI, negativem Virusnachweis oder viraler Monoinfektion. Zudem wurde vor allem bei Kindern mit hMPV- oder RSV-Nachweis ein schwererer klinischer Verlauf verzeichnet, wobei sich insbesondere hMPV als häufigster Erreger bei Kindern mit viraler Pneumonie herausstellte. Insgesamt spiegeln die Studienergebnisse die hohe Krankheitslast der viral bedingten ARE im Kindesalter wieder, welche trotz vielseitiger Bestrebungen zu konsequenten Hygienemaßnahmen nur begrenzt reduziert werden können. Obwohl eine symptomatische Therapie mehrheitlich zu einer raschen Genese der Kinder führt, wäre der differenziertere und folglich reduzierte Einsatz einer Antibiotikatherapie unter Einbezug einer standardisierten Virusdiagnostik wünschenswert.
(1) Background: We aimed to evaluate the effect of proposed “microbiome-stabilising interventions”, i.e., breastfeeding for ≥3 months and prophylactic use of Lactobacillus acidophilus/ Bifidobacterium infantis probiotics on neurocognitive and behavioral outcomes of very-low-birthweight (VLBW) children aged 5–6 years. (2) Methods: We performed a 5-year-follow-up assessment including a strength and difficulties questionnaire (SDQ) and an intelligence quotient (IQ) assessment using the Wechsler Preschool and Primary Scale of Intelligence (WPPSI)-III test in preterm children previously enrolled in the German Neonatal Network (GNN). The analysis was restricted to children exposed to antenatal corticosteroids and postnatal antibiotics. (3) Results: 2467 primary school-aged children fulfilled the inclusion criteria. In multivariable linear regression models breastfeeding ≥3 months was associated with lower conduct disorders (B (95% confidence intervals (CI)): −0.25 (−0.47 to −0.03)) and inattention/hyperactivity (−0.46 (−0.81 to −0.10)) as measured by SDQ. Probiotic treatment during the neonatal period had no effect on SDQ scores or intelligence. (4) Conclusions: Prolonged breastfeeding of highly vulnerable infants may promote their mental health later in childhood, particularly by reducing risk for inattention/hyperactivity and conduct disorders. Future studies need to disentangle the underlying mechanisms during a critical time frame of development.
Charakterisierung akustischer Eigenschaften des spontanen Neugeborenenschreis in den ersten drei Lebenstagen in Abhängigkeit vom Geburtsmodus Intention: Ziel der vorliegenden Arbeit war es, den potentiellen Einfluss des Geburtsmodus auf die Melodiestruktur sowie ausgesuchter akustischer Parameter der Neugeborenenschreie innerhalb der ersten drei Lebenstage zu untersuchen. Aufgrund der engen Kopplung laryngealer Lautproduktionen zu neurologischen und respiratorischen Prozessen, kann der Neugeborenenschrei wichtige Hinweise über den Ablauf der sich an die Geburt anschließenden Anpassungsvorgänge geben. Methode: Es wurden 41 gesunde, termgeborene Neugeborene untersucht, die je nach Geburtsmodus den drei Gruppen vaginale Geburt (VAG), primäre Sectio (PS) und sekundäre Sectio (SS) zugeteilt wurden. Lautaufnahmen spontaner Neugeborenenschreie im Alter von 0-12 h sowie 48-72 h nach Geburt, wurden mittels des KAY-CSL-4400 Systems einer signalanalytischen Verarbeitung unterzogen. Eine differenzierte Klassifizierung anhand der Melodiestruktur erfolgte anschließend mithilfe des CDAP-Programms. Ergebnisse: Insgesamt zeigt sich bei dem Vergleich der drei Gruppen eine hohe Übereinstimmung bezüglich der relativen Auftrittshäufigkeit der einzelnen Melodiestrukturen. Schreie mit einfachen Melodiestrukturen bilden den Hauptbestandteil zu beiden Aufnahmezeitpunkten (54-60%). Während der ersten Lebenstage findet sich eine deutliche Zunahme komplexer Melodiestrukturen sowie eine Abnahme dysphonischer Schreie. Dieser Entwicklungstrend ist in der VAG-Gruppe am ausgeprägtesten, während in der PS-Gruppe sich bereits unmittelbar nach Geburt ein höherer Anteil an komplexen Melodiestrukturen findet. Das Ausmaß der Melodieentwicklung im Verlauf der perinatalen Adaptation ist innerhalb der VAG-Gruppe am deutlichsten, wohingegen die SS-Gruppe im Gruppenvergleich leicht hinter die beiden anderen Gruppen zurückfällt. Es wurden keine signifikanten Unterschiede bei den akustischen Messgrößen, der Grundfrequenz, Schreilänge sowie dem Melodiehub gefunden. Schlussfolgerungen: Die Erzeugung komplexer Sprachmelodien kennzeichnet den Beginn eines ersten vorsprachlichen Entwicklungsabschnittes, basierend auf einem angeborenen Entwicklungsprogramm, und gleichzeitig eine erfolgreiche perinatale Adaptation. Exogene Faktoren, wie der Geburtsmodus, beeinflussen den prinzipiellen Ablauf dieses phylogenetisch erworbenen, biologischen Entwicklungsprogramms nicht. Insgesamt belegen die gefundenen Unterschiede zwischen den untersuchten Gruppen die bio-indikative Valenz des Neugeborenenschreies.
Die Tumormikroumgebung (TME) spielt eine wichtige Rolle in Bezug auf das Ansprechen von Therapien, Tumorwachstum und die Bildung von Metastasen.
In den letzten Jahren konnte belegt werden, dass Tyrosinkinaseinhibitoren (TKIs) Einfluss auf Zellen des TME haben und vor allem die dort vorherrschenden Zellen, Tumor-assoziierte Makrophagen (TAM), durch die TKIs moduliert werden können. Sie entsprechen meist dem M2-Phänotyp, sezernieren antiinflammatorische Zytokine und sind protumoral, indem sie u.a. die Metastasierung und das Tumorwachstum unterstützen.
Zentrale Targets für die Reprogrammierung von Makrophagen stellen sowohl der NF-κB als auch die Inhibition des CSF1-Rezeptors dar. An diesen beiden Schlüsselstellen wirken u.a. TKIs.
In den durchgeführten Versuchen wurden drei TKIs verwendet – Dasatinib, Src-Kinase-Inhibitor-I, Bosutinib – um die Ergebnisse von Vorarbeiten zu verifizieren und um zu untersuchen, ob ein Klasseneffekt in Bezug auf eine gesteigerte IL-12-Produktion vorliegen könnte.
Ein wichtiger Ansatzpunkt in der Bekämpfung von Tumoren ist die Aktivierung von Immunzellen gegen Tumorzellen, in unserem Fall eine Modulation von TAM in Richtung M1-Makrophagen.
Eine signifikante Änderung des Phänotyps konnte nicht festgestellt werden.
Allerdings wurde eine gesteigerte IL-12-Produktion aller Makrophagensubtypen durch die Inkubation mit Dasatinib- bzw. Src-kinase-inhibitor-I oder Bosutinib gezeigt.
IL-12 ist ein wichtiges proinflammatorisches Schlüsselzytokin des Immunsystems, indem es u.a. NK-Zellen und T-Zellen aktiviert.
Die funktionellen Auswirkungen der verstärkten IL-12-Produktion in Hinblick auf NK-Zellen haben wir untersucht. Eine deutlich verstärkte Aktivierung anhand Aktvierungsmarker von NK-Zellen konnten wir nicht beweisen. Allerdings wurde eine erhöhte Zytotoxizität durch Ko-Kultivierung der NK-Zellen mit den unterschiedlichen Makrophagensubtypen und gleichzeitiger Inkubation mit Dasatinib demonstriert.
Die erhöhte IL-12-Produktion von APCs sowie verringerte IL-10-Produktion und der Einfluss auf andere Immunzellen, hier am Beispiel der NK-Zellen, zeigen u.a. das therapeutische Potential der TKIs als antineoplastisch wirksame Substanz.
Als alleinige Therapie ist deren Wirkungsbereich nach den hier vorliegenden Ergebnissen jedoch noch zu gering. In Kombination mit anderen Therapieoptionen stellen die TKIs allerdings ein mögliches Therapieregime dar. Der genaue Wirkmechanismus und die dadurch entstehenden Veränderungen sind noch genauer zu untersuchen. Ein weiteres Ziel ist in vitro etablierte Ergebnisse auch in die klinische Anwendung einfließen zu lassen.
Der zweite Teil der Arbeit befasste sich mit einem proinflammatorischen Zytokin IL-32γ und dessen Wirkung auf Makrophagen.
Wie bereits auch bei den TKIs wurde der Einfluss des Interleukins auf das Tumormikromilieu und die entsprechenden Auswirkungen untersucht. IL-32γ wirkt nicht nur selbst als proinflammatorisches Zytokin, sondern reguliert eine Vielzahl an weiteren Zytokinen. Der Einfluss von IL-32 auf das Tumormikromilieu und dessen Zellen stellt einen der zentralen Interessenspunkte dar.
In unseren Versuchen konnte unter IL-32γ eine effektivere Antigenpräsentation der Makrophagen – gemessen an einer verstärkten Expression von CD80 und CD86 – gezeigt werden.
Auf der anderen Seite wurde das antiinflammatorische Zytokin, IL-10, von IL-32γ-stimulierten Makrophagen ebenfalls verstärkt sezerniert.
Eine Ko-Kultivierung von Makrophagen und NK-Zellen und gleichzeitige Inkubation mit IL-32γ führte bei NK-Zellen zu einer verstärkten Aktivierung sowie zu einer erhöhten Zytotoxizität. Die Auswirkungen auf NK-Zellen deuten eine antitumorale Wirkung von IL-32γ an.
Das breite Wirkspektrum des Interleukins ist vielversprechend und könnte neue Therapiestrategien eröffnen, wofür allerdings weitere Versuche sowohl in vitro als auch in vivo notwendig sind, um das Interleukin und seine Wirkungen genauestens zu verstehen.
Frühgeborene und schwerkranke Neugeborene haben ein hohes Risiko für eine zerebrale Schädigung durch Hypoxie und Ischämie. Mit der Entwicklung der Nahinfrarotspektroskopie kam die Hoffnung auf, eine nicht-invasive, kontinuierliche Überwachungsmethode der zerebralen Perfusion und Oxygenierung zu erhalten. Der „CRITIKON™ 2020 Cerebral RedOx Monitor“ wurde als ein Nahinfrarot-spektroskopie-Gerät für den klinischen Einsatz zugelassen, welches erstmals die Möglichkeit einer Quantifizierung der Messparameter regionale Sauerstoffsättigung, sowie reduziertes und oxygeniertes Hämoglobin garantieren sollte. Letztere sollten die Bestimmung der Konzentration des gesamten Hämoglobins als Perfusionsparameter ermöglichen. In der vorliegenden Studie wurde an 103 Früh- und Neugeborenen mit einem Gestationsalter von 24 bis 42 Wochen und einem Geburtsgewicht zwischen 380 und 4990 Gramm untersucht, ob sich Signalqualität und Messwerte bei unterschiedlichen Sensorpositionen am kindlichen Kopf unterscheiden und welche Einflüsse das Lebensalter bei den Verlaufsuntersuchungen zwischen dem 1. und 30. Lebenstag sowie die sich verändernden Bilirubin- und Hämoglobinkonzentrationen auf die Messergebnisse haben. Hierzu wurden insgesamt 1893 Messungen ausgewertet. Die Position des Sensors war entscheidend für eine erfolgreiche Messung. Die Ableitung der Messwerte auf der Stirn führte zu signifikant weniger gescheiterten Messversuchen als bei parietaler Sensorposition (2,3 % vs. 25,3 %; p<0,001). Das Anbringen des Sensors seitlich der Mittellinie der Stirn (Sagittallinie) ca. 2 cm über den Augenbrauen erwies sich am geeignetesten um nicht Gefässstrukturen beider Hemisphären zu erfassen. In den ersten dreissig Lebenstagen wurden bei frontal-seitlicher Sensorposition, vor allem für die Hämoglobinparameter, signifikant niedrigere Messwerte ermittelt als zentral oder parietal (p<0,001). Als Hauptursache ist der relativ grosse Abstand sowohl zu den grossen intrakraniellen Blutgefässen der temporo-parietalen Region als auch zur Arteria cerebri anterior und dem venösen Sinus sagittalis im Frontalkortexbereich anzusehen. Die optischen Eigenschaften des zerebralen und extrazerebralen Gewebes differieren zwischen den Kopfregionen und beeinträchtigten vor allem parietal signifikant die Signalqualität. Der Einfluss des extrazerebralen Gewebes auf das NIRS-Signal scheint bei Neugeborenen, im Gegensatz zu erwachsenen Patienten, vor allem im Stirnbereich vernachlässigbar. Es zeigte sich eine signifikante positive Korrelation zwischen dem Gestationsalter und den Messergebnissen für die NIRS-Hämoglobinparameter (0,54 = r = 0,82; p<0,01). Hierfür könnten Verschiebungen zwischen den unterschiedlich vaskularisierten Gewebeklassen im Gehirn des Neugeborenen zwischen der 25. und 42. postkonzeptionellen Woche und ihre Auswirkungen auf die optischen Eigenschaften mitverantwortlich sein. Sowohl das totale Hämoglobin als auch die regionale Sauerstoffsättigung zeigten einen tendenziellen Rückgang im Verlauf des ersten Lebensmonats. Gruppen- und parameterspezifisch konnten signifikante Abnahmen zum 5. und 30. Lebenstag (p<0,05) dargestellt werden. Die im Verlauf abfallende Hämoglobinkonzentration im Blut könnte dazu beitragen. Sie korreliert signifikant mit der Abnahme der NIRS-Messwerte für die regionale Sauerstoffsättigung (r = 0,81; p<0,05). Die Bilirubinkonzentration im Blutplasma hat bei Neugeborenen allenfalls geringen Einfluss auf das NIRS-Signal. Die vorliegenden Ergebnisse zeigen, dass in den meisten Fällen Messungen des totalen Hämoglobins und der regionalen Sauerstoffsättigung bei Früh- und Neugeborenen mit dem „CRITIKON™ 2020 Cerebral RedOx Monitor“ bereits in den ersten Lebenstagen zu reproduzierbaren Ergebnissen führen, ohne dabei die Patienten zu beeinträchtigen. Klinische Folgerungen aus den quantifizierten Angaben sollten jedoch derzeit mit Vorsicht gezogen werden, da die Ergebnisse neben möglichen weiteren nicht untersuchten Einflüssen bereits alleine durch die Sensorposition, das Gestations- und Lebensalter, sowie den individuellen Hämoglobinwert nicht unerheblich beeinflusst werden. Weiterführende Studien und die Erarbeitung von Normwerttabellen sind notwendig. Bis dahin empfehlen sich für die klinischen Anwendungen nur Messungen relativer Unterschiede wie beispielsweise bei Verlaufsstudien einzelner Patienten unter Einfluss therapeutischer Massnahmen.
Diabetes mellitus Typ 1 ist eine chronische Autoimmunkrankheit, bei der die Beta-Zellen der Langerhans-Inseln im Pankreas durch autoreaktive T Lymphozyten zerstört werden und somit die Insulinproduktion zum Erliegen kommt.
Die vorliegende prospektive Querschnittsstudie untersucht die die Reaktion und Polarisierbarkeit der peripheren T Lymphozyten, die Zytokinproduktion der PBMCs und die Expression der spezifischen Transkriptionsfaktoren Tbet (Th1), FoxP3 (Th17) und RORc (Treg) nach Stimulation mit diabetesspezifischen Antigenen und Candida albicans bei sieben gesunden Kontrollen, neun erstmanifestierten T1DM Patienten und elf langzeiterkrankten T1DM Patienten.
Bei der Untersuchung der spezifischen CD4+ T Zellen zeigte sich, dass EM sowohl im unstimulierten Ansatz, aber auch nach Stimulation mit den Antigenen eine größere Proliferationsaktivität aufwies als HD und LS. Interessanterweise war ein vergleichbarer Unterschied bei den CD8+ T Zellen lediglich nach Stimulation mit GAD65 zu sehen. Bei Betrachtung der CD4+ Subpopulationen erkennt man, dass es in allen Kohorten große interindividuelle Unterschiede gibt und man keine signifikanten Unterschiede zwischen den Kohorten beobachten kann. Trotzdem lässt sich sagen, dass sich die Subpopulationen nach den spezifischen Stimulationen in den drei Kohorten teilweise unterschiedlich verschieben und dies Anzeichen dafür ist, dass die T Zellen der T1DM Patienten auf diese Antigene anders verhalten als HD. Bei den CD8+ TEMRAs gibt es mehrere signifikante Unterschiede und es fällt auf, dass EM deutlich weniger TEMRA aufweisen als die anderen beiden Kohorten. Sowohl bei den CD25+ Tregs als auch bei den CD161+ Th17 Zellen zeigen sich keine relevanten Signifikanzen.
Die Chemokinrezeptor tragenden weisen sowohl bei den CD4+-T Zellen als auch bei den CD8+ T Zellen Unterschiede und auch Parallelen zwischen den Kohorten auf. Während sich die CD4+CCR5+ Th1 Zellen bei EM durch die Antigene polarisieren lassen, findet bei HD keine Polarisierung statt. Dafür tragen die HD über allen Ansätzen mehr CD4+ und CD8+CXCR3+ Th1 Zellen als EM. Bei den Chemokinrezeptoren CCR6+ und CD25+CCR5+ zeigen sich keine bemerkenswerten Unterschiede oder Polarisierungen durch die Antigene.
Im Einklang mit den Ergebnissen der Phänotypisierung der Th1, Th17 und Treg Zellen stehen die der spezifischen Transkriptionsfaktoren. Auch hier waren keine signifikanten Unterschiede zwischen den drei Kohorten vorhanden. Interessanterweise zeigte sich jedoch, dass die relative Transkription nach Stimulation mit den Antigenen in allen drei Kohorten fast ausnahmslos abnahm. Abschließend ist zu erwähnen, dass die Probandenzahl bei dieser Untersuchung sehr klein war und große interindividuelle Unterschiede vorlagen.
Bei Betrachtung des Th1 spezifischen Zytokins IFN y fiel auf, dass HD und LS im unstimulierten Ansatz deutlich mehr produzierte als EM, während die Konzentrationen durch Stimulation mit den diabetesspezifischen Antigenen bei HD und LS stark abfiel und bei EM annähernd gleichgeblieben ist. Auffallend war außerdem, dass die durchschnittliche Produktion des Th17 spezifischen Zytokins IL 17 von EM in vielen Ansätzen deutlich größer war als von HD. Das hauptsächlich von den Treg Zellen produzierte IL-10 war bei den T1DM Patienten deutlich kleiner als bei HD. Ebenso wie IFN-y fiel die Konzentration durch die Stimulationen bei HD jedoch stark ab, während sie bei EM und LS gleichblieb oder anstieg. Insgesamt lässt sich sagen, dass es große interindividuelle Unterschiede innerhalb der Kohorten hinsichtlich der Produktion der Zytokine in den verschiedenen Ansätzen gab. Somit ist es von enormem Interesse, die Zytokinproduktion nach Stimulation mit den diabetesspezifischen Antigenen in den verschiedenen Kohorten an einer größeren Anzahl an Probanden zu untersuchen.
Zusammenfassend ergeben sich einzelne Hinweise, dass sich die Reaktion der T Zellen auf diabetesspezifische Antigene bei erstmanifestierten T1DM von HD unterscheiden. Inwieweit einzelne Autoantigen-spezifische Subpopulationen, Transkriptionsfaktoren oder proinflammatorische bzw. antiinflammatorische Zytokine eine Rolle in der Pathogenese des T1DM spielen und diese ein Angriffsziel für Therapeutika sein könnten, gilt es weiterhin in humanen Studien herauszufinden.
Ziel der Arbeit war es, die Entwicklung des V-kappa-Immunglobulin-Repertoires in Keimzentren der Tonsille zu untersuchen. Dazu wurden 594 Sequenzen auf ihre v-kappa-Familienzugehörigkeit, die Verwendung der fünf verschieden J-kappas, ihre CDR3-Länge und auf stattgefundene Mutationen und deren Konsequenzen hin erforscht. Die Ergebnisse dieser Studie unterstreichen die Wichtigkeit der Evolution des V-kappa-Immunglobulin-Repertoires im Kleinkindalter. Die ermittelten Daten weisen im Vergleich zu Datenbanken der Altersstufen Neugeboren und Adult durchaus ähnliche Werte auf, deuten jedoch auch daraufhin, dass im Kleinkindalter besondere Anforderungen an die Präsenz von Leichtketten-Immunglobulinen gestellt werden. Es ergaben sich Hinweise für eine graduelle Entwicklung ausgehend vom Neugeborenen hin zum Erwachsenen. Die Aufgliederung in die fünf verschiedenen Reifestadien der B-Zellen gab unter anderem Aufschluss darüber, dass in den Stadien der Zentroblasten und der Zentrozyten Mutationen stattfinden. Die Analyse der Mutationen führte zu der Konklusion, dass ein differentieller Mutationsmechanismus existieren muss, der gezielt B-Zellen aus späteren Entwicklungsstufen in den Keimzentren erfasst.
The signal modelling framework JimenaE simulates dynamically Boolean networks. In contrast to SQUAD, there is systematic and not just heuristic calculation of all system states. These specific features are not present in CellNetAnalyzer and BoolNet. JimenaE is an expert extension of Jimena, with new optimized code, network conversion into different formats, rapid convergence both for system state calculation as well as for all three network centralities. It allows higher accuracy in determining network states and allows to dissect networks and identification of network control type and amount for each protein with high accuracy. Biological examples demonstrate this: (i) High plasticity of mesenchymal stromal cells for differentiation into chondrocytes, osteoblasts and adipocytes and differentiation-specific network control focusses on wnt-, TGF-beta and PPAR-gamma signaling. JimenaE allows to study individual proteins, removal or adding interactions (or autocrine loops) and accurately quantifies effects as well as number of system states. (ii) Dynamical modelling of cell–cell interactions of plant Arapidopsis thaliana against Pseudomonas syringae DC3000: We analyze for the first time the pathogen perspective and its interaction with the host. We next provide a detailed analysis on how plant hormonal regulation stimulates specific proteins and who and which protein has which type and amount of network control including a detailed heatmap of the A.thaliana response distinguishing between two states of the immune response. (iii) In an immune response network of dendritic cells confronted with Aspergillus fumigatus, JimenaE calculates now accurately the specific values for centralities and protein-specific network control including chemokine and pattern recognition receptors.
In der Dissertation wurden die Daten von 645 Kindern und Jugendlichen in Deutschland mit Pleuraempyemen oder parapneumonischen Ergüssen (PE/PPE) analysiert, welche im Zeitraum von Oktober 2010 bis Juni 2013 in deutschen Kinderkliniken stationär aufgenommen wurden.
Schwerpunkte der Arbeit waren die Erfassung und Analyse der vorkommenden Erreger, der Pneumokokkenserotypen und des Pneumokokkenimpfstatus, sowie der antibiotischen Therapie
203 von 645 Kindern und Jugendlichen mit PE/PPE wiesen einen positiven Erregernachweis in der Blutkultur, der Pleurapunktatkultur und/oder der Pleurapunktat-PCR auf. Der häufigste vorkommende Erreger war mit 55% S. pneumoniae. S. pyogenes stellte mit 15% den zweithäufigsten Erreger dar. S. epidermidis machte 4% und S. aureus 3% der nachgewiesenen Erreger aus. Bei allen drei Nachweismethoden (Blutkultur, Pleurapunktatkultur und Pleurapunktat-PCR) war einzeln betrachtet S. pneumoniae jeweils der häufigste nachgewiesene Erreger.
Beim Vergleich von Patienten mit positivem Erregernachweis in Blutkultur, Pleurapunktatkultur oder Pleurapunktat-PCR mit Patienten ohne Erregernachweis, zeigten die Patienten mit positivem Erregernachweis eine längere Krankenhausaufenthaltsdauer (19 vs. 16 Tagen im Median, p-value <0,001), eine höhere Komplikationsrate (80% vs. 57%, p-value <0,001)) sowie eine häufigere Eröffnung des Pleuraraumes (94% vs. 71%, p-value<0,001). Es kam bei Patienten mit positivem Erregernachweis ebenso häufiger zu einer Intensivpflichtigkeit (74% vs. 51%, p-value<0,001), sowie zu gesicherten oder möglichen Krankheitsfolgen (25% vs. 15%, p-value 0,004).
Vergleicht man, bei Patienten mit positivem Erregernachweis, die unterschiedlichen Erreger (S. pneumoniae, S. pyogenes, S. epidermidis, S. aureus, „andere Erreger“) hinsichtlich der klinischen Charakteristika, so zeigen sich keine wesentlichen Unterschiede bezüglich des klinischen Verlaufes, sowie der Akut- und Langzeit-Komplikationen.
Die Serotypen des am häufigsten aufgetretenen Erregers S. pneumoniae wurden molekularbiologisch identifiziert. Insgesamt konnte bei 36% der Patienten mit S. pneumoniae der Pneumokokkenserotyp nachgewiesen werden. Der häufigste Serotyp war Serotyp 1, der zweithäufigste Serotyp 3. Diese beiden Serotypen sind nicht im Pneumokokken-Konjugatimpfstoff PCV-7, jedoch im Pneumokokken-Konjugatimpfstoff PCV-13 enthalten. Es wurde nur ein Serotyp (35F) nachgewiesen, welcher in keinem der derzeit zugelassenen polyvalenten Konjugatimpfstoffen enthalten ist.
Bei der Betrachtung des Pneumokokkenimpfstatus der Kinder und Jugendlichen mit PE/PPE zeigte sich, dass 60% der Patienten (294 von 490 Patienten mit bekanntem Pneumokokkenimpfstatus) mit mindestens einer Dosis Pneumokokkenimpfstoff geimpft worden waren. Der am häufigsten verwendete Impfstoff war der Pneumokokken-Konjugatimpfstoff PCV-7, der zweithäufigste der Pneumokokken-Konjugatimpfstoff PCV-13.
Bei 6 der geimpften Patienten wurde ein Pneumokokkenserotyp nachgewiesen, welcher in dem mindestens einmal geimpften Pneumokokkenimpfstoff enthalten war. Dabei wurde bei 2 von den 6 Patienten mit Durchbruchsinfektion der Serotyp 3 nachgewiesen.
Die verwendeten Antibiotika bei den Kindern und Jugendlichen mit PE/PPE wurden genauer analysiert. 35% der Patienten erhielten eine vorstationäre Antibiotikatherapie. Am häufigsten wurden dabei Cephalosporine eingesetzt. Patienten, welche vorstationär Antibiotika erhalten haben, hatten eine kürzere Krankenhausaufenthaltsdauer (16 vs. 18 Tage im Median, p-value 0,026), eine geringere Wahrscheinlichkeit für eine Intensivpflichtigkeit (51% vs. 62%, p-value 0,009), jedoch eine längere Dauer der vorstationären Erkrankung (7 vs. 4 Tage im Median, p-value <0,001) bei jeweils gleicher Gesamtdauer des Pleuraergusses (14 Tage im Median). Außerdem war die Nachweiswahrscheinlichkeit eines Erregers in Blutkultur, Pleurapunktatkultur und/oder Pleurapunktat-PCR bei Patienten mit vorstationärer Antibiotikagabe geringer (26% vs. 35%, p-value 0,024) und es gab Unterschiede in der Erregerverteilung zwischen Patienten mit und ohne vorstationärer Antibiotikagabe. So machte S. pneumoniae bei Patienten mit vorstationärer Antibiotikagabe 41% der Erreger aus, bei Patienten ohne vorstationäre Antibiotikagabe 61%. Bei Patienten mit vorstationärer Antibiotikagabe zeigte sich dafür ein höherer Anteil von 37% der Gruppe der „anderen Erreger“ (welche nicht zu den vier häufigsten Erregern S. pneumoniae, S. pyogenes, S. epidermidis und S. aureus gehören), als bei Patienten ohne vorstationäre Antibiotikatherapie. Bei Patienten ohne vorstationäre Antibiotikagabe machten die „anderen Erreger“ lediglich 16% der Erreger aus.
Stationär erhielten 99% der Patienten eine intravenöse Therapie und 45% der Patienten orale Antibiotika. Am häufigsten wurden intravenös Cephalosporine der 2. Generation, wie beispielsweise Cefuroxim, verabreicht. Oral wurden stationär am häufigsten Makrolide, zum Beispiel Erythromycin oder Clarithromycin, eingesetzt.
Der relativ häufige Einsatz von Makroliden (59% der stationär eingesetzten oralen Antibiotika sowie 26% der vorstationären Antibiotika) ist bei nicht optimaler Wirksamkeit und hoher Resistenzrate von S. pneumoniae gegenüber Makroliden bei Kindern (Imöhl et al. 2010) kritisch zu betrachten.
Bei parapneumonischen Ergüssen, bzw. Pleuraempyemen, handelt es sich um eine schwere Erkrankung im Kindes- und Jugendalter, deren häufigster Erreger S. pneumoniae ist. Die zwischen Oktober 2010 und Juni 2013 gefundenen Pneumokokkenserotypen waren größtenteils nicht in dem, zwischen 2006 und 2009 überwiegend verwendeten, 7-valenten Pneumokokkenkonjugatimpfstoff enthalten, während Pneumokokkenserotypen, welche im seit 2009 überwiegend verwendeten 13-valenten Pneumokokkenkonjugatimpfstoff enthalten sind, vorherrschten. Damit besteht aktuell eine gute Möglichkeit der Impfprävention gegenüber dieser schweren Komplikation der ambulant erworbenen Pneumonie. Die Wirksamkeit gegenüber dem prinzipiell durch den 13-valenten Impfstoff erfassten Pneumokokken-Serotyp 3, bei dem in der vorliegenden Erhebung 2 Durchbruchsinfektionen beobachtet wurden, erscheint jedoch möglicherweise als nicht ausreichend. In dem hier betrachteten Zeitraum von Oktober 2010 bis Juni 2013 kam es nicht zu einer Zunahme der Krankenhausaufnahmen aufgrund von PE/PPE bei Kindern und Jugendlichen. Dies steht im Gegensatz zu Studien aus anderen Ländern, welche auf einen Anstieg der Pleuraempyeminzidenz bei Kindern hinweisen (Hendrickson et al. 2008; Byington et al. 2006; Sakran et al. 2014). Eine weitere Surveillance der Inzidenz und verursachenden Erreger von parapneumonischen Ergüssen und Pleuraempyemen im Kindesalter ist daher, insbesondere bezüglich eines möglichen Serotypenreplacements oder einer Erregerverschiebung, notwendig und damit auch für die Impfprävention von hoher Bedeutung.
Im Kindesalter treten bei etwa 1-2 % der ambulant erworbenen Pneumonien parapneumonische Pleuraergüsse (PPE) und Pleuraempyeme (PE) als lokale Komplikationen auf. Für Deutschland liegen bisher nur wenige systematisch erhobene Daten zu Kindern und Jugendlichen mit PPE/PE vor. Ziele dieser Arbeit waren daher, die Charakteristika der pädiatrischen Patienten in Deutschland umfassend zu beschreiben sowie das diagnostische und therapeutische Management im Hinblick auf die aktuellen Empfehlungen zu analysieren. Zudem wird das Therapiemanagement von PPE/PE im Kindesalter aktuell kontrovers diskutiert. Dies betrifft insbesondere die invasiven Therapiemaßnahmen und den Zeitpunkt der jeweiligen Behandlungsoptionen bei schweren Krankheitsverläufen. Das Hauptziel dieser Arbeit war daher, den Krankheitsverlauf bei Kindern mit PPE/PE in Abhängigkeit von den initialen Therapiemaßnahmen zu vergleichen (Initiale Therapie: Behandlung mit höchster Invasivität innerhalb von 3 Tagen nach Diagnosestellung).
In dieser Arbeit wurden fünf Jahre (Oktober 2010 bis Juni 2015) einer prospektiven, multizentrischen Surveillance-Studie ausgewertet, die in Zusammenarbeit mit der Erhebungseinheit seltener pädiatrischer Erkrankungen (ESPED) durchgeführt wurde. Insgesamt konnten 994 Kinder und Jugendliche mit PPE/PE in die Auswertungen eingeschlossen werden. Die lange Hospitalisationsdauer von 17 Tagen (IQR 13-24), die hohe Rate an intensivstationären Behandlungen (61%) über eine Dauer von 7 Tagen (IQR 3-14) und die lange Ergussdauer von 14 Tagen (IQR 9-21) bestätigen, dass PPE/PE im Kindesalter schwerwiegende Erkrankungen sind.
Bei allen Patienten erfolgte die Diagnosestellung mittels eines bildgebenden Verfahrens. Die hohe Rate von >99% bestätigt den Einsatz eines Röntgen-Thorax als bildgebendes Primärverfahren bei Kindern mit Pneumonie und entsprechend der nationalen und internationalen Empfehlungen, wurde eine Sonographie als Mittel der Wahl zur Diagnosestellung von PPE/PE eingesetzt. Der Einsatz einer Computertomographie bei über einem Drittel der 994 Kinder (34%) erscheint dagegen sehr hoch. Dies gilt insbesondere für die Patienten im Alter von 13-17 Jahren, bei denen fast die Hälfte (47%) per Computertomographie untersucht wurde. Alle 994 Kinder mit PPE/PE wurden nichtinvasiv behandelt. Eine zusätzliche invasive Therapie mit Eröffnung des Pleuraraumes wurde bei 789 (79%) Patienten durchgeführt. Zur invasiven Behandlung wurde bei der Hälfte der Kinder eine Pleurapunktion (50%), bei 70% eine Pleuradrainage, sowie bei jeweils einem Viertel der Patienten eine intrapleurale Fibrinolyse (24%) und/oder eine Operation (26%) durchgeführt (Mehrfachnennungen möglich). Für eine erfolgreiche Behandlung von PPE/PE könnte insbesondere das initiale Therapiemanagement ausschlaggebend sein. Innerhalb von drei Tagen nach Diagnosestellung wurden 465 (46%) der Kinder ausschließlich nichtinvasiv und 538 (54%) zusätzlichen invasiv behandelt (Pleurapunktion: n=94, 17% von 538; Pleuradrainage: n=235, 44%; Fibrinolyse: n=147, 27%; Operation: n=62, 12%). Invasive Folgeeingriffe waren bei einem Drittel der Patienten (34%) notwendig. Deutschlandweit zeigten sich für das diagnostische und therapeutische Management von pädiatrischen PPE/PE eine große Heterogenität und bezüglich der initialen Maßnahmen eine teils starke Diskrepanz zu den aktuellen Empfehlungen. Insbesondere der zu häufige Einsatz einer Computertomographie zur bildgebenden Diagnostik und die bereits initial eingesetzten Therapiemaßnahmen mit hoher Invasivität sollten kritisch diskutiert werden. Zur Verbesserung des Behandlungsmanagements erscheint daher die Erstellung einer nationalen Leitlinie mit einem klaren, stadienadaptierten Behandlungsalgorithmus sehr sinnvoll.
Die Vergleiche des Krankheitsverlaufs in Abhängigkeit von der initialen Therapie haben gezeigt, dass eine Vielzahl der Kinder mit PPE/PE erfolgreich mit einer alleinigen Antibiotikatherapie oder einer Antibiotika-Gabe mit zusätzlicher Pleurapunktion bzw. Pleuradrainage behandelt werden können. Die kontrovers diskutierten Fragen, welche Kinder von einer initial invasiven Therapie profitieren und wann eine Therapiemaßnahme mit hoher Invasivität (intrapleurale Fibrinolyse oder Operation) erfolgen sollte, konnten anhand der hier dargestellten Ergebnisse nicht abschließend geklärt werden. Zur initialen Behandlung von PPE/PE sollte aufgrund der geringeren Invasivität eine Pleurapunktion bzw. eine Pleuradrainage mit möglicher Fibrinolyse einem operativen Eingriff vorgezogen werden.
Trotz der Schwere der Erkrankung, die häufig mit einer langwierigen Rekonvaleszenz verbunden ist, konnte in dieser großen Untersuchung mit 994 Kindern mit PPE/PE gezeigt werden, dass die Langzeitprognose von PPE/PE im Kindesalter unabhängig vom initialen Therapiemanagement als sehr gut einzuschätzen ist und bleibende Folgeschäden (2%) oder letale Krankheitsverläufe (1%) sehr selten sind.
Körperliche Aktivität ist ein wichtiges Element im Leben von Patienten mit Cystischer Fibrose. Die körperliche Fitness gilt zur Zeit als einer der besten Prädiktoren für die Langzeit-Mortalität bei Patienten mit CF. Bisherige Studien führten ausschließlich überwachtes Training durch. Ziel dieser Arbeit war es zu überprüfen, ob ein unüberwachtes regelmäßiges körperliches Heimtraining bei Mukoviszidosepatienten über 6 Monate durchführbar ist und eine Verbesserung der körperlichen Leistungsfähigkeit ermöglicht. Es wurden 48 Patienten in Trainingsgruppe (n=23) und Kontrollgruppe (n=25) randomisiert. Die Untersuchungen ergaben im Verlauf eine signifikante Verbesserung der maximalen Sauerstoffaufnahme (VO2 max;p=0.0017) und der maximalen Leistungsfähigkeit (W:p=0.0293) bei der Trainingsgruppe im Vergleich zur Kontrollgruppe. Es wurde nachgewiesen, dass unüberwachtes körperliches Training bei CF-Patienten einen Leistungszuwachs bringt und damit Konsequenzen für ihre Lebensqualität und Lebenserwartung hat.
Nachuntersuchung extrem kleiner Frühgeborener mit der Bayley Mental Scale im Alter von drei Jahren
(2010)
Nach der Bundesgeschäftsstelle für Qualitätssicherung (BQS) hatten in Deutschland 2007/2008 0,7% aller Kinder ein Geburtsgewicht unter 1000 g. Die Kinder unserer Studie kamen in den Jahren 2001 und 2002 in der Frauen-klinik der Universität Würzburg zur Welt und wogen bei der Geburt (GG) unter 1000 g und werden somit als extrem kleine Frühgeborene bezeichnet (ELBW). Diese 24 Kinder wurden bis zu einem Alter von korrigierten 42 Monaten mit den Bayley Scales of Infant Development II untersucht, um global ihre kognitive Ent-wicklung einschätzen zu können. Zeitgleich befasste sich eine Studie (HAGELAUER 2009) mit Kindern der gleichen Jahrgänge, die ein GG von 1000 bis 1500 g aufwiesen (VLBW). Weiterhin wurde ein Kollektiv von termingeborenen, gesunden Kindern ein-bezogen, sodass ein Vergleich der Leistung aller 3 Gruppen vorgenommen werden konnte. Die insgesamt 24 ELBW erzielten einen Mental Developmental Index (MDI) von 88,3, was bei einem Normbereich von 85 bis 115 einem gerade noch durch-schnittlichen Ergebnis entspricht. In 2 Fällen konnte die Untersuchung nicht be-endet werden, und einmal war das Kind von vornherein nicht dazu in der Lage. Bei diesen 3 Frühgeborenen und bei 8 weiteren dieser Gruppe, die eine Leistung unterhalb der Norm erbrachten, wurden zusätzlich, anhand der Krankengeschichte, mögliche Gründe für das Abschneiden ermittelt. Dabei stellte sich heraus, dass die Summe mehrerer, in der Literatur häufig be-schriebener, Risikofaktoren und Diagnosen mit dem Ergebnis in Zusammen-hang standen. Es stellten sich signifikante Unterschiede in der Leistung der Kinder mit und ohne intrazerebraler Blutung heraus. Ebenso schnitten Kinder, deren Mütter eine höheren Schulabschluss hatten, signifikant besser ab. Lediglich tendenziell bessere Ergebnisse erzielten Mädchen, eutrophe Kinder, Frühgeborene mit für ihr Alter normalem Kopfumfang, Kinder mit normalem pH-Wert der Nabelschnurarterie und Frühgeborene, deren Väter einen höheren Schulabschluss hatten. Die 28 VLBW der parallelen Studie erreichten 102,5 Punkte, also einen Wert, der recht genau dem Durchschnitt entspricht. Auch in dieser Gruppe konnte in 2 Fällen kein MDI ermittelt werden. Die Kontrollgruppe mit 32 gesunden Termingeborenen war mit 111,6 Punkten beinahe überdurchschnittlich, ohne dass ein Kind < 85 Punkte erhielt. Der Grund für die Zusammenstellung einer Kontrollgruppe war die Normierung der BSID II auf amerikanische Kinder. Mit den gesunden Kindern konnten wir einschätzen, wie heimische, reife Gleichaltrige den Test meistern. Statistisch errechnete sich ein signifikanter Unterschied zwischen der Leistung der ELBW im Vergleich zur Kontrollgruppe. Gleiches gilt für die VLBW. Allerdings bestand keine signifikante Abweichung in den Ergebnissen der extrem und sehr kleinen Frühgeborenen. Weiter wurde der Umgang mit Frühgeborenen an der Grenze zur Lebensfähig-keit und die spätere Lebensqualität der Überlebenden beleuchtet. Hier sind sich fast alle Autoren einig, dass auf der Basis von Leitlinien individuelle Ent-scheidungen aller Beteiligten getroffen werden müssen, und dass sich die oft eingeschränkte Lebensqualität mit Hilfe von Fördermaßnahmen verbessern lässt. Der hohe Stellenwert der BSID II in der Entwicklungsdiagnostik in Deutschland ist einerseits durch die guten Eigenschaften des Tests bedingt, andererseits aber auch durch den Beschluss des Gemeinsamen Bundesausschusses, der die Untersuchung aller Frühgeborenen mit einem Geburtsgewicht unter 1500 g bis zu einem Alter von 2 Jahren fordert. Allerdings sind zur Beurteilung der Langzeitentwicklung und Lebensqualität auch Follow-up Studien im späteren Kindesalter, bei Jugendlichen und bei Er-wachsenen nötig, die international immer noch rar sind. Konzepte hierfür sind, neben der Verbesserung der Behandlungsqualität Frühgeborener, Gegenstand der aktuellen Forschung.
Unklarheit herrscht bis dato über die genauen Zusammenhänge bei der Pathogenese der SSc. T-Zellen scheinen allerdings eine entscheidende Rolle in der Entstehung dieser Autoimmunerkrankung zu spielen. Zur Untersuchung dieses Aspekts wurde in dieser Arbeit eine Charakterisierung peripher zirkulierender T-Zellen sowie eine Überprüfung der Funktionalität von regulatorischen T-Zellen vorgenommen.
Generell zeigte sich in den peripheren CD4+ und CD8+ T-Zellen der SSc-Patienten ein höheres Maß an Inflammationsbereitschaft und Immunoseneszenz. Dies spiegelte sich einerseits durch niedrigere Proportionen von naiven CD4+ und CD8+ T-Zellen und größeren Mengen an Gedächtnis-T-Zellen wider.
Andererseits zeigte sich, dass gerade die bei SSc-Patienten vermehrt vorkommenden CD4+ Gedächtnis-T-Zellen durch Produktion von TNF-α, einem proinflammatorischen Zytokin, zur vermehrten proinflammatorische Bereitschaft der T-Zellen bei SSc-Patienten beitragen könnten.
CD8+ Effektor und Gedächtniszellpopulationen zeigten im Gegensatz zu den CD4+ T-Zellen keine vermehrte Produktion von proinflammatorischen Zytokinen wie TNF-α und IFN-γ. Allerdings konnten sie als Produzenten von in der Literatur als profibrotisch beschriebenen Zytokinen wie IL-13 und IL-4 identifiziert werden.
Besonders bei Patienten mit der diffusen Form der SSc zeigten sich die beschriebenen Auffälligkeiten in deutlicherem Ausmaß als bei den Patienten mit der limitierten kutanen Form, die mit einem leichteren klinischen Phänotyp einhergeht.
Eine besonders in den Fokus gerückte Population der CD4+ T-Zellen sind die Th-17 Zellen, denen vor allem proinflammatorische Aspekte und Beteiligung an der Pathogenese verschiedener Autoimmunerkrankungen zugeschrieben wird. Hier konnte gezeigt werden, dass Th-17 vor allem bei SSc-Patienten mit schwereren Phänotypen der Erkrankung in vermehrtem Maße zu finden sind und dass diese im Vergleich zu gesunden Probanden auch vermehrt Interleukin-17 produzieren, was als Leitzytokin der Th17 gilt und starke inflammatorische Effekte bedingt.
Regulatorische T-Zellen, die man als Gegenpol der inflammatorischen T-Zellen sieht, scheinen in Patienten mit SSc zwar vermehrt vorhanden zu sein, allerdings zeigten sich die suppressiven Effekte der Tregs bei SSc-Patienten vermindert. Dies könnte zum Beispiel an der hier gezeigten verminderten Produktion von IL-10 durch Tregs bei SSc-Patienten liegen.
Eine Stabilisierung des Treg-Phänotyps, wie sie bereits experimentell bei GVHD-Patienten bzw. bei Patienten mit chronischen Abstoßungsreaktionen nach Organtransplantationen durchgeführt wird, könnte nach Interpretation unserer Ergebnisse ebenfalls bei der SSc einen Versuch wert sein.
Außerdem könnten Studien zur Effektivität von bereits bei anderen Autoimmunerkrankungen erprobten Antikörpern gegen IL-17A und IL-13 bei SSc-Patienten erfolgversprechend sein, da in der Literatur der negative Einfluss dieser profibrotischen Zytokine auf das Fortschreiten der Erkrankung suggeriert wird und in dieser Arbeit die vermehrte Produktion der zwei Zytokine durch verschiedene T-Zell-Subpopulationen bei SSc-Patienten gezeigt wurde.
Background
Juvenile idiopathic arthritis (JIA) is often accompanied by pathomorphological changes to the temporomandibular joint (TMJ). By analyzing orthodontical orthopantomograms of JIA patients the aims of the study were a) classification of condyle changes, b) quantification of bony asymmetries of condylar destruction and c) detection of relationships between disease duration and TMJ-involvement.
Patients/Methods
46 caucasian JIA-patients (28 female; 18 male; < 16.0 years) were enrolled, each joint (n = 92) was morphologically assessed by means of orthopantomogram, quantitatively analysed and compared with duration of general disease. Condyle morphology was assessed using the Billiau scale for severity of destruction [1]. The quantitative analysis was based on ratios of condyle, ramus and mandible height.
Results
Patients were divided into groups (Group I – slightly affected, n = 36; Billiau severity 0–2; condyle findings: X-ray normal, condyle erosions, condylar flattening; Group II – severely affected, N = 10; Billiau severity 3–4; condyle findings: condylar flattenings and erosions, unilateral/bilateral complete loss of condyles), based on morphological analysis of condylar destruction. Duration of disease was significantly longer in Group II (8.9 ± 5.2 years) than in Group I (4.6 ± 4.7 years). Asymmetries of condyle, ramus and mandible height, quantitatively analysed by contralateral comparison, were significantly more marked in patients of Group II than of Group I.
Conclusions
Orthopantomogram imaging can be used in orthodontics clinical routine to detect TMJ-pathologies and is an important reference for monitoring progression of JIA. Classification into severe and slightly affected TMJ is possible by analysis of condylar pathomorphology. An association between degree of destruction, extent of lower jaw asymmetry and disease duration is suggested by the results.
Da mit der derzeitigen Therapie des Glioblastom bei Kindern die 2-Jahres Überlebensrate bei 26% liegt, wird die Suche nach neuen Therapiemöglichkeiten vorangetrieben. Die Immuntherapie könnte die Möglichkeiten einer spezifischen möglichst nebenwirkungsarmen Therapie bieten. Bereits bei Rezidiven werden bestehende Therapieverfahren z.B. mit monoklonalen Antikörpern wie Bevazizumab (Anti-VEGF) kombiniert und getestet. Auch die adoptive T-Zell-Therapie ist ein vielversprechender Ansatz. Ein wichtiger Faktor für eine erfolgreiche Therapie ist aber die Auswahl geeigneter Tumorantigene. Melan-A ist ein in der Immuntherapie der malignen Melanome gut charakterisiertes und mehrfach eingesetztes Ziel. Dies beruht unter anderem auf der Eigenschaft, in vitro tumorspezifische CD8+ T-Zellen in großer Zahl expandieren zu können. Angesichts der gemeinsamen neuroektodermalen Herkunft von Melanozyten und glialen Zellen gibt es Berichte, in denen MelanA in Gliomen nachgewiesen werden konnte.
In dieser Arbeit wurde mit eigenen experimentellen Daten nochmals exakt nachvollzogen, inwieweit Melan-A als Tumorantigen bei Glioblastomen eine relevante Zielstruktur sein könnte. Dies wurde mit verschiedenen Methoden wie intrazelluläre Färbung, Cytospins, Realtime PCR, Westernblot und Immunhistochemie untersucht.
Darüber hinaus unterstreichen die Ergebnisse auch die Bedeutung von potenziellen Kreuzreaktionen, die grundsätzlich für jeden T-Zell-Rezeptor auftreten können, möglicherweise aber gerade bei dem Melan-A-Epitop eine größere Relevanz haben.
Der Einfluss der Ernährung auf das autonome Nervensystem – ein Modell kindlicher Essstörungen
(2019)
Essstörungen sind durch eine autonome Regulationsstörung gekennzeichnet, die vermutlich pathophysiologisch relevant ist. Es konnte gezeigt werden, dass in unterschiedlichen Ernährungszuständen das autonome Nervensystem (ANS) verschieden reguliert wird. Adipöse Kinder weisen im Vergleich zu gesunden Gleichaltrigen eine reduzierte Herzfrequenzvariabilität (HRV) und einen erniedrigten Vagotonus auf, während Anorexia nervosa (AN)-Patienten eine erhöhte HRV mit Vagusdominanz besitzen.
Während das momentane Körpergewicht und der aktuelle Body Mass Index (BMI) im Verlauf einer Ernährungsintervention weitgehend konstant bleiben, entwickelt sich die HRV nachhaltig positiv. Es konnte ein qualitativer Zusammenhang zwischen der Änderung des BMI und der HRV-Änderung nachgewiesen werden. Offensichtlich reagiert das ANS im Sinne einer „autonomen Wende“ auf die Ernährungsumstellung, noch bevor eine signifikante Änderung des Körpergewichts messbar wird. Der Reiz für die Anpassung des ANS liegt scheinbar in der Dynamik metabolischer Zustände, initiiert durch Änderung der Kalorienzufuhr, und wirkt sich erst langfristig auf den BMI aus.
Am Beispiel der Anorexia nervosa führt das Refeeding aus einer Kalorienzufuhr gemäß modifiziertem NICE-Ernährungsprotokoll, mit Supplementierung von Vitamin B-Komplexen sowie Omega-3-Fettsäuren (O-3-FS), bereits frühzeitig zu einer „autonomen Wende“ mit Regulierung der HRV in Richtung altersentsprechenden Normbereich. Die autonome Regulationsstörung ist möglicherweise weniger die Ursache als die Folge des Hungerns bei AN.
Die HRV ist bei adipösen Kindern reduziert und spiegelt so einen frühen kardiovaskulären Risikofaktor wider. Durch Ernährungsinterventionen zeigen sich zwar oft nur leichte Erfolge bei der Gewichtsreduzierung, jedoch können signifikante HRV-Verbesserungen, insbesondere in der Nacht, erreicht werden. Diese HRV-Zunahme gilt als Indikator für ein reduziertes kardiovaskuläres Risiko, das offensichtlich durch eine Ernährung knapp unterhalb des Solls erreicht werden kann. Das HRV-Profil adipöser Kinder und Jugendliche spiegelt sich auch abgestuft in der Einteilung in die verschiedenen Risikogruppen des Metabolischen Syndroms wider. Die HRV dient demzufolge bei Kindern und Jugendlichen als verlässlicher Surrogatparameter für das kardiovaskuläre Risiko.
Pathophysiologisch ist ein Modell des normokalorischen Ernährungszustands anzunehmen, in dem das autonome Nervensystem in individuell bestimmten Grenzen ausgewogen reguliert wird. Aus einer Änderung der Ernährung resultiert ein autonomer Effekt: die vagotone Ausgangslage der AN-Patienten wird durch Refeeding positiv beeinflusst (HRV-Abnahme, Herzfrequenzanstieg); umgekehrt verhält es sich durch Kalorienrestriktion bei Adipositas (HRV-Zugewinn, Herzfrequenzabnahme). Der HF/LF (high frequency/low-frequency)-Quotient, als möglicher Repräsentant der autonomen Balance, bleibt jedoch unverändert. Bei kalorischer Unter- oder Überversorgung wird die intrinsische Herzfrequenz unabhängig vom Sympathikus-Parasympathikus-Gleichgewicht angepasst. VLF (very low frequency) kann wahrscheinlich als metabolischer Parameter angesehen werden und verhält sich umgekehrt proportional zur Thermogenese. Die metabolisch bedingten Veränderungen der autonomen Regulation werden durch Optimierung der Kalorienzufuhr unabhängig vom aktuellen BMI aufgehoben und normalisiert. Diese Anpassungsmechanismen werden offensichtlich auch von psychischen Veränderungen begleitet, die eine Verhaltensänderung der Kinder und Jugendliche bedingen. Im Rahmen der Essstörungen gilt diese Beobachtung als besonderes Therapiehindernis. O-3-FS und Betablocker haben möglicherweise einen zusätzlichen positiven Effekt auf die HRV.
Die Orientierung am BMI als Messparameter für Interventionserfolg ist unzulänglich. Effekte einer hypo- bzw. hyperkalorischen Ernährung auf die HRV bzw. intrinsische Herzrate lassen sich einfach erfassen und sind im Langzeit-Elektrokardiogramm (LZ-EKG) zugängig. Therapieeffekte sind anhand der HRV-Analyse noch vor Änderung des BMI sichtbar. Die im LZ-EKG einfach praktikable HRV-Messung dient als objektive und aktuelle Diagnostik für die Therapiebewertung bei Essstörungen. Angesichts der Kenntnis um die Präsenz einer autonomen Regulationsstörung im Vorfeld vieler kardiovaskulärer Erkrankungen, verspricht die HRV-Analyse zukünftig präventiven Nutzen.
Die in vitro-Generierung naiver T-Zellen wäre ein wichtiger Fortschritt in der Therapie verschiedenster Erkrankungen mit T-Zelldefizienz (HIV, Immundefekte, Stammzell-transplantierte Patienten). Zur Erreichung dieses Ziels wurden in der vorliegenden Arbeit zwei Teilprojekte bearbeitet: a) die Bestimmung der Frequenz CD34+ Stammzellen in Knochenmark, Nabelschnurblut und Leukapheresat, die über ein bevorzugtes lymphoides Differenzierunspotential verfügen. Desweiteren wurde in diesem Zusammenhang nach zwei Phänotypen spezifischer lymphoider Progenitorpopulationen gesucht: CD34+lin-CD45RAhiCD7+ und CD34+lin- CD10+CD24-. b) die Auswertung von in vitro Zellkulturversuchen, bei denen mit Hilfe einer neuartigen Zellkulturmatrix, eine Generierung naiver T-Zellen aus humanen CD34+ Stammzellen möglich sein soll. Unsere Analysen ergaben, dass die CD34+lin-CD45RAhiCD7+ Progenitorpopulation im Knochenmark und im Leukapheresat zu identifizieren war, im Nabelschnurblut jedoch unter der Nachweisgrenze lag. Ebenso konnte die CD34+lin-CD10+CD24- Progenitorpopulation im Knochenmark, Leukapheresat und Nabelschnurblut gefunden werden, allerdings in deutlich niedrigeren Frequenzen als bislang berichtet. Interessanterweise lag der Anteil Linienmarker-negativer Zellen, d.h. der unreifen Vorläuferzellen, im Knochenmark signifikant höher als im Leukapheresat und Nabelschnurblut. Eine mögliche Erklärung dafür könnte sein, daß ins periphere Blut nur reifere Subpopulationen von Progenitorzellen mobilisiert werden.
In den Zellkulturversuchen zeigte sich, daß auch mit Hilfe einer neuartigen 3D- Zellkulturmatrix weder mit humanen Hautfibroblasten noch mit humanen Thymusfragmenten als Stromazellquelle aus CD34+ peripheren Blutstammzellen T-Zellen in vitro generiert werden konnten. Es entstanden vielmehr überwiegend Zellen mit monozytärem Phänotyp, und die CD3+ T- Zellen, die in einigen Versuchen gemessen worden waren, erwiesen sich als Residuen aus dem Thymusgewebe. Diese Ergebnisse stehen somit im Widerspruch zu einer publizierten methodischen Arbeit, die mit murinem
Thymusgewebe als Stromazellquelle erfolgreich naive T-Zellen generieren konnte.
Zusammenfassend lässt sich feststellen, dass lymphoide Progenitoren in klinischen Routinepräparaten wie Knochenmark oder Leukapheresat in niedriger Frequenz natürlicherweise enthalten sind. Da mit derzeit verfügbaren Kultursystemen die in vitro Generierung reifer T- Zellen schwierig bzw. noch nicht möglich ist, stellt sich die Frage, ob nicht zumindest lymphoide Progenitoren in einem noch weiter zu optimierenden in vitro Zellkultursystem differenziert werden können. Durch Kotransplantation dieser Zellen könnte man die Frequenz der lymphoiden Progenitoren im Blut erhöhen und dadurch die T- Zellregeneration beschleunigen. Dieser Ansatz wird in Nachfolgeexperimenten unserer Arbeitsgruppe weiter verfolgt.
Dendritische Zellen können als antigenpräsentierende Zellen sowohl immunogene als auch tolerogene Funktionen im Immunsystem wahrnehmen und werden in der Therapie von Tumorerkrankungen und Autoimmunerkrankungen eingesetzt. IL-10 gilt als Induktor tolerogener dendritischer Zellen. Diese werden in der Literatur oft als unreif bezeichnet und stehen im Gegensatz zu den reifen immunogenen dendritischen Zellen, die durch die Expression des Reifungsmarkers CD83 gekennzeichnet sind. Ausdifferenzierte dendritische Zellen exprimieren zudem das Antigen CD86, das der T-Zell-Aktivierung dient.
In der vorliegenden Arbeit wurde der Einfluss von IL-10 auf den Reifungsprozess dendritischer Zellen in vitro untersucht. Zur Generierung unreifer dendritischer Zellen wurden humane Monozyten nach etabliertem Protokoll mit IL-4 und GM-CSF stimuliert. Nach anschließender IL-10-Stimulation, insbesondere in Kombination mit einem TLR-Agonisten, bildeten sich zwei exklusive Zellpopulationen: eine CD14+ Population und eine CD83+ Population. Unreife CD14-CD83- dendritische Zellen reexprimierten einerseits CD14 oder exprimierten andererseits CD83. Dabei zeigte sich, dass das kostimulierende Antigen CD86 gleichermaßen sowohl mit als auch ohne IL-10-Inkubation hoch exprimiert wurde und IL-10 folglich keinen zusätzlichen Einfluss auf dessen Expression hat. Insgesamt waren Veränderungen bezüglich der Oberflächenantigene, die bei der Betrachtung der Gesamtheit aller Zellen auffallen, auf eine quantitative Verschiebung der beiden Zellpopulationen zurückzuführen. IL-10 beeinflusst also nicht direkt einzelne kostimulierende oder inhibitorische Moleküle, sondern beeinflusst den Anteil der CD14+ Zellen gegenüber den CD83+ dendritischen Zellen. Funktionell betrachtet zeigten die CD14+ Zellen eine gesteigerte Makropinozytose im Gegensatz zu den reifen CD83+ dendritischen Zellen.
Zusammenfassend führt IL-10 zu einer Reexpression von CD14 auf unreifen dendritischen Zellen und aktiviert einen alternativen Differenzierungsweg. Die CD14+ Zellen weisen einen stabilen immunregulatorischen Phänotyp auf und unterscheiden sich somit von reifen dendritischen Zellen, die nach Inkubation mit IL-10 nicht reguliert werden. Damit muss die Begrifflichkeit und Klassifikation tolerogener dendritischer Zellen weiter diskutiert werden.
Interleukin 10 is a central regulator of the antigen-presenting function of myeloid cells. It exerts immunomodulatory effects in vivo and induces a regulatory phenotype in monocyte-derived cells in vitro. We analyzed phenotype and function of monocytic cells in vitro in relation to the cytokine milieu and the timing of TLR-based activation. In GM-CSF/IL-4 cultured human monocytic cells, we identified two, mutually exclusive cell populations arising from undifferentiated cells: CD83\(^+\) fully activated dendritic cells and CD14\(^+\) macrophage like cells. Re-expression of CD14 occurs primarily after a sequential trigger with a TLR signal following IL-10 preincubation. This cell population with re-expressed CD14 greatly differs in phenotype and function from the CD83+ cells. Detailed analysis of individual subpopulations reveals that exogenous IL-10 is critical for inducing the shift toward the CD14\(^+\) population, but does not affect individual changes in marker expression or cell function in most cases. Thus, plasticity of CD14 expression, defining a subset of immunoregulatory cells, is highly relevant for the composition of cellular products (such as DC vaccines) as it affects the function of the total product.
Background
The epidural route is still considered the gold standard for labour analgesia, although it is not without serious consequences when incorrect placement goes unrecognized, e.g. in case of intravascular, intrathecal and subdural placements. Until now there has not been a viable alternative to epidural analgesia especially in view of the neonatal outcome and the need for respiratory support when long-acting opioids are used via the parenteral route. Pethidine and meptazinol are far from ideal having been described as providing rather sedation than analgesia, affecting the cardiotocograph (CTG), causing fetal acidosis and having active metabolites with prolonged half-lives especially in the neonate. Despite these obvious shortcomings, intramuscular and intravenously administered pethidine and comparable substances are still frequently used in delivery units.
Since the end of the 90ths remifentanil administered in a patient-controlled mode (PCA) had been reported as a useful alternative for labour analgesia in those women who either don’t want, can’t have or don’t need epidural analgesia.
Discussion
In view of the need for conversion to central neuraxial blocks and the analgesic effect remifentanil has been demonstrated to be superior to pethidine. Despite being less effective in terms of the resulting pain scores, clinical studies suggest that the satisfaction with analgesia may be comparable to that obtained with epidural analgesia. Owing to this fact, remifentanil has gained a place in modern labour analgesia in many institutions.
However, the fact that remifentanil may cause harm should not be forgotten when the use of this potent mu-agonist is considered for the use in labouring women. In the setting of one-to-one midwifery care, appropriate monitoring and providing that enough experience exists with this potent opioid and the treatment of potential complications, remifentanil PCA is a useful option in addition to epidural analgesia and other central neuraxial blocks. Already described serious consequences should remind us not refer to remifentanil PCA as a “poor man’s epidural” and to safely administer remifentanil with an appropriate indication.
Summary
Therefore, the authors conclude that economic considerations and potential cost-savings in conjunction with remifentanil PCA may not be appropriate main endpoints when studying this valuable method for labour analgesia.
Diagnostische Relevanz der Impuls-Oszillometrie im Vergleich zur Bodyplethysmographie im Kindesalter
(1999)
Die Impuls-Oszillometrie (IOS), die Ganzkörperplethysmographie (BP) und teilweise die Spirometrie wurden in der vorliegenden Arbeit umfassend beurteilt. Die Reliabilität der drei Methoden wurde durch Wiederholungsmessungen an zwölf gesunden Probanden überprüft. Ergebnisse der IOS wurden mit der BP korreliert. Anhand 87 atemwegsgesunder Kinder zwischen neun und elf Jahren erfolgte eine Normwerterstellung für die IOS und die BP. Die gewonnenen Referenzwerte wurden auf 38 Kinder mit Asthma bronchiale im gleichen Altersbereich angewandt. Die Validität des IOS und der BP wurde mittels Sensitivitätsindices und Diskriminanzanalyse (Sensitivität, Spezifität) miteinander verglichen. In der Wiederholbarkeit (intraindividuelle Variabilität) lag die Spirometrie mit Variationskoeffizienten (CV) von z. B. 2,0% für VCmax und 3,7% für FEV1 an der Spitze. Die Parameter der Fluss - Volumen - Messung erreichten CV um 10%. Für die BP errechneten sich 5,0% für das ITGV und 11,6% bzw. 13,8% für den absoluten bzw. spezifischen effektiven Atemwegswiderstand. Sämtliche anderen untersuchten Bestimmungsmethoden (tot, Mitte, 0,5, peak, in, ex) erreichen schlechtere Variationskoeffizienten bis zu 23,7% für R0,5. Die Widerstände der IOS erzielten mit einem CV von 10,4% für die Resistance bei 5 und 10 Hz und 10,6% für die Impedanz geringfügig bessere Ergebnisse als die Widerstände der BP. Der CV der Resonanzfrequenz war 9,5%. Für die Reaktanzen ist eine Berechnung des Variationskoeffizienten auf Grund des Betrags der Reaktanz um Null nicht sinnvoll. Die Standardabweichungen für die Reaktanzen lagen jedoch etwas unter den entsprechenden Resistanzen. Die in dieser Arbeit eingeführten Differenzparameter Zrespir-Z15 und R5-R10 erreichten mit 21,9% und 30,9% eine hohe intraindividuelle Variabilität. Oszillatorische und bodyplethysmographische Widerstände korrelierten insgesamt gut miteinander. Insbesondere R5, X10 und R5-R10 erreichten mit sämtlichen effektiven Atemwegswiderständen hohe Korrelationskoeffizienten um 0,8. Die Referenzwerterstellung mittels eines multiplen, linearen Modells erfolgte für beide Geschlechter getrennt anhand von Größe, Gewicht und Alter, soweit diese Faktoren Einfluss auf die Regressionsfunktion hatten. Eine Normwertfunktion für die Resonanzfrequenz war aufgrund der hohen interindividuellen Variabilität und die Festlegung der Resonanzfrequenz durch die Reaktanz nicht sinnvoll. Sowohl für Wiederholungsmessungen (Verlaufsbeobachtung) als auch für die Primärdiagnostik anhand von Normwerten wurden für die hier eingeführte Differenz Zrespir-Z15 die besten Ergebnisse erzielt. Der Vorsprung gegenüber Zrespir und sReff war gering. Die Verwendung der Referenzwerte für die spezifischen Widerstände ist jedoch trotz der guten Ergebnisse durch die hohe interindividuelle Variabilität eingeschränkt. Für sämtliche effektiven Atemwegswiderstände, R5 und dessen Differenzparameter R5-R15 wurden ebenfalls gute Ergebnisse erzielt. In der Verlaufsbeobachtung verliert die Variabilität der Normwerte gegenüber der intraindividuellen Variabilität an Bedeutung. Bei den Wiederholungsmessungen wurden die spezifischen Atemwegswiderstände und die Reaktanzen (v. a. X10) aussagekräftiger. Somit ergeben sich geringe Vorteile der IOS gegenüber der BP in der Validität und Objektivität. In der Objektivität deshalb, da das plethysmographische Messergebnis durch eine BTPS - Korrektur beeinflussbar ist. Die IOS ist für Kinder angenehmer und einfacher durchzuführen. Aufgrund des günstigeren Anschaffungspreises und der kurzen Untersuchungszeit ist die IOS wirtschaftlicher. Ebenbürtig sind sich beide Verfahren in der Reliabilität (Zuverlässigkeit). Mittels BP und Heliumeinwaschmethode kann jedoch im Gegensatz zur IOS „trapped air“ exakt bestimmt werden.
Background:
The use of venoarterial extracorporeal membrane oxygenation (va-ECMO) via peripheral cannulation for septic shock is limited by blood flow and increased afterload for the left ventricle.
Case Report:
A 15-year-old girl with acute myelogenous leukemia, suffering from severe septic and cardiogenic shock, was treated by venoarterial extracorporeal membrane oxygenation (va-ECMO). Sufficient extracorporeal blood flow matching the required oxygen demand could only be achieved by peripheral cannulation of both femoral arteries. Venous drainage was performed with a bicaval cannula inserted via the left V. femoralis. To accomplish left ventricular unloading, an additional drainage cannula was placed in the left atrium via percutaneous atrioseptostomy (va-va-ECMO). Cardiac function recovered and the girl was weaned from the ECMO on day 6. Successful allogenic stem cell transplantation took place 2 months later.
Conclusions:
In patients with vasoplegic septic shock and impaired cardiac contractility, double peripheral venoarterial extracorporeal membrane oxygenation (va-va-ECMO) with transseptal left atrial venting can by a lifesaving option.
Bei ungefähr 1,5 % der jährlich in Deutschland geborenen Kinder handelt es sich um sehr kleine Frühgeborene mit einem Geburtsgewicht von weniger als 1500g. In diese Studie aufgenommen wurden diejenigen der sehr kleinen Frühgeborenen, die zwischen dem 01. 01. 1992 und dem 31. 12. 1994 geboren und anschließend in der Kinderklinik der Universität Würzburg behandelt wurden. Diese Kinder sollten bezüglich ihrer Langzeitentwicklung beurteilt werden. Zum Zeitpunkt der letzten Datenerhebung waren die Kinder zwischen 5 und 8 ½ Jahre alt. 45,8 % der hier untersuchten Kinder können als entwicklungsretardiert im Vergleich mit der Normgruppe bezeichnet werden. Bei allen zur Beurteilung der motorischen, kognitiven und sprachlichen Entwicklung verwendeten Verfahren erzielten die Mädchen durchschnittlich höhere Werte als die Knaben, ein Einfluss des Geschlechts auf die Langzeitentwicklung sehr kleiner Frühgeborener konnte nachgewiesen werden.
Asthma bronchiale gehört weltweit zu den häufigsten chronischen Erkrankungen des Menschen. In verschiedenen Leitlinien zur Asthmatherapie sind Sport bzw. regelmäßige körperliche Aktivität als nicht-medikamentöse Maßnahmen mittlerweile ein integrativer Bestandteil. Etliche Studien haben gezeigt, dass regelmäßige körperliche Aktivität sowohl die Lebensqualität als auch den Krankheitsverlauf bei Asthmatikern positiv beeinflussen kann. Welche Mechanismen genau die positiven Effekte von Sport bei dieser Erkrankung vermitteln, ist jedoch noch nicht abschließend geklärt. Die Erklärungsansätze reichen dabei von einer Zunahme der kardiopulmonalen Fitness sowie Verbesserung der Lungenfunktion über eine immunologisch vermittelte Reduzierung der Atemwegsinflammation bis hin zu einer Verbesserung körpereigener Reparaturmechanismen. Letztere ist in den letzten Jahren zunehmend in den Fokus wissenschaftlicher Arbeiten gerückt, wobei man vermutet, dass dabei insbesondere CD34+ Progenitorzellen und MSCs eine bedeutende Rolle spielen könnten.
In der hier vorliegenden Arbeit wurde untersucht, inwieweit sich körperliche Belastung auf die Anzahl zirkulierender CD34+ Progenitorzellen und MSCs bei Patienten mit einem allergischen Asthma bronchiale gegen Hausstaubmilben der Art Dermatophagoides pteronyssinus verglichen mit gesunden Kontroll-Probanden auswirkt. Hierfür unterzogen sich sieben Patienten und zwölf Gesunde einem spiroergometrischen Ausdauerleistungstest bis zur subjektiven körperlichen Ausbelastung. Vor und nach der Spiroergometrie erfolgten Blutentnahmen. Neben einer Bestimmung von Entzündungsparametern wurde jeweils ein Blutbild inklusive Differenzierung angefertigt und die Anzahl zirkulierender CD34+ Progenitorzellen und MSCs mittels FACS-Analyse bestimmt. Weiterhin wurde überprüft, ob sich mithilfe einer gängigen Methode zur Kultivierung von MSCs aus Knochenmark diese auch aus peripherem Blut isolieren und kultivieren lassen.
Bezüglich der CD34+ Progenitorzellen und der MSCs kam es dabei nach Belastung bei getrennter Berechnung für die beiden Studiengruppen zu keiner signifikanten Veränderung. Die Gesamtheit der Studienteilnehmer wurde daher nochmals in einer Gesamtgruppe zusammengefasst, für die ebenfalls durch Belastung hervorgerufene Veränderungen berechnet wurden. Hier ließ sich ein signifikanter Anstieg von CD34+ Progenitorzellen feststellen, wohingegen bei den MSCs weiterhin keine Veränderung zu beobachten war. In den Versuchen zur Kultivierung von MSCs aus peripherem Blut ließen sich keine nennenswerten Mengen dieser Zellen kultivieren, wenngleich die Kulturen doch möglicherweise zu Beginn einige dieser Zellen enthielten. Im Gegensatz dazu war die Kultivierung von MSCs aus Knochenmark erfolgreich.
Dass es nach körperlicher Aktivität bzw. Sport zu einem Anstieg CD34+ Progenitorzellen im peripheren Blut kommt, ist in der Literatur bereits vielfach beschrieben. Es wird vermutet, dass diese Zellen an körpereigenen Reparaturvorgängen beteiligt sind. Dieser Mechanismus könnte eine mögliche Erklärung für die positiven Effekte von Sport bei Patienten mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen darstellen. Auch bei Lungenerkrankungen wird CD34+ Progenitorzellen eine Rolle bei Reparaturvorgängen zugeschrieben. Obwohl es zunehmend Hinweise dafür gibt, dass auch MSCs für diese Vorgänge von Bedeutung sind, ist die Frage, welche spezifische Rolle diesen Zellen im zirkulierenden peripheren Blut zukommt, weiterhin nicht hinreichend geklärt. Bei Untersuchungen zu diesem Thema kommt erschwerend hinzu, dass MSCs im peripheren Blut nur in sehr geringer Frequenz nachweisbar sind und die Gruppe dieser Zellen eine sehr große Heterogenität aufweist. Auch eine Kultivierung von MSCs aus peripherem Blut scheint nicht so ohne weiteres möglich zu sein. All dies bereitet Schwierigkeiten bei der genauen Quantifizie-rung und Charakterisierung dieser Zellen. Auch wenn es in dieser Studie nicht gelang einen Effekt körperlicher Belastung auf die Anzahl zirkulierender MSCs nachzuweisen, sollten dennoch weitere Untersuchungen zu den durch Sport vermittelten Effekten auf diese Zellen folgen. Der Fokus sollte dabei insbesondere auf die Untersuchung von Einflüssen körperlicher Aktivität auf die für das Homing dieser Zellen verantwortlichen Mechanismen gelegt werden. Auch weitere Untersuchungen zur Isolation und Expansion von MSCs aus peripherem Blut scheinen notwendig zu sein, um diesbezüglich langfristig eine sichere, erfolgsversprechende Kulturmethodik entwickeln zu können. Besonders vielversprechend scheint hier der Einsatz vorselektierter Zellen aus mobilisiertem Blut zu sein. Zusammenfassend könnte all dies einen wichtigen Beitrag dazu leisten, die Mechanismen körpereigener Reparaturvorgänge besser zu verstehen. Diese Erkenntnisse wiederum könnten dann zur Entwicklung neuer Strategien zur Therapie diverser Lungenerkrankungen wie auch Asthma beitragen.
Mit Hilfe der Einzelzell PCR wurden CD 19+ B-Zellen aus dem peripheren Blut von zwei Patienten mit systemischen Lupus erythematodes isoliert und anschließend die Kappa-Leichtketten Rearrangements analysiert. Es konnten 194 nichtproduktiv und 221 produktiv rearrangierte Immunblobuline sequenziert werden und mit alterstypischen Repertoires verglichen werden. Dazu zählten die B-Zellen aus dem Nabelschnurblut, verschiedene B-Zellen der kindlichen Tonsille und B-Zellen aus dem Erwachsenenblut. Die Schwerpunkt der Analyse lagen dabei auf dem Aufbau des Kappa-Repertoire aus den einzelnen V-Kappa-Familien, auf der Modifikation der VkJk-Schnittstelle durch die verschiedenen Rekombiantionsenzyme (TdT, Exonukleasen, durch P- und N-Nukleotide sowie auf der Modifikation der Immunglobuline durch somatische Hypermutation.
Zusammenfassung Trotz erheblicher Verbesserungen in der operativen Behandlung von Patienten mit Lippen-Kiefer-Gaumen-Spalten in den letzten Jahrzehnten stellt die damit einhergehende physische und psychische Belastung für Patienten und Angehörige nach wie vor ein ernstes Problem dar. Abgesehen von all den Schwierigkeiten, die sich durch die häufigen Operationen und die damit verbundenen Krankenhausaufenthalten ergeben, müssen die betroffenen Kinder und Jugendlichen früh lernen, mit Abwertungen und Hänseleien zurecht zu kommen und sich gegenüber ihrer Umwelt zu behaupten. Ziel dieser Arbeit war es, eine Aussage über die Lebensqualität von 28 Kindern mit vollständiger Lippen-Kiefer-Gaumenspalte zu machen, die zwischen 1991 und 1994 an der Universitätsklinik Würzburg operiert und behandelt wurden. Die Befragung der betroffenen Kinder sowie deren Eltern fand mit dem standardisierten KINDL-Fragebogen für acht- bis zwölfjährige und der dazugehörigen Elternversion statt, in dem die sechs Dimensionen „körperliches Wohlbefinden“, „psychisches Wohlbefinden“, „Selbstwert“, „Familie“, „Freunde“ und „Schule“ untersucht wurden. Die vorgestellten Ergebnisse zeigen, dass die subjektiv empfundene Lebensqualität der Kinder gut ist und in fast allen Bereichen dem Kollektiv der Normalbevölkerung entspricht. Einzig in den Dimensionen „Selbstwert“ und „Schule“ liegen die von uns untersuchten Kinder geringfügig unter dem Vergleichskollektiv. Auch der Grad der sozialen Integration erscheint im Normalbereich. Bestimmte Bereiche wie zum Beispiel die Bewältigung von Abwertungen und Hänseleien, Kommunikationsproblemen innerhalb der Familie oder Entwicklungsphasen die einer besonders intensiven Betreuung bedürfen, werden durch die bisher verwendeten standardisierten Fragebögen nicht erfasst. Deshalb befragten wir zusätzlich 11 Mütter, die sich bereit erklärten, an einem halbstandardisierten Telefoninterview teilzunehmen. Auf diese Weise gelang es, spezifische Probleme, die sich durch die Fehlbildung der Lippen-Kiefer-Gaumenspalte ergeben, herauszuarbeiten, die vor allem im Bereich der sozialen Akzeptanz liegen. Außerdem gelang es, bestimmte Schwachstellen, die sich in der Betreuung der Spaltpatienten ergeben, hervorzuheben und Verbesserungsvorschläge hinsichtlich einer sich mehr an den psychischen Bedürfnissen der Kinder und Jugendlichen, sowie deren Angehörigen, orientierenden Behandlung wie zum Beispiel psychologische Hilfe oder Angebote im interdisziplinären Team, aufzuzeigen.
In dieser retrospektiven multizentrischen Analyse wurde bei 46 Beobachtungspatienten mit Medulloblastom im Alter von 16 bis 51 Jahren bei einem Median von 20,5 Jahren die Wirksamkeit und Verträglichkeit einer neoadjuvanten Chemotherapie, bestehend aus Procarbacin, Ifosfamid, Etoposid, Methotrexat, Cisplatin und Cytarabin mit einer Erhaltungschemotherapie mit Vincristin, CCNU und Cisplatin verglichen. Die progressionsfreie 4-Jahresüberlebensrate war bei der Erhaltungstherapie mit 86 % tendenziell, jedoch nicht signifikant höher als bei der Sandwichtherapie mit 61 %. Die 4-Jahres-Gesamtüberlebensrate aller 46 Patienten lag bei 85 % und das 4-Jahres-PFS aller Patienten bei 72 %. Unter Erhaltungschemotherapie kam es häufiger zu relevanten Nebenwirkungen, so dass die Zytostatikadosis verringert oder die Chemotherapie abgebrochen werden musste. Bei der Erhaltungstherapie war dies bei 10 von 19 Patienten der Fall, bei neoadjuvanter Therapie bei 5 von 24 Patienten. Der Allgemeinzustand beurteilt mittels Karnofsky-Index mindestens ein Jahr nach Ende der Therapie war im Erhaltungstherapiearm signifikant schlechter als im Sandwichtherapiearm (p= 0,001). Im Vergleich zum Sandwichtherapiearm waren deutlich mehr Patienten, die eine Erhaltungstherapie erhalten hatten (5 von 15 vs. 0 von 14), nach über einem Jahr nach Ende der Therapie immer noch arbeitsunfähig. Bei der histologischen Untersuchung trat die desmoplastische Variante gegenüber der klassischen häufiger auf und war häufiger lateral im Kleinhirn lokalisiert als in vergleichbaren Studien bei Kindern. Folgende Faktoren wurden untersucht: Alter, Geschlecht, histologischer Typ, mediale oder laterale Tumorlokalisation, Resektionsgrad, Metastasierungsstadium, Vorhanden-sein eines Liquorshunts, geringere Bestrahlungsdosis sowie adjuvante oder neoadjuvante Chemotherapie. Abhängig vom Metastasierungsstadium zeigte sich ein starker Trend zu einer schlechteren Überlebenswahrscheinlichkeit (M2/3 Stadium 45 % 4-J-PFS vs. 78 % bei M0/1). Aufgrund der niedrigen Fallzahlen konnte aber in den Analysen kein Signifikanzniveau erreicht werden.
Background
Incontinentia Pigmenti is a rare disease affecting multiple organs. Fifty of patients show affection of the eye with retinopathy and possible amaurosis being the worst outcome. Treatment has commonly been panretinal laser coagulation but intravitreal application of bevacizumab as VEGF-inhibitor has shown to effectively suppress retinal neovascularization.
Case presentation
A six-week-old female infant with Incontinentia Pigmenti developed a foudroyant necrotizing enterocolitis shortly after intravitreal injection of bevazicumab due to a retinopathy with impending tractional detachment of the left eye. Since the onset of abdominal symptoms occurred immediately after the intravitreal application, a link between the two events seemed likely. Sequential analyses of the VEGF serum concentrations showed a massive suppression of endogenous VEGF with only a very slow recovery over weeks. Such a severe systemic adverse event has not been reported after intravitreal treatment with bevacizumab in an infant.
Conclusion
This case report shows a relevant systemic uptake of bevacizumab after intravitreal application as suppressed VEGF levels show. There seems to be a connection between suppressed VEGF levels and the onset of necrotizing enterocolitis. Therefore, treatment with bevacizumab should be carefully considered and further research is needed to assess this drug’s safety profile.
Chorioamnionitis is associated with an increased risk of preterm birth and aggravates adverse outcomes such as BPD. Development of BPD is associated with chronic inflammatory reactions and oxidative stress in the airways which may be antenatally initiated by chorioamnionitis. A20 is an immunomodulatory protein involved in the negative feedback regulation of inflammatory reactions and is a possible regulator protein in oxidative stress reactions. The influence of chorioamnionitis on A20 gene regulation in the fetal lung is unknown. We characterized the influence of LPS and proinflammatory cytokines on A20 expression in human lung endothelial (HPMEC-ST1.6R) and epithelial (A549) cells in vitro by real-time PCR and/or western blotting and used a sheep model of LPS-induced chorioamnionitis for in vivo studies. To study the functional role of A20, endogenous A20 was overexpressed in HPMEC-ST1.6R and A549 cells. LPS induced proinflammatory cytokines in HPMEC-ST1.6R and A549 cells. Both LPS and/or proinflammatory cytokines elevated A20 at transcriptional and translational levels. Intra-amniotic LPS transiently increased IL-1β, IL-6, IL-8, and TNF-α mRNA levels in fetal lamb lungs, associated with an increase in A20 mRNA and protein levels. Overexpression of A20 reduced proinflammatory cytokines in vitro. Repeated LPS exposure induced LPS tolerance for proinflammatory cytokines and A20 in vitro and in vivo. Antenatal inflammation induced a transient increase in proinflammatory cytokines in the preterm fetal lung. The expression of proinflammatory cytokines increased expression of A20. Elevated A20 may have a protective role by downregulating chorioamnionitis-triggered fetal lung inflammation. A20 may be a novel target for pharmacological interventions to prevent chorioamnionitis-induced airway inflammation and lung damage, which can result in BPD later in life.
Outpatient antibiotic use is closely related to antimicrobial resistance and in Germany, almost 70% of antibiotic prescriptions in human health are issued by primary care physicians (PCPs). The aim of this study was to explore PCPs, namely General Practitioners' (GPs) and outpatient pediatricians' (PDs) knowledge of guideline recommendations on rational antimicrobial treatment, the determinants of confidence in treatment decisions and the perceived need for training in this topic in a large sample of PCPs from southern Germany. Out of 3753 reachable PCPs, 1311 completed the survey (overall response rate = 34.9%). Knowledge of guideline recommendations and perceived confidence in making treatment decisions were high in both GPs and PDs. The two highest rated influencing factors on prescribing decisions were reported to be guideline recommendations and own clinical experiences, hence patients' demands and expectations were judged as not influencing treatment decisions. The majority of physicians declared to have attended at least one specific training course on antibiotic use, yet almost all the participating PCPs declared to need more training on this topic. More studies are needed to explore how consultation-related and context-specific factors could influence antibiotic prescriptions in general and pediatric primary care in Germany beyond knowledge. Moreover, efforts should be undertaken to explore the training needs of PCPs in Germany, as this would serve the development of evidence-based educational interventions targeted to the improvement of antibiotic prescribing decisions rather than being focused solely on knowledge of guidelines.