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Institute
- Theodor-Boveri-Institut für Biowissenschaften (58)
- Medizinische Klinik und Poliklinik I (19)
- Physikalisches Institut (17)
- Medizinische Klinik und Poliklinik II (16)
- Julius-von-Sachs-Institut für Biowissenschaften (15)
- Institut für Pharmazie und Lebensmittelchemie (14)
- Lehrstuhl für Orthopädie (14)
- Institut für Organische Chemie (13)
- Klinik und Polikliniken für Zahn-, Mund- und Kieferkrankheiten (12)
- Institut für Theoretische Physik und Astrophysik (11)
Spektroskopie kollektiver Zyklotron- und Intersubband-Resonanzen von Quanten-Hall-Systemen in GaAs
(2008)
Im Mittelpunkt der vorliegenden Arbeit stand das Studium der langwelligen Magneto-Kollektivmoden quasi-zweidimensionaler Elektronengase (Q2DEG) in GaAs. Diese Anregungen, die sich in Zyklotronresonanzen und Magneto-Intersubband-Resonanzen untergliedern, wurden mittels der Ferninfrarot-Fourierspektroskopie in einem Magnetfeldregime 0 T ≤ B ≤ 17 T untersucht. Die Zyklotronresonanz wurde über einen sehr weiten und umfassenden Dichtebereich von 1x10^11 cm^-2 bis 1.2x10^12 cm^-2 im Temperaturintervall 0.3 K < T < 80 K vermessen. Dabei kamen grundlegend unterschiedliche Proben-Strukturen mit Elektronenbeweglichkeiten im Bereich 5x10^5 cm^2/Vs bis 7x10^6 cm^2/Vs zum Einsatz, die unter unterschiedlichen Optimierungsgesichtspunkten hergestellt wurden. Mit den verfügbaren Proben und Parametern konnten mittels der Zyklotronresonanz die Regimes des Integralen (IQHE) und des Fraktionalen Quanten-Hall-Effektes (FQHE) abgedeckt und die bei hohen Temperaturen dominierenden Polaron-Renormierungen grundlegend charakterisiert werden. Zur Analyse und Interpretation der experimentellen Daten wurden theoretische Modelle zur mehrkomponentigen Zyklotronresonanz unte r den Aspekten der Polaron-Renormierung, der Leitungsband-Nichtparabolizität, der Streuung an Störstellen, der Abschirmung, sowie der Elektron-Elektron-Wechselwirkung und den mit ihr zusammenhängenden Grundzuständen entwickelt und mit diesen numerische Modell- und Anpassungsrechnungen durchgeführt. Die Magneto-Intersubband-Resonanzen wurden im Regime des IQHE experimentell untersucht. Dabei wurde die Gitterkopplertechnik zur Ankopplung des Lichtfeldes an diese Anregungen eingesetzt. Zum Verständnis und zur Interpretation der Messergebnisse wurden die selbstkonsistenten Gleichungen zur Berechnung der Magneto-Landau-Subband-Struktur und der dazu kompatiblen Dichteantwort im Rahmen der Hartree-Fock- (HFA) bzw. der zeitabhängigen Hartree-Fock-Näherung (TDHFA) aufgestellt und der numerische Lösungsweg dargelegt. Anhand von Anpassungsrechnungen wurde daraufhin die Magnetfeldabhängigkeit der Intersubband-Resonanzen analysiert.
Maligne Tumore der großen und kleinen Speicheldrüsen stellen nur einen geringen Anteil aller Tumore im Mund-, Kiefer- und Gesichtsbereich, weshalb Studien häufig geringe Fallzahlen und Beobachtungszeiträume aufweisen. Ziel dieser Arbeit war daher die Evaluation der Langzeitergebnisse des Würzburger Patientenkollektivs mit Speicheldrüsenkarzinomen. In der vorliegenden Studie konnten die Krankenakten von insgesamt 101 Patienten mit Speicheldrüsenmalignomen, welche über einen Zeitraum von 25 Jahren (1981 - 2006) an der Klinik und Poliklinik für Mund-, Kiefer- uns Gesichtschirurgie der Universität Würzburg behandelt wurden, retrospektiv evaluiert und mit den Daten anderer Autoren verglichen werden. Das Verhältnis von männlichen zu weiblichen Patienten betrug 48 zu 53, das durchschnittliche Alter lag bei 55,5 ± 14 Jahren mit einem Minimum von 15,4 und einem Maximum von 83,8 Jahren. Die Verteilungen der Tumorarten auf die großen und kleinen Speicheldrüsen sowie auf das Gesamtkollektiv entsprechen weitestgehend den Angaben in der Literatur: 46,5% der Patienten litten an einem adenoidzystisches Karzinom, 25,7% an einem low- oder high-grade-Mukoepidermoidkarzinom, 11,9% an einem Adenokarzinom, 5,9% an einem Plattenepithelkarzinom, 3,0% an einem Azinuszellkarzinom, insgesamt 6,9% wiesen weitere Subtypen mit geringeren Fallzahlen auf und wurden deskriptiv evaluiert. Innerhalb des Kollektivs der hochmalignen Speicheldrüsentumore konnten 74,4% der Patienten R0-reseziert werden, 28,2% wurden bestrahlt. Bei 78,3% der Patienten mit einem niedrigmalignen Speicheldrüsentumor konnte eine R0-Resektion erreicht werden. Eine Bestrahlung wurde bei dieser Gruppe in 4,3% der Fälle durchgeführt. Die für die statistische Betrachtung der Überlebenskurven herangezogenen Nachsorgeintervalle lagen zwischen 0,1 und 22,8 Jahren. Das tumorfreie Überleben aller Patienten nach 5, 10, 15 und 20 Jahren betrug 69,9%, 51,4%, 34,2% und 25,6%, der Anteil an Patienten ohne Lokalrezidiv zu den jeweiligen Zeitpunkten 69,9%, 51,4%, 34,2% und 25,6%, wobei Patienten mit niedrigmalignen Tumoren oder niedrigem UICC-Stadium signifikant länger überlebten (p<0,001). Am längsten überlebten Patienten mit einem low-grade-Mukoepidermoidkarzinom, gefolgt von Patienten mit Azinuszellkarzinom, adenoidzystischem Karzinom, Plattenepithelkarzinom, high-grade-Mukoepidermoidkarzinum, Adenokarzinom und Karzinom im pleomorphen Adenom. Die Fallzahl in einigen Subgruppen, wie dem Azinuszellkarzinom und dem undifferenzierten Karzinom sind allerdings gering, so dass die statistische Aussagekraft insbesondere über den Einfluss der Strahlentherapie auf das Überleben gering erscheint und weitere Daten besonders mit modernen Strahlentherapieprotokollen gesammelt werden sollten. Abgesehen davon ist die alleinige Betrachtung der 5-Jahres-Überlebensraten äußerst fraglich, da bei Speicheldrüsenmalignomen auch nach Jahrzehnten noch Rezidive auftreten können. Diese Tatsache macht eine lange Tumornachsorge erforderlich, damit den besonderen tumorbiologischen Eigenschaften Rechnung getragen werden kann. Übereinstimmend mit der internationalen Literatur hatten Tumorhistologie, Tumorstadium und Resektionsstatus mit p<0,001 signifikanten Einfluss auf die Prognose. Zur besseren Erfassung der Einflüsse adjuvanter Therapiekonzepte und zur Erhöhung der Fallzahlen dieser seltenen Tumorentität sollten weitere prospektive, randomisierte Multicenterstudien durchgeführt werden.
Soziale und emotionale Entwicklung hochbegabter Kinder. Skalendokumentation des Längsschnitts.
(2008)
Im Rahmen des von der Klaus-Tschira-Stiftung geförderten Projekts "Sozio-emotionale Entwicklung hochbegabter Kinder" wird der Frage nachgegangen, wie sich außerschulische Angebote für Kinder mit besonderen Begabungen auf deren Entwicklung sozialer und emotionaler Kompetenzen auswirkt. Der vorliegende Band präsentiert die bei der Fragebogenstudie verwendeten Erhebungsinstrumente der ersten und der zweiten Befragungswelle.
Im Rahmen des von der Klaus-Tschira-Stiftung geförderten Projekts "Sozio-emotionale Entwicklung hochbegabter Kinder" wird der Frage nachgegangen, wie sich außerschulische Angebote für Kinder mit besonderen Begabungen auf deren Entwicklung sozialer und emotionaler Kompetenzen auswirkt. Der vorliegende Band präsentiert die bei der Fragebogenstudie verwendeten Erhebungsinstrumente der ersten Befragungswelle.
Im Rahmen des von der Klaus-Tschira-Stiftung geförderten Projekts „Sozio-emotionale Entwicklung hochbegabter Kinder“ wird der Frage nachgegangen, wie sich außerschulische Angebote für Kinder mit besonderen Begabungen auf deren Entwicklung sozialer und emotionaler Kompetenzen auswirken. Der vorliegende Band berichtet die Ergebnisse der ersten Befragung von Grundschulkindern mit besonderen Begabungen, die an einem außerschulischen Förderangebot teilgenommen haben.
Im Rahmen des von der Klaus-Tschira-Stiftung geförderten Projekts „Sozio-emotionale Entwicklung hochbegabter Kinder“ wird der Frage nachgegangen, wie sich außerschulische Angebote für Kinder mit besonderen Begabungen auf deren Entwicklung sozialer und emotionaler Kompetenzen auswirken. Der vorliegende Band berichtet die Ergebnisse der Längsschnittstudie mit Grundschulkindern mit besonderen Begabungen, die an einem außerschulischen Förderangebot teilgenommen haben.
This thesis deals with the management and analysis of source code, which is represented in XML. Using the elementary methods of the XML repository, the XML source code representation is accessed, changed, updated, and saved. We reason about the source code, refactor source code and we visualize dependency graphs for call analysis. The visualized dependencies between files, modules, or packages are used to structure the source code in order to get a system, which is easily to comprehend, to modify and to complete. Sophisticated methods have been developed to slice the source code in order to obtain a working package of a large system, containing only a specific functionality. The basic methods, on which the visualizations and analyses are built on can be changed like changing a plug-in. The visualization methods can be reused in order to handle arbitrary source code representations, e.g., JAML, PHPML, PROLOGML. Dependencies of other context can be visualized, too, e.g., ER diagrams, or website references. The tool SCAV supports source code visualization and analyzing methods.
Für eine dauerhaft gesicherte und umweltgerechte Energieerzeugung kommt den erneuerbaren Energien in Zukunft eine immer größere Bedeutung zu. Dies stellt eine große Herausforderung für die Entwicklung zukünftiger Energiesysteme dar, da erneuerbare Energieträger zeitlich und räumlich zumeist hoch variabel zur Verfügung stehen. Eine effiziente Integration solar erzeugter Energie in das bestehende Energieversorgungsnetz ist daher nur möglich, wenn verlässliche Nahe-Echtzeit-Vorhersagen der am Erdboden verfügbaren Einstrahlung und ein- bis dreitägige Vorhersagen von Energieproduktion und -nachfrage zur Verfügung stehen. Die vorliegende Arbeit beschäftigt sich mit der Vorhersage der solaren Strahlung für die nächsten Tage und Stunden im Hinblick auf Anwendungen in der Energiewirtschaft. Der dominante Atmosphärenparameter für die Abschwächung der solaren Einstrahlung ist die Bewölkung. Das größte wirtschaftliche Potential der Solarenergie liegt jedoch in Zeiträumen und Regionen, in denen wenig Bewölkung auftritt. Im wolkenlosen Fall beeinflussen vor allem Aerosole, feste und flüssige Partikel in der Atmosphäre, die direkte und diffuse Strahlung am Erdboden. Aerosole sind durch eine hohe zeitliche und räumliche Variabilität gekennzeichnet, die die Bestimmung ihrer raumzeitlichen Verteilung und damit ihres Einflusses auf die Strahlung erschwert und einen hohen Aufwand zu ihrer Prognose erforderlich macht. Am Beispiel eines fünfmonatigen europäischen Datensatzes (Juli-November 2003) werden Prognosen der aerosoloptischen Tiefe bei 550 nm (AOT550) untersucht, die aus Aerosolvorhersagen eines Chemie-Transport-Modells stammen. Es zeigt sich, dass im Vergleich mit Bodenmessungen die Aerosolprognosen mit einer mittleren Unterschätzung von -0,11 und einem RMSE von 0,20 die geforderte Genauigkeit nicht ganz erreichen. Dabei stellen insbesondere die unregelmäßig auftretenden Saharastaubausbrüche über dem zentralen Mittelmeer eine im Modell bisher nicht erfassbare Quelle großer Ungenauigkeiten in der AOT- und damit auch in der Strahlungsvorhersage dar. Entsprechend der hohen regionalen Aerosol-Variabilität finden sich zudem signifikante Unterschiede zwischen den Regionen, zum Beispiel eine deutliche Unterschätzung des Aerosolaufkommens in der stark industriell belasteten Po-Ebene Norditaliens sowie gute Entsprechungen in abgelegenen Gegenden Nordeuropas. Basierend auf dieser Aerosol-Prognose und unter Einbeziehung weiterer Fernerkundungsdaten (Bodenalbedo, Ozon) und Parametern aus der numerischen Wetterprognose (Wasserdampf, Wolken) wird ein Prototyp für ein Vorhersagesystem der Solarstrahlung konzipiert und vorgestellt: das AFSOL-System (Aerosol-based Forecasts of Solar Irradiance for Energy Applications). An Hand der fünfmonatigen Testepisode wird das AFSOL-System mit Vorhersagen des Europäischen Zentrums für Mittelfrist-Wettervorhersage (ECMWF), mit satellitenbasierten Beobachtungen der Solarstrahlung (Meteosat-7) und mit Bodenmessungen der Solarstrahlung verglichen. Für den wolkenlosen Fall erzielt das AFSOL-Modellsystem eine deutliche Verbesserung der Direktstrahlungsprognosen gegenüber den ECMWF-Vorhersagen, mit einer Reduktion des relativen Bias von -26% auf +11% und des relativen RMSE von 31% auf 19%. Dies kann auf die verbesserte Beschreibung des atmosphärischen Aerosols zurückgeführt werden, die sich im Vergleich zu den am ECMWF genutzten AOT-Klimatologien ergibt, auch wenn insbesondere bei der Behandlung von Wüstenstaubepisoden weiterhin Probleme auftreten. Auch die Globalstrahlungsprognosen erreichen im wolkenlosen Fall eine höhere Genauigkeit als die operationell verfügbaren ECMWF-Vorhersagen, was sich in einer Verringerung des relativen Bias von -10% zu +5% sowie des relativen RMSE von 12% zu 7% zeigt. Im bewölkten Fall jedoch können die Vorhersagen des AFSOL-Systems erhebliche Ungenauigkeiten aufweisen, die sich auf Grund von Problemen bei der Wolkenprognose des zu Grunde liegenden numerischen Wettervorhersagemodells ergeben. Abschließend wird in einer Fallstudie zur Verwendung der Vorhersagen für die optimale Betriebsführung eines solarthermischen Kraftwerks in Spanien beispielhaft gezeigt, dass die Nutzung der AFSOL-Prognose im wolkenlosen Fall eine deutliche Gewinnsteigerung bei der Einspeisung ins öffentliche Stromnetz durch den Handel an der spanischen Strombörse ermöglicht.
In this PhD thesis, the effect of strain on heteroepitaxial growth is investigated by means of Kinetic Monte Carlo simulations. In this context the lattice misfit, arising from the different lattice constants of the adsorbate and the substrate material, is of particular interest. As a consequence, this lattice misfit leads to long-range elastic strain effects having strong influence on the entire growing crystal and its resulting surface morphology. The main focus of this work is the investigation of different strain relaxation mechanisms and their controlling parameters, revealing interesting consequences on the subsequent growth. Since epitaxial growth is carried out under conditions far away from thermodynamic equilibrium, it is strongly determined by surface kinetics. At this point the relevant kinetic microscopic processes are described, followed by theoretical considerations of heteroepitaxial growth disclosing an overview over several independent methodological streams, used to model epitaxy in different time and length scales, as well as the characterization of misfit dislocations and the classification of epitaxial growth modes based on thermodynamic considerations. The epitaxial growth is performed by means of Kinetic Monte Carlo simulations which allows for the consideration of long range effects in systems with lateral extension of few hundred atoms. By using an off-lattice simulation model the particles are able to leave their predefined lattice sites, which is an indispensable condition for simulating strain relaxation mechanisms. The main idea of our used model is calculating the activation energy of all relevant thermally activated processes by using simple pair potentials and then realizing the dynamics by performing each event according to its probability by means of a rejection-free algorithm method. In addition, the crystal relaxation procedure, the grid-based particle access method, which accelerates the simulation enormously, and the efficient implementation of the algorithm are discussed. To study the influence of long range elastic strain effects, the main part of this work was realized on the two dimensional triangular lattice, which can be treated as a cross section of the real three dimensional case. Chapter 4 deals with the formation of misfit dislocations as a strain relaxation mechanism and the resulting consequences on the subsequent heteroepitaxial growth. We can distinguish between two principally different dislocation formation mechanisms, depending strongly on the sign as well as on the magnitude of the misfit, but also the surface kinetics need to be taken into account. Additionally, the dislocations affect the lattice spacings of the crystal whose observed progression is in qualitative good agreement with experimental results. Furthermore, the dislocations influence the subsequent growth of the adsorbate film, since the potential energy of an adatom is modulated by buried dislocations. A clear correlation between the lateral positions of buried dislocations and the positions of mounds grown on the surface can be observed. In chapter 5, an alternative strain relaxation mechanism is studied: the formation of three dimensional islands enables the particles to approach their preferred lattice spacing. We demonstrate that it is possible to adjust within our simulation model each of the three epitaxial growth modes: Volmer–Weber, Frank–van der Merve or layer-by-layer, and Stranski–Krastanov growth mode. Moreover, we can show that the emerging growth mode depends in principle on two parameters: on the one hand the interaction strength of adsorbate particles with each other, compared to the interaction of adsorbate with substrate particles, and on the other hand the lattice misfit between adsorbate and substrate particles. A sensible choice of these two parameters allows the realization of each growth mode within the simulations. In conclusion, the formation of nanostructures controlled by an underlying dislocation network can be applied in the concept of self-organized pattern formation as well as by the tendency to form ordered arrays of strain-induced three dimensional grown islands. In chapter 6, we extend our model to three dimensions and investigate the effect of strain on growth on bcc(100) surfaces. We introduce an anisotropic potential yielding a stable bcc lattice structure within the off-lattice representation. We can show that the strain built up in submonolayer islands is mainly released at the island edges and the lattice misfit has strong influence on the diffusion process on the plane surface as well as on the situation at island edges with eminent consequences on the appearance of submonolayer islands.
In this PhD thesis, we study the heteroepitaxial crystal growth by means of Monte Carlo simulations. Of particular interest in this work is the influence of the lattice mismatch of the adsorbates relative to the substrate on surface structures. In the framework of an off-lattice model, we consider one monolayer of adsorbate and investigate the emerging nanopatterns in equilibrium and their formation during growth. In chapter 1, a brief introduction is given, which describes the role of computer simulations in the field of the physics of condensed matter. Chapter 2 is devoted to some technical basics of experimental methods of molecular beam epitaxy and the theoretical description. Before a model for the simulation can be designed, it is necessary to make some considerations of the single processes which occur during epitaxial growth. For that purpose we look at an experimental setup and extract the main microscopic processes. Afterwards a brief overview of different theoretical concepts describing that physical procedures is given. In chapter 3, the model used in the simulations is presented. The aim is to investigate the growth of an fcc crystal in the [111] direction. In order to keep the simulation times within a feasible limit a simple pair potential, the Lennard-Jones potential, with continuous particle positions is used, which are necessary to describe effects resulting from the atomic mismatch in the crystal. Furthermore the detailed algorithm is introduced which is based on the idea to calculate the barrier of each diffusion event and to use the barriers in a rejection-free method. Chapter 4 is attended to the simulation of equilibrium. The influence of different parameters on the emerging structures in the first monolayer upon the surface, which is completely covered with two adsorbate materials, is studied. Especially the competition between binding energy and strain leads to very interesting pattern formations like islands or stripes. In chapter 5 the results of growth simulations are presented. At first, we introduce a model in order to realize off-lattice Kinetic Monte Carlo simulations. Since the costs in simulation time are enormous, some simplifications in the calculation of diffusion barriers are necessary and therefore the previous model is supplemented with some elements from the so-called ball and spring model. The next point is devoted to the calculation of energy barriers followed by the presentation of the growth simulations. Binary systems with only one sort of adsorbate are investigated as well as ternary systems with two different adsorbates. Finally, a comparison to the equilibrium simulations is drawn. Chapter 6 contains some concluding remarks and gives an outlook to possible further investigations.
We model Milky Way like isolated disk galaxies in high resolution three-dimensional hydrodynamical simulations with the adaptive mesh refinement code Enzo. The model galaxies include a dark matter halo and a disk of gas and stars. We use a simple implementation of sink particles to measure and follow collapsing gas, and simulate star formation as well as stellar feedback in some cases. We investigate two largely different realizations of star formation. Firstly, we follow the classical approach to transform cold, dense gas into stars with an fixed efficiency. These kind of simulations are known to suffer from an overestimation of star formation and we observe this behavior as well. Secondly, we use our newly developed FEARLESS approach to combine hydrodynamical simulations with a semi-analytic modeling of unresolved turbulence and use this technique to dynamically determine the star formation rate. The subgrid-scale turbulence regulated star formation simulations point towards largely smaller star formation efficiencies and henceforth more realistic overall star formation rates. More work is necessary to extend this method to account for the observed highly supersonic turbulence in molecular clouds and ultimately use the turbulence regulated algorithm to simulate observed star formation relations.
Service Learning ist eine Lehr-Lernform, bei der Studierende das in Lehrveranstaltungen erworbene Wissen in konkreten Praxisprojekten zum Nutzen sozialer Einrichtungen oder bedürftiger Menschen einsetzen. Das aus den USA stammende Konzept findet in Deutschland seit 2003 in der Schule und Hochschullehre Anwendung. Um die Wirkung auf die soziale Entwicklung und den Wissenserwerb von Studierenden zu prüfen, wurde eine Längsschnittstudie bei Studierenden verschiedener deutscher Hochschulen durchgeführt. Dieser Band berichtet die in dieser Studie verwendeten Fragebogenkonstrukte und gibt Auskunft über die Zuverlässigkeit der Skalen.
The present thesis demonstrates the potential of dipolar aggregation of merocyanine dyes as novel directional and specific supramolecular binding motif for the creation of more elaborate supramolecular architectures beyond simple dimers. Furthermore, the self-assembly studies into bis(merocyanine) nanorods gave new insights into the kinetics of morphogenesis in supramolecular aggregates.
The subject of this thesis is the synthesis and characterization of PBI-based fluorescent metallosupramolecular polymers and cyclic arrays. Terpyridine receptor functionalized PBIs of predesigned geometry have been used as building blocks to construct desired macromolecular structures through metal-ion-directed self-assembly. These metallosupramolecular architectures have been investigated by NMR, UV/Vis and fluorescence spectroscopy, mass spectrometry, and atomic force microscopy.
Als erster Schritt wurde der dreidimensionale optische Einschluss der Mikroresonatoren verbessert. Eine höhere Güte der Strukturen konnte vor allem durch Weiterentwicklung des Herstellungsprozesses erzielt werden. Der Ätzprozess der Türmchen wurde so optimiert, um möglichst glatte und senkrechte Seitenwände der Resonatoren zu erreichen. Dies reduziert Streu- und Beugungsverluste an den Seitenwänden der Mikroresonatoren und verbessert deren optischen Einschluss. Des Weiteren wurde der epitaktische Schichtaufbau der Resonatoren sowie die Wachstumsparameter der einzelnen Halbleiterschichten optimiert. Somit konnte der Q-Faktor der Resonatoren zum Beispiel durch die Verwendung von Spiegeln mit einer höheren Reflektivität und einem angepassten V/III-Verhältnis bei den verschiedenen Epitaxieschichten weiter erhöht werden. Für einen aktiven Mikroresonator mit 26 (30) Spiegelpaaren im oberen (unteren) DBR und einem Durchmesser von 4 µm wurden somit Rekordwerte für den Q-Faktor von ca. 90000 erreicht. Parallel hierzu wurden Analysen zum Wachstum von selbstorganisierten GaInAs-Quantenpunkten auf GaAs-Substraten angestellt. Hierbei war sowohl die Entstehung der dreidimensionalen Wachstumsinseln als auch deren optische Eigenschaften Gegenstand der Untersuchungen. Die morphologischen Eigenschaften der Quantenpunkte wurde mittels Transmissions- und Rasterelektronenmikroskopie analysiert, womit die optischen Eigenschaften durch Photolumineszenz- und Photoreflexionsmessungen untersucht wurden. Die optischen und vor allem die geometrischen Eigenschaften der selbstorganisiert gewachsenen GaInAs-Quantenpunkte konnten entscheidend verbessert werden. Durch die Verwendung von einer gering verspannten Nukleationsschicht mit einem Indiumgehalt von 30 % konnte die Flächendichte der Quantenpunkte auf 6 - 9 x 10^9 cm^-2 verringert und ihre geometrischen Abmessungen auf typische Längen von 50 - 100 nm und Breiten von ca. 30 nm erhöht werden. Durch den reduzierten Indiumgehalt wird die Gitterfehlanpassung zwischen den Quantenpunkten und der umgebenden Matrix verkleinert. Die verringerte Verspannung beim Quantenpunktwachstum führt zu einer erhöhten Migrationslänge der abgeschiedenen Atome auf der Oberfläche, was wiederum zur Bildung von größeren Quantenpunkten mit geringerer Flächendichte führt. Schließlich wurden die gewonnenen Erkenntnisse über das MBE-Wachstum von Mikroresonatoren, ihre Prozessierung und das selbstorganisierte Inselwachstum von GaInAs auf GaAs als Basis für die Herstellung weiterer Proben verwendet. Es wurden nun beide Bereiche miteinander verknüpft und gering verspannte GaInAs-Quantenpunkte in die Mikroresonatoren eingewachsen. Die hohen Güten der realisierten Mikrokavitäten in Kombination mit Quantenpunkten mit vergrößerten Abmessungen und geringen Dichten machen diese Strukturen zu idealen Kandidaten für die Grundlagenforschung im Bereich der Quantenelektrodynamik. Als Höhepunkt ermöglichten diese Strukturen zum ersten Mal den Nachweis einer starken Wechselwirkung zwischen Licht und Materie in einem Halbleiter. Für den Fall der gering verspannten vergrößerten Quantenpunkte im Regime der starken Kopplung konnte eine Vakuum-Rabi-Aufspaltung von ca. 140 µeV zwischen der Resonatormode und dem Quantenpunkt-Exziton beobachtet werden. Durch die verbesserten Güten der Kavitäten konnte das Regime der starken Wechselwirkung ebenfalls für kleinere Quantenpunkte erreicht werden. Eine Rabi-Aufspaltung von ca. 60 µeV wurde zum Beispiel für kreisrunde GaInAs-Quantenpunkte mit einem Indiumgehalt von 43 % und Durchmessern zwischen 20 und 25 nm gemessen. Das Regime der starken Kopplung ermöglicht es weiterhin, Rückschlüsse auf die Oszillatorstärke der eingewachsenen Quantenpunkte zu ziehen. So konnte zum Beispiel für die vergrößerten Quantenpunktstrukturen eine Oszillatorstärke von ca. 40 - 50 abgeschätzt werden. Dagegen weisen die leicht verkleinerten Quantenpunkte mit einem Indiumgehalt von 43 % nur eine Oszillatorstärke von ca. 15 - 20 auf. Des Weiteren wurden für einen späteren elektrischen Betrieb der Bauteile dotierte Mikroresonatoren hergestellt. Die hohen Güten der dotierten Türmchen ermöglichten ebenso die Beobachtung von klaren quantenelektrodynamischen Effekten im elektrischen Betrieb. Die untersuchten elektrisch gepumpten Mikroresonatoren mit kleinen GaInAs-Quantenpunkten in der aktiven Schicht operierten im Regime der schwachen Kopplung und zeigten einen deutlichen Purcell-Effekt mit einem Purcell-Faktor von ca. 10 im Resonanzfall. Durch den Einsatz von vergrößerten GaInAs-Quantenpunkten konnte ebenfalls im elektrischen Betrieb das Regime der starken Wechselwirkung mit einer Rabi-Aufspaltung von 85 µeV erreicht werden.
Insects living in temperate latitudes need to adjust their life-history to a seasonally variable environment. Reproduction, growth, and development have to be completed within the limited period where environmental conditions are favourable while climatically adverse conditions have to be spent in a state of diapause. Consequently, questions how individuals adapt their life-history to seasonality and which mechanisms underlie the responses to seasonal cues, like photoperiod, are important issues in the study of life-history strategies. This thesis focuses on the life-history adaptation to seasonality in the wing-dimorphic common pond skater Gerris lacustris L. (Heteroptera: Gerridae). Using a combination of field and laboratory studies as well as mathematical modelling, it is adressed how variation in the availability of thermal energy impacts on various aspects of larval development such as accumulated thermal energy (i.e. physiological development time), developmental pathway (direct reproduction vs. diapause) and wing dimorphism.
In der vorliegenden Arbeit werden lineare Systeme elliptischer partieller Differentialgleichungen in schwacher Formulierung auf konischen Gebieten untersucht. Auf einem zunächst unbeschränkten Kegelgebiet betrachten wir den Fall beschränkter und nur von den Winkelvariablen abhängiger Koeffizientenfunktionen. Die durch selbige definierte Bilinearform genüge einer Gårdingschen Ungleichung. In gewichteten Sobolevräumen werden Existenz- und Eindeutigkeitsfragen geklärt, wobei das Problem mittels Fouriertransformation auf eine von einem komplexen Parameter abhängige Familie T(·) von Fredholmoperatoren zurückgeführt wird. Unter Anwendung des Residuenkalküls gewinnen wir eine Darstellung der Lösung in Form einer Zerlegung in einen glatten Anteil einerseits sowie eine endliche Summe von Singulärfunktionen andererseits. Durch Abschneidetechniken werden die gewonnenen Erkenntnisse auf den Fall schwach formulierter elliptischer Systeme auf beschränkten Kegelgebieten unter Formulierung in gewöhnlichen, nicht-gewichteten Sobolevräumen angewendet. Die für Regularitätsfragen maßgeblichen Eigenwerte der Operatorfunktion T mit minimalem positiven Imaginärteil werden im letzten Kapitel der Arbeit am Beispiel der ebenen elastischen Gleichungen numerisch bestimmt.
Im Zeitraum von Juni 2001 bis Februar 2005 wurden an der Orthopädischen Klinik König-Ludwig-Haus insgesamt 47 Revisionsoperationen unter Verwendung der reversen Endoprothese nach Grammont durchgeführt. Dabei handelte es sich um 31 Wechseloperationen nach fehlgeschlagener Frakturprothese und 14 Revisionen nach osteosynthetischer Versorgung. Zum Zeitpunkt der Operation lag das mittlere Lebensalter bei 66,8 Jahren. In 27 Fällen war die dominante Seite betroffen. Die Anzahl der Voroperationen betrug im Durchschnitt 1,96 (1-8). Die klinische und radiologische Kontrolluntersuchung erfolgte im Mittel 20,9 Monate postoperativ. Die Ergebnisse wurden anhand des Constant-Score erhoben. Zum Zeitpunkt der Nachuntersuchung zeigten sich 38% (18 Fälle) der Patienten mit dem Ergebnis der Operation sehr zufrieden und 53% (25 Fälle) zufrieden, alle Patienten würden den Eingriff erneut durchführen lassen. Der alters- und geschlechtsadaptierte Constant-Score betrug präoperativ 19% und verbesserte sich postoperativ auf 66%. Es wurde in allen Fällen eine deutliche Schmerzreduktion erzielt. Der aktive Bewegungsumfang und damit die Funktionalität der Schulter konnte deutlich gesteigert werden. Zum Zeitpunkt der Nachuntersuchung fanden sich in der radiologischen Untersuchung keine gelockerten Implantate. In sieben Fällen (14,9%) traten revisionsbedürftige Komplikationen auf. Hinsichtlich der vorausgehenden Versorgung ließen sich nach fehlgeschlagener Osteosynthese tendenziell bessere Ergebnisse erzielen als bei Wechseloperationen nach Frakturprothese.
Die Stomata in der Epidermis von Pflanzen sind Poren, die den Gasaustausch mit der Atmosphäre regulieren. Die Öffnungsweite der Stomata kann verändert werden, was eine Optimierung der CO2 Aufnahme für die Photosynthese ermöglicht und gleichzeitig den Wasserverlust durch Transpiration minimiert. Um diese Funktion zu erfüllen, können Stomata verschiedene Stimuli wie Wasserstress (durch Abscisinsäure), Licht und CO2 wahrnehmen. Die oben genannten Reize führen dann zu einer Aufnahme oder Abgabe von osmotisch aktiven Substanzen in zwei Schließzellen, welche die Stomaöffnung kontrollieren. Die Rezeptoren zur Wahrnehmung dieser Stimuli, die intrazellulären Signalwege und die beteiligten Ionentransportproteine in den Schließzellen sind nur lückenhaft bekannt. In dieser Arbeit lag ein Hauptaugenmerk auf der Rolle von Anionenkanälen der Plasmamembran bei Stomabewegungen, sowie auf den Signalwegen welche diese Kanäle steuern. Die Aktivität der Anionenkanäle wurde mit der DEVC (Double Electrode Voltage Clamp) Einstich-Methode in Schließzellen in der intakten Pflanze gemessen, kombiniert mit Calcium Imaging durch den Ca2+ Indikator Farbstoff FURA2. Stomaschlussreaktionen werden durch Abscisinsäure (ABA), CO2 und Dunkelheit induziert und bei allen drei Stimuli konnten wir in Nicotiana tabacum eine Aktivierung von Anionenkanälen beobachten. Das führt zu Anionenefflux aus den Schließzellen und einer Depolarisation der Plasmamembran, was wiederum Kalium-Efflux-Kanäle spannungsabhängig aktiviert. Der resultierende Verlust osmotisch aktiver Teilchen führt dann zu Turgorabnahme der Schließzellen und Stomaschluss. Das zeitliche Muster der Anionenkanalaktivität bei dem Stomaschluss, ausgelöst durch CO2, Dunkelheit und ABA war bei allen Reizen ähnlich. Es zeigte sich eine charakteristische transiente starke und darauf folgende schwächere Anionenkanalaktivität. Dieses konservierte Muster lässt Überschneidungen bei der Signaltransduktion der verschiedenen Stimuli vermuten. Die gesteigerte Aktivität der Anionenkanäle während der Reaktion auf ABA und Dunkelheit wurde in ungefähr der Hälfte der Antworten von einem Anstieg der zytosolischen Ca2+ Konzentration begleitet. Bei beiden Stimuli scheinen somit Ca2+ abhängig und unabhängig Signale intrazellulär weitergeleitet zu werden. Allerdings war der Effekt der Ca2+ Signale auf die Aktivität der Anionenkanäle bei den beiden Stimuli unterschiedlich. Eine zytosolisch erhöhte Ca2+ Konzentration konnte bei Antworten auf ABA nicht mit einer erhöhten Anionenkanalaktivität in Verbindung gebracht werden, bei Dunkelheit hingegen wurde die Aktivität der Anionenkanäle in Anwesenheit von Ca2+ gesteigert. Die wichtige Rolle von Anionenkanälen beim Stomaschluss lässt vermuten, dass ihre Deaktivierung eine Vorraussetzung für eine Stomaöffnung ist. Blaulicht führt bei niedrigen Photonen-Fluss Raten zu Stomaöffnung und sollte daher Anionenkanäle inhibieren. Übereinstimmend damit konnten wir tatsächlich zeigen, dass Blaulicht in Schließzellen von Vicia faba und Arabidopsis thaliana Anionenkanäle deaktiviert. Diese Deaktivierung ist von den Phototropin-Blaulichtrezeptoren abhängig, da die Deaktivierung der Anionenkanäle in Arabidopsis thaliana phot1/phot2 Doppelmutanten nicht beobachtet werden konnte. Neben einer Blaulicht spezifischen Antwort öffnen Stomata auch in Antwort auf photosynthetisch aktive Strahlung (PAR). Die PAR Wahrnehmung scheint zu einem wesentlichen Teil über Veränderungen der interzellulären CO2 Konzentration, ausgelöst durch die Photosyntheseaktivität des Mesophylls, stattzufinden (Roelfsema et al., 2002). In Übereinstimmung mit dieser Hypothese konnten wir in Schließzellen in Albino Blattarealen von Chlorophytum comosum und gebleichten Vicia faba keine Reaktion auf PAR beobachten, obwohl Schließzellen von Chlorophytum comosum in Albino Bereichen funktionierende Chloroplasten besitzen. Die Rolle von CO2 bei der PAR Antwort haben wir des Weiteren in NtMPK4 antisense Pflanzen untersucht. Stomata von NtMPK4 antisense Pflanzen haben nicht auf Änderungen in der atmosphärischen CO2 Konzentration reagiert und zeigten eine stark reduzierte Antwort auf PAR. Diese Ergebnisse bestätigen die wichtige Rolle der intrazellulären CO2 Konzentration bei der PAR Antwort, sie zeigen aber auch, dass es anscheinend zusätzlich zu CO2 noch ein weiteres PAR abhängiges Signal für Stomaöffnung gibt.
Es wurden die Effekte einer Blockade von p38 MAPK durch SB 239063 über einen Zeitraum von 10 Wochen nach Myokardinfarzierung am Tiermodell der Ratte untersucht. P38 MAPK, ein Signaltransduktionsmolekül mit 4 Isoformen, das in den Zellzyklus, Zelldifferenzierung, Zelltod, Proteinsynthese und Gentranskription eingreift, kommt kardial eine zentrale Bedeutung für die Entstehung der kardiomyozytären Hypertrophie und Apoptose zu. Die ermittelten Daten zeigen eine indifferente und zum Teil negative Auswirkung von SB 239063 bei chronischer Gabe nach Myokardinfarzierung auf das kardiale Remodeling und die Herzfunktion, hingegen einen positiven Effekt auf das Endothel.
Streptococcus pneumoniae (pneumococci) are Gram-positive bacteria and commensals of the nasopharyngeal cavity. Besides colonization, pneumococci are responsible for severe local infections such as otitis media, sinusitis and life-threatening invasive diseases, including pneumonia, sepsis and meningitis. The surface of pneumococci is decorated with proteins that are covalently or non-covalently anchored to the cell wall. The most unique group of cell wall associated proteins in pneumococci are the choline-binding proteins (CBPs). PspC, also known as SpsA or CbpA, is a multifunctional choline-binding protein that plays an essential role in pneumococcal pathogenesis by functioning as an adhesin. PspC promotes adherence of pneumococci to mucosal epithelial cells by interacting in a human specific manner with the free secretory component (SC) or to SC as part of the secretory IgA (SIgA) or polymeric immunoglobulin receptor (pIgR). PspC also interacts specifically with the soluble complement Factor H. Apparently, PspC uses two different epitopes for binding the soluble host protein Factor H and SC of pIgR. However, the mechanism by which these independent interactions facilitate pneumococcal infections under physiological and host specific conditions have not yet been completely elucidated. This study aims to explore the impact of the PspC interaction with human pIgR (hpIgR) or complement regulator Factor H on pneumococcal virulence. Here the cellular and molecular basis of PspC-mediated adherence to and invasion of host epithelial and endothelial cells was demonstrated. The genetic approach, specific pharmacological inhibitors and immunoblot analysis demonstrated the complexity of the induced signal transduction pathways during PspC-hpIgR mediated pneumococcal uptake by host cells. Inhibition studies with specific inhibitors of actin cytoskeleton and microtubules demonstrated that the dynamics of host cell cytoskeleton are essential for pneumococcal uptake by mucosal epithelial cells. Moreover, this study reports for the first time that the small GTPase Cdc42 is essential for pneumococcal internalization into epithelial cells via the PspC-hpIgR mechanism. In addition, in infection experiments performed in presence of specific inhibitors of PI3-kinase/Akt and protein tyrosine kinase (PTKs), hpIgR-mediated pneumococcal uptake by host cells was significantly blocked. Amongst PTKs the Src kinase pathway, ERK1/2 and JNK pathways were implicated during pneumococcal ingestion by hpIgR expressing cells. In addition, inhibition experiments performed in the presence of individual inhibitors or with a combination of inhibitors suggested the independent activation of PI3-kinase/Akt and Src kinase pathways during pneumococcal infections of hpIgR expressing cells. By employing specific inhibitors and siRNA in cell culture infection experiments it was further demonstrated that pneumococcal endocytosis by host epithelial cells via the PspC-hpIgR mechanism depends on clathrin and dynamin. PspC recruits also Factor H to the pneumococcal cell surface. Consequently, the impact of pneumococcal cell surface bound Factor H on adherence to host cells and the molecular mechanism facilitating the uptake of Factor H bound pneumococci by epithelial cells was investigated. Flow cytometry and immunoblots revealed that S. pneumoniae has evolved the ability to recruit both purified Factor H as well as Factor H from human plasma or serum. Moreover, it was demonstrated that the recruitment of Factor H is independent of the PspC-subtypes and that capsular polysaccharide (CPS) interferes with its recruitment. Factor H bound to pneumococci significantly increased bacterial attachment to and invasion of host epithelial cells including nasopharyngeal cells (Detroit562), lung epithelial cells (A549), and human brain-derived endothelial cells (HBMEC). Blocking experiments demonstrated that bacteria bound Factor H interacts via the heparin binding sites on Factor H with eukaryotic cell surface glycosaminoglycans and that this interaction promotes pneumococcal adherence to host cells. In addition, inhibition studies with mAbs recognizing specifically different short consensus repeats (SCR) of Factor H suggested that SCR 19-20 of Factor H are essential for the pneumococcal interaction with host epithelial cells via Factor H. In the presence of Factor H, attachment of pneumococci to human polymorphonuclear leukocytes (PMNs) is enhanced. The integrin CD11b/CD18 was identified as the cellular receptor on PMNs. By using pharmacological inhibitors the impact of host cell cytoskeleton and signalling molecules, such as PTKs and PI3-kinase, for Factor H-mediated pneumococcal internalization into eukaryotic cells was shown. Taken together, the results revealed that Factor-H mediated pneumococcal infection requires a concerted role of host epithelial cell surface glycosaminoglycans, integrins and host cell signalling pathways.
Myelinmutationen des zentralen und peripheren Nervensystems verursachen erheblich behindernde und bislang nicht heilbare Erkrankungen. In dieser Arbeit verwendeten wir transgene PLP überexprimierende Mäuse (PLPtg) als Modell für zentrale Myelinopathien und heterozygot P0 defiziente (P0+/-) Mäuse als Modell für hereditäre Neuropathien des peripheren Nervensystems. Beide Modelle zeigen eine niedriggradige Inflammation des Nervengewebes. Durch Verpaarung mit immundefizienten Mausstämmen konnten wir die Relevanz von Makrophagen und T- Lymphozyten in der Entstehung der Myelinpathologie zeigen. Nachdem wir beweisen konnten, dass CD8+ T- Lymphozyten maßgeblich zur Pathologie in PLPtg Mäusen beitragen untersuchten wir den Einfluss eines wichtigen zytotoxischen Moleküls, Granzym B, auf den neuralen Schaden. Durch Generierung von Granzym B defizienten PLPtg Knochenmarkschimären konnten wir eine deutliche Reduktion des glialen Schadens und der Oligodendrozytenapoptose nachweisen. Granzym B ist also zumindest teilweise verantwortlich für die Schädigung, die durch T- Lymphozyten hervorgerufen wird. Um die zusätzliche Informationen über die Rolle der Immunmodulation in unseren Modellen zu gewinnen, untersuchten wir das koinhibitorische Molekül PD-1, einen CD-28 verwandten Rezeptor, der auf B- und T- Lymphozyten exprimiert wird. Bei der Untersuchung von Myelinmutanten des ZNS und PNS (PLPtg und P0+/-), die zusätzlich PD-1 defizient waren, konnten wir einen signifikanten Anstieg von CD8+ T- Lymphozyten und eine deutliche Verschlechterung des glialen Schadens beobachten. In PLPtg Mäusen induzierte die Abwesenheit von PD-1 verstärkte Oligodendrozytenapoptose und klonale Expansion. Außerdem neigen ZNS- Lymphozyten aber nicht periphere CD8+ T- Zellen zur verstärkten Sekretion von proinflammatorischen Zytokinen. In P0+/- Mäusen führt Abwesenheit von PD-1 zu moderaten motorischen und sensorischen Störungen, was die wichtige Rolle von PD-1 in immunologischen Regulationsmechanismen unterstreicht. Zusammenfassend kann man festhalten, daß Granzym B ein wichtiges Effektormolekül zytotoxischer T- Zellen in PLPtg Mäusen ist. PD-1 spielt eine wichtige Rolle in der Regulation von Effektorzellen in unseren Modellen für zentrale und periphere Myelinopathien. Veränderungen dieser Regulation können deutliche Neuroinflammation mit starker Myelinpathologie hervorrufen. Diese Ergebnisse können dazu beitragen, die starke klinische Variabilität von polygenen und sogar monogenen neurologischen Erkrankungen zu erklären.
The prototyical tumor suppressor p53 is able to arrest cells after DNA damage or as a response to oncogene expression. The transactivation-competent (TA) isoforms of the more recently discovered p53 family member p73 also prevent tumors, but the underlying mechanisms are less well understood. The work presented here addressed this issue by using a cell culture model of tumorigenesis in which normal human diploid fibroblasts are stepwise transduced with oncogenes. Cells in pretransformed stages were shown to harbour high levels of TAp73 mRNA and protein. This positive regulation was probably a result of pRB inactivation and derepression of E2F1, a key activator of TAp73. Consequences for such cells included an increased sensitivity to the cytostatic drug adriamycin, slower proliferation and reduced survival at high cell density, as demonstrated by rescue experiments using siRNA-mediated knockdown of TAp73. In order to identify potential effector pathways, the gene expression profile of siRNA treated, matched fibroblast cell lines with high and low TAp73 levels were compared in DNA microarrays. These findings support the notion of TAp73 up-regulation as an anti-proliferative defense mechanism, blocking the progress towards full transformation. This barrier could be overcome by the introduction of a constitutively active form of Ras which caused a switch from TAp73 to oncogenic DeltaNp73 expression, presumably through the phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) pathway. In summary, the results presented emphasize the tumor-suppressive function of TAp73 and indicate that its downregulation is a decisive event during the transformation of human cells by oncogenic Ras mutants.
Abstract: Background Group formation and food sharing in animals may reduce variance in resource supply to breeding individuals. For some species it has thus been interpreted as a mechanism of risk avoidance. However, in many groups reproduction is extremely skewed. In such groups resources are not shared equally among the members and inter-individual variance in resource supply may be extreme. The potential consequences of this aspect of group living have not attained much attention in the context of risk sensitive foraging. Results We develop a model of individually foraging animals that share resources for reproduction. The model allows analyzing how mean foraging success, inter-individual variance of foraging success, and the cost of reproduction and offspring raising influence the benefit of group formation and resource sharing. Our model shows that the effects are diametrically opposed in egalitarian groups versus groups with high reproductive skew. For individuals in egalitarian groups the relative benefit of group formation increases under conditions of increasing variance in foraging success and decreasing cost of reproduction. On the other hand individuals in groups with high skew will profit from group formation under conditions of decreasing variance in individual foraging success and increasing cost of reproduction. Conclusion The model clearly demonstrates that reproductive skew qualitatively changes the influence of food sharing on the reproductive output of groups. It shows that the individual benefits of variance reduction in egalitarian groups and variance enhancement in groups with reproductive skew depend critically on ecological and life-history parameters. Our model of risk-sensitive foraging thus allows comparing animal societies as different as spiders and birds in a single framework.
Rezidive bei Polyposis nasi nach operativer Therapie - ätiologische und prognostische Faktoren
(2008)
Kurzfassung in Deutsch: Trotz intensivster Forschung in den letzten Jahrzehnten, bleiben letztlich Äthiologie und Pathogenese der Polyposis nasi weitgehend ungeklärt. In der Behandlung fehlt daher ein kausaler Therapieansatz, die Therapie der Wahl besteht bislang in der chirurgischen Sanierung der betroffenen Nasennebenhöhlen. Die hohen Rezidivraten nach operativer Therapie stellen jedoch ein großes Problem dar. Die Polyposis nasi scheint eine hohe Assoziation zu zeigen mit den Begleiterkrankungen Asthma bronchiale, Aspirin- Intoleranz und Allergien. Um herauszufinden inwieweit diese den postoperativen Heilungsverlauf und die Rezidivhäufigkeit beeinflussen, wurden in dieser Arbeit 54 Patienten, die in den Jahren 1991 bis einschließlich 1993 an der Würzburger Universitätsklinik für Hals-, Nasen- und Ohrenkrankheiten aufgrund der Primärdiagnose Polyposis nasi operiert worden waren mittels der Daten aus den Krankenakten sowie eines speziell entwickelten Fragebogens über einen Zeitraum von mindestens zehn Jahren postoperativ nachbeobachtet. Neben den drei Begleiterkrankungen wurden die Risikofaktoren Nikotin- und Alkoholkonsum sowie die postoperative Verwendung topischer Kortikoide mit den Daten zu Geschlecht, Alter, postoperativen Beschwerden, der Rezidivhäufigkeit und der Gesamtzahl der Operationen pro Patient korreliert. Im untersuchten Patientengut war überwiegend das männliche Geschlecht betroffen, die Patienten zumeist mindestens dreißig Jahre alt. Innerhalb von zehn Jahren traten Rezidive bei 22% der Patienten auf. Etwa jeder 5. Polypenpatient (22%) litt unter Asthma bronchiale, 17% der Patienten unter einer Aspirin- Intoleranz. In unserer Auswertung zeigten beider Erkrankungen keinen negativen Einfluss auf die postoperative Rezidivwahrscheinlichkeit. Über die Hälfte der Patienten litten unter Allergien, bei diesen Personen traten Rezidive seltener auf, als bei den Nichtallergikern. Dieses Ergebniss unterstützt die aktuellen Thesen in der Literatur, dass Allergien keine negative Auswirkung auf die chronisch polypöse Sinusitis zeigen. Unsere Daten zur postoperativen Lokaltherapie können die Angaben aus der Literatur bestätigen, dass topisch verabreichte Kortikosteroide eine Ausheilung der Nasenpolypen begünstigen und Rezidive vermindern. Da bei einem Viertel unserer Patienten die Nasenpolypen familiär gehäuft auftraten, lässt sich eine genetische Komponente in der Pathogenese der Nasenpolypen vermuten. Unter den Alkoholkonsumenten fanden wir deutlich höhere Rezidivraten als unter den Patienten, die dies verneinten. In histologischen Arbeiten wurde bereits von einer Störung der mukoziliären Clearance der respiratorischen Schleimhaut durch Alkohol berichteten, möglicherweise könnte Alkoholgenuss über diesen Mechanismus eine Polypenbildung begünstigen. Nikotin hatte in unserer Arbeit keinen Einfluss auf die Polypenbildung. Aufgrund unserer Ergebnisse wird die Hypothese aufgestellt, dass Alkoholkonsum und hereditäre Faktoren eine relevante Rolle in der Pathogenese der Polyposis nasi spielen. Da eine familiäre Häufung, Alkohol- und Nikotinkonsum bislang in der Forschung nur unzureichend Beachtung fanden, sollte in prospektiven Studien ihre Auswirkung auf die Polypenbildung und insbesondere die Ergebnisse nach operativer Therapie ausführlich untersucht werden. Aufgrund unserer Ergebnisse wird die Hypothese aufgestellt, dass Alkoholkonsum und hereditäre Faktoren eine relevante Rolle in der Pathogenese der Polyposis nasi spielen. Da eine familiäre Häufung, Alkohol- und Nikotinkonsum bislang in der Forschung nur unzureichend Beachtung fanden, sollte in prospektiven Studien ihre Auswirkung auf die Polypenbildung und insbesondere die Ergebnisse nach operativer Therapie ausführlich untersucht werden.
In der vorliegenden Arbeit wurden die Krankengeschichten von 93 Patienten mit sekundären Lebertumoren kolorektaler Karzinome und von 39 Patienten mit Hepatozellulären Karzinomen aufgearbeitet, die im Zeitraum 1995 bis 2003 an der Chirurgischen Universitätsklinik Würzburg in kurativer Absicht operiert wurden. Es konnte eine umfassende Darstellung der epidemiologischen Daten, der Tumorstadien sowie der operativen und postoperativen Verläufe erreicht werden. Als prognostisch ungünstige Faktoren für das Langzeitüberleben der Patienten mit Lebermetastasen kolorektaler Karzinome konnten ein CEA-Wert von mehr als 16,8 ng/ml und ein Sicherheitsabstand von weniger als 5 mm identifiziert werden. Kein Zusammenhang fand sich mit dem Diagnosezeitpunkt der Metastasierung, der Art der Resektion und dem Alter der Patienten. Ebenfalls konnte kein statistisch signifikanter Zusammenhang zwischen Staging, Grading und Lokalisation des Primärtumors nachgewiesen werden. Bei den Patienten mit Hepatozellulären Karzinomen wurden das Alter, der Zirrhosegrad der Leber, die Größe des Tumors und die Höhe des Tumormarkers AFP als signifikante Faktoren für das Langzeitüberleben gefunden. Die Art der Resektion zeigt eine deutliche Tendenz zur Signifikanz und scheint ebenfalls einen Einfluss auf das Outcome der Patienten zu haben. Insgesamt konnte nachgewiesen werden, dass die Leberresektion primärer und sekundärer Lebertumoren ein sicheres Operationsverfahren mit niedriger Morbidität und Mortalität ist, das das Überleben der Patienten signifikant verlängert. Offen bleibt, wie sich die Therapie des hepatozellulären Karzinoms vor dem Hintergrund der Lebertransplantation weiterentwickeln wird. Zum einen stellt die Transplantation ein Verfahren dar, bei dem höhere Überlebenszeiten und längere tumorfreie Intervalle erreicht werden können, zum anderen ist der bestehende Mangel an Spendeorganen momentan das größte Problem, um jedem Patienten, der ein Kandidat zur Transplantation wäre, ein Organ zur Verfügung zu stellen.
The Internet sees an ongoing transformation process from a single best-effort service network into a multi-service network. In addition to traditional applications like e-mail,WWW-traffic, or file transfer, future generation networks (FGNs) will carry services with real-time constraints and stringent availability and reliability requirements like Voice over IP (VoIP), video conferencing, virtual private networks (VPNs) for finance, other real-time business applications, tele-medicine, or tele-robotics. Hence, quality of service (QoS) guarantees and resilience to failures are crucial characteristics of an FGN architecture. At the same time, network operations must be efficient. This necessitates sophisticated mechanisms for the provisioning and the control of future communication infrastructures. In this work we investigate such echanisms for resilient FGNs. There are many aspects of the provisioning and control of resilient FGNs such as traffic matrix estimation, traffic characterization, traffic forecasting, mechanisms for QoS enforcement also during failure cases, resilient routing, or calability concerns for future routing and addressing mechanisms. In this work we focus on three important aspects for which performance analysis can deliver substantial insights: load balancing for multipath Internet routing, fast resilience concepts, and advanced dimensioning techniques for resilient networks. Routing in modern communication networks is often based on multipath structures, e.g., equal-cost multipath routing (ECMP) in IP networks, to facilitate traffic engineering and resiliency. When multipath routing is applied, load balancing algorithms distribute the traffic over available paths towards the destination according to pre-configured distribution values. State-of-the-art load balancing algorithms operate either on the packet or the flow level. Packet level mechanisms achieve highly accurate traffic distributions, but are known to have negative effects on the performance of transport protocols and should not be applied. Flow level mechanisms avoid performance degradations, but at the expense of reduced accuracy. These inaccuracies may have unpredictable effects on link capacity requirements and complicate resource management. Thus, it is important to exactly understand the accuracy and dynamics of load balancing algorithms in order to be able to exercise better network control. Knowing about their weaknesses, it is also important to look for alternatives and to assess their applicability in different networking scenarios. This is the first aspect of this work. Component failures are inevitable during the operation of communication networks and lead to routing disruptions if no special precautions are taken. In case of a failure, the robust shortest-path routing of the Internet reconverges after some time to a state where all nodes are again reachable – provided physical connectivity still exists. But stringent availability and reliability criteria of new services make a fast reaction to failures obligatory for resilient FGNs. This led to the development of fast reroute (FRR) concepts for MPLS and IP routing. The operations of MPLS-FRR have already been standardized. Still, the standards leave some degrees of freedom for the resilient path layout and it is important to understand the tradeoffs between different options for the path layout to efficiently provision resilient FGNs. In contrast, the standardization for IP-FRR is an ongoing process. The applicability and possible combinations of different concepts still are open issues. IP-FRR also facilitates a comprehensive resilience framework for IP routing covering all steps of the failure recovery cycle. These points constitute another aspect of this work. Finally, communication networks are usually over-provisioned, i.e., they have much more capacity installed than actually required during normal operation. This is a precaution for various challenges such as network element failures. An alternative to this capacity overprovisioning (CO) approach is admission control (AC). AC blocks new flows in case of imminent overload due to unanticipated events to protect the QoS for already admitted flows. On the one hand, CO is generally viewed as a simple mechanism, AC as a more complex mechanism that complicates the network control plane and raises interoperability issues. On the other hand, AC appears more cost-efficient than CO. To obtain advanced provisioning methods for resilient FGNs, it is important to find suitable models for irregular events, such as failures and different sources of overload, and to incorporate them into capacity dimensioning methods. This allows for a fair comparison between CO and AC in various situations and yields a better understanding of the strengths and weaknesses of both concepts. Such an advanced capacity dimensioning method for resilient FGNs represents the third aspect of this work.
In this thesis, the low-temperature regime of replica symmetry breaking in the SK-model has been thoroughly investigated. In order to access this regime and to perform self-consistence calculations with high accuracy at high orders of replica symmetry breaking, a formalism has been developed which reduces the numerical effort to the absolute minimum. The central idea of its derivation is the identification of asymptotic regions in which the recursion relations can be solved analytically. The new object in the numerical treatment is then the correction to this asymptotic regime, represented by a sequence of so-called kernel correction functions. This method increased the effciency of the numerics considerably so that up to 200 orders of RSB could be calculated at zero temperature and zero external field, and up to 60 (65) orders of RSB for finite temperature (external field). The remarkable high precision of these calculations allowed the extraction of several quantities with accuracy exceeding the literature values by several orders of magnitude. The results of the numerical calculations have been analyzed in great detail. Especially the convergence behavior of various observables and of the order function with respect to the RSB order has been investigated since the high but finite RSB regime has been addressed in the present work for the first time. Several unexpected features of finite order replica symmetry breaking have been observed.
Die Zusammenlageurng spleißosomaler UsnRNPs erfolgt beim Menschen und anderen Vertebraten durch den makromolekularen SMN-Komplex. Dieser besteht aus insgesamt neun Proteinen, genannt SMN und Gemin2-8. In dieser Arbeit wurde die Evolution dieser molekularen Maschine untersucht. Dazu wurden die Genome mehrerer Modellorganismen bioinformatisch nach Orthologen von SMN und seinen Komplexpartnern durchsucht. Es zeigte sich, dass SMN und Gemin2 die Kernkomponenten des Komplexes darstellen. Von diesen ausgehend kamen weitere Komponenten im Laufe der Evolution hinzu und zwar blockweise, wie es ihrer physischen Assoziation im humanen Komplex entspricht. Um diese Befunde einer biochemischen Überprüfung zu unterziehen, wurde ein neues Affinitätsepitop, das TagIt-Epitop, entwickelt. Nach stabiler Transfektion von Drosophila Schneider2-Zellen konnte das Fusionsprotein effizient exprimiert und der Drosophila-SMN-Komplex nativ aufgereinigt werden. Die massenspektrometrische Untersuchung des Komplexes zeigte, dass SMN und Gemin2 seine einzigen stöchiometrischen Komponenten sind. Dies ist in eindrucksvoller Übereinstimmung mit den bioinformatischen Daten. Der aufgereinigte Komplex lagert in vitro Sm-Proteine mit der entsprechenden UsnRNA zum UsnRNP-core-Komplex zusammen. Diese Ergebnisse ließen sich nach rekombinanter Rekonstitution des SMN/Gemin2-Dimers rekapitulieren. Dabei zeigte sich, dass der SMN-Komplex die unkoordinierte Bindung der Sm-Proteine an „falsche“ RNAs verhindert. Folglich genügen SMN und Gemin2 zur Zusammenlagerung des Sm-core-Komplexes, während die übrigen Gemine weitere Funktionen im Kontext der UsnRNP-Biogenese spielen könnten. Aus evolutionsbiologischer Sichtweise ist der SMN-Komplex aus Drosophila ein eindrückliches Beispiel, wie die Vereinfachung eines biochemischen Prozesses zur Kompaktierung des Genoms beitragen kann.
Charcot-Marie-Tooth 1B (CMT1B) is a progressive inherited demyelinating disease of human peripheral nervous system leading to sensory and/or motor function disability and is caused by mutations in the P0 gene. Mice heterozygously deficient for P0 (P0+/-) are an adequate model of this human disorder showing myelin degeneration, formation of onion bulbs, remyelination and a reduced motor conduction velocity of around 30m/s similar to patients. Previously, it had been shown that T-lymphocytes and macrophages play a crucial role during pathogenesis in peripheral nerves of P0+/- mice. Both, T-lymphocytes and macrophages increase in number in the endoneurium and deletion of T-lymphocytes or deletion of a macrophage-directed cytokine ameliorates the disease. In this study the monocyte chemoattractant protein-1 (MCP-1) was identified as an early regulated cytokine before onset of disease is visible at the age of six months. MCP-1 mRNA and protein expression could be detected in femoral quadriceps and sciatic nerves of P0+/- mice already at the age of one month but not in cutaneous saphenous nerves which are never affected by the disease. MCP-1 was shown to be expressed by Schwann cells and to mediate the immigration of immune cells into peripheral nerves. Deletion of MCP-1 in P0+/- mice accomplished by crossbreeding P0 and MCP-1 deficient mice revealed a substantial reduction of immune cells in peripheral nerves of P0+/-/MCP-1+/- and P0+/-/MCP-1-/- mice at the age of six months. In twelve months old mice reduction of immune cells in peripheral nerves is accompanied by amelioration of demyelinating disease in P0+/-/MCP-1+/- and aggravation of demyelinating disease in lumbar ventral roots of P0+/ /MCP-1-/- mice in comparison to P0+/ /MCP 1+/+ mice. Furthermore, activation of the MEK1/2-ERK1/2 signalling cascade could be demonstrated to take place in Schwann cells of affected peripheral nerves of P0+/- mice overlapping temporarily and spatially with MCP-1 expression. An animal experiment using a MEK1/2-inhibitor in vivo, CI-1040, revealed that upon reduction of ERK1/2 phosphorylation MCP-1 mRNA expression is diminished suggesting that the activation of the MEK1/2-ERK1/2 signalling cascade is necessary for MCP-1 expression. Additionally, peripheral nerves of P0+/- mice showing reduced ERK1/2 phosphorylation and MCP-1 mRNA expression also show reduced numbers of macrophages in the endoneurium. This study shows a molecular link between a Schwann cell based mutation and immune cell function. Inhibition of the identified signalling cascade might be a putative target for therapeutic approaches.
Warum sind manche Unternehmen und warum manche Regionen innovativer als andere? Zahlreichen wissenschaftlichen Beiträgen zufolge ist die Antwort auf diese Frage vom vorhandenen Humankapital und dem vorhandenen und verfügbaren Wissen abhängig. Innovationen werden von Menschen vorangetrieben. Warum scheinen die Mitarbeiter mancher Unternehmen innovativer zu sein, als die Mitarbeiter anderer Unternehmen? Diese Frage gewinnt angesichts zunehmender Dynamik, einem intensiveren Wettbewerb und einem rascheren Wertewandel im heutigen Unternehmensumfeld an praktischer und theoretischer Relevanz. Tatsächlich erhöht der immer schneller werdende technologische, gesellschaftliche und wirtschaftliche Wandel die bei Innovationsvorhaben ohnehin schon stetig steigende Aufgabenkomplexität und Projektunsicherheit. Allerdings birgt dieser Wandel nicht nur Unsicherheit, sondern schafft in zunehmendem Maße unternehmerische Chancen, die sowohl von Unternehmern und Gründern als auch von Mitarbeitern genutzt werden können. Viele innovationstheoretische Untersuchungen konzentrieren sich auf eine faktorielle Darstellung von erfolgswirksamen Rahmenbedingungen, die es herzustellen gilt, um ein ‚gesundes’ Milieu zu schaffen, in dem Menschen Unternehmen gründen und Innovationen vorantreiben. Verhaltensorientierte Studien im Kontext der Innovations- und Gründungsforschung zeigen, dass gerade Faktoren, die im Zusammenhang mit der Person stehen, einen erheblichen Einfluss auf den Innovations- und Gründungserfolg haben. Um in diesem Kontext eine Ursache für Regionalentwicklung zu finden, verbleibt die Suche nicht bei einer rein auf Faktorausstattung reduzierten Erklärung. Dagegen rückt die Studie den Mikrofaktor Humankapital im Zusammenhang zur Innovationsentwicklung in den Mittelpunkt. Sie leistet damit einen Beitrag zum Entstehungsprozess von Innovationen, indem empirisch untersucht wird, welche unternehmerischen Kompetenzen in einem Innovationsprozess benötigt werden und welche daraus resultierenden Handlungsstrategien den Erfolg der Innovationsteams bedingen.
We investigate iterative numerical algorithms with shifts as nonlinear discrete-time control systems. Our approach is based on the interpretation of reachable sets as orbits of the system semigroup. In the first part we develop tools for the systematic analysis of the structure of reachable sets of general invertible discrete-time control systems. Therefore we merge classical concepts, such as geometric control theory, semigroup actions and semialgebraic geometry. Moreover, we introduce new concepts such as right divisible systems and the repelling phenomenon. In the second part we apply the semigroup approach to the investigation of concrete numerical iteration schemes. We extend the known results about the reachable sets of classical inverse iteration. Moreover, we investigate the structure of reachable sets and systemgroup orbits of inverse iteration on flag manifolds and Hessenberg varieties, rational iteration schemes, Richardson's method and linear control schemes. In particular we obtain necessary and sufficient conditions for controllability and the appearance of repelling phenomena. Furthermore, a new algorithm for solving linear equations (LQRES) is derived.
Rat organic cation transporter 1 (rOCT1): investigation of conformational changes and ligand binding
(2008)
Polyspecific organic cation transporters (OCTs) of the SLC22 family mediate downhill transport of organic cations and play an essential role in excretion and distribution of endogenous organic cations and for the uptake, elimination and distribution of cationic drugs and toxins. Although physiological and pharmacological significance of OCTs is widely accepted, many questions concerning structure and transport mechanism still remain open. To investigate conformational changes of the rat OCT1 during transport cycle, voltage-clamp fluorometry was performed with a cysteine-deprived mutant in which phenylalanine 483 in transmembrane helix (TMH) 11 close to the extracellular surface was replaced by cysteine and covalently labeled with tetramethylrhodamine-6-maleimide. Potential-dependent fluorescence changes were observed that were sensitive to the presence of substrates choline, tetraethylammonium (TEA), 1-methyl-4-phenylpyridinium (MPP), and of the contransported inhibitor tetrabutylammonium (TBuA). The data suggest that the transporter undergoes conformational changes in voltage- and substrate-dependent manner which are compatible with alternating access mechanism. Using potential-dependent fluorescence changes as readout, one high-affinity binding site per substrate and two highaffinity binding sites for TBuA were identified in addition to the previously described single interaction sites. Coexisting high-affinity cation binding sites in organic cation transporters may collect xenobiotics and drugs; however, translocation of organic cations across the membrane may only be induced when a low-affinity cation binding site is loaded. Whereas high-affinity binding of TBuA has no effect on cation uptake by wildtype rat OCT1, replacement by cysteine or serine of amino acids W147, F483, and F486 located in a modeled contact region between TMH2 and TMH11 outside the binding pocket leads to inhibition of MPP or TEA uptake. Thus, mutations of amino acids in transport relevant key positions, which can be distinct from the cation binding region, may transform noninhibitory highaffinity binding sites of high-affinity inhibition sites and thereby cause adverse drug reactions in patients.
The control of quantum mechanical processes, especially the selective manipulation of photochemical reactions by shaped fs laser pulses was successfully demonstrated in many experiments in the fields of physics, chemistry and biology. In this work, attention is directed to the control of two systems that mark a bridge to real synthetic chemistry. In a liquid phase environment the outcome of the photo-induced Wolff rearrangement of an industrially relevant diazonaphthoquinone compound, normally used in photoresists (e.g. Novolak) was optimized using shaped fs laser pulses. In the second series of experiments chemical reactions on a catalyst metal surface which comprise laser induced molecular bond formation channels were selectively manipulated for the first time. The control of liquid phase reactions necessitates adequate spectroscopic signals that are characteristic for the formed product species. Therefore, a pump-probe setup for transient absorption spectroscopy in the mid-infrared for the purpose of investigating ultrafast structural changes of molecules during photoreactions was constructed. This versatile setup enables to monitor structural changes of molecules in the liquid phase and to find appropriate feedback signals for the control of these processes. Prior to quantum control experiments, the photoinduced Wolff-rearrangement reaction of 2-diazo-1-naphthoquinone (DNQ) dissolved in water and methanol was thoroughly investigated. Steady state absorption measurements in the mid-infrared in combination with quantum chemical density functional theory (DFT) calculations revealed the characteristic vibrational bands of DNQ and of possible products. A mid-infrared transient absorption study was performed, to illuminate the structural dynamics of the ultrafast rearrangement reaction of DNQ. The experimental observations indicate, that the Wolff rearrangement reaction of DNQ proceeds within 300 fs. A model for the relaxation dynamics of the ketene photoproduct and DNQ after photoexcitation can be deduced that fits the measured data very well. The object of the quantum control experiments on DNQ was the improvement of the ketene yield. It was shown that the ketene formation after Wolff rearrangement of DNQ is very sensitive to the shape of the applied excitation laser pulses. The variation of single parameters, like the linear chirp as well as the pulse separation of colored double pulses lead to the conclusion that the well known intrapulse dumping mechanism is responsible for the impact of the frequency ordering within the excitation pulse on the photoproduct yield. Adaptive optimizations using a closed learning loop basically lead to the same result. Adaptive fs quantum control was also applied to surface reactions on a catalyst metal surface for the first time. Therefore, the laser-induced catalytic reactions of carbon monoxide (CO) and hydrogen (H2) on a Pd(100) single crystal surface were studied. This photochemical reaction initiated with fs laser pulses has not been observed before. Several product molecules could be synthesized, among them also species (e.g. CH^3+) for whose formation three particles are involved. The systematic variation of different parameters showed that the reactions are sensitive to the catalyst surface, the composition of the adsorbate and to the laser properties. A pump-probe study revealed that they occur on an ultrafast time scale. These catalytic surface reactions were then investigated and improved with phaseshaped fs laser pulses. By applying a feedback optimal control scheme, the reaction outcome could be successfully manipulated and the ratio of different reaction channels could be selectively controlled. Evidence has been found that the underlying control mechanism is nontrivial and sensitive to the specific conditions on the surface. The experiments shown here represent the first successful experiment on adaptive fs quantum control of a chemical reaction between adsorbate molecules on a surface. In contrast to previous quantum control experiments, reaction channels comprising the formation of new molecular bonds rather than the cleavage of already existing bonds are controlled. This work successfully showed that quantum control can be extended to systems closer to situations encountered in synthetic chemistry as was demonstrated in the two examples of the optimization of a complicated rearrangement reaction and the selective formation of chemical bonds with shaped fs laser pulses.
Die 31P-MRS ist aktuell die einzige verfügbare nicht-invasive Methode mit der der Herzmetabolismus ohne radioaktive Tracer untersucht werden kann. MRS ermöglicht Einblicke in die Energetik der ischämischen Herzkrankheit, des Herzinfarkts, der hypertrophen Kardiomyopathie oder auch der Herzklappenfehler. Ferner kann die Methode zur Überwachung des Therapieerfolgs o.g. Krankheiten genutzt werden. Gegenwärtig wird die MR-Spektroskopie, aufgrund der geringen räumlichen und zeitlichen Auflösung sowie der geringen Reproduzierbarkeit, jedoch nur in der Forschung angewendet. Die Einführung von MRT-Sytemen höherer Feldstärke, z.B. 7 Tesla, wird vermutlich eine Optimierung der Auflösung und Reproduzierbarkeit ermöglichen und damit die 31P-MRS in die klinische Diagnostik integrieren können. Die vorliegende Arbeit befasst sich neben der methodischen Weiterentwicklung und Standardisierung der MRS mit einem direkten Vergleich MR-tomographischer (LE) und MR-spektroskopischer (AW-CSI) Techniken zur Detektion von Infarktfolgen. Hierbei konnte durch die simultane Anwendung von MRS und Late Enhancement, ein bereits in der klinischen Infarktdiagnostik etabliertes Verfahren, die Aussagekraft der MR-Spektroskopie in Bezug auf die Infarktlokalisation validiert werden. Ein wesentlicher Vorteil der MRS gegenüber dem Late Enhancement besteht darin, dass bereits frühzeitig pathologische Veränderungen des Metabolismus in Arealen wie dem remote, stunned oder hibernating myocardium detektiert werden können. Letztere demarkieren sich nicht beim LE. Unter Etablierung eines Segmentationsalgorithmus konnten sehr niedrige Variabilitäten bei dem verwendeten Quantifizierungsprogramm („SLOOP“) erreicht werden. Zusätzlich gelang es durch systematische Analysen die für die Auswertung der MRS benötigten Nachbearbeitungszeiten drastisch zu verkürzen. Als klinische Anwendung erfolgte die Bestimmung des kardialen Metabolismus mittels akquisitionsgewichteter 31P-3D-CSI bei Patienten mit Hinterwandinfarkt. Damit konnten erstmalig spulenferne Myokardareale (Hinterwand) hinsichtlich Veränderungen im Metabolismus erfasst werden. Veränderte PCr/γATP-ratios wurden bei Infarktpatienten gegenüber einem Kollektiv herzgesunder Probanden gefunden. Eine exakte Lokalisation der untersuchten Infarkte und damit eine Validierung der spektroskopischen Datenanalyse wurden durch den Vergleich mit den simultan aufgenommenen Late Enhancement Bildern möglich. Damit eröffnet sich in Verbindung mit zunehmend zur Verfügung stehenden Hochfeldgeräten (3T und mehr) für die MRS der Weg zu einem wichtigen klinischen Diagnostikwerkzeug zur Bestimmung von Prognoseparametern bei kardialen Erkrankungen.
Quantifizierung des postmortalen RNA-Status im Gehirn mittels Real-time-PCR: Ein Beitrag zur Bestimmung der Leichenliegezeit Der postmortale Nukleinsäureabbau verläuft unterschiedlich: während DNA im Allgemeinen als stabil angesehen wird und erst mit Einsetzen von Fäulniserscheinungen stärkerer Degradation unterliegt, wird RNA mit dem Sistieren der Kreislauftätigkeit relativ rasch abgebaut. Eine Reihe von Studien hat aber gezeigt, dass RNA in bestimmten Geweben eine höhere Stabilität besitzt als ursprünglich angenommen. Dies könnte Bedeutung für die molekulare Medizinforschung besitzen, die auf Genexpressionsstudien in postmortalem Gewebe angewiesen ist. Außerdem könnte eine Quantifizierung der RNA-Degradation z.B. durch Real-time-PCR zur Eingrenzung der Leichenliegezeit genutzt werden. In dieser Studie wurde ein quantitativer Vergleich verschiedener sog. Haushaltsgene (u.a. GAPDH, ß-Actin, FASN) in Gehirngewebe mit einer Leichenliegezeit zwischen 0 und 96 Stunden und unter alternativen Ansätzen zur reversen Transkription (oligo-(dT)-Primer mit und ohne sog. Anker, Random Hexamer Primer) durchgeführt. Zunächst erfolgten systematische Untersuchungen zur Effektivität der RNA-Isolierung, reversen Transkription und der PCR im Hinblick auf eine möglichst präzise Quantifizierung. Es zeigte sich, dass die Resultate der Real-time-PCR ein Maß für die ursprünglich in der Probe vorhandene mRNA-Menge darstellen. Weiterhin stellte sich heraus, dass eine deutliche und evtl. auch zur Liegezeitbestimmung nutzbare RNA-Degradation erst nach 24h einsetzt. Ein wesentlicher Unterschied zwischen Random- und oligo-(dT)-priming der reversen Transkription war dabei nicht festzustellen. Diese Ergebnisse belegen zum einen, dass RNA im frühen postmortalen Intervall relativ stabil ist und als Substrat für quantitative Untersuchungen dienen kann, zum anderen, dass ein zeitabhängiger Abbau besteht, der eine Eingrenzung der Leichenliegezeit z.B. mittels Grenzwerten in ein frühes und mittleres Postmortalintervall zulässt.
Ziel dieser klinisch prospektiven Studie ist es myokardiale Fibrose bei Patienten mit hochgradiger symptomatischer Aortenklappenstenose nicht invasiv zu detektieren und ihren Einfluss auf das klinische Langzeitergebnis und auf regionale Deformationseigenschaften des linken -und rechten Ventrikels mittels neuerern echokardiographischen Verfahren wie der Gewebedopplertechnik vor und im Verlauf nach Aortenklappenersatz zu quantifizieren. Methoden: Bei 58 Patienten wurden intraoprativ Biopsien aus dem linken Ventrikel zur histologischen Beurteilung myokardialer Fibrose entnommen und im Serum Biomarker für Fibrose und chronische linksventrikuläre Druckbelastung vor Aortenklappenersatz bestimmt. Zusätzlich wurde bei allen Patienten eine koventionelle Echokardiographie (Beurteilung der globalen Herzfunktion mittels Ejektions Fraktion) zusammen mit einer Strain Rate Imaging Studie (Beurteilung regionaler Myokardfunktion) vor -, 14 Tage nach- und 9 Monate nach Aortenklappenersatz (AKE) durchgeführt. Des Weiteren wurde vor sowie 9 Monate nach AKE eine Gadolinium Late-Enhancement (LE) Magentresonaztomographie (MRT) Studie durchgeführt. (Detektion und Kontrolle der Myokardfibrose) Ergebnisse: Alle Patienten wurden gemäß des Schweregrades der Myokardfibrose aus den Biopsien in drei Gruppen eingeteilt. Gruppe Fibrose φ (n=21 keine Fibrose); Gruppe Fibrose I° (n=15 leichtgradige Fibrose); Gruppe Fibrose II° (n=22 hochgradige Fibrose). Biomarker für Fibrose und chronisch linksventrikukäre Druckbelastung P-III- N-P und NT-pro-BNP waren signifikant niedriger in Gruppe 1 gegenüber den beiden anderen Gruppen. An Hand der globalen Ejektions Fraktion waren Patienten aller drei Gruppen nicht zu unterscheiden. Im Gegensatz dazu war die regionale sytolische Funktion der Gruppe 1 im Vergleich zu Gruppe 3 signifikant höher. Gruppe 3 zeigte vor AKE häufiger und ausgeprägter LE im MRT, das auch neun Monate nach AKE unverändert war. Neun Monate nach Aortenklappenersatz konnte ein signifikant niedrigeres NYHA-Stadium in Gruppe 1 gegenüber Gruppe 3 dokumentiert werden. Zusammenfassung: Diese Daten lassen vermuten, dass bei Patienten mit hochgradiger Aortenklappenstenose myokardiale Fibrose einen signifikanten Einluss auf den klinischen Verlauf und auf die regionale Myokardfunktion hat sowie nicht invasiv detektiert und funktionell mittels Gewebedoppler evaluiert werden kann
Die in der vorliegenden Arbeit eingeführte von Neumann-Darstellung beschreibt jeden Laserpuls auf eineindeutige Weise als Summe von an verschiedenen Punkten des Zeit-Frequenz-Phasenraumes zentrierten, bandbreitebegrenzten Gaußimpulsen. Diese Laserpulse bilden sozusagen die „elementaren“ Bausteine, aus denen jeder beliebige Lichtimpuls konstruiert werden kann. Die von Neumann-Darstellung vereint eine Reihe von Eigenschaften, die sie für eine Anwendung auf dem Gebiet der Quantenkontrolle besonders geeignet erscheinen lässt. So ist sie eine bijektive Abbildung zwischen den Freiheitsgraden des verwendeten Impulsformers und der Phasenraumdarstellung der resultierenden, geformten Laserpulse. Jeder denkbaren Wahl von Impulsformerparametern entspricht genau eine von Neumann-Darstellung und umgekehrt. Trotzdem ermöglicht sie, ebenso wie die Husimi- oder die Wigner-Darstellung, eine intuitive Interpretation der dargestellten Lichtimpulse, da deren zeitliche und spektrale Struktur sofort zu erkennen ist.
Während der Spermatogenese finden erstaunliche Differenzierungsprozessen statt. Reguliert wird die Spermatogenese sowohl hormonell als auch durch Wechselwirkungen zwischen verschiedenen Zelltypen und der extrazellulärer Matrix. Unterteilt wird die Spermatogenese in drei funktionelle Einheiten. Die Proliferationsphase, die Meiose und die Spermiogenese. Im Laufe der Proliferationsphase gehen aus den Spermatogonien, Spermatocyten hervor, die die Meiose durchlaufen. Während der Prophase I der Meiose kommt es zur Reduktion und Rekombination des genetischen Materials, was mit charakteristischen und höchst dynamischen Bewegungsvorgängen der Telomere einhergeht. Auf die Meiose folgt die Spermiogenese, in der das genetische Material in seine „Transportform“ überführt wird und aus einer stationären, zellverbundenen Einheit ein mobiles autark funktionierendes Vehikel des genetischen Materials wird; das Spermium. Um das Verständnis dieser Vorgänge zu erweitern wurden in dieser Arbeit die Verteilungsmuster einiger Proteine in der Kernhülle von Zellen der Spermatogenese, in Hinblick auf ihre dynamische Umverteilung untersucht. Bei diesen Proteinen handelte es sich um die SUN-Domänen Proteine und das meiosespezifische Lamin C2. Die SUN-Domänen Proteine sind Teil des membrandurchspannenden LINC-Komplexes, der Komponenten des Nukleoplasma mit denen des Cytoplasma verbindet. In dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass die SUN-Domänen Proteine, Sun1 und Sun2 während der Meiose exprimiert werden, und an den Anheftungsplatten meiotischer Chromosomen lokalisieren und deren dynamisches Verteilungsmuster dem Verteilungsmuster der Telomere während der Prophase I der Meiose entsprechen. Dies deutet darauf hin, dass Sun1 und Sun2 eine tragende Rolle, während der koordinierten Bewegungsprozessen der Prophase I der Meiose spielen. In der Spermiogenese sind die SUN-Domänen Proteine, Sun1 und Sun3 vertreten. Dabei weist deren unterschiedliche Lokalisation an entgegengesetzten Zellpolen darauf hin, dass Sun1 und Sun3 möglicherweise unterschiedliche Funktionen bei der Umgestaltung des Spermienkopfes während der Spermiogenese erfüllen. Ein weiterer Schwerpunkt dieser Arbeit war die Etablierung einer Mauslinie um die Rolle von Lamin C2 in der Meiose untersuchen zu können. Hierzu wurde eine Lamin C2 Knock-out Studie begonnen. In ersten Untersuchungen der knock-out Tiere konnte eine Größenreduktion der Hoden beobachtet werden. Ebenso konnte ein Abbruch der Meiose vermerkt werden. Die Ergebnisse dieser Arbeit verdeutlichen, dass sowohl die SUN-Domänen Proteine, als auch Lamin C2, wichtige Rollen in dem komplexen Arrangement der Spermatogenese übernehmen.
VACV GLV-1h68 was reported as a diagnostic/therapeutic vector which enters, replicates in, and reveals the locations of tumors in mice. Furthermore, the effect on tumor colonization, on tumor growth, regression and eradication by VACV GLV-1h68 without the need of any known genes with anti-tumoral activities was determined. To investigate differential protein expression between infected tumor cells and corresponding tumors, as well as between infected tumor cells, between infected tumors, proteomics is particularly used, possibly contributing to the understanding oncolytic ability on the protein level of VACV GLV-1h68. The given effects of VACV GLV-1h68 infection on cellular protein expression support tumor cell killing. In this study, differential protein expression was analyzed at different time points with two-dimensional gel electrophoresis (2DE) followed by MALDI-TOF/TOF identification. Comparative analysis of multiple 2-DE gels revealed that the majority of protein expression changes appeared at 48 hours post infection in cell cultivation and at 42 days post infection in tumors. Mass spectrometry identified 68, 75, 159 altered cellular proteins in the GI-101A, HT-29, PC-3 infected cells, respectively, including 30, 23, 49 up-regulated proteins and 38, 52, 110 down-regulated proteins 12 to 48 hours after infection. For xenografts, mass spectrometry identified 270, 101, 91 altered cellular proteins in the infected GI-101A, HT-29, PC-3 tumors, respectively, including 89, 70, 40 up-regulated proteins and 181, 31, 51 down-regulated proteins 7 to 42 days after infection. In general, in the cell lines, the proteins found to be differentially regulated are most often associated with metabolic processes, in particular with primary energy metabolism (glucose catabolism, TCA and lactate production). VAVC GLV 1h68 infection results in hijacking of the host translation apparatus, alteration of cytoskeleton networks, induce ubiqitin proteasome pathway (UPP) disorders. Particularly in tumors, the responses cover a much broader panel of cellular processes, including signalling (e.g., cell death), transport (in particular of iron ions) and migration. A common pathway to be up-regulated in both tumors and cell lines is the "unfolded protein response". Notably, VACV GLV-1h68 affected the anti-apoptosis pathways in GI-101A and PC-3 cancer cells but not in HT-29 xenografts. For example, GI-101A xenografts in mice appear 12 proteins associated with anti-apoptosis function. They were found down-regulated, including tumor protein-translationally-controlled (H-TPT1), rho-GDP-dissociation inhibitor alpha (H-GDIa), ywhaq protein (M-1433T), H-PRDX4, serine/threonine-protein phosphatase-2A-catalytic subunit beta isoform PP2A (M-Ppp2cb), eukaryotic translation initiation factor 2-subunit 1 alpha-35kDa (H-eIF2), H-actinin-α1 (ACTN1 ), Annexin A1 (H-A1), annexin A5 (H-A5), Mouse albumin 1 (M-Alb1), dimethylarginine dimethylaminohydrolase 2 (H-DDAH2). In PC-3 xenografts, anti-apoptosis expression is lesser than those in GI-101A cells, however 3 anti-apoptosis associated proteins were down-regulated such as ARP3 actin-related protein-3-homolog (H-ARP3), Human FLNA protein, Rho GDP dissociation inhibitor (GDI) alpha (H-GDIa). In contrast, in HT-29 xenografts, there are several anti-apoptosis-associated proteins that show even to be up-regulated; they mostly belong to peroxiredoxin proteins. Lesson from HT-29 had been given what various means the HT-29 cells use to escape their apoptosis fate. This suggests that VAVC GLV1h68 infection may induce unbalance of unfolded protein response (UPR) but tending to anti-apoptosis-mediated proteins and promote the destructive elements of UPR, including caspase-12 cleavage and apoptosis. Taken together in this thesis research I have tried to compare protein profiles obtained from responder cell line and from regressing solid tumors colonized by VAVC GLV-1h68 with that of non-responding tumors. I also compared these data with PC-3 prostate cell line and tumor data on intermediate responder which alter mouse protein profiling in tumors similarly to the highly efficacious GI-101A breast tumor cell line. From these comparisons I have deduced exciting protein pattern signature characteristic for a responder or distinctly different from non-responder system. Combining these few crucial genes involved with the transcriptional test data obtained by fellow graduate student at NIH a novel national designed VACV GLV-1h68 strains with enhanced efficacy in many today non-responder cancer cell lines will be available to be tested into ongoing clinical trials.
In the course of this study, several endogenous compounds and model substances were used to mimic the conditions in patients suffering from hypertension. As endogenous compounds, angiotensin II and aldosterone were chosen. As model substances, 4-nitroquinoline-1-oxide (NQO), hydrogen peroxide and phorbol 12-myristate 13-acetate (PMA) were selected. Benfotiamine as well as α-tocopherol proved in the course of the experiments to be able to prevent angiotensin II-induced formation of oxidative DNA strand breaks and micronuclei. This could be due to a prior inhibition of the release of reactive oxygen species and is in contrast to results which were achieved using thiamine. Furthermore, experiments in which cells were pre-incubated with benfotiamine followed by incubation with NQO showed that benfotiamine was not able to prevent the induction of oxidative stress. The hypothesis that benfotiamine has, like α-tocopherol, direct antioxidative capacity was fortified by measurements in cell free systems. In brief, a new working mechanism for benfotiamine in addition to the ones already known could be provided. In the second part of the study, angiotensin II was shown to be dose-dependently genotoxic. This effect is mediated via the angiotensin II type 1 receptor (AT1R) which. Further experiments were extended from in vitro settings to the isolated perfused kidney. Here it could be shown that angiotensin II caused vasoconstriction and DNA strand breaks. Co-perfusion of kidneys with angiotensin II and candesartan prevented vasoconstriction and formation of strand breaks. DNA strand break formation due to mechanical stress or hypoxia could be ruled out after additional experiments with the thromboxane mimetic U 46619. Detailed investigation of the DNA damage in vitro revealed that angiotensin II induces single strand breaks, double strand breaks and 8-hydroxydeoxyguanosine (8-oxodG)-adducts as well as abasic sites. Investigations of the effects of aldosterone-treatment in kidney cells showed an increase of oxidative stress, DNA strand breaks and micronuclei which could be prevented by the steroidal mineralocorticoid receptor antagonist eplerenone. Additional experiments with the non-steroidal mineralocorticoid receptor antagonist (S)-BR-4628 revealed that this substance was also able to prevent oxidative stress and genomic damage and proved to be more potent than eplerenone. In vivo, hyperaldosteronism was imitated in rats by aid of the deoxycorticosteroneacetate (DOCA) salt model. After this treatment, levels of DNA strand breaks and chromosomal aberrations in the kidney could be observed. Furthermore, an increase in the release of ROS could be measured. Treatment of these animals with spironolactone , BR-4628 and enalaprile revealed that all antagonists were effective BR-4628 was the most potent drug. Finally, rosuvastatin was investigated. In HL-60 cells phorbol 12-myristate 13-acetate caused oxidative stress. Rosuvastatin was able to prevent the release of ROS and subsequent oxidative DNA damage when co-incubated with PMA. Furthermore, not only an inhibition of PMA-induced oxidative stress but also inhibition of the unspecific release of ROS induced by hydrogen peroxide was observable. Addition of farnesyl pyrophosphate (FPP), geranylgeranyl pyrophosphate (GGPP), and mevalonate, intermediates of the cholesterol pathway, caused only a marginal increase of oxidative stress in cells treated simultaneously with PMA and rosuvastatin, thus indicating the effect of rosuvastatin to be HMG-CoA-reductase-independent. Investigation of the gene expression of subunits of NAD(P)H oxidase revealed a down-regulation of p67phox following rosuvastatin-treatment. Furthermore, it could be shown that rosuvastatin treatment alone or in combination with PMA increased total glutathione levels probably due to an induction of the gene expression and enzyme activity of γ-glutamylcysteine synthetase (γ-GCS).
Verluste der Heterozygosität (LOH=loss of heterocygosity)in den chromosomalen Abschnitten 2p16.3 und 5q22.2 von Kolonkarzinomen treten gehäuft auf und sind ein indirekter Hinweis auf dort lokalisierte Tumorsupressorgene mit zum Teil prognostischer Relevanz für den Patienten. In einer früheren Publikation konnte gezeigt werden, dass ein LOH im Bereich 2p16.3 mit einer signifikant schlechteren Patientenüberlebensprognose assoziiert ist. In der Nähe der Region 5q.22 befindet sich das bei der Kolonkarzinogenes beteiligte APC-Tumorsupressorgen, welches bei einer Deletion in diesem Bereich mit großer Wahrscheinlich von einem Ausfall betroffen ist, und die Patientenüberlebensprognose beeinflussen kann. Ziel dieser Arbeit war es diese Hypothese anhand zweier für die Regionen 2p16.3 und 5q22.2 spezifischer Mikrosatellitenmarker zu überprüfen. Als Untersuchungskollektiv wurden 165 DNA-Probenpaare jeweils von korrespondierendem Tumor- und Normalschleimhautgewebe herangezogen. Es wurde eine Korrelation der allelischen Verluste mit der Patientenprognose und mehreren klinischen Parametern durchgeführt. Dabei ließ sich in Bezug auf einen Heterozygositätsverlust weder für die Region 2p16.2 noch für die Region 5q22.2 ein signifikanter Einfluss auf die Patientenprognose feststellen. Die Ergebnisse dieser Arbeit können deshalb keinen Hinweis auf ein in den Regionen 2p16.3 und 5q22.2 lokalisiertes Tumorsupressorgen geben.
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Supersymmetry is currently the best motivated extension of the Standard Model and will be subject to extensive studies in the upcoming generation of colliders. The e-e- mode would be a straight forward extension to the currently planed International Linear Collider, planned to operate in e+e- mode. The low background in this mode may prove advantageous in the study of CP- and Lepton Flavour Violtation. In this work a CP sensitive observable based on transverse beam polarisation is introduced and the impact of neutralino mixing on the total cross section in cas of non-vanishing CP-violtating phases is studied in representative scenarios including non-GUT scenarios. Additionally, the mixing of sleptons is studied in the context of LFV, an analytical approximation is developed, and possible background free measurements of these effects are investigated.
Die vorliegende retrospektive Auswertung umfasst 148 Patienten mit Prostatakarzinom, die in den Strahlentherapeutischen Abteilungen von vier fränkischen Kliniken im Zeitraum vom 01.01.1998 bis zum 31.12.2000 primär perkutan bestrahlt wurden. Ziel der Untersuchung war die Analyse der radioonkologischen Versorgungsstrukturen und der Therapieergebnisse für das Prostatakarzinom auf der Ebene eines regionalen Qualitätszirkels. Als Endpunkte wurden das Gesamtüberleben und die biochemische Kontrolle (ASTRO- Kriterien mit Rückdatierung) analysiert. Das Alter der Patienten in den einzelnen Zentren unterschied sich nicht signifikant. Vor Bestrahlung lag bei 58,4% der Patienten ein T1- oder T2- Stadium vor. Die Unterschiede waren hier signifikant, wobei sich die meisten Patienten in Zentrum 2 (72,3%) im T1- oder T2- Stadium befanden. Auch beim Lymphknotenstatus waren die Unterschiede signifikant. So wurde eine N+- Situation am häufigsten in Zentrum 3 (34,4%) dokumentiert. Der Gleason- Score erwies sich ebenfalls als signifikant unterschiedlicher Faktor. Der größte Median (8) wurde in Zentrum 4 erfasst. Beim PSA-Wert lag der niedrigste Median des Ausgangswertes bei 8,4 ng/ml in Zentrum 1, der höchste mit 17,3 ng/ml in Zentrum 3. Dieser Unterschied war nicht signifikant. Die Bestrahlung erfolgte mit einer mittleren Gesamtdosis von 69,1 Gy. Diese war in Zentrum 1 mit 71,0 Gy signifikant am höchsten. Zum Einsatz kamen 2-, 3-, 4- und 5- Felder- Technik in 1- 4 Serien. Signifikante Unterschiede ergaben sich im Zielvolumen, wobei in Zentrum 3 am häufigsten (96,9%) der Lymphabfluss mitbestrahlt wurde. Eine Hormontherapie wurde ebenfalls signifikant am häufigsten in Zentrum 3 eingesetzt. Die aktuarische biochemische Kontrolle nach 5 Jahren betrug 68,8% mit signifikanten Unterschieden zwischen den Zentren (53,1-81,3%). Das 5-Jahres-Gesamtüberleben betrug 72,2% (in den Zentren 59,7-87,8%). Die Kollektive der Zentren weisen deutliche Unterschiede bezüglich der Verteilung von Prognosefaktoren auf. Damit ist zumindest teilweise die heterogene Indikationsstellung zur Strahlentherapie erklärt, die durch verbesserte Interdisziplinarität und Erstellung und Anwendung gemeinsamer Leitlinien vereinheitlicht werden könnte. Die strahlentherapeutischen Konzepte variierten in der Zielvolumendefinition, weniger in der applizierten Gesamtdosis. Insgesamt können die eingesetzten Gesamtdosen heute nicht mehr als Standard gesehen werden. Der Nutzen einer Dosiseskalation auf das Therapieergebnis ist durch Studien belegt, ihr Eingang in die Versorgungsstrukturen muss durch weitere Untersuchungen geprüft werden. Die beobachteten Unterschiede im Gesamtüberleben und der biochemischen Kontrolle sind überwiegend durch Selektionseffekte erklärbar.
Cognitive views of the psychopathology of anxiety propose that attentional biases toward threatening information play a substantial role in the disorders’ etiology and maintenance. For healthy subjects, converging evidence show that threatening stimuli attract attention and lead to enhanced activation in visual processing areas. It is assumed that this preferential processing of threat occurs at a preattentive level and is followed by fast attentional engagement. High-anxious individuals show augmented tendencies to selectively attend toward fear-relevant cues (Mathews, 1990) and exhibit elevated neural processing of threatening cues compared to non-anxious individuals (Dilger et al., 2003). Regarding attentional biases in high-anxious subjects, it remains unanswered up to now whether initial engagement of attention toward threat or difficulties to disengage from threat is an underlying mechanism. Furthermore, little is known whether the preferential (attentive) processing of threatening cues does influence perceptional outcomes of anxious subjects. In order to directly study separate components of attentional bias the first study of this dissertation was a combined reaction time and eye-tracking experiment. Twenty one spider phobic patients and 21 control participants were instructed to search for a neutral target while ignoring task-irrelevant abrupt-onset distractor circles which contained either a small picture of a spider (phobic), a flower (non-phobic, but similar to spiders in shape), a mushroom (non-phobic, and not similar to spiders in shape), or small circles with no picture. As expected, patients’ reaction times to targets were longer on trials with spider distractors. However, analyses of eye movements revealed that this was not due to attentional capture by spider distractors; patients more often fixated on all distractors with pictures. Instead, reaction times were delayed by longer fixation durations on spider distractors. This result does not support automatic capture of attention by phobic cues but suggests that phobic patients fail to disengage attention from spiders. To assess whether preferential processing of phobic cues differentially affects visual perception in phobic patients compared to healthy controls, the second study of this dissertation used a binocular rivalry paradigm, where two incompatible pictures were presented to each eye. These pictures cannot be merged to a meaningful percept and temporarily, one picture predominates in conscious perception whereas the other is suppressed. 23 spider phobic patients and 20 non-anxious control participants were shown standardized pictures of spiders or flowers, each paired with a neutral pattern under conditions of binocular rivalry. Their task was to continuously indicate the predominant percept by key presses. Analyses show that spider phobic patients perceived the spider picture more often and longer as dominant compared to non-anxious control participants. Thus, predominance of phobic cues in binocular rivalry provides evidence that preferential processing of fear-relevant cues in the visual system actually leads to superior perception. In combination both studies support the notion that phobic patients process phobic cues preferentially within the visual system resulting in enhanced attention and perception. At early stages of visual processing, this is mainly reflected by delayed attentional disengagement and across time, preferential processing leads to improved perception of threat cues.
Ziel der vorliegenden Arbeit war die Analyse der Versorgungsstrukturen in der postoperativen Strahlentherapie des Prostatakarzinoms in Nordbayern, um für den Behandlungszeitraum von 1998 bis 2000 Patientenselektion, Behandlungskonzepte und Ergebnisse auf der Ebene eines regionalen Qualitätszirkels zu charakterisieren. Hierfür wurden die Daten von 134 in kurativer Absicht postoperativ perkutan bestrahlter Patienten aus den strahlentherapeutischen Abteilungen von vier fränkischen Kliniken ausgewertet. Als Endpunkte dieser Patterns of Care Studie wurden das Gesamtüberleben und die biochemische Kontrolle (ASTRO-Kriterien mit Rückdatierung) analysiert. Bei der Datenauswertung wurde evident, dass das untersuchte Patientenkollektiv eine ausgeprägte Heterogenität bezüglich der klinischen Eigenschaften aufweist. Diese Studie offenbart somit, dass die Zuweiser im Untersuchungszeitraum die Patienten anhand unterschiedlicher Kriterien sowohl zur Operation als auch zur postoperativen Strahlentherapie selektierten. So differierten Resektionsgrad sowie initialer PSA-Wert zwischen den beteiligten Zentren signifikant. Wesentlich homogener erschien das Patientengut im Hinblick auf Alter, Gleason-Score sowie den pT- und pN- Stadien. Die vorliegende Analyse dokumentiert darüber hinaus die unterschiedlichen strahlentherapeutischen Konzepte im Untersuchungszeitraum von 1998-2000. Ein signifikanter Unterschied zwischen den Zentren im Behandlungsregime ergab sich in der Zielvolumendefinition, wohingegen die applizierten Gesamtdosen vergleichbar waren. Die mittlere Nachbeobachtungszeit lag insgesamt bei 4,8 Jahren. Die aktuarische biochemische Kontrolle nach 5 Jahren betrug 82,1%. Sie variierte zwischen den Zentren nicht signifikant von 63,8% bis 100%. Bei multivariater Analyse zeigte sich, dass die biochemische Kontrolle mit dem Alter und dem initialen PSA-Wert assoziiert war. Das 5-Jahres-Gesamtüberleben betrug 93,9% und variierte ebenfalls nicht signifikant zwischen 88,9% (Zentrum 3) und 94,7% (Zentrum 4). Die Erfassung von Akut- und Spättoxizitäten waren nicht Gegenstand der vorliegenden Untersuchung. Die von Zentrum zu Zentrum unterschiedliche Form der Dokumentation von Akutreaktionen während der Strahlentherapie sowie die nur in geringem Umfange vorliegenden Angaben zu Spätfolgen der Strahlentherapie ließen eine einheitliche Graduierung sowie eine Vergleichbarkeit von Toxizitätsdaten zwischen den Zentren als nicht realistisch erscheinen. Abschließend lässt sich festhalten, dass die Daten eine sehr heterogene Indikationsstellung und insbesondere im Hinblick auf die Zielvolumendefinition eine heterogene Durchführung der postoperativen Strahlentherapie dokumentieren. Dies mag darin mitbegründet sein, dass zum Untersuchungszeitraum keine einheitlichen Leitlinien für das Prostatakarzinom verfügbar waren. Ziele der evidenzbasierten Medizin könnten somit zukünftig sein, Kriterien für eine verbesserte Patientenselektion zu finden und therapeutische Richtlinien in die Praxis zu transferieren. Vielfältige Diskussionen, beispielsweise der Zielvolumendefinition sowie der Therapiealternativen sind gegenwärtig am Beginn. Weitere klinische Studien werden initiiert und deren Ergebnisse abgewartet werden müssen, bis validierte Empfehlungen als Standards etabliert werden können.
Ziel der vorliegenden Arbeit war es, den Umfang der gastrointestinalen Absorption und Metabolisierung von mit der Nahrung aufgenommenen Polyphenolen in vivo zu ermitteln. Darüber hinaus sollte deren systemische Verfügbarkeit anhand von humanen Serum- und Urinproben bestimmt werden. Lebensmittel der Wahl war dabei Apfelsaft. Die Identifizierung und Strukturaufklärung der Polyphenole und ihrer Metabolite erfolgte mittels Hochleistungsflüssigchromatographie-Diodenarray-Detektion (HPLC-DAD), HPLC-Elektrospray-Tandemmassenspektrometrie (HPLC-ESI-MS/MS) sowie Kapillargaschromatographie-Massenspektrometrie (HRGC-MS). Quantitative Analysen wurden mittels HPLC-DAD durchgeführt; für die Bestimmung der Polyphenolgehalte in Urinproben sowie von D-(-)-Chinasäure wurde die HPLC-ESI-MS/MS im Single Reaction Monitoring (SRM) Modus eingesetzt. Zur Etablierung der Polyphenolanalytik und zur Auswahl eines für die Studien geeigneten Saftes wurden die Polyphenolprofile verschiedener Presssäfte aus Most- und Tafeläpfeln sowie kommerziell erhältlicher Apfelsäfte ausgewertet. Für die Säfte aus Tafeläpfeln wurden Polyphenolmengen zwischen 154 und 178 mg/L bestimmt, wohingegen die Säfte aus Mostäpfeln Gehalte zwischen 261 und 970 mg/L aufwiesen. Bei den Säften des Handels wiesen die naturtrüben Apfelsäfte mit 182 bis 459 mg/L höhere Polyphenolgehalte auf als die klaren Produkte (120 - 173 mg/L). Bei oraler Aufnahme kommen die Polyphenole zuerst mit Speichel in Kontakt. Umsetzungen mit zentrifugiertem Speichel führten zu keiner Modifikation der Substanzen. In Gegenwart von nativem Speichel wurden für die ß-glycosidisch gebundenen Flavonoidglycoside hydrolytische Abbaureaktionen in Abhängigkeit der Struktur ihres Zuckerrestes beobachtet. Nach Antibiotikumzugabe wurden deutlich geringere Abbauraten ermittelt. Die Hydrolyse erfolgt demnach hauptsächlich durch Enzyme der bakteriellen Mundflora. Im Weiteren gelangen die Polyphenole über die Speiseröhre in den stark sauren Magen. Zur Überprüfung ihrer Stabilität wurden die Apfelpolyphenole mit künstlichem Magensaft (pH 1,81) über vier Stunden inkubiert. Einzig für Procyanidin B2 wurde ein nahezu vollständiger Abbau nachgewiesen. Nach Passage des Magens erreichen die Polyphenole das neutrale bis leicht alkalische Duodenum. Die Inkubation erfolgte mit simuliertem Duodenalsekret (pH 7,2) über einen Zeitraum von 24 Stunden. Für 5-Kaffeoylchinasäure wurde eine 37%ige Abnahme beobachtet. Dabei wurden 3- und 4-Kaffeolychinasäure, Kaffeesäure, D-(-)-Chinasäure sowie Kaffeesäuremethylester generiert. Vergleichbare Ergebnisse wurden bei der Inkubation von 4-p-Cumaroylchinasäure erhalten. Kaffeesäure unterlag einer 26,3%igen Umsetzung zu Ferulasäure, Dihydrokaffeesäure und Kaffeesäuremethylester. Bei den monomeren Flavan-3-olen wurden mittels HPLC-Analytik an chiraler Phase Epimerisierungen nachgewiesen. Procyanidin B2 war nach vier Stunden nur noch in Spuren erfassbar. Quercetin wurde vollständig in Phloroglucin, 3,4-Dihydroxybenzoesäure und 2,4,6-Trihydroxybenzoesäure gespalten. Um die Verfügbarkeit der Polyphenole im Dickdarm zu untersuchen, wurde eine Interventionsstudie mit naturtrübem Apfelsaft bei Probanden mit einem Stoma des terminalen Ileums durchgeführt. Nach oraler Aufnahme von einem Liter Saft wurde der Ileostomaausfluss über einen Zeitraum von acht Stunden gesammelt. In den Ileostomabeuteln wurden zwischen Null und 33,1% der einzelnen aus dem Apfelsaft aufgenommenen phenolischen Substanzen wiedergefunden. Der ausgeschiedene Anteil der Flavonoidglycoside war dabei abhängig von der Struktur des jeweiligen Zuckerrestes. Als Metabolite waren D-(-)-Chinasäure, 1- und 3-Kaffeoylchinasäure, Phloretin und dessen 2´-O-Glucuronid sowie die Methylester der Kaffee- und p-Cumarsäure nachweisbar. Für die höhermolekularen Procyanidine wurden Wiederfindungen von 90,3% sowie deren partieller Abbau ermittelt. Die systemische Verfügbarkeit der Polyphenole sowie ihre renale Ausscheidung wurden in zwei weiteren Humanstudien mit gesunden Probanden untersucht. Nach Konsum von einem Liter naturtrüben Apfelsaft erfolgten Blutabnahmen über einen Zeitraum von acht Stunden; Urin wurde über einen Zeitraum von 24 Stunden untersucht. Die Bilanzierung der Apfelpolyphenole erfolgte sowohl vor als auch nach enzymatischer Hydrolyse. Kaffeesäure, 5-Kaffeoylchinasäure, 4-p-Cumaroylchinasäure, (-)-Epicatechin, Phloretin und Quercetin waren sowohl im Serum als auch im Urin detektierbar. Insgesamt wurden 5,3% (Serum) bzw. 23% (Urin) der mit dem Saft aufgenommenen phenolischen Verbindungen wiedergefunden. Davon waren im Urin 19,5% in Form hydroxylierter phenolischer Säuren nachweisbar.
In den vergangenen Jahren traten auf den internationalen Kapitalmärkten starke Veränderungen ein. Die Öffnung vieler Länder für den internationalen Kapitalmarkt seit den 1980er Jahren führte allgemein zu einem hohen Anstieg grenzüberschreitender Investitionen. Folgt man der wirtschaftswissenschaftlichen Theorie, sollte aber wesentlich mehr Kapital von Industriestaaten in arme Länder fließen als es tatsächlich der Fall ist. Politische Faktoren bzw. politische Länderrisiken sind entscheidende Faktoren zur Erklärung dieses Phänomens. Hauptgegenstand dieser Arbeit ist die Klärung der Wirkungszusammenhänge zwischen Politik, Kapitalflüssen und Länderrisiken. In der Arbeit werden verschiedene Formen internationalen Kapitals unterschieden. Es ist von entscheidender Bedeutung, wie sich politisches Risiko auf unterschiedliche Kapitalflüsse wie Direktinvestitionen und Schuldenflüsse auswirkt. Dem Kreditmarkt und dem Phänomen des Staatsbankrotts kommt hierbei eine Schlüsselrolle zu. Die Frage, unter welchen politischen Voraussetzungen sich Staaten am internationalen Kapitalmarkt verschulden, ist in der Literatur bislang vernachlässigt worden. Dieser Zusammenhang bestimmt jedoch zu einem hohen Grad die Auslandsschulden eines Landes bei gegebener Kreditwürdigkeit. Die Arbeit konzentriert sich nicht nur auf den Faktor politisches Risiko, sondern beleuchtet die Rolle der „Politik“ als Ganzes. Im ersten Teil der Arbeit Schritt wird der theoretische Zusammenhang zwischen politischen Variablen, Wirtschaftswachstum und verschiedenen Kapitalflüssen untersucht und darauf aufbauend Hypothesen gebildet. Im zweiten Schritt wird gezeigt, wie Investoren Politik bzw. politische Risiken hinsichtlich ihrer Investitionsmöglichkeiten wahrnehmen. Dies geschieht anhand der Länderratings, die von Ratingagenturen veröffentlicht werden, um deren Einschätzung der Kreditwürdigkeit eines Landes dem Markt mitzuteilen. Diese Länderratings sind zu einem wichtigen Element im Wettbewerb staatlicher Akteure um die Gunst von Investoren geworden. Neben ökonomischen Determinanten wird das Länderrisiko auch von sozialen und politischen Faktoren beeinflusst. Es zeigt sich, dass gerade politische Risiken nur schwer voraussehbar und kaum operationalisierbar sind. Außerdem wird deutlich, dass es den Trägern der Analyse an Kompetenz gerade bei der Einschätzung politischer Risiken mangelt. Die Regressionsanalysen bilden den dritten Teil der Arbeit und werden mit einem globalen Datenpanel durchgeführt. Ein zweites Sample wird für Lateinamerika, den regionalen Schwerpunkt der Arbeit, erstellt. Es wird unterschieden nach den politischen Determinanten von Direktinvestitionen, Aktieninvestitionen und Schuldenflüssen. Die politischen Determinanten von Länderratings werden separat untersucht. Fallstudien zu Argentinien und Venezuela vervollständigen die Erkenntnisse der Untersuchung. In einem ersten Schritt wird dabei die jeweilige historische Entwicklung der Kapitalflüsse der Länder im Rahmen ihrer ökonomischen und politischen Geschichte analysiert. Daran schließt sich eine Analyse der Perzeption politischer Risiken während der Schuldenkrise der 1980er Jahre an, die beide Länder betraf. Es wird außerdem gezeigt, welche politischen Institutionen Einfluss auf die wirtschaftliche Leistungsfähigkeit beider Länder haben. Hier wird für Venezuela vor allem die auf Öl basierende Rentenökonomie behandelt und im Falle Argentiniens der Fiskalföderalismus. Am Beispiel der liberalen Reformen Anfang der 1990er Jahre wird gezeigt, warum die Länder mit ihrer Politik trotz ähnlicher Bedingungen unterschiedliche Ergebnisse erzielten. Die Fallstudien schließen mit der Analyse jüngerer Krisen und deren Folgen für die Investoren ab.
The plant surface is the substrate upon which herbivorous insects and natural enemies meet and thus represents the stage for interactions between the three trophic levels. Plant surfaces are covered by an epicuticular wax layer which is highly variable depending on species, cultivar or plant part. Differences in wax chemistry may modulate ecological interactions. We explored whether caterpillars of Spodoptera frugiperda, when walking over a plant surface, leave a chemical trail (kairomones) that can be detected by the parasitoid Cotesia marginiventris. Chemistry and micromorphology of cuticular waxes of two barley eceriferum wax mutants (cer-za.126, cer-yp.949) and wild type cv. Bonus (wt) were assessed. The plants were then used to investigate potential surface effects on the detectability of caterpillar kairomones. Here we provide evidence that C. marginiventris responds to chemical footprints of its host. Parasitoids were able to detect the kairomone on wild type plants and on both cer mutants but the response to cer-yp.949 (reduced wax, high aldehyde fraction) was less pronounced. Experiments with caterpillar-treated wt and mutant leaves offered simultaneously, confirmed this observation: no difference in wasp response was found when wt was tested against cer-za.126 (reduced wax, wt-like chemical composition) but wt was significantly more attractive than cer-yp.949. This demonstrates for the first time that the wax layer can modulate the detectability of host kairomones.
Marine Schwämme (Phylum Porifera) sind sessile Invertebraten, deren Biomasse bis zu 60% aus Mikroorganismen bestehen kann. Während die mikrobielle Diversität in Schwämmen in den letzten Jahren recht gut beschrieben wurde, weiß man noch sehr wenig über mögliche Funktionen und Interaktionen zwischen Schwamm-assoziierten Mikroorganismen mit ihren Wirten. Das Ziel dieser Promotionsarbeit war es, den Prozess der mikrobiellen Nitrifikation im bakterienhaltigen Mittelmeerschwamm Aplysina aerophoba nachzuweisen und im Kontext der Symbiose näher zu untersuchen. Die Nitrifikation beschreibt die zweistufige Oxidation von Ammoniak zu Nitrit und weiter zu Nitrat und wird von bestimmten Mikroorganismen zur Energiegewinnung durchgeführt. Um dieser Fragestellung nachzugehen, wurden physiologische Untersuchungen an lebenden Schwämmen während Freilandexkursionen nach Rovinj (Kroatien) durchgeführt. Frisch gesammelte Schwämme wurden zu unterschiedlichen Jahreszeiten in experimentellen Aquarien jeweils über einen Zeitraum von über 24 Stunden gehältert. Die Konzentrationen von Ammonium, Nitrit und Nitrat wurden in Zeitintervallen mittels photometrischer Nachweise gemessen und die Aufnahme- und Exkretionsraten berechnet. Nitrit wurde in keinem der Experimente messbar ausgeschieden. Ammonium, als natürliches Stoffwechselendprodukt mariner Schwämme, wurde von A. aerophoba in Raten ausgeschieden, die saisonal variabel waren. Im Frühjahr wurde keine Ammonium-ausscheidung beobachtet während die Exkretionsrate zum Sommer hin stetig anstieg. Nitrat, welches natürlicherweise nur durch mikrobielle Nitrifikation entstehen kann, wurde saisonunabhängig konstant ausgeschieden. Ammoniumaufnahme-Experimente zeigten auf, dass Ammonium im Frühjahr rasch aufgenommen wurde und dass Ammonium die Nitratexkretionsrate bis zu vierfach stimulierte, wohingegen im Sommer keine Ammoniumaufnahme und keine Stimulation der Nitratexkretion stattfanden. Durch Zugabe des spezifischen Inhibitors der Nitrifikation, Nitrapyrin, konnte die Nitratexkretion in A. aerophoba vollständig gehemmt werden. Im Gegensatz zu bakterienhaltigen Schwämmen zeigten sogenannte bakterienfreie Schwämme erwartungsgemäß keine Nitratausscheidung. Das 16S rRNA- und das amoA-Gen wurden als molekulare Marker verwendet, um nitrifizierende Mikroorganismen in Schwämmen phylogenetisch zu identifizieren. Es konnten zahlreiche 16S rRNA-Gene aus insgesamt sechs Schwammarten inklusive Aplysina aerophoba amplifiziert und dem marinen Nitrosospira Cluster 1 zugeordnet werden. Aus A. aerophoba konnten auch Nitrosospira amoA-Gensequenzen gewonnen werden. Archaeale 16S rRNA- und amoA-Gensequenzen wurden ebenfalls aus A. aerophoba gewonnen, wobei die 16S rRNA-Gene mit anderen aus Schwämmen stammenden Sequenzen ein Schwamm-spezifisches Cluster innerhalb der Crenarchaea Gruppe I.1A bildeten. Unter Verwendung spezifischer Fluoreszenz-markierter 16S rRNA Sonden konnten den Nitrosospira Cluster 1 und Crenarchaea Gruppe 1 zugehörige Zellen innerhalb des mikrobiellen Konsortiums aus A. aerophoba nachgewiesen werden. Basierend auf der geschätzten Menge nitrifizierender Mikroben in der Schwammmesohylmatrix und den Nitratexkretionsraten wurde eine zellspezifische Ammoniakoxidationsrate von 1,6 fmol Zelle-1 h-1 errechnet. Der Nachweis von 16S rRNA- oder funktionellen Genen des anaeroben mikrobiellen N-Kreislaufs in A. aerophoba verlief negativ. Darüber hinaus wurde eine in vorherigen Arbeiten aus dem mit A. aerophoba assoziierten mikrobiellen Konsortium erstellte Metagenombank auf das Vorhandensein von funktionellen (amoA) Nitrosospira- und Crenarchaea-Genen untersucht. Aus der Sequenzierung des archaealen Metagenomklons 58F6 resultierte die Sequenz des kompletten AMO-Operons eines möglicherweise Schwamm-spezifischen Crenarchaeoten. Diese Ergebnisse liefern erste funktionelle Einblicke in die komplexen Stoffflüsse und Wechselwirkungen zwischen Schwämmen und den mit ihnen assoziierten mikrobiellen Konsortien. Aufgrund dieser Arbeit wurde ein Modell des Stickstoffkreislaufs in A. aerophoba erstellt, welches die Mikroorganismen mit möglichen Stoffwechselfunktionen in dem Wirtsschwamm verknüpft. Diese Arbeit trägt zu dem Informationsstand über die Interaktionen zwischen Schwämmen und Mikroorganismen bei und leistet einen Beitrag zur Aufklärung des Stickstoffkreislaufs in A. aerophoba.
In vorausgegangenen Experimenten unseres Labors war bereits gezeigt worden, dass die Applikation von Glutamat zur transienten Erhöhung der cytosolischen Calciumkonzentration sowie zu einer Depolarisation der Plasmamembran von Mesophyllzellen führt. Pharmakologische Studien weisen auf mögliche Orthologe tierischer ionotroper Glutamatrezeptoren (iGLuRs) hin. Ziel dieser Arbeit war eine vertiefte molekulare und funktionelle Analyse der Glutamatrezeptoren (GLRs) aus Arabidopsis thaliana. Dabei konnten folgende Erkenntnisse gewonnen werden: i. Zugabe von extrazellulärem Glutamat in Kombination mit Glycin führt in Abhängigkeit der extrazellulären ATP-Konzentration (eATP) zu einer transienten Erhöhung der Calciumkonzentration in Mesophyllzellen. ii. Die Reaktion von Mesophyllprotoplasten auf die Applikation von Glutamat und Glycin ist im Vergleich zum intakten Blatt stark reduziert, kann jedoch in Gegenwart von eATP oder Glucose signifikant gesteigert werden. iii. Diese Responsibilität von Mesophyllprotoplasten ist zum Zeitpunkt des Einsetzens der Zellwandsynthese (48h) am höchsten. iv. In Patch-Clamp Experimenten führt die photolytische Freisetzung von extrazellulärem caged-Glutamat bei 34 % der gemessenen A. thaliana Mesophyllprotoplasten zu einem verstärkten Kationentransport über die Plasmamembran. Dieser Kationenstrom kann durch gleichzeitige Anwesenheit von extrazellulärem ATP noch verstärkt werden und ist durch einen Desensitivierungsprozess gekennzeichnet. Die Empfindlichkeit dieser Ströme gegenüber Antagonisten tierischer iGluRs stellt eine Verbindung zu der Genfamilie der AtGLRs dar. v. Coexpressionexperimente ausgewählter AtGLRs geben erste Hinweise auf eine Homo- bzw. eine Heteromerbildung von AtGLR1.1 und AtGLR1.4. Aufgrund fehlender Kanalaktivität konnten einzelne, in Oozyten exprimierte AtGLRs bislang nicht funktionell charakterisiert werden. vi. Studien zur transienten und stabilen Überexpression im homologen Expressionssystem zeigen einen cytotoxischen Effekt bei funktioneller Überexpression ausgewählter AtGLRs. vii. Die Analyse der Stellung des Glutamatrezeptors 3.4 in kälteregulierten Signalnetzwerken via Microarrays weist auf ein überlappendes Aufgabenspektrum der Familie der AtGLRs hin. viii. Im Rahmen von Microarray Transkriptionsanalysen an der glr3.4-1 Mutante konnte ein bisher nicht charakterisiertes, co-reguliertes Protein identifiziert werden. Dieses Protein ist durch den Besitz einer transmembranen Region sowie einer ATP-Bindedomäne charakterisiert und könnte einen möglichen Regulator des AtGLR3.4-Kanals darstellen. ix. Die Überprüfung einer möglichen Beteiligung der pflanzlichen Glutamatrezeptoren an der Generierung der glutamatabhängigen Ca2+-Signale sowie die Suche nach Regulatoren bzw. fehlenden Untereinheiten erfolgte mithilfe Mutanten-„Sreenings“. Die Analyse der bis dato identifizierten, Glutamat-insensitiven Mutanten konnte im Rahmen dieser Arbeit nicht abgeschlossen werden.
Im Rahmen dieser Arbeit wurden neue Borylenübergangsmetallkomplexe dargestellt und charakterisiert. Neben der Synthese und strukturellen Charakterisierung verschiedener hetero bzw. homodinuklear verbrückter und terminaler Borylenkomplexe konnte erstmalig ein Bisborylenkomplex dargestellt werden. Der Einfluss des Lösungsmittels auf den Ablauf der Borylentransferreaktion wurde ebenso untersucht wie der Einfluss der verwendeten Borylenquelle auf die Reaktionsbedingungen des Intermetallborylentransfers. Außerdem wurde ein Beitrag zur Aufklärung des Mechanismus des Intermetallborylentransfer geleistet und Untersuchungen zur Stabilität und Reaktivität der neuen terminalen Borylenkomplexe durchgeführt.
This thesis deals with the synthesis of improved organic semiconductors, the detailed investigation of the molecular properties and the solid state arrangements revealed by single crystal X-ray diffraction and finally the development of structureperformance dependencies by measuring of the charge carrier mobilities of the derivatives in thin film transistors. The two main-goals of this thesis were achieved. Well soluble acene derivatives for spin-coated TFTs were obtained, showing charge carrier mobilities in the range of polymer p-type materials. Novel core-fluorinated perylene bisimide dyes were synthesized particularly and the use of electron deficient substituents lead to PBIs with outstanding air-stable mobilities in thin film transistors prepared by vacuum deposition techniques. The relationship between performance, air stability and solid state packing was elucidated in detail by single crystal X-ray diffraction analysis.
Mobile telecommunication systems of the 3.5th generation (3.5G) constitute a first step towards the requirements of an all-IP world. As the denotation suggests, 3.5G systems are not completely new designed from scratch. Instead, they are evolved from existing 3G systems like UMTS or cdma2000. 3.5G systems are primarily designed and optimized for packet-switched best-effort traffic, but they are also intended to increase system capacity by exploiting available radio resources more efficiently. Systems based on cdma2000 are enhanced with 1xEV-DO (EV-DO: evolution, data-optimized). In the UMTS domain, the 3G partnership project (3GPP) specified the High Speed Packet Access (HSPA) family, consisting of High Speed Downlink Packet Access (HSDPA) and its counterpart High Speed Uplink Packet Access (HSUPA) or Enhanced Uplink. The focus of this monograph is on HSPA systems, although the operation principles of other 3.5G systems are similar. One of the main contributions of our work are performance models which allow a holistic view on the system. The models consider user traffic on flow-level, such that only on significant changes of the system state a recalculation of parameters like bandwidth is necessary. The impact of lower layers is captured by stochastic models. This approach combines accurate modeling and the ability to cope with computational complexity. Adopting this approach to HSDPA, we develop a new physical layer abstraction model that takes radio resources, scheduling discipline, radio propagation and mobile device capabilities into account. Together with models for the calculation of network-wide interference and transmit powers, a discrete-event simulation and an analytical model based on a queuing-theoretical approach are proposed. For the Enhanced Uplink, we develop analytical models considering independent and correlated other-cell interference.
Das Hauptgebiet der Arbeit stellt die Approximation der Lösungen partieller Differentialgleichungen mit Dirichlet-Randbedingungen durch Splinefunktionen dar. Partielle Differentialgleichungen finden ihre Anwendung beispielsweise in Bereichen der Elektrostatik, der Elastizitätstheorie, der Strömungslehre sowie bei der Untersuchung der Ausbreitung von Wärme und Schall. Manche Approximationsaufgaben besitzen keine eindeutige Lösung. Durch Anwendung der Penalized Least Squares Methode wurde gezeigt, dass die Eindeutigkeit der gesuchten Lösung von gewissen Minimierungsaufgaben sichergestellt werden kann. Unter Umständen lässt sich sogar eine höhere Stabilität des numerischen Verfahrens gewinnen. Für die numerischen Betrachtungen wurde ein umfangreiches, effizientes C-Programm erstellt, welches die Grundlage zur Bestätigung der theoretischen Voraussagen mit den praktischen Anwendungen bildete.
Protamin antagonisiert die antikoagulierende Wirkung von Heparin. Nach intravenöser Protaminapplikation treten als häufige unerwünschte Wirkungen ein systemischer Blutdruckabfall, Herzfrequenzabfall sowie eine Erhöhung des pulmonalarteriellen Widerstandes auf. Die Protamin-assoziierten Nebenwirkungen sind zum Teil lebensbedrohlich. Der ihnen zugrunde liegende Mechanismus wurde in der vorliegenden Arbeit auf Zellkultur- und Gesamttierebene analysiert sowie mögliche Therapieoptionen aufgezeigt. Heparin-Protamin-Komplexe aktivieren auf Endothelzellen den Blutgerinnungsfaktor XII. Aktiver Faktor XII startet über sein Substrat Plasmakallikrein die Freisetzung des Peptidhormons Bradykinin aus hochmolekularem Kininogen. Funktions-inhibierende Antikörper oder pharmakologische Inhibitoren von Plasmakallikrein oder Faktor XII blockierten die Heparin-Protamin induzierte Bradykininbildung auf Zellen. Stickstoffmonoxid-spezifische Fluorophore zeigten, dass Bradykinin-Bindung an Kinin B2 Rezeptoren die endotheliale Stickstoffmonoxid-Synthase aktiviert. B2 Rezeptorantagonisten blockierten die Heparin-Protamin induzierte Stickstoff-monoxidbildung. Die intravenöse Infusion von Protamin in heparinisierte Wildtypmäuse senkte den systemischen Blutdruck und die Herzfrequenz. Im Gegensatz dazu waren Faktor XII und B2 Rezeptor Gen-defiziente Mäuse oder Tiere, die Faktor XII Inhibitoren oder B2 Rezeptorantagonisten infundiert bekamen, vor Heparin-Protamin-Effekten geschützt. Mit dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass Heparin-Protamin-Komplikationen durch eine Faktor XII-getriebene Bradykininbildung verursacht werden. Eine Blockade der Bradykininbildung oder -wirkung eröffnet eventuell eine Möglichkeit, die Heparin-Protamin-Nebenwirkungen auch beim Patienten zu therapieren.
Im Vergleich zu anderen europäischen und nicht-europäischen Ländern steht die pädiatrische Palliativversorgung in Deutschland noch am Anfang. Es besteht weiterhin ein dringlicher Bedarf an Forschung, fehlen Instrumente der Qualitätskontrolle wie Leitlinien und vor allem eine geregelte Finanzierung. Aktuell sind die ersten überregionalen Organisationsstrukturen entstanden, um die Entwicklung auf diesem Gebiet voranzutreiben. Dennoch wird an vielen Kliniken Deutschlands bereits gute und segensreiche Arbeit für sterbende Kinder und ihre Familien geleistet. Nach einer Zusammenfassung von Grundlagen der pädiatrischen Palliativmedizin sowie einer kurzen Darstellung der aktuellen Situation in Deutschland wird die Palliativversorgung an der Universitäts-Kinderklinik in Würzburg beschrieben. Die Ergebnisse eines Pilotprojektes zur häuslichen Palliativversorgung krebskranker Kinder in den Jahren von 2004 bis 2006 zeigen, dass über 85% der Kinder bis zu ihrem Tod zu Hause versorgt werden konnten. Neben der Beschreibung und Diskussion der bisherigen Arbeit im Pilotprojekt werden die Voraussetzungen für die Entwicklung eines spezialisierten pädiatrischen Palliative Care Teams aufgezeigt.
Um der ungehinderten Vermehrung maligne entarteter Zellen vorzubeugen, besitzt der Organismus Tumorsuppressorgene. Die Blockade von tumorsuppressiven Signalwegen ist Voraussetzung für die neoplastische Transformation von Zellen. Während die tumorsuppressive Funktion von p53 bestens untersucht ist, war die Bedeutung des p53-Familienmitglieds p73 als Tumorsuppressor umstritten. Komplizierend war hierbei, dass das p73-Gen sowohl ein p53-ähnliches, putativ tumorsuppressives Protein (TAp73) als auch ein funktionell antagonistisches, potentiell onkogenes Protein (ΔNp73) exprimiert. Die in dieser Arbeit dargestellten Untersuchungen zeigen, dass TAp73 tatsächlich tumorsuppressiv agiert: zum einen verhindert es zusammen mit p53 und TAp63 durch Induktion von myogener Differenzierung die Entstehung von Rhabdomyosarkomen - zum anderen unterdrückt es substratunabhängiges Wachstum als Charakteristikum von Tumorzellen und bildet so eine Barriere auf dem Weg der malignen Transformation. Eine Inaktivierung der tumorsuppressiven Aktivitäten von TAp73 erfolgt bei Tumorpatienten – anders als bei p53 – entweder durch eine Reduktion der p73-Expression aufgrund von Gendeletion bzw. Promotormethylierung oder durch eine verstärkte Expression von Inhibitoren wie ΔNp73. Eine reduzierte p73-Expression wird z.B. bei einigen hämatologischen Neoplasien beobachet. Entsprechend beobachteten wir in einem Myc-induzierten Lymphommodell der Maus eine geringfügig aber signifikant beschleunigte Lymphomentstehung nach Deletion eines p73-Allels. Eine verstärkte Expression von ΔNp73 ist dagegen die charakteristische Expressionsveränderung von p73 in soliden Tumoren. Entsprechend beobachteten wir in >85% aller Rhabdomyosarkome stark erhöhte ΔNp73-Spiegel, die sich als essentiell für Tumorentstehung und Tumorprogression erwiesen. Diese Ergebnisse in unterschiedlichen in vitro und in vivo Modellen belegen mechanistisch, dass TAp73 als Tumorsuppressor wirkt, dessen Funktion in Tumoren häufig inaktiviert ist. Proof-of-principle Experimente in dieser Arbeit unterstreichen ferner, dass eine Reaktivierung der Tumorsuppressorfunktion von TAp73, z.B. durch Blockade von ΔNp73, eine Möglichkeit darstellt, um Tumore auf molekularer Ebene zu therapieren.
Zellproliferation stellt einen integralen Bestandteil der Plaqueentstehung und somit der Atherosklerose dar. Zahlreiche Studien belegen, daß oxidativ verändertes LDL eine Schlüsselrolle in diesem Pathomechanismus spielt. Neben einer Reihe von proatherogenen Eigenschaften, vermag oxLDL die Zellzyklusregulation insbesondere über den Zyklinkinaseinhibitors p27kip1 zu beeinflussen. Als wichtigen Regulator der Zellproliferation wurde die kleine GTPase RhoA identifiziert. Vor diesem Hintergrund sollte in der vorliegenden Arbeit die oxLDL induzierte Expressionsminderung des Zyklinkinaseinhibitors p27kip1 sowie Zellproliferation über eine Aktivierung des RhoA/Rho-Kinase Signalwegs untersucht werden. Die Aktivierung von RhoA in HUVEC durch oxLDL sollte mittels immunhistochemischem Nachweisverfahren sichtbar gemacht werden. Weiterhin war interessant welche Rolle RhoA in der Signaltransduktion von oxLDL-Wirkungen spielt. Aus diesem Grund und um die Wirkung von RhoA analysieren zu können verwendeten wir die inaktive RhoA N19-Mutante und untersuchten sowohl die Auswirkung der RhoA-Hemmung auf die oxLDL induzierte Zellproliferation als auch auf die oxLDL induzierte p27kip1 Suppression. Zusätzlich sollten die Auswirkungen der Hemmung des nachgeschalteten Effektorproteins von RhoA nämlich Rho-Kinase mittels Y27632 auf die oxLDL-vermittelte Zellproliferation dargestellt werden. Es konnte gezeigt werden, daß oxLDL RhoA zu stimulieren vermag, indem die Translokation von RhoA aus dem Zytosol in die Plasmamembran, als Marker für die Aktivierung von RhoA nach oxLDL Stimulation sichtbar gemacht werden konnte. Die deutlichste Translokation von RhoA wurde nach 5 minütiger oxLDL Inkubation nachgewiesen. Die Hemmung der RhoA Aktivierung durch Transfektion einer dominant negativen RhoA N19 Mutante verdeutlichte, daß sowohl die oxLDL induzierte p27Kip1 Suppression in HUVEC als auch die oxLDL induzierte Proliferation auf die oxLDL vermittelte RhoA Aktivierung angewiesen sind. In Endothelzellen, welche nur mit dem Leervektor pcDNA3 transfiziert waren (Kontrolle), bestätigte sich nach einer vierstündigen oxLDL Inkubation wie in den früheren Untersuchungen eine signifikante Expressionsverminderung von p27Kip1 um ca. 66%. Im Gegensatz dazu konnte in Zellen, die mit der dominant-negativen RhoA N19 Mutante transfiziert waren keine p27Kip1 Suppression festgestellt werden. Ebenso zeigte sich in MTT-Assays bei Zellen mit der inaktiven RhoA N19 Mutante eine nahezu vollständig fehlende Proliferationsantwort. Im Anschluß daran, wurde in weiteren MTT-Assays die oxLDL induzierte Proliferation unter der Verwendung des Rho-Kinase Inhibitors Y27632 untersucht und eine signifikant reduzierte Proliferationsrate von 166 + 19 % im Vergleich zu Kontrollzellen 200 + 12 % nachgewiesen. Dieses Ergebnis könnte dadurch erklärt werden, daß neben dem nachgeschaltetem Effektorprotein Rho-Kinase, die Phosphatidylinositol 3-Kinase (PI3K) in der RhoA vermittelten p27Kip1 Suppression und Zellzyklusprogression eine zusätzliche Rolle zu spielen scheint. Zusammenfassend läßt sich sagen, daß sowohl die oxLDL induzierte Expressionsverminderung von p27Kip1 in HUVEC und somit die Zellprogression als auch die oxLDL induzierte Endothelproliferation auf die oxLDL vermittelte RhoA Aktivierung angewiesen ist. Diese Ergebnisse aus der vorliegenden Arbeit untermauern, daß der RhoA/Rho-Kinase Signalweg ein neuer therapeutischer bzw. medikamentöser Ansatz bei kardiovaskulären Erkrankungen sein könnte.
Hintergrund: Die operative Resektion von Nierenzellkarzinomen stellt die einzige Therapie mit kurativem Ansatz dar. Zunehmend etabliert sich die parenchymschonende Tumorresektion mit dem Ziel des Erhalts der Nierenfunktion neben der Radikalen Tumornephrektomie bei lokal begrenzten Nierentumoren. Methode: In unserer Untersuchung erfolgte die Gegenüberstellung von insgesamt 155 Patienten mit einem T1-Nierenzellkarzinom, die sich zwischen 1997 und 2002 entweder einer parenchymschonenden Tumorresektion oder einer Radikalen Nephrektomie an der Urologischen Universitätsklinik Würzburg unterzogen haben. In die Auswertung gelangten nur die Patienten, bei denen eine vollständige Nachsorgehistorie eruierbar war. Zusätzlich durfte nur ein organbegrenzter T1M0N0-Status vorliegen. Es erfolgte die Gegenüberstellung beider Operationsmethoden. Innerhalb der parenchymschonend operierten Patientengruppe erfolgte ein Vergleich von elektiven gegenüber imperativen Indikationen. Zentraler Fokus war neben der tumorspezifischen Überlebensrate der Erhalt der Nierenfunktion und die Rate an perioperativen Komplikationen. Ergebnisse: Insgesamt ergaben sich signifikante Unterschiede beim Vergleich der postoperativen Nierenfunktion mit Hilfe der MDRD-Formel, die postoperativ bei den parenchymschonend operierten Patienten deutlich höher lag. Wie zu erwarten fand sich hier aber eine etwas höhere Bluttransfusionsrate, sowie eine gering höhere perioperative Rate an Komplikationen. Die tumorassoziierte Gesamtüberlebensrate lag bei den parenchymschonend operierten Patienten bei 92,96% und den radikal nephrektomierten Patienten bei 91,67%, das onkologische Outcome bezeichnen wir deshalb als gleich. Statistisch dürfen wir aufgrund der Zahlen nur von einem Trend sprechen. Schlussfolgerungen: In Zusammenschau aller Auswertungen sollte eine parenchymschonende Nierentumorresektion unter dem Aspekt der Erhaltung der Nierenfunktion insbesondere bei lokal begrenzten Tumoren immer erwogen werden. Im Hinblick auf das onkologische Outcome ergibt sich kein Nachteil. Der Vorteil der Radikalen Tumornephrektomie bleibt den fortgeschrittenen Tumorstadien vorbehalten.
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Ophthalmologische und radiologische Hirndruckzeichen bei der isolierten Sagittalnahtsynostose
(2008)
Bei der häufigsten Form prämaturer Kraniosynostosen, der isolierten Sagittalnahtsynostose, wird das Gesundheitsrisiko durch intrakranielle Drucksteigerung als sehr gering eingeschätzt. Ziel der vorliegenden Studie war es, an einem größeren Kollektiv das individuelle Risiko einer Hirndrucksteigerung durch mangelhaftes Schädelwachstum (=Kraniostenose) zu bestimmen. Der erhöhte Druck wurde dabei identifiziert durch Stauungspapillen oder durch direkte Messung. In einer Längsschnittstudie wurden Augenhintergrundsbefunde von 200 Patienten ausgewertet, die der Würzburger kraniofazialen Arbeitsgruppe mit der klinischen Diagnose „isolierte Sagittalnahtsynostose“ vorgestellt worden waren. Die bei acht Patienten durchgeführten direkten Druckmessungen wurden ebenfalls ausgewertet. Alle in die Studie aufgenommenen Patienten wurden mindestens einmal in zwei Jahren, in 76% der Fälle entsprechend einer vorgegebenen Empfehlung zweimal jährlich ophthalmoskopisch untersucht. Zum Zeitpunkt der ersten Untersuchung waren die Kinder durchschnittlich 14 Monate, bei der letzten Untersuchung durchschnittlich sieben Jahre alt. Die Beobachtungsdauer lag zwischen 19 Monaten und 18 Jahren. Während der Beobachtungszeit entwickelten zehn Patienten eine sichere Hirndrucksteigerung nach der genannten Definition, drei von 71 nicht operierten Patienten und sieben von 129 operativ behandelten Kindern. Daraus errechnete sich ein kumulatives individuelles Risiko von knapp sechs Prozent im Spontanverlauf und knapp sieben Prozent nach vorangegangener Operation. Diese Zahlen waren aber durch diagnostische Irrtümer beeinflusst. Denn bei sechs der 200 Patienten musste die Diagnose im Verlauf zugunsten verschiedener Syndrome und Stoffwechselstörungen korrigiert werden. Drei dieser Patienten hatten Stauungspapillen entwickelt. Nach entsprechender Bereinigung des Studienkolletivs lag das individuelle Risiko einer Hirndrucksteigerung für nicht operierte Patienten mit isolierter Sagittalnahtsynostose bei drei Prozent, für operierte Patienten bei sechs Prozent. Bei zwei Patienten wurde die Hirndrucksteigerung durch direkte Messung nachgewiesen, während der Augenhintergrund unauffällig erschien – ein Hinweis auf die relativ geringe Sensitivität des ophthalmoskopischen Befundes. Aus den vorliegenden Daten ergibt sich die Empfehlung regelmäßiger Funduskontrollen bei der isolierten Sagittalnahtsynostose, die unbedingt auch nach einer Operation der Synostose bis mindestens zum achten, besser bis zum 10. bis 12. Lebensjahr fortgesetzt werden sollten. Untersuchungsintervalle von sechs Monaten stellen dabei einen vertretbaren Kompromiss zwischen Untersuchungsaufwand und diagnostischer Sicherheit dar. Denn alle Patienten mit Stauungspapillen wurden rechtzeitig therapiert, keiner von ihnen erlitt bleibende Funktionseinbußen der Sehnerven. Wegen der geringen Sensitivität der Ophthalmoskopie wurden in einem zweiten Teil der Arbeit Röntgenaufnahmen der Patienten auf radiologische Hirndruckzeichen ausgewertet. Das Schädelinnenrelief wurde beurteilt und in Anlehnung an die Literatur in drei Intensitätsgrade eingeteilt. Deutlich und generalisiert verstärkte Impressiones digitatae im Sinne eines Wolkenschädels wurden als mögliche Zeichen eines erhöhten intrakraniellen Drucks registriert. Am Ende des Beobachtungszeitraums wurde sowohl bei operierten als auch bei nicht operierten Patienten eine kumulative Wahrscheinlichkeit für das Auftreten eines Wolkenschädels von etwa 35% ermittelt, bei allerdings hoher statistischer Un¬genauigkeit. Insgesamt wurde bei 20% der nicht operierten und bei 15% der operierten Patienten ein Wolkenschädel registriert. In Zusammenschau mit den Ergebnissen des ersten Teils der Arbeit stützen diese Zahlen die Annahme, dass eine intrakranielle Drucksteigerung häufiger auftritt als funduskopisch nachgewiesen. Bei deutlich verstärktem Schädelinnenrelief im Röntgenbild sollte daher die Indikation zur invasiven Druckmessung großzügiger gestellt werden. Als überraschendes und bisher nicht beschriebenes Ergebnis ließ sich ein Übergreifen der Synostose auf weitere Nähte kumulativ bei 20% der operierten, nicht aber bei unoperierten Patienten nachweisen. Diese Beobachtung steht im Einklang mit der größeren Häufigkeit von Stauungspapillen im postoperativen Verlauf. Denkbar ist also eine negative Beeinflussung der Nahtphysiologie durch die Operation.
Eine der größten Herausforderungen in der Neurobiologie ist es, die neuronalen Prozesse zu verstehen, die Lernen und Gedächtnis zugrundeliegen. Welche biochemischen Pfade liegen z.B. der Koinzidenzdetektion von Reizen (klassische Konditionierung) oder einer Handlung und ihren Konsequenzen (operante Konditionierung) zugrunde? In welchen neuronalen Unterstrukturen werden diese Informationen gespeichert? Wie ähnlich sind die Stoffwechselwege, die diese beiden Arten des assoziativen Lernens vermitteln und auf welchem Niveau divergieren sie? Drosophila melanogaster ist wegen der Verfügbarkeit von Lern-Paradigmen und neurogenetischen Werkzeugen ein geeigneter Modell-Organismus, zum diese Fragen zu adressieren. Er ermöglicht eine umfangreiche Studie der Funktion des Gens S6KII, das in der Taufliege in klassischer und operanter Konditionierung unterschiedlich involviert ist (Bertolucci, 2002; Putz et al., 2004). Rettungsexperimenten zeigen, dass die olfaktorische Konditionierung in der Tully Maschine (ein klassisches, Pawlow’sches Konditionierungsparadigma) von dem Vorhandensein eines intakten S6KII Gens abhängt. Die Rettung war sowohl mit einer vollständigen, als auch einer partiellen Deletion erfolgreich und dies zeigt, dass der Verlust der phosphorylierenden Untereinheit der Kinase die Hauptursache des Funktionsdefektes war. Das GAL4/UAS System wurde benutzt, um die S6KII Expression zeitlich und räumlich zu steuern. Es wurde gezeigt, dass die Expression der Kinase während des adulten Stadiums für die Rettung hinreichend war. Dieser Befund schließt eine Entwicklungsstörung als Ursache für den mutanten Phänotyp aus. Außerdem zeigte die gezielte räumliche Rettung von S6KII die Notwendigkeit der Pilzkörper und schloss Strukturen wie das mediane Bündel, die Antennalloben und den Zentralkomplex aus. Dieses Muster ist dem vorher mit der rutabaga Mutation identifizierten sehr ähnlich (Zars et al., 2000). Experimente mit der Doppelmutante rut, ign58-1 deuten an, dass rutabaga und S6KII im gleichen Signalweg aktiv sind. Vorhergehende Studien hatten bereits gezeigt, dass die unterschiedlichen Ergebnisse bei operanter und klassischer Konditionierung auf verschiedenen Rollen für S6KII in den zwei Arten des Lernens hindeuten (Bertolucci, 2002; Putz, 2002). Diese Schlussfolgerung wurde durch den mutanten Phänotyp der transgenen Linien in der Positionskonditionierung und ihr wildtypisches Verhalten in der klassischen Konditionierung zusätzlich bekräftigt. Eine neue Art von Lern-Experiment, genannt „Idle Experiment“, wurde entworfen. Es basiert auf der Konditionierung der Laufaktivität, stellt eine operante Aufgabenstellung dar und überwindet einige der Limitationen des „Standard“ Heat-Box Experimentes. Die neue Art des Idle Experimentes erlaubt es, „gelernte Hilflosigkeit“ in Fliegen zu erforschen, dabei zeigte sich eine erstaunliche Ähnlichkeit zu den Vorgängen in komplizierteren Organismen wie Ratten, Mäusen oder Menschen. Gelernte Hilflosigkeit in der Taufliege wurde nur in den Weibchen beobachtet und wird von Antidepressiva beeinflusst.
Plants attacked by herbivorous insects emit a blend of volatile compounds that serve as important host location cues for parasitoid wasps. Variability in the released blend may exist on the whole-plant and within-plant level and can affect the foraging efficiency of parasitoids. We comprehensively assessed the kinetics of herbivore-induced volatiles in soybean in the context of growth stage, plant organ, leaf age, and direction of signal transport. The observed patterns were used to test the predictions of the optimal defence hypothesis (OD). We found that plants in the vegetative stage emitted 10-fold more volatiles per biomass than reproductive plants and young leaves emitted >2.6 times more volatiles than old leaves. Systemic induction in single leaves was stronger and faster by one day in acropetal than in basipetal direction while no systemic induction was found in pods. Herbivore-damaged leaves had a 200-fold higher release rate than pods. To some extent these findings support the OD: i) indirect defence levels were increased in response to herbivory and ii) young leaves, which are more valuable, emitted more volatiles. However, the fact that reproductive structures emitted no constitutive or very few inducible volatiles is in seeming contrast to the OD predictions. We argue that in case of volatile emission the OD can only partially explain the patterns of defence allocation due to the peculiarity that volatiles act as signals not as toxins or repellents.
This thesis is dedicated to a theoretical study of the 1-band Hubbard model in the strong coupling limit. The investigation is based on the Dynamical Cluster Approximation (DCA) which systematically restores non-local corrections to the Dynamical Mean Field approximation (DMFA). The DCA is formulated in momentum space and is characterised by a patching of the Brillouin zone where momentum conservation is only recovered between two patches. The approximation works well if k-space correlation functions show a weak momentum dependence. In order to study the temperature and doping dependence of the spin- and charge excitation spectra, we explicitly extend the Dynamical Cluster Approximation to two-particle response functions. The full irreducible two-particle vertex with three momenta and frequencies is approximated by an effective vertex dependent on the momentum and frequency of the spin and/or charge excitations. The effective vertex is calculated by using the Quantum Monte Carlo method on the finite cluster whereas the analytical continuation of dynamical quantities is performed by a stochastic version of the maximum entropy method. A comparison with high temperature auxiliary field quantum Monte Carlo data serves as a benchmark for our approach to two-particle correlation functions. Our method can reproduce basic characteristics of the spin- and charge excitation spectrum. Near and beyond optimal doping, our results provide a consistent overall picture of the interplay between charge, spin and single-particle excitations: a collective spin mode emerges at optimal doping and sufficiently low temperatures in the spin response spectrum and exhibits the energy scale of the magnetic exchange interaction J. Simultaneously, the low energy single-particle excitations are characterised by a coherent quasiparticle with bandwidth J. The origin of the quasiparticle can be quite well understood in a picture of a more or less antiferromagnetic ordered background in which holes are dressed by spin-excitations to allow for a coherent motion. By increasing doping, all features which are linked to the spin-polaron vanish in the single-particle as well as two-particle spin response spectrum. In the second part of the thesis an analysis of superconductivity in the Hubbard model is presented. The superconducting instability is implemented within the Dynamical Cluster Approximation by essentially allowing U(1) symmetry breaking baths in the QMC calculations for the cluster. The superconducting transition temperature T_c is derived from the d-wave order parameter which is directly estimated on the Monte Carlo cluster. The critical temperature T_c is in astonishing agreement with the temperature scale estimated by the divergence of the pair-field susceptibility in the paramagnetic phase. A detailed study of the pseudo and superconducting gap is continued by the investigation of the local and angle-resolved spectral function.
Blazars are among the most luminous sources in the universe. Their extreme short-time variability indicates emission processes powered by a supermassive black hole. With the current generation of Imaging Air Cherenkov Telescopes, these sources are explored at very high energies. Lowering the threshold below 100 GeV and improving the sensitivity of the telescopes, more and more blazars are discovered in this energy regime. For the MAGIC telescope, a low energy analysis has been developed allowing to reach energies of 50 GeV for the first time. The method is presented in this thesis at the example of PG 1553+113 measuring a spectrum between 50 GeV and 900 GeV. In the energy regime observed by MAGIC, strong attenuation of the gamma-rays is expected from pair production due to interactions of gamma-rays with low-energy photons from the extragalactic background light. For PG 1553+113, this provides the possibility to constrain the redshift of the source, which is still unknown. Well studied from radio to x-ray energies, PG 1553+113 was discovered in 2005 in the very high energy regime. In total, it was observed with the MAGIC telescope for 80~hours between April 2005 and April 2007. From more than three years of data taking, the MAGIC telescope provides huge amounts of data and a large number of files from various sources. To handle this data volume and to provide monitoring of the data quality, an automatic procedure is essential. Therefore, a concept for automatic data processing and management has been developed. Thanks to its flexibility, the concept is easily applicable to future projects. The implementation of an automatic analysis is running stable since three years in the data center in Würzburg and provides consistent results of all MAGIC data, i.e. equal processing ensures comparability. In addition, this database controlled system allows for easy tests of new analysis methods and re-processing of all data with a new software version at the push of a button. At any stage, not only the availability of the data and its processing status is known, but also a large set of quality parameters and results can be queried from the database, facilitating quality checks, data selection and continuous monitoring of the telescope performance. By using the automatic analysis, the whole data sample can be analyzed in a reasonable amount of time, and the analyzers can concentrate on interpreting the results instead. For PG 1553+113, the tools and results of the automatic analysis were used. Compared to the previously published results, the software includes improvements as absolute pointing correction, absolute light calibration and improved quality and background-suppression cuts. In addition, newly developed analysis methods taking into account timing information were used. Based on the automatically produced results, the presented analysis was enhanced using a special low energy analysis. Part of the data were affected by absorption due to the Saharan Air Layer, i.e. sanddust in the atmosphere. Therefore, a new method has been developed, correcting for the effect of this meteorological phenomenon. Applying the method, the affected data could be corrected for apparent flux variations and effects of absorption on the spectrum, allowing to use the result for further studies. This is especially interesting, as these data were taken during a multi-wavelength campaign. For the whole data sample of 54 hours after quality checks, a signal from the position of PG 1553+113 was found with a significance of 15 standard deviations. Fitting a power law to the combined spectrum between 75 GeV and 900 GeV, yields a spectral slope of 4.1 +/- 0.2. Due to the low energy analysis, the spectrum could be extended to below 50 GeV. Fitting down to 48 GeV, the flux remains the same, but the slope changes to 3.7 +/- 0.1. The determined daily light curve shows that the integral flux above 150 GeV is consistent with a constant flux. Also for the spectral shape no significant variability was found in three years of observations. In July 2006, a multi-wavelength campaign was performed. Simultaneous data from the x-ray satellite Suzaku, the optical telescope KVA and the two Cherenkov experiments MAGIC and H.E.S.S. are available. Suzaku measured for the first time a spectrum up to 30 keV. The source was found to be at an intermediate flux level compared to previous x-ray measurements, and no short time variability was found in the continuous data sample of 41.1 ksec. Also in the gamma regime, no variability was found during the campaign. Assuming a maximum slope of 1.5 for the intrinsic spectrum, an upper limit of z < 0.74 was determined by deabsorbing the measured spectrum for the attenuation of photons by the extragalactic background light. For further studies, a redshift of z = 0.3 was assumed. Collecting various data from radio, infrared, optical, ultraviolet, x-ray and gama-ray energies, a spectral energy distribution was determined, including the simultaneous data of the multi-wavelength campaign. Fitting the simultaneous data with different synchrotron-self-compton models shows that the observed spectral shape can be explained with synchrotron-self-compton processes. The best result was obtained with a model assuming a log-parabolic electron distribution.
At the beginning of regular observations with the MAGIC telescope in December 2004, all but one extragalactic sources detected at very high energy (VHE) gamma-rays belonged to the class of high frequency peaked BL Lac (HBL) objects. This motivated a systematic scan of candidate sources to increase the number of known sources and to study systematically their spectral properties. As candidate sources for VHE emission, X-ray bright HBLs were selected from a compilation of active galactic nuclei. The MAGIC observations took place from December 2004 to March 2006. The declination of the objects was restricted to values between -1.2° and +58.8° corresponding to a maximum zenith distance lower than 30° at culmination. Since gamma-rays are absorbed by photo-pair production in low energy background radiation fields, the redshift of the investigated objects was limitetd to z < 0.3. Under the assumption that HBLs generally emit the same energy flux at 1keV as at 200GeV, only the brightest X-ray sources were observed, leading to a cut in the X-ray flux of F(1keV) > 2µJy}. Of the fourteen sources observed, four have been detected: 1ES 1218+304 (for the first time at very high energies), 1ES 2344+514 (strong detection in a state of low activity), Mrk 421 and Mrk 501. A hint of a signal on a 3-sigma-level from the direction of 1ES 1011+496 has been observed. In the meantime the object has been confirmed as a source of VHE gamma-rays by a second MAGIC observation campaign triggered by an optical outburst. For ten sources, upper limits on their integral fluxes above 200GeV have been calculated on a 99% confidence level. To cross calibrate the different data samples, collected during 14 months, bright muon ring images have been used, recorded as background events by the MAGIC telescope. Based on the development by Meyer (2003), the method has been improved and implemented into the automatic data analysis as a continuous monitor of the calibration and the point spread function of the optical system. While the ring images are generated by muons with small impact parameters, it could be shown that the image parameter distributions for muons with large impact parameters and gamma showers completely overlap, revealing these muons as the dominant background for gamma-ray observations below energies of 150GeV. The sample of HBLs (including all HBLs detected at VHE so far) has been investigated for correlations between broad-band spectral indices as determined from simultaneous optical, archival X-ray and radio luminosities, finding that the VHE emitting HBLs do not differ from the non-detected ones. In general the absorption corrected HBL gamma-ray luminosities at 200GeV are not higher than their X-ray luminosities at 1keV. Based on a complete X-ray BL Lac sample, the Hamburg/ROSAT X-ray BL Lac sample, the number of expected VHE sources has been estimated for the performed scan, finding a consistent number under the assumption of a 37% completeness of the investigated sample and a 1keV-to-200GeV luminosity ratio of 1.4. An upper limit on the omnidirectional flux at 200GeV has been calculated by interpolating the sum over the observed fluxes and upper limits. Within the uncertainties, the result is in agreement with the expectations derived from the X-ray luminosity function of BL Lacs. For 1ES 1218+304 and 1ES 2344+514 the lightcurves have been derived, showing evidence for flux variability on a time scale of 17 days and 24h, respectively. In the case of 1ES 1218+304 variability has been reported for the first time at VHEs. For both sources the energy spectra have been reconstructed and discussed in the context of their broad band spectral energy distribution (SED), using a single zone synchrotron self Compton model. The SEDs are well fitted by the simulation even though the very high peak frequencies at gamma-rays push the model to its limits. The parameters derived from the simulation are in good agreement with the parameters found for similar HBLs.
Marine sponges (Porifera) harbor diverse microbial communities within their mesohyl, among them representatives of the phylum Actinobacteria, commonly known as actinomycetes. Actinomycetes are prolific producers of pharmacologically important compounds and are responsible for producing the majority of antibiotics. The main aim of this Ph.D. study was to investigate the metabolic potential of the sponge-associated actinomycetes to produce novel anti-infective agents. The first aim was to cultivate actinomycetes derived from different marine sponges. 16S rDNA sequencing revealed that the strains belonged to diverse actinomycete genera such as Gordonia, Isoptericola, Micromonospora, Nocardiopsis, Saccharopolyspora and Streptomyces. Phylogenetic analyses and polyphasic characterization further revealed that two of these strains represent new species, namely Saccharopolyspora cebuensis strain SPE 10-1T (Pimentel-Elardo et al. 2008a) and Streptomyces axinellae strain Pol001T (Pimentel-Elardo et al. 2008b). Furthermore, secondary metabolite production of the actinomycete strains was investigated. The metabolites were isolated using a bioassay-guided purification scheme followed by structure elucidation using spectroscopic methods and subjected to an elaborate anti-infective screening panel. Several interesting compounds were isolated namely, the novel polyketides cebulactam A1 and A2 (Pimentel-Elardo et al. 2008c), a family of tetromycin compounds including novel derivatives, cyclodepsipeptide valinomycin, indolocarbazole staurosporine, diketopiperazine cycloisoleucylprolyl and butenolide. These compounds exhibited significant anti-parasitic as well as protease inhibitory activities. The third aim of this Ph.D. study was to identify biosynthetic gene clusters encoding for nonribosomal peptide synthetases (NRPS) and polyketide synthases (PKS) present in the actinomycete strains. Genomic library construction and sequencing revealed insights into the metabolic potential and biosynthetic pathways of selected strains. An interesting NRPS system detected in Streptomyces sp. strain Aer003 was found to be widely distributed in several sponge species, in an ascidian and in seawater and is postulated to encode for a large peptide molecule. Sequencing of the PKS gene cluster of Saccharopolyspora cebuensis strain SPE 10-1T allowed the prediction of the cebulactam biosynthetic pathway which utilizes 3-amino-5-hydroxybenzoic acid as the starter unit followed by successive condensation steps involving methylmalonyl extender units and auxiliary domains responsible for the polyketide assembly. In conclusion, this Ph.D. study has shown that diverse actinomycete genera are associated with marine sponges. The strains, two of them novel species, produced diverse chemical structures with interesting anti-infective properties. Lastly, the presence of biosynthetic gene clusters identified in this study substantiates the biosynthetic potential of actinomycetes to produce exploitable natural products and hopefully provides a sustainable supply of anti-infective compounds.
Besides image contrast, imaging speed is probably the most important consideration in clinical magnetic resonance imaging (MRI). MR scanners currently operate at the limits of potential imaging speed, due to technical and physiological problems associated with rapidly switched gradient systems. Parallel imaging (parallel MRI or pMRI) is a method which allows one to significantly shorten the acquisition time of MR images without changing the contrast behavior of the underlying MR sequence. The accelerated image acquisition in pMRI is accomplished without relying on more powerful technical equipment or exceeding physiological boundaries. Because of these properties, pMRI is currently employed in many clinical routines, and the number of applications where pMRI can be used to accelerate imaging is increasing. However, there is also growing criticism of parallel imaging in certain applications. The primary reason for this is the intrinsic loss in the SNR due to the accelerated acquisition. In addition, other effects can also lead to a reduced image quality. Due to unavoidable inaccuracies in the pMRI reconstruction process, local and global errors may appear in the final reconstructed image. The local errors are visible as noise enhancement, while the global errors result in the so-called fold-over artifacts. The appearance and strength of these negative effects, and thus the image quality, depend upon different factors, such as the parallel imaging method chosen, specific parameters in the method, the sequence chosen, as well as specific sequence parameters. In general, it is not possible to optimize all of these parameters simultaneously for all applications. The application of parallel imaging in can lead to very pronounced image artifacts, i.e. parallel imaging can amplify errors. On the other hand, there are applications such as abdominal MR or MR angiography, in which parallel imaging does not reconstruct images robustly. Thus, the application of parallel imaging leads to errors. In general, the original euphoria surrounding parallel imaging in the clinic has been dampened by these problems. The reliability of the pMRI methods currently implemented is the main criticism. Furthermore, it has not been possible to significantly increase the maximum achievable acceleration with parallel imaging despite major technical advances. An acceleration factor of two is still standard in clinical routine, although the number of independent receiver channels available on most MR systems (which are a basic requirement for the application of pMRI) has increased by a factor of 3-6 in recent years. In this work, a novel and elegant method to address this problem has been demonstrated. The idea behind the work is to combine two methods in a synergistic way, namely non-Cartesian acquisition schemes and parallel imaging. The so-called non-Cartesian acquisition schemes have several advantages over standard Cartesian acquisitions, in that they are often faster and less sensitive to physiological noise. In addition, such acquisition schemes are very robust against fold-over artifacts even in the case of vast undersampling of k-space. Despite the advantages described above, non-Cartesian acquisition schemes are not commonly employed in clinical routines. A reason for that is the complicated reconstruction techniques which are required to convert the non-Cartesian data to a Cartesian grid before the fast Fourier transformation can be employed to arrive at the final MR image. Another reason is that Cartesian acquisitions are routinely accelerated with parallel imaging, which is not applicable for non-Cartesian MR acquisitions due to the long reconstruction times. This negates the speed advantage of non-Cartesian acquisition methods. Through the development of the methods presented in this thesis, reconstruction times for accelerated non-Cartesian acquisitions using parallel imaging now approach those of Cartesian images. In this work, the reliability of such methods has been demonstrated. In addition, it has been shown that higher acceleration factors can be achieved with such techniques than possible with Cartesian imaging. These properties of the techniques presented here lead the way for an implementation of such methods on MR scanners, and thus also offer the possibility for their use in clinical routine. This will lead to shorter examination times for patients as well as more reliable diagnoses.
Komplexstrukturen können über NMR-Experimente aufgeklärt werden, die intermolekulare Wechselwirkungen über den Raum detektieren können. Meist kommen dabei NOE- bzw. ROE-Experimente und Weiterentwicklungen dieser Sequenzen zum Einsatz. Auch mit einfachen Versuchen, wie der Bestimmung der Veränderung der chemischen Verschiebungen bei Komplexierung, lassen sich wertvolle Strukturinformationen gewinnen. Durch die Bindung eines Liganden an ein Makromolekül ändern sich viele NMR-spezifische Parameter des Liganden. Dazu gehören NMR-Relaxationszeiten und Diffusionskoeffizienten mit deren Hilfe sich Dissoziationskonstanten der Komplexe ermitteln lassen. Die vorliegende Arbeit beschäftigt sich mit den Möglichkeiten der Identifizierung und Charakterisierung von Ligand-Makromolekül-Interaktionen mittels NMR-Spektroskopie. Drei unterschiedliche Fragestellungen wurden bearbeitet. Einfluss von Harnstoff auf beta-Cyclodextrin-Einschlusskomplexe mit Dipeptiden: Bei kapillarelektrophoretischen Enantiomerentrennungen von Dipeptiden mittels beta-Cyclodextrin kommen häufig sehr hohe Konzentrationen an Harnstoff zum Einsatz, um die Wasserlöslichkeit des beta-CD zu verbessern. Dabei wird die eventuelle Beteiligung des Harnstoffs am Komplex oftmals außer Acht gelassen. Durch den Einsatz unterschiedlichster NMR- und Simulations-Techniken konnte die Beteiligung des Harnstoffs an dem Komplex untersucht und aufgeklärt werden. Relaxationsstudien von Fluorchinolonen mit Micrococcus luteus: Ziel dieser Versuchsreihe war es, anhand von longitudinalen und transversalen Relaxationsmessungen Einblick in das Bindungsverhalten von Fluorchinolonen (Gyrasehemmer) an Bakterienzellen zu erhalten. Mittels der Bestimmung von selektiven 1H-T1-Zeiten in Abhängigkeit des Antibiotikum/Bakterien-Verhältnisses konnten Dissoziationskonstanten der untersuchten Pharmaka an die Bakterienzelle ermittelt werden. Desweiteren wurden 19F-Spin-Spin-Relaxationsexperimente durchgeführt. Proteinbindungsstudien von Gyrasehemmern an BSA: Durch die Bindung von Fluorchinolonen an bovines Serumalbumin ändern sich die scheinbare Molekülmasse und der hydrodynamische Radius des Arzneistoffs stark. Durch selektive T1-Relaxationsmessungen konnten für drei Gyrasehemmer mit unterschiedlichen Proteinbindungseigenschaften die jeweiligen Dissoziationskonstanten an das Albumin ermittelt werden. Eine weitere Möglichkeit Dissoziationskonstanten zu bestimmen war es, Diffusionskoeffizienten bei unterschiedlichen Konzentrationsverhältnissen zu bestimnmen. Über die Ermittlung sogenannter „Affinitätsindices“ war es möglich, die Stärke der Proteinbindung zu charakterisieren. Um den Effekt unterschiedlicher Korrelationszeiten verschiedener Kerne auszumitteln, wurde eine Normalisierung dieser Indices durchgeführt. Auch die Werte dieser Affinitätsindices gaben die Stärke der Proteinbindung der unterschiedlichen Antibiotika sehr gut wider.
Many optimization problems for a smooth cost function f on a manifold M can be solved by determining the zeros of a vector field F; such as e.g. the gradient F of the cost function f. If F does not depend on additional parameters, numerous zero-finding techniques are available for this purpose. It is a natural generalization however, to consider time-dependent optimization problems that require the computation of time-varying zeros of time-dependent vector fields F(x,t). Such parametric optimization problems arise in many fields of applied mathematics, in particular path-following problems in robotics, recursive eigenvalue and singular value estimation in signal processing, as well as numerical linear algebra and inverse eigenvalue problems in control theory. In the literature, there are already some tracking algorithms for these tasks, but these do not always adequately respect the manifold structure. Hence, available tracking results can often be improved by implementing methods working directly on the manifold. Thus, intrinsic methods are of interests that evolve during the entire computation on the manifold. It is the task of this thesis, to develop such intrinsic zero finding methods. The main results of this thesis are as follows: - A new class of continuous and discrete tracking algorithms is proposed for computing zeros of time-varying vector fields on Riemannian manifolds. This was achieved by studying the newly introduced time-varying Newton Flow and the time-varying Newton Algorithm on Riemannian manifolds. - Convergence analysis is performed on arbitrary Riemannian manifolds. - Concretization of these results on submanifolds, including for a new class of algorithms via local parameterizations. - More specific results in Euclidean space are obtained by considering inexact and underdetermined time-varying Newton Flows. - Illustration of these newly introduced algorithms by examining time-varying tracking tasks in three application areas: Subspace analysis, matrix decompositions (in particular EVD and SVD) and computer vision.
Nuclear magnetic resonance (NMR) imaging is a well-established imaging technique. If the achieved spatial resolution is below 100 um, it is usually denoted as magnetic resonance microscopy (MRM). The spatial resolution limit is on the order of a few um. As a downside, high resolution imaging is usually time-consuming and technological requirements are very sumptuous. Furthermore, miniaturization of the radiofrequency (RF) coil leading to a so-called microcoil is necessary; it also brings along detrimental effects. Therefore, there is a high potential for optimizing present MRM methods. Hence it is the aim of this work to improve and further develop present methods in MRM with focus on the RF coil and to apply those methods on new biological applications. All experiments were conducted on a Bruker 17.6 T system with a maximum gradient strength of 1 T/m and four RF receiver channels. Minimizing the RF coil dimensions, leads to increased artefacts due to differences in magnetic susceptibility of the coil wire and surrounding air. Susceptibility matching by immersing the coil in FC-43 is the most common approach that fulfills the requirements of most applications. However, hardly any alternatives are known for cases where usage of FC-43 is not feasible due to its specific disadvantages. Two alternative substances (bromotricholoromethane and Fomblin Y25) were presented and their usability was checked by susceptibility determination and demonstration experiments after shimming under practical conditions. In a typical MRM microcoil experiment, the sample volume is significantly smaller than the maximum volume usable for imaging. This mismatch has been optimized in order to increase the experiment efficiency by increasing the number of probe coils and samples used. A four-channel probehead consisting of four individual solenoid coils suited for cellular imaging of Xenopus laevis oocytes was designed, allowing simultaneous acquisition from four samples. All coils were well isolated and allowed quantitative image acquisition with the same spatial resolution as in single coil operation. This method has also been applied in other studies for increased efficiency: using X. laevis oocytes as a single cell model, the effect of chemical fixation on intracellular NMR relaxation times T1 and T2 and on diffusion was studied for the first time. Significant reduction of relaxation times was found in all cell compartments; after reimmersion in buffer, values return close to the initial values, but there were small but statistically significant differences due to residual formaldehyde. Embryos of the same species have been studied morphologically in different developmental stages. Wild type embryos were compared to embryos that had experienced variations in protein levels of chromosomal proteins HMGN and H1A. Significant differences were found between wild type and HMGN-modified embryos, while no difference was observed between wild type and H1-modified embryos. These results were concordant with results obtained from light microscopy and histology. The technique of molecular imaging was also performed on X. laevis embryos. Commercially available antibodies coupled to ultrasmall superparamagnetic iron oxide (USPIO) dextrane coated particles (MACS) served as a specific probe detectable by MRM, the aim being the detection of tissue specific contrast variations. Initially, the relaxivity of MACS was studied and compared to Resovist and VSOP particles. The iron concentration was determined quantitatively by using a general theoretical approach and results were compared to values obtained from mass spectroscopy. After incubation with MACS antibodies, intraembryonal relaxation times were determined in different regions of the embryo. These values allowed determination of local iron oxide particle concentrations, and specific binding could be distinguished from unspecific binding. Although applications in this work were focused on X. laevis oocytes and embryos, 3D-imaging on a beewolf head was also carried out in order to visualize the postpharyngeal gland. Additionally, an isolated beewolf antenna was imaged with a spatial resolution of (8 um)^3 for depiction of the antennal glands by using a microcoil that was specially designed for this sample. The experiments carried out in this work show that commercially available MRM systems can be significantly optimized by using small sample-adapted RF coils and by parallel operation of multiple coils, by which the sample throughput and thus time-efficiency is increased. With this optimized setup, practical use was demonstrated in a number of new biological applications.
Neuronal representation and processing of chemosensory communication signals in the ant brain
(2008)
Ants heavily rely on olfaction for communication and orientation and ant societies are characterized by caste- and sex-specific division of labor. Olfaction plays a key role in mediating caste-specific behaviours. I investigated whether caste- and sex-specific differences in odor driven behavior are reflected in specific differences and/or adaptations in the ant olfactory system. In particular, I asked the question whether in the carpenter ant, Camponotus floridanus, the olfactory pathway exhibits structural and/or functional adaptations to processing of pheromonal and general odors. To analyze neuroanatomical specializations, the central olfactory pathway in the brain of large (major) workers, small (minor) workers, virgin queens, and males of the carpenter ant C. floridanus was investigated using fluorescent tracing, immunocytochemistry, confocal microscopy and 3D-analyzes. For physiological analyzes of processing of pheromonal and non-pheromonal odors in the first odor processing neuropil , the antennal lobe (AL), calcium imaging of olfactory projection neurons (PNs) was applied. Although different in total glomerular volumes, the numbers of olfactory glomeruli in the ALs were similar across the female worker caste and in virgin queens. Here the AL contains up to ~460 olfactory glomeruli organized in 7 distinct clusters innervated via 7 antennal sensory tracts. The AL is divided into two hemispheres regarding innervations of glomeruli by PNs with axons leaving via a dual output pathway. This pathway consists of the medial (m) and lateral (l) antenno-cerebral tract (ACT) and connects the AL with the higher integration areas in the mushroom bodies (MB) and the lateral horn (LH). M- and l-ACT PNs differ in their target areas in the MB calyx and the LH. Three additional ACTs (mediolateral - ml) project to the lateral protocerebrum only. Males had ~45% fewer glomeruli compared to females and one of the seven sensory tracts was absent. Despite a substantially smaller number of glomeruli, males possess a dual PN output pathway to the MBs. In contrast to females, however, only a small number of glomeruli were innervated by projection neurons of the m-ACT. Whereas all glomeruli in males were densely innervated by serotonergic processes, glomeruli innervated by sensory tract six lacked serotonergic innervations in the female castes. It appears that differences in general glomerular organization are subtle among the female castes, but sex-specific differences in the number, connectivity and neuromodulatory innervations of glomeruli are substantial and likely to promote differences in olfactory behavior. Calcium imaging experiments to monitor pheromonal and non-pheromonal processing in the ant AL revealed that odor responses were reproducible and comparable across individuals. Calcium responses to both odor groups were very sensitive (10-11 dilution), and patterns from both groups were partly overlapping indicating that processing of both odor classes is not spatially segregated within the AL. Intensity response patterns to the pheromone components tested (trail pheromone: nerolic acid; alarm pheromone: n-undecane), in most cases, remained invariant over a wide range of intensities (7-8 log units), whereas patterns in response to general odors (heptanal, octanol) varied across intensities. Durations of calcium responses to stimulation with the trail pheromone component nerolic acid increased with increasing odor concentration indicating that odor quality is maintained by a stable pattern (concentration invariance) and intensity is mainly encoded in the response durations of calcium activities. For n-undecane and both general odors increasing response dynamics were only monitored in very few cases. In summary, this is the first detailed structure-function analyses within the ant’s central olfactory system. The results contribute to a better understanding of important aspects of odor processing and olfactory adaptations in an insect’s central olfactory system. Furthermore, this study serves as an excellent basis for future anatomical and/or physiological experiments.
Uniparental zygotes with two genomes from the same sex can be established from fertilised oocytes after pronuclear exchange. They contain two maternal (gynogenetic; GG) or paternal (androgenetic; AG) pronuclei and are not competent to develop into viable offspring but they can form blastocysts from which embryonic stem cells (ES cells) can be derived. The developmental potential of uniparental ES cells is not fully investigated. The restricted developmental potential of uniparental cells is cell-intrinsic and probably reflects the different roles maternal and paternal genomes play during development. Following blastocyst injection, both GG and AG ES cells show biased and parent-of-origin-specific chimaera formation. While the in vitro and in vivo neural differentiation potential of GG ES cells is well characterised the neural developmental potential of AG ES cells is less clear. In an earlier study the group of K. John McLaughlin reported that AG and GG ES cell-derived hematopoietic stem cells conveyed long-term, multi-lineage hematopoietic engraftment with no associated pathologies (Eckardt et al., 2007). The aim of this study was to investigate the potential of AG uniparental murine ES cells to differentiate in vitro and in vivo into neural progenitor / stem cells and further into neurons, astro- and oligodendroglia in comparison to GG and biparental (normal fertilised; N) ES cells. Uniparental and biparental ES cells were obtained from K. John McLaughlin’s group and a cell culture system was established to expand uniparental (AG, GG) and biparental N ES cells on murine embryonic fibroblasts (MEF). A multistep-protocol was used to differentiate ES cells towards pan-neural progenitor cells and neuronal and glial cell types (Brüstle et al., 1997). The ability of terminal neural differentiation in vitro was analysed by fluorescence microscopy using neuronal and glial lineage markers. In parallel, eGFP+ AG or N ES cells were injected into blastocysts prior to their transfer into foster mothers. At E12.5 and E14.5, embryos were isolated, forebrains were dissected and by means of fluorescence activated cell sorting (FACS) eGFP+ donor cells were isolated from chimeric brains. Both eGFP+ donor and corresponding eGFP- blastocyst-derived brain cells were expanded and analyses of differentiation potential and self-renewal capacity were performed. Also, cryosections of E12.5 chimeric brains were analysed for donor contribution to the neuronal lineage by immunofluorescence microscopy. Here it is described that following in vitro differentiation, AG pan-neural progenitor cells have similar abilities to differentiate into neuronal and glial lineages as GG and N pan-neural progenitor cells. In cryosections of E12.5 chimeric brains no differences in brain engraftment and formation of immature neuronal cells between uniparental AG and N donor cells were detected. AG and N ES cell-derived cells isolated from chimeric foetal brains by FACS exhibited similar neurosphere initiating cell frequencies and neural multi-lineage differentiation potential. Therefore, the data of this study suggest that the previously described differences in the in vivo engraftment pattern of uniparental inner cell mass (ICM) cells in foetal brains (Keverne et al., 1996) are not primarily due to limitations in the proliferation or differentiation properties of uniparental neural progenitor cells. The results presented here indicate that AG ES cell-derived neural progenitor / stem cells did not differ from N neural progenitor / stem cells in their self-renewal and their neural multi-lineage differentiation potential. Also AG ES cell-derived cells contributed to developing brains at early foetal developmental stages showing a widespread and balanced distribution in chimeric brains. AG brain cells form neurospheres with self-renewal and neural differentiation capacity similar to N ES cell-derived brain cells. Thus, the data of this study together indicate that the neural developmental potential in vivo and in vitro of AG and N ES cells does not differ.
Neue künstliche Guanidiniocarbonylpyrrol-Rezeptoren zur Komplexierung von Oxo-Anionen in Wasser
(2008)
Ziel der Dissertation „Neue künstliche Guanidiniocarbonylpyrrol-Rezeptoren zur Komplexierung von Oxo-Anionen in Wasser“ war die Weiterentwicklung dieser Rezeptoren nach Schmuck für die Komplexierung insbesondere von Carboxylaten, um sie hinsichtlich Bindungsaffinität und Substratspezifität zu optimieren. Dazu wurde zunächst die Synthese zweier wichtiger Grundbausteine in einzelnen Schritten vollständig überarbeitet, wobei veränderte Reaktionsbedingungen und Aufarbeitungsschritte zu gesteigerten Ausbeuten führten. Dadurch ist es nun möglich, diese Bausteine effizienter zu synthetisieren und im Multigramm-Maßstab für die Darstellung von Rezeptoren zur Oxo-Anionen-Erkennung einzusetzen. Weiterhin wurde die Verbesserung der Komplexierungseigenschaften gegenüber Carboxylaten auf zwei Arten untersucht: zum einen durch das Anbringen eines zusätzlichen Seitenarms an der Guanidinio-Einheit zur Bildung von Guanidiniocarbonylpyrrol-Tweezer-Rezeptoren, zum anderen durch das Einführen einer zweiten positiven Ladung neben der Carboxylat-Bindungsstelle (CBS) zur Darstellung biskationischer Guanidiniocarbonylpyrrol-Rezeptoren. Zur Darstellung von Tweezer-Rezeptoren wurde ein zusätzlicher Seitenarm an der N’-Position der Guanidinio-Einheit angebracht. Die beiden Arme sollten ein Substrat pinzettenartig von zwei Seiten, mit der CBS als Kopfgruppe, komplexieren können. Durch zusätzliche Wechselwirkungen des neuen Seitenarms sollte neben einer stärkeren Komplexierung vor allem eine höhere Substratspezifität erzielt werden. Die experimentell ermittelten Bindungskonstanten lagen allerdings im Bereich der N’-unsubstituierten Rezeptoren. Somit stellen die Tweezer-Modifikationen daher keine Verbesserung der Guanidiniocarbonylpyrrol-Rezeptoren dar. In einem weiteren Projekt zur Rezeptor-Optimierung wurden, durch Einführung einer zweiten positiven Ladung in Form einer terminalen Ammonium-Gruppe, biskationische Guanidiniocarbonylpyrrol-Rezeptoren erfolgreich synthetisiert. Die Komplexierungseigenschaften dieser biskationischen Rezeptoren wurden in Bindungsstudien vornehmlich mit Aminosäurecarboxylaten mittels UV- und Fluoreszenz-Spektroskopie, Massenspektrometrie, NMR-Spektroskopie, ITC und Molecular Modeling Berechnungen untersucht. Anhand der Substratspezifität der biskationischen Rezeptoren wurde deutlich, dass die Spacerlänge, an der die zusätzliche positive Ladung angebracht ist, eine entscheidende Rolle bei der Komplexierung spielte. Galten eigentlich starre, präorganisierte, kurze Linker als vorteilhaft hinsichtlich der Entropie, so ist hier zu erkennen, dass längere, flexiblere Linker zu einer besseren Komplexierung führen können, wenn geeignete zusätzliche nichtkovalente Wechselwirkungen möglich sind. Die biskationischen Rezeptoren stellen damit eine Optimierung des Carboxylat-Bindungsmotivs der Guanidiniocarbonylpyrrol-Rezeptoren nach Schmuck in der Anionen-Erkennung dar.
„Musik auf dem Theater“ bildet eine lange Tradition, die Schauspiel und Oper großteils gemeinsam haben. Die Bezeichnung „Inzidenzmusik“ verweist auf die enge Bindung an die Handlung, in die sie „einfällt“. Richard Wagner, der alle seine musikdramatischen Werke mit Bühnenmusik versieht, knüpft an diese Tradition an. Dabei können drei Traditionsstränge unterschieden werden: Die inzidierende Musik, die sich dadurch auszeichnet, dass sie nach der Konvention feststehender Instrumenten-Emblematik im gesprochenen wie im gesungenen Drama eingesetzt wird, findet bei Wagner regelmäßig Anwendung. Die banda sul palco, die dagegen als Opernspezifikum zu betrachten ist, setzt er nur in seinen ersten Opern ein. Relativ selten treten gemischte, meist nicht sichtbar hinter der Bühne positionierte Instrumentengruppen auf, die mit transzendierender Musik eine jenseitige Welt repräsentieren sollen. Wagner weist der Bühnenmusik, neben ihren konventionellen Funktionen, weitere, neue Aufgaben zu. Die Musik auf dem Theater, die oft eher im Zusammenhang aufführungsbedingter Praxis denn als Teil auktorialer Originalität gesehen wird, erhält dadurch einen entscheidenen Platz in der Gesamtkonzeption und kann nicht beliebig ausgetauscht oder weggelassen werden. Ihre substantielle Rolle zeigt sich bereits im Kompositionsprozeß: Die Skizzen zur Bühnenmusik entstehen sehr früh, häufig weisen sie sogar in die Zeit der ersten Inspiration. Ihr motivisches Material hat Einfluß auf die Anlage des Werkganzen, formuliert aber auch in Form höchstverdichteter musikalischer Chiffren die wesentliche Aussagen des Gesamtwerkes. Am „fertigen“ Musikdrama zeigt sich, dass sie häufig Einsatz an den dramaturgisch wichtigen Stellen der Aktanfänge und -zäsuren findet. Als eine „ursprüngliche Sprache“ repräsentiert sie außerdem (ästhetisch gesehen) eine Sphäre, die sich von der Musik aus dem Orchestergraben deutlich unterscheidet. Obwohl Wagner die Bühnenmusik in seinen theoretischen Schriften kaum thematisiert, vertraut er ihr in allen Phasen seines Schaffens wesentliche Aufgaben an. Die herausgehobene Stellung der Musik auf dem Theater stellt eine bedeutende Konstante im Werk Richard Wagners dar.
Die Natur entwickelte im Laufe der Evolution eine unvorstellbare Vielfalt an unterschiedlichsten Lebewesen. Viele diese Organismen besitzen die Fähigkeit, biologisch aktive Sekundärstoffe zu produzieren, die ihnen im täglichen Überlebenskampf einen Vorteil gegenüber ihren Konkurrenten bieten. Die Effizienz, mit der solche Naturstoffe in lebenden Organismen biosynthetisch dargestellt werden, wurde von der organisch-chemischen Synthese bislang nicht annähernd erreicht. Die Untersuchung von Biosynthese-Routen verspricht daher nicht nur die Entdeckung wissenschaftlich interessanter Phänomene, sondern bietet zudem die Chance, von der Natur zu lernen. Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit zeigen dabei deutlich, dass sowohl die genaue Analyse des Aufbaus bereits lange bekannter Metabolite, wie z.B. des Furanonaphthochinons I (FNQ I) oder des Chrysophanols, als auch die Untersuchung der Biosynthese strukturell neuartiger Sekundärstoffe, wie etwa des Sorbicillactons A, von großem Interesse sein können. Die gewonnenen Informationen können dann zur optimierten biotechnologischen oder synthetischen Produktion viel versprechender bioaktiver Substanzen genutzt werden. Auch die Gewinnung neuer Substanzen aus der Natur, z.B. als Leitstrukturen für die Pharma-Forschung, ist ein lohnendes Ziel. Eine stete Verbesserung der Methoden zur Charakterisierung von Naturstoffen, z.B. unter Anwendung von Online-Analyse-Verfahren, hilft dabei, die gezielte Entdeckung noch unbekannter Metabolite schneller und einfacher zu gestalten. Für die Aufklärung der Konstitution von Substanzen nützlich ist hier vor allem die Kopplung von HPLC mit NMR und MS, wie beispielsweise im Rahmen der Identifizierung von Secohyperforin und neuer mariner Macrolactame gezeigt. Die Kombination von HPLC mit CD bietet zudem die Chance zur effizienten Aufklärung der absoluten Stereostruktur chiraler Verbindungen direkt am Peak im Chromatogramm. Ziel der vorliegenden Arbeit war die Isolierung, die biosynthetische und strukturelle Charakterisierung sowie die Produktion bioaktiver Sekundärstoffe unter Anwendung und Weiterentwicklung unterschiedlichster Konzepte und Methoden der Naturstoffchemie. Die vielfältigen Ergebnisse sind das Resultat von interdisziplinären Kooperationen innerhalb des SPP 1152 (DFG Schwerpunktprojekts 'Evolution metabolischer Diversität') und des vom BMBF geförderten Exzellenzzentrums BIOTECmarin ('Nachhaltige Nutzung mariner Schwämme').
Neuartige Wirkstoffe gegen Infektionskrankheiten : N,C-gekuppelte Naphthylisochinolin-Alkaloide
(2008)
Infektionskrankheiten sind nach wie vor weltweit die Todesursache Nummer eins. Aufgrund der zunehmenden Resistenzbildung der Erreger gegen gängige Medikamente verlieren diese immer mehr an Wirksamkeit und bereits besiegt geglaubte Krankheiten, wie Tuberkulose und Malaria, erleben derzeit ein comeback. Aus diesem Grund ist die Suche nach neuartigen Wirkstoffen nach wie vor ein wichtiges Ziel. Eine aussichtsreiche Quelle neuer Leitstrukturen gegen Infektionskrankheiten sind Pflanzen, die ein breites Spektrum an strukturell facettenreichen Sekundärmetaboliten bieten. Eine solche viel versprechende neue Wirkstoffklasse phytochemischen Ursprungs sind die Naphthylisochinolin-Alkaloide, die ausgeprägte In-vitro-Aktivitäten gegen protozoische Erreger wie Plasmodien, Leishmanien und Trypanosomen aufweisen. Kürzlich wurde eine neuartige Unterklasse dieser Alkaloide entdeckt. Es handelte sich dabei um die ersten N,C-verknüpften Naphthylisochinoline, wie z.B. Ancisheynin sowie Ancistrocladinium A und B . Diese Alkaloide weisen als strukturelle Besonderheit eine bis dato beispiellose Hetero-'Biarylachse' auf, genauer die erste rotationsgehinderte Iminium-Stickstoff-Arylachse. Des Weiteren zeichnen sie sich durch eine hohe antileishmaniale Aktivitäten aus, bei vergleichsweise geringen Cytotoxizitäten gegen menschliche Zellen. Das Ziel der vorliegenden Dissertation war daher die erstmalige totalsynthetische Erschließung dieser neuartigen Strukturunterklasse der Naphthylisochinoline. Ebenfalls sollte die ausgezeichnete antiinfektive Aktivität der N,C-verknüpften Alkaloide in Studien zur Struktur-Aktivitäts-Beziehung (SAR) sowie in Untersuchungen zum Wirkmechanismus in enger Zusammenarbeit mit unseren Partnern innerhalb des Sonderforschungsbereiches 630 sowie mit externen Kooperationspartnern evaluiert werden.
No abstract available
Nachwort
(2008)
Der transkriptionelle Repressor Blimp-1 wurde ursprünglich als essentiell für die terminale Differenzierung von B-Zellen zu Antikörper-produzierenden Plasmazellen beschrieben. Im Rahmen dieser Arbeit wurde die Expression von Blimp-1 in humanen T-Zellen untersucht. Die Versuchsergebnisse zeigen, dass Blimp-1 auch in humanen T-Zellen sowohl auf mRNA- als auch auf Proteinebene exprimiert wird. Es ist deshalb anzunehmen, dass Blimp-1 auch für die terminale Differenzierung von T-Zellen eine wichtige Rolle spie
Leukotriene sind, neben anderen Arachidonsäuremetaboliten, wichtige Mediatoren in Entzündungsprozessen. Um ihre Rolle bei den pathophysiologischen Prozessen nach Ischämie und Reperfusion des Herzmuskels aufzuklären, wurden Wildtyp-Mäuse und 5-LOX-KO-Mäuse, die keine Leukotriene produzieren können, untersucht. Die linke vordere Herzkranzarterie wurde für 30min ligiert und 24h in vivo reperfundiert. Bei den KO-Mäusen fand sich zwar eine signifikant höhere Anzahl eingewanderter Neutrophiler im reperfundierten Gewebe, dagegen ergab sich kein signifikanter Unterschied zwischen Wildtyp- und KO-Mäusen bezüglich der resultierenden Infarktgröße und bezüglich der im Gewebe gemessenen Menge an TNF-a. Demnach lässt sich kein Einfluss der 5-Lipoxygenase-Ausschaltung auf den Entzündungsprozess nach Myokardischämie und die Entstehung eines Reperfusionsschadens feststellen.
In dieser Arbeit wurde die systematische Suche nach krankheitsassoziierten Genen bei periodischer Katatonie fortgeführt. Für diese Erkrankung war die klinische Abgrenzbarkeit und die familiäre Häufung signifikant und ließ aufgrund der vertikalen Transmission und dem Auftreten über mehrere Generationen und hinweg auf einen Hauptgeneffekt schließen. Nach der Durchführung von Kopplungs-Analysen kristallisierten sich zwei koppelnde Regionen auf den Chromosomen 15 und 22 heraus. Mittels Haplotypanalyse konnte der Genort auf Chromosom 22q13 auf einen knapp 5 Mbp großen Bereich eingeschränkt werden. Im kodierenden Bereich des MLC1-Genes segregierte im mit periodischer Katatonie assoziierten Haplotyp eine Variante (p.Leu309Met). Da Mutationen im MLC1-Gen bereits im Zusammenhang mit Megalenzephaler Leukoenzephalopathie beschrieben worden waren, wurden in dieser Arbeit zunächst fünf Patienten mit dieser Erkrankung auf Mutationen in kodierenden Bereichen von MLC1 systematisch untersucht. Daran schloss sich eine Analyse dieses Gens bei 140 Patienten mit periodischer Katatonie an. Ein Zusammenhang zwischen Mutationen in MLC1 und dem Auftreten von Megalenzephaler Leukoenzephalopathie wurde untermauert, wohingegen die Ergebnisse eindeutig gegen eine Assoziation mit periodischer Katatonie sprachen. Ein weiteres im Gehirn exprimiertes Kandidatengen (KIAA0767/DIP) wurde in dieser Arbeit untersucht. Dabei wurden sechs SNPs im exonnahen intronischen Bereich entdeckt sowie eine Variante im Exonbereich (p.Glu156Asn). Dies ist eine seltene Normvariante, eine Assoziation zur periodischen Katatonie wurde in einer Fall-Kontroll-Studie ausgeschlossen. Insgesamt wurde durch die systematische Mutationsanalyse die Kandidatenregion auf Chromosom 22q13.3 weiter eingeengt. Gegen einen Zusammenhang zwischen MLC1 und periodischer Katatonie sprechen die vorgestellten validen Ergebnisse.
Städte sehen sich in der Entwicklung ihres Einzelhandelsangebots zunehmend Konkurrenzsituationen zwischen traditionellen Innenstadt- und neu entstehenden Stadtrandlagen ausgesetzt, die einerseits die gestiegenen Flächen- und Produktivitätsansprüche der Unternehmen eher erfüllen, während andererseits Bürger, Politik und etablierter Handel ein ‚Aussterben’ der Innenstädte befürchten. Die Konsequenzen planerischer Entscheidungen in dieser Hinsicht abzuschätzen, wird zunehmend komplexer. Dafür sind ebenso eine stärkere Individualisierung des Konsumverhaltens verantwortlich, wie eine gestiegene Sensibilität gegenüber Verkehrs- und Emissionsbelastungen. Modellierungen und Simulationen können einen Beitrag zu fundierter Entscheidungsfindung leisten, indem sie durch Prognosen von Szenarien mit unterschiedlichen Rahmenbedingungen solche Auswirkungen aufzeigen.
In der Vergangenheit wurden Kaufkraftströme durch Modelle abgebildet, die auf aggregierten Ausgangsdaten und Analogieschlüssen zu Naturgesetzen (Gravitations-, Potenzialansatz) oder nutzentheoretischen Annahmen (Diskreter Entscheidungsansatz) beruhten. In dieser Arbeit wird dafür erstmals ein agentenbasierter Ansatz angewendet, da sich so individuelle Ausdifferenzierungen des Konsumentenhandelns wesentlich leichter integrieren und Ergebnisse anschaulicher präsentieren lassen. Ursprünglich entstammt die Idee zur Agententechnologie einem Forschungsfeld der Informatik, der Künstlichen Intelligenz. Ziel war hier, Algorithmen zu entwickeln, die aus einer Menge von kleinen Softwarebausteinen bestehen, die zur Lösung eines Problems miteinander in Kommunikation treten und sich selbst zielbezogen anordnen. Somit schreibt sich der Algorithmus im Grunde selbst. Dieses Konzept kann in den Sozialwissenschaften als Modellierungsparadigma genutzt werden, insofern als dass sie der Idee der Selbstorganisation von Gesellschaften recht nahe kommt. Insbesondere zeichnen sich Multiagentensysteme durch eine dezentrale Kontrolle und Datenvorhaltung aus, die es darüber hinaus ermöglichen, auch komplexe Systeme von Entscheidungsprozessen mit wenigen Spezifikationen darzustellen. Damit begegnet der Agentenansatz vielen Einwänden gegen Analogie- und Entscheidungsmodelle. Durch die konsequente Einnahme einer individuenbezogenen Sichtweise ist die individuelle Ausdifferenzierung von Entscheidungsprozessen viel eher abbildbar.
Für das Forschungsprojekt konnten für einenm ntersuchungsraum in Nordschweden (Funktionalregion Umeå, ca. 140.000 Einwohner) individuenbezogene Einwohnerdaten verfügbar gemacht werden. Diese enthielten u.a. Lagekoordinaten des Wohn- und Arbeitsorts, Alter, Geschlecht, verfügbares Einkommen und Angaben zur Haushaltsstruktur. Verbunden mit Erkenntnissen aus empirischen Untersuchungen (Konsumentenbefragung, Geschäftskartierung) stellten sie die Eingabegrößen für ein agentenbasiertes Modell der Einkaufsstättenwahl bei der Lebensmittelversorgung dar. Die Konsumentenbefragung stellte regressionsanalytische Abhängigkeiten zwischen sozioökonomischen Daten und Konsumpräferenzen bezüglich einzelner Geschäftsattribute (Preisniveau, Produktqualität, Sortimentsbreite, Service etc.) her, die gleichen Attribute wurden für die Geschäfte erhoben. Somit können Kaufkraftströme zwischen Einzelelementen der Nachfrage (individuelle Konsumenten) und des Angebots (einzelne Geschäftsstandorte) als individuell variierende Bewertung der Geschäfte durch die Agenten dargestellt werden, gemäß derer die Agenten ihre lebensmittelrelevante Kaufkraft auf die Geschäfte verteilen.
Für die Geschäfte der gesamten Region konnten Gütemaßwerte bis 0,7 erreicht werden, für einzelne Betriebsformate auch über 0,9. Dies zeigt, dass auch bei der Verwendung individuenbezogener Modelle, die mit einer deutlich höheren Anzahl Freiheitsgraden behaftet sind als ihre aggregierten Gegenstücke, hohe Prognosequalitäten für Umsatzschätzungen von Standorten erreicht werden können. Gleichzeitig bietet der Agentenansatz die Möglichkeit, einzelne Simulationsobjekte bei ihrer Entscheidungsfindung und ihren Aktivitäten zu verfolgen. Dabei konnten ebenfalls plausible Einkaufsmuster abgebildet werden.
Da die Distanz vom Wohn- bzw. Arbeitsort zum Geschäft Bestandteil des Modells ist, können auch die von den Einwohnern zum Zweck der Grundversorgung zu leistenden Distanzaufwände in verschiedenen Angebotssituationen analysiert werden. Als Fallstudie wurde ein Vergleich von zwei Situationen 1997 und 2004 vorgenommen. Während dieses Zeitraums haben im Untersuchungsgebiet grundlegende Veränderungen der Einzelhandelsstruktur stattgefunden, die zu einem weitgehenden Rückzug des Angebots aus den peripheren ländlichen Gebieten geführt haben. Die Ergebnisse zeigteneine hohe Übereinstimmung mit den auf nationaler Ebene erhobenen Mobilitätsdaten, ließen aber auch einen differenzierten Blick auf die unterschiedliche Betroffenheit der Einwohner der Region zu.
An agentenbasierte Simulationen werden in den Sozialwissenschaften große Erwartungen geknüpft, da sie erstmals ermöglichen, gesellschaftliche Phänomene auf der Ebene ihres Zustandekommens, dem Individuum, zu erfassen, sowie komplexe mentale Vorgänge des Handelns, Lernens und Kommunizierens auf einfache Weise in ein Modell zu integrieren. Mit der vorliegenden Arbeit wurde im Bereich der Konsumentenforschung erstmals ein solcher Ansatz auf regionaler Ebene angewendet, um zu planungsrelevanten Aussagen zu gelangen. In Kombination mit anderen Anwendungen im Bereich der Bevölkerungsprognose, des Verkehrs und der innerstädtischen Migration haben Agentensimulationen alle Voraussetzungen zu einem zukunftsweisenden Paradigma für die Raum- und Fachplanung.
Gas chromatography – isotope ratio mass spectrometry (HRGC-IRMS) is an established technology for the authenticity assessment of achiral aroma compounds. For this technique, authentic reference data for both ‘natural’ and ‘synthetic’ origins of the aroma compounds is needed to define the limits and possibilities of authenticity assessments. For different fruit aroma compounds databases have been accumulated and have been used successfully. But this simplicity in the procedure of accumulating samples and filling the database fails, when the generation of aroma compounds are dependant on, not only the fruit itself, but also on a technological process as in the case of roasting coffee beans. In such a case, it is not enough simply to analyse samples from different origins for the database, but an examination of the influence of the technological process of roasting on the aroma is also needed. Furthermore, the generation process of the aroma compounds from their precursors during roasting should be analysed and determined. The aim of this study was, therefore, to build up a database for alkylpyrazines (and pyridine) from roasted coffee, and to elucidate the questions determining the alkylpyrazine and pyridine generation in coffee beans in all aspects. For this purpose arabica and robusta green coffees from different regions of the world were roasted, and the stable isotope ratios, 15N/14N and 2H/1H, of the produced alkylpyrazines and pyridine were compared to those of references, commercially available roast coffees, unspecified roast coffees, coffee products and coffee aromas. Additionally, the δ2HV-SMOW isotopic stability of alkylpyrazines in different solvents was determined to exclude isotopic effects in coffee products and coffee aromas. To elucidate the question as to how the stable isotope values, 15N/14N, 2H/1H and 13C/12C, of alkylpyrazine references were obtained and if these could be influenced somehow, different alkylpyrazines were synthesised. The generation process of alkylpyrazines during the roasting of coffee was analysed, by both roasting experiments and the fractionation of green coffee beans, into compound classes with subsequent roastings.
Die kardiale MRT konnte in dieser Arbeit für die Infarktdiagnostik und Therapiekontrolle erfolgreich eingesetzt werden. Auf Grund einer Vielzahl von Sequenztechniken, dem Vorteil der Nichtinvasivität und dem Fehlen von ionisierenden Strahlen hat sich die MRT zu einem wichtigen Diagnostikwerkzeug zur Bestimmung von Prognoseparametern bei kardialen Erkrankungen entwickelt.
MALT-Lymphome der Lunge gehören als extranodale Marginalzonen-B-Zell-Lymphomen zu den malignen Non-Hodgkin-Lymphomen. Zahlreiche Untersuchungen haben gezeigt, dass rekurrenten genetischen Translokationen eine wichtige Rolle bei der Tumorgenese zukommt. Eine zentrale Rolle nimmt die Aktivierung des Transkriptionsfaktors NFkappaB ein, die Folge solcher rekurrenter Translokationen (z.B. t(11;18)(q21;q21), t(14;18)(q32;q21), t(1;14)(p22;q32)) und numerischer Chromosomenaberrationen (Trisomie 3, Trisomie 18) ist. In der vorliegenden Arbeit haben wir 60 Fälle extranodaler Marginalzonen-B-Zell-Lymphome der Lunge bezüglich der genannten genetischen Translokationen untersucht. Es ist dies die größte bisher in der Literatur beschriebene Serie von MALT-Lymphomen in dieser Lokalisation. Die Untersuchung der t(11;18) ergab in der vorliegenden Arbeit eine geringere Häufigkeit als in der Literatur beschrieben, wobei zu berücksichtigen ist, dass die bisher vorgestellten Studien deutlich geringere Fallzahlen aufwiesen. Bezüglich der Translokationen t(14;18), t(1;14), t(3;14) und der Trisomie 3 waren in der vorliegenden Studie ähnliche Häufigkeiten zu finden, wie sie in der Literatur beschrieben sind. Als möglichen alternativen Aktivierungsweg des Zellzyklus zeigte sich in dieser Studie neben den genannten Translokationen sowohl eine Trisomie 3 als auch eine Amplifikation der Genkopienzahl von MALT1. Im Vergleich der genetischen und immunhistochemischen Ergebnisse bezüglich der FOXP1- und der BCL10-Expression zeigte sich für FOXP1 eine hohe Korrelation zwischen immunhistologischer Expression und genetischem Nachweis einer Genaktivierung, während für BCL10 eine starke Diskrepanz bezüglich Sensitivität und Spezifität gefunden wurde, so dass die immunhistologische Analyse nur einen Hinweis auf das Vorliegen einer genetischen Translokation zu geben vermag, aber nicht als Surrogatmarker zu verwenden ist.
Die sekretorischen Aspartatproteasen (Saps) des Hefepilzes Candida albicans gelten als wichtiger Virulenzfaktor dieses opportunistischen Krankheitserregers. Die zehn Sap-Isoenzyme werden von einer Genfamilie codiert, deren Vertreter (SAP1-SAP10) in der Vergangenheit bereits intensiv untersucht wurden. SAP-Expressionsanalysen und die Charakterisierung von sap-Deletionmutanten, die in einem auxotrophen Laborstamm hergestellt wurden, führten aber zu teilweise widersprüchlichen Ergebnissen, weshalb die Rolle der einzelnen Proteine bis heute nicht zweifelsfrei aufgeklärt ist. Eine differentielle Expression der SAP-Gene in unterschiedlichen Stadien einer Infektion wurde jedoch in vielen unabhängigen Studien gezeigt. In der vorliegenden Arbeit wurde zunächst die Expression der Gene SAP1-SAP6 in einem etablierten in vitro-Modell einer Candida-Vaginitis untersucht, das auf der Infektion von rekonstituiertem humanem Epithel (RHE) basiert. Dazu wurden Reporterstämme verwendet, die bereits früher für Expressionsanalysen in verschiedenen in vivo-Infektionsmodellen in Mäusen eingesetzt worden waren. Dies erlaubte es einerseits unterschiedliche Nachweismethoden zur SAP-Genexpression in einem standardisierten Modell zu vergleichen und andererseits das Expressionsmuster der SAP-Gene in einem in vitro-Infektionsmodell mit den Ergebnissen von in vivo-Infektionsexperimenten zu korrelieren. Es zeigte sich in Übereinstimmung mit Ergebnissen früherer in vivo-Experimente in Mäusen, dass bei der Infektion des vaginalen Gewebes vor allem das SAP5-Gen induziert wurde. Allerdings weicht dieses Ergebnis deutlich von Ergebnissen anderer Studien ab, die mit Hilfe anderer Methoden ein ungleiches Muster der SAP-Expression detektierten. Um die Rolle der Gene SAP1-SAP6 bei der Infektion genauer zu untersuchen, wurden deshalb Mutanten hergestellt, in denen einzelne oder mehrere SAP-Gene mit Hilfe einer neuartigen Mutagenesestrategie erstmals aus dem Genom eines wildtypischen C. albicans-Stammes deletiert wurden. Überraschenderweise konnte sowohl in Einzelmutanten der Gene SAP1-SAP6 als auch in sap1 sap2 sap3- und sap4 sap5 sap6-Triplemutanten keine verminderte Fähigkeit zur Invasion und Schädigung von humanem Gewebe in RHE festgestellt werden. Eine in früheren Arbeiten beschriebene abgeschwächte Virulenz solcher Mutanten konnte auch in einem murinen Modell für eine disseminierende Infektion nicht beobachtet werden. Die Sekretion von Aspartatproteasen ermöglicht es C. albicans Proteine als alleinige Stickstoffquelle zum Wachstum zu verwenden. Unter diesen Bedingungen wird spezifisch die Expression des SAP2-Gens induziert; jedoch ist über die Mechanismen dieser Regulation noch wenig bekannt. Aus diesem Grund wurden in dieser Arbeit Promotor-Deletionsanalysen des SAP2-Gens und des mit diesem co-regulierten Oligopeptidtransportergens OPT1 durchgeführt. Es zeigte sich, dass unterschiedliche Bereiche innerhalb der 3,5 kb großen regulatorischen Region von SAP2 gemeinsam eine Expression dieses Gens unter induzierenden Bedingungen ermöglichen. Für das OPT1-Gen konnte eine regulatorische Region eingegrenzt werden, die für die Expression dieses Gens essentiell ist. In den für die Expression von SAP2 und OPT1 wichtigen Regionen wurden ähnliche Sequenzen gefunden, die als Bindungsstellen für regulatorische Faktoren dienen könnten. In dieser Arbeit wurden neue Erkenntnisse zur Regulation und Bedeutung der sekretierten Aspartatproteasen von C. albicans erhalten. Um eine endgültige Bewertung der Rolle dieser Enzyme in der Virulenz des Erregers zu ermöglichen, sind jedoch noch weitere detaillierte Studien unter Verwendung verschiedenster Infektionsmodelle nötig.
Molekulare Mechanismen einer wechselseitigen Kontrolle der Arabidopsis-Agrobacterium-Interaktion
(2008)
Phytohormone sind wichtige Signalmoleküle bei der durch Agrobacterium tumefaciens vermittelten Tumorgenese. Zum einen sind sie direkt am onkogenen Prozess beteiligt, indem sie die Proliferation von transformierten Zellen fördern und physiologische Anpassungen im entstehenden Tumor steuern. Auf der anderen Seite vermitteln Phytohormone aber auch Abwehrreaktionen der Pflanze als Folge eines Befalls mit onkogenen Pathogenen. Um diese verschiedenen Wirkungen der Phytohormone während der Tumorgenese besser zu verstehen, wurde die Genexpression durch Microarrays zu unterschiedlichen Zeitpunken dieses Prozesses an der Modellpflanze Arabidopsis thaliana charakterisiert und die Rolle ausgewählter Phytohormone, wie Abscisinsäure, Salizylsäure, Jasmonsäure, Ethylen und H2O2 durch Mutanten in entsprechenden Signalwegen funktionell untersucht. Die Ergebnisse dieser Arbeit deuten darauf hin, dass die bekannten Pathogenabwehrwege bei Befall durch onkogene Agrobacterien mit einer zeitlichen Verzögerung aktiviert werden. Diese Verzögerung wird wahrscheinlich durch das vom Bakterium abgegebene Auxin reguliert, und somit könnte dieses Auxin die Integration der T-DNA indirekt fördern. Sind die pflanzlichen Abwehrmechanismen jedoch vor dem Transformationsprozess aktiviert, wie z.B. in cpr5–Mutanten, kann die T-DNA nicht integrieren und es entsteht kein Tumor. Beim Wildtyp akkumulieren in Folge der T-DNA Integration mit Pathogenabwehr assoziierte Signalmoleküle, wie H2O2, Ethylen und Salizylsäure, nicht aber Jasmonsäure. Die Analyse des Tumorwachstums an Mutanten mit unterschiedlichen Defekten in diesen Signalwegen zeigte jedoch, daß Ethylen und Salizylsäure keinen Einfluß auf das Tumorwachstum haben. Vielmehr regulieren Ethylen und H2O2 morphologische Anpassungen und Adaptationen an Trockenstress in Tumoren. Die von Agrobacterium tumefaciens induzierten Tumore beziehen außer Nährstoffe, vor allem Wasser von der Wirtspflanze. Das Fehlen einer intakten Epidermis oder Kutikula führt allerdings zu unkontrolliertem Wasserverlust. Da aber weder der Tumor noch die Pflanze welken, muss eine Trockenstressadaptation stattzufinden. In dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass die Phytohormone Abscisinsäure (ABA) und Ethylen an diesem Prozess beteiligt sind. Zum einen regulieren sie die Akkumulation von Osmoregulatoren, sowie Suberineinlagerungen in den äußeren Zellschichten des Tumors, wodurch eine dem Periderm ähnliche Schutzschicht entsteht. Diese Suberinisierung wird im Tumor wahrschein-lich von ABA induziert, wie Experimente an Arabidopsis Wurzeln belegten. Die Microarray-Analysen ergaben, dass im Tumor ein spezielles Muster an ABA- und Trockenstress-induzierten Markergene exprimiert wird, sowie einigen Aquaporinen, die den erhöhten Wasserbedarf des Tumors regulieren könnten. Das verminderte Tumorwachstum an abi- and aba-Mutanten belegt die Bedeutung von ABA-Signalen für die Homeostase des Wasser-haushalts im Tumor.
Das Ziel der vorliegenden Arbeit war die Charakterisierung der molekularen Grundlagen der Proepikardentwicklung im Huhn. Das Proepikard (PE) stellt die Vorläuferpopulation des Koronargefäßsystems dar. Es wurden zwei Schwerpunkte bearbeitet, zum einen die Rolle von einem Mitglied der TGFß-Superfamilie (BMP, bone morphogenetic protein) während der Induktionsphase des PE und zweitens die molekularen Mechanismen, welche der links/rechts Asymmetrie der PE Entwicklung zugrunde liegen. Die Expressionsmuster von TBX18, WT1, CFC weisen diese als proepikardiale Marker aus. BMP4 wird ebenfalls im PE exprimiert, wenngleich wesentlich schwächer als BMP2 im benachbarten Sinusmyokard. Durch in vitro Experimente mit proepikardialen Primärkulturen wurde festgestellt, dass die Zugabe von rekombinatem BMP2 einen Teil der Zellen zu Kardiomyozyten differenzieren lässt. Daher wird angenommen, dass ein Teil der proepikardialen Zellen konzentrationsabhängig auf Wachstumsfaktoren reagieren und in der Lage sind, die epikardiale Linie zu verlassen und ein myokardiales Schicksal anzunehmen. Im zweiten Teil der Arbeit wurde die Rolle des NODAL-PITX2-Signalweges in Bezug auf die Unilateralität des Proepikards im Hühnchen analysiert. Dazu wurden Manipulationen des Hensenschen Knotens im HH Stadium 4 durchgeführt, mit dem Ziel linksseitige Markergene auf der rechten Seite ektopisch zu induzieren. Keine dieser Manipulationen, als auch eine virale Überexpression von PITX2 in sinuatrialen Progenitoren in vivo, liess eine Veränderung der TBX18-Lateralität erkennen, obwohl die PITX2-Expression randomisiert war. Dagegen führte die Inhibition des asymmetrischen Ionenfluxes sowie der Apoptose im Primitivstreifen zu einer völligen Randomisierung der TBX18-Expression, sowie unter anderem der Entwicklung bilateraler Proepikardien. Die Induktion bilateraler TBX18-Expressionsdomänen war ebenfalls durch ektopisches FGF8 auf der linken Seite des Knotens zu beobachten. Der Verlust der rechtsseitigen FGF Signalgebung im Knoten resultierte in einem Verlust der rechtsseitigen TBX18-Expression im Sinus. Daraus kann geschlossen werden, dass proepikardiale Progenitoren nicht nur durch den asymmetrischen Ionenflux sowie Apoptose im Primitivstreifen in ihrer Lateralität festgelegt werden, sondern auch von rechtsseitigen FGF-Signalen im Knoten und unabhängig vom linkseitigen NODAL-PITX2-Signalweg lateralisiert werden.
Die Detektion von Umweltsignalen und die gezielte zelluläre Reaktion ist eine zentrale und für das Überleben aller Lebewesen essentielle Fähigkeit. Candida albicans, als dominierender humanpathogener Pilz, ist hochgradig verschiedenen biochemischen und physikalischen Umweltbedingungen ausgesetzt, welche sowohl die Zellmorphologie als auch die Virulenz dieses Erregers beeinflussen. In der vorliegenden Arbeit wurde der Einfluss von Kohlendioxid, als ubiquitär vorkommendes Gasmolekül, auf die Zellmorphologie und Virulenz untersucht. Erhöhte Konzentrationen von Kohlendioxid stellen ein äußerst robustes Umweltsignal dar, welches die morphologische Transition vom Hefewachstum zum hyphalen Wachstum, einem Hauptvirulenzfaktor, in Candida albicans stimuliert. In diesem Zusammenhang wurde die Rolle der putativen Carboanhydrase Nce103 durch die Generation von knock – out Mutanten untersucht. Die Disruption von NCE103 in C. albicans führt zu einem Kohlendioxid – abhängigen Phänotyp, welcher Wachstum unter aeroben Bedingungen (ca. 0,033% CO2) nicht zulässt, jedoch unter Bedingungen mit einem erhöhten CO2 Gehalt von ca. 5% ermöglicht. NCE103 ist also für das Wachstum von C. albicans in Wirtsnischen mit aeroben Bedingungen essentiell. Durch Untersuchungen zur Enzymkinetik mittels Stopped – flow wurde in dieser Arbeit gezeigt, dass Nce103 die Funktion einer Carboanhydrase erfüllt. Die biochemische Funktion dieser Carboanhydrase besteht in der Fixation von CO2 bzw. HCO3ˉ in der Zelle zur Unterhaltung der wesentlichen metabolischen Reaktionen. Weiterhin konnte gezeigt werden, dass die Induktion hyphalen Wachstums durch CO2 in C. albicans nicht durch den Transport von CO2 mittels des Aquaporins Aqy1 beeinflusst wird. CO2 bzw. HCO3ˉ aktiviert in der Zelle direkt eine Adenylylcyclase (Cdc35), welche sich grundlegend von den bisher gut charakterisierten G-Protein gekoppelten Adenylylcylasen unterscheidet. Die Generation von cAMP beeinflusst in der Folge direkt die Transkription hyphenspezifischer Gene und nachfolgend die morphologische Transition vom Hefewachstum zum elongierten, hyphalen Wachstum. Dieser Mechanismus konnte sowohl in Candida albicans als auch in Cryptococcus neoformans nachgewiesen werden, was auf einen panfungal konservierten Signaltransduktionsmechanismus schliessen lässt. Die Inhibition dieser spezifischen Kaskade eröffnet neue Ansätze zur Entwicklung spezifischer antimykotischer Wirkstoffe.
Multiple Sklerose (MS) ist eine chronisch-entzündliche Erkrankung des Zentralen Nervensystems mit deutlich ausgeprägten Autoimmunphänomenen. Das derzeit meistverwendete Therapeutikum zur Sekundärprophylaxe von Krankheitsschüben ist rekombinantes Interferon-β (IFN-β). Wirk- und Nebenwirkungsmechanismen des Medikaments werden bisher nur partiell verstanden. In der Pathogenese der MS spielt eine Familie chemotaktisch wirksamer Zytokine, der Chemokine, eine entscheidende Rolle. Ziel dieser Studie war zu untersuchen, ob IFN-β die systemischen Konzentrationen der Pathogenese-relevanten Chemokine CXCL10, CCL2 und außerdem des endogenen Pyrogens IL-6 verändert, und ob diese Veränderungen mit dem Auftreten grippeartiger Nebenwirkungen korrelieren. Zu diesem Zweck wurden bei 37 Patienten mit schubförmiger MS zu drei Zeitpunkten – vor sowie 6 und 24 Stunden nach der Applikation von IFN-β – die genannten Botenstoffe im Blut bestimmt. Parallel wurden subjektiv empfundene grippeartige Nebenwirkungen mit Hilfe eines standardisierten Fragebogens abgefragt, und die Körperkerntemperatur wurde gemessen. Als Kontrollen dienten gesunde Probanden, derzeit nicht immunmodulatorisch behandelte MS-Patienten und MS-Patienten unter Therapie mit Glatirameracetat. Nur bei den mit IFN-β behandelten Patienten zeigte sich nach 6 Stunden ein signifikanter transienter Anstieg der Konzentrationen von CXCL10, CCL2. Der Anstieg der Chemokinkonzentrationen korrelierte mit einem transienten IL-6-Anstieg und dem Auftreten grippeartiger Nebenwirkungen. Chemokine, unter denen sich zahlreiche starke endogene Pyrogene befinden, könnten somit für die häufig zu beobachtenden grippeartigen Nebenwirkungen mit verantwortlich sein. Die Ergebnisse werfen die weiterführende Frage auf, ob die beobachtete Chemokininduktion auch relevant für den therapeutischen Effekt von IFN- ist. Ob Chemokine sich erfolgreich als Biomarker zur Prädiktion des Therapieerfolgs einsetzen lassen, wird derzeit in einem weiterführenden Projekt untersucht.
Die zentrale Rolle von B- Zellen in der Pathogenese und Therapie von Autoimmunerkrankungen hat in den letzten Jahren zu unterschiedlichen therapeutischen Ansätzen geführt, B- Zellen direkt oder indirekt zu targetieren. Der bisher effektivste Ansatz stellt der monoklonale anti- CD20 Antikörper Rituximab dar. Nach Gabe von Rituximab kommt es zu einer passageren, in der Regel sechs bis neun Monate anhaltenden peripheren B- Zelldepletion. Die anti- CD20 vermittelte B- Zelldepletion stellt zwar ein vielversprechendes Therapieverfahren in der Behandlung der Rheumatoiden Arthritis dar, derzeit ist noch wenig über das Regenerationsverhalten von B- Zellen nach Therapie mit Rituximab bekannt. Daher wurde in dieser Arbeit die B-Zellrepopulation insbesondere hinsichtlich der Modulation des Mutationsmusters des B- Zellrezeptors untersucht. Dazu wurde die VH4- Familie des Immunglobulinrezeptors- prospektiv vor und nach anti- CD20 vermittelter B- Zelldepletion analysiert. Bei drei Patienten (A-C) wurden die Ig-VH4 Gene aus genomischer DNA peripherer B- Zellen amplifiziert, subkloniert und sequenziert. Die Analyse erfolgte zu drei verschiedenen Zeitpunkten: Vor Therapie, in der frühen Regenerationsphase mit einem B- Zellanteil von 1% bis 1,3% im peripheren Blut und in der späten Regenerationsphase, zwei bis drei Monate nach der frühen Regenerationsphase Mini Gene wie VH4-34 und VH4-39, die in Verbindung mit Autoimmunität stehen, waren vor Einleitung der Therapie relativ überexprimiert. Die Behandlung mit Rituximab führte bei allen drei Patienten zu einer Veränderung des Repertoires der regenerierenden B- Zellen mit einer reduzierten Benutzung der VH4-39 Gene, außerdem bei Patient A zusätzlich der VH4-34 Gene. Tief greifende Veränderungen fanden sich während der frühen Regenerationsphase durch den Nachweis einer rezirkulierenden Population hochmutierter B- Zellen, die in einer durchgeführten Immunophänotypisierung mit spezifischen Oberflächenmarkdern als Plasmazellen identifiziert wurden. Da Plasmazellen kein CD20 Molekül exprimieren, werden sie durch eine anti-CD20 vermittelte Therapie nicht direkt eliminiert. Sie zirkulieren während der Phase der B- Zelldepletion aber auch nicht im peripheren Blut. Interessanterweise sind sie in der frühen Regenerationsphase in der Peripherie als erste mit hohem relativem Anteil nachweisbar. Daher wurde untersucht, ob auch Plasmazellen durch die Therapie moduliert werden, obwohl sie durch Rituximab nicht direkt targetiert werden. Hierfür wurden die Sequenzen mit hochmutiertem Ig- Rezeptor (>9 Mutationen/Sequenz) im Verlauf einer detaillierten Analyse zugeführt. Dabei wurde insbesondere das Mutationsmuster in RGYW/WRCY Hotspot Motiven und in den CDR- Regionen untersucht. Die Analyse der Mutationshäufigkeit in RGYW/WRCY Hotspot Motiven erlaubt eine Abschätzung, in wieweit die somatische Hypermutation der B- Zellen durch T- Zell abhängige Differenzierung erfolgte. Die als Plasmazellen identifizierten hochmutierten Sequenzen zeigten vor der Therapie Charakteristika einer aktiven Erkrankung mit einem verminderten Targeting der RGYW/WRCY Motive. Dagegen zeigte sich in den rezirkulierenden Plasmazellen während der frühen Regenerationsphase ein zunehmendes Targeting der RGYW/WRCY Motive. Dies spricht für einen Repertoire Shift zu mehr T- Zell abhängigen B- Zell Mutationen. Ein Zustand, wie er bei Gesunden beobachtet wird. Um die Hypothese einer Rituximab- induzierten Modulation des Plasmazellkompartimentes weiter zu untermauern, wurde der R/S Quotient, d.h. das Verhältnis von Silent zu Replacement Mutationen in den hypervariablen Regionen (CDRs) der hochmutierten Plasmazell-Ig Sequenzen bestimmt. Interessanterweise fanden sich in der Regenerationsphase signifikant erhöhte R/S Ratios in den rezirkulierenden Plasmazellen.. Die signifikante Zunahme an Replacement Mutationen in den CDR- Regionen, welche sich in einer Zunahme des R/S Verhältnisses wiederspiegelt, kann als Entwicklung des Ig- Repertoires durch positive Antigenselektion interpretiert werden und weist somit eine Rituximab- induzierte Veränderung auf, wie man sie sonst bei gesunden Individuen findet. Zusammenfassend zeigt unsere Studie, dass die transiente anti- CD20 vermittelte B- Zelldepletion auch zu einer indirekten Modulation des Plasmazellkompartimentes führt. Insbesondere werden postrekombinatorische Imprints des B- Zell Rezeptors, wie somatische Hypermutation und Antigen Selektion, verändert, die mit hoher Wahrscheinlichkeit für die Entstehung von Autoimmunität bei der Rheumatoiden Arthritis eine Rolle spielen. Zusätzlich kann die Modulation des genetischen Imprints der Ig Rezeptoren bei der Rheumatoiden Arthritis eventuell als möglicher Biomarker entwickelt werden, um ein Ansprechen auf die Therapie vorherzusagen. Dies bedarf weiterer Untersuchungen, um tiefer greifende Einblicke in Prozesse zu erlangen, die durch zukünftige Therapien beeinflussbar werden.
G-Protein-gekoppelte einwärtsgleichrichtende Kalium-Kanäle sind durch zwei Eigenschaften gekennzeichnet: (I) Die Leitfähigkeit für K+-Ionen ist positiv des Kalium-Gleichgewichtspotentials reduziert und (II) die Kanal-Aktivität wird durch Bindung von G betagamma-Dimere heterotrimerer Gi/o-Proteine reguliert. In der Literatur wurde die Aktivierung von GIRK-Kanälen als eine Zunahme ihrer Offenwahrscheinlichkeit unabhängig vom Membranpotential beschrieben. Die vorliegenden Untersuchungen zeigten, dass es bei starker Aktivierung des GIRK-Kanals durch G betagamma-Dimere auch zu einer Abschwächung der Einwärtsgleichrichtung kommt. Im heterologen Expressionssystem konnte bei Rezeptor-Stimulation mit Agonist die Einwärtsgleichrichtung von GIRK-Kanälen abhängig von der Stärke der Koexpression von G betagamma-Dimeren geschwächt werden. Dieser Effekt entstand nicht durch eine Veränderung der Affinität, mit der Polyamine und Mg2+-Ionen den GIRK-Kanal membranpotentialabhängig blockieren. Die Kinetik, mit der Polyamine den GIRK-Kanal blockieren, war nicht verändert; eine Erhöhung der intrazellulären Mg2+-Konzentration um den Faktor 20 konnte eine Abschwächung der Einwärtsgleichrichtung nicht mindern. Es wurde vermutet, dass eine Änderung der Konformation von Strukturen nahe des Selektivitätsfilters die Abschwächung der Einwärtsgleichrichtung verursacht. Gestützt wurde diese Vermutung zum einen dadurch, dass Ba2+- und Cs+-Ionen, die von extrazellulärer Seite her den Kanal an Strukturen nahe des Selektivitätsfilters blockieren können, unter schwach einwärtsgleichrichtenden Bedingungen eine geringere Bindungsaffinität hatten und zum anderen dadurch, dass das relative Ausmaß des GIRK-Kanal-Blocks durch Cs+-Ionen mit der Stärke der Einwärtsgleichrichtung korrelierte.
Im gleichen Maße wie informatisches Wissen mehr und mehr in den wissenschaftlichen Alltag aller Lebenswissenschaften Einzug gehalten hat, hat sich der Schwerpunkt bioinformatischer Forschung in stärker mathematisch und informatisch-orientierte Themengebiete verschoben. Bioinformatik heute ist mehr als die computergestützte Verarbeitung großer Mengen an biologischen Daten, sondern hat einen entscheidenden Fokus auf der Modellierung komplexer biologischer Systeme. Zur Anwendung kommen hierbei insbesondere Theorien aus dem Bereich der Stochastik und Statistik, des maschinellen Lernens und der theoretischen Informatik. In der vorliegenden Dissertation beschreibe ich in Fallstudien die systematische Modellierung biologischer Systeme aus einem informatisch - mathematischen Standpunkt unter Anwendung von Verfahren aus den genannten Teilbereichen und auf unterschiedlichen Ebenen biologischer Abstraktion. Ausgehend von der Sequenzinformation über Transkriptom, Metabolom und deren regulatorischer Interaktion hin zur Modellierung von Populationseffekten werden hierbei aktuelle biologische Fragestellungen mit mathematisch - informatischen Modellen und einer Vielzahl experimenteller Daten kombiniert. Ein besonderer Augenmerk liegt dabei auf dem Vorgang der Modellierung und des Modellbegriffs als solchem im Rahmen moderner bioinformatischer Forschung. Im Detail umfassen die Projekte (mehrere Publikationen) die Entwicklung eines neuen Ansatzes zur Einbettung und Visualisierung von Multiplen Sequenz- und Sequenz-Strukturalignments, illustriert am Beispiel eines Hemagglutininalignments unterschiedlicher H5N1 Varianten, sowie die Modellierung des Transkriptoms von A. thaliana, bei welchem mit Hilfe einer kernelisierten nicht-parametrischen Metaanalyse neue, an der Infektionsabwehr beteiligten, Gene ausfindig gemacht werden konnten. Desweiteren ist uns mit Hilfe unserer Software YANAsquare eine detaillierte Untersuchung des Metabolismus von L. monocytogenes unter Aktivierung des Transkriptionsfaktors prfA gelungen, dessen Vorhersagen durch experimentelle 13C Isotopologstudien belegt werden konnten. In einem Anschlußprojekt war der Zusammenhang zwischen Regulation des Metabolismus durch Regulation der Genexpression und der Fluxverteilung des metabolischen Steady- State-Netzwerks das Ziel. Die Modellierung eines komplexen organismischen Phänotyps, der Zellgrößenentwicklung der Diatomee Pseudo-nitzschia delicatissima, schließt die Untersuchungen ab.
Im Rahmen dieser Arbeit wurden potenzielle Wirksubstanzen zur Behandlung trypanosomaler und bakterieller Infektionen gesucht. Während auf dem Gebiet der Trypanosomiasis das Ziel in der Testung großer Substanzbibliotheken auf antitrypanosomale Wirkung und in der Erstellung von Struktur-Wirkungs-Beziehungen bestand, lag im Bereich der bakteriellen Infektion der Schwerpunkt in der Entwicklung neuer Testmethoden. Die Untersuchungen erfolgten mittels Kapillarelektrophorese und magnetischer Kernresonanz.
Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurden die Druck-Temperatur-Bildungsbedingungen metapelitischer Gesteine aus verschiedenen lithostratigraphischen Formationen des Spessart-Kristallins untersucht. Geologisch stellt das Spessart-Kristallin einen Teil der Mitteldeutschen Kristallinzone dar, die sich innerhalb des Orogens der mitteleuropäischen Varisziden am nördlichen Rand des Saxothuringikums erstreckt. Das wesentliche Ziel der Untersuchungen bestand darin, mittels phasenpetrologischer und geothermobarometrischer Methoden die Metamorphose-Entwicklung des Spessart-Kristallins zu rekonstruieren und in Beziehung zur geodynamischen Geschichte der Varisziden zu setzen. Der Schwerpunkt der Arbeiten lag auf den Staurolith-Glimmerschiefern der Mömbris-Formation. Darüber hinaus wurden Gesteine der Geiselbach-, Alzenau- und Elterhof-Formation einbezogen. Als Grundlage für die Phasenpetrologie wurden petrographische, mineralchemische und geochemische Untersuchungen durchgeführt. Prograde Metamophose-Zonen können im Spessart-Kristallin nicht kartiert werden. Die Protolithe der untersuchten Metasedimente stellten vermutlich häufig saure bis intermediäre Magmatite dar, für die Geiselbach- und Elterhof-Formation wohl auch quarzreiche Sedimente. Die geo¬chemischen Daten lassen für die Mömbris-, Alzenau- und Elterhof-Formation Grauwacken bis Pelite als sedimentäre Edukte der Metamorphite annehmen, die Gesteine der Geiselbach-Formation könnten auf Arkosen zurückgehen. Eine Ablagerung der sedimentären Edukte im Bereich eines Kontinen¬talen Inselbogens bis Aktiven Kontinentalrandes ist für die Mömbris- und Alzenau-Formation wahrscheinlich, für die Geiselbach- und Elterhof-Formation liegt kein eindeutiges Bild vor. Zur Abschätzung der Metamorphosebedingungen wurden verschiedene Phasendiagramme verwendet, die auf den metapelitischen Modellsystemen KMnFMASH (K2O-MnO-FeO-MgO-Al2O3-SiO2-H2O) und KFMASH (K2O-FeO-MgO-Al2O3-SiO2-H2O) basieren, insbesondere P-T-Pseudoschnitte und T-X-Schnitte. Weiterhin wurden konventionelle Geothermobarometer berechnet und Abschätzungen mittels intern-konsistenter thermodynamischer Datensätze vorgenommen. Die theoretischen Grundlagen dieses phasenpetrologischen Ansatzes werden kurz erläutert. Für den Metamorphose-Höhepunkt der Gesteine ergaben sich Temperaturen im Bereich von ca. 600 - 615 °C und Drucke um 6.5 - 8 kbar. Diese Daten weisen eine recht gute Übereinstimmung zu den bisher in der Literatur bekannten Werten für das Spessart-Kristallin auf. Im Anschluß an die amphibolitfazielle Metamorphose wurden die Gesteine mehr oder minder stark retrograd überprägt. Anzeichen für eine polymetamorphe Entwicklung dieses Teils der Mitteldeutschen Kristallinzone liegen nicht vor. Die rekonstruierten P-T-Pfade bzw. P-T-Pfad-Segmente dokumentieren eine recht einheitliche metamorphe Entwicklung im Uhrzeigersinn („clockwise“) und weisen auf eine Barrow-type Metamorphose hin. Die P-T-Pfade der meisten Proben zeigen einen charakteristischen Verlauf mit einer Phase nahezu isothermaler Dekompression. Demgegenüber konnte für einige Disthen-führende Proben ein etwas flacherer P-T-Pfad mit einer offenbar geringfügig stärker Temperatur-betonten Entwicklung differenziert werden. Das Metamorphose-Maximum ist für diese Gesteine durch Temperaturen von ca. 620 - 630 °C und Drucke von etwa 6 - 8 kbar gekennzeichnet. Damit wird eine leichte Zunahme des Metamorphosegrades nach Süden innerhalb der Mömbris-Formation, die verschiedentlich vermutet worden war, nachgewiesen. Die neu erarbeiteten Pfade sind aufgrund des methodischen Ansatzes, der die Zusammensetzung und Mineralparagenese der jeweiligen Probe berücksichtigt, im Vergleich zu früheren Arbeiten deutlich besser abgesichert. Sie dokumentieren erstmals in dieser Form die Druck-Temperatur-Geschichte des Spessart-Kristallins. Die P-T-Pfade lassen auf eine relativ schnelle Versenkung der Gesteine bei einem recht niedrigen geothermischen Gradienten und eine anschließende rasche Heraushebung aus einer Tiefe von etwa 25 - 28 km auf etwa 15 - 18 km bei einer eher geringen Temperaturabnahme schließen. Die damit für das Spessart-Kristallin dokumentierte Entwicklung fügt sich gut in das aktuelle geotektonische Modell einer Kollision eines passiven Kontinentalrandes mit einem kontinentalen Bogen ein und steht in Analogie zur derzeit gängigen Vorstellung, die Mitteldeutsche Kristallinschwelle repräsentiere einen variszischen aktiven Plattenrand.