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Untersuchungen zur Apoptoseregulation durch die Melanom induzierende Rezeptortyrosinkinase Xmrk
(2003)
Überexpression der konstitutiv aktiven Rezeptortyrosinkinase Xmrk im Zahnkarpfen Xiphophorus führt zur Ausbildung maligner Melanome. Expressionsstudien in transgenen Medaka-Fischen haben gezeigt, daß Xmrk allerdings nur in bestimmten Geweben wie Hirn, Epithelien, Auge und Pigmentzellen zur Tumorbildung führt. Zellen, die durch Xmrk transformiert werden können, scheinen somit über entsprechende Komponenten der durch Xmrk induzierten intrazellulären Signaltransduktion verfügen zu müssen. Bisher wurde eine Reihe von Signalproteinen identifiziert, die von Xmrk rekrutiert und aktiviert werden. Dazu gehören die PLC-g, die Adapterproteine Shc und Grb2, die PI3K, die Fyn-Kinase aus der Familie der Src-Kinasen und der Transkriptionsfaktor STAT5. Um die Signaltransduktion von Xmrk in induzierbarer Form untersuchen zu können, wurde eine mit EGF stimulierbare Rezeptorchimäre HER-mrk, deren extrazellulärer Anteil vom humanen EGF-R und deren intrazellulärer Anteil von Xmrk stammt, in der IL-3 abhängigen murinen pro-B-Zellinie Ba/F3 exprimiert. EGF-Stimulation dieser als BaF Hm bezeichneten Zellen führt zu IL-3 unabhängigem Wachstum und zu Langzeitüberleben. Stimulation des aus der gleichen Genfamilie stammenden EGF-Rezeptors hingegen, wird er in Ba/F3 Zellen exprimiert, kann kein Langzeitüberleben vermitteln. Erste Untersuchungen zeigten, daß das durch HER-mrk vermittelte Langzeitüberleben in Ba/F3 Zellen nicht auf einer höheren Rezeptorexpression verglichen mit den EGF-R exprimierenden Zellen beruht. Allerdings korreliert die Rezeptordichte mit der DNA-Syntheseleistung der Ba/F3 Zellen. Durch verschiedene carboxyterminal verkürzte HER-mrk Rezeptormutanten wurde eine unterschiedliche Anzahl von Substratbindungsstellen von Xmrk deletiert. Expression dieser HER-mrk Rezeptormutanten in Ba/F3 Zellen zeigte, daß für die Auslösung der Replikation der DNA keine C-terminale Substratbindungsstelle notwendig ist, während für eine Vollendung der Zellteilung mit Zellvermehrung und für Langzeitüberleben zwei membrannahe Substratbindungsstellen ausreichend sind. Der Vergleich der durch die verschiedenen Rezeptoren induzierten Signalwege bzw. der Substratinteraktionen von HER-mrk, seinen Mutanten und dem EGF-R gab Hinweise auf für die Antiapoptose entscheidende Signalwege. Untersuchungen zur Aktivierung von STAT1, 3 und 5 zeigten, daß HER-mrk zu einer Aktivierung aller drei STAT-Proteine führt, während der EGF-R in Ba/F3 Zellen nur STAT1 und 3, nicht aber STAT5 aktivieren kann. Die HER-mrk Rezeptormutanten zeigten, daß für die Aktivierung von STAT5 durch HER-mrk keine carboxyterminale Substratbindungsstelle notwendig ist, diese aber möglicherweise durch Stabilisierung der Rezeptorbindung seine Aktivierung verstärken. Für die Aktivierung von STAT1 und 3 hingegen sind carboxyterminale Substratbindungsstellen entscheidend. Das für ein antiapoptotisches Protein kodierende STAT5-Zielgen bcl-X wurde als HER-mrk Zielgen identifiziert. Auch die schwächere STAT5 Aktivierung durch die trunkierte HER-mrk Rezeptormutante Hm delta1006 hatte eine bcl-X Transkription zur Folge, während der EGF-R bcl-X nicht induzierte. Untersuchungen weiterer antiapoptotischer Signalwege zeigten, daß die mrk-Kinase sowie ihre Rezeptormutante Hm delta1006 im Gegensatz zum EGF-R auch zu einer Induktion von bcl-2 führen. Da diese Mutante kein Langzeitüberleben vermittelt, ist somit die Induktion der Genexpression antiapoptotischer Proteine wie Bcl-XL und Bcl-2 nicht ausreichend für Antiapoptose. Es bedarf somit der Kombination mehrerer antiapoptotischer Signalwege, um Langzeitüberleben zu sichern. Expression der Rezeptorchimäre HER-mrk in murinen Melanozyten führt bei Stimulation der mrk-Kinase zur Transformation der Zellen. Im Rahmen dieser Arbeit konnte eine starke Induktion von bcl-X nach HER-mrk Stimulation in den Melanozyten nachgewiesen werden. Bei der Untersuchung humaner Melanomzellinien, die in der Expression verschiedener Rezeptortyrosinkinasen oft ein sehr unterschiedliches Muster zeigen, konnte eine konstitutive Aktivität von STAT5 in allen untersuchten Zellinien nachgewiesen werden, während STAT1 und 3 nur eine schwache und inhomogene Basalaktivität aufwiesen. Es zeigt sich folglich ein ähnliches Bild wie im Xiphophorus-Melanom, in dem ausschließlich STAT5 konstitutiv aktiv ist. Die untersuchten humanen Melanomzellinien zeigten durchweg eine Expression von Bcl-XL. Andere Signalwege wie z.B. die Aktivierung der MAPK hingegen zeigten ein heterogenes Muster bei den verschiedenen Zellinien. Erste Experimente in A375 Zellen deuten darauf hin, daß die Expression von dominant negativem STAT5 zur Reduktion der bcl-X Transkription und zur Apoptose der Zellen führt (Wellbrock, unveröffentlicht). Der STAT5/Bcl-XL Signalweg scheint folglich ganz entscheidend für die Antiapoptose von Melanomen zu sein.
Edition einer Hörermitschrift über eine von Rudolf Virchow 1852/53 während seiner Würzburger Jahre gehaltenen Vorlesung über Specielle pathologische Anatomie. Thema hier waren seine teilweise revolutionären Entdeckungen im Bereich der Organsysteme Herz, Arterien, Venen, Milz, Nervensystem, Niere, GI-Trakt, Leber, Lunge und Pankreas. Vergleich mit anderen, früher veröffentlichten Hörermitscriften.
Die Heart-Rate Turbulence (HRT) stellt eine neue, aussagekräftige Methode der Risikostratifizierung nach Myokardinfarkt dar. Die initiale Beschleunigung der Herzfrequenz nach einer ventrikulären Extrasystole (VES) wird durch den Turbulence-Onset (TO), die folgende Dezeleration durch den Turbulence-Slope (TS) quantifiziert. In der vorliegenden Arbeit wurde der Einfluß der Morphologie ventrikulärer Extasystolen auf die HRT untersucht. Dazu wurden konsekutiv 100 24-Stunden-Langzeit-EKG`s des MABIS-Kollektivs ausgewertet, jedoch bei nur 61 Langzeit-EKG´s konnten die Parameter der HRT bestimmt werden. Um einen statistisch robusten TS zu gewährleisten, wurde ein modifizierter TS vorgeschlagen. Es konnte gezeigt werden, daß der modifizierte TS, nicht aber der TO, von der Morphologie der VES abhängt. Die Morphologie der VES ist jedoch nur einer von vielen Faktoren (Kopplungsintervall, Ausgangsfrequenz, Tageszeit, Alter ...), die die HRT beeinflussen.
Die bisherigen Ergebnisse der elektrischen Spininjektion in Halbleiter im diffusivem Regime werden mit dem Modell von Schmidt et. al gut beschrieben. Eine Folgerung aus diesem Modell ist, dass n-dotierte, verdünnte magnetische Halbleiter ("diluted magnetic semiconductors", DMS) als Injektor-Materialien für die elektrische Spininjektion in Halbleiter gut geeignet sind. Im Jahr 1999 wurde darüber hinaus die elektrische Injektion von einem DMS in einem nicht magnetisch dotierten Halbleiter ("non magnetic semiconductors", NMS) mit optischen Mitteln nachgewiesen. Die elektrischen Eigenschaften des Metall-Halbleiter-Kontaktes vom Materialsystem n-(Be,Zn,Mn)Se - n-(Be,Zn)Se wurden untersucht und optimiert, wobei spezifische Kontakwiderstände von bis zu ca. 2 10^-3 Ohm cm^2 bei 4 K erreicht wurden. Der Kontakt zwischen n-(Be,Zn,Mn)Se und n-(Be,Zn)Se ist unkritisch, weil der auftretende Leitungsband-Offset lediglich 40 meV beträgt. Die Spininjektionsmessungen wurden an Bauteilen mit einem adaptiertem Design der Transmission-Line Messungen ("TLM") durchgeführt. Bei diesem Materialsystem wurde am Gesamtbauteil ein positiver Magnetowiderstand von bis zu 25 % detektiert. Da sowohl der intrinsische Magnetowiderstand der einzelnen Halbleiterschichten negativ bzw. konstant war, als auch kein besonderes Magnetowiderstandsverhalten an der Metall-Halbleiter-Grenzschicht festgestellt werden konnte, kann dieser Magnetowiderstand als erster elektrischer Nachweis einer Spininjektion in einen Halbleiter angesehen werden. Die bei geringeren Temperaturen (300 mK und 2 K) bereits bei kleineren B-Feldern eintretende Sättigung des Widerstandes ist darüberhinaus mit der Temparaturabhängigkeit der Zeeman-Aufspaltung des DMS in Einklang zu bringen. Eine systematische Untersuchung dieses "Large Magnetoresistance" Effektes von der Dotierung der beteiligten Halbleiter zeigt hingegen ein komplexeres Bild auf. Es scheint ein optimales Dotierregime, sowohl für den DMS als auch für den NMS zu geben. Höhere oder geringere Dotierung reduzieren die relative Größe des positiven Magnetowiderstandes. Auch bei stark unterschiedlich dotierten DMS- und NMS-Schichten tritt eine (partielle) Unterdrückung des Magnetowiderstandes auf, in Übereinstimmung mit dem Modell. Dies lässt den Schluss zu, dass neben einer, der Spininjektion abträglichen, großen Differenz der Ladungsträgerdichten, evtl. auch die Bandstrukturen der beteiligten Halbleiter für die Spininjektionseffekte von Bedeutung ist. Um die elektrische Spininjektion auch in der technologisch wichtigen Familie der III/V Halbleiter etablieren zu können, wurde die elektrische Spininjektion von n-(Cd,Mn)Se in n-InAs untersucht. Basierend auf den Prozessschritten "Elektronenstrahlbelichtung" und "nasschemisches Ätzen" wurde eine Ätztechnologie entwickelt und optimiert, bei der die Ätzraten über die zuvor durchgeführte EBL kontrollierbar eingestellt werden können. Mesas mit Breiten von bis zu 12 nm konnten damit hergestellt werden. Untersuchungen zur elektrischen Spininjektion von (Cd,Mn)Se in InAs wurden mit Stromtransport senkrecht zur Schichtstruktur durchgeführt. Erste Messungen deuten bei niedrigen Magnetfeldern (B< 1,5 T) auf eine ähnliche Abhängigkeit des Gesamtwiderstand vom externen Feld hin wie im Materialsystem (Be,Zn,Mn)Se - (Be,Zn)Se. Allerdings tritt bei höheren Feldern ein stark negativer Magnetowiderstand des Gesamtbauteils auf, der qualitativ einen ähnlichen Verlauf zeigt wie die (Cd,Mn)Se-Schicht allein. Da die I/U Kennlininen des Gesamtbauteils Nichtlinearitäten aufweisen, können Tunneleffekte an einer oder mehrerer Barrieren eine wichtige Rolle spielen. Ob durch diese Tunneleffekte eine elektrische Spinijektion induziert wird, kann noch nicht abschließend geklärt werden. Wünschenswert ist daher eine weitere Charakterisierung der Einzelschichten. Ein weiteres Ziel ist, in Verbindung mit den oben angeführten technologischen Vorbereitungen, eine durch Nanostrukturierung ermöglichte, delokale Messung des Magnetowiderstand. Durch dieses Messverfahren könnten etwaige Tunnel-Effekte an der Metall-DMS Schicht zwanglos von denen an der DMS-NMS Grenzschicht getrennt werden.
Die Arbeit untersucht den Einfluss von Nichtregierungsorganisationen (NGOs)und Wissenschaftlicher Gemeinschaften auf Internationale Regime. Ausgehend vom Kooperationsproblem in einer anarchischen Staatenwelt wird der Leistungsbeitrag der beiden nichtstaatlichen Akteure auf das Zustandekommen von Kooperation analysiert und seine schwankende Rolle im Verlauf des Regimeprozesses untersucht. Das Fallbeispiel bildet dabei das internationale Klimaschutzregime, wobei der Untersuchungszeitraum von den ersten Anfängen der Thematisierung des Klimawandels bis hin zu der in Marrakesch erreichten Ausformulierung des Kyoto-Protokolls reicht.
Dank der mit modernen NMR-Spektrometern (Kernspintomographen) routinemäßig realisierbaren isotropen räumlichen Auflösungen von wenigen Mikrometern, ergeben sich für die 1H NMR-Mikroskopie zahlreiche neue Anwendungsgebiete. Allerdings sind die Möglichkeiten und Grenzen der NMR-Mikroskopie bezüglich ihrer praktischen Anwendbarkeit bisher nur wenig untersucht worden. Die vorliegende Arbeit ist im Bereich der biophysikalischen Grundlagenforschung angesiedelt und soll die praktische Anwendbarkeit der NMR-Mikroskopie auf neuen medizinischen und biologischen Anwendungsgebieten anhand von ausgewählten Beispielen aus diesen Bereichen demonstrieren. Die einzelnen Projekte besitzen deswegen immer auch den Charakter von Machbarkeitsstudien, die aufzeigen sollen, welche Möglichkeiten und Vorteile die NMR-Mikroskopie im Vergleich zu etablierten Untersuchungsmethoden bietet. Im Detail wurden unterschiedliche lebende und fixierte biologische Proben mittels NMR-Mikroskopie zerstörungsfrei und räumlich hochaufgelöst dargestellt. Dabei variierte die spezielle Zielsetzung von der Visualisierung der Invasion eines Tumorsphäroiden in ein Zellaggregat anhand von T2-Parameterkarten (Zeitkonstante der Spin-Spin-Relaxation) über die dreidimensionale Darstellung des Gehirns der Honigbiene in der intakten Kopfkapsel bis hin zur nicht-invassiven Abbildung der Anatomie prenataler Delphine. Für alle durchgeführten Projekte war der nicht-invasive Charakter der NMR-Experimente von entscheidender Bedeutung. Die zu beobachtende Tumorinvasion durfte nicht durch die Messung beeinflusst werden, das Bienengehirn sollte möglichst naturgetreu abgebildet werden, und die untersuchten Delphine sind seltene Museumsstücke, die nicht zerstört werden durften. Die verschiedenen Proben wurden mit der jeweils bestmöglichen räumlichen Auflösung visualisiert, die sich entweder durch das minimal nötige Signal-zu-Rausch-Verhältnis (SNR) oder durch die zur Verfügung stehende Messzeit ergab. Um einzelne feine Strukturen in den Bildern auflösen zu können, mussten sowohl das SNR, als auch das Kontrast-zu-Rausch-Verhältnis optimiert werden. Die Messungen wurden an Hochfeld-NMR-Spektrometern bei 500 und 750 MHz durchgeführt, um das für die hohe Auflösung notwendige SNR zu gewährleisten. Mit den Experimenten konnten zahlreiche Fragen bezüglich mikroskopischer Details der verschiedenen untersuchten Proben nicht-invasiv beantworten werden. Gleichzeitig führten sie zu neuen interessanten Fragestellungen bezüglich der NMR-Mikroskopie an fixierten Proben. Darüber hinaus konnte die praktische Anwendbarkeit der NMR-Mikroskopie als Alternative bzw. Ergänzung zu herkömmlichen Untersuchungsmethoden wie der konfokalen Lasermikroskopie bei der Visualisierung des Bienengehirns und der konventionellen Histologie bei der Untersuchung der Anatomie der prenatalen Delphine demonstriert werden. Durch die Untersuchung der speziellen Vorteile und der Grenzen der Anwendung der NMR-Mikroskopie gegenüber den herkömmlichen Untersuchungsmethoden konnte konkret der praktische Nutzen ihres Einsatzes aufgezeigt und Ergebnisse erzielt werden, die sonst nicht erzielbar wären. Gerade der Einsatz der NMR-Mikroskopie in Form der NMR-Histologie stellt einen vielversprechenden Weg zur Etablierung der NMR-Mikroskopie als Routineuntersuchungsmethode dar. Als ebenso erfolgreich hat sich die Anwendung der NMR-Mikroskopie als Untersuchungsmethode bei der Beobachtung der Tumorinvasion erwiesen, so dass sie auch in der medizinischen in-vitro Forschung und Therapiesimulation als sinnvolle Alternative zu den vorhandenen Methoden angesehen werden kann. Anhand der ausgewählten Anwendungsbeispiele ist es in dieser Arbeit somit gelungen, neue, konkrete Einsatzmöglichkeiten für die NMR-Mikroskopie zu eröffnen und ihre praktische Anwendbarkeit als Untersuchungsmethode für Fragestellungen im Bereich der medizinischen in-vitro Forschung und verschiedener neuro- und entwicklungsbiologischer Bereiche zu demonstrieren.
Der Pathomechanismus des T-Helferzellverlusts bei der HIV-Infektion ist bisher ungeklärt. Diese Arbeit zeigt, dass primäre, HIV-uninfizierte CD4+ Zellen in Kontakt mit HIV-infizierten Zellen zugrundegehen. Zur Aufklärung des Mechanismus dieses Zelltodes wurden einzelne Schritte der Zellfusion zwischen infizierten und uninfizierten Zellen mit Antikörpern und Peptiden blockiert, und die Auswirkung dieser Blockade auf den Zelltod bestimmt. Dabei zeigte sich dass die Blockade jedes Schritts der Fusion von nicht-infizierten und infizierten Zellen den Zelltod der uninfizierten Zellen verhindert. Weiter wurde gezeigt, dass im Verlauf des Zelluntergangs Apoptose auftritt, diese aber für den Zellverlust keine notwendige Voraussetzung ist.
ZELLZYKLUSEFFEKTE VON MITOMYCIN C Im Rahmen dieser Arbeit sollten die durch Mitomycin C (MMC) exogen induzierten Zellzyklusstörungen mit den endogenen Störungen des Zellzyklus bei Fanconi-Anämie in unterschiedlichen Zellsystemen (periphere Blutlymphozyten, lymphoblastoide Zellen und Fibroblasten) verglichen werden. Die Zellzyklusanalysen wurden mit der zweidimensionalen Durchflusszytometrie nach dem BrdU/Hoechst 33258-Ethidiumbromid Verfahren durchgeführt. Mit diesem Verfahren ist es möglich zwischen proliferierenden und nichtproliferierenden Zellen (Ellwart, Stunkel et al. 1981) zu unterscheiden und Verteilungen der Zellen in bis zu vier Zellzyklusphasen mit quantitativer Analyse der Populationen während der G0-G1-, G1-, S- und G2-Phasen zu erfassen (Kubbies 1989). Das Ausscheiden von Zellen aus dem Zellzyklus kann dabei über die Akkumulation in den entsprechenden Phasenanteilen des Zellzyklus erfasst werden. Die Induktion von Zellzyklusstörungen erfolgte mit dem bifunktionellen Alkylanz Mitomycin C. Die Applikation von Mitomycin C (MMC) führte dabei vor allem zu einer dosisabhängigen Zunahme der G2-Phasenanteile der Zellzyklen, was als Akkumulation von Zellen innerhalb dieses Kompartiments zu verstehen ist. Diese Akkumulation konnte bei den durchflußzytometrischen Zellzyklusanalysen mit der abgeleiteten Größe Summe der G2-Phasen / Wachstumsfraktion (S G2/GF) proliferationsunabhängig erfasst werden. Die konzentrationsabhängige Zunahme der G2-Phasenakkumulation und die unterschiedliche Verteilung innerhalb der Zellzyklen wurden mit den beiden Parametern Increased S G2+G2`/GF und Increased S G2/GF festgehalten und ausgewertet. Die Untersuchungen mit peripheren Blutlymphozyten, lymphoblastoiden Zellen (B-LCL) und Fibroblasten von gesunden Kontrollpersonen zeigten, dass sich die durch Mitomycin C induzierten DNA-Schädigungen bei durchflußzytometrischen Zellzyklusanalysen vor allem als G2-Phasenakkumulation darstellen. Demgegenüber lagen die ermittelten Werte der S G2/GF von Fa-Individuen bereits bei Standardzellkulturen über denen der gesunden Versuchspersonen. Vor allem bei den Zellzyklusstudien mit peripheren Blutlymphozyten von Fanconi-Anämie Patienten zeigten sich bereits endogen eine massive Erhöhung der G2-Phasenanteile. Im Vergleich zu den untersuchten Kontrollen war die Mitomycin C induzierte Akkumulation von Zellen in den G2-Phasen nicht beliebig steigerbar. Die untersuchten Zellsysteme zeigten verschiedene Proliferationsmuster und reagierten mit einer unterschiedlich starken Arretierung von Zellen in den G2-Phasen bei Zugabe von Mitomycin C. Als sensitivste Zellart reagierten subkutane menschliche Fibroblasten bei Applikation von Mitomycin C. Bei den durchgeführten Zellzyklusanalysen zeigte sich aber auch, dass bei hohen Konzentration von Mitomycin C (MMC) die zytoxischen Effekte von Mitomycin C überwiegen und es zu einem starken Rückgang des Zellwachstums kommt. Da die exogen induzierten Zellzyklusstörungen durch Mitomycin C bei gesunden Kontrollpersonen mit den typischen endogenen Störungen des Zellzyklus bei Fa-Individuen vergleichbar waren, kann als mögliche Ursache für Fanconi-Anämie auf einen DNA-Reparaturdefekt geschlossen werden. Im Rahmen dieser Arbeit wurden auch Zellen von obligat heterozygoten Fa-Individuen mit dem BrdU/Hoechst 33258-Ethidiumbromid Verfahren untersucht. War bei Fa-homozygoten Patienten bereits endogen die Akkumulation von Zellen in den G2-Phasen deutlich gegenüber den gesunden Kontrollpersonen erhöht, so konnte dies für Fa-heterozygote Individuen nicht gezeigt werden. Die ermittelten Werte der Summe der G2-Phasen / Wachstumsfraktion (S G2/GF) lagen zwar dabei vor allem bei den untersuchten peripheren Blutlymphozyten und subkutanen Fibroblasten etwas über den Kontrollen. Mit den hier vorgelegten Daten aus den Zellzyklusanalysen war aber keine Unterscheidung zwischen den obligat heterozygoten Fa-Individuen und den gesunden Probanden möglich. Die Ergebnisse stehen dennoch im Einklang mit den zytogenetischen Untersuchungen auf erhöhte Chromosomenbruchraten bei Verdacht auf Fanconi-Anämie.
Die vorliegende Arbeit befaßt sich mit zwei Modellen einer schmerzhaften Mononeuropathie an der C57BL/6-Maus sowie deren Beeinflussung durch neutralisierende AK gegen TNF. Dafür wurden die Nn. ischiadici der Mäuse operativ manipuliert, zum einen in Form der CCI durch drei den Nerven einschnürende Ligaturen und zum anderen in Form der PST durch Heraustrennen eines Drittels des Nervendurchmessers. Beide Operationsmodelle lösten bei den Mäusen eine schmerzhafte Neuropathie aus. Es wurde untersucht, inwieweit zum Zeitpunkt der jeweiligen Operation oder am 4. postoperativen Tag applizierte TNF-AK das Schmerz-assoziierte Verhalten beeinflussen konnten und ob diese Behandlung einen Einfluß auf die Zytokinexpression im Endoneurium, auf den Makrophageneinstrom und auf die Nervenregeneration hatte. Hierzu wurden Verhaltenstests sowie immunhistochemische und morphometrische Methoden verwendet. Aus den vorliegenden Ergebnissen kann geschlossen werden, daß der bei CCI vermutete Einfluß der epineuralen Entzündung auf das Schmerz-assoziierte Verhalten kleiner ist als ursprünglich angenommen. Die Tatsache, daß zumindest auf einen Parameter (Hitzehyperalgesie) nicht nur die präventive sondern auch die therapeutische TNF-Hemmung wirksam war, läßt auf einen Einsatz von TNF-Hemmern bei bestimmten Formen des neuropathischen Schmerzes zur Therapieergänzung hoffen. Obwohl die TNF-Hemmung in den hier verwendeten Dosen und Applikationsweisen keinen Einfluß auf die endoneurale Zytokinexpression, Makrophagendichte und Regeneration hatte, sollten zukünftige Studien diese Parameter unter variierten Applikationsbedingungen genauer untersuchen.
In dieser Arbeit wurden unter naturnahen Bedingungen die Effekte von UV-Strahlung auf die Akkumulation löslicher phenolischer Komponenten und die epidermale UV-Transmission in vivo bei Kulturvarietäten di- und monokotyler Arten untersucht. Durch die Versuchsanordnungen konnten die Effekte der spektralen Bereiche der UV-A- und UV-B-Strahlung von denen des sichtbaren Bereichs getrennt betrachtet werden. Visuelle Schadensevaluierungen und die Erfassung der variablen Chlorophyllfluoreszenz dienten der Beurteilung einer durch Strahlungseinflüsse bedingten Schädigung der untersuchten Organe. In kurzfristigen Experimenten erfolgte bei unter Schwachlichtbedingungen angezogenen Pflanzen eine rasche Verringerung der epidermalen UV-Transmission, die durch UV-Strahlung induziert oder verstärkt wurde. Dies stimmte für alle untersuchten Arten (Vitis vinifera, Hordeum vulgare, Avena sativa und Triticum aestivum) überein. Hingegen war in keinem Fall eine durch UV verstärkte Inhibierung der Photosynthese, bestimmt über die variable Chlorophyllfluoreszenz (FV/FM), zu erkennen. Zwischen der epidermalen Transmission für UV-A- und UV-B-Strahlung wurde bei allen drei monokotylen Arten ein strikt linearer Zusammenhang festgestellt. Dieser Zusammenhang bestand jedoch nicht für die untersuchten Organe in V. vinifera. Bei Vitis vinifera und Hordeum vulgare wurde über HPLC- Analytik eine positive Wirkung besonders der UV-B-Strahlung auf die Akkumulation der Flavonoide sowohl kurz- als auch langfristig nachgewiesen. Bei V. vinifera wurden die für Blätter bereits festgestellten Zusammenhänge (Kolb et al., 2001) an Beeren untersucht. Es wurden einerseits allgemeine Reaktionsmuster auf kurz- und langfristige UV- Exposition erfasst, und andererseits zwei Kulturvarietäten (cv. Bacchus und Silvaner) verglichen, deren Anfälligkeit für ein strahlungsbedingtes Schadsymptom unterschiedlich war. In allen Experimenten konnten ohne UV-Strahlung keine nennenswerten Mengen an Flavonoiden gebildet werden. Die löslichen Hydroxyzimtsäurederivate (HZS) hingegen waren bei den Beeren von der Art der Exposition weitgehend unabhängig. Die Identität der phenolischen Komponenten wurde über HPLC, UV-Spektroskopie, sowie Massenspektrometrie abgeklärt. Ihre Lokalisation in mehreren Zelllagen der Beerenhaut wurde durch Epifluoreszenzmikroskopie gezeigt. Der Einfluss des physiologischen Stadiums der Beeren auf die Akkumulation einzelner phenolischer Komponenten wurde durch Verwendung verschiedener Reifeindikatoren belegt. Im Vergleich zu den Blättern wurden Unterschiede bezüglich der Akkumulation der HZS festgestellt, während für die Akkumulation der Flavonoide weitgehend Übereinstimmung herrschte. Anders als bei den Blättern konnte bei den Beeren die fluorometrisch bestimmte epidermale Transmission nur zum Teil auf die Absorption der phenolischen Extrakte zurückgeführt werden. Die qualitativen Substanzmuster stimmten zwischen den Beeren der beiden Sorten überein, es konnten aber signifikante Unterschiede bezüglich der Quantität einzelner Komponenten festgestellt werden. Zwei bisher unter "Sonnenbrand" zusammengefasste Schadbilder konnten voneinander getrennt dargestellt werden. Eines der beiden wurde eindeutig durch UV- Strahlung induziert, wobei UV-B die Intensität verstärkte. Das Ziel, einen praxisrelevanten Bezug zwischen dem Schadbild der nicht-parasitär bedingten Blattverbräunung (NBV) bei Gerste und der Akklimatisation an verschiedene Strahlungsbedingungen herzustellen, bedingte eine Festlegung auf ausdifferenzierte Blätter adulter Pflanzen anstelle von Primärblättern. Die Auswahl der Kulturvarietäten bei H. vulgare erfolgte im Hinblick auf unterschiedliche Anfälligkeit für NBV. Zwischen den Sorten konnte jedoch bezüglich der Anpassungsfähigkeit der epidermalen UV-Transmission an die unterschiedlichen Strahlungsbedingungen kein eindeutiger Unterschied ermittelt werden. Die epidermale UV-Transmission in vivo wurde bei H. vulgare ebenfalls mit der Absorption von Extrakten löslicher phenolischer Komponenten in Beziehung gesetzt und mit der für die Blätter von V. vinifera gefundenen Relation verglichen. Übereinstimmend konnten ca. 80% der Transmissionseigenschaften über die Absorption der Extrakte erklärt werden. Dennoch bestanden deutliche Unterschiede in der Art der Relationen. Über HPLC-Analytik und UV-Spektroskopie wurden bei H. vulgare die löslichen phenolischen Komponenten in Derivate einzelner Flavonoide unterteilt. Die löslichen HZS hatten im Gegensatz zu V. vinifera nur einen geringen Anteil an der Gesamtmenge der phenolischen Substanzen. Das Substanzmuster der beiden Varietäten stimmte überein; teilweise auftretende Konzentrationsunterschiede bezüglich der Flavonoide insgesamt bzw. einzelner Komponenten waren zwischen den verschiedenen Experimenten nicht konsistent. Ein Zusammenhang zwischen der UV-Exposition und dem Auftreten oder der Intensität des Schadbildes NBV konnte nicht festgestellt werden.
Im Rahmen dieser Arbeit wurden Liganden des zentralen Benzodiazepin-Rezeptors (BZD-R) aus pflanzlichen Geweben untersucht. Der erste Teil war dem Studium „natürlicher“ Benzodiazepine (BZD) gewidmet. Deren Vorkommen ist vielfach belegt; an ihrer Biogenese sind möglicherweise Mikroorganismen beteiligt. Es war nun zu prüfen, ob BZD auch unter Sterilbedingungen, d.h. nach Ausschluss mikrobieller Aktivität auftreten können. Hierzu wurden steril kultivierte pflanzliche Kalli und Regenerate, unter anderem von Kartoffelkraut und Estragon untersucht. Methanolische Extrakte wurden auf ihre Aktivität am zentralen BZD-R im Radiorezeptorbindungsassay (RRA) geprüft und mittels Festphasenextraktion bzw. präparativer HPLC-Fraktionierung gereinigt. Nach erneuter Prüfung im RRA erfolgte die Analyse aktiver Fraktionen mit Hilfe der online HPLC-ESIpos-Tandemmassenspektrometrie (HPLC-ESIpos-MS/MS) im SRM-Modus. Auf diese Weise gelang es, die BZD Delorazepam und Temazepam in Sterilkulturen von Estragon (Artemisia dracunculus), sowie Diazepam und Temazepam in Kartoffelkraut (Solanum tuberosum), nachzuweisen. Der zweite Teil der Arbeit war der Suche nach natürlichen Nicht-BZD-artigen Liganden des BZD-R gewidmet. Hierzu wurden methanolische Extrakte verschiedener in der Volksmedizin als Sedativa genutzter Pflanzen im RRA auf BZD-R-Aktivität getestet. Für die Isolierung von Nicht-BZD-artigen Liganden wurde der Salbeiblätterextrakt (Salvia officinalis L.) ausgewählt. In einer RRA-begleiteten chromatographischen Fraktionierung des Extraktes wurden fünf aktive Komponenten, drei Flavone und zwei Diterpene, isoliert. Die BZD-R-aktiven Flavone wurden als Apigenin (5,7,4’-Trihydroxyflavon), Hispidulin (5,7,4’-Trihydroxy-6-methoxyflavon)und Cirsimaritin (5,4’-Dihydroxy-6,7-dimethoxyflavon identifiziert. Bei den diterpenoiden BZD-R-Liganden handelte es sich um 7-Methoxyrosmanol und Galdosol. Hispidulin sowie die Diterpene erwiesen sich mit IC 50-Werten von 1.3, 7.2 und 0.8 µM als die BZD-R-aktivsten Komponenten. Apigenin und Cirsimaritin zeigten mit IC50-Werten von 30 bzw. 350 µM geringere Affinitäten zum BZD-R. Die hohe BZD-R-Aktivität von Hispidulin im RRA veranlasste uns, Untersuchungen zum pharmakologischen Profil sowie zur in vivo-Wirksamkeit dieser Substanz durchzuführen. Da die Isolierung aus pflanzlichem Material sehr zeit- und materialaufwendig ist, wurde Hispidulin durch chemische Synthese bereitgestellt. Diese erfolgte in Anlehnung an die Baker-Venkataraman-Methode aus 4-Benzyloxy-2,3-dimethoxy-6-hydroxyacetophenon und 4-Benzyloxybenzoesäurechlorid. Die Ausgangssubstanzen wurden in getrennten Syntheserouten, ausgehend von 2,4,6-Trihydroxyacetophenon und 4-Hydroxybenzoesäure, hergestellt. Danach wurde der Benzoylester aus dem Acetophenon- und dem Säurechlorid-Baustein gebildet. Der Ester wurde nach Baker-Venkataraman zum 1,3-Diketon in basischem Milieu umgelagert. Das 1,3-Diketon zyklisierte unter Säure-und Hitzeeinwirkung zum Flavon, das zur gleichzeitigen Entfernung der Schutzgruppen und der labilen C-5-Methylgruppe mit 1 M BCl3-Lösung bei etwa –70 °C behandelt worden ist. Mit dem chemisch synthetisierten Hispidulin erfolgten Studien zu dessen pharmakologischen Eigenschaften an rekombinanten GABAA-Rezeptoren im Xenopus laevis Oozyte-Modell. Hispidulin zeigte an allen untersuchten Rezeptor-Subtypen (alpha1-3,5,6beta2,gamma2) bereits in Konzentrationen ab 50 nM eine stark positive Stimulation des GABA-induzierten Ionenstromes. Maximale relative Stimulation wurde bei einer Konzentration von 10 µM erreicht, bei der Hispidulin 24 % der maximalen Diazepam-Wirkung aufwies. Da Hispidulin einen mit BZD-Agonisten vergleichbaren, jedoch geringeren Einfluss auf die GABA-induzierten Ströme zeigte, wurde das pharmakologische Profil als partiell agonistisch charakterisiert. Die weiteren Studien waren daher auf den Nachweis einer in vivo-Wirksamkeit von Hispidulin ausgerichtet. Das Modell der Mongolischen Wüstenrennmaus (Gerbil, Meriones unguiculatus) ist ein geeignetes Tiermodell zur Untersuchung epileptiformer Krämpfe und wird eingesetzt, um die Wirkung potentieller Antiepileptika zu untersuchen. Es bot uns die Möglichkeit, erste in vivo-Studien mit Hispidulin durchzuführen. Hierzu sind mittelschwere bis schwere Anfälle mit einer Häufigkeit von etwa 90 % induziert worden. Nach siebentägiger Verfütterung von Hispidulin (10 mg/kg KG pro Tag) und Diazepam (2 mg/kg KG pro Tag) (als Positivkontrolle) wurde sowohl in der Hispidulin-, als auch in der Positivkontrollgruppe eine Reduzierung schwerer Anfälle auf 30 bzw. 25 % beobachtet. Hispidulin zeigte in vivo eine mit Diazepam vergleichbare antikonvulsive Wirkung und damit das Potential eines möglichen Antiepileptikums.
Die Plasmamembrancalcium-ATPase (PMCA) konnte als Interaktionspartner und Inhibitor der neuronalen NO-Synthase (nNOS) in Kardiomyozyten identifiziert werden. PMCA und nNO-Synthase kommen in Caveolae von Kardiomyocyten vor. Humane PMCA4b überexprimierende Rattenherzen zeigen ex vivo eine signifikant höhere cGMP-Konzentration als wildtypische Rattenherzen. Das Ergebnis kann in mit PMCA4b und nNOS transfizierten wildtypischen und PMCA4b-überexprimierenden Kardiomyozyten bestätigt werden. Je höher die PMCA-Konzentration während der Transfektion ist, desto niedriger wird die Induktion von cGMP bei gleichbleibender nNOS-Transfektionskonzentration. Auffällig sind die absolut höheren Werte bei einer deutlich niedrigeren x-fachen Induktion von cGMP in PMCA4b-überexprimierenden Zellen. Dies deutet auf eine Anpassungsreaktion der transgenen Kardiomyozyten auf den inhibitorischen Effekt der PMCA auf die neuronale NO-Synthase.
Hereditäre Netzhautdegenerationen betreffen weltweit etwa 15 Millionen Menschen. Sie sind klinisch und genetisch auffällig heterogen. Bisher wurden 139 verschiedene chromosomale Genorte mit Netzhautdystrophien assoziiert, wovon inzwischen 90 Gene identifiziert werden konnten. Mit Hilfe verschiedener Klonierungsstrategien konnte in der vorgelegten Arbeit ein Beitrag zur Aufklärung der genetischen Ursachen einiger ausgewählter Retinopathien geleistet werden. So konnte durch die Positionsklonierung das Gen, das mit der X-gebundenen juvenilen Retinoschisis (RS) assoziiert ist, identifiziert werden. Funktionelle Analysen des Genproduktes sowie die Generierung eines Mausmodells der RS geben einen Einblick in die Physiologie der Retina sowie den Pathomechanismus der Erkrankung. Die genomische Organisation des Interphotorezeptor-Matrixproteoglykans-1 (IMPG1) wurde aufgeklärt und die chromosomale Lokalisation auf 6q13-15 bestimmt. Damit kartierte das Gen in eine Region, in die die Genorte für 7 Retinopathien des Menschen kartiert wurden. Durch Kopplungs- und Mutationsanalysen konnten unsere Arbeiten ausschließen, daß IMPG1 mit North Carolina Makuladystrophie (MCDR1) oder der progressiven bifokalen chorioretinalen Atrophie (PBCRA) in Zusammenhang steht. Die Diacylglycerin Kinase-3 (DAGK3) konnte nach der Bestimmung der genomischen Organisation in die Region 3q27-28 kartiert werden. Dieser chromosomale Abschnitt deckt sich mit der chromosomalen Lokalisation der autosomal dominanten Optikusatrophie (OPA1). Auch hier konnte mit Hilfe von Mutationsanalysen ein Ausschluß des Gens erfolgen. Die X-gebundene juvenile Retinoschisis ist eine häufige Ursache juveniler Makula-degenerationen und betrifft etwa 300.000 junge Männer weltweit. Charakteristische Kennzeichen der Erkrankung sind Aufspaltungen in den inneren Netzhautschichten, die zu zystischen Veränderungen der zentralen Retina führen. Ungefähr 50 % der Patienten entwickeln auch periphere Manifestationen. Durch die Arbeit unserer und anderer Forschergruppen konnte der Krankheitslokus in einen etwa 900 kb großen Bereich auf dem kurzen Arm des X-Chromosoms (Xp22.2) kartiert werden. Durch einen Vergleich der genomischen DNA Sequenzen mit öffentlich zugänglichen ESTs (expressed sequence tags) konnte ein retinaspezifisches Transkript identifiziert werden. Es besteht aus 6 Exonen und kodiert für ein putatives 224 Aminosäuren großes Protein, das sekretiert wird und ein hochkonserviertes Discoidindomänen-Motiv enthält. Discoidindomänen sind in Zelladhäsion oder in Zell-Zell Interaktionen involviert. Mutationsanalysen in RS-Patienten bestätigten, daß es sich bei diesem Transkript um RS1, d.h. um das krankheitsassoziierte Gen der X-gebundenen juvenilen Retinoschisis handelte. Das RS1-Protein (Retinoschisin) kommt in homo-oligomeren Komplexen, die über Disulfidbrücken miteinander verbunden sind, auf der Zelloberfläche der Photorezeptoren und der Bipolaren sowie in den synaptischen Regionen der äußeren (OPL) und innere plexiformen Schicht (IPL) vor. Um die Funktion des normalen Retinoschisins zu untersuchen und um einen Einblick in die RS-Pathogenese zu bekommen, wurde nach der Charakterisierung des orthologen murinen Gens (Rs1h) eine Retinoschisin-defiziente knock-out Maus generiert. Ophthalmologische und histologische Untersuchungen der Rs1h-/Y-Maus zeigen signifikante Parallelen zu dem RS-Erkrankungsbild des Menschen. Damit stellt die Rs1h knock-out Maus ein ideales Tiermodell für die Untersuchung des zugrundeliegenden Krankheitsmechanismusses dar. So konnten wir inzwischen zeigen, daß apoptotische Prozesse zur Degeneration der Photorezeptoren führen. Gegenwärtig werden mit diesem Tiermodell erste gentherapeutische Versuche durchgeführt. Diese Arbeiten sollen Aufschluß darüber geben, ob ein Adeno-assoziierter Virus (AAV)-Transfer des RS1 Gens in die erkrankte Retina ein möglicher Therapieansatz für RS auch beim Menschen sein könnte.
Der inhibitorische Einfluss von CD22 auf das B-Zellrezeptorsignal nach Stimulation der B-Zelle
(2003)
CD22 ist ein B-zellspezifisches Transmembranprotein der Immunglobulin (Ig)-Superfamilie. Es übernimmt zwei unterschiedliche Aufgaben. Zum einen hat CD22 eine inhibitorische Wirkung auf das BZR-Signal. Nach BZR-Ligation lagert sich die Tyrosin-Phosphatase SHP-1 an die cytoplasmatische Domäne von CD22 an, wodurch SHP-1 aktiviert wird. Durch die dephosphorylierende Aktivität der Phosphatase moduliert sie das BZR-Signal. Zum anderen ist CD22 ein Adhäsionsmolekül, das in die Gruppe der Siglecs (Sialic acid-binding Ig-like lectin) gehört. Die N-terminale Ig-Domäne von CD22 weist die Bindungseigenschaften eines Lectins auf und bindet spezifisch 2,6-gekoppelte Sialinsäure. Das Ziel der vorliegenden Doktorarbeit war es, die inhibitorische Wirkung von CD22 auf das BZR-Signal molekular zu definieren. Daher wurde das Substrat der an CD22 rekrutierten und aktivierten Phosphatase SHP-1 in vergleichenden Analysen von CD22-defizienten und Kontroll-B-Zellen nach BZR-Stimulation gesucht. Wir konnten zeigen, dass in CD22-defizienten B-Zellen nach BZR-Stimulation das Adaptermolekül SLP-65, auch BLNK oder BASH genannt, früher und stärker Tyrosin-phosphoryliert vorliegt, als in Kontroll-B-Zellen. Transfektionsexperimente mit der CD22-defizienten Plasmazytom-Zelllinie J558Lm3 wurden begonnen, um den molekularen Zusammenhang zwischen CD22, SHP-1 und SLP-65/BLNK zu bestätigen. Das in J558Lm3 Zellen ektopisch exprimierte CD22 wurde Tyrosin-phosphoryliert, und SHP-1 konnte mit CD22 co-präzipitiert werden. Jedoch war in den CD22-Transfektanten keine Reduktion der Tyrosin-Phosphorylierung von SLP-65/BLNK nach BZR-Stimulation im Vergleich zu untransfizierten Zellen nachweisbar. Da in unabhängigen Experimenten die Liganden-Bindung von CD22 als Voraussetzung für die inhibitorische Wirkung von CD22 deutlich wurde, etablierten wir 2,6 Sialinsäure- und CD22-positive J558Lm3 Doppeltransfektanten. Auf diesen konnte die cis-Maskierung von CD22 nachgewiesen werden. In Stimulationsexperimenten der Doppeltransfektanten wurde die reduzierte Tyrosin-Phosphorylierung von SLP-65/BLNK in Abhängigkeit von CD22 in der Mehrzahl der Klone bestätigt. Allerdings mussten die Resultate in Frage gestellt werden, als in den meisten Klonen einer Kontrolltransfektion ebenfalls eine Reduktion der Tyrosin-Phosphorylierung von SLP-65/BLNK festgestellt wurde. Um den Einfluss von CD22 und SLP-65 auf das BZR-Signal zu klären, wurden CD22- und SLP-65-defiziente Mäuse gekreuzt. Durch die zusätzliche Deletion von CD22 in SLP-65-/- Mäusen konnte das Ca2+-Signal nach BZR-Stimulation wieder hergestellt werden. Jedoch zeigte die weitere Analyse der doppel-defizienten Mäuse, dass in der Regel der Phänotyp der SLP-65-defizienten Mäuse dominiert. Diese Ergebnisse verdeutlichten, dass das Adaptermolekül SLP-65/BLNK zwar ein Substrat des CD22/SHP-1 Signalweges ist, aber keine essentielle Rolle in der inhibitorischen Wirkung von CD22 übernimmt. Weiterhin wurde der Einfluss der Ligandenbindung von CD22 auf dessen intrazelluläre, inhibitorische Wirkung auf das BZR-Signal untersucht. Ein synthetisches Sialoside stand zur Verfügung, das hochspezifisch die Interaktion von CD22 mit dessen Liganden stört. Wurden die Zellen einer humanen B-Zelllinie in Gegenwart des Sialosids über den BZR stimuliert, konnte ein erhöhtes Ca2+-Signal gemessen werden. Dieses Resultat erinnerte an die stärkere Ca2+-Mobilisierung in CD22-defizienten B-Zellen. Entsprechend war die Tyrosin-Phosphorylierung von CD22 nach Vorbehandlung mit dem Sialosid in den humanen B-Zellen verringert, und weniger SHP-1 konnte mit CD22 co-präzipitiert werden. Mit diesen Ergebnissen wurde deutlich, dass die Adhäsionsdomäne von CD22 einen direkten, positiven Einfluss auf die intrazelluläre, inhibitorische Domäne von CD22 hat. Als Nebenprojekt wurde die Rolle von CD22 in knock-out Mäusen des transkriptionellen Co-Aktivators BOB.1/OBF.1 untersucht. Ein Entwicklungsblock im transitionalen B-Zellstadium im Knochenmark der BOB.1/OBF.1-defizienten Mäuse verursacht eine deutliche Reduktion reifer B-Zellen in der Milz. Die Analyse des Knochenmarks der BOB.1/OBF.1-defizienten Mäuse zeigte, dass ausschließlich die Expression von CD22 auf den B-Vorläufer Zellen erhöht war. Nach zusätzlicher Deletion von CD22 in BOB.1/OBF.1-/- Mäusen war nach BZR-Stimulation ein deutliches Ca2+-Signal in den doppel-defizienten B-Zellen messbar. Dieses könnte die normalisierte Anzahl transitionaler B-Zellen im Knochenmark und die gestiegene Anzahl reifer B-Zellen in der Milz der doppel-defizienten Mäuse bewirken. Allerdings waren die doppel-defizienten Mäuse, entsprechend den BOB.1/OBF.1-/- Mäusen, nicht in der Lage, eine humorale Immunantwort einzuleiten oder Keimzentren zu bilden. Die Proliferation von CD22-defizienten B-Zellen nach LPS-Stimulation verlief unabhängig von der An- oder Abwesenheit von BOB.1/OBF.1. Mit den Untersuchungen konnten wir zeigen, dass die Differenzierungsschwierigkeiten der BOB.1/OBF.1-defizienten B-Zellen vom BZR-Signal abhängen. Allerdings muss das Ausbleiben der Keimzentrenbildung auf einen anderen Mechanismus zurückgeführt werden.
Wertigkeit der Arthroskopie in der Behandlung der pathologischen Befunde des oberen Sprunggelenkes
(2003)
Diese Studie bewertet die Ergebnisse und Indikationen der Arthroskopie am oberen Sprunggelenk. Im Zeitraum von 1987 bis 1997 wurden 272 Patienten arthroskopisch untersucht. 143 dieser Patienten konnten nach objektiven und radiologischen Kriterien, zusätzlich nach subjektiven Parametern untersucht und nach dem Kitaoka-Score analysiert werden. Zusammenfassend zeigen sich, nach objektiven und subjektiven Kriterien, die besten Ergebnisse für die Indikationsstellung bei freien Gelenkkörpern, sowie primärer und sekundärer Arthrose. Komplikationen ergaben sich in 9% der untersuchten Patienten (Nervenirritation). Das arthroskopische Verfahren stellt nach unseren Untersuchungsergebnissen ein schonendes und komplikationsarmes Verfahren dar, welches besonders bei der Indikationsstellung freier Gelenkkörper und Arthrose einen hohen Stellenwert hat.
Leistungen des Sozialrechts werden grundsätzlich auf Antrag gewährt. Die Arbeit beschäftigt sich mit der Frage der rechtlichen Bedeutung des Leistungsantrags in den einzelnen Bereichen des Sozialrechts. Dabei beschränkt sie sich auf rechtstheoretische Darstellungen in Zusammenhang mit dem sozialrechtlichen Leistungsantrag, der auf den Erlass eines Verwaltungsaktes bzw. den Abschluss eines öffentlich-rechtlichen Vertrages zielt. Voraussetzung ist, dass der Antrag von einer Privatperson an einen Träger öffentlicher Gewalt gerichtet ist. Nachdem zunächst auf die Dispositionsmaxime in Abgrenzung zur Offizialmaxime und das Opportunitätsprinzip (Kapitel II) in Zusammenhang mit der Eröffnung des Verwaltungsverfahrens eingegangen wird, soll nach der Klärung des rechtlichen und außerrechtlichen Antragsbegriffs (Kapitel III) der Antrag als Willenserklärung des öffentlichen Rechts charakterisiert werden (Kapitel IV). In Kapitel V erfolgt unter Berücksichtigung der Sozialgesetzbücher eine Abgrenzung der Leistungen, die von Amts zu erbringen sind, zu denjenigen, die vom Leistungsträger aufgrund eines Antrages erbracht werden. Die Darstellung der einzelnen Sozialrechtsbereiche orientiert sich dabei an der Einteilung in Vorsorgesysteme, soziale Entschädigungssysteme und in allgemeine Hilfs- und Fördersysteme. In Kapitel VI wird im Hinblick auf die antragsabhängigen Sozialleistungen untersucht, ob den verschiedenen sozialrechtlichen Anträgen nur verfahrenseinleitende formell-rechtliche Wirkung oder auch anspruchsbegründender materiell-rechtlicher Charakter zukommt. Diese Problematik hat erheblich Auswirkungen auf den Zeitpunkt der Entstehung und der Fälligkeit des einzelnen Leistungsanspruchs aber auch Fragen der Rechtsnachfolge hängen hiervon ab. Auf die Gesetzeshistorie wird ergänzend eingegangen. In Kapitel VII wird der Frage nachgegangen, welche Informationspflichten, d.h. Auskunfts-, Beratungs- und Aufklärungspflichten, die Sozialleistungsträger im Vorfeld der Antragstellung, aber auch während des laufenden Verwaltungsverfahrens zu beachten haben. In Kapitel VIII geht es um die Wirksamkeitsvoraussetzungen eines Leistungsantrags. In diesem Zusammenhang werden Fragen der Handlungsfähigkeit des Antragstellers, die Problematik der Verwaltungssprache, inhaltliche Mindestanforderungen, die an einen Leistungsantrag gestellt werden müssen und die verschiedenen Auslegungs- und Umdeutungsmöglichkeiten des vom Antragsteller ausgedrückten Begehrens den Schwerpunkt darstellen. Im weiteren soll dann der Umfang der gesetzlichen und außergesetzlichen Mitwirkungspflichten, die den Antragsteller regelmäßig als Folge des Leistungsbegehrens treffen, untersucht und dargestellt werden. (Kapitel IX) An diesen Problemkreis anschließend werden die Rechtsfolgen einer wirksamen Antragstellung erläutert, wobei insbesondere der Problemkreis der Verjährungsunterbrechung, das Entstehen des Sozialleistungsanspruchs und seine Fälligkeit sowie die Besonderheiten der gesetzlichen Rentenversicherung dargestellt werden. (Kapitel X) Das XI. Kapitel beleuchtet die Antragsrücknahme, die wesentlich von der Dispositionsbefugnis des Antragstellers abhängt. Ausgehend davon, dass der sozialrechtliche Leistungsantrag von dem tatsächlich Leistungsberechtigten unter Berücksichtigung der rechtlichen Vorschriften gestellt worden ist, ist im XII. Kapitel die Frage aufzuwerfen, welche Folgen Willensmängel in Zusammenhang mit der Antragstellung haben. Dabei sind zunächst offensichtliche Willensmängel zu berücksichtigen. Fraglich ist des weiteren, ob und unter Beachtung welcher rechtlichen Grundsätze und mit welcher rechtlichen Konsequenz der Leistungsantrag als Willenserklärung des öffentlichen Rechts angefochten werden kann. In Kapitel XIII sollen die Auswirkungen einer Übertragung bzw. eines Übergangs des sozialrechtlichen Leistungsanspruchs auf den Leistungsantrag dargestellt werden. Bei dieser Betrachtung wird unterschieden, ob der Rechtsübergang vor oder nach wirksamer Antragstellung durch
Das Vasodilatator stimulierte Phosphoprotein (VASP) ist ein Zytoskelett-assoziiertes Protein der Ena (Enabled)/VASP-Proteinfamilie. Seine Funktionen bezüglich Aktin- Polymerisation, Thrombozyten-Aggregation, Wachstumskegel-Führungsprozessen und Motilität sowohl von Zellen als auch von Listerien sind bisher nur unvollständig charakterisiert. In dieser Arbeit konnte ich zeigen, wie die VASP-F-Aktin Interaktion in vitro durch die Phosphorylierung zweier Aminosäuren von VASP reguliert wird. Transfektions-Experimente mit VASP und RhoA deuten eine mögliche Beteiligung von VASP im Signalweg von RhoA an. Zudem führen Überexpression und Deletion von VASP in Zellen zu demselben Stressfaser-Phänotyp, der unabhängig vom stimulierenden Einfluss von Serum ist. In VASPdefizienten Fibroblasten ist außerdem die Membranrigidität und die Phosphorylierung der leichten Kette des Myosins erhöht, was auf ein stabileres und stärker kontrahiertes Aktin- Zytoskelett in diesen Zellen schließen lässt. Die Regulation und Organisation des Aktin- Zytoskeletts beeinflusst auch die zelluläre Adhäsion, die in VASP-defizienten Zellen verändert ist. VASP-defiziente Zellen adhärieren signifikant stärker an Fibronektinbeschichtete Perlen als Wildtyp-Zellen. Der Widerstand dieser Perlen gegenüber mechanischen Kräften ist in VASP (-/-) Zellen signifikant erhöht. Dieser Unterschied beruht in erster Linie auf dem verstärkten Aktin-Zytoskelett in diesen Zellen und ist unabhängig von Mikrotubuli. Messungen mit rekonstituierten Zelllinien zeigen zudem eine VASPAbhängigkeit dieses Effekts. Der GTPase Rap1 kommt eine wichtige Bedeutung bei der Integrin-abhängigen Adhäsion von Zellen zu. Aktivierung von Epac, einem Guanin-Nukleotid- Austauschfaktor von Rap1, führt in Wildtyp-Zellen zur Verstärkung des Widerstandes gegenüber mechanischen Kräften, die auf Fibronektin-beschichtete Perlen wirken, ohne dabei die Membranrigidität zu verändern. Diese Kraft-Verstärkung wird weder vom Aktin- noch vom Mikrotubuli-Zytoskelett beeinflusst. Es exisitiert daher ein Mechanismus, bei dem die Länge von elastischen Membranfortsätzen unabhängig von der Membranfestigkeit und dem Aktin-Zytoskelett reguliert wird. Diese Experimente zeigen, dass VASP eine wichtige Rolle bei der Stabilität und Kontraktilität des Aktin-Zytoskeletts, der Membranrigidität sowie bei der zellulären Adhäsion spielt. Die vorliegenden Ergebnisse weisen darauf hin, dass hierbei weniger die direkte Interaktion von VASP mit dem Aktin-Zytoskelett von Bedeutung ist, sondern viel mehr seine mögliche Funktion als Gerüstprotein (Scaffold), das eine geregelte Signaltransduktion organisiert.
Funktionelle Charakterisierung neuer Proteine der inneren Kernmembran von Drosophila melanogaster: Drosophila Lamin B Rezeptor (dLBR), ein integrales Membranprotein der inneren Kernmembran; Bocksbeutel alpha und Bocksbeutel beta, LEM-Domänen Proteine sowie deren potentiellen Interaktionspartner Drosophila Barrier-to-Autointegration Factor (dBAF).
Bis heute wurden acht Handschriften der Wundarznei des Heinrich von Pfalzpaint entdeckt. Nach einer Revision der „Breslauer Handschrift“ wurde am Medizinhistorischen Institut der Universität Würzburg bereits mit einer textkritischen Gesamtedition aller bisher bekannten Pfalzpaint-Texte begonnen. Was nun die Konzeption und die Makrostruktur der vorliegenden Studie angeht, hat sich die Grobgliederung in einen allgemeinen Teil, einen Kommentar zur ‚Wündärznei‘ und einen pflanzenmonographischen Abschnitt bewährt. Somit kann sowohl über den Pfalzpaintschen Text ein schneller Zugriff auf den alphabetisch geordneten Pflanzenteil erfolgen. Aber auch der umgekehrte Weg ist möglich, da in den einzelnen Monographien stets sämtliche Synonymnamen sowie die Indikationsbereiche mit genauer Kapitelnummer angegeben wurden. Durch Erstellen eines Kommentars konnten zunächst zahlreiche wundärztliche Begriffe geklärt und der Textinhalt in eine heute verständliche Sprache gebracht werden. Dabei muß festgehalten werden, daß die am Ende der ‚Wündärznei‘ positionierten Pestrezepte mit großer Wahrscheinlichkeit nicht von Pfalzpaint stammen, sondern zu einem späteren Zeitpunkt angehängt wurden. Textaufbau, Schreibstil, verwendete Fachtermini und das Fehlen in Pfalzpaints Register sprechen für diese Annahme. In der vorliegenden Studie wurden alle arzneilich verwendeten Pflanzen registriert, auch wenn es nicht möglich war, jede mit absoluter Sicherheit zu identifizieren. Hier hat sich das bereits in der Einleitung erwähnte Differenzierungsschema bewährt. Es ermöglicht, daß man schon bei Betrachtung der Pflanzenkapitel anhand der Identifikationsklassen I-V sofort erkennen kann, ob es sich um eine eindeutig identifizierte Pflanze handelt. Bei unsicherer Zuordnung erfolgt in der Monographie jeweils eine argumentative Abwägung der konkurrierenden Identifikationsmöglichkeiten. Nun möchte ich, um hinsichtlich der Identifizierung der Statistik zu genügen, noch einige Prozentangaben bereitstellen: Bei der Auswertung der fünf erwähnten Identifikationsklassen konnte festgestellt werden, daß fast zwei Drittel der verwendeten Pflanzen (65%) bereits über den Namen zu identifizieren waren. Durch Pfalzpaints Nennung von Synonymen, botanischen Beschreibungen und Indikationen wurde es weiterhin möglich, weitere 18% sicher zuzuordnen. In 25 Fällen (15%) konkurrierten mehrere Lösungsansätze, und es mußte eine eindeutige Identifizierung unterbleiben. Von den 171 bearbeiteten Pflanzen sind heute noch 20% (34 Drogen) offizinell im Europäischen Arzneibuch, Nachtrag 2001, verzeichnet; hier seien beispielhaft die Enzianwurzel, der Tormentillwurzelstock, die Gewürznelken und die Salbeiblätter genannt. Beim Vergleich mit dem „Leitfaden Phytotherapie“ von Schilcher/Kammerer fällt auf, daß etwa 40% des Pfalzpaint-Repertoires heute noch verwendet werden und daß weitere 17% zwar erwähnt, aber mit einer Negativmonographie belegt sind. Bei etwa 15% der Arzneipflanzen handelt es sich um importierte Drogen (z.B. Mastix, Zitwer, Ingwer), die stets eindeutig identifiziert werden konnten. In diesem Zusammenhang vermute ich - gestützt auf das ‚Circa instans‘ -, daß durch den Import und die damit verbundenen Handelsgeschäfte die Identifizierung bereits beim Kauf erfolgte (auch wenn es sich möglicherweise um Fälschungen wie z.B. beim Safran handeln konnte). Was machte die Bearbeitung der ‚Wündarznei‘ des Heinrich von Pfalzpaint so interessant und einmalig? Zum einen enthält der Text einen überraschenden Reichtum an wundchirurgischen Arbeitsweisen - angefangen mit der Versorgung einer einfachen Schnittwunde bis hin zu progressiven operativen Verfahren: ich erinnere an die Nasenersatzplastik, an die Hasenschartenoperation oder an das Vorgehen bei Darmoperationen. Bei der Nasenersatzplastik handelt es sich um eine Erstbeschreibung eines hochkomplexen Verfahrens, was erkennen läßt, daß Pfalzpaint ein Meister im Umgang mit der Sprache ist und erstmals solch schwierige Techniken zu erklären vermag. Auch auf dem Gebiet der Arzneistoffkenntnis und der galenischen Herstellungstechnik von Salben, Pflastern und anderen Arzneiformen kennt sich Pfalzpaint sehr gut aus. Auch durch die politische Situation bedingt, nämlich durch die Belagerung der Marienburg, erhält man Einblick in die medizinische und arzneiliche Versorgung von Kranken in Notzeiten. Alle diese Aspekt machen die ‚Wündärznei‘ Heinrich von Pfalzpaints zu einem wichtigen Dokument des medizinischen Systems des Spätmittelalters.
Ziel dieser Arbeit war es, ein Modell zu entwickeln, mit dem die Messgenauigkeit der Volumen- und Massenbestimmung mittels Echokardiographie bei ungleichmäßig geformten Ventrikeln und bei unterschiedlichen Pumpfrequenzen bestimmt werden kann. Auch sollte es möglich sein, mit einem Modell gleichzeitig eine Messung des Kammervolumens und der Masse der Ventrikelwand durchzuführen.
Die Plastizität von Nozizeptoren kann eine der Ursachen für neuropathische Schmerzen sein. In der vorliegenden Arbeit wurden Veränderungen der Capsaicinempfindlichkeit und der Galaninexpression in einzelnen Spinalganglionneuronen unter verschiedenen Bedingungen untersucht. Diese Eigenschaften wurden gewählt, weil beide nach experimentellen Nervenverletzungen starken Veränderungen unterliegen und weil beide über „nerve growth factor“ reguliert werden. Neurone von Ratten mit experimenteller Axotomie oder „chronic constriction injury“ des N. ischiadicus wurden mit entsprechenden Neuronen von unverletzten Ratten unter Kulturbedingungen verglichen. Der gleichzeitige Nachweis beider Eigenschaften erfolgte in isolierten Neuronen durch eine Doppelfärbung, bei der die Capsaicinempfindlichkeit mittels Kobaltaufnahme und die Galaninexpression immunzytochemisch nachgewiesen wurden. Mit zunehmender Dauer einer Axotomie und mit zunehmender Dauer in Kultur sank der Anteil capsaicinempfindlicher Neurone. Gleichzeitig kam es zu einer starken Hochregulation von Galanin. Diese Effekte waren in vitro durch die Zugabe von „nerve growth factor“ oder „glial cell line-derived neurotrophic factor“ reversibel. Mit zunehmender Dauer einer „chronic constriction injury“ hingegen veränderten sich diese Populationen nicht. Die Analyse doppeltgefärbter Neurone ergab, daß nach einer Axotomie kein einziges Neuron gleichzeitig capsaicinempfindlich und galaninerg war. Unter bestimmten Kulturbedingungen sah man jedoch vereinzelt eine Doppelfärbung. Die nach einer Axotomie de novo galaninergen Neurone hatten ein Größenverteilungsprofil, das demjenigen von unverletzten capsaicinempfindlichen Neuronen stark ähnelte. Aus der Literatur ist bekannt, daß die Hochregulation von Galanin das Vorhandensein capsaicinempfindlicher Neurone voraussetzt. In dieser Arbeit wird daher die Hypothese aufgestellt, daß die nach einer Axotomie galaninergen Neurone zuvor capsaicinempfindlich gewesen sein müssen. Dies impliziert, daß im einzelnen Neuron die Hochregulation von Galanin erst nach einer Herabregulation der Capsaicinempfindlichkeit geschieht. Ob diese Sequenz eine funktionelle Bedeutung hat, bedarf weiterer Untersuchungen. Es liegt nahe, daß Galanin als Markerpeptid gelten kann, mit dem in künftigen Untersuchungen neuropathischer Zustände der Nozizeption diejenigen Neurone identifiziert werden können, die zuvor im unverletzten Zustand capsaicinempfindliche Nozizeptoren waren.
Fische der Gattung Xiphophorus stellen eines der am besten untersuchten Modellsysteme zur Untersuchung genetischer Geschlechtsbestimmung innerhalb dieser Klasse von mehr als 24.000 Arten dar. X. maculatus kann männliche (XX/ XY) oder weibliche (WY/ YY) Heterogametie aufweisen. Zusätzlich sind atypische Geschlechtsbestimmungssysteme beschrieben worden, die auf autosomale Modifikatoren zurückgeführt wurden. Obwohl kürzlich das Mastergen der Geschlechtsbestimmung im Medaka (Oryzias latipes) als ein Mitglied der Dmrt-Genfamilie identifiziert wurde, konnte Dmrt1bY als Mastergen der Geschlechtsbestimmung von Xiphophorus und anderen Fischen ausgeschlossen werden. Xiphophorus wurde zum wissenschaftlichen Modellsystem, da bestimmte zwischenartliche Kreuzungshybride maligne Melanome entwickeln. Das dafür verantwortliche Onkogen Xmrk und sein physiologisches Gegenstück egfrb liegen eng gekoppelt (< 0,6 cM) in der Geschlechtsbestimmungsregion von X. maculatus. Die Kopplungsgruppe umfasst noch weitere Loci wie den geschlechtsbestimmenden Locus SD, den Locus RY für rötliche und gelb-bräunliche Farbmuster und den Locus Mdl, der außer schwarzen Pigmentflecken auch noch den Bildungsort und die Schwere der Melanome in Hybriden mit X. helleri steuert. Die enge Kopplung dieser Loci entspricht einem physikalischen Abstand von ca. 1 Megabase (Mb) und ermöglicht eine Strategie der positionellen Klonierung der von diesen Loci kodierten Gene. Die Analyse großer Cosmid- und BAC- (Bacterial Artificial Chromosome) Contigs, welche im Rahmen dieser Arbeit erstellt wurden und die mehr als 1 Mb sowohl des X- als auch des Y-Chromosoms des Platys X. maculatus abdecken, zeigte eine hohe Dichte von Retroelementen und anderen repetitiven Sequenzen, besonders im Bereich des dominanten Onkogens Xmrk und in einer durch das duplizierte Gen ps-criptY gekennzeichneten, Y-spezifischen Region. Außerdem konnte gezeigt werden, dass eines dieser Elemente (XIR) spezifisch auf dem Y-Chromosom akkumuliert, was möglicherweise einen frühen Schritt der Differenzierung der Geschlechtschromosomen des Platys darstellt. Es konnten mehrere Duplikationsereignisse in diese Region nachgewiesen werden. Erstens wurde egfrb dupliziert, dessen Kopie zum Onkogen Xmrk wurde. Zweitens konnte die mehrfache Duplikation eines Melanocortin-Rezeptorgens mc4r nachgewiesen werden, von dem 9 Kopien auf dem X-Chromosom in einer Tandem-ähnlichen Struktur vorliegen und mindestens 9 Kopien auf dem Y-Chromosom. Mindestens 11 der insgesamt 19 Kopien besitzen nicht unterbrochene offene Leseraster, deren konzeptionelle Translationsprodukte die strukturellen Charakteristika funktionaler Rezeptoren zeigen. Drittens wurde das autosomale Gen cript dupliziert und liegt nun in jeweils einer Kopie (ps-cript1) direkt stromabwärts von Xmrk auf beiden Geschlechtschromosomen und in einer zusätzlichen Kopie auf dem Y-Chromosom (ps-criptY), wo es eine Region mit Syntenie zum menschlichen Chromosom 2p markiert. Andere potentielle Gene zeigen Homologien zu den menschlichen Genen CHRNA, CHRND und TMEFF und lassen auf eine syntenische Region zum menschlichen Chromosom 2q schließen. Diese Region ist involviert in autosomale Geschlechtsumkehr im Mensch, allerdings wurde noch kein dafür verantwortliches Gen identifiziert. Die in dieser Arbeit vorgelegten Ergebnisse der Analyse von Sequenzen in der geschlechtsbestimmenden Region von X. maculatus bilden die Basis für ein tieferes Verständnis der Mechanismen, die zur Plastizität der von der Xmrk-SD-Region vermittelten Eigenschaften führen. Auf dieser Grundlage sollten zukünftige Arbeiten zur Identifizierung des Mastergens der Geschlechtsbestimmung führen. Die Identifizierung dieses neuen Gens könnte außerdem zur Aufklärung anderer Geschlechtsbestimmungsmechanismen innerhalb der Fische beitragen, was besonders im Hinblick auf kommerziell genutzte Arten z.B. in der Aquakultur großen Nutzen bringen kann. Einige der analysierten Gene der Xmrk-Region zeigen geschlechtsspezifische Expressionsmuster, allerdings steht die funktionelle Analyse noch am Anfang. Phänotypen, die mit Pigmentmusterbildung und dem Zeitpunkt der sexuellen Reifung in Zusammenhang stehen, könnten auf den in dieser Arbeit identifizierten Melanocortin-Rezeptoren (mc4r) beruhen. Ihre strukturellen Eigenschaften und Expressionsmuster weisen auf ihre mögliche Rolle in einem oder mehreren dieser Vorgänge hin. Verglichen mit den nicht duplizierten Melanocortin-Rezeptoren anderer Vertebraten könnte die ungewöhnlich hohe Anzahl an Kopien als Grundlage für evolutionäre Veränderungen dieser Gene dienen. Obwohl ihre Funktionalität noch gezeigt werden muss, könnten diese Kopien typische evolutionäre Veränderungen duplizierter Gene wie die Übernahme einer neuen Funktion durch das Codieren neuer Proteine nach Mutationen, die Reduktion ihrer Funktion durch die auf weniger Gewebe eingeschränkte Expression und den Verlust ihrer Funktion durch Mutationen, die das Leseraster unterbrechen, zeigen.
K+-Homöostase und kaliumabhängige Xylogenese in Populus tremula L. x Populus tremuloides Michx
(2003)
Mit molekularbiologischen und biophysikalischen Analysen sowie immunologischen Nachweisen wurden Grundlagen des kaliumabhängigen Holzwachstums erforscht. Aus Holz-Kambium-Bast-Gewebe wurden mit PTK2 (Populus tremula K+ channel 2), KPT1 (K+ channel Populus tremula 1) und PtKUP1 (Populus tremula K+ uptake transporter 1) drei Volllängen putativer Kaliumtransporter isoliert. PTK2 ließ sich anhand der abgeleiteten Aminosäuresequenz der AKT2/3-Unterfamilie und KPT1 dem KAT1-Subtyp der Shaker-Familie zuordnen, während sich PtKUP1 in die Familie der KT/KUP/HAK-Transporter einreihte. Ein direkter Zusammenhang zwischen Kaliumtransport und holzbildenden Zellen konnte durch Verringerung der Gefäßweiten und signifikante Schrumpfung der Streckungszone nach lokal begrenzter Applikation des Kaliumkanalblockers TEA+ sowie durch Kaliumlimitierende Bedingungen hergestellt werden. Die Transkripte von PTK2 und PTORK (Populus tremula outward rectifying K+ channel) wurden in den Leitgeweben des Stammes, dort besonders im Phloem und in Schließzellen lokalisiert. KPT1 wurde fast ausschließlich in den Schließzellen nachgewiesen. Die mRNA von PtKUP1 war ubiquitär in geringen Mengen vorhanden. Funktionell wurde PTK2 als schwach spannungsabhängiger, K+-selektiver, nicht-gleichrichtender Kaliumkanal charakterisiert. Wie AKT2/3-ähnliche Kaliumkanäle, wurde PTK2 durch Protonen und spannungsabhängig durch Calcium geblockt. KPT1 und PtKUP1 komplementierten einen Bakterienstamm in seiner Kalium-Aufnahmedefizienz und repräsentieren demnach Kalium-Aufnahmesysteme. In Protoplasten einer Pappel-Suspensionskultur konnte ein auswärtsgleichrichtender, kalium- und spannungsabhängiger, K+-Kanal nachgewiesen werden. Dieser Auswärtsgleichrichter zeigte langsame, sigmoidale Aktivierungskinetiken, ähnlich den Kaliumströmen PTORK-exprimierender Oocyten. Des Weiteren wurde in der Suspensionskultur ein einwärtsgleichrichtender, spannungsabhängiger K+-selektiver Kanal detektiert, der, wie PTK2 in Xenopus-Oocyten, spannungsabhängig durch Calcium geblockt wurde. Nach Zugabe extrazellulären Cäsiums kam der Einwärtsstrom vollständig zum Erliegen. Für alle drei Kaliumkanäle der Pappel sowie den Kalium-Carrier wurden die Promotorregionen isoliert. Sie enthielten Motive für licht- und temperaturabhängige Transkription, gewebespezifische Expression im Leitgewebe, in Schließzellen und in Wurzeln, sowie hormonabhängige Transkription. Die Genaktivitäten von PTORK und PTK2 wurden nach Transformation von A. thaliana mit geeigneten Promotor-GUS-Konstrukten im Phloem und Xylemparenchym von Blattstielen nachgewiesen. Erstmals für Pflanzen wurden mit PTORK und PTK2 Kaliumkanal-Proteine immunologisch durch Antikörper in Phloem- und Strahlzellen während des aktiven Holzwachstums lokalisiert. Während PTK2 gleichmäßig in den Strahlzellen verteilt war, wurde im gleichen Zelltyp für PTORK eine polare Anordnung zu den angrenzenden Gefäßen hin beobachtet. Um die verschiedenen Kaliumtransporter mit der kambialen Aktivität und dem Holzwachstum zu verknüpfen, wurden die Expressionsprofile mit jahreszeitlichen Änderungen der Kaliumgehalte im Stamm verglichen. Die Transkriptanalyse von PTORK, PTK2, KPT1 und PtKUP1 über den Zeitraum eines Jahres in Stamm- und Blattknospen zeigte eine transkriptionelle Korrelation von PTORK und PTK2 mit der saisonal begrenzten Holzbildung. Ihre hohen Transkriptmengen im Herbst lassen, zusammen mit ihrer Lokalisation im Leitgewebe und ihren funktionellen Eigenschaften, auf eine Beteiligung der beiden Kaliumkanäle an Speicherungsvorgängen in die lebenden Mark- und Baststrahlen im Herbst schließen. Im Frühjahr dagegen, wenn sich die Kaliumströme umkehren, um „sink“-Gewebe mit Kalium zu versorgen, wird das Kalium vermutlich hauptsächlich über PTK2, der dann maximal exprimiert wird, aus den Strahlen und Gefäßen zu den Meristemen in Stamm und Knospen transportiert. Die hauptsächlich in Schließzellen lokalisiert KPT1 wurde zur Knospenöffnung transient induziert. Damit könnte gesichert werden, dass ausreichend osmotisch aktives Kalium für Zellexpansion und Stomaöffnung in die Schließzellen gelangt. PtKUP1 war in allen Geweben während des gesamten Jahres niedrig exprimiert und sichert daher vermutlich eine Kaliumversorgung auch unter limitierenden Bedingungen. Zur Vermehrung und Schaffung neuen Pflanzenmaterials wurde eine sterile Agarkultur aus P. tremula x P. tremuloides sowie eine Pappel-Suspensionskultur aus oberirdischem, sich teilendem Sprossgewebe etabliert. Die Expressionsanalyse der Zellkultur deutete auf eine Ausstattung an Kaliumkanälen wie in Wurzelhaaren hin, mit hohen Transkriptzahlen für PTORK, geringer Expression von PTK2 und geringsten PtKUP1-Transkripten.
Licht- und Redoxregulation von Calcium-permeablen Kanälen in Arabidopsis thaliana Mesophyllzellen
(2003)
1. Mesophyllzellen von Arabidopsis thaliana sind mit Hyperpolarisations-ab-hängigen, Calcium-permeablen Kanälen ausgestattet. In Ca2+-haltigen Lösungen folgte die Nullstromspannung der Nernst-Spannung mit 27 mV bei einer zehnfachen Erhöhung der Ca2+-Konzentration. Die Sequenz an relativen Stromamplituden ergab Ba2+ (131,8 ± 20) > Ca2+ (100) > Mg2+ (84,3 ± 18). Der makroskopische Strom wurde auf der Basis einer 7,2 ± 1 pS-Leitfähigkeit bei einer Pipettenlösung mit 10 mM Ba2+ in der cell-attached Konfiguration gebildet. Die Kanäle waren sensitiv gegenüber Lanthan und Gadolinium, wobei die Stromamplitude bei 100 µM Lanthan um 97,2 ±7 % und bei 100 µM Gadolinium um 95,2 ± 7 % reduziert wurde. 2. Blaulicht induzierte den Hyperpolarisations-abhängigen, Calcium-permeablen Kanal in dunkeladaptierten, intakten Mesophyll-Protoplasten. Die Aktivierung war zeitabhängig und der Stromanstiegs erreichte eine Sättigung nach 11-16 Minuten. Weiterhin wurde bestimmt, dass eine Kanalaktivität erst bei einer Intensität an Blaulicht > 50 µmol/m2s1 induziert wird. Aufgrund der Tatsache, dass der photosynthetische Elektronentransport-Entkoppler DCMU die Aktivierung nicht verhinderte, konnte eine Beteiligung des Photosyntheseapparates ausgeschlossen werden. Eine Inhibierung der Aktivierung nach Inkubation mit dem Kinase-Inhibitor K252a war ein erster Hinweis für die Beteiligung von Phototropinen als relevante Blaulicht-Rezeptoren, da Phototropine eine Kinase-Funktion besitzen. Diese Hypothese bestätigte sich nach Überprüfung der Phototropin-knockout-Mutanten phot1-5 und phot1-5 phot2-1. Da die Aktivierung in phot1-5 reduziert war, und in phot1-5 phot2-1 keine Aktivierung der Kanäle durch Blaulicht mehr möglich war, konnte auf eine überlappende Funktion beider Photorezeptoren bezüglich der Aktivierung von Calcium-permeablen Kanälen geschlossen werden. Dagegen konnte eine Beteiligung weiterer Blaulicht-Rezeptoren, der Cryptochrome, ausgeschlossen werden. 3. Neben Blaulicht aktivierten auch reaktive Sauerstoff-Spezies (ROS) Hyper-polarisation-abhängige, Calcium-permeable Kanäle. Protoplasten mit intaktem Cytoplasma (cell-attached Konfiguration) zeigten nach Applikation von 5 mM H2O2 eine zeitabhängige Aktivierung der Lanthan-sensitiven Kanäle. Eine Sättigung des Stromanstiegs wurde nach ca. 25 Minuten erreicht. Neben dem Wildtyp (Col-0) wurde die Mutante dnd1 hinsichtlich Calcium-permeabler Kanäle überprüft. Sie besitzt einen nicht-funktionellen putativen cyclisch-Nukleotid-aktivierten Kanal, CNGC2, und zeigt Phänotypen bei der Pathogenabwehr. Eine histochemische DAB-Färbung ergab, dass dnd1 eine dem Wildtyp vergleichbare ROS-Produktion nach Inokulation mit avirulenten Pseudomonas syringae DC 3000 pv. tomato avrB besitzt. Da eine ROS- bzw. H2O2-Produktion, ein wichtiger initiierender Schritt bei Abwehrmechanismen, in der Mutante nicht beeinträchtigt war, wurde überprüft, ob ROS-aktivierte, Calcium-permeable Kanäle in dnd1 beobachtet werden konnten. Nach Applikation von 5 mM H2O2 zu intakten Protoplasten wurde keine dem Wildtyp vergleichbare Aktivierung Calcium-permeabler Kanäle festgestellt. Daraufhin konnte spekuliert werden, dass CNGC2 im Wildtyp den Calcium-permeablen Kanal repräsentiert. Eine Blaulicht-Aktivierung der Calcium-permeablen Kanäle in der Kanal-Mutante war jedoch möglich, was die Frage aufkommen ließ, ob es sich um verschiedene Kanäle mit denselben elektrophysiologischen Charakteristika handelt, oder ob es sich bei dem H2O2-aktivierten und dem Blaulicht-aktivierten Kanal um denselben Kanal handelt, der durch verschiedene Signalketten angeschaltet wird. Cyclische Nukleotide (cAMP) konnten die Kanäle in Wildtyp-Protoplasten nicht aktivieren, was dagegen sprach, dass es sich um CNGC2 handelte. Eine Inhibierung der H2O2-aktivierten Ströme durch den Calmodulin-Inhibitor W7 wies auf eine Beteiligung eines Calmodulin-abhängigen Schritts in der Signalkette hin. Untersuchungen des Calcium-permeablen Kanals in der outside-out Konfiguration mit einer dem Cytoplasma ähnlichen internen Lösung ergab, dass eine Kanalaktivität durch eine erhöhte Calcium-Konzentration (21 µM) bei Vorhandensein von Calmodulin induziert werden konnte. Cyclische Nukleotide aktivierten wie erwartet keine Hyperpolarisation-abhängigen, Calcium-permeablen Kanäle. Dies deutete darauf hin, dass CNGC2 die Calcium-permeablen Kanäle über einen Ca2+/Calmodulin-abhängigen Schritt in einer H2O2-induzierten Signalkette regulieren könnte. Lokalisationsstudien mit einem GFP-CNGC2-Fusionskonstrukt (CNGC2::mGFP4 /pPILY) zeigten, dass der Kanal in vivo im Endoplasmatischen Retikulum lokalisiert sein könnte. Dies bestätigte die Hypothese, dass CNGC2 nicht den Calcium-permeablen Kanal in der Plasmamembran repräsentiert und dass der Verlust der Kanalaktivität in dnd1 in einer beeinträchtigten Signalkette zu suchen ist.
Der klinische Verlauf von Idiopathischen Lungenfibrosen (IIP) ist schwer vorherzusagen. Letzte Daten zeigten, dass die histopathologische Klassifikation z.B. in Usual Interstitial Pneumonia (UIP), Nonspecific Interstitial Pneumonia (NSIP) oder Desquamativ Interstitial Pneumonia (DIP) mit dem Ausmaß der Erkrankung assoziiert ist. Bei allen Patietnen mit dem Verdacht auf eine Interstitielle Lungenerkrankung (ILD) wird in der Regel eine bronchoalveoläre Lavage (BAL) durchgeführt, aber bis jetzt scheint nur die histopathologische Differenzierung ausschlaggebend für die Abschätzung des klinischen Verlaufs zu sein. In diesem Zusammenhang bestimmten wir die Spiegel der profibrotische Zytokine Transformig Growth Factor ß1 (TGF ß1) und Platelet Derived Growth Factor AB (PDGF-AB) im Serum und in der Bronchoalveolären Lavagenflüssigkeit (BALF) von 87 Patienten mit ILD mittels ELISAs. Dann suchten wir nach Korrelationen zu klinischen Parametern. Bei der Evaluation fanden wir Daten von 23 Patienten mit IIP (15 UIP, 8 NSIP/DIP), 28 mit Sarkoidose, 6 mit Extrinsic Allergic Alveolitis, 9 mit Pneumonie, 5 mit Chronic Obstrictiv Pulmonary Disease und 16 Patienten mit anderen ILD. Als Kontrolle verwendeten wir die Daten von 16 Patietnen, die sich aus anderen Gründen einer BAL unterzogen, jedoch ohne die Diagnose einer schweren Erkrankung. Die Konzentration von TGF ß1 in der BALF von IIP-Patienten betrug 17,17 +/- 1,46 pg/ml (+/-SEM) und in der Kontrollgruppe 11,43 +/- 1,71 pg/ml. Im Vergleich zur Kontrolle waren die TGF ß1-Spiegel in der BALF um ca. 50% erhöht (p=0,004). Bei Patienten mit UIP entdeckten wir höhere Werte als bei NSIP/DIP (18,91 +/- 1,61 pg/ml versus 13,92 +/- 2,69 pg/ml; p=0,031). Das bedeutet, dass Patienten mit einem phänotypsch höheren Fibrosierungsgrad der Erkrankung einen höheren TGF ß1-Spiegel in der BALF erreichen. Eine positive Korrelation zwischen TGF ß1 in der BALF und der Gesamtzahl von neutrophilen Granulozyten macht diese Zellen als möglchen zellulären Herkunftsort von TGF ß1 wahrscheinlich. Aber wir fanden keine Korrelation zu klinischen Parametern, wie beispielsweise Lungenfunktionsparameter, Krankheitsdauer oder Ansprechen auf Therapieoptionen. Serum-Spiegel von TGF ß1 und Konzentrationen von PDGF-AB im Serum oder BALF zeigten keine signifikanten Unterschiede. Abschließend konnten wir also zeigen, dass die Konzentration von TGF ß1 ind er BALF mit dem fibrotischen Phänotyp von ILD assoziiert ist. Die klinische Relevanz bleibt noch zu klären.
Neurosteroide sind Steroidhormone, die im Nervensystem de novo aus Cholesterin oder einem anderen frühen Vorläufersteroid synthetisiert werden. Im Gegensatz zu den klassischen Steroidhormonen der Nebenniere und der Gonaden, die ihre Zielorgane über die Zirkulation erreichen, wirken Neurosteroide lokal in einer auto- und parakrinen Weise vorwiegend durch membranständige Neurotransmitterrezeptoren, wodurch es im zentralen Nervensystem zu anxiolytischen, antiepileptischen, neuroprotektiven und kognitiven Effekten kommt. Im peripheren Nervensystem entfalten Neurosteroide ihre Wirkung über klassische Steroidhormonrezeptoren und sind an der Myelinisierung von Nervenscheiden beteiligt. Die Synthese von Neurosteroiden wird sowohl im ZNS als auch im PNS durch dieselben Enzyme katalysiert wie in den klassischen steroid-produzierenden Geweben, wobei die relative Expressionsstärke auf mRNA- und Protein-Ebene im Gehirn deutlich schwächer ist als in den Nebennieren und Gonaden. Das Schlüsselenzym der Steroidogenese, P450 side chain cleavage (P450scc), ist das Produkt des CYP11a1-Gens und katalysiert den ersten Schritt der Steroidogenese, die Konversion von Cholesterin zu Pregnenolon. In den Nebennieren und Gonaden wird die Expression des P450scc-Enzyms auf transkriptioneller Ebene im Wesentlichen durch die Transkriptionsfaktoren Steroidogenic Factor -1 (SF-1) und Sp1 reguliert, die an konservierte DNA-Elemente im Promoterbereich des CYP11a1-Gens binden können. Im Nervensystem wird P450scc vornehmlich in Zellen glialen Ursprungs exprimiert. Im Gegensatz hierzu wird SF-1 nur in einigen Zellen der Hypophyse und im ventromedialen Kerngebiet des Hypothalamus exprimiert und spielt somit für die Expression von P450scc im Nervensystem im Gegensatz zu der in klassischen steroid-produzierenden Geweben keine Rolle. Ziel der vorliegenden Arbeit war es daher, andere Transkriptionsfaktoren sowie die korrespondierenden regulatorischen Bereiche im Promoterbereich zu identifizieren, die an der gewebespezifische Transkription des CYP11a1-Gens im Nervensystem beteiligt sind. Die Untersuchungen hierzu wurden in einer Zelllinie durchgeführt, die einem Gliom der Ratte entstammt und das P450scc-Enzym endogen exprimiert. Vorarbeiten zeigten, dass ein GC-reicher Bereich zwischen -130 und -94 des CYP11a1-Promoters transkriptionell aktiv ist und von einem nukleären Protein der C6-Zellen in einer sequenzspezifischen Weise gebunden wird. In der vorliegenden Arbeit konnte dieses Protein nun durch biochemische Aufreinigung isoliert und als Ku-Komplex identifiziert werden. In Transfektionsexperimenten zeigte sich, dass Ku durch Bindung an die GC-reiche Sequenz des -130/-94 Elements in vitro die Transkription des CYP11a1-Gens aktiviert. Weiterhin konnte durch immunhistochemische Färbungen von Mäuse-Gehirnen gezeigt werden, dass Ku in einigen Regionen mit P450scc ko-exprimiert wird, was auf eine physiologische Funktion von Ku für die Regulation des CYP11a1-Gens in vivo hindeutet. Darüber hinaus konnte gezeigt werden, dass neben Ku auch Mitglieder der Sp-Transkriptionsfaktorfamilie an dasselbe GC-reiche Element des CYP11a1-Promoters binden. Zum Zeitpunkt E9.5 der Gehirnentwicklung waren insbesondere Sp4, nach der Geburt Sp1 und P450scc in vielen Bereichen des Gehirns ko-lokalisiert. Somit wurden in dieser Arbeit neue Transkriptionsfaktoren identifiziert, die an der transkriptionellen Regulation des CYP11a1-Gens in Zellen glialen Ursprungs beteiligt sind und dadurch die Synthese von Neurosteroiden beeinflussen können.
Die Wirksamkeit eines Arzneistoffs hängt in entscheidendem Maße von seiner Wasserlöslichkeit ab. Schlechte Löslichkeit bedeutet eine große positive Änderung der Freien Energie während des Lösevorgangs. Hinweise zu finden, die zum besseren Verständnis des Lösungsprozesses führen, ist das Ziel dieser Arbeit. Auf der Grundlage des Hess’schen Satzes wird der Lösungsprozess in Ersatzprozesse zerlegt. Die Teilschritte der Ersatzprozesse werden thermodynamisch, kalorimetrisch und quantenchemisch beschrieben. Freie Energien, Standardenthalpien und Standardentropien der Teilschritte werden erfasst und beurteilt. Weitere physikochemische Größen werden gemessen oder berechnet, die mit den einzelnen Teilschritten in Zusammenhang stehen können. Einfache Naphthalinderivate dienen als Modellsubstanzen. Dies sind zwei einfach und sieben zweifach hydroxylierte Naphthaline, 1-Naphthylamin, 4-Chlor-1-naphthol und 2-Naphthalinthiol. Zum einen wird der Lösungsvorgang als Summe aus Sublimation und anschließender Solvatation betrachtet. Die Freien Sublimationsenergien werden aus dem experimentell ermittelten Sublimationsdampfdruck berechnet. Dies geschieht mittels einer Hochvakuumapparatur oder einer gaschromatographischen Methode. Je mehr polare Gruppen am Grundgerüst sind, desto höher ist der energetische Aufwand, das Molekül zu sublimieren. Die Freie Energie beträgt für Naphthalin 30,5 [kJ·mol-1], für einfach substituierte Naphthaline 40,1 und 45,3 [kJ·mol-1] und für zweifach hydroxylierte Naphthaline 51,8 bis 67,5 [kJ·mol-1]. In ähnlichem Verhältnis stehen auch die Freien Solvatationsenergien. Diese werden mittels AMSOL, eines quantenchemischen semiempirischen Rechenprogramm, für zwei Parametrisierungen AM1 und PM3 berechnet. Die Löslichkeit der Substanzen in Wasser wird ermittelt, und daraus die Freie Lösungsenergie berechnet. Der Unterschied in den Freien Lösungsenergien ist trotz des größeren Energieaufwandes der substituierten Derivate bei der Sublimation um ca. 10 [kJ·mol-1] je polarer Gruppe nicht deutlich. Die Ursache ist die Energiefreisetzung während der Solvatation, die mit zunehmenden polaren Gruppen mehr Energie freisetzt. Gründe dafür sind vermehrte Wasserstoffbrückenbindungen und stärkere Dipol-Dipol-Wechelswirkungen der höher substituierten Naphthaline. Ein den Freien Energien ähnliches Bild ergibt sich bei der Betrachtung der Standardenthalpien. Die Standardsublimationsenthalpie wird aus Sublimationsdrücken bei unterschiedlichen Temperaturen berechnet, die Standardlösungsenthalpie mittels Kalorimetrie und die Standardsolvatationsenthalpie aus der Differenz der beiden vorangegangenen. Adsorptionsmessungen werden durchgeführt, um kalorimetrische Falschmessungen durch Adsorption von Wasser an die Substanzen auszuschließen. Die Ursachen für ein den Freien Energien ähnliches Verhalten sind die gleichen. Eine Ausnahme bildet 1,3-Dihydroxynaphthalin, bei dem die Standardlösungsenthalpie um den Faktor 4 größer ist als bei den restlichen Dihydroxynaphthalinderivaten. Die Standardentropien werden aus den vorher gewonnenen Größen berechnet. Die Standardsublimationsentropien der untersuchten Substanzen liegen zwischen 162 und 350 [J·mol-1·K-1]. Ebenso steigen sie beim Lösevorgang mit Ausnahme von 2-Naphthalinthiol. Dort liegt die Ursache in der mangelnden Hydrophilie, so dass sowohl beim Lösen als auch beim Mischen der Ordnungszustand zunimmt. Bei der Solvatation sinkt die Entropiealler Substanzen mit Ausnahme von 1,3- Dihydroxynaphthalin. Eine Beurteilung aufgrund der Entropien zwischen den Naphthalinen zu machen, ist anhand der Messergebnisse nicht möglich. Die zweite Betrachtungsweise legt dem Lösungsprozess das Schmelzen und anschließende Mischen der Substanz mit dem Lösungsmittel zugrunde. Die Standardschmelzenthalpie wird kalorimetrisch aus Schmelzpunkt, Differenz der Wärmekapazitäten und der Schmelzwärme am Schmelzpunkt ermittelt. Die Standardmischungsenthalpien werden aus der Differenz von kalorimetrisch gemessener Standardlösungsenthalpie und Standardschmelzenthalpie berechnet. Die Standardschmelzenthalpien der Dihydroxynaphthaline sind geringer. Dies hat allerdings in den höheren Schmelzpunkten seine Ursache. Das chlorierte 1-Naphthol liegt mit seinem Schmelzverhalten im Bereich des einfachen 1-Naphthols, so dass das Chloratom scheinbar keine große Rolle im Schmelzprozess spielt. Die Änderungen der Entropien während des Schmelzprozesses werden aus den gleichen Größen wie die Standardschmelzenthalpie gewonnen. Die Mischungsentropie wird aus der Differenz von Schmelz- und Lösungsentropie berechnet. Die Ordnung während des Mischungsvorganges nimmt bei allen untersuchten Substanzen zu außer bei 2-Naphthalinthiol und Naphthalin. Beide hydrophoben Moleküle haben in wässriger Lösung weniger Möglichkeiten sich anzuordnen als in der Schmelze. In die Berechnung der Schmelzentropien gehen die Schmelztemperaturen mit ein. Je höher der Schmelzpunkt ist, desto niedriger ist die Standardschmelzentropie. Die Solvatationsenergien werden mittels AM1- und PM3-Parametrisierung in AMSOL berechnet und mit dem experimentell ermitteltem Wert verglichen. Die Berechnungsmethoden zeigen eine statistisch nicht unterscheidbare gleiche Korrelation von r2 = 0,97 für AM1 und r2 = 0,98 für PM3. Die Berechnung der Freien Solvatationsenergie setzt sich aus einzelnen Teilbeträgen zusammen. Ein Teil ist die freiwerdende Polarisationsenergie, die mit zunehmender Zahl polarer Substituenten ansteigt, da Partialladungen häufiger auftreten und polarisiert werden können. Auch die Oberflächenenergie trägt zur stärkeren Solvatation polar substituierter Naphthaline bei. Van der Waals-Oberflächen und –Volumina der untersuchten Moleküle werden mittels AMSOL berechnet. Die Oberflächen der Dihydroxynaphthaline liegen bei ca. 375 [Ǻ2], die einfach substituierten darunter. Die Volumina der Dihydroxynaphthaline werden zu ca. 146 [Ǻ3] berechnet. Berechnete logarithmierte Oktanol/Wasser-Verteilungskoeffizienten werden mit den experimentell ermittelten verglichen. Zur Berechnung wird eine AM1- und PM3-Parametrisierung verwendet. Beide Parametersätze können nur unzureichend Oktanol/Wasser-Verteilungskoeffizienten berechnen. Die Bestimmtheitsmaße r2 liegen unter 0,79. Modellrechnungen weisen als abschließende Beurteilung auf einzelne Größen hin, die mit Freier Sublimationsenergie, Freier Solvatationsenergie und Freier Lösungsenergie in engerem Zusammenhang stehen. Die Einflussgrößen werden auf maximal drei festgelegt, um eine Zufallskorrelation auszuschließen. Es lässt sich ein Modell für die Freie Sublimationsenergie berechnen, das für AM1-Berechnungen ein Bestimmtheitsmaß von r2 = 0,984 zeigt und die Moleküloberfläche, die Wechselwirkung von Polarisationsenergie und Molekülvolumen und das quadrierte Molekülvolumen mit einbezieht. Für PM3-Berechnungen werden das Molekülvolumen, das Dipolmoment in der Gasphase und die Wechselwirkung von Polarisationsenergie und Molekülvolumen herangezogen, wobei das Bestimmtheitsmaß r2 = 0,986 ist. Die experimentell ermittelte Freie Sublimationsenergie der untersuchten Substanzen kann durch drei berechnete Parameter beschrieben werden. Beim Modell zur Freien Solvatationsenergie werden Polarisationsenergie, Oberflächenenergie und Schmelztemperatur als die entscheidenden Einflussparameter herangezogen. Das Bestimmtheitsmaß r2 erreicht 0,979 für AM1-Berechnungen und 0,983 für PM3-Berechnungen. Das Modell zur Berechnung der Freien Lösungsenergie beruht auf der Polarisationsenergie, der Schmelztemperatur und dem Molekülvolumen bei AM1-Berechnungen. Statt des Molekülvolumens wird bei PM3-Berechnungen als dritte Größe die Schmelzwärme herangezogen. Die Korrelation ist mit r2 = 0,847 bei AM1-Berechnungen und r2 = 0,879 bei PM3-Berechnungen nicht zufällig, aber nicht so deutlich wie bei den beiden anderen Modellierungen. Ausblickend lässt sich festhalten, dass auch 13 Substanzen für eine umfassende theoretische Erfassung der Ersatzprozesse zum Lösungsvorgang nicht ausreichen. Ein wichtiger Schritt wird die Beschreibung der Kristallstruktur und der Gitterenergie sein, um befriedigende Löslichkeitsvorhersagen machen zu können.
Vergleichende Proteomanalyse eines avirulenten und virulenten Stammes von Legionella pneumophila Sg1 Subgruppe OLDA unter Anwendung der zweidimensionalen Gelelektrophorese. Die Stämme unterliegen einer spontanen LPS-Phasenvariation und unterscheiden sich phänotypisch in multiplen Eigenschaften. Es zeigten sich different exprimierte Proteine der Membranoberfläche, der LPS-Biosynthese und des Bakterienstoffwechsels.
Citrobacter freundii sind Gram-negative, bewegliche, stäbchenförmige Bakterien aus der Familie der Enterobacteriaceae. Als opportunistischer Erreger kann C. freundii beispielsweise Harnwegsinfektionen und Neugeborenen-Meningitis verursachen. Die Internalisierung von C. freundii 3009 in das Endosom von Harnblasenepithelzellen (T24) erfolgt in vitro über einen ausschließlich Mikrotubuli-abhängigen Mechanismus. Als genetische Grundlage der Invasionskompetenz von C. freundii 3009 wurde in Vorarbeiten eine im Chromosom lokalisierte Invasionsdeterminante identifiziert, die eine hohe Identität zum Typ 1 Fimbrien Gencluster (fim) von Salmonella enterica serovar Typhimurium aufweist. Diese in Plasmid pTO3 klonierte Invasionsdeterminante vermittelt nicht-invasiven E. coli K12 Stämmen Invasivität. Im Gegensatz dazu sind rekombinante E. coli K12 Klone, die das fim Operon aus S. enterica serovar Typhimurium bzw. E. coli oder andere E. coli Adhäsindeterminanten tragen, nicht invasiv. Im Rahmen dieser Arbeit wurden die für die Invasionsfähigkeit von C. freundii 3009 essentiellen Gene der klonierten Invasionsdeterminante ermittelt. Dies geschah zum einen durch Subklonierung von Teilen des Plasmids pTO3. In anschließenden Invasionsassays wurden die entsprechenden E. coli K12 Klone hinsichtlich ihrer Fähigkeit zur Invasion untersucht. Die Internalisierung des Wildtyps C. freundii 3009 sowie der invasiven rekombinanten E. coli K12 Stämme konnte nicht nur, wie erwartet, mittels Mannose, sondern auch mittels Chitinhydrolysat [(GlcNAc)n] inhibiert werden. Zum anderen wurden C. freundii Wildtypmutanten konstruiert, in denen der zentrale Teil der Invasionsdeterminante deletiert ist. Diese chromosomalen Deletionsmutanten weisen im Vergleich zum Wildtyp 3009 eine deutlich reduzierte Invasionsrate in die humane Harnblasenepithelzellinie T24 auf. Für die Komplementante wurde die Wiederherstellung des invasiven Phänotyps demonstriert. Darüber hinaus ist bekannt, dass C. freundii 3009 in humane mikrovaskuläre Endothelzellen aus dem Gehirn (HBMEC) eindringen und dort replizieren kann. In der vorliegenden Arbeit wurde gezeigt, dass sowohl C. freundii 3009 als auch der, die fimCf Determinante tragende, rekombinante E. coli Stamm HB101pPH1 in der Lage sind, im Tiermodell mit neugeborenen Ratten die Blut-Hirn-Schranke zu überwinden. Neben der Analyse der Funktion der klonierten C. freundii 3009 fim Determinante in Invasionsassays und mittels Mannose-sensitiver Hefeagglutination, wurden die Genprodukte selbst ebenfalls nachgewiesen. Durch radioaktive Markierung der für die Invasivität essentiellen Proteine nach induzierter Transkription in einem T7 Phagenexpressionssystem konnten die Molekulargewichte von FimCfA, FimCfD, FimCfF und FimCfH ermittelt werden. Diese stimmen mit den von der DNA Sequenz abgeleiteten Molekulargewichten gut überein. Sowohl mit C. freundii 3009 als auch mit entsprechenden rekombinanten E. coli K12 Stämmen gelang es in Westernblots, das Adhäsin FimCfH an der Bakterienoberfläche nachzuweisen. Dies konnte auch für FimCfF in denselben rekombinanten E. coli K12 Stämmen gezeigt werden. Allerdings scheinen die FimCf Proteine nicht zu einem Pilus assembliert zu werden, da in elektronenmikroskopischen Untersuchungen von C. freundii 3009 oder die fimCf Determinante tragenden E. coli K12 Stämmen niemals Fimbrien beobachtet werden konnten. Da auch bestimmte Typ 1 Fimbrien Varianten aus E. coli über das Adhäsin FimEcH die Internalisierung der Bakterien in Blasenepithelzellen zu induzieren vermögen, wurden die fimEc Gencluster aus den beiden human pathogenen E. coli Stämmen 536 (uropathogenes Isolat) und IHE3034 (Neugeborenen-Meningitis Isolat) kloniert. Zudem wurde die Invasionsfähigkeit des E. coli K1 Stamms IHE3034 und der fim negativen Insertionsmutante IHE3034-2 charakterisiert. Typ 1 Fimbrien werden als wichtige Virulenzfaktoren von uropathogenen E. coli (UPEC) angesehen. Trotzdem konnte eine Reihe von klinischen UPEC Isolaten identifiziert werden, die diesen Adhäsintyp nicht mehr exprimieren. Genetische Untersuchungen im Rahmen dieser Arbeit ergaben, dass in 11 Isolaten das fimEc Operon vollständig aus dem Chromosom der Bakterien deletiert ist. In den übrigen 6 Isolaten ist noch ein Teil des 3´-Endes des Gens fimECH vorhanden. Außerdem ist in die Deletionsstelle dieser 6 Isolate ein IS1 Element von E. coli inseriert. In den übrigen uropathogenen Isolaten sind auch angrenzende DNA Bereiche von der Deletion betroffen. Abschließend kann festgestellt werden, dass eine fim ähnliche Determinante in C. freundii 3009 als Invasionssystem fungiert. Die Typ 1 Fimbrien der E. coli Stämme 536 und IHE3034 sind zwar notwendig, aber nicht hinreichend für die Invasivität. Obwohl Typ 1 Fimbrien als wichtige Virulenzfaktoren von uropathogenen E. coli gelten, ist dennoch in einer Reihe von klinischen UPEC Isolaten das fimEc Operon deletiert.
SAP47 ist ein Synapsenassoziiertes Protein von 47 kDa aus Drosophila melanogaster, das zu einer neuen Proteinfamilie gehört. Um eine Sap47 Mutante zu erzeugen wurden drei Methoden eingesetzt: Gezielte Mutagenese durch homologe Rekombination, RNA interference (RNAi) und Transposon Remobilisierung. Um einen Interaktionspartner für das SAP47 Protein zu identifizieren wurden ein Yeast-Two-Hybrid System und das "CytoTrap" Verfahren eingesetzt.
Die Arbeit setzt sich mit Unterschieden des geldpolitischen Transmissionsprozesses im Verarbeitenden Gewerbe der Bundesrepublik Deutschland auseinander. Dazu wird der Sektor nach der Systematik der BACH-Datenbank der europäischen Kommission in 10 Branchen eingeteilt. An eine kurze Betrachtung der Industrie aus makro- und mikroökonomischer Sicht schließt sich die Beantwortung der ersten Frage an: Reagieren die Industriebranchen unterschiedlich auf geldpolitische Impulse? Monetäre Innovationen werden mit Anstiegen der kurzfristigen Geldmarktzinsen abgebildet. Damit konzentriert sich die Analyse auf die Auswirkungen von restriktiven Maßnahmen. Als Referenzgrößen wurden die Produktion und die Erzeugerpreise ausgewählt. Die Analyse der Auswirkungen auf die Produktionsentwicklung zeigt, dass ein Großteil der Industriezweige erwartungsgemäß mit Rückführungen auf Zinserhöhungen reagiert. Die stärksten Produktionseinbußen ergeben sich hierbei in der Branche Herstellung elektrischer Geräte, in der Grundlegenden Metallverarbeitung und im Industriezweig Metallerzeugnisse mit Maschinenbau. Dagegen sind die in vielen Branchen entdeckten kurzfristigen Preisanstiege auf den ersten Blick ein Rätsel. Denn die Notenbank verfolgt ihre Absicht – nämlich die Stabilisierung der Verbraucherpreise – mit einer restriktiven Ausrichtung, wenn die Preise Gefahr laufen, stärker als zielkonform anzusteigen. Die vorliegenden Ergebnisse sprechen daher dafür, dass in der kurzen Frist jedoch zusätzlicher Preisdruck auf vorgelagerter Stufe erzeugt wird. Wie können die unterschiedlichen Auswirkungen auf die Branchen erklärt werden? Dieser Frage widmet sich der zweite Hauptblock der Arbeit. In einem ersten Schritt werden die relevanten Transmissionstheorien diskutiert. Die empirische Überprüfung ausgewählter Transmissionstheorien mit Branchendaten hat dabei einige grundlegende Einsichten ans Licht gebracht. Erstens korreliert die Stärke der Outputveränderung deutlich mit der Zinssensitivität der Nachfrage nach den produzierten Gütern der Branche. Zweitens können die beobachteten Preisanstiege vereinzelt mit einer Dominanz der Geldpolitik als Angebotsschock erklärt werden. Zu einem großen Teil bleibt die identifizierte Preisreaktion aber ein Rätsel. Und drittens scheint der Bilanzkanal – zumindest gemäß der hier gewählten Identifikationsstrategie – nicht grundsätzlich geeignet zu sein, die Anpassungsprozesse in den untersuchten Branchen zu erklären. Dies sollte daran liegen, dass dieser Transmissionskanal Bonitätscharakteristika und -veränderungen auf Unternehmensebene als Vehikel der Übertragung sieht.
Ein Teil der interstellaren Materie (ISM) liegt in Form von winzigen Festkörpern vor, die mit dem interstellaren Gas vermischt sind. Diese Teilchen werden als interstellarer Staub bezeichnet. Obwohl der Staubanteil an der Gesamtmasse der ISM nur etwa 1% beträgt, kann sein Einfluß auf das interstellare Strahlungsfeld und die Dynamik des Gases nicht vernachlässigt werden. So ist er die Hauptursache für Extinktion, Streuung und Polarisation von Licht. Außerdem stellt der Staub ein wichtiges Kühlmittel für das interstellare Medium dar und beeinflußt die chemischen Prozesse innerhalb der ISM. Staubpartikel unterliegen Wachstums- und Zerstörungsprozessen. So können sie Moleküle aus der Umgebung an ihrer Oberfläche anlagern (Akkretion) oder sich mit anderen Partikeln zu größeren Staubteilchen verbinden (Koagulation). Durch die Wechselwirkung mit Ionen kann Oberflächenmaterial abgetragen werden (Sputtering) und das Kollidieren von Staubpartikeln führt zu deren Zerschlagung in kleinere Teilchen oder (Shattering) deren Vaporisation. Außerdem sind Staubpartikel an das Gas gekoppelt und werden von diesem mitgerissen. Der Schwerpunkt der Vorliegenden Arbeit war die Untersuchung der dynamischen Prozesse, denen Staubpartikel bei der Durchquerung von interstellaren Stoßfronten unterworfen sind. In diesem Zusammenhang spielen vorallem die destruktiven Prozesse und die Kopplung an das Gas eine wichtige Rolle. Es wurden Gleichungen eingeführt, die die Änderung einer Staubverteilung durch diese Vorgänge beschreiben. Im Gegensatz zu bisherigen Modellen werden die Staubteilchen darin nicht allein durch ihre Masse, sondern auch durch ihre Geschwindigkeit charakterisiert. Auf diese Weise kann die Impulserhaltung bei einer Partikelkollision gewährleistet werden und es ist beispielsweise möglich auch Stöße gleich schwerer Partikel zu beschreiben. Die Gleichungen der Staub- und Hydrodynamik wurden für den Fall von stationären, eindimensionalen Stoßwellen numerisch gelöst, wobei die Wechselwirkungen zwischen Gas und Staub berücksichtigt wurden. Mit Hilfe des Modells wurden die Wirkung verschieden starker Stoßwellen auf eine Staubverteilung untersucht. Dabei wurden verschiedene Staubmaterialien zugrunde gelegt.
Die vorliegende Arbeit beschäftigte sich mit der Reproduzierbarkeit und möglichen relevanten Dosisänderungen in Bezug auf anliegende Risikoorgane bei der Körpersterotaxie in Lunge und Abdomen. Bei der Planung sowie vor jeder Bestrahlung wurden 56 Patienten in einem stereotaktischem Körperrahmen gelagert und eine CT durchgeführt. Anschließend wurden die Dosisverteilungen aus dem Planungs-CT in den CT-Datensatz zum Behandlungszeitpunkt übertragen und eventuelle Dosisänderungen ausgewertet und graphisch dargestellt. In Einzelfällen fanden sich hohe Dosisänderungen, speziell in den Risikoorganen Magen, Ösophagus und Leber mit Überhöhungen von über 10 Gy. In den Risikoorganen Lunge, Spinalkanal, Herz, Trachea, Blase, Dünndarm, Rektum und Niere traten keine vergleichbar hohen Dosisänderungen auf. Es sollte daher nicht nur auf die Toleranzdosis und die reproduzierbare Lage der Zielorgane, sondern auch auf die der Risikoorgane geachtet werden.
Die adjuvante Radiochemotherapie des Rektumkarzinoms im UICC-Stadium II/III wird seit 1991 von National Cancer Institute (NCI) und in Deutschland seit 1994 als Standard empfohlen. Die Qualität und Ergebnisse der postoperativen Therapie in der täglichen klinischen Praxis wurden flächendeckend retrospektiv untersucht. Insgesamt wurden 534 Patienten aus 6 Institutionen ausgewertet, die zwischen 1993 und 1998 behandelt wurden. Die beteiligten Kliniken versorgten strahlentherapeutisch flächendeckend große Teile des nordbayerischen Raumes. Die Stadienverteilung der Patienten war: UICC I 1%, II 28%, III 69% und IV 2%. 92% erhielten eine RChT, 8% eine alleinige RT. Die mediane Nachbeobachtungszeit der Patienten betrug 40 Monate. Ergebnisse (Teil B): Die Qualität der adjuvanten Therapie entsprach den gültigen Standards. Die lokale Kontrolle wurde in der multivariaten Analyse signifikant durch die pT- und pN-Kategorie, das Tumorgrading und eine RChT anstelle einer alleinigen RT beeinflusst. Bei 6% aller Patienten war nicht in sano, d.h. R1/R2 reseziert worden; bei 33% der pN0 kategorisierten Tumoren wurden weniger als die geforderten 12 Lymphknoten untersucht; beides führte zu einer signifikant reduzierten lokalen Kontrolle. Weitere Ergebnisse siehe Teil A. Schlussfolgerung: Der niedrige Anteil an der adjuvanten Therapie zugewiesenen Patienten sowie die im Vergleich zu randomisierten Studien ungünstigeren Ergebnisse weisen auf die Auswahl eines Risikokollektivs hin. Anstelle einer stadienbezogenen Zuweisung scheint eine Auswahl mit individueller Risikoabschätzung durch den Chirurgen bevorzugt zu werden. Neben Therapieverbesserungen durch randomisierte Studien sollten ebenso Anstrengungen zur Übertragung dieser Ergebnisse in die flächendeckende Praxis unternommen werden.
Die Dissertation "Methoden der Künstlichen Intelligenz in Radarmeteorologie und Bodenerosionsforschung" beschäftigt sich mit der Erfassung des Parameters der potentiellen Erosivität vor dem Hintergrund der Bodenerosionsproblematik Südafrikas. Basierend auf der Betrachtung der Erosivität einzelner Niederschlagsereignisse wird demonstriert, wie durch wissensbasierte Ansätze aus Wetterradardatensätzen flächendeckende Niederschlagsinformationen gewonnen werden können. Diese dienen als Eingangsdaten für ein Erosivitätsmodell, das aus Zellulären Automaten aufgebaut wird. Die Ergebnisse des Erosivitätsmodells werden vorgestellt und diskutiert.
In der vorliegenden In-vitro-Studie wurden verschiedene Polymerisationsgeräte und –verfahren hinsichtlich ihrer Auswirkung auf die Randschlussqualität und Randdichte von Klasse II-Kompositfüllungen untersucht. Ziel der Arbeit war es, zu prüfen, ob einerseits die Softstart-Polymerisation gegenüber der Standardpolymerisation mit Halogenlampen sich vorteilhaft auf die Randqualität und ob andererseits, im Gegensatz dazu, eine Aushärtung mit hoher Lichtintensität mittels Plasmalichtgerät die Qualität des Füllungsrandes verschlechtert. Hierzu wurden an 60 kariesfreien menschlichen Molaren standardisierte, allseitig schmelzbegrenzte Klasse II-Kavitäten präpariert. Diese wurden selektiv mit Phosphorsäure angeätzt und mit dem Adhäsivsystem OptiBond FL® behandelt. Die Herstellung der Füllungen wurde am approximalen Rand mit einer dünnen Schicht des fließfähigen Komposits Revolution® begonnen und dann mehrschichtig mit dem Komposit Herculite XRV® fertiggestellt. Das Bonding und die Komposite wurden mit folgenden Geräten und Verfahren polymerisiert: - ESPE Elipar® Trilight Standard (Kontrollgruppe) - ESPE Elipar® Highlight – Stufenpolymerisation - ESPE Elipar® Trilight – Exponentialmodus - Bisco’s VIP – The Pulse-Delay Cure Technique® - American Dental Technologies – The Plasma ARC Curing System® - DMDS Apollo 95 E Von den Testzähnen wurden vor und nach künstlicher Alterung durch Thermocycling Kunstharz-Replika hergestellt. Diese wurden einer morphologischen Randanalyse im Rasterelektronenmikroskop unterzogen. Danach wurde die Randdichtheit der Füllungen mittels Farbstoffpenetrationstest untersucht. Die Ergebnisse der REM-Untersuchung dieser Studie zeigten, daß mit allen getesteten Geräten sehr gute Restaurationen hinsichtlich der Randqualität vor künstlicher Alterung hergestellt werden konnten. Sowohl vor als auch nach der Temperaturwechselbelastung erzielten Füllungen, die mit dem Plasmalichtgerät DMDS Apollo 95 E ausgehärtet wurden, signifikant oder tendenziell eine bessere Randschlussqualität als Restaurationen der Kontrollgruppe, der Puls-Polymerisationsreihe und solcher, die mit einer Plasmalampe mit niedrigerer Intensität polymerisiert wurden. Bei der Analyse des Farbstoffpenetrationstests wies nur das Puls-Polymerisationsverfahren im Vergleich zur Stufenpolymerisation mit dem Gerät ESPE Elipar Highlight® einen signifikant höheren Wert im Hinblick auf die Eindringtiefe des Farbstoffs auf. Zervikal drang in fast allen Gruppen der Farbstoff tiefer in den Restaurationsspalt ein als okklusal. Die hier dargestellten Ergebnisse stehen mit einigen Berichten in der Literatur im Einklang, zu anderen stehen sie im Widerspruch. Dies lässt sich möglicherweise durch unterschiedliche in den Versuchen verwendete initiale Strahlungsintensitäten bei den Softstart-Verfahren erklären. Zusammenfassend stellt man fest, daß die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit die Hypothese, daß Softstart-Polymerisation die Randqualität und Randdichte verbessert und diese, im Gegensatz dazu, bei Verwendung einer Plasmalampe verschlechtert wird, nicht bestätigen.
Ribonuklease P (RNaseP) ist eine essentielle Endonuklease, welche die 5'-Flanke von pre-tRNAs entfernt. In nahezu allen bisher untersuchten Organismen und Organellen besteht das Holoenzym aus einer RNA-Untereinheit und einer Protein-Komponente. Nur die Zusammensetzung des Enzyms in den Chloroplasten und Mitochochondrien mehrzelliger Eukaryonten scheint unklar. Eine RNA-Untereinheit konnte hier bis jetzt nicht nachgewiesen werden. Um den Aufbau der RNaseP aus photosynthetischen Organellen zu klären, wurde die RNaseP aus den Cyanellen von Cyanophora paradoxa untersucht. Das Enzym enthält eine RNA, welche im Gegensatz zu bakteriellen RNaseP-RNAs nicht in der Lage ist, die pre-tRNA-Prozessierung unter invitro-Bedingungen durchzuführen, obwohl sie eindeutig dem cy- anobakteriellen Strukturtyp zugeordnet werden kann. Die Cyanellen-RNaseP-RNA aus C.paradoxa kann mit rekombinanten cyanobakteriellen RNaseP-Proteinen zum katalytisch aktiven Holoenzym rekonstituiert werden. Das Einführen der hochkonservierten Nukleotide G22 und G213 in die Cyanellen-RNaseP-RNA führt nicht zu signifikanten Unterschieden im Prozessierungsverhalten des heterologen Holoenzyms. Durch Mutationsanalyse einer cyanobakteriellen RNaseP-RNA an den entsprechenden Positionen wurde gezeigt, dass diese Konsensus-Nukleotide keinen essentiellen Einfluss auf die Katalyse ausüben. Die funktionelle Charakterisierung der RNaseP-RNA aus den Cyanellen von G. nostochinearum bestätigt die Ergebnisse für C.paradoxa. Die RNA besitzt keine Ribozym-Aktivität und kann mit cyanobakteriellen RNaseP-Proteinen zum aktiven Holoenzym rekonstituiert werden. Um zu klären, ob die fehlende Ribozym-Aktivität der Cyanellen-RNaseP-RNAs auf das Fehlen der Fähigkeit zur Substratbindung zurückzuführen ist, wurden zirkular permutierte Cyanellen-RNase P-RNAs mit kovalent verknüpften pre-tRNAs konstruiert. Entsprechende Transkripte weisen keine Ribozymaktivität auf, können aber mit cyanobakteriellem RNaseP-Protein zum aktiven Komplex rekonstituiert werden. Die Reaktion läuft intramolekular, da die Prozessierungsreaktion mit zirkular permutierten Konstrukten nicht durch reife tRNAs gehemmt wird. Zur Identifizierung der Protein-Untereinheit(en) aus Cyanellen-RNaseP wurden polyklonale Antikörper gegen das rekombinate RNaseP-Protein aus dem Cyanobakterium Synechocystis PCC 6803 gewonnen. Immunoblots zeigen spezifische Signale im homologen und im Cyanellen-Extrakt, jedoch keinerlei Bindung des RNase P Proteins aus E. coli. Die hohe Spezifität der Antikörper für ein Cyanellen-RNase P-Protein konnte durch Immunopräzipitations-Experimente bestätigt werden. Da im vollständig sequenzierten Cyanellen-Genom keine zu RNaseP-Proteinen homologe Sequenz identifiziert werden kann, muss das Cyanellen RNaseP-Protein im Kern codiert sein. Um die Proteinkomponente der Cyanellen-RNase P zu klonieren, wurde eine cDNA-Expressionsbank für Cyanophora paradoxa angelegt. Versuche zum Immuno-Screening wurden aufgrund eines schlechten Signal:Hintergrund-Verhältnisses nicht weiter verfolgt. Durch Screening der cDNA-Expressionsbank mit Cyanellen-RNaseP-RNA konnten zwei Cyanophora-Proteine mit hoher Homologie zu eukaryontischen RNA-bindenden Proteinen identifiziert werden. Das Molekulargewicht des C.paradoxa-Holoenzyms wurde durch Ultrazentrifugation im Glyceringradienten zu etwa 280kD bestimmt. RNaseP-Aktivität und RNaseP-RNA-Untereinheit korrelieren im Gradienten mit einem 30kD-Protein, welches im Immunoblot mit cyanobakteriellen RNaseP-Protein-Antikörpern spezifisch erkannt wird. Das Cyanellen-Holoenzym zeigt in wesentlichen Merkmalen eine Übereinstimmung mit eukaryontischer RNaseP. Dennoch scheint die katalytische Aktivität in der RNA-Untereinheit lokalisiert zu sein, da die native, relativ große Cyanellen-Protein-Untereinheit ohne Funktionsverlust gegen sehr viel kleinere cyanobakterielle Protein-Untereinheiten ausgetauscht werden kann. Die Protein-Komponente der Cyanellen RNaseP scheint deshalb trotz ihrer Größenzunahme im Vergleich zu ihren evolutiven, bakteriellen Vorfahren, keine weiteren essentiellen Aufgaben übernommen zu haben. Eukaryontische RNaseP ist aus bis zu zehn Protein-Untereinheiten aufgebaut. Durch Genom-Analyse konnte in Arabidopsis thaliana das potentielle RNaseP-Protein Pop1 identifiziert werden. Mit der experimentell bestätigten Identität dieses Proteins wurde erstmals ein RNaseP-Protein aus A.thaliana eindeutig identifiziert. Durch spezifische Antikörper gegen dieses Protein kann RNaseP-Aktivität aus Weizen-Extrakt präzipitiert werden.
Im Rahmen dieser Arbeit wurden kapillarelektrophoretische Methoden entwickelt, mit denen es möglich ist, Gentamicinsulfat in Haupt- und Nebenkomponenten zu trennen. Ausgelöst wurden die Untersuchungen im Jahr 2000, da in den USA über 60 Patienten durch Gentamicin starben. Es wurde vermutet, dass dies auf Verunreinigungen in gewissen Chargen zurückzuführen ist. Gentamicin wird fermentativ aus Micromonospora purpurea gewonnen. Durch leichte Abweichungen im Herstellungsprozess können Produkte entstehen, die mit den bisher angewendeten Analysenmethoden nicht nachzuweisen sind. In der momentanen Arzneibuch-Monographie von Gentamicinsulfat wird zur Prüfung der verwandten Substanzen eine HPLC-Methode beschrieben, die Gentamicin ohne Derivatisierung mit einem gepulsten amperometrischen Detektor detektiert. Vorteil dieser Methode ist, dass Gentamicin nicht derivatisiert werden muss. Der große Nachteil dieser Methode ist aber, dass die einzelnen Peaks sehr lange Migrationszeiten haben (bis über 10 Minuten) und somit Verunreinigungen überdeckt werden können. Außerdem sind viele Bestandteile nicht von den Hauptkomponenten abgetrennt. Weiterhin ist diese Methode nicht sehr robust, da der Detektor sehr empfindlich ist. Eigene HPLC-Messungen an mehreren Gentamicin-Chargen zeigten die Probleme auf. Da Gentamicin kein chromophores System hat, kann es nicht mit einem UV/VIS-Detektor detektiert werden. Um dies dennoch zu ermöglichen, kann Gentamicin mit verschiedenen Reagenzien derivatisiert werden. In der vorliegenden Arbeit wurden alle Aminoglykoside mit ortho-Phthaldialdehyd und 2-Mercaptoessigsäure derivatisiert. Somit war eine Detektion bei 330 nm bzw. 340 nm möglich. Zur Trennung von Gentamicinsulfat wurde eine spezielle kapillarelektrophoretische Methode entwickelt. Die mizellare elektrokinetische Chromatographie (MEKC) ist nach Derivatisierung in der Lage, nahezu alle in der Monographie beschriebenen aber auch einige nicht aufgeführte Verunreinigungen zu trennen. Die Trennung erfolgt in einer Kieselgelkapillare mit einer Gesamtlänge von 33.0 cm, einer effektiven Länge von 24.5 cm und einem Innendurchmesser von 50 µm. Als Hintergrundelektrolyt wird ein Natriumtetraborat-Puffer verwendet (100 mM, pH 10.0), zu dem Desoxycholsäure-Natrium als mizellbildendes Reagenz in einer Konzentration von 20 mM und weiterhin beta-Cyclodextrin in einer Konzentration von 15 mM zugegeben wird. Die Proben werden hydrodynamisch bei 5000 Pa innerhalb 5 Sekunden auf der Anodenseite injiziert. Die Trennung erfolgt bei einer Kapillartemperatur von 25 °C und einer Trennspannung von +12 kV. Pikrinsäure wird als Interner Standard benutzt. Die Detektion erfolgt UV-spektroskopisch bei 340 nm. Die Hauptpeaks konnten durch „spiken“ mit den Einzelkomponenten, die u.a. säulenchromatographisch gewonnen wurden, identifiziert werden. Die vier Hauptkomponenten Gentamicin-C1, C1a, C2 und C2a sind basisliniengetrennt ebenso wie Gentamicin-C2b, die Verunreinigungen Garamin, Desoxystreptamin und Sisomicin. Bei den Untersuchungen von über 40 Gentamicin-Chargen verschiedener Hersteller und Händler fielen sowohl deutliche Unterschiede bezüglich der einzelnen Gehalte der Hauptkomponenten auf, als auch verschiedene Grade der Verunreinigungen. Anhand der Menge der Verunreinigungen konnten die Chargen in verschiedene Gruppen eingeteilt werden. Die Verunreinigung Sisomicin kann als Leitsubstanz der Verunreinigungen bezeichnet werden, da bei allen stärker verunreinigten Chargen Sisomicin in beträchtlichen Mengen vorhanden ist. Unter den untersuchten Proben befanden sich auch die Proben, die in den USA die eingangs erwähnten Todesfälle verursacht haben. Diese Proben konnten der Gruppe der stärker verunreinigten Gentamicin-Chargen eindeutig zugewiesen werden. Die Richtigkeit aller Messungen wurde durch 1H-NMR-Messungen bestätigt. Die Anwendbarkeit der entwickelten MEKC-Methode wurde auch an weiteren Aminoglykosiden untersucht. Die Methode ist ohne Änderung auf Sisomicin übertragbar. Der Sisomicin-Peak ist deutlich abgetrennt vom OPA-Reagenzpeak. Selbst kleine Verunreinigungen der CRS-Substanz können mit dieser Methode erkannt werden. Netilmicin und Amikacin können nicht ohne Änderungen mit der Methode vermessen werden, da sie unter diesen Bedingungen mit dem OPA-Peak komigrieren. Eine Anhebung der Trennspannung von +12 kV auf +14 kV lassen die Peaks hervortreten. Eine Unterscheidung der beiden Substanzen ist im Elektropherogramm nicht möglich, allerdings können sie durch 1H-NMR-spektroskopische Messungen identifiziert und unterschieden werden. Netilmicin wurde in vielen Gentamicin-Proben nachgewiesen. Bei Kanamycin liegen mit dieser Methode im Elektropherogramm sehr viele kleine Peaks sehr nahe beieinander. Durch Absenkung der Kapillartemperatur auf 20 °C können diese Peaks etwas besser getrennt werden...
Die Gruppe der adrenergen Rezeptoren (AR) umfasst neun Rezeptoren (3 alpha1-, 3 alpha2-, 3 beta-AR), die alle durch die physiologischen Liganden Adrenalin und Noradrenalin aktiviert werden können. Eine Subgruppe der AR bilden die drei alpha2-AR alpha2A, alpha2B und alpha2C. Sie können prä- oder postsynaptisch lokalisiert sein. Präsynaptisch lokalisierte alpha2-AR hemmen die Transmitterfreisetzung im Sinne einer negativen Rückkopplung. Die Hauptrolle bei der präsynaptischen Hemmung der Transmitterfreisetzung spielen alpha2-AR vom Subtyp alpha2A. Es lagen zu Beginn dieser Arbeit auch Hinweise vor, daß noch weitere alpha2-Rezeptorsubtypen an dieser Funktion beteiligt sind. Eine eindeutige Zuordnung dieser alpha2-AR zu den Subtypen alpha2B oder alpha2C gelang aber bisher nicht. In dieser Arbeit sollte deshalb die Frage beantwortet werden, welche alpha2-AR neben dem alpha2A-AR an der präsynaptischen Hemmung der Transmitterfreisetzung im zentralen Nervensystem beteiligt sind. Zur Subtypunterscheidung wurden "knockout"-Mäuse verwendet, die nur einen oder zwei alpha2-Rezeptorsubtypen exprimierten. Gehirnschnitte aus dem Neokortex und den Basalganglien dieser Mauslinien wurden mit radoaktiv markiertem Noradrenalin bzw. Dopamin inkubiert. Anschließend wurde in Transmitterfreisetzungsexperimenten mit den so behandelten Gehirnschnitten Konzentrations-Wirkungskurven mit verschiedenen Liganden erstellt. Auf diese Weise konnte gezeigt werden, daß neben den alpha2A-AR auch alpha2C-AR präsynaptisch die Transmitterfreisetzung von Noradrenalin und Dopamin hemmen. In einem weiteren Schritt wurde die Aktivierungs- und Deaktivierungskinetik der alpha2A- und alpha2C-AR im heterologen Expressionssystem untersucht. Hierzu wurden stabile HEK293-Zellinien generiert, die entweder alpha2A- oder alpha2C-AR unterschiedlich stark exprimierten. Diese Zellinien wurden transient mit GIRK-Kanälen transfiziert, um die durch Stimulation mit Noradrenalin resultierenden Kaliumströme mit der "patch-clamp"-Technik zu messen. Dabei ergab sich kein signifikanter Unterschied zwischen alpha2A- und alpha2C-AR bezüglich der Aktivierungskinetik. Alpha2C-AR deaktivierten jedoch deutlich langsamer als alpha2A-AR. Diese Befunde belegen, daß zwei der drei alpha2-AR-Subtypen, alpha2A und alpha2C, als präsynaptische Autorezeptoren (Noradrenalin) bzw. Heterorezeptoren (Dopamin) die Neurotransmission modulieren. Dies könnte in der Zukunft für die Entwicklung neuer, subtypspezifischer Pharmaka von großer Bedeutung sein.
Das kolorektale Karzinom ist das zweithäufigste Karzinom in der westlichen Welt. Schutz bieten Ballaststoffe, die zu kurzkettigen Fettsäuren, wie zum Beispiel Butyrat, fermentiert werden. Wir konnten mittels Western Blot eine Verringerung der Genexpression der Proteine Integrin-ß4 (Zelladhäsionsfaktor), Interleukin-1ß (Entzündungsfaktor) und HMGA (Transkriptionsfaktor) ab 48 Stunden Inkubationszeit mit 2mmol/l Butyrat in der gut-differenzierten HT-29-, der entdifferenzierten SW-480-Kolonadenokarzinomzelllinie sowie deren Metastasenzelllinie SW-620 zeigen. Unsere Ergebnisse weisen darauf hin, dass Butyrat die Zelladhäsion, die Progression, das metastatische Potential, die entzündliche Komponente und die Transkriptionsrate kolorektaler Karzinomzellen vermindert. Die erhöhte Expression der Proteine Integrin-ß4 und HMGA ist ein frühes Ereignis im Übergang zu malignen Formen. Somit könnten diese auch als diagnostische und prognostische Marker sowie als Ziel für Antikrebsmedikamente wie Butyrat dienen.
Immuntherapien auf der Basis gut charakterisierter, tumorspezifischer Antigene stellen ein vielversprechendes Konzept der Tumortherapie dar. Ein potentielles Antigen für immuntherapeutische Strategien sollte möglichst tumorspezifisch exprimiert sein und es sollte einen Hinweis auf bereits erfolgte Immunantworten im Patienten geben, wie z.B. die Existenz spezifischer Antikörper oder zytotoxischer T-Zellen (CTL). Eine membranständige Lokalisation ist für die Verwendung von Tumorantigenen in Antikörpertherapien notwendig. Während für viele Neoplasien Tumorantigene bekannt sind, wurden für das kutane T-Zell Lymphom (CTCL) bislang nur sehr wenige tumorassoziierte Antigene identifiziert. Die Antigene se57-1, se70-2, cTAGE-1 und GBP-5ta wurden durch serologisches Durchsuchen einer Phagenbank aus Testis- bzw. Tumorgewebe (SEREX-Methode) identifiziert. In der vorliegenden Arbeit wurde die Immunogenität dieser vier Tumorantigene in einem neu entwickelten ELISA mit CTCL-, Parapsoriasis-, Melanom- und Kontrollseren untersucht. se70-2 und cTAGE-1 Protein erkannten nur wenige Patientenseren. Für GBP-5ta konnte dagegen eine signifikant höhere Reaktivität der CTCL-Seren im Vergleich zu den Kontrollseren ermittelt werden. Bei se57-1 waren die CTCL- und die Parapsoriasisseren hoch signifikant verschieden zu den Kontrollseren. Dieses putativ virusinduzierte Antigen sollte in zukünftigen Arbeiten auf seine mögliche Funktion als Entzündungsmarker weiter untersucht werden. Für das CTCL sollten weitere Kombinationen von Tumorantigenen auf ihren diagnostischen Wert in der Serologie getestet werden. Des Weiteren konnten in dieser Arbeit die CTCL assoziierten Antigene se2-2 und die GBP-5 Familie genauer charakterisiert werden: Die Expressionsanalyse von se2-2 Protein und mRNA in verschiedenen Normalgeweben zeigte ein differentielles Expressionsmuster. Im SEREX wurde se2-2 serologisch spezifisch nur von CTCL-Seren erkannt. Möglicherweise wäre se2-2 eine geeignete Zielstruktur für die serologische Diagnostik des CTCL. Aufgrund seiner fehlenden Tumorspezifität ist se2-2 für die Immuntherapie jedoch wenig geeignet. Die neu identifizierte GBP-5 Familie besteht aus mindestens drei Spleißvarianten (GBP-5ta, GBP-5a und GBP-5b), die zwei Proteine, GBP-5ta und GBP-5a/b, kodieren. GBP-5ta ist gegenüber GBP-5a/b C-terminal um 97 AS verkürzt. GBP-5ta mRNA wird differentiell exprimiert, während GBP-5ta Protein PBMC-spezifisch exprimiert wird. In CTCL-Tumorgewebe konnte GBP-5ta nachgewiesen werden, wogegen in Melanomzelllinien fast ausschließlich GBP-5a/b vorliegt. Gegen GBP-5ta konnte eine humorale Immunantwort bei CTCL-Patienten nachgewiesen werden: Im SEREX wurde GBP-5ta nur von CTCL-Patientenseren erkannt. Auch in der ELISA-Methode reagierten signifikant mehr Patientenseren als Kontrollseren mit GBP-5ta. Die höhere Immunogenität von GBP-5ta gegenüber GBP-5a/b im SEREX unterstreicht die Bedeutung der verkürzten Variante. Ob CTL gegen GBP-5ta präsentierende Zellen existieren, wird momentan untersucht. Die GBP-5 Spleißvarianten sind hoch homolog zur Familie der GTPasen, zu denen auch das Onkogen Ras gehört. Das verkürzte Protein von GBP-5ta könnte durch den Verlust der C-terminalen Domäne seine eventuelle anti-proliferierende Funktion verlieren. Ein Knock-out Versuch von GBP-5 könnte die Bedeutung von GBP-5 in der Tumorzelle untersuchen. Darüber hinaus wäre es vielversprechend, die GTPase Aktivität der GBP-5 Varianten in einem GTP-Bindungs-Assay zu überprüfen. GBP-5ta könnte eine mögliche Ursache des unkontrollierten Wachstums der Tumorzelle und somit eine vielversprechende potentielle Zielstruktur für therapeutische Ansätze für das CTCL sein.
Globale Selbstlokalisation autonomer mobiler Roboter - Ein Schlüsselproblem der Service-Robotik
(2003)
Die Dissertation behandelt die Problemstellung der globalen Selbstlokalisation autonomer mobiler Roboter, welche folgendermaßen beschrieben werden kann: Ein mobiler Roboter, eingesetzt in einem Gebäude, kann unter Umständen das Wissen über seinen Standort verlieren. Man geht nun davon aus, dass dem Roboter eine Gebäudekarte als Modell zur Verfügung steht. Mit Hilfe eines Laser-Entfernungsmessers kann das mobile Gerät neue Informationen aufnehmen und damit bei korrekter Zuordnung zur Modellkarte geeignete hypothetische Standorte ermitteln. In der Regel werden diese Positionen aber mehrdeutig sein. Indem sich der Roboter intelligent in seiner Einsatzumgebung bewegt, kann er die ursprünglichen Sensordaten verifizieren und ermittelt im besten Fall seine tatsächliche Position.Für diese Problemstellung wird ein neuer Lösungsansatz in Theorie und Praxis präsentiert, welcher die jeweils aktuelle lokale Karte und damit alle Sensordaten mittels feature-basierter Matchingverfahren auf das Modell der Umgebung abbildet. Ein Explorationsalgorithmus bewegt den Roboter während der Bewegungsphase autonom zu Sensorpunkten, welche neue Informationen bereitstellen. Während der Bewegungsphase werden dabei die bisherigen hypothetischen Positionen bestärkt oder geschwächt, sodaß nach kurzer Zeit eine dominante Position, die tatsächliche Roboterposition,übrigbleibt.
In der vorliegenden Arbeit konnten 52 von 103 Patientinnen, die in der Zeit von 1989 bis 1995 aufgrund einer Anorexia nervosa an der Universitätsklinik für Kinder- und Jugendpsychiatrie Würzburg stationär behandelt worden waren, nach im Mittel 5,3 Jahren persönlich nachuntersucht werden. Schwerpunkte der Studie waren der Langzeitverlauf der Knochendichte nach einer Erkrankung an Anorexia nervosa und mögliche Einflussfaktoren auf die Knochendichteentwicklung. Es wurde untersucht, in wieweit sich Krankheitsverlauf, Heilungserfolg, Östrogensubstitution, Amenorrhoedauer sowie sportliche Betätigung auf die Entwicklung der Knochendichteparameter auswirkten. Im Gegensatz zu den meisten vorhergehenden Verlaufsstudien wurde eine relativ große Patientinnengruppe, die alle im Kindes- und Jugendalter erkrankt waren und über Ausgangsdaten bezüglich der Knochendichte verfügten, persönlich nachuntersucht. Neben verschiedenen klinischen Parametern wurde die Knochendichte mittels pQCT und DEXA bestimmt. Es zeigte sich, dass Knochendichteverluste noch veränderbar waren und die jungen Frauen teilweise eine günstige Knochendichteentwicklung aufwiesen. Positiv wirkte sich vor allem ein günstiger Heilungsverlauf aus. Im Gegensatz dazu fand sich bei Patientinnen mit chronischem Krankheitsverlauf eine sehr ungünstige Knochendichteentwicklung. Nicht ganz so positiv stellt sich die Restitution der Knochenarchitektur dar. Insgesamt ließ sich kein eindeutiger Einfluss einer Östrogensubstitution nachweisen. Positive Tendenzen waren bezüglich der Knochendichteentwicklung im Zusammenhang mit sportlicher Aktivität zu beobachten. Die Ergebnisse zeigen, dass eine zügige und anhaltende Gesundung der Patientinnen den einzig nachweislich positiven Einflussfaktor auf die Knochendichteentwicklung darstellt. In wieweit die Einflussgrößen sportliche Aktivität und Östrogensubstitution sich günstig auswirken, ließ sich nicht eindeutig klären. Aus diesem Grund bedarf es weiterführender prospektiver, randomisierter Studien, um die anorexieassoziierten Knochendichteveränderungen und damit verknüpfte Einflussfaktoren zu verstehen.
Die Chronische Inflammatorische Demyelinisierende Polyneuropathie (CIDP) ist eine seltene autoimmune Erkrankung des peripheren Nervensystems. In der vorliegenden Dissertation wurden die Akten von 23 CIDP – Patienten der Neurologischen Klinik der Universität Würzburg aus dem Zeitraum von 1990 bis 1999 ausgewertet und die elektrophysiologischen Parameter sowohl mit den klinischen Befunden als auch mit den Biopsiebefunden in Beziehung gestellt. Folgende Schlussfolgerungen konnten gezogen werden : - In dem untersuchten Patientenkollektiv war die sensomotorische Form der CIDP mit überwiegend motorischen Symptomen die häufigste Ausprägungsform. Hingegen treten rein motorische und rein sensible Formen sehr selten auf. - Die Krankheit manifestierte sich überwiegend an den distalen Extremitäten. - Die oberen Extremitäten waren selten und in keinem Fall isoliert betroffen. - Die systematische Auswertung des klinischen Schwergrades erfolgte anhand des Modifizierten Rankin Scores, der sowohl motorische als auch sensible Symptome berücksichtigt. Zusätzlich erfolgte der Entwurf eines sensiblen Scores, bei dem die sensiblen Symptome der Patienten in Zahlenwerten ausgedrückt sind. - Der Vergleich des klinischen Schweregrades mit den neurophysiologischen Befunden ergab vier unterschiedliche Korrelationstypen, die von sehr enger Korrelation bis hin zu nur geringen Übereinstimmungen reichten. - Der Schwergrad der Beeinträchtigung der Patienten war im Langzeitverlauf mit dem axonalen Verlust korreliert. Es fand sich eine gute Korrelation der Muskelsummenaktionspotentiale (CMAP) des Nervus medianus und des Nervus tibialis sowie der sensiblen Nervenaktionspotentiale (SNAP) des Nervus suralis mit dem Score. - Es ergab sich ein signifikanter Zusammenhang zwischen der Amplitude des Nervus suralis NAP`s und dem Ausmaß des Axonverlustes, wohingegen zwischen der Nervenleitungsgeschwindigkeit des Nervus suralis und dem Axonverlust nur eine geringe Abhängigkeit besteht. - Der Grad der Demyelinisierung korrelierte mit der Anzahl der endoneuralen Makrophagen. - Zwischen der Nervenleitgeschwindigkeit des Nervus suralis und dem Grad der Demyelinisierung im Biopsat konnte keine eindeutige Abhängigkeit nachgewiesen werden. - Es besteht ein Zusammenhang zwischen der Spontanaktivität im EMG und im Verlauf abnehmenden Nervenleitgeschwindigkeiten des Nervus medianus, der aber statistisch nicht signifikant ist. - Insbesondere ist die NLG- Abnahme in den ersten Wochen ein prognostisch ungünstiges Zeichen. - Eine Analogie zwischen einer durch das EMG nachgewiesenen Spontanaktivität und der Amplitude des Nervus suralis besteht. - Zwischen den Amplituden der motorischen Summenaktionspotentiale des Nervus tibialis oder den Amplituden der sensiblen Nervenaktionspotentiale des Nervus suralis auf der einen Seite und dem Ausmaß der Spontanaktivität im EMG auf der anderen Seite bestehen erkennbare Korrelationen.
Das Ziel der vorliegenden Arbeit war es, einen Beitrag zu leisten zur Klärung der Beziehung zwischen Alexithymie und den subjektiven und physiologischen Reaktionen auf emotionale Situationen. Kern des Persönlichkeitsmerkmals ‘Alexithymie’ ist die Schwierigkeit, eigene Gefühle zu identifizieren und anderen mitzuteilen (Bagby & Taylor, 1999a). Ähnlich wie bei anderen Formen emotionaler Hemmung wurde auch bei Alexithymie eine erhöhte physiologische Reaktivität angenommen, die auch mit einem erhöhten Erkrankungsrisiko verbunden sein soll (Stress-Alexithymie Hypothese, Martin & Pihl, 1985). Demnach führt eine in Stresssituationen durch mangelnde Emotionsregulation erhöhte und verlängerte physiologische Aktivität bei alexithymen Personen zu körperlichen Erkrankungen. In der Entkopplungshypothese (Papciak, Feuerstein & Spiegel, 1985) geht man bei Alexithymie unspezifischer als bei der Stress-Alexithymie Hypothese von einer Dissoziation der physiologischen Aktivität und den subjektiven Angaben zu Gefühlen oder emotionaler Erregung aus. Zu diesen Hypothesen liegen jedoch nur wenige und zudem widersprüchliche empirische Befunde vor. Die zentrale Frage der vorliegenden Arbeit lautete daher, ob sich hoch und niedrig alexithyme Personen in ihren subjektiven und physiologischen Reaktionen auf emotionale und belastende Situationen unterscheiden. Dazu wurde je eine experimentelle Untersuchung mit gesunden Probanden (n=43) und mit Patienten einer psychosomatischen Klinik (n=82) durchgeführt. Alle Probanden wurden nach der 20-Item Toronto-Alexithymieskala (Bagby, Parker & Taylor, 1994) in hoch und niedrig alexithyme Personen eingeteilt. Nach der Induktion von Emotionen und Belastungen (durch Filmausschnitte, Hyperventilation und einen modifizierten Stroop-Test) wurden die Reaktionen der Versuchspersonen hinsichtlich ihrer Gefühle, Körperempfindungen und physiologischen Parameter erfasst. Wie erwartet berichteten hoch alexithyme Gesunde und besonders Patienten im Vergleich zu niedrig Alexithymen stärkere negative Emotionen (v.a. Angst) und in einigen Bereichen stärkere körperliche Empfindungen im tonischen Niveau (vor der Emotionsinduktion). Jedoch ergaben sich entgegen den Erwartungen keine Gruppenunterschiede in den physiologischen Variablen. Durch Darbietung von Filmausschnitten wurden die Zielemotionen Traurigkeit und Ärger in ausreichender Stärke induziert. Während der Filme zeigten hoch Alexithyme stärkere Angst als niedrig Alexithyme. Signifikante Unterschiede zwischen hoch und niedrig alexithymen Personen in den Zielemotionen der Filmausschnitte oder anderen Emotionen fanden sich jedoch nicht. Allerdings beurteilten in beiden Untersuchungen weniger hoch als niedrig alexithyme Personen die Zielemotion Traurigkeit als stärkste Emotion während der traurigkeitsinduzierenden Filme. Hoch alexithyme Gesunde und stärker noch Patienten berichteten stärkere körperliche Empfindungen sowie größere Schwierigkeiten, ihre Gefühle während der Filmausschnitte in Worte zu fassen. Signifikante Unterschiede in der physiologischen Reaktivität auf die Filmausschnitte waren jedoch nicht nachweisbar. Vergleichbare Ergebnisse wie bei der Emotionsinduktion zeigten sich ebenfalls bei körperlicher und kognitiver Belastung. Die Befunde der vorliegenden Untersuchungen gelten damit für emotionale Situationen sowie auch für körperliche und kognitive Belastungen. Weder die Vorhersagen der Stress-Alexithymie Hypothese noch die der Entkopplungshypothese konnten in den vorliegenden Untersuchungen bestätigt werden. Ingesamt sprechen die Befunde daher dafür, dass eine mögliche höhere Vulnerabilität alexithymer Personen für körperliche Krankheiten nicht auf eine verstärkte physiologische Reaktivität auf spezifische emotionale Situationen zurückzuführen ist. Die Ergebnisse weisen allerdings auf eine in der Entkopplungshypothese nicht postulierte Dissoziation zwischen der objektiv messbaren und der wahrgenommenen physiologischen Reaktivität bei hoch alexithymen Patienten hin. Die stärkere Fokussierung auf körperliche Empfindungen lässt einen verstärkten Bericht körperlicher Symptome sowie ein verstärktes Krankheitsverhalten dieser Patienten erwarten.
Die Werbung suggeriert dem Schwerhörigen, dass er, ähnlich wie er sich eine Brille gegen seine Sehschwäche kaufen kann, durch den Kauf eines digitalen Hörgerätes seine Hörbehinderung einfach und schnell korrigieren kann. „Genießen sie Hören ganz neu – vom ersten Tag an. Stellen Sie sich vor: schon nach Ihrem ersten Besuch beim Hörgeräteakustiker tragen Sie bereits Ihr CONFORMA2 mit seiner fortschrittlichen, 100% digitalen Klangverarbeitung.“ Wir haben mit dem HSM Satztest das Hörgerät in einem Hörgeräteakustikerladen getestet. Dabei haben wir mit dem HSM-Satztest eine realistische Hörsituation mit dem Einfluss von Störlärm zur Verfügung gehabt, mit dem die hörabhängige Kommunikationsfähigkeit in Alltagssituationen gut eingeschätzt werden kann. Denn erst bei störenden Nebengeräuschen wie sie in unserem alltäglichen Leben vorkommen zeigt sich der wahre Nutzen eines Hörgerätes. Den 29 Versuchsteilnehmer wurde das Hörgerät angepasst und mitgegeben. Nach 1 Woche haben wir den HSM-Satztest mit und ohne dem Hörgerät durchgeführt. Die Ergebnisse zeigen, dass das digitale Hörgerät dem Patienten keinen Nutzen gebracht hat. Nahezu alle Testteilnehmer haben mit dem Hörgerät bei unsrem Test schlechter gehört, als ohne Hörgerät, das Alter oder die Höhe des Hörverlustes hatte auf dieses Ergebnis keinen Einfluß. Auch wenn einige Testteilnehmer nach 1 Woche berichteten, dass sie gut zurecht gekommen wären, haben die Tests gezeigt, dass den Patienten leider zu viel von der digitalen Technik versprochen wird.
Die adjuvante Radiochemotherapie des Rektumkarzinoms im UICC-Stadium II/III wird seit 1991 vom National Cancer Institute (NCI) und in Deutschland seit 1994 als Standard empfohlen. Die Qualität und Ergebnisse der postoperativen Therapie in der täglichen klinischen Praxis wurden flächendeckend retrospektiv untersucht. Insgesamt wurden 534 Patienten aus sechs Institutionen ausgewertet, die zwischen 1993 und 1998 behandelt wurden. Die beteiligten Kliniken versorgten strahlentherapeutisch flächendeckend große Teile des nordbayerischen Raumes. Die Stadienverteilung der Patienten war: UICC I 1%, II 28%, III 69% und IV 2%. 92% erhielten eine RChT, 8% eine alleinige RT. Die mediane Nachbeobachtungszeit der Patienten betrug 40 Monate. Ergebnisse (Teil A): Nur etwa 37% der epidemiologisch erwarteten Patienten wurden entsprechend der Konsensusvereinbarung einer postoperativen Therapie zugewiesen. Nach 5 Jahren betrug die aktuarische lokale Kontrolle 75%, die Freiheit von Fernmetastasen 56%, das krankheitsfreie Überleben 53% und das Gesamtüberleben 57%. Weitere Ergebnisse siehe Teil B. Schlussfolgerung: Der niedrige Anteil von der adjuvanten Therapie zugewiesenen Patienten sowie die im Vergleich zu randomisierten Studien ungünstigeren Ergebnisse weisen auf die Auswahl eines Risikokollektivs hin. Anstelle einer stadienbezogenen Zuweisung scheint eine Auswahl mit individueller Risikoabschätzung bevorzugt zu werden. Neben Therapieverbesserungen durch randomisierte Studien sollten ebenso Anstrengungen zur Übertragung dieser Ergebnisse in die flächendeckende Praxis übernommen werden.
Praktikabilität des intraossären Zuganges bei Erwachsenen in der Notfallmedizin unter Verwendung eines mechanischen Applikationsgerätes Zusammenfassung: Zur Medikamenten- und Flüssigkeitsapplikation in medizinischen Notfallsituationen ist im Einzelfall ein intraossärer Zugang notwendig. Ziel der Analyse war die Untersuchung der Bone-Injection-Gun® (Fa. Waismed, Israel) einer Trokarstahlkanüle, die durch Auslösen eines Federmechanismus in den Knochen geschossen wird. Die Praktikabilitätsuntersuchungen wurden an 34 Tibiaknochen von Verstorbenen vorgenommen, die tiefgefroren oder in Formaldehyd eingelegt waren. Vor der Applikation der Bone Injection Gun ( BIG) wurden die Tibiaknochen mittels eines speziellen Knochencomputertomographen an der Soll-Einstichstelle 1-2 cm medial und 0,5 cm cranial der Tuberositas tibiae auf Dichte und Dicke hin vermessen. Weder die Knochendicke noch die Knochendichte waren bei den Verstorbenen, die ohne Vorerkrankung gewesen, an Tumorleiden oder Unfall bzw. Trauma verstorben waren, signifikant unterschiedlich. Es konnte nachgewiesen werden, dass die Art der Vorerkrankung des Patienten und somit die Dicke und Dichte des Knochens keinen relevanten Einfluss bezüglich des Eindringens der Nadel ausübt. Mit der 22 kp-Feder konnte eine Eindringtiefe von durchschnittlich 26,8 mm erreicht werden, die signifikant (ca. 4%) grösser ausfiel als jene, die mit der 18 kp-Nadel zu erreichen gewesen war. Im Gesamtkollektiv war sowohl bei der 18- als auch der 22-Kilopond-Nadel die Applikation an der Soll-Einstichstelle komplikationslos möglich. Kritisch ist zu bemerken, dass die Schussrichtung der BIG nicht in ausreichendem Maße gekennzeichnet ist. Die Schussrichtung der Nadel ist durch einen farblich nicht deutlich abgehobenen Pfeil auf dem Gerät markiert, der in einer Notsituation übersehen oder zu Fehlanwendungen führen kann. Der Vergleich mit der Literatur zeigt, dass der intraossäre Zugang eine praktikable Methode darstellt, die es auch weniger geübtem Personal ermöglicht, bei vital gefährdeten Patienten schnell und sicher einen Zugang zu legen. Die Komplikationsrate ist gering, Langzeitschäden sind ausgesprochen selten. Die geringe Komplikationsrate von 0.6% bezüglich des Osteomyelitisrisikos kann mit der BIG noch reduziert werden. Bei den in ca. 20% entstandenen Extravasaten sowohl unter Verwendung herkömmlicher intraossärer Schraub-Bohrnadeln wie auch beim Einsatz der Bone Injection Gun am Knochenmodell bleibt abzuwarten, wie häufig diese Komplikation im Realeinsatz beim Notfallpatienten auftreten wird. Die BIG stellt eine Bereicherung des notärztlichen Instrumentariums des Rettungswesens dar, das mit einer hohen Anwendungssicherheit verbunden ist. Eine Begrenzung der Anwendung der BIG liegt derzeit lediglich an deren Preis.
Die spektroskopische NMR-Bildgebung (Chemical Shift Imaging, CSI) kombiniert die Lokalisationstechniken der NMR-Tomographie mit der NMR-Spektroskopie und bietet so eine ortsaufgelöste metabolische Information über das untersuchte Gewebe. Mit dieser Technik können Stoffwechselvorgänge direkt und quantitativ untersucht werden. Deshalb finden die Verfahren der spektroskopischen NMR-Bildgebung in der medizinischen Forschung eine immer breitere Anwendung. Zwei Aspekte erschweren hierbei die klinische Etablierung dieser Methoden: die aufgrund der geringen Empfindlichkeit langen notwendigen Messzeiten bei dennoch geringer räumlicher Auflösung und die im Vergleich zur herkömmlichen NMR-Tomographie aufwendigere Datenauswertung. In der vorliegenden Arbeit wurden in beiden Punkten substantielle methodische Fortschritte erzielt. In einer Fallstudie mit Herzpatienten konnten erstmals die Veränderungen der Metabolitensignale auf 31P-Karten visualisiert werden. Die dabei erreichte Empfindlichkeit erlaubt auch die Untersuchung der Herzhinterwand, wobei hier die Sensitivität an der Grenze des für eine Individualdiagnostik minimal akzeptablen Signal-Rausch-Verhältnisses (SNR) liegt. Der Einsatz höherer Grundfeldstärken in der 31P-NMR-Spektroskopie läßt einen deutlichen Empfindlichkeitsgewinn erwarten. Im Rahmen dieser Arbeit wurde eine umfassende Vergleichsstudie zwischen einem klinischen 1,5 T NMR-Bildgebungssystem und einem 2,0 T Tomographen durchgeführt. Der beobachtete Empfindlichkeitsgewinn von 45% steht im Rahmen der Messgenauigkeit in Einklang mit einem theoretisch zu erwartenden, linearen Anstieg des SNR. Die Lokalisationseigenschaften eines ortsaufgelösten NMR-Experiments werden dadurch bestimmt, wie die der k-Raum, der Raum der räumlichen Frequenzen, abgetastet wird. Insbesondere in räumlich niedrig aufgelösten Experimenten führen die Seitenbanden der räumlichen Antwortfunktion zu Signalkontamination. Bei der Phasenkodierung kann diese Kontamination durch eine auf unterschiedlichen Mittelungszahlen beruhende Wichtung der k-Raumabtastung unterdrückt werden. Bei vorgegebener Experimentdauer und räumlicher Auflösung verringert diese Akkumulations-gewichtetete Phasenkodierung jedoch im Vergleich zum ungewichteten Experiment den abdeckbaren Bildbereich. Der Schwerpunkt der vorliegenden Arbeit lag deshalb auf der Entwicklung eines neuen k-Raum-Abtastschemas. Dieses Abtastschema basiert auf einer Modulation der Abtastdichte im k-Raum und wird deshalb als Dichte-Wichtung („DW“) bezeichnet. Zur Diskretisierung einer gewünschten kontinuierlichen Wichtungsfunktion dient ein neuer, nicht-iterativer Algorithmus, der aus den Eingangsparametern räumliche Auflösung und Gesamt-Akkumulationszahl ein geeignetes Abtastschema generiert. Die Lokalisations-Eigenschaften der Dichte-Wichtung wurden ausführlich analysiert und mit den etablierten Phasenkodierschemata verglichen. Die Dichte-gewichtete k-Raumabtastung kombiniert die Vorteile der Akquisitions-gewichteten Phasenkodierung mit einem maximierten Bildbereich. So kann bei kürzeren Experimentdauern ein deutlicher Gewinn an Lokalisationsqualität erzielt werden, ohne dabei die Vorteile einer reinen Phasenkodierung aufzugeben. Für die Dichte-gewichtete Phasenkodierung gibt es ein weites Anwendungsfeld. Sie wurde im Rahmen dieser Arbeit in mehreren vorklinischen Studien erfolgreich eingesetzt. Die theoretisch zu erwartenden Vorteile bezüglich der Lokalisationseigenschaften bestätigten sich experimentell. Im Bereich der spektroskopischen 31P-NMR-Bildgebung in vivo erwies sich die Dichte-Wichtung als deutlich bessere Alternative zur Akkumulations-Wichtung. Die Einfaltungen des starken Brustmuskelsignals, welche im bisher verwendeten 31P CSI Protokoll den Informationsgehalt der Metabolitenkarten beeinträchtigt hatten, konnten unterdrückt werden. In der 23Na-NMR-Bildgebung am Herzen wurde das DW Abtastschema eingesetzt, um die Verbesserung der Lokalisationsqualität durch Akquisitions-Wichtung erstmals auch in der 23Na-NMR-Bildgebung am menschlichen Herzen zu nutzen. Es konnte gezeigt werden, daß die DW Methode deutliche Vorteile im Vergleich zu den herkömmlichen Abtastungen liefert. Mit der DW Methode gelang es, 23Na-Bilder des menschlichen Herzens von bisher unerreichter Qualität zu erzeugen. Insgesamt wurde mit der Dichte-gewichteten k-Raumabtastung in der vorliegenden Arbeit eine flexible und effiziente Art der Akquisitionswichtung entwickelt. Zusätzlich zu einer deutlichen Verbesserung der Lokalisationsqualität bei optimaler Empfindlichkeit wird mit DW auch die Optimierung des abdeckbaren Bildbereichs erreicht. Somit bietet DW im Vergleich zum Akkumulations-gewichteten Experiment eine größere Flexibilität bei der Wahl der experimentellen Parameter Auflösung und Experimentdauer. Darüber hinaus ist das DW Abtastschema potentiell für jedes NMR-Bildgebungsexperiment mit niedriger räumlicher Auflösung von Nutzen.
Genetische Veränderungen von Thymomen, insbesondere rekurrente Aberrationen, sind bislang unbekannt. In dieser Dissertation wurden 13 WHO Typ A Thymome, 23 WHO Typ B3 Thymome sowie 12 primäre Plattenepithelkarzinome (WHO Typ C Thymome) sowie einige seltene Primärtumoren des Thymus mittels Komparativer genomischer Hybridisierung untersucht. Mit Ausnahme eines einzigen Falles zeigten WHO Typ A Thymome keine chromosomalen Gewinne oder Verluste. Im Gegensatz dazu fanden sich bei allen Thymomen des Typs B3 genetische Aberrationen. Der Gewinn von 1q trat in 15 (65%), Gewinne von Chromosom 16 und Xq traten in jeweils 3 (13%) Fällen auf. Verluste fanden sich auf Chromosom 6 in 10 Fällen (43%) und an 13q in 6 Fällen (23%). Die häufigsten Gewinne bei primären Plattenepithelkarzinomen fanden sich auf 1q in 7 Fällen (58%), auf 17q in 4 Fällen (33%) und auf Chromosom 5 und 18 in jeweils 3 Fällen (25%). Rekurrente Verluste traten bei dieser Entität auf Chromosom 16q in 8 Fällen (67%), auf Chromosom 6 in 6 Fällen (50%), auf Chromosom 3 in 4 Fällen (33%) und auf den Chromosomen 13q sowie 17p in jeweils 3 Fällen (25%) auf. Die Dissertation zeigt, daß histologisch unterschiedliche Thymome mit unterschiedlichen, rekurrenten Aberrationen assoziiert sind. WHO Typ A Thymome weisen nur vereinzelt genetische Aberrationen auf. Thymome vom WHO Typ A und Typ B3 weisen verschiedene genetische Phänotypen auf, während Thymome vom Typ B3 sowie die primären Plattenepithelkarzinome des Thymus gemeinsame genetische Aberrationen zeigen. Neben den pathogenetischen Aspekten weist der beobachtete Verlust von Chromosom 6, auf dem sich die Genloci der HLA-Moleküle befinden, bei WHO Typ B3 Thymomen auch auf eine Rolle bei der Entstehung paraneoplastischer Autoimmunphänomene wie der Myasthenia Gravis hin.
Die Expression und Regulation des Gens für den niedrig affinen Immunglobulin E-Rezeptor, von welchem beim Menschen zwei Isoformen existieren, unterscheidet sich deutlich zwischen B-Lymphozyten der chronisch lymphatischen Leukämie und normalen B-Zellen. Eine Untersuchung auf Promotorebene erscheint daher interessant; da der Promotor der Isoform b schon relativ gut charakterisiert ist, wurde in dieser Arbeit der CD23a-Core-Promotor näher betrachtet. Ein besonderes Augenmerk galt dabei putativen Bindungsstellen für STAT6. Das Bindungsverhalten von Transkriptionsfaktoren an Promotor-DNA wurde mit Gel-Retardierungsexperimenten (EMSA) untersucht. Hierzu wurden CD23a-Core-Promotor-Oligonukleotide zusammen mit Kernproteinextrakten aus Stimulationsansätzen von B-CLL- und normalen B-Zellen mit IL-4, IFN-g und PMA genutzt. Die EMSA-Experimente zeigten trotz unterschiedlicher Stimulationsansätze ein sich wiederholendes Bandenmuster, sodass die DNA-Protein-Interaktion auf Core-Promotorebene keine ausreichende Erklärung für die differentielle Regulation der Genexpression lieferte. Allerdings zeigten analoge EMSA-Versuche mit Kernextrakten einer EBV-transformierten Zelllinie ein leicht verändertes Bandenmuster, was auf ein verändertes Profil an Transkriptionsfaktoren am CD23a-Core-Promotor nach EBV-Transformation hindeuten kann. Eine weitere Analyse der Core-Promotorregion mittels der DNase-I-Footprint-Technik wurde durch die Klonierung geeigneter Vektoren und Etablierung einer Positivkontrolle vorbereitet. Da IL-4 den Hauptregulator auch der CD23a-Expression darstellt, war ein zentraler Teil der Arbeit die Charakterisierung von STAT6-Bindungsstellen im CD23a-Core-Promotor. Durch Sequenzanalyse wurden 2 putative STAT6-Bindungsstellen identifiziert. Mit Hilfe von Kompetitionsexperimenten konnte für eine der beiden Stellen (Nukleotidsequenz TAC CTGA GAA, Position 77-86 im CD23a-Core-Promotor) eine STAT6-Bindungsfähigkeit nachgewiesen werden; diese Bindungsstelle zeigte im Vergleich zu ihrem schon bekannten Gegenpart im CD23b-Promotor ein etwas schwächeres Bindungsvermögen für STAT6.Entscheidend für die Regulation der CD23-Expression sind wahrscheinlich das Zusammenspiel von STAT6 mit anderen Transkriptionsfaktoren wie Krox20 und NF-kB sowie alternative Signaltransduktionswege; auch Proto-Onkogene wie bcl-6 und Notch2 sind bei der Expression von CD23 von Bedeutung. Deren Rolle für die Pathogenese der B-CLL muss noch untersucht werden.
Epidemiologische Studien weisen auf einen protektiven Einfluß einer ballaststoffreichen Ernährung gegenüber der Entstehung eines kolorektalen Karzinoms hin. Die kurzkettige Fettsäure Butyrat ist ein wichtiges Produkt bakterieller Fermentation von Ballaststoffen bzw. von unverdaubaren Kohlenhydraten im Kolon. Butyrat hat paradoxe Effekte auf Epithelzellen des Kolons: Haupternergieträger und Wachstumsstimulator normaler Mukosa einerseits, Proliferationshemmer und Apoptoseinduktor kolorektaler Karzinomzellen in vitro andererseits. Auch für NSAID wie Aspirin belegen epidemiologische Studien einen chemoprotektiven Effekt gegenüber dem Kolonkarzinom. Für das Zytokin TNFalpha werden einerseits apoptoseinduzierende Effekte für kolorektale Karzinomzellen in vitro beschrieben, jedoch gelten einige Kolonkarzinomzellinien als resistent gegen TNFalpha. Andererseits besitzt TNFalpha auch proinflammatorische und antiapoptotische Wirkung über Aktivierung des nukleären Faktors kappa B (NF-kappaB). In der vorliegenden Arbeit wurden die Einflüsse sowohl von Aspirin als auch von TNFalpha auf die durch Butyrat induzierte Apoptose an humanen kolorektalen Karzinomzellinien untersucht. Zu diesem Zweck wurde ein durchflußzytometrischer Annexin V – Propidiumjodid – Assay etabliert. Mit Hilfe dieses Assays konnte gezeigt werden, daß der Apoptose induzierende Effekt sich sowohl durch eine Kombination mit Aspirin als auch durch eine Kombination mit TNFalpha im Sinne einer additiven Wirkung steigern läßt. Der Einfluß von Butyrat auf die antiapoptotische Wirkung von TNFalpha über Modulation von NF-kappaB wurde in einem Electophoretic Mobility Shift Assay (EMSA) untersucht. Die Verstärkung der Butyrat-induzierten Apoptose durch eine Kombination mit TNFalpha ist mit einer Hemmung der TNFalpha induzierten Aktivierung von NF-kappaB assoziiert. In einem RNase Protection Assay war auf mRNA-Ebene keine Beeinflussung der NF-kappaB abhängigen antiapoptotischer Faktoren (TRAF-1 und -2, c-IAP1 und 2 und XIAP) durch Butyrat nachweisbar. Die Verstärkung der Apoptose durch TNFalpha zeigt, daß Butyrat in seiner protektiven Wirkung in der Lage ist, neben einer direkten Beeinflussung der Kolonozyten auch auf körpereigene Signalwege zu wirken. Die Untersuchungen dieser Arbeit leisten einen Beitrag zur weiteren Klärung der molekularen Grundlagen der Butyratwirkung auf Kolonepithelzellen. Evtl. besteht in Zukunft die Möglichkeit, Butyrat als adjuvantes Therapeutikum bei Prävention und Therapie kolorektaler Karzinome zu verwenden.
Die Anzahl der Risikopatienten in der zahnärztlichen Praxis nimmt stetig zu. Diesbezüglich stellt die Therapieplanung der Risikopatienten mit oralchirurgischen Eingriffen sowohl menschlich, als auch medizinisch eine große Herausforderung an den behandelnden Zahnarzt. Aus zahnärztlich chirurgischer Sicht sind vor allem Patienten mit gerinnungsphysiologisch Erkrankungen oder gerinnungsphysiologisch wirksamen Medikamenten wie Heparine, Acetylsalicylsäure, Clopidogrelhydrogensulfat und Cumarine von Bedeutung. Zur Durchführung von oralchirurgischen Eingriffen, aber auch zur Beherrschung von Nachblutungsereignissen haben sich fibrinkleberbeschichtete Kollagenschwämme wie TachoComb® H bewährt. Die medizinisch notwendige Antikoagulationsmedikation der Patienten kann hierbei beibehalten werden. Bei nicht notwendiger Substitution der Gerinnungsmedikation, und der damit verhinderten wochenlangen Kasernierung, steigt neben der positiven Compliance, die Lebensqualität der Patienten, ohne dass hierfür minderwertigere Behandlungsqualität, Nachblutungen oder thromboembolische Komplikationen in Kauf genommen werden müssten. Klinisch sind die wesentlich geringeren Komplikationen im Sinne von Nachblutungen, sowie die deutlich kürzere Behandlungszeit und die damit geringere Belastung des Patienten evident. Wirtschaftlich steht dem langen stationären Aufenthalt und den damit verbundenen Kosten, der Preis für die Anwendung eines TachoComb® H Vlieses entgegen. Der Einsatz fibrinkleberbeschichteter Kollagenschwämme erwies sich diesbezüglich als willkommene Behandlungsalternative und Behandlungsstrategie. So ist der Therapiebeginn ohne aufwendige vorbereitende Untersuchungen in der Regel ad hoc möglich. Ein präoperativer stationärer Aufenthalt zur Substitution der Angestammten Gerinnungsmedikation des Patienten entfällt. Ebenso sind Patienten, die mit Nachblutungen den Notdienst aufsuchen, sofort und effektiv, unter Berücksichtigung der richtigen Anwendung des Kollagenvlieses, therapierbar. Die Handhabung des Vlieses ist einfach und erfordert keine besonderen apparativen Voraussetzungen. Auch muss die Handhabung durch den Operateur nicht erst langwierig erlernt werden. Oberste Priorität bei der Behandlung des gerinnungssuppremierten Patienten bleibt die Würdigung und schonende Handhabung der betreffenden Gewebe, in Kombination mit sicherem Wundverschluss. In unserer Untersuchung traten, im Vergleich zur Gruppe der heparinisierten Patienten, beim Gebrauch des fibrinkleberbeschichteten Kollagenschwammes TachoComb® H postoperativ deutlich weniger Nachblutungsereignisse auf. Das operative Vorgehen, sowie die Wundversorgung waren jedoch identisch. Durch die Stabilisierung des Blutkoagels in der Extraktionsalveole war die Granulation der Extraktionswunde zuverlässig und in der Regel schneller fortschreitend als in der Vergleichsgruppe. Allergien und Infektionen wurden keine festgestellt. Innerhalb des TachoComb® H Protokolls behandelte Patienten konnten ambulant betreut werden, während Patienten mit herkömmlichem Therapieregime durchschnittlich 12 Tage in stationärer Behandlung verweilten. Durch die Anwendung des Kollagenvlieses konnte insgesamt ein großer Kosten sparender Effekt erreicht werden. Die Verwendung von TachoComb® H ist in den privaten Ambulanzen der niedergelassenen Zahnärzte jederzeit möglich. Dennoch bleibt in jedem einzelnen Fall die Anwendung von TachoComb® H unter voller therapeutischer Antikoagulation zu prüfen, und gehört ausnahmslos in die Hand des erfahrenen Operateurs. Stets sollte eine enge Kooperation mit dem behandelnden Hausarzt oder Internisten des Patienten gesucht werden. Patienten mit erworbener oder angeborener Störung der Gerinnungsphysiologie sollten durch ein übergeordnetes Kompetenzzentrum (Universitätsklinik, Gerinnungsambulanz) mitbetreut werden. Unbedingt bleibt zu beachten, dass die Anwendung von bovinen Bestandteilen immer eine Gefahr für infektiöse und allergische Reaktionen birgt. Stets ist der Patient darüber zu informieren und aufzuklären.Neben den hier geschilderten Einsatzmöglichkeiten der gewebekleberbeschichteten Kollagene, zeichnen sich in der Oralchirurgie weitere Anwendungsmöglichkeiten ab. So konnten wir TachoComb® H erfolgreich zur Abdichtung der perforierten Kieferhöhlenschleimhaut, im Rahmen von Sinuslift Operationen und Implantation von künstlichen Zahnwurzeln, oder beim plastischen Verschluss von Mund-Antrum- Verbindungen verwenden.
Die Arbeit behandelt die physikalische Charakterisierung der Herstellung einer Tetracalciumphosphat (TTCP) / Calciumhydrogenphosphat (DCPA) Pulvermischung zur Anwendung als Knochenzement. Ziel war die Gewinnung einer Korrelation von Prozessparametern mit anwendungsrelevanten Zementeigenschaften, also hohe mechanische Festigkeit, definierte Abbindezeit, physiologischer pH-Wert-Verlauf und Reproduzierbarkeit. Die Einstellung eines physiologischen pH-Werts im Bereich 7-8 der Zementpaste erfordert eine geeignete Lösungsrate beider Pulverkomponenten. Dies gelingt durch Mahlung mit einer Einstellung der mittleren Partikelgröße von 10-20 µm (TTCP) und 0,5-2 µm (DCPA). DCPA wird nass gemahlen; das Suspensionsmedium dient der Agglomerationsverminderung, da bei Partikelgrößen von 0,5-2 µm interpartikuläre Kräfte gegenüber der Gewichtskraft dominieren. TTCP wurde durch Sinterung von DCPA und Calciumcarbonat bei 1500°C hergestellt und trocken vermahlen. Die Ermittlung der mittleren Partikelgrößen und relativen Breite der Partikelgrößenverteilungen, der sogenannten Spanne, nach Mahlung erfolgte durch Laserstreuung und Auswertung der Streumuster nach der Mie-Theorie. Mahlungen von TTCP führen zu Feinkornanteilen mit Partikelgrößen < 1 µm, die eine gleichmäßige Lösungsrate zu Beginn der Abbindereaktion verhindern. Durch Variation der Mahlparameter kann dieser Feinkornanteil minimiert werden. Dennoch besteht die Notwendigkeit, Abbinde-Beschleuniger auf Natriumphosphat (NaP)-Basis zu verwenden, um die erhöhte Lösungsrate der TTCP-Komponente zu kompensieren. Kriterium für die Auswahl des geeigneten Suspensionsmediums für die Nassmahlung von DCPA ist das Zetapotential von DCPA-Partikeln in flüssiger Phase, welches durch Laser-Doppler-Elektrophorese gemessen wird. Die Messungen zeigen, dass sich das Zetapotential mit Partikelgröße und Spanne korrelieren lässt. Hohe Zetapotential-Werte zu Beginn der Mahlung führen zu kleiner Endpartikelgröße. Das Zetapotential von gemahlenen DCPA-Pulvern steigt bei der Mahlung an und bestimmt die minimale Spanne. Partikelgröße und Spanne bestimmen über die effektive Viskosität außerdem das Ende des Mahlvorgangs. Als Suspensionsmedium zur Einstellung kleiner Partikelgröße bei gleichzeitig geringer Spanne eignet sich Reinstwasser, gefolgt von Ethylenglykol und Ethanol. Es lassen sich mittlere Partikelgrößen von 0,6 µm bei einer Spanne von 1,0 realisieren. Die Mahlung setzt neben der Partikelgröße die Kristallinität von DCPA und TTCP herab, durch eine mechanisch induzierte Phasenumwandlung in den amorphen Zustand. Röntgendiffraktometrische Untersuchungen, XRD, der Pulver zeigen eine Abnahme der Intensität der Beugungsreflexe um ca. 50% für TTCP und ca. 30% für DCPA nach 24h. Die Auswertung der Beugungsspektren durch Rietveld-Analyse ergibt gleichzeitig eine kontinuierliche Abnahme der mittleren Kristallitgröße. Die Bildung amorpher Anteile resultiert für TTCP in abbindefähigen, einkomponentigen Zementen, die im stark basischen Bereich mit 2.5%iger Na2HPO4-Lösung Hydroxylapatit und Calciumhydroxid bilden. Hochkristallines TTCP ist dagegen nicht reaktiv, bedingt durch die Ausbildung einer Hydroxylapatitschicht um die Partikel. Suspensionsmedium und Luftfeuchtigkeit bewirken eine Kontamination der feinkörnigen Pulver. Stickstoffadsorptions-Messungen, BET, zeigen die Lokalisation des Kontaminats auf der kompakten, nicht porösen Partikeloberfläche. Der Anteil an nicht entfernbarem Suspensionsmedium, bestimmt durch Thermogravimetrie, liegt bei 3-5% nach Trocknung an Luft und lässt sich auf < 1% bei Vakuumtrocknung reduzieren. Während organische wasserlösliche Kontaminationen keinen Einfluss auf die Lösungsrate und Reaktivität von DCPA ergeben, führt Wasser als Suspensionsmedium bzw. das Einwirken von Luftfeuchtigkeit auf die getrockneten Pulver zu einer starken Herabsetzung der Reaktivität. Ursache ist die Ausbildung einer diffusionshemmenden Hydroxylapatit-Schicht um die Partikel durch Hydrolyse der Calciumphosphate. DCPA, durch Mahlung in Wasser inaktivierend kontaminiert, zeigt die niedrigste Lösungsrate, trotz großer spezifischer Oberfläche. Die Mischung der Pulver erfolgt durch Selbstmischung bei geringer mechanischer Krafteinleitung; die hochdispersen DCPA-Partikel agglomerieren aufgrund interpartikulärer van-der-Waals-Kräfte an den großen TTCP-Partikeln. Ausgehärtete Zemente zeigen eine Korrelation zwischen der Druckfestigkeit und der Partikelgröße, sowie eine Korrelation von Zugfestigkeit und Spanne der Partikelgrößenverteilung von DCPA. Ein erhöhter Feinkornanteil des TTCP-Pulvers führt zur Reduktion der mechanischen Festigkeit. Die vorgestellte physikalische Charakterisierung der TTCP/DCPA- Pulverherstellung führt zu einem Medizinprodukt mit Druckfestigkeiten von 75 MPa und Zugfestigkeiten von 12 MPa. Abbindezeit und pH-Wert-Verlauf bei der Aushärtung lassen sich durch die Konzentration von NaP-Abbindebeschleunigern einstellen.
Cystein String Proteine (CSPs) wurden als synaptische Vesikelproteine entdeckt. In Drosophila werden sie in den funktionellen Synapsen und sekretorischen Organellen aller Entwicklungsstufen exprimiert. Es konnte gezeigt werden, dass CSPs an der regulierten Neurotransmitterausschüttung beteiligt sind und mehrere, von Insekten bis zum Menschen konservierte Domänen besitzen: eine N-terminale Phosphorylierungsstelle der Protein Kinase A (PKA), eine J-Domäne mit 50%iger Homologie zum bakteriellen Chaperone-Protein DnaJ, eine Linker-Domäne, einen Cystein String aus elf aufeinander folgenden Cysteinen, die durch zwei Cystein-Paare flankiert werden und einen variableren C-Terminus. Es wurden Interaktionen mit den Proteinen HSC70, SGT, Syntaxin, Synaptobrevin/VAMP, verschiedenen Untereinheiten von G-Proteinen, Synaptotagmin, sowie spannungsabhängigen Ca2+-Kanälen beschrieben. csp-Nullmutanten CspU1 von Drosophila melanogaster zeigen einen temperatursensitiven Phänotyp, in dem adulte Fliegen von CspU1 reversibel bei 37°C innerhalb von drei Minuten paralysieren. An der neuromuskulären Synapse dritter Larven von CspU1 kann bei nicht-permissiver Temperatur von 32°C eine reversible Blockade der synaptischen Transmission beobachtet werden. In der vorliegenden Arbeit sollten mit Hilfe des larvalen Nerv-Muskel-Präparats dritter Larven elektrophysiologische Untersuchungen an verschiedenen csp-Mutanten durchgeführt werden. Hierdurch sollte die Bedeutung der einzelnen Domänen für die Funktion von csp weiter aufgeklärt werden. Am larvalen Nerv-Muskel-Präparat von Drosophila ist eine Arbeit auf Einzel-Zell-Niveau möglich. Die Segmentierung, die wiederkehrende Anordnung von Muskeln und innervierenden Motoneuronen, sowie das Vorkommen vieler auch im Gehirn von Drosophila lokalisierter synaptischer Proteine machen die larvale neuromuskuläre Synapse für die vorliegenden Fragestellungen. Wie in vielen anderen Arbeiten, wurden elektrophysiologische Messungen an dem Longitudinalmuskel 6 durchgeführt. Alle Messungen evozierter Muskelpotentiale (EJP) wurden, wenn nicht anders erwähnt, mit 0,2Hz Stimulusfrequenz durchgeführt. Die Reiz-Intensität wurde an jedes Präparat individuell angepasst und betrug das 2 ½ -fache des Initial-Schwellenwertes, bei dem ein vollständiges EJP ausgelöst wurde. Zunächst konnte der in der Literatur beschriebene larvale Block der synaptischen Transmitterausschüttung bei erhöhter Temperatur nicht reproduziert, jedoch durch Rückkreuzungen der Nullmutante CspU1 gegen den Wildtyp w1118 wiederhergestellt werden. Das „Rescue“-Konstrukt scDNA1, welches die Grundlage für alle weiteren mutierten Formen von csp darstellt, rettete den larvalen temperatursensitiven Phänotyp im csp-Nullmutantenhintergrund von CspU1 vollständig. Larvale Mutanten der Linie SSP, bei denen der Cystein String durch einen Serin String ausgetauscht worden war (Serine-string protein), zeigten in Übereinstimmung mit den adulten Fliegen den bekannten temperatursensitiven Phänotyp. Larvale Mutanten der Linie CLP (Cysteine-less protein) zeigten im Gegensatz zu adulten Tieren dieser Linie keinen temperatursensitiven Phänotyp, sondern ein wildtypisches Verhalten. Für die Mutante L∆8, die im Nullmutantenhintergrund von CspU1 roc ein in der Linker-Domäne um acht Aminosäuren verkürztes CSP-Protein exprimiert, wurden verschiedene elektrophysiologische Phänotypen beobachtet: Larven der X-chromosomalen Linie zeigten den bekannten temperaturabhängigen Block der synaptischen Transmission. Larven der Insertionslinie für das 3. Chromosom zeigten keine Temperatursensitivität, sondern wildtypisches Verhalten. In immunhistochemischen Untersuchungen konnte für die X-chromosomale Linie eine deutlich schwächere Expression des L∆8-Proteins beobachtet werden. Larven der Linie C∆27, die ein im C-terminalen Bereich von CSP um 27 Aminosäuren verkürztes CSP-Protein exprimieren, im Nullmutantenhintergrund CspU1 roc konnten anhand des Phänotyps in zwei Gruppen unterteilt werden. Unabhängig vom Insertionsort zeigte eine Gruppe den bekannten larvalen temperatursensitiven Phänotyp. Die zweite Gruppe zeigte auch bei erhöhter Temperatur wildtypisches Verhalten. Im zweiten Teil der Arbeit wurde versucht, eine neue Deletionsmutante für csp durch Remobilisierung einer P-Insertion (P#1617, flybase, Bloomington) im ersten Exon zu erzeugen, da in der Nullmutante CspU1 möglicherweise auch benachbarte Gene betroffen sind. Nach Überprüfung der erzeugten Mutanten durch Western und Southern Blot, immunhistochemische Experimente und elektrophysiologische Untersuchungen am Nerv-Muskel-Präparat 3. Larven konnte keine Deletionsmutante mit temperaturabhängigem Phänotyp isoliert werden, die ausschließlich csp betraf.
Die Migration neutrophiler Granulozyten aus dem Gefäßsystem in das umgebende Gewebe stellt einen zentralen Schritt bei der Entstehung von akuten Entzündungsherden dar. Es ist bislang vergleichsweise wenig über die Rolle von Ionenkanälen und Carriermolekülen wie dem Ca2+-empfindlichen K+-Kanal hIK1 oder den Na+/H+- und Cl-/HCO3 --Austauschern bei der Wanderung von Neutrophilen bekannt. Nach heutigem Wissen ist die Funktion dieser Transportmoleküle neben zytoskelettalen Umbauvorgängen aber unter anderem in metastasierenden Melanomzellen, Fibroblasten oder auch sogenannten MDCK-F-Zellen für die Migration wichtig. Große Übereinstimmungen bekannter Migrationsmechanismen zwischen diesen Zelltypen und Neutrophilen, wie auch erste Versuche an Granulozyten legen eine Kanalfunktion auch bei ihnen nahe. In meiner Arbeit untersuchte ich, inwieweit ein Einfluss Ca2+-empfindlicher K+-Kanäle auf die Migration von humanen neutrophilen Granulozyten bei einer Migration auf dem Matrixprotein Fibronektin nachweisbar ist. Dazu wurden humane neutrophile Granulozyten mit dem Chemotaxin fMLP stimuliert und auf verschieden starken Fibronektinbeschichtungen zur Migration gebracht. Die Neutrophilen wurden dabei mit erwärmter Ringerlösung überströmt, und ihre Migrationsgeschwindigkeit mittels Zeitraffer-Videomikroskopie und computergestützter Auswertung der Migrationstrajektorien bestimmt. Den Einfluss der hIK1-Kanäle auf die Migration beobachtete ich durch Kanalinhibition mittels Clotrimazol bzw. Kanalaktivierung mittels 1-EBIO. Es stellte sich heraus, dass die Migrationsgeschwindigkeit der neutrophilen Granulozyten stark von der Fibronektinbeschichtung abhing. Die Migrationsgeschwindigkeit hing biphasisch von der Fibronektinkonzentration ab und wies ein Maximum von 6 µm/min bei einer mittleren Beschichtungsstärke von 100 µg/ml Fibronektin auf. Unter diesen Bedingungen wanderten die Neutrophilen in einer amöboiden Weise. Bei Hemmung der Kaliumkanäle mit Clotrimazol oder Aktivierung mit 1-EBIO zeigten alle Zellen unabhängig von ihrer Morphologie und Geschwindigkeit keine Veränderung der Migrationsgeschwindigkeit. Dies war angesichts vergleichbarer Versuche auf Polylysinbeschichtungen überraschend, da diese eine dosisabhängige Verlangsamung der Neutrophilen nach Blockade der Kaliumkanäle mit Clotrimazol und Charybdotoxin ergebenhatten. Nachdem ausgeschlossen wurde, dass Zellmorphologie oder –geschwindigkeit diesen Unterschied bedingten, spricht dies für einen matrixspezifischen „Crosstalk“ zwischen Adhäsionsmolekülen der Zelle und Untergrund. Die dabei aktivierten verschiedenartigen Signalkaskaden bzw. alternative in die Zellmembran eingebrachte Kaliumkanaltypen könnten zur Kompensation der hIK1-Blockade auf Fibronektin geführt haben. Vor dem Hintergrund der sich durch meine Arbeit abzeichnenden hohen Modulationsfähigkeit kanalvermittelter Migrationsschritte dürfte sich die Entwicklung neuer antimigratorisch-antiinflammatorisch wirkender Kaliumkanalhemmstoffe für Neutrophile deutlich schwieriger gestalten, als bislang vermutet.
Fragestellung: Das Gefäßersatzmaterial der Wahl für infrainguinale Gefäßrekonstruktionen ist die autologe V.saphena magna. Alternativ kommen alloplastische Prothesen aus Dacron und Polytetrafluoroethylen zum Einsatz. Die vorliegende prospektive nicht-randomisierte Studie vergleicht die 5-Jahresergebnisse einer neuen fluoropolymerisierten Polyesterprothese (Fluoropassiv™) und von PTFE-Standardprothesen zur supragenualen Gefäßrekonstruktion bei peripherer arterieller Verschlusskrankheit. Methoden: Von August 1996 bis Januar 1997 wurden bei 37 Patienten 21 Fluoropassiv- und 20 PTFE-Prothesen implantiert, die Operationsindikation wurde in 75% im Stadium II nach Fontaine gestellt. Die Auswertung erfolgte nach dem life-table Verfahren, der Vergleich der Durchgängigkeitsraten mittels log rank Test. Ergebnisse: Es traten keine perioperativen Todesfälle auf, die 5-Jahres-Überlebensrate lag bei 75,4% im Gesamtkollektiv. Im Beobachtungszeitraum traten 18 Bypassverschlüsse auf, 11 Patienten waren lost to follow-up. Die Durchgängigkeitsraten in beiden Gruppen mit 75,8%, 59,3% und 39.5% für Fluoropassiv sowie 90%, 78,1% und 58,6% für PTFE nach 1, 3 und 5 Jahren unterscheiden sich nicht signifikant (p=0,17). Die Beinerhaltungsrate im Gesamtkollektiv betrug 81% und 78,5% nach 3 und 5 Jahren. Bei Diabetes mellitus, reduziertem peripherem Ausstrom und kritischer Ischämie besteht ein erhöhtes Verschlussrisiko, die kritische Ischämie und ein Diabetes mellitus gehen mit einer höheren Amputationsrate einher. Schlussfolgerungen: Die Durchgängigkeitsraten im eigenen Fluoropassiv-Kollektiv waren besser als die der zeitgleich durchgeführten multizentrischen Studie, die Ergebnisse des Gesamtkollektivs sind mit den Literaturangaben nach Implantation alloplastischer Prothesen vergleichbar. Die Fluoropassiv-Prothese zeigte keine klinischen Vorteile, auf Grund der schlechten Handhabbarkeit kann eine Anwendung nicht empfohlen werden. Nach Auswertung der umfangreichen Literatur zur Wahl des optimalen Bypassmateriales für supragenuale arterielle Gefäßrekonstruktionen (Vene besser als prothetische Materialien, PTFE und Dacron gleichwertig) wird ausgeführt, dass wegen der unzureichenden Evidenz-basierten Datenlage das Konzept der gestuften infrainguinalen Revaskularisation überdacht werden muss, eine multizentrische Studie wird empfohlen.
5. Zusammenfassung Die Polymerisationsschrumpfung und die damit verbundene Randspaltbildung von adhäsiven Restaurationen stellt bis zum heutigen Zeitpunkt ein grundlegendes Problem dar. Der Einfluß der Kavitätengestaltung, im Hinblick auf Volumen, Randwinkel und Distanz zur Schmelz-Zement-Grenze, und die eventuelle Bildung von Randspalten bei Verwendung verschiedener aktueller Kompositwerkstoffe wurde in der vorliegenden in-vitro Studie in standardisierten Klasse-II-Restaurationen untersucht. 96 extrahierte unversehrte Molaren wurden randomisiert und in 4 Materialgruppen zu je 8 Zähnen aufgeteilt. An jedem Molaren wurden gegenüberliegend standardisierte Klasse-II-Kavitäten mittels sonoabrasiver Präparationsinstrumente hergestellt (Sonicsys Approx-Ansatz, Kavo). Kavitätenvolumen, -randwinkel und Lokalisation des zervikalen Kavitätenrandes wurden dabei konstant gehalten. Drei verschiedene Kompositwerkstoffe wurden miteinander verglichen: Tetric Flow (Vivadent), Tetric Ceram (Vivadent) und Solitaire (Kulzer). Die sogenannte „Lining-Technik“, mit dem fließfähigen mittelviskösen Tetric Flow als möglicher „Stress-Puffer“ und dem hochviskösen Tetric Ceram als Kernfüllung, wurde als vierte Materialgruppe und alternative Applikationsform zusätzlich untersucht. Die gefüllten Testzähne wurden vor und nach Thermocycling im Rasterelektronenmikroskop analysiert und ausgewertet. Die besten Füllungsrandqualitäten wurden bei den Testproben mit geringem Kavitätenvolumen und bei zirkulärer Randanschrägung in Schmelz ermittelt. Die ausschließliche Verwendung des fließfähigen, mittelviskösen Tetric Flow (Vivadent) ist für Restaurationen von Kavitäten mit und ohne Randanschrägung bis hin zur mittleren Ausdehnung empfehlenswert. Kompositrestaurationen großer Klasse-II-Kavitäten mit zervikaler Ausdehnung im Dentin haben nach wie vor, unabhängig von verwendetem Material oder Applikationstechnik, im Vergleich zu Restaurationen mit Begrenzung in Schmelz, deutlich schlechtere Randqualitäten. Unter der Berücksichtigung von Kavitätengestaltung, Kompositwerkstoff und Applikationstechnik stellte sich in der statistischen Auswertung der vorliegenden Studie das hochvisköse Feinsthybridkomposit Tetric Ceram und die in Lining-Technik mit Tetric Flow kombinierte Applikationsanwendung, als diejenigen mit den besten Randqualitäten heraus. Die Annahme einer Qualitätsverbesserung der Füllungsränder durch das Anlegen einer Lining-Schicht als Stress-Puffer, aufgrund der günstigen Elastizitätseigenschaft, konnte in dieser Studie nicht bestätigt werden. Für die klinische Anwendung darf die „Lining-Technik“ jedoch für mittlere bis große Schmelzkavitäten als Alternative zur konventionellen Schichttechnik mit hochviskösem Material empfohlen werden. Der Polyglas-Werkstoff Solitaire (Kulzer) wurde mit den herkömmlichen Feinsthybridkompositen Tetric Ceram und Teric Flow verglichen. Die Ergebnisse der vorliegenden Untersuchung gehen in Bezug auf Restaurationen mit Begrenzung der zervikalen Füllungsränder in Dentin mit den positiv bewerteten Resultaten anderer Studien zu Solitaire nicht konform. Weiterhin wurden bei der Verwendung von Solitaire in Kastenkavitäten ohne Anschrägung relativ hohe Randspaltanteile ermittelt. Dagegen zeigten die Restaurationen mit mittlerer und großer Ausdehnung und angelegten Randanschrägungen von 45° relativ gute Ergebnisse.
Die Arbeit gliedert sich in 6 Kapitel. Das 1. behandelt die Anwendbarkeit des deutschen Strafrechts im Rahmen der Internetkriminalität, insbesondere bei § 184 StGB. Hier wird besonders eingegangen auf das Territorialitäts- und das Weltrechtsprinzip und die Frage des Erfolges von abstrakten Gefährdungsdelikten aufgegriffen. Im 2. Kapitel wird § 184 näher betrachtet, d.h. der Schutzzweck wird erörtert und eine Normananlyse durchgeführt. Kapitel 3 behandelt die strafrechtliche Verantwortlichkeit der am Kommunikationsprozess beteiligten Personen (User, Provider). Dabei wird auch ein Blick auf das TDG und EGG geworfen. Anschließend geht es in Kap. 4 und die Stafverfolgung im Internet, d.h. um prozessrechtliche Probleme. Schließlich beschäftigt sich Kap. 5 mit der Cybercrimeconvention und Kap. 6 liefert eine Zusammenfassung.
Da der frühpostoperative Astigmatismus nach Augenoperionen die visuellen Fähigkeiten des Patienten beeinflusst, wurde in dieser Studie untersucht, in wie weit sich die Ausrichtug der Sklerotomien bei Pars plana Vitrektomie mit oder ohne gleichzeitige Kataraktextraktion auf den postoperativen Astigmatismus, den postoperativen Visus und die Entwicklung einer stabilen postoperativen Refraktion auswirkt. Langfristig scheint jedoch die Ausrichtung der Sklerotomien keinen Einfluss auf den postoperativen Astigmatismus zu haben.
Die Daten der vorliegenden Studie zeigen, dass kleine Frühgeborene ein erhöhtes Risiko haben, an einer systemischen Pilzinfektion zu erkranken. Die von der Studienleitung getroffenen Falldefinitionen der „sicheren“, „wahrscheinlichen“ und „möglichen“ systemischen Pilzinfektion korrelieren in vorliegender Studie mit der Mortalität der betreffenden Gruppe. Es wurde gezeigt, dass Patienten mit geringem Geburtsgewicht, gepaart mit geringem Gestationsalter, signifikant häufiger versterben. Candida albicans trat als häufigster Erreger in vorliegender Studie auf, es wurde des Weiteren ein sehr hohe Anzahl positiver Blutkulturen (n=93) belegt. Eine sichere Pilzinfektion konnte nicht mit bestimmten Candida – Spezies assoziiert werden. Dokumentiert wurde ein hoher Anteil von non-albicans Candida Spezies (n=34; 23,3 %). Ein sehr schlechtes Therapieergebnis konnte bei Patienten mit positivem Nachweis einer Pilzspezies in Pleura, Peritoneum bzw. Liquor nachgewiesen werden, sie verstarben signifikant häufiger. Anhand der Laborbefunde vor Therapiebeginn konnte die Thrombozytopenie als einziger Parameter einer Pilzinfektion erkannt werden. Patienten mit diesem Symptom entwickelten signifikant häufiger eine sichere Infektion und verstarben signifikant häufiger.Studien zur Pharmakokinetik, Pharmakodynamik und Verträglichkeit von Antimykotika bei Frühgeborenen werden dringend benötigt.
Scanzoni in Würzburg
(2003)
Die biographische Arbeit beschäftigt sich mit dem aus Prag stammenden Gynäkologen und Geburtshelfer Friedrich Wilhelm Scanzoni von Lichtenfels (1821-1891), der an der Universität Würzburg 40 Jahre lang gelehrt hat. Seine Arbeit war bedeutend für die Universität, er gründete eine neue Würzburger Frauenklinik, seine Lehrbücher und Forschungsarbeiten förderten entscheidend die Gynäkologie in Deutschland, und nicht zuletzt profitierte auch die Stadt Würzburg von seiner europaweiten Berühmtheit als Frauenarzt. Eingebettet in einen historischen und fachhistorischen Rahmen werden sein Leben, sein Werk und seine Wirkungsgeschichte dargestellt, dabei auch umstrittene Themen wie seine Einstellung zum Kindbettfieber aufgearbeitet. Besonders prägend für seine Krankheitslehre war die um 1850 durch die Arbeit Virchows neu aufblühende pathologische Anatomie. Scanzoni selbst beschritt forschend viele neue Wege, wie z.B. bei der Zangengeburt bei hinterer Hinterhauptslage. Seine zahlreichen Publikationen, darunter das bekannte Lehrbuch der Geburtshilfe, werden in ihrer Resonanz beleuchtet, aber auch die Höhen und Tiefen seines Weges von der individuellen Seite her betrachtet. Zahlreiche Quellen aus der internationalen Fachliteratur wurden eingearbeitet, wie auch Persönliches, darunter insbesondere der Adelsbrief in Bild und Text. Es entstand ein umfassendes Bild eines bedeutenden Arztes und Forschers, der nicht vergessen werden sollte.
In der vorliegenden Studie wurde die Effektivität palliativer Therapieansätze für Patienten mit fortgeschrittenem nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom untersucht. Zugrunde liegen die Daten von 75 Patienten, die an der Medizinischen Universitätsklinik Würzburg im Schwerpunkt Pneumologie zwischen Januar 1995 und Juni 1997 erstmalig eine Chemo- bzw. Radiochemotherapie bei inoperablem Bronchialkarzinom erhielten. Die allgemeinen Patientenmerkmale des untersuchten Probandenkollektivs, wie Alter, Geschlecht, Rauchverhalten, Histologie, Lokalisation und Stadium des Tumors (nach der Stadieneinteilung durch die TNM-Klassifikation), sowie der Allgemeinzustand (nach Karnofsky) sind durchaus repräsentativ verteilt und legen somit die Basis zur Beurteilung der Ergebnisse dieser Studie. Mittels nichtparametrischer Gruppentests wurden zum einen der Therapieerfolg und das Überleben taxanhaltiger Therapien mit denen taxanfreier Behandlungen verglichen, zum anderen wurde im gleichen Patientenkollektiv die Effektivität der Radiochemotherapien mit der von Therapien ohne Radiatio analysiert. Ein Kriterium zur Bewertung der unterschiedlichen Behandlungsansätze ist die Therapiebelastung für den Patienten. Hier zeigt sich trotz häufiger auftretenden Nebenwirkungen der Therapien mit Taxan, eine deutlich geringere Abbruchrate als bei taxanfreien Therapien, und damit eine bessere Durchführbarkeit dieses Ansatzes. Vergleicht man Radiochemotherapien mit Behandlungen ohne Strahlentherapie, so schneiden Radiochemotherapien in Bezug auf die Abbruchrate deutlich besser ab, obwohl Nebenwirkungen bei diesen häufiger sind. Allerdings verweigern Patienten mit kombinierter Radiochemotherapie öfter die Behandlung, scheinbar sind die unerwünschten Wirkungen dieser Behandlung subjektiv belastender. Insgesamt ist das Nebenwirkungsprofil der angewendeten Therapieansätze mit den Literaturangaben durchaus vergleichbar, wenn auch im eigenen Patientengut bei taxanhaltigen Behandlungen deutlich weniger nicht hämatologische Nebenwirkungen und insgesamt häufiger Anämien auftreten. Die mediane Überlebenszeit aller Patienten lag bei 10 Monaten; die Überlebensrate nach einem Jahr beträgt 40,5 %. Im Vergleich mit Angaben aus der Literatur sind diese Ergebnisse durchaus repräsentativ. Sowohl die Ansprechrate als auch das Überleben zeigen sich bei Patienten mit Taxantherapie tendenziell günstiger, bei Patienten mit Radiochemotherapien sogar signifikant besser als die der Vergleichsbehandlungen. Bei der Dauer der Remissionen ergeben sich dagegen keine signifikanten Unterschiede. Stellt man das Hauptkriterium des Überlebens der Patienten mit fortgeschrittenem Bronchialkarzinom in Bezug zum Remissionsverhalten, so stellt man fest, dass Patienten deren Tumor auf die Therapie anspricht, signifikant länger leben. Bezieht man dagegen das Ansprechen mit unterschiedlichen Therapieansätzen auf das Überleben der Patienten, so zeigt sich bei Patienten mit Remission kein signifikanter Unterschied, ob sie mit taxanhaltigen oder taxanfreien Chemotherapien behandelt wurden. Demgegenüber leben Patienten, die Behandlungen ohne Strahlentherapie erhielten und Remission zeigen, signifikant länger als Responder mit Radiochemotherapien, obwohl die Ansprechrate der Radiochemotherapien signifikant besser ist und im gesamten Patientenkollektiv Patienten mit Radiochemotherapien signifikant länger leben als ohne Strahlentherapie. In Bezug auf die Therapieoptionen korreliert ein Ansprechen auf die Behandlung folglich nicht mit einer Verlängerung des Überlebens. Als bedeutende Vorhersagekriterien bezüglich des Überlebens haben sich das Tumorstadium bei Erstdiagnose wie auch der Allgemeinzustand der Patienten in der eigenen Studie bestätigt. Ein signifikant längeres Überleben und bessere Überlebensrate nach einem Jahr zeigen sowohl Patienten mit einem guten Allgemeinzustand, als auch Patienten im Stadium III, unabhängig vom Therapieansatz. Unabhängig vom Therapieansatz ist die Überlebenszeit der Patienten mit komplett abgeschlossener Therapie signifikant besser als die der abgebrochenen Behandlungsversuche. Auch die Ansprechrate ist tendenziell höher, keine Korrelation findet sich dagegen zu der Dauer des rezidivfreien Intervalls nach Remission. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass Patienten mit inoperablem nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom in Bezug auf Therapiebelastung und Ansprechrate durch palliative Behandlungsansätze deutlich durch taxanhaltige Chemotherapien und Radiochemotherapien profitieren. Eine signifikante Verlängerung des Überlebens ist nur bei Radiochemotherapien verglichen mit Behandlungen ohne Radiatio zu beobachten. Dagegen zeigt sich beim Vergleich taxanhaltiger mit taxanfreien Chemotherapien kein signifikanter Unterschied der Überlebenszeiten, auch nach Aufteilung des Patientenkollektivs jeweils nach Stadien, Allgemeinzustand, Remissionsverhalten und Erhalt einer Kompletten Therapie oder Abbruch der Therapie. Signifikante Bedeutung für ein besseres Überleben haben aber allgemeine Prognosefaktoren, wie eine geringe Krankheitsausdehnung und ein guter Allgemeinzustand bei Therapiebeginn, wie auch ein Ansprechen auf die Therapie, allerdings unabhängig vom Behandlungsansatz. Auch andere Studien gehen davon aus, dass diese Faktoren letztlich auch die Dauer des Ansprechens und das Überleben bestimmen. Die meisten in dieser Analyse zitierten Studien weisen eine prinzipielle Effektivität der Polychemotherapien und kombinierten Radiochemotherapien auch beim nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinom nach, sodass es heute keinesfalls gerechtfertigt ist, grundsätzlich auf eine Chemotherapie zu verzichten. Letztlich ist es aber nur in Studien möglich, durch Ueberprüfung und Weiterentwicklung alter und neuer Therapieansätze sowie Erprobung neuer Medikamente die Ergebnisse der Chemotherapie weiter zu verbessern.
Heutige Therapieformen können dem Anspruch einer spezifischen Unterdrückung der Immunreaktion gegen das Transplantat bislang nicht gerecht werden. Langfristiges Ziel muss es sein, ausschließlich die T-Lymphozyten zu unterdrücken, die an der Transplantatabstoßung beteiligt sind. Dazu ist es notwendig, die von diesen Zellen ausgelösten immunologischen Effekte zu charakterisieren. T-Zellen erkennen intakte Allo-MHC Moleküle auf der Oberfläche von Spenderzellen über den direkten oder als prozessierte Allo-Peptide auf der Oberfläche von syngenen antigenpräsentierenden Zellen über den indirekten Weg der Allo-Antigenerkennung. Wir untersuchten die funktionelle Rolle von MHC-Klasse-II Peptiden nach Dünndarm- oder Nierentransplantation in der Stammkombination WF>LEW (RT1u, RT1l). Lew Empfänger wurden 7 Tage präoperativ mit synthetischen MHC-Klasse-II-Peptiden (je 100µg) aus der RT1.Du(WF) ß-Kette (Positionen 20-44) (Gp I) oder mit dem nicht immunogenen Kontroll-Peptid RT1.Bu ß (Positionen 20-44) (Gp II) immunisiert. Den Tieren wurde entweder Dünndarm oder Niere transplantiert (WF) und nochmals Allo-Peptid D2 (Gp I) oder B2 (Gp II) intraperitoneal appliziert (200 µg). Gruppe III und IV Empfänger mit Dünndarm- oder Nierentransplantation wurden mit Cyclosporin A (CsA, DDTx: 20mg/kg von Tag 0-13, NTx: 5mg/kg von Tag 0-4) behandelt und an Tagen 20 und 27 mit D2 (Gp III) oder mit B2 (Gp IV) immunisiert oder nicht immunisiert (Gp V). Kontrollen der Gruppe VI erhielten weder Immunsuppression noch wurden sie mit Peptid immunisiert. Der Proliferations Assay wurde mit Milz- oder LK-Zellen durchgeführt und die Zytokinexpression anhand der Überstände im ELISA gemessen. Außerdem wurde die Zytokinexpression in Dünndarm und Niere durch den RNase Protection Assay bestimmt. Kontrollen der Gruppe V zeigten ein mittleres Überleben >250 Tage (sekundär transplantierte WF Herzen und Haut wurden spezifisch akzeptiert) wohingegen Gruppe III und IV Tiere ihre Transplantate akut abstießen (DDTx: Gp III 33,7 vs. Gp IV 69,7d; NTx: Gp III 37,0 vs. Gp IV 49,5d). Im Vergleich zu Kontrolltieren aus Gruppe VI wurde die Abstoßung in Gruppen I und II beschleunigt (DDTx: Gp I 3,5 vs. Gp II 4,0 gegenüber Gp VI 5,3d; NTx: Gp I 4,0 vs. Gp II 5,6 gegenüber Gp VI 7,5d). Im Proliferations Assay konnte bei D2-immunisierten Tieren eine spezifische T-Zellreaktivität gegenüber dem Immunisierungs-Peptid nachgewiesen werden. Im Gegensatz zu B2-immunisierten Tieren zeigte sich eine hohe IL-6 Expression nach D2-Immunisierung, wobei vergleichbar hohe Werte für IL-4 nach B2-Immunisierung gefunden wurden. Der Vergleich der Zytokinmuster nach RT1.B2- oder RT1.D2-Immunisierung verdeutlicht, dass nach Immunisierung mit dem immundominanten Peptid RT1.D2 unabhängig vom Organmodell die erhöhte Expression von IL-2 und IFN-gamma mit einer beschleunigten akuten Abstoßung korreliert. Diese Arbeit zeigt, dass der indirekte Weg der Allo-Antigenerkennung nach Transplantation auch schon zu einem frühen Zeitpunkt der Abstoßung von Bedeutung ist. Diese Ergebnisse stellen die Grundlage für die gezielte Entwicklung synthetischer Peptide und deren therapeutischen Einsatz zur Immunmodulation dar. In neuen therapeutischen Ansätzen könnten individuell designte synthetische Peptide in Verbindung mit Immunsuppression angewendet werden, um eine spezifische Transplantattoleranz zu erreichen.
Der Zahnersatz in Jacob Callman Linderers Schrift "Lehre von den gesammten Zahnoperationen" (1834)
(2003)
Jacob Callman Linderer war einer der bekanntesten Zahnheilkundler seiner Zeit. Am Übergang von der alten, nichtwissenschaftlichen zur modernen Zahnmedizin stehend, leistete er nicht nur auf dem Gebiet des Zahnersatzes Bedeutendes. Als 1834 sein wichtiges Buch ‚Lehre von den gesammten Zahnoperationen’ herauskam, arbeitete Linderer schon 40 Jahre als Zahnheilkundler bzw. -operateur. Auch in den Kapiteln über den Zahnersatz werden Linderers Erfahrungsfülle und sein großes praktisches Wissen und Können deutlich. Obwohl er sich oft auf andere zahnärztliche Autoren beruft, die in der Regel aus dem französischen Kulturraum stammen, hat man bei Linderer den Eindruck, dass er sich bei seinen Ausführungen vor allem auf seine eigene Erfahrung verlässt. Nach einem Überblick über die Forschungslage zu Jacob Callman Linderer und die Geschichte der Zahnheilkunde vom 16. bis zum 19. Jahrhundert werden dann in eigenen Kapiteln das Leben und die Werke Linderers erörtert, vor allem seine ‚Lehre von den gesammten Zahnoperationen’ (1834). Nach der Edition der Kapitel zum Zahnersatz aus dieser Schrift folgt ein Kommentar dieser Textabschnitte. Zuerst gibt Linderer einen Überblick über die Geschichte des Zahnersatzes, beginnend bei den Römern, endend im 19. Jahrhundert. Zweck dieses historischen Abrisses bei Linderer ist das Faktum, dass er sich selbst als legitimen Vollender und Fortentwickler der Geschichte vom Zahnersatz herausstellen kann. Linderer beherrschte die Möglichkeiten des Zahnersatzes in vollem Umfang. Bedeutend für ihn war der Zahnersatz nicht nur für kosmetisch-ästhetische Zwecke, sondern auch zur Wiederherstellung des natürlichen Kau- und Sprechvermögens. Linderer verwendete für seine Ersatzzähne und -gebisse die verschiedensten Materialien wie Walrosszähne und Porzellan. Er nennt die Möglichleiten des Zahnersatzes aus Elfenbein und aus Menschenzähnen. In einem weiteren Kapitel diskutiert Linderer die verschiedenen Fixierungsarten des Zahnersatzes. Sollen nur einzelne Zähne ersetzt werden, bietet sich als beste Lösung der Zahnersatz mit Stiftzähnen an. Beim gleichzeitigen Ersatz mehrerer Zähne sollen diese auf Platten befestigt werden. Weitere Abschnitte beschäftigen sich mit der Verbindung von künstlichem Ober- und Untergebiß mit Federn und mit den für den Zahnarzt des 19. Jahrhunderts sehr wichtigen Techniken des Lötens, die damals schon sehr fortentwickelt waren. Es wird herausgearbeitet, daß Jacob Callman Linderer die vielfältigsten Methoden und Techniken des Zahnersatzes des 18. und frühen 19. Jahrhunderts voll beherrschte und diese auch entscheidend fortentwickelte. Jacob Callman Linderer kann daher mit Recht als Pionier des Zahnersatzes und der wissenschaftlichen Zahnmedizin des ersten Drittels des 19. Jahrhunderts gelten.
Ziel dieser Arbeit war es, die Grundwasserneubildung im Einzugsgebiet des Ouham mit den vorhandenen zum Teil sehr lückenhaften Daten zu bestimmen. Hierbei sollten unterschiedliche Methoden in der wechselfeuchten, subtropischen Klimazone verglichen und bewertet werden. Das Arbeitsgebiet umfasst das Einzugsgebiet des Oberlaufes des Ouham, eines Flusses im Nordwesten der Zentralafrikanischen Republik. Das hier untersuchte Flussnetz gehört zum Einzugsgebiet des Chari und fließt dem abflusslosen Tschadbecken zu. Das Einzugsgebiet des Ouham liegt in der sahel-sudanischen Klimazone. Zwischen November und März bzw. April herrschen hier trockene Nordostwinde vor, d.h. messbarer Oberflächenabfluss findet in der Trockenzeit lediglich in den Flüssen erster Ordnung statt. Von Mai bis Oktober bestimmen feuchte Südwestwinde das Wetter, es bilden sich zusätzlich zu den Abflüssen erster Ordnung Abflüsse dort, wo es Morphologie und Bodenverhältnisse zulassen. Das Abflussverhalten des Ouham wird im Untersuchungsgebiet an fünf Flusspegeln gemessen. Die größten Abflussspenden treten im Westen auf, mit der Abnahme des Niederschlags nach Osten nimmt auch die Abflussspende der einzelnen Einzugsgebiete ab. Die maximalen Abflussmengen der einzelnen Pegel werden in den westlicheren Teileinzugsgebieten im September gemessen, in den östlicheren Teileinzugsgebieten erstreckt sich das Maximum über September und Oktober bzw. Oktober. Der Niederschlag nimmt von Südwesten nach Nordosten kontinuierlich ab, dieser allgemeine Trend wird durch die Steigungsregen am Massiv von „Bakoré“ modifiziert. Niederschlagsreiche Jahre sind 1951 bis 1952, 1954 bis 1955, 1957, 1960, 1962, 1963 und 1969, ausgeprägt niederschlagsarme Jahre sind 1972, 1973, 1977, 1982 bis 1984 und 1986 bis 1987. Das Untersuchungsgebiet besteht zum größten Teil aus einem proterozoischen Granit-Gneis-Sockel, der im äußersten Südwesten von mesozoischen Sandsteinen bedeckt ist. Das gesamte Grundgebirge ist von einer Vielzahl von Störungen durchzogen, deren Hauptstörungsrichtung Nordwest – Südost, bzw. senkrecht dazu verläuft. Innerhalb großer Störungs- und Intrusionsbereiche ist das Gestein stärker geklüftet. Die Grundwasserneubildung wurde mit unterschiedlichen Methoden berechnet, zum erst auf der Basis von Abflussdaten nach drei unterschiedlichen Verfahren (WUNDT, KILLE, MAILLET), dann mit der Wasserhaushaltsgleichung und durch eine Modellierung der Wasserbilanz mit dem Programm MODBIL . Die ermittelten unterirdischen Abflüsse differieren deutlich. Am höchsten sind die Abflussmengen nach WUNDT, am niedrigsten sind die nach MAILLET berechneten. Für das Einzugs¬gebiet des Ouham, mit der vorhandenen, im Westen deutlich ausgeprägten Topo¬graphie und den heftigen schub¬weise erfolgenden Niederschlägen, wurde die nach KILLE ermittelten Grundwasserneubildungsraten als realistisch gegenüber den Grundwasserneubildungsraten nach WUNDT angesehen. Die Grundwasserneubildung nimmt aufgrund des unterschiedlichen Wasserdargebotes von Westen nach Osten ab, im Westen werden in niederschlagsreichen Jahren 150 mm/Jahr, während es im Osten lediglich 79 mm/Jahr sind. In niederschlagsarmen Jahren nimmt die Grundwasserneubildung von 106 mm/Jahr im Westen auf 64 mm/Jahr im Osten ab. Nach MAILLET wird eine Grundwasserneubildungsrate von 50 mm/Jahr im Westen und 26 mm/Jahr im Osten berechnet, sie stellt ein Mindestmaß an Grundwasserneubildung dar. Die Bestimmung der Grundwasserneubildung mit der Wasserhaushaltsgleichung wurde als Plausibilitätskontrolle der aus Abflussdaten ermittelten Werte durchgeführt. Die ermittelten Grundwasserneubildungsraten liegen deutlich über denen nach dem Verfahren von KILLE und MAILLET berechneten. In einem weiteren Verfahren wurde die Berechnung der Grundwasserneubildung durch Modellierung der Wasser¬bilanz mit dem Programm MODBIL durchgeführt. Hierbei werden vorhandene Punktdaten wie Niederschlag, Temperatur und Verdunstung mit primär existierenden Raumdaten wie Topographie, Morphologie, Landnutzung und Geologie in Raumdaten umgewandelt und auf Grundlage des Bodenwasserhaushaltes die aktuelle Verdunstung, der Abfluss und die Grundwasserneubildung berechnet. Die berechneten Mittelwerte von effektivem Niederschlag, potentieller und aktueller Verdunstung der einzelnen Teileinzugsgebiete lassen einen deutlichen West-Ost-Trend erkennen. Der höchste effektive Niederschlag fällt im westlichsten Einzugsgebiet und nimmt weiter nach Osten weiter ab. Potentielle und aktuelle Verdunstung nehmen von Westen nach Osten zu, wobei bei der aktuellen Verdunstung dieser Trend nicht sehr stark ausgeprägt ist. Das mittlere Abflussverhalten der Teileinzugsgebiete folgt keinem deutlichen West-Ost-Trend. Im Gegensatz dazu nimmt die Grundwasserneubildung von Westen nach Osten ab.
Die vorliegende Studie untersucht die photodynamische Wirkung des Photosensibilisators Benzoporphyrinderivat (BPD-MA) im Tiermodell der chronischen Polyarthritis. Ziel der Arbeit war die Darstellung der Effekte unterschiedlicher Licht- und Sensibilisatordosen auf die Synovialmembran und die umliegenden Strukturen sowie die Entwicklung eines Konzeptes zur intraartikulären Dosimetrie. Als Tiermodell diente die Antigeninduzierte Arthritis des Kaninchens. In die Studie waren 38 Versuchstiere eingeschlossen. Für die photodynamische Therapie wurde den Tieren 2 mg/kg BPD-MA intravenös injiziert. Nach drei Stunden erfolgte die Bestrahlung mit einem Diodenlaser der Wellenlänge 690 nm bei zwei unterschiedlichen Bestrahlungsdosen (180 J und 470 J), wobei die Applikatoren entweder nach Punktion durch ein Kanülenlumen intraartikulär platziert oder nach Mini-Arthrotomie am eröffneten Kniegelenk positioniert wurden. Als Kontrolle dienten 14 Tiere, die im Anschluss an die Arthritisinduktion entweder keine BPD-MA-Injektion erhielten oder nicht bestrahlt wurden. Während der Bestrahlung wurden semiquantitative Messungen der Sensibilisatorfluoreszenz mit einer neuentwickelten Fluoreszenzmessfaser durchgeführt. Zur quantitativen Bestimmung der Sensibilisatoranreicherung in den unterschiedlichen Gelenkstrukturen wurden bei einem Tier drei Stunden nach intravenöser BPD-MA-Injektion Gewebeproben für spektroskopische Messungen entnommen. Nach Opferung der übrigen Kaninchen am 14. postoperativen Tag wurden Gewebeproben entnommen und für die histologische Untersuchung aufbereitet. Die mikroskopische Untersuchung der arthritisinduzierten, aber nicht photodynamisch behandelten Gelenke zeigte bei allen Tieren eine ausgeprägte Proliferation des synovialen Deckzellayers auf 15-30 Zellagen, eine deutliche Hypervaskularisation sowie ein dichtes lymphoplasmazelluläres Infiltrat. Bei den Versuchen zur photodynamischen Therapie korrelierte der histologische Effekt mit der Lichtdosis. Die Gesamtlichtdosis von 470 J führte bei sechs von neun behandelten Tieren zu einer teilweisen oder vollständigen Ablösung der Synovialis vom darunter liegenden Gewebe mit ausgeprägter synovialer Nekrose. In einem Fall reichte die Nekrose in die angrenzende Muskulatur. Bei den übrigen drei Tieren dieses Kollektivs wurden entsprechende Veränderungen beobachtet, allerdings von geringerem Ausmaß. Die Behandlung mit der niedrigeren Gesamtdosis von 180 J führte bei neun von 15 Tieren ebenfalls zu synovialen Nekrosen. Im Gegensatz zur hohen Dosis war der synoviale Zellschaden hierbei jedoch weit geringer ausgeprägt. Bei sechs Tieren dieser Behandlungsgruppe führte die photodynamische Therapie zu keinen signifikanten Veränderungen im Vergleich zu den Kontrolltieren. An den bradytrophen Gelenkstrukturen wurde unter allen oben genannten Behandlungsregimen keinerlei Schädigung beobachtet. Der Vergleich zwischen Bestrahlung am eröffneten Kniegelenk und der intraartikulären Lichtapplikation ergab keinen signifikanten Unterschied. Die fluoreszenzspektroskopischen Messungen zeigten vor Bestrahlungsbeginn einen für BPD-MA charakteristischen Fluoreszenzpeak bei 690 nm, der sich im Bestrahlungsverlauf proportional zur Lichtdosis verringerte. Während die Gesamtlichtdosis von 490 J zu einem vollständigen Verschwinden der Fluoreszenz führte, war bei der niedrigeren Dosis (180 J) ebenfalls eine sukzessive Reduktion der Fluoreszenz nachweisbar, allerdings in geringerem Ausmaß und mit niedrigem Fluoreszenzgipfel am Bestrahlungsende. Die photodynamische Therapie stellt ein neues Verfahren zur Behandlung chronisch-entzündlicher Gelenkerkrankungen dar. Ihre Vorteile sind Effektivität und maximale Selektivität bei gleichzeitig minimaler Invasivität. BPD-MA zeichnet sich gegenüber den Photosensibilisatoren der ersten Generation durch ein höheres Absorptionsmaximum (690 nm) und der damit verbundenen größeren Penetrationstiefe des Anregungslichtes aus. Darüber hinaus verspricht die deutlich verkürzte Hautsensibilisierung eine höhere Akzeptanz in der klinischen Anwendung. Ein Hauptproblem der lokalen photodynamischen Therapie in der Behandlung der chronischen Polyarthritis ist die kontrollierte und homogene Bestrahlung der intraartikulären Strukturen. Wie unsere Versuche zeigen, kann das Ausbleichen des Sensibilisators bei therapeutischen Lichtdosen in vivo gemessen werden und korreliert mit dem histologischen Effekt. Dieses sogenannte „photobleaching“ bietet damit einerseits einen Schutz vor Unter- oder Überbehandlung, andererseits ist auf dieser Grundlage die Etablierung einer Online-Dosimetrie, etwa in Form eines in den Lichtapplikator integrierten Fluoreszenzdetektors denkbar.
Bei der vorliegenden Dissertation handelt es sich um eine Ergobiographie, die sowohl den Menschen Friedrich Schröder, als auch sein wissenschaftliches Wirken beleuchtet. Friedrich Schröder wurde am 14. April 1912 in Frielendorf bei Kassel geboren. Nach seinem Zahnmedizin- und Medizinstudium in Marburg und München, war er sowohl in Hamburg, unter Prof. Schuchardt`s Leitung, als auch in Düsseldorf und Bonn als Oberarzt in der Abteilung für Mund-, Kiefer- und Gesichtschirurgie in den jeweiligen Universitätskliniken tätig. Nach seiner Habilitation im Jahre 1960 war er vom 1. Dezember 1963 bis zum 30. April 1981 Leiter der Kieferchirurgischen Abteilung der Universitätsklinik für Zahn-, Mund- und Kieferkrankheiten in Würzburg. Neben zahlreichen Ehrenmitgliedschaften in in- und ausländischen Fachgesellschaften wurde ihm am 22. September 1981 das Bundesverdienstkreuz verliehen. Über 100 Veröffentlichungen im in- und ausländischen Schriftum entspringen seiner Feder. Seine besondere Hingabe galt jedoch den Spaltpatienten. Die Würzburger Klinik für Mund-, Kiefer- und Gesichtschirurgie wurde somit zum Zentrum der Spaltchirurgie in Bayern. Am 28. Juli 1996 verstarb Prof. Dr. Dr. Friedrich Schröder in Würzburg.
Mit Hilfe eines eindimensionalen Strömungsmodells für die ungesättigte Zone wird die Grundwasserneubildung in einem Poren-Kluftgrundwasserleiter berechnet. Als Untersuchungsgebiet wurde das Einzugsgebiet der Hafenlohr im Buntsandsteinspessart gewählt. Grundlage der Berechnungen sind Kenntnisse über die Wassergehalts-Saugspannungsbeziehungen und über die hydraulischen Durchlässigkeiten von Kluft- und Porenraum. Der Modellraum wird als Zwei-Porositäts-Medium interpretiert wobei Poren- und Kluftraum über Austauschterme miteinander verknüpft sind. Mit dem gewählten Modell ist es möglich neben der Grundwasserneubildung auch Oberflächenabfluss, Evapotranspiration und an Schichtgrenzen auftretende Zwischenabflüsse zu berechnen. Der Übergang vom Bodenhorizont zum Festgestein hat den größten steuernden Einfluss auf die Grundwasserneubildung. Die Neubildungshöhe beträgt durchschnittlich etwa 66 bzw. 100 mm, je nachdem, ob die Zwischenabflüsse im Festgestein berücksichtigt werden. Die Schwankung der Grundwasserneubildung ist auch in Jahren mit extremen Niederschlagshöhen gering. Eine Simulation des Abflussverhaltens der Hafenlohr mit den berechneten Daten stimmt gut mit gemessenen Werten überein.
Die vorliegende Arbeit befasst sich mit den Gerichtsordnungen in würzburgischen Städten des 16.Jahrhunderts. Dabei werden insbesondere die Gerichtsordnungen dargestellt, die unter der Regierung Julius Echters erlassen wurden. So soll versucht werden, die Ordnungen Julius Echters sowohl aus dem alten Herkommen als auch von ihrer Entstehungsgeschichte her zu erklären.
Gegenstand dieser Arbeit ist die Kopplung von kollektiven Anregungen in einlagigen und doppellagigen quasi-zweidimensionalen Elektronensystemen. Es wurden verschiedene modulationsdotierte Proben auf Basis von GaAs mit Gate-Elektrode und Gitterkoppler präpariert, um bei variabler Elektronendichte die Plasmon-Anregungen mit Hilfe der Ferninfrarot-Spektroskopie zu studieren. Die Auswertung der experimentellen Daten erfolgte durch eine selbstkonsistente Berechnung des elektronischen Grundzustandes, der Plasmon-Anregungsenergien und der optischen Absorption des Elektronengases. Zur Bestimmung der Absorption wurde dabei auf Grundlage bestehender Ansätze ein eigener Formalismus im Rahmen der Stromantwort-Theorie entwickelt. Somit gelangen der erstmalige Nachweis von optischen und akustischen Intersubband-Plasmonen in zweilagigen Elektronensystemen sowie eine detaillierte Analyse der Kopplung von Intersubband-Plasmonen an optische Phononen und an strahlende Gittermoden im Bereich der Rayleigh-Anomalie.
Im Rahmen der von November 1999 bis März 2000 durchgeführten bayerischen Meningokokkenträgerstudie wurden in zahlreichen Kindergärten und Schulen der bayerischen Gemeinden Ansbach, Augsburg, Erlangen, Griesbach, Ingolstadt, München, Pfarrkirchen, Sonthofen und Weiden insgesamt 287 Neisseria lactamica-Stämme isoliert. 26 ausgewählte, aus den benachbarten Städten Augsburg, Ingolstadt und München stammende Isolate wurden einer Multi-Lokus-Sequenztypisierung (MLST) zur Untersuchung ihrer genetischen Diversität unterzogen. Dabei wurden sowohl Sequenzen der 3 Stoffwechselgene argF, recA und rho, als auch Sequenzen des 16S rRNA-Gens analysiert. Für das 16S rRNA-Gen fanden sich zehn, für argF fünf, für recA acht und für rho neun differente Allele. Auf Basis der vier analysierten Gene konnten 17 verschiedene Genotypen definiert werden, von denen zwölf nur einmal, fünf hingegen mehrmals vorkamen. Es ist anzunehmen, dass durch Sequenzierung der vier in dieser Studie verwendeten Gene bereits eine ausreichende Diskriminierung von Neisseria lactamica erfolgte, da Versuche eine weiterführende Diskriminierung durch Sequenzierung des porB-Gens zu erreichen, keine wesentlichen zusätzlichen Informationen erbrachten. Durch visuelle Inspektion der Sequenzen konnte bei allen vier Genloci das Überwiegen von Rekombinationsereignissen gegenüber Punktmutationen bestätigt werden, so dass für die Spezies Neisseria lactamica horizontaler Gentransfer anzunehmen ist. Da nur ein einziger Genotyp in zwei verschiedenen Städten beobachtet wurde, zeigen die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit, dass eine klonale Ausbreitung von Neisseria lactamica nur dann nachweisbar ist, wenn eine epidemiologische Verknüpfung zwischen Trägern besteht.
Das Cornelia-de-Lange-Syndrom (CdLS) ist ein angeborenes Fehlbildungs- und Retardierungssyndrom, dessen Diagnose ausschließlich klinisch gestellt wird, wobei die charakteristischen Gesichtszüge, Fehlbildungen der oberen Extremitäten, Minderwuchs und geistige Behinderung wichtige Kriterien sind. Seit den Erstbeschreibungen wurden viele Arbeiten über dieses Syndrom veröffentlicht, die sich jedoch meist auf Erfahrungen mit Kindern beschränken. Ziel dieser Arbeit ist es, jugendliche und erwachsene Patienten mit CdLS zu beschreiben, um durch einen Einblick in ihre Biographie die Kenntnisse über diese Erkrankung zu stabilisieren und betroffenen Familien die Mannigfaltigkeit des Syndroms zu veranschaulichen. In einem weiteren Abschnitt werden Fälle aus der Literatur vorgestellt, in denen die Problematik der Schwangerschaft von Patientinnen mit CdLS und die Vererbbarkeit der Erkrankung besondere Beachtung findet. Die Adressen der Probanden stellte der Arbeitskreis „Cornelia de Lange-Syndrom e.V.“ zur Verfügung. Dieser Verein ist eine Initiative betroffener Familien, die deutschlandweit tätig ist und derzeit über 80 Patienten mit der Diagnose CdLS erfaßt hat. Anhand der Angaben aus Fragebögen und telefonischen Gesprächen mit den Eltern werden 17 Probanden beschrieben.
Der Eigenpreisvergleich
(2003)
Das werbliche Gegenüberstellen des von dem Werbenden bisher verlangten mit dem von diesem nunmehr bzw. vorübergehend verlangten Preis (Eigenpreisvergleich) ist seit jeher von besonderer wettbewerbsrechtlichen Relevanz, da es sich um ein von der Wirtschaft bevorzugtes und weit verbreitetes, weil effektives Werbemittel handelt, welches ein erhebliches Irreführungspotential in sich trägt und zudem in besonderem Maße missbrauchsanfällig ist. Ansatzpunkt der lauterkeitsrechtlichen Problematik ist die Irreführung des Betrachters (Verbraucher) und damit der Eingriff in dessen Entscheidungsfreiheit. Die so erwirkte Fehlleitung der Konsumentscheidung führt zu einer spürbaren Verzerrung des angestrebten leistungsbezogenen Wettbewerbs. Dahinter verbirgt sich eine nicht zu unterschätzende Gefahr für die Funktionen des Leistungswettbewerbs. Die Beurteilung erfolgt unter Berücksichtigung des gewandelten Verbraucherleitbildes des BGH, das nunmehr auch Grundlage einer bevorstehenden UWG-Novellierung ist. Ein weiteres, aus wettbewerbsrechtlicher bzw. prozessrechtlicher Sicht grundlegendes Problem bei der Erfassung missbräuchlicher Handhabung mittels Eigenpreisvergleich stellt die Beweisbarkeit der Irreführung dar. Besonderes Augenmerk wird dabei auf die diesbezüglichen Regelungen durch die bevorstehende UWG-Reform gelegt.
Bei jungen geunden Probanden konnte bereits gezeigt werden, daß eine funktionell unabhängige autonome Modulation von Sinusknoten und AV-Knoten bestehen kann. Ziel dieser Arbeit war es, die autonome Modulation von Sinusknoten, AV-Knoten und ventrikulärer Repolarisation bei älteren Probanden und bei Herzinsuffizienten zu untersuchen. In dieser Arbeit wurde zunächst auch bei älteren Gesunden eine funktionell unabhängige autonome Modulation von Sinusknoten und AV-Knoten nachgewiesen. Übereinstimmend mit früheren Studien fanden wir eine mit dem Alter verminderte parasympathische Herzfrequenzmodulation und eine Zunahme des sympathischen Einflusses am Sinusknoten. Für den AV-Knoten ergab sich im Vergleich zum Sinusknoten zwischen Jung und Alt kein signifikanter Unterschied der parasympathischen Modulation. Bei Älteren ist die vagale Modulation des Sinusknotens geringer, die des AV-Knotens stärker als bei den Jungen. Im Gegensatz zur verminderten autonomen Modulation des Sinusknotens zeigte sich die autonome Modulation des AV-Knotens im Alter in allen Zeitbereichen unbeeinflußt. Weiterhin konnte eine prinzipiell unabhängige autonome Modulation von Sinusknoten und ventrikulärer Repolarisation nachgewiesen werden. Diese ließ sich sowohl bei den jungen wie auch alten Gesunden finden. Insgesamt zeigte sich ein im Alter abnehmender parasympathischer Einfluß auf die ventrikuläre Repolarisation und ein stärkerer Einfluß des Sympathikus auf die sympathovagale Balance. Bei den Herzinsuffizienten besteht eine geringere Gesamtvariabilität der Herzfrequenz im Vergleich zu jungen und alten Gesunden. Im Vergleich zu Gesundprobanden besteht eine stärkere sympathische Modulation des Sinusknotens. Verglichen mit gleichalten Gesunden konnten in unserer Studie keine signifikanten Unterschiede der autonomen Modulation der Herzfrequenz bei Herzinsuffizienten nachgewiesen werden. Wie bei den Gesunden zeigte sich eine signifikant stärkere vagale Modulation des AV-Knotens im Vergleich zum Sinusknoten. Auch für die Herzinsuffizienten konnte wie für die jungen und alten Gesunden eine prinzipiell funktionell unabhängige autonome Modulation der Herzfrequenz aufgezeigt werden. Aufbauend auf diese Ergebnisse sollten an einem grösseren Patientengut differenzierte Untersuchungen der autonomen Modulation auf den verschiedenen Ebenen des Herzens erfolgen, um die Änderungen der Herzinnervation im Alter und bei Herzinsuffizienz genauer erfassen zu können. So könnten zusätzliche Marker für das Ausmaß der sich entwickelnden Veränderungen im Rahmen des physiologischen Alterns und der Herzinsuffizienz gefunden werden, die therapeutisch und prognostisch genutzt werden könnten.
Bei ungefähr 1,5 % der jährlich in Deutschland geborenen Kinder handelt es sich um sehr kleine Frühgeborene mit einem Geburtsgewicht von weniger als 1500g. In diese Studie aufgenommen wurden diejenigen der sehr kleinen Frühgeborenen, die zwischen dem 01. 01. 1992 und dem 31. 12. 1994 geboren und anschließend in der Kinderklinik der Universität Würzburg behandelt wurden. Diese Kinder sollten bezüglich ihrer Langzeitentwicklung beurteilt werden. Zum Zeitpunkt der letzten Datenerhebung waren die Kinder zwischen 5 und 8 ½ Jahre alt. 45,8 % der hier untersuchten Kinder können als entwicklungsretardiert im Vergleich mit der Normgruppe bezeichnet werden. Bei allen zur Beurteilung der motorischen, kognitiven und sprachlichen Entwicklung verwendeten Verfahren erzielten die Mädchen durchschnittlich höhere Werte als die Knaben, ein Einfluss des Geschlechts auf die Langzeitentwicklung sehr kleiner Frühgeborener konnte nachgewiesen werden.
In der vorliegenden Arbeit wurde mittels der Whole-Cell Patch-Clamp Methode sensible Neurone von transgenen Mäusen untersucht, bei denen das Gen für TRPV1 (transient receptor potential V1) deletiert wurde. Das Ergebniss wurde mit den Daten von Wildtyp Mäusen verglichen. TRPV1 (früher VR1; vanilloid receptor 1) wird nahezu selektiv in sensiblen Neuronen exprimiert und wird im heterologen Expressionssystem durch Vanilloide, Hitze (> 43°C) und Protonen aktiviert. Durch diese Eigenschaften scheint TRPV1 für die rezeptiven Eigenschaften polymodaler Nozizeptoren von großer Bedeutung zu sein. Als ein Model des peripheren afferenten Neurons wurde die Aktivierbarkeit kultivierter Spinalganglienzellen durch Vanilloide, Protonen und Hitze elektrophysiologisch untersucht. Während etwa 35% der Wildtyp-Zellen Vanilloid-sensibel waren, fehlte in Zellen der TRPV1-knockout Maus jegliche Vanilloid-Sensibilität. Auch bei der Protonen-Sensibilität wurde eine signifikante Reduktion in TRPV1-knockout Zellen beobachtet. In Wildtyp-Zellen wurde eine hohe Protonen-Sensibilität fast ausschliesslich in Vanilloid-sensiblen Zellen beobachtet. Hitze-induzierte Einwärtsströme mit einer Aktivierungsschwelle bei 43°C wurden ausschliesslich in Vanilloid-sensiblen Zellen der Wildtyp-Maus beobachtet. Dagegen wurden Hitze-induzierte Einwärtsströme mit einer Aktivierungsschwelle über 53°C in sowohl Wildtyp- als auch in TRPV1-knockout Zellen beobachtet. Im Bezug auf die Bedetung von TRPV1, wurde die Funktionalität zwei distinkter Populationen von Spinalganglienzellen, NGF- bzw. GDNF-abhängigen Neuronen, durch eine Lebendfärbung mit IB4-FITC untersucht. Hinsichtlich Vanilloid-, Protonen-, Hitze-Sensibilitöt wurden jedoch keine Unterschiede zwischen IB4-negative und IB4-positive Neuronen beobachtet. Die vorliegende Studie zeigt damit, dass TRPV1 für Vanilliod-Sensibilität sensibler Neurone essentiell ist. Weiterhin konnte gezeigt werden, dass TRPV1 ein wichtiges Transduktionselement für sowohl die Protonen-Sensibilität als auch für die Hitze-Sensibilität in Spinalganglienzellen darstellt. Die Daten dieser zellulären Untersuchungen konnten in weiteren in vitro und in vivo Untersuchungen bestätigt werden (Caterina et al., 2000).
Bleizirkonattitanat-Keramiken (PZT) werden für die Anwendung als Sensor oder Aktuator in vielfältigen Geometrien und über sehr unterschiedliche Verfahren hergestellt. Aus technologischenGründen ergeben sich bei einigen dieser Verfahren Besonderheiten im Gefüge wie z.B.ein hoher Porenanteil oder kleine mittlere Korngrößen. Da sich diese Parameter auf die Eigenschaften eines ferroelektrischen Materials auswirken, ist die Gefügeabhängigkeit der Materialeigenschaften von PZT-Keramiken von verschiedenen Arbeitsgruppen detailliert untersucht worden. Über die Auswirkungen sehr kleiner Korngrößen bestand in der Literatur dennoch bisher Uneinigkeit. Daher wurden im Rahmen der vorliegenden Arbeit feinkörnige PZT-Keramiken, die über ein Sol-Gel-Verfahren hergestellt wurden, im Bezug auf die Material- und strukturellen Eigenschaften untersucht. Dabei war besonders die morphotrope Phasengrenze (MPG) rhomboedrisch-tetragonal von Interesse. Messungen der dielektrischen und ferroelektrischen Eigenschaften zeigten unterhalb einer Grenzkorngröße von etwa 1 µm einen starken Einfluß des Gefüges und führten zu der Annahme, daß sich die MPG mit abnehmender Korngröße zu titanreicheren Zusammensetzungen verschiebt. Diese Vermutungen konnten durch quantitative Phasenanalysen auf der Basis von Pulverbeugungsdiagrammen bestätigt werden. In Analogie zu in der Literatur dokumentierten Arbeiten müssen innere Spannungen als Ursache dieser Verschiebung angenommen werden. Bisher wurde davon ausgegangen, daß solche inneren Spannungen bei der ferroelektrischen Umwandlung durch die Klemmung der Körner in der keramischen Matrix entstehen und nur in dichtgesinterten Keramiken auftreten können. Die in dieser Arbeit untersuchten Proben weisen aufgrund der Herstellungsmethode gleichzeitig mit der Abnahme der Korngröße jedoch einen erhöhten Porenanteil auf. Dennoch wurde mit abnehmender Korngröße eine zunehmende Klemmung beobachtet. Ergänzend dazu wurden keine signifikanten Unterschiede in der Kristallstruktur und im Phasenbestand zwischen gemörserten und ungemörserten Proben festgestellt. Die Klemmung muß daher in den Kristalliten selbst auftreten und ist auf die Verzerrung des Kristallgitters im Bereich von Domänenwänden zurückzuführen. Die bei kleinen Körnern ausgebildeten Domänen im nm-Bereich sind fast vollständig verspannt. Diese Verspannung führt zu einer Deformation der Elementarzellen, und wie durch Berechnungen nach der Devonshire-Theorie nachgewiesen wurde, zur Veränderung der Freien Enthalpie der tetragonalen und rhomboedrischen Phase. Die tetragonale Struktur wird destabilisiert und die MPG verschiebt sich zu höheren Titangehalten. Für die technische Anwendung solcher feinkörniger Keramiken muß diese Verschiebung der Phasengrenze berücksichtigt werden. Der Versatz ist mit einem entsprechen höheren Titangehalt zu versehen, um die optimalen Materialeigenschaften im Bereich der morphotropen Phasengrenze nutzen zu können.
Abstimmbare Halbleiterlaser und schmalbandige Laserarrays mit verteilter lateraler Rückkopplung
(2003)
Im Rahmen dieser Arbeit wurden zwei verschiedene Typen von Halbleiterlasern mit verteilter Rückkopplung (DFB-Laser) entwickelt. Die Laser basieren auf Rippenwellenleitern und verfügen zusätzlich über ein dazu senkrecht orientiertes Metallgitter. Der evaneszente Teil der im Rippenwellenleiter geführten Lichtwelle überlappt mit dem Gitter. Durch diese periodische Variation des effektiven Brechungsindex wird die verteilte Rückkopplung gewährleistet, was eine longitudinal monomodige Laseremission zur Folge hat. Beiden Lasertypen ist gemeinsam, dass der Herstellungsprozess auf einem vom Materialsystem unabhängigen Konzept basiert. Diese Tatsache ist von besonderem Interesse, da so entsprechende Laser für unterschiedlichste Wellenlängenbereiche gefertigt werden können, ohne hierfür neue Herstellungsverfahren zu entwickeln. Den ersten Schwerpunkt der Arbeit bilden Untersuchungen zu sog. abstimmbaren Lasern, deren Emissionswellenlänge innerhalb eines relativ großen Bereichs quasikontinuierlich einstellbar ist. Der Abstimmmechanismus kann mit dem Vernier-Prinzip erklärt werden. Der Laser besteht hierbei aus zwei gekoppelten Segmenten, die jeweils über eine Reihe von Moden (Modenkamm) verfügen. Der Abstand der Moden innerhalb eines Segments ist konstant, wohingegen die Modenabstände der beiden Segmente leicht unterschiedlich sind. Die Emissionswellenlänge des Lasers ist bestimmt durch den Überlapp zweier Moden aus den beiden Segmenten, wobei die Modenkämme so ausgelegt sind, dass gleichzeitig maximal ein Modenpaar überlappt. Eine kleine relative Verschiebung der beiden Modenkämme führt zu einer vergleichsweise großen Verschiebung der Emissionswellenlänge auf Grund des veränderten Überlapps. Die Modenkämme wurden durch spezielle DFB-Gitter, sog. binary superimposed gratings (BSG), realisiert, die, anders als bei konventionellen DFB-Lasern, für mehrere Bragg-Wellenlängen konstruktive Interferenz zulassen und erstmalig bei DFB-Lasern eingesetzt wurden. BSGs zeichnen sich durch sehr gute optische Eigenschaften bei gleichzeitig einfacher Herstellung aus. Zum Abstimmen der Wellenlänge wurde der Brechungsindex des Lasers gezielt durch den Injektionsstrom bzw. die Bauteiltemperatur verändert. Im Rahmen dieser Arbeit konnten abstimmbare Laser auf unterschiedlichen Materialsystemen (InGaAs/GaAs, GaInNAs/GaAs, InGaAsP/InP) hergestellt werden. Der maximale diskrete Abstimmbereich beträgt 38 nm bzw. 8,9 THz und ist durch die Breite des Verstärkungsspektrums limitiert. Quasikontinuierlich konnte ein Abstimmbereich von 15 nm bzw. 3,9 THz erreicht werden. Die typische minimale Seitenmodenunterdrückung (SMSR) beträgt 30 bis 35 dB. Durch Hinzufügen eines dritten Segments ohne Gitter konnte die Ausgangsleistung unabhängig von der Wellenlänge konstant gehalten werden. Den zweiten Schwerpunkt der Arbeit bildet die Entwicklung von DFB-Laser-Arrays mit dem Ziel, longitudinal monomodige Laser mit hoher Ausgangsleistung zu erhalten. Die DFB-Laser-Arrays basieren auf dem oben beschriebenen Prinzip von DFB-Lasern mit lateralem Metallgitter und verfügen über mehrere Rippenwellenleiter, die im lateralen Abstand von wenigen Mikrometern angeordnet sind. Für große Abstände zwischen den einzelnen Lasern des Arrays (Elemente) emittieren diese, weitgehend unabhängig von einander, jeweils longitudinal monomodiges Licht (quasimonochromatische Emission). Die spektrale Breite beträgt hierbei typischerweise 50 bis 70 GHz. Für kleine Elementabstände koppeln die einzelnen Lichtwellen miteinander, was zu einer mit einem konventionellen DFB-Laser vergleichbaren Linienbreite führt. Während die ungekoppelten Arrays über ein gaußförmiges Fernfeld verfügen, ergibt sich für die gekoppelten Arrays ein Interferenzmuster, das stark von verschiedenen Laserparametern (wie z. B. dem Elementabstand) abhängt. Bei InGaAs/GaAs basierenden Arrays (Wellenlänge ca. 980 nm) ergibt sich für DFB-Laser-Arrays mit vier Elementen eine Ausgangsleistung von ca. 200 mW pro Facette, die durch die Wärmeabfuhr begrenzt wird. Trotz der starken thermischen Limitierung (die Laser waren nicht aufgebaut) konnte die 3,5-fache Ausgangsleistung eines Referenzlasers erzielt werden. Bei InGaSb/GaSb basierenden Arrays mit vier Elementen (Wellenlänge ca. 2,0 µm) konnte eine Ausgangsleistung von ca. 30 mW pro Facette erreicht werden, was dem 3,3-fachen eines Referenzlasers entspricht. Die Verwendung von DFB-Laser-Arrays führt folglich zu einer signifikanten Leistungssteigerung, die sich durch geeignete Maßnahmen (Facettenvergütung, Montage, Skalierung) noch weiter erhöhen ließe.
In der vorliegenden klinischen Studie wird untersucht, inwieweit die powerdoppler-sonographischen Befunde der Synovialitis bei Arthrose bzw. rheumatoider Arthritis mit den histologischen Befunden korrelieren Es wurden 23 Patienten, 6 Männer und 17 Frauen, mit einem Durchschnittsalter von 69 Jahren vor geplanter Kniearthroplastik oder arthroskopischen Synovektomie mittels Power-Doppler-Sonographie untersucht. Während der orthopädischen Operation in der Orthopädischen Universitätsklinik „König-Ludwig-Haus“ der Universität Würzburg wurden Synovialisgewebeproben vom suprapatellaren Recessus entnommen. Mit der Power-Doppler-Sonographie wurde der Blutfluss im Bereich der Synovialmembran beurteiltet. Die Vaskularisierung der entnommenen Synovialmembran wurde an HE- und Faktor VIII-gefärbtem Gewebe mikroskopisch bestimmt und digital ausgewertet. Es wird die Korrelation zwischen den PDS-Ergebnissen und denen der Histologie unter Verwendung des Spearman-Rang-Korrelations-Tests analysiert. Zwischen den qualitativen Ergebnissen der Ultraschalluntersucher und denen des Pathologen zur Vaskularisation wurde eine enge Korrelation gefunden, sie beträgt 0,89. Die Pearson-Korrelation zwischen der digitalen Analyse der PDS-Bilder und der digitalen Analyse der Faktor-VIII-gefärbten Gewebeschnitte ist 0,81. Die visuelle Bewertung der Vaskularisierung, die auf den PDS-Bildern und den Gewebeschnitten basiert, wurde mit den Ergebnissen der digitalen Bildverarbeitung unter Verwendung des Spearman-Rang-Tests verglichen. Die Korrelation zwischen digitalen und visuellen Interpretationen der PDS ist 0,89. Die Korrelation der visuellen und der digitalen Analyse der Immunhistochemie (Faktor VIII) ist 0,88. Mit dieser Arbeit wird bewiesen, dass die Power-Doppler-Sonographie eine zuverlässige diagnostische Methode zur qualitativen Einteilung der Vaskularisierung im Synovialgewebe ist, welches in der klinischen Praxis weiteres Potential für die Untersuchung der hypertrophen Synovialis und des muskuloskelettalen Systems bietet. Sie stellt eine leicht handhabbare, sichere, kosteneffiziente und nichtinvasive Alternative zur MRT-Untersuchung der Synovialitis bei Arthrose und rheumatoide Arthritis dar.
Das Gesetz zur Modernisierung des Schuldrechts vom 26. November 2001 hat das Schuldrecht teilweise grundlegend geändert. Die Schuldrechtsreform hatte zum Ziel, durch Vereinfachung und Vereinheitlichung die Kodifikation zu stärken. Die Arbeit untersucht anhand ausgewählter Probleme, ob dieses Ziel erreicht wurde. Der erste Teil der Arbeit widmet sich insbesondere der Bestimmung der Reichweite des Sachmangel- bzw. Beschaffenheitsbegriffs unter Berücksichtigung europarechtlicher Vorgaben. Die Arbeit gelangt zu dem Ergebnis, dass der Beschaffenheitsbegriff des § 434 Abs. 1 S. 1 BGB alleine durch die Parteivereinbarung bestimmt werden sollte. Des weiteren tritt die Arbeit für eine Neuordnung des systematischen Verhältnisses zwischen allgemeinem Leistungsstörungsrecht und Kaufgewährleistungsrecht ein. Im zweiten Teil der Arbeit wird die Verkäuferhaltbarkeitsgarantie nach § 443 Abs. 1 S. 1 Alt. 2 BGB untersucht. Die Verletzung einer Verkäuferhaltbarkeitsgarantie wird im Ergebnis dogmatisch als Sonderfall des Sachmangels eingeordnet. Der dritte Teil der Arbeit behandelt schließlich die Nachlieferung nach § 439 Abs. 1 Alt. 2 BGB beim Stückkauf. Ausgehend von einer Begriffsbestimmung zeigt sich insbesondere, dass bei einem wirklichen Stückkauf denknotwendig keine Nachlieferung einer mangelfreien Sache geschuldet sein kann.
Die Medizin wird in unserer Kultur als "Wissenschaft" anerkannt. Wenn man jedoch über die Gründe für ihre "Wissenschaftlichkeit" nachdenkt, werden sie immer undeutlicher und man wird auf die Wissenschaftstheorie bzw. auf die Metamedizin verwiesen. Dort wiederum stellt sich das Erkenntnisproblem in genere, was den Blick in Richtung Philosophie drängt. In dieser Arbeit wird die gnoseologische Erkenntnislehre von Werner Flach vorgestellt, die derzeit als einzige eine ungebrochene Basis für die Beschreibung der Medizin als Wissenschaft bereit stellt. Damit werden die Grundzüge einer Wissenschaftstheorie diskutiert, die auch für die Metamedizin von Bedeutung sind.
Zusammenfassung: Untersucht wurden die Pflanzenbemalungen in drei unterfränkischen Kirchen, die in ihrer Naturnähe und damit botanischen Korrektheit sowie in ihrer Intention differieren. Die Aufgabe der Arbeit war, soweit möglich eine botanische Bestimmung durchzuführen, nach Gründen für das Auftauchen von floralen Dekorationen in Sakralräumen allgemein und speziell für das Auftauchen einer bestimmten Species im speziellen zu suchen. Die drei betrachteten Kirchen unterscheiden sich zum einen in ihrer ursprünglichen Nutzung: "normale" Pfarrkirche, Hofkapelle eines Domherrenhofs und Betort einer Rosenkranzbruderschaft, die im Zuge der Gegenreformation unter Julius Echter gegründet wurde. Letztere diente wohl auch als repräsentative Schloßkapelle zum Schloß Büchold. Weitere Unterschiede sind in der Qualität der Ausmalung zu erkennen: Die Gotteshäuser in Rothenfels und im Seebacher Hof verfügen über Pflanzendarstellungen, die stark schematisiert sind, wobei die der Allendorfkapelle noch Ansätze von Naturbeobachtung erkennen lassen. Demgegenüber erscheinen die Fresken im Chor der Bücholder Pfarrkirche zwar auch leicht schematisiert, aber doch so nah an der Natur, daß wenigstens zum Teil eine Bestimmung bis auf die Art gelungen ist; bei einigen Exemplaren war dies jedoch nicht möglich. In letzterem Gotteshaus ist die Bemalung ein existentieller Teil des ikonographischen Konzeptes; Rothenfels läßt ein solches nicht erkennen; die Kapelle im Hof Luden entzieht sich einer Beurteilung diesbezüglich, da ihre Innenausstattung kriegsbedingt verbrannt ist. Das dortige Vorkommen von Ruta graveolens L., Rosa spec. und Tulipa spec. als bekannten Marienpflanzen macht ein früher erkennbares Konzept jedoch wahrscheinlich. Zur Kirche St. Nikolaus und Mariae Heimsuchung in Arnstein-Büchold: Der Chor ist in seiner Gesamtheit Teil des Ausstattungsprogramms der Kirche: er symbolisiert den hortus conclusus, den Garten, der Sinnbild nicht nur für die Gottesmutter ist. Innerhalb dieses Chorgartens lassen sich an den liturgisch wichtigen Stellen - Chorbogen, Chorhaupt und Schlußstein - durchweg bekannte Symbolpflanzen finden. Das Chorgewölbe ist in sich gegliedert in 50 Teile und korrespondiert direkt mit der Anzahl der Rosenkränze im Rosenkranzgebet; diese 50 Deckenteile bilden zusammen zwei vierzählige Blüten, die das Garten- oder Blumenmotiv verstärken. An Stellen, die ohne besondere Wichtigkeit sind, hat der Maler Wolfgang Ritterlein eine bunte Mischung aus einheimischen, fremdländischen und phantastischen Pflänzlein gestaltet, so daß in der Gesamtheit nicht nur ein umschlossener Garten, sondern auch eine Wunderkammer, ein Kuriositätenkabinett entsteht. - Damit erweist sich die Bemalung dieses Chors als eine schöne Symbiose aus symbolhafter Ausstattung und Repräsentation wie sie zu Beginn des Barocks nicht selten begegnet.
Die Arbeit beschäftigt sich mit der Beurteilung von Musiktherapie. Hierzu wurden Skalen entwickelt die musiktherapeutische Improvisation abbilden sollen. Zur Bewertung dieser Skalen wurde die Interraterreliabilität berechnet. Unterschiedliche Spielarten zeigten deutlich unterschiedlich gute Übereinstimmungen. Diese wurden herausgearbeitet und Vorschläge erarbeitet zur weiteren Optimierung dieser Skalen.
Die vielfältigen Einsatzmöglichkeiten von freien Schleimhaut- und Bindegewebstransplantaten in der Parodontologie, Perioprothetik und Implantologie erweitern heute das Behandlungsspektrum in der ästhetischen Zahnheilkunde. Die Einheilung der Transplantate an der Empfängerstelle ist inzwischen gut untersucht. Dem Wundheilungsverlauf der Entnahmestelle hingegen wurde bisher wenig Aufmerksamkeit geschenkt. Ziel dieser Studie war es, den Heilungsverlauf der Entnahmestelle im harten Gaumen nach Entnahme von freien Schleimhauttransplantaten und freien Bindegewebstransplantaten unter Denudation des Knochens histologisch und histometrisch näher zu beschreiben. Die Untersuchungen wurden an ausgewachsenen Langschwanzmakaken (Macaca fascicularis) durchgeführt. Die Entwicklung von Granulationsgewebe, Epithel und Bindegewebe und die Veränderungen des Knochens wurden 2 Wochen, 1, 3 und 6 Monate nach der Transplantatentnahme histologisch beschrieben und histometrisch vermessen. Über den Entzündungszustand, die Differenzierung der Gewebe und den Wundheilungsfortschritt wurde berichtet. Die unoperierte kontralaterale Gaumenseite diente als Negativkontrolle. Eine Exposition von Knochen bei der Entnahme freier Schleimhaut- und Bindegewebstransplantate führte zu deutlichen Wundheilungsverzögerungen und Veränderungen am Knochen. Der Knochen zeigte nach einer anfänglichen Resorption eine über mindestens 6 Monate persistierende Hyperplasie. Die Wundheilung der Weichgewebe resultierte in der Ausbildung von hochdifferenziertem Narbengewebe. Eine restitutio ad integrum fand nicht statt. Um das Risiko einer Denudation von Knochen bei der Entnahme von freien Schleimhaut- und Bindegewebstransplantaten möglichst gering zu halten, sollte deshalb minimalinvasiven Operationstechniken, die einen primären Wundverschluss der Entnahmestelle erlauben, der Vorzug gegeben werden.
Die chirurgische Poliklinik der Universität Würzburg (CUK) institutionalisierte am 01.01.1996 eine spezielle Wundsprechstunde (WWS) für die Diagnostik und Behandlung chronischer Wunden. Diese Studie stellt eine Übersicht über die Ulcera cruris dar, die in der Klinik von 1994 an therapiert wurden. Dazu wurden zwei Vergleichsgruppen gebildet: Kollektiv A vom 01.05.1994-31.12.1995; Kollektiv B nach Einführung der Wundsprechstunde vom 01.01.1996-31.12.1998. Die Untersuchung berücksichtigte nur die Patienten, die mindestens dreimal in der WWS zur Therapie vorstellig wurden. Die Zielkriterien waren, neben der Erstellung eines Profils der Wundentitäten, die Frage nach der Amputationsrate; dem Patientenshift, der Akzeptanz der WWS und der Heilerfolgsrate unter stringenten Diagnostik- und Therapieleitlinien. Den größten Anteil der Wundentitäten hatte die diabetische Genese (diab.- neuropathisch; diab.-angiopathisch), gefolgt von den vaskulären Ursachen(arteriell, venös, gemsicht arteriell-venös) und den sonstigen (Trauma, sonstige NP, Neoplasien, Frakturen etc.) Der Bedarf therapeutischer Maßnahmen im Rahmen chronischer Wundheilungsstörungen hat von 1994 an stetig zugenommen. Die Anzahl der ambulanten Ulcusbehandlungen hatte einen Zuwachs von 293%. Die Patientenzahl hat um 238% zugenommen. Die stationäre Einweisung mit der Diagnose Ulcus cruris konnte um 13,29% verringert werden. Der Shift zur ambulanten Therapie wurde dagegen um 17,38% erhöht. Nach 1996 konnten 29% aller Amputationen unter kostengünstigen ambulanten Bedingungen durchgeführt werden. Das intensive Wundmangagement ermöglichte eine Reduktion der Majoramputationen um ein Drittel. Der Heilerfolg durch das eingespielte Wundteam konnte in durch die WWS signifikant verbessert werden (p=0,049), dabei konnten über 60% der Ulcera innerhalb der ersten fünf Monate zu einer Abheilung gebracht werden.
Diese Doktorarbeit befasst sich mit der Untersuchung einer Göttin mit dem sumerischen Namen Ninegal und dem entsprechenden akkadischen Namen Belet-ekallim, die 'Herrin des Palastes'. Diese ursprünglich in Sumer beheimatete Göttin wurde nicht nur in Mesopotamien verehrt, sondern ihr Kult fand auch in Syrien-Palästina und in Kleinasien Verbreitung. Als 'Herrin des Palastes' wurde sie in Tempeln und im königlichen Palast selbst verehrt. Sie tritt als 'Beschützerin der königlichen Dynastie' auf. Ihr Kult kann durch Texte untersucht werden, die viele Opfergaben, Kultpersonal, eine eigene Verwaltung, Verehrung bei besonderen Festen und die Einführung ihres Namens als Monatsname vermelden. Die 'Herrin des Palastes' konnte als selbständige Göttin auftreten; ebenso wurde ihr Name als Titel oder Epitheton einer anderen Göttin zugewiesen. Die Verwendung des Namens als Epitheton kommt in sumerischen literarischen Texten vor, in denen u.a. Ischtar häufig als 'Herrin des Palastes' bezeichnet wird. Weil Ninegal/Belet-ekallim in den schriftlichen Quellen des 3. und 2. Jt. v. Chr. gut belegt ist, wurde die Untersuchung auf diese Zeit beschränkt. Vollständigkeitshalber wurden am Ende dieser Dissertation auch die hethitischen Belegstellen, sowie Belegstellen des 1. Jt. v. Chr. aufgelistet; eine detaillierte Untersuchung dieses Materials steht jedoch noch aus.
Im Karpfenfisch Alburnus alburnus wurden die bisher größten überzähligen Chromosomen bei Wirbeltieren entdeckt. Dies ermöglichte eine umfangreiche zytogenetische und molekulare Studie dieser außergewöhnlichen Genomelemente. Aus Populationsstudien, die mehrere Fundorte in Deutschland einschlossen, konnten Informationen über die Verteilung der B Chromosomen in Fischen verschiedener Herkunftsorte ermittelt werden. Eine derartige Studie könnte zukünftig auch auf andere Länder ausgedehnt werden. Eine detaillierte, zytogenetische Analyse mit allen konventionellen Hellfeld- und Fluoreszenzbänderungen sowie Fluoreszenz in situ Hybridisierungen mit den ribosomalen 5S, 18S/28S rDNA-Proben und der Telomerprobe (TTAGGG)n, zeigte, dass die außergewöhnlich großen B Chromosomen von A. alburnus heterochromatisch, GC-reich und spät replizierend sind. Es wurden bei Alburnus alburnus keinerlei Hinweise auf heteromorphe Geschlechtschromosomen gefunden. Die molekularen Untersuchungen basierten hauptsächlich auf AFLP-Analysen, mit denen eine B Chromosomen-spezifische Bande entdeckt und isoliert werden konnte. Nach Klonierung und Sequenzierung sowie dem Durchsuchen einer Fischspezifischen Datenbank konnte eine retrotransposable Sequenz (Gypsy/Ty3 LTRRetrotranpson) gefunden werden. Ferner konnte eine deutliche Homologie zu dem Nterminalen Teil der reversen Transkriptase von Medaka, Oryzias latipes, dokumentiert werden. Die Southern blot-Untersuchungen und der PCR-Test zeigten, dass es sich bei der entdeckten 203 bp-Sequenz um eine B Chromosomen- und Alburnus alburnus-spezifische Sequenz handelt, welche hochrepetitiv über die beiden Arme der überzähligen Chromosomen verteilt ist. Der Ursprung und die Funktion der massiven überzähligen Chromosomen blieb offen. Da es aber nach wie vor wenig Information über B Chromosomensequenzen und DNA-Organisation im Allgemeinen und besonders bei Fischen gibt (Mestriner et al., 2000), sind die Ergebnisse dieser Studie für die Aufdeckung des Ursprungs und der Evolution überzähliger Chromosomen von allgemeiner Bedeutung, da sie wohl den Hauptanteil der DNA-Zusammensetzung des größten, bisher unter den Wirbeltieren entdeckten überzähligen Chromosoms darstellen. Die Analyse meiotischer Chromosomen zeigte, dass das B Chromosom in der Diakinese als selbstpaarendes Ringchromosom vorliegt. Zusammenfassung und Ausblick 101 Mittels durchflußzytophotometrischer DNA-Messungen konnte der Beitrag des außerordentlich großen B Chromosoms zum Gesamt-DNA-Gehalt von A. alburnus bestimmt werden und Fische auf das Vorhandensein des überzähligen Chromosoms, allerdings unter Tötung, analysiert werden. Dies kann in Zukunft durch Ausnutzung von Sequenzinformation über das B Chromosom und der damit einhergehenden Konstruktion spezifischer PCR-Primer („minimal-invasiver Flossentest“) vermieden werden. Fische aus unterschiedlichen Populationen, eventuell auch europaweit, können so schnell und zuverlässig auf das Vorhandensein des überzähligen Chromosoms hin untersucht werden, mit dem Zweck, durch künftige Verpaarung der Tiere mit 0, 1 oder 2 B Chromosomen den Vererbungs- bzw. Weitergabemechanismus der überzähligen Chromosomen auf die nächste Generation zu studieren.
Die primäre Strahlentherapie des Zervix-Karzinoms unter kurativer Absicht besteht immer aus einer Kombination aus Tele- und Brachytherapie. Aus strahlenbiologischen Gründen ist dabei die Ausblendung des Brachytherapie-Volumens zeitlich vor Beginn oder zumindest vor Abschluß der intrauterinen Bestrahlung erforderlich. Aus diesem Grund ist die prospektive Kenntnis der möglichen Variabilität der Applikatorlage und damit der räumlichen Dosisverteilung von großer Bedeutung. In der vorliegenden Arbeit wurde daher die Applikatorlage und ihre Variabilität bei 92 Patientinnen mit jeweils fünf intrauterinen Bestrahlungen retrospektiv untersucht. Mit Hilfe orthogonaler Röntgenaufnahmen von ventral und seitlich wurde die Applikatorlage relativ zu knöchernen Referenzstrukturen des Beckens bestimmt. Der Applikatorursprung lag im Mittel 14mm kaudal der Hüftpfannenebene (55mm kaudal bis 23mm kranial, SD 14mm), 1mm rechts der Beckenmitte (27mm links bis 23mm rechts, SD 6mm) und 26mm dorsal der Hüftkopfmitte (6-53mm dorsal, SD 8mm). Daraus resultierte eine interindividuelle Lagevariabilität von 78mm in kraniokaudaler Richtung, 50mm in lateraler Richtung und 47mm in ventrodorsaler Richtung. Insgesamt betrug die intraindividuelle Variabilität der Applikatorlage unabhängig von einer bestimmten Applikation im Mittel 14mm (2-36mm, SD 6mm) in kraniokaudaler Richtung, 6mm (2-23mm, SD 3mm) in lateraler Richtung und 10mm (2-34mm, SD 6mm) in ventrodorsaler Richtung. Die erste Brachytherapie-Applikation sollte demnach kurz vor der geplanten Ausblendung des Brachytherapie-Volumens aus dem der Teletherapie erfolgen. Die Größe des Blockes richtet sich dann nach der Referenzisodose des Applikatorsystems mit einem Sicherheitsabstand von 2 SD in jeder Richtung, d.h. 24mm in kraniokaudaler und 12mm in lateraler Richtung.
Einleitung: Im Verlauf der letzten Jahre hat sich die Messung akustisch evozierter Hirnstammpotentiale als Untersuchungsmethode in der Pädiatrie, Hals-Nasen-Ohren-Heilkunde und Neurologie etabliert. Ziel dieser Studie war es Latenzwerte der Welle I, III und V von Frühgeborenen unterschiedlicher Gestationswochen (GW) zu erfassen. Es sollte überprüft werden, ob es im Frühgeborenenalter allgemein zu einer kontinuierlichen Verkürzung der Latenzen aller drei Wellen (I, III, V) kommt oder ob Schwankungen im Verlauf bestehen, um somit bei späteren Untersuchungen Voraussagen über Latenzwerte machen zu können. Die Latenzwerte sollten sowohl in der Zeitgang-, als auch in der Standard-BERA gemessen und miteinander verglichen werden. Ebenso sollte die Abhängigkeit der Latenzen der AEHP von Risikofaktoren, hier Gentamicintherapie, im Patientenkollektiv dargestellt und die beiden verwendeten Meßmethoden miteinander verglichen werden. Methoden: Die Messung der Hirnstammpotentiale erfolgte mittels des BERAphon der Firma WESTRA, welches sich aus einem Computer und einen Kopfhörer mit drei Dauerelektroden zusammensetzt, die eine Vereinfachung der Handhabung des Gerätes erlauben. Insgesamt wurden 118 Messungen an 56 Neugeborenen, mit einem Gestationsalter von 23-40 Wochen zum Zeitpunkt der Geburt, durchgeführt. Das Alter der Patienten wurde zum Zeitpunkt der Messung auf die jeweils korrigierte Schwangerschaftswoche erhöht und lag damit zwischen der 30. und 49. Woche. Das Patientenkollektiv stammte aus der Kinderklinik der Universität Würzburg. Je nach Aufenthaltsdauer in der Klinik fanden auch longitudinale Messungen statt. Die Latenzen der Welle I, III und V wurden bei 40dB, 50dB und 60dB im Zeitgang- und Standard-Verfahren bestimmt. Gemessen wurden jeweils beide Ohren. Dabei betrug die Messdauer insgesamt 30 Minuten bis eine Stunde. Ergebnisse: Ergebnis dieser Studie war, dass es im Verlauf der Frühgeborenenperiode zu einer Latenzverkürzung kommt. Das Maximum der Latenzverkürzung konnte in dieser Studie zwischen der 31. und 34. GW beobachtet werden. Demnach scheint es insbesondere in dieser Entwicklungsperiode zu einer Reifung des auditiven Systems zu kommen. Bei Betrachtung des Einflusses von Gentamicin zeigte sich, dass die Patienten zwar anfangs höhere Latenzmaxima aufwiesen, sich jedoch im Verlauf bis zur 39. GW den Latenzwerten des Vergleichskollektives ohne Gentamicintherapie anglichen. Die Ursache hierfür scheint eine reversible Störung der Hörfunktion unter dieser Medikation zu sein. Beim Vergleich der Zeitgang- und Standard-BERA konnte beobachtet werden, dass die Standard-BERA im Allgemeinen kürzere Latenzwerte als das Zeitgangverfahren aufweist, sich die Werte beider Verfahren jedoch bei geringeren GW nahezu angleichen und bei einer Reizstärke von 40dB keines der beiden Verfahren bezüglich kürzerer Latenzen dominiert. Bei 50dB hingegen bietet das Zeitgangverfahren deutlich schlechtere Latenzen als das Standardverfahren. Es scheint demnach ein „Schwellenwert“ notwendig zu sein, um eine ausreichende Verschaltung im Hirnstamm zu erreichen. Die 40dB-Stufe ist möglicherweise als Reiz ungenügend, sodass in beiden Verfahren Latenzen mit großer Streubreite auftreten. Dies erklärt die größere Übereinstimmung beider Verfahren bei höheren Reizstufen. Bei Betrachtung der Wellen I, III und V stellte sich heraus, dass alle drei Wellen unterschiedlich gut darstellbar waren. Es zeigte sich, dass Welle I am schlechtesten, Welle V hingegen am besten im Kollektiv der Frühgeborenen darstellbar und in jedem Entwicklungsalter zu finden war. In jedem Entwicklungsalter stellten sich spezifische Latenzen dar. Wellen I und III korrelierten signifikant häufiger in beiden Verfahren bei steigendem Reizpegel miteinander und Welle V zeigte die höchste Übereinstimmung der Messwerte in beiden Verfahren. Schlussfolgerung: Frühgeborenen zeigen demnach im Verlauf ihrer Entwicklung, selbst unter Therapie mit potentiell ototoxischer Medikation, hier Gentamicin, und insbesondere zwischen der 31. und 34. GW eine Reifung des auditiven Systems, erkennbar an einer Latenzverkürzung der AEHP. Prinzipiell sollte bei allen Neugeboren vor Entlassung aus der Klinik ein Hörscreening durchgeführt werden, um eine Hörstörung möglichst früh aufzudecken. Zu empfehlen ist hierfür die Zeitgang-BERA, da sie mit wenig Zeitaufwand einen Überblick über die Hörschwelle in einem Untersuchungsgang erlaubt. Bei Kindern mit komplexeren Erkrankungen oder jüngerer GW sollte jedoch bei noch ungenügender Reife des auditiven Systems und zur weiteren Beurteilbarkeit des Hirnstammes die Standard-BERA durchgeführt werden. Risiko-Neugeborene und damit insbesondere Frühgeborene sollten jedoch zur weiteren Verlaufkontrolle einem zweiten Screening nach 3-4 Monaten unterzogen werden.
Einleitung/Zielsetzung: Chronische Abstoßung ist der Hauptgrund für die späte Transplantatdysfunktion. Derzeit ist wenig bekannt über den möglichen Einfluß der intraepithelialen Lymphozyten (IEL) auf die chronische Abstoßung nach Dünndarmtransplantation (DDTx). Deshalb wird hier die Zusammensetzung der IEL im Dünndarm (DD) und ihre Bedeutung in der Phase der Abstoßung sowie in der Phase der Toleranz nach experimenteller DDTx an der Ratte untersucht. Material und Methodik: Nach orthotoper Dünndarmtransplantation in der allogenen BN-auf-LEW Rattenstammkombination erhielten die Transplantatempfänger täglich das Immunsuppressivum FK 506 in der Dosierung von 2 mg/kg KG/Tag intramuskulär: von Tag 0 bis Tag 5 p.op. im Abstoßungsmodell (AB) und von Tag 0 bis 9 p.op. im Toleranzmodell (TOL). An den postoperataiven Tagen 3, 7, 14, 30, 60, 100 und 250 wurden die IEL (3,5 x10 hoch 6 pro DD)isoliert und durchflußzytometrisch analysiert. Ergebnisse: Im AB-Modell betrug die mittlere Transplantatüberlebenszeit 98+-2,8 Tage, während im TOL-Modell mit der im Vergleich zum AB-Modell um vier Tage verlängerten Immunsuppression Toleranz induziert wurde. Der Versuch wurde an Tag 250 ohne klinische und histologische Zeichen einer Transplanttabstoßung beendet. Der Nachweis von Toleranz wurde durch heterotop transplantierte allogene BN-Herzen an Tag 60 nach DDTx gezeigt. Die dominierende Population im intraepithelialen Kompartiment waren CD8+ ab T-Lymphozyten (64%), gefolgt von 10% CD4+ ab T-Lymphozyten und 8,5% CD8+ gd T-Lymphozyten. Mit fast 5% gehörten auch Natürliche Killerzellen (NK-Zellen) zur Normalpopulation des intraepithelialen Kompartiments. Nach allogener DDTx erfolgte in beiden Modellen ein Austausch der Spenderlymphozyten durch Empfängerlymphozyten aus der Peripherie. An Tag 100 waren die IEL zu 98% empfängerspezifisch, unabhängig davon, ob sich eine Abstoßung entwickelt hat (AB) oder nicht (TOL). Während im AB-Modell die NK-Zell-Infiltration im DD-Epithel an Tag 100 ein Maximum von fast 40% erreichte, betrug ihr Anteil im Tol-Modell wie in der physiologischen Normalpopulation 5%. In der Phase der Abstoßung stieg auch der Anteil aktivierter IEL signifikant von 3% auf 20%. Hiervon entfiel ein Drittel auf die NK-Zellen. Schlußfolgerung: Während die Abstoßung im intraepithelialen Kompartiment des DD-Transplantates ein NK-Zell-dominierter Entzündungsprozeß zu sein scheint, blieben die NK-Zellen im TOL-Modell als normaler Bestandteil der IEL-Subpopulation unauffällig.
Epidemiologische Studien zeigen, daß eine regelmäßige Einnahme von Acetylsalicylsäure und eine ballaststoffreiche Ernährung die Inzidenz und Mortalität des kolorektalen Karzinoms senken. Ein Großteil der protektiven Ballaststoffeffekte wird der kurzkettigen Fettsäure Butyrat zugeschrieben, die durch bakterielle Fermentation von nicht-resorbierbaren Kohlenhydraten im Kolon entsteht. Butyrat und Acetylsalicylsäure modulieren eine Reihe von Faktoren, die den Zellzyklus und Apoptose regulieren. In dieser Arbeit konnte gezeigt werden, daß Acetylsalicylsäure und Butyrat in Kombination den Zellzyklusinhibitor p21 in Kolonkarzinomzellen synergistisch induzieren.
In der vorliegenden experimentellen Studie wurden verschiedene BMP-Wildtypen und gentechnisch modifizierte Bone Morphogenetic Proteins in vivo im Kalottentrepanationsdefekt bei adulten Ratten hinsichtlich ihrer osteogenen Potenz untersucht. Für alle Proteine wurde ein equiner Kollagen-Träger verwendet. Sowohl quantitativ als auch qualitativ die beste Knochenbildung im Vergleich zu rhBMP-2 lieferte die BMP-2 Mutante K12E, bei der die Aminosäure Lysin 12 gegen Glutamat ausgetauscht und somit der basische Charakter im Proteinstrang reduziert wurde. Auch T3 und T4, die jeweils durch ein bzw. zwei zusätzliche basische Tripletts im N-terminalen Segment eine verstärkte Heparinbindungsaffinität besitzen, zeigten in vivo eine größere osteogene Potenz als rhBMP-2. Eine deutlich geringere osteogene Potenz ließ sich sowohl bei GDF-5 als auch BMP-6 feststellen. Die Varianten GDF-5 Chimär (B2GDF-5) und BMP-2-6 (B2BMP-6), die jeweils die N-terminale Sequenz von BMP-2 bis Lysin 12 fusioniert mit GDF-5 bzw. BMP-6 enthalten, zeigten keine veränderte biologische Aktivität im Vergleich zu GDF-5 bzw. BMP-6. In eukaryonten Zellen exprimiertes CHOBMP-2 zeigte quantitativ sowie qualitativ vergleichbare Knochenbildung wie rhBMP-2. Die angewendete Inhalationsnarkose mit Isofluran erwies sich als ein gut steuerbares Narkoseverfahren, dass apparativ etwas aufwendiger ist als herkömmliche Injektionsnarkosen. Mit Isofluran, einem nebenwirkungsarmen, rasch anflutendem bzw. eliminierbarem Narkosegas konnten ausreichende Narkosetiefen erreicht werden. Durch eine selbst konstruierte Atemmaske ließ sich eine gute Passform, eine Minimierung entweichender Gase sowie eine gute Lagerung der Versuchstiere erzielen. Die eingesetzte Pulsoximetrie erwies sich als eine effektive, wenig aufwendige Möglichkeit, die Narkose adäquat zu überwachen.
In der Arbeit wird ein neues Konzept für Fahrsimulator-Datenbasen vorgestellt. Der Anwender entwirft eine auf seine Fragestellung zugeschnittene Datenbasis mithilfe einer einfachen Skriptsprache. Das Straßennetzwerk wird auf einer topologischen Ebene repäsentiert. In jedem Simulationsschritt wird hieraus im Sichtbarkeitsbereich des Fahrers die geometrische Repäsentation berechnet. Die für den Fahrer unsichtbaren Teile des Straßenetzwerks können während der Simulation verändert werden. Diese Veränderungen können von der Route des Fahrers oder von den in der Simulation erhobenen Messerten abhängen. Zudem kann der Anwender das Straßennetzwerk interaktiv verändern. Das vorgestellte Konzept bietet zahlreiche Möglichkeiten zur Erzeugung reproduzierbarer Szenarien für Experimente in Fahrsimulatoren.
Die vorliegende Arbeit untersucht die seit langem bekannte "Zweigleisigkeit" bei der Behandlung von Miet- und Darlehenswucher. Während bei letzterem der Darlehensvertrag totalnichtig ist und der Darlehensgeber nicht einmal marktübliche Zinsen beanspruchen kann, wird beim Mietwucher entgegen dem Gesetzeswortlaut von §§ 138, 134 BGB, 5 WiStG geltungserhaltend reduziert. Der Vermieter erhält also den gerade noch zulässigen Mietzins. Im Gegensatz zu bereits vorhandenen Abhandlungen zu dieser Problematik liegt der Schwerpunkt der vorliegenden Arbeit in der ausführlichen Darstellung der maßgeblichen Rechtsprechung hierzu sowie der historischen Entwicklung des Mietpreisrechts speziell im Hinblick auf die Anwendung des Instruments der geltungserhaltenden Reduktion. Die Arbeit schließt mit eigenen Vorschlägen zur Behandlung der beiden Wucherfälle. Favorisiert wird eine differenzierte Einzelfallbetrachtung anhand von § 139 BGB sowie die verstärkte Anwendung von Schadensersatzansprüchen und von Zurückbehaltungsrechten zugunsten des Mieters.
Das Ziel der vorliegenden Arbeit ist es, neue Messverfahren zu entwickeln, die eine umfassende Charakterisierung des Herzmuskels ermöglichen. Sowohl die Morphologie als auch die Funktion und der Gefäßstatus wurden am intakten und am krankhaft veränderten isolierten Herzmuskel der Ratte mit NMR-Mikroskopietechniken untersucht.
Warum eigentlich Schattenmasken als neues alternatives Verfahren zur lateralen Strukturierung? Alle bislang üblichen Verfahren zur Herstellung lateral begrenzter Halbleiter-Kristalle strukturieren die zuvor epitaktisch flächig aufgewachsenen Schichten nachträglich. Hierdurch können Probleme entstehen. Etwa erzeugen nach einem nasschemischen Ätzprozess freistehende Quantentröge im Randbereich Oberflächenzustände, die zu nicht strahlender Rekombination führen können und daher die Lichtausbeute reduzieren. Der Prozess des erneuten Überwachsens solcher nachträglich geätzter Strukturen ist bislang noch nicht reproduzierbar. Weitere alternative Techniken, wie das Wachstum selbstorganisierter Quantenpunkte oder das it in-situ Spalten, bieten entweder noch keine befriedigende Kontrollmöglichkeit der Strukturgröße oder sind für eine industrielle Anwendung nur wenig praktikabel. Deshalb richtete sich der Blick auf das aus der III-V-Epitaxie bekannte Schattenmasken-Verfahren zur Herstellung makroskopischer sogenannter ,,nipi-Strukturen''. Diese zeigen den interessanten Effekt, dass sich die durch eine Schattenmaske wachsende Struktur in Wachstumsrichtung während des Wachstums von selbst zuspitzt. Die Größe der Masken-Apertur kann dadurch in einer Größenordnung bleiben, wie sie durch ein ultra-violett optisch lithographisches Verfahren hergestellt werden kann. Durch die Maske wächst dennoch, unterstützt von Schatten- und Selbstorganisationseffekten, ein Halbleiter-Kristall, der an seiner Spitze die Ausdehnung einer Nanostruktur hat. Im Rahmen dieser Arbeit gelang es erstmals mittels der Schattenmaskentechnologie eine ZnSe-Draht-Struktur herzustellen, deren Ausdehnung an der Spitze nur noch 25~nm beträgt. Da dieses Verfahren erstmals zur Herstellung von II-VI-Halbleiter-Schichten etabliert wurde, konnte auf keinerlei Vorarbeiten zurückgegriffen werden. Vor der Herstellung geeigneter Schattenmasken mussten zunächst geeignete Belichtungs-Masken für die optische Lithographie entworfen werden, bevor die Ätztechniken zur Herstellung der Schattenmasken selbst optimiert werden konnten. Am Ende der Schattenmaskenentwicklung stand ein Verfahren zur Präparation einer verlässlichen Startoberfläche für die anschließende II-VI-Epitaxie, ohne die ein reproduzierbares Wachstum durch die Schattenmaske nicht möglich ist. Nachdem die technologische Seite abgearbeitet war, mussten anhand geeigneter Epitaxieexperimente die Einflüsse durch die geänderten Wachstumsbedingungen erforscht werden. Insbesondere spielen beim Wachstum durch Schattenmasken Oberflächeneffekte wie Diffusion oder die Orientierung der Masken-Apertur bzgl. der Kristallrichtung eine wesentliche Rolle. Für die in dieser Arbeit verwendete Geometrie des Wachstums (Gruppe-II- und Gruppe-VI-Spezies werden aus bzgl. der Masken-Apertur spiegelbildlichen Raumwinkelbereichen angeboten) wurde herausgefunden, dass die Maskenöffnung entlang der [1-10]-Kristallrichtung orientiert sein sollte. Entlang dieser Richtung sind die Se-Dimere einer Se-reich rekonstruierten Oberfläche orientiert und somit verläuft die Vorzugsdiffusionsrichtung senkrecht zum Draht. Hierdurch können diffusionsgestützt schärfer definierte Flanken des Drahtes wachsen, als bei einer um 90° gedrehten Geometrie. Eigentlich soll nicht nur eine binäre Drahtstruktur entstehen, sondern es soll zum Beispiel ein ZnCdSe-Quantentrog in einen Draht aus einem geeigneten Barriere-Material eingebettet werden. Bei diesen Versuchen stellte sich anhand von Tieftemperatur-PL- und charakteristischen Röntgenphotonen-Spektren heraus, dass Cadmium in einem epitaktisch gewachsenen Draht stärker als andere Spezies auf der Wachstumsoberfläche diffundiert. Eine kontrollierte Deposition eines ZnCdSe-Quantentroges ist nicht möglich. Um Diffusionseffekte zu vermeiden kann statt eines ternären Troges ein binärer in eine nun quaternäre Barriere eingebettet werden. Dieser Ansatz wird bereits in einer parallel zu dieser Arbeit begonnenen Dissertation erfolgreich verfolgt. Bei der Etablierung eines neuen Verfahrens zur Herstellung von Halbleiter-Kristallen müssen auch Aussagen über die strukturellen Eigenschaften der gewachsenen Strukturen getroffen werden. Hierzu wurden die mittels eines ,,Lift-Off''-Prozesses nun freistehenden Drahtstrukturen einer Röntgenstrukturanalyse unterzogen. Die reziproken Gitterkarten zeigen bei senkrechter Orientierung der Beugungsebene relativ zum Draht, dass der Schichtreflex nicht auf der Relaxationsgeraden liegt. Bei einer rein plastischen Relaxation eines Halbleiter-Kristalls müsste dies jedoch für beide Orientierungen der Beugungsebene (senkrecht und parallel zum Draht) der Fall sein. Der Schichtreflex ist in Richtung des Substratreflexes verschoben. Der Netzebenenabstand ist somit also verkleinert. Eine mögliche Erklärung hierfür ist die zylinderförmige ,,Verbiegung'' der Atomebenen im Realraum und somit der Netzebenen im reziproken Raum. Die Überlegungen führen somit auf eine zusätzlich elastische anstelle auschließlich plastischen Relaxation des Kristalls. Um eine solche These erhärten zu können wurde auf der Basis der aus den REM- und AFM-Bildern ausgewerteten Geometrie der Drahtstrukturen ein atomares Modell eines verspannten Kristalls erstellt. Mittels eines Monte-Carlo-Algorithmus' kann dieses Modell seine eingeprägte Verspannungsenergie elastisch abbauen. Die Fouriertransformierte des Realraumbildes des elastisch relaxierten Drahtes lässt sich direkt mit den reziproken Gitterkarten vergleichen. Mittels dieser Simulation konnte die vertikale Verschiebung des Schichtreflexes unmittelbar den zylindrisch ,,verbogenen'' Kristallebenen zugeordnet werden. Ferner ermöglichen die Simulationen erstmalig die qualitative Interpretation der Beugungsmessungen an den Schattenmasken selbst. Die im Rahmen der Dissertation von H.R.~Ress vorgenommenen Beugungsmessungen an den Schattenmasken zeigen neben der vertikalen Verschiebung des AlGaAs-Schichtreflexes charakteristische diffuse Streifen um den Schichtreflex, die bislang unverstanden waren. Die Simulationen zeigen, dass diese Streifen erst bei der elastischen Relaxation des Drahtes durch die konvexe Wölbung der Drahtflanke entstehen. Diese diffusen Streifen lassen sich in den in dieser Arbeit gewachsenen Drähten aus II-VI-Halbleitern nicht unmittelbar nachweisen. Da die Schattenmasken bedingt durch das Herstellungsverfahren eine Rauigkeit der Schattenkanten von bis zu 150~nm aufweisen sind auch die Flanken der durch die Masken gewachsenen Strukturen stark aufgeraut. Deshalb streuen die den Draht begrenzenden Fassetten nicht kohärent und bieten entsprechend keine definierte Abbruchbedingung der Fouriertransformation.