Refine
Has Fulltext
- yes (441)
Year of publication
- 2009 (441) (remove)
Document Type
- Doctoral Thesis (391)
- Journal article (21)
- Master Thesis (9)
- Book article / Book chapter (5)
- Complete part of issue (5)
- Report (5)
- Book (2)
- Other (2)
- Jahresbericht (1)
Keywords
- Apoptosis (10)
- Signaltransduktion (9)
- Diabetes mellitus (8)
- Genexpression (7)
- Handlungsorientierung (7)
- NMR-Tomographie (7)
- Thrombozyt (7)
- Würzburg (7)
- Schizophrenie (6)
- T-Lymphozyt (5)
- Apoptose (4)
- Arteriosklerose (4)
- Calcium (4)
- Cytokine (4)
- Drosophila (4)
- Endothel (4)
- Fibrose (4)
- Herzinsuffizienz (4)
- Lippen-Kiefer-Gaumenspalte (4)
- MRI (4)
- Projektarbeit (4)
- Quantenpunkt (4)
- Silicium (4)
- Stickstoffmonoxid (4)
- Tumor-Nekrose-Faktor (4)
- Universität (4)
- Wirkstoff (4)
- Zeitschrift (4)
- ADHD (3)
- ADHS (3)
- Actin (3)
- Ameisen (3)
- Aufmerksamkeits-Defizit-Syndrom (3)
- Augmentation (3)
- Bakterien (3)
- Bioisosterie (3)
- Calciumphosphat (3)
- Carcinogenese (3)
- Cyclo-AMP (3)
- DNS-Reparatur (3)
- Depression (3)
- Deutsch als Fremdsprache (3)
- Deutschland (3)
- Dopamin (3)
- Dysgnathie (3)
- Elektroencephalogramm (3)
- Elektrophysiologie (3)
- Elementarteilchenphysik (3)
- Enzymkinetik (3)
- Fluoreszenz (3)
- GPCR (3)
- Genregulation (3)
- German as a foreign language (3)
- Glucocorticosteroide (3)
- HIV (3)
- HIV-Infektion (3)
- Immunoblot (3)
- Immunsystem (3)
- Inhibition (3)
- Jugend (3)
- Knochenzement (3)
- Malaria (3)
- Maus (3)
- Microarray (3)
- Migration (3)
- Molekulare Erkennung (3)
- Motoneuron (3)
- Nichtlineare Optimierung (3)
- Niere (3)
- Organisches Molekül (3)
- Phosphorylierung (3)
- Plasmodium falciparum (3)
- Polymorphismus (3)
- Schizophrenia (3)
- Schlafapnoe (3)
- Screening (3)
- Silaanaloga (3)
- Siliciumorganische Verbindungen (3)
- Spinale Muskelatrophie (3)
- Supramolekulare Chemie (3)
- Symbiose (3)
- Taufliege (3)
- Vasodilatator-stimuliertes Phosphoprotein (3)
- apoptosis (3)
- cAMP (3)
- cleft lip and palate (3)
- diabetes (3)
- diabetes mellitus (3)
- mri (3)
- platelet (3)
- signal transduction (3)
- 3D-Pulverdruck (2)
- Ablenkung (2)
- Actin-bindende Proteine (2)
- Aerogel (2)
- Aldosteron (2)
- Alter (2)
- Aminosäuren (2)
- Antikörper (2)
- Autoantikörper (2)
- Autonomer Roboter (2)
- Bibel (2)
- Bildung (2)
- Biofilm (2)
- Blut-Hirn-Schranke (2)
- Bor (2)
- Botanik (2)
- Brain (2)
- C/Si-Bioisostric Investigations (2)
- COMT (2)
- Cadmiumselenid (2)
- Calcium-bindende Proteine (2)
- Chronische Herzinsuffizienz (2)
- Cysteinproteasen (2)
- Diabetische Polyneuropathie (2)
- Dienstleistung (2)
- Differentielle Genexpression (2)
- Dünne Schicht (2)
- EEG (2)
- Elektroencephalographie (2)
- Enterobacteriaceae (2)
- Entwicklungsbiologie (2)
- Entzündung (2)
- Enzym (2)
- Enzyminhibitor (2)
- Escherichia coli (2)
- Evolution (2)
- Extrazelluläre Matrix (2)
- FRAP (2)
- Fahren (2)
- Fallstudie (2)
- Familie (2)
- Fanconi-Anämie (2)
- Fas-Ligand (2)
- Fernerkundung (2)
- Flora (2)
- Fluoreszenz-Resonanz-Energie-Transfer (2)
- Foamyviren (2)
- Forschung (2)
- Fragmentierung (2)
- Frau (2)
- Fuchsbandwurm (2)
- GC-MS (2)
- Gefühl (2)
- Gehirn (2)
- Genanalyse (2)
- Genmutation (2)
- Genomik (2)
- Geoinformationssystem (2)
- Glucocorticosteroidrezeptor (2)
- Guanylatcyclase (2)
- HEMT (2)
- Halbleiterschicht (2)
- Haplotypanalyse (2)
- Hautflügler (2)
- Hirntumor (2)
- Humanismus (2)
- Hymenoptera (2)
- Hörgerät (2)
- Immunreaktion (2)
- Insekten (2)
- Ionenkanal (2)
- Ischämie (2)
- Kernproteine (2)
- Knochen-Morphogenese-Proteine (2)
- Knochenersatz (2)
- Kognition (2)
- Kohlenstoff (2)
- Kollagen (2)
- Kombinatorische Synthese (2)
- Konversationsanalyse (2)
- Korpus <Linguistik> (2)
- Krebs <Medizin> (2)
- Laminin (2)
- Legionella pneumophila (2)
- Leukozyt (2)
- Lokalisation (2)
- MLC1 (2)
- MMP (2)
- MPEC (2)
- MRT (2)
- Magnetresonanztomographie (2)
- Manisch-depressive Krankheit (2)
- Medialität (2)
- Metabolism (2)
- Metabolismus (2)
- Metapopulation (2)
- Mikrokerne (2)
- Mobiler Roboter (2)
- Molekulargenetik (2)
- Monoaminoxidase (2)
- Multiproteinkomplex (2)
- NLS (2)
- NMR-Spektroskopie (2)
- Nanopartikel (2)
- Neugeborene (2)
- Nichtlineare Spektroskopie (2)
- Niederdimensionaler Halbleiter (2)
- Optische Spektroskopie (2)
- Organische Synthese (2)
- Organischer Halbleiter (2)
- Osteoporose (2)
- Parasit (2)
- Parathormon (2)
- Passionsspiel (2)
- Pe (2)
- Persönlichkeitsstörung (2)
- Pflanzenfressende Insekten (2)
- Piperidinalkaloide (2)
- Piperidinderivate (2)
- Poetologie (2)
- Polymerase-Kettenreaktion (2)
- Polyneuropathie (2)
- Proteaseinhibitor (2)
- Proteasom (2)
- Protein p53 (2)
- Proteinkinase A (2)
- Proteomanalyse (2)
- Protonen-NMR-Spektroskopie (2)
- Pseudomonas syringae (2)
- Quantifizierung (2)
- RNS-Interferenz (2)
- Raf-Kinasen (2)
- Rapid Prototyping (2)
- Real time quantitative PCR (2)
- Regenwald (2)
- Regulation (2)
- Rezeption (2)
- Rezidiv (2)
- Rotatorenmanschette (2)
- Röntgenspektroskopie (2)
- SMN (2)
- SNP (2)
- Schnarchen (2)
- Schulter (2)
- Schultergelenk (2)
- Serotonin (2)
- Silicon (2)
- Skalierung (2)
- Sol-Gel-Verfahren (2)
- Spektroskopie (2)
- Sprachentwicklung (2)
- Sprachverstehen (2)
- Staphylococcus aureus (2)
- Starke Kopplung (2)
- Stereoselektive Synthese (2)
- Strahlentherapie (2)
- Störgeräusch (2)
- Subtypen (2)
- Symmetrie (2)
- TRAIL (2)
- Tandem-Reaktion (2)
- Therapie (2)
- Thrombozytenaktivierung (2)
- Tiermodell (2)
- Toxizität (2)
- Transplantation (2)
- Tumor-Nekrose-Faktor <alpha> (2)
- Unterfranken (2)
- Verstärkung (2)
- Viren (2)
- Wittig-Reaktion (2)
- Würzburg / Institut für Humangenetik (2)
- Würzburg / Sonderforschungsbereich Erkennung (2)
- Zelldifferenzierung (2)
- Zellkultur (2)
- Zellmigration (2)
- Zellskelett (2)
- Zellzyklus (2)
- Zinkselenid (2)
- bacteria (2)
- bone cement (2)
- carbon (2)
- comorbidity (2)
- compliance (2)
- conversation analysis (2)
- dendritic cells (2)
- depression (2)
- driving (2)
- dysgnathia (2)
- endothelium (2)
- family (2)
- fibrosis (2)
- foamy virus (2)
- gas phase (2)
- gene expression (2)
- hearing aid (2)
- heart failure (2)
- innate immunity (2)
- metapopulation (2)
- micronuclei (2)
- migration (2)
- mouse (2)
- multiple sclerosis (2)
- neuropathic pain (2)
- noise (2)
- nucleus (2)
- periodic catatonia (2)
- personality disorder (2)
- perylene bisimide (2)
- platelets (2)
- polymorphism (2)
- protease inhibitor (2)
- serotonin (2)
- shoulder (2)
- signaltransduction (2)
- stereoselective synthesis (2)
- structure based drug design (2)
- subtypes (2)
- supramolecular chemistry (2)
- virulence (2)
- (S (1)
- (Signal transduction pathways) (1)
- - (1)
- 1 (1)
- 10-bis(dicarboximide)> (1)
- 16S rRNA Sequenzanalyse (1)
- 16S rRNA analyses (1)
- 1H-NMR-Spectroscopy (1)
- 2 (1)
- 2-(Phenylsulfonylmethyl)-piperidin (1)
- 2-(Phenylsulfonylmethyl)-piperidine (1)
- 22-jähriger Solarer Hale-Zyklus (1)
- 22-year Solar Hale Cycle (1)
- 3 (1)
- 3-pentafluoropropene (1)
- 3-tetrafluoropropene (1)
- 3D - rapid prototyping (1)
- 3D powder print (1)
- 3D scan (1)
- 3D-Scanner (1)
- 41BBL (1)
- 4:9 (1)
- 5-> (1)
- 7SK RNA (1)
- A-RAF (1)
- A1 (1)
- A20 (1)
- ACO-Schema (1)
- ACO-scheme (1)
- ADST (1)
- AFM (1)
- AHI (1)
- AIRE (1)
- AMACR (1)
- AMPK (1)
- ANCA (1)
- ANIMAX (1)
- ARDS (1)
- ARF6 GTPase (1)
- AZD6140 (1)
- Abscisic Acid (1)
- Abscisinsäure (1)
- Abstiegsverfahren (1)
- Abstimmbarer Laser (1)
- Abwehr (1)
- Accounting (1)
- Acetylcholinrezeptor (1)
- Acetylierung (1)
- Achondroplasie (1)
- Ackerschmalwand (1)
- Acrylamid (1)
- Acrylamide (1)
- Actin binding proteins (1)
- Actin-Polymerisation (1)
- Active galactic nuclei (1)
- Adenokarzinom (1)
- Adenylatcyclase (1)
- Adenylylcyclase (1)
- Adherens-Junction (1)
- Adhäsine (1)
- Adiabatische Kalorimetrie (1)
- Adiponektin (1)
- Adsorption (1)
- Adult (1)
- Adulthood (1)
- Adärenz (1)
- Affective Startle Modulation (1)
- Affekt (1)
- Affektive Schreckreflexmodulation (1)
- Affenimmundefizienzvirus (1)
- Aggregat <Chemie> (1)
- Aggregation (1)
- Aggression (1)
- Akromioklavikulargelenk (1)
- Aktdarstellung (1)
- Aktiver Transport (1)
- Aktiver galaktischer Kern (1)
- Albumin (1)
- Aldosterone (1)
- Algebraischer Funktionenkörper (1)
- Alkohol (1)
- Alkoholische Polyneuropathie (1)
- Allgemeine Relativitätstheorie (1)
- Alltag (1)
- Altes Testament (1)
- Althochdeutsch (1)
- Aluminiumarsenid (1)
- Alveolarmakrophagen (1)
- Ameisenstaat (1)
- Amino Acid Extraction (1)
- Amino Acid Transport (1)
- Aminosäurentransport (1)
- Ammoniten (1)
- Amphibolit (1)
- Analgesie (1)
- Analoga (1)
- Analysis (1)
- Analytische Chemie (1)
- Anastomose (1)
- Anastomosenrezidiv (1)
- Angewandte Linguistik (1)
- Angewandte Mathematik (1)
- Angiographie (1)
- Angiotensin (1)
- Angststörung (1)
- Animal modell (1)
- Animax (1)
- Anion (1)
- Anionen (1)
- Anisotrope Diffusion (1)
- Ankylose (1)
- Annual Report (1)
- Anorganische Chemie (1)
- Antennallobus (1)
- Anteriorer cingulärer Cortex (1)
- Antibiotika (1)
- Antibiotikafreisetzung (1)
- Antibiotikaresistenzen (1)
- Antigen CD19 (1)
- Antigen CD28 (1)
- Antigen CD40 (1)
- Antimikrobielle Peptide (1)
- Antimutagen (1)
- Antirefluxoperation (1)
- Antizipation (1)
- Antonym (1)
- Antwortinhibition (1)
- Anwendungssoftware (1)
- Aplysina aerophoba (1)
- ApoE-Knock-Out-Maus (1)
- ApoE-knock-out mice (1)
- ApoE/eNOS dko-Mäuse (1)
- Approximationsalgorithmus (1)
- Araberbild (1)
- Arabidopsis thaliana (1)
- Arbeitsgedächtnis (1)
- Arbeitsmarkttheorie (1)
- Arbeitsteilung (1)
- ArsRS (1)
- Arterielle Verschlusskrankheit (1)
- Arthroscopy (1)
- Arthroskopie (1)
- Arzneimitteldesign (1)
- Arzneimittelrecht (1)
- Aspartatprotease (1)
- Aspartatproteasen (1)
- Aspergillose (1)
- Association analyses (1)
- Astronomische Beobachtung (1)
- Astrozyten (1)
- Astrozytom (1)
- Asymmetrie (1)
- Asymmetrische Synthese (1)
- Atemstörung (1)
- Atemwegsinfektion (1)
- Atorvastatin (1)
- Atrioventrikuläre Verzögerung (1)
- Atrophie (1)
- Attraktion <Psychologie> (1)
- Auditorische steady-state Potentiale ASSP (1)
- Auditory brainstem responses AER (1)
- Auditory steady-state responses ASSR (1)
- Aufführung (1)
- Aufgabenorientierung (1)
- Aufmerksamkeit (1)
- Augenheilkunde (1)
- Augenheilkunde im Nationalsozialismus (1)
- Auslegungsgeschichte (1)
- Austauschaufspaltung (1)
- Austauschreaktion (1)
- AutoPulse (1)
- Autoaggressionskrankheit (1)
- Autoimmunregulator (1)
- Autonomous multi-vehicle systems (1)
- Autotransporterprotein (1)
- Außenhandel (1)
- Aza-Peptide (1)
- Aza-Peptides (1)
- Azapeptide (1)
- Aziridine (1)
- B-Zelle (1)
- B-Zellen (1)
- B7-H1 (1)
- BALF (1)
- BCL2 (1)
- BDNF Astrozyten depressive Episode (1)
- BERA (1)
- BL-Lacertae-Objekt (1)
- BL-Lacertae-object (1)
- BMP (1)
- BRET (1)
- Bacterial (1)
- Bajocium (1)
- Balanced lethal System (1)
- Balanced lethal Systeme (1)
- Bandwürmer (1)
- Bariatrische Chirurgie (1)
- Barrett's esophagus (1)
- Basilarmembran (1)
- Bathonium (1)
- Battista Guarino (1)
- Bauchspalte (1)
- Bauchwand (1)
- Baurecht (1)
- Bayerisches Zentrum für Angewandte Energieforschung / Abteilung Wärmedämmung und Wärmetransport (1)
- Bcl-2 (1)
- Bcl-2 Familie (1)
- Bcl-2 family (1)
- Behandlungsgenauigkeit (1)
- Behaviour (1)
- Belastung (1)
- Belastungselektrokardiogramm (1)
- Besonderes Verwaltungsrecht (1)
- Bestandsmanagement (1)
- Bestärkendes Lernen <Künstliche Intelligenz> (1)
- Beta-Receptor (1)
- Beta-Rezeptor (1)
- Bettpartner (1)
- Bewegungskoordination (1)
- Bewegungsverhalten (1)
- Bewältigung (1)
- Bible (1)
- Bibliographie (1)
- Biene (1)
- Bildungsgeschichte (1)
- Bim (1)
- Bindungsanalyse (1)
- Bio Nano Technology (1)
- Bio-Nano-Technologie (1)
- BioOSS (1)
- Biogenese (1)
- Bioinformatik (1)
- Biokompatibel (1)
- Biologische Ernährung (1)
- Biomarker (1)
- Biomaterial (1)
- Biopolymere (1)
- Biotransformation (1)
- Bipolar disorder (1)
- Bisphosphonate (1)
- Bistum Würzburg (1)
- BitTorrent (1)
- Bizepssehnenpathologie (1)
- Blattkäfer (1)
- Blattschneiderameisen (1)
- Blinear Quantum Control Systems (1)
- Blochmannia (1)
- Blutflussrate (1)
- Blutstammzelle (1)
- Blutverlust (1)
- Blutvolumen (1)
- Boccavirus (1)
- Bogengang <Anatomie> (1)
- Bogengangsdehiszenz (1)
- Bone-Lock-System (1)
- Boracyclopropene (1)
- Borirene (1)
- Borneo (1)
- Boron (1)
- Borrelia (1)
- Borylene (1)
- Borylenkomplexe (1)
- Borylentransfer (1)
- Brackets (1)
- Bracketsystem (1)
- Brain-derived neurotrophic factor (1)
- Brainstem-Evoked-Response-Audiometry BERA (1)
- Breitbandseismologie (1)
- Brunschwig (1)
- Brustaorta (1)
- Bub1b (1)
- Buchdruck (1)
- Buckminsterfulleren (1)
- Burckhardt (1)
- Burn-out-Syndrom (1)
- Bushveld Complex (1)
- Bushveld Komplex (1)
- Business Intelligence (1)
- Butyrat (1)
- Bypassoperation (1)
- C-RAF (1)
- C282Y (1)
- CCN- Proteine (1)
- CCN1 (1)
- CCT (1)
- CD 5 (1)
- CD-Marker (1)
- CD-Spektroskopie (1)
- CD27L (1)
- CD28 Superagonist (1)
- CD28 superagonist (1)
- CD38 (1)
- CD57 (1)
- CD95 (1)
- CERK1 (1)
- CK-20 (1)
- CKM-Matrix (1)
- CNS (1)
- CPAP (1)
- CPP-ACP (1)
- CRPS (1)
- Calcitonin (1)
- Calcitriol (1)
- Calciumkonzentration (1)
- Cameleon (1)
- Camponotus (1)
- Candida albicans (1)
- Capital Market Study (1)
- Carboxy-Terminus (1)
- Caspase-3 (1)
- Caspase-8 (1)
- Catalyst (1)
- Catechol-O-Methyltransferase (COMT) (1)
- Catecholmethyltransferase <Catechol-0-Methyltransferase> (1)
- Cathelicidin (1)
- Catholic reform (1)
- CdSe/ZnS Nanoteilchen (1)
- CeCu6 (1)
- CePt5 (1)
- Cell culture (1)
- Cell cycle regulation (1)
- Central Nervous System (1)
- Cerebrospinal fluid (1)
- Cerlegierung (1)
- Cervical Carcinoma (1)
- Change Blindness (1)
- Channelrhodopsin (1)
- Chaperone (1)
- Charles Darwin (1)
- Checkpoint adaptation (1)
- Checkpoint recovery (1)
- Chemische Analyse (1)
- Chemische Kommunikation (1)
- Chemische Synthese (1)
- Chemisorption (1)
- Chemokine Receptor (1)
- Chemokinrezeptors (1)
- Chemotherapie (1)
- Chlamydia trachomatis (1)
- Chondrogene Differenzierung (1)
- Chondrogenic Differentiation (1)
- Chorasan (1)
- Christlicher Humanismus (1)
- Chromosom (1)
- Chromosomes (1)
- Chronisch-myeloische Leukämie (1)
- Chronischer Schmerz (1)
- Chrysomelidae (1)
- Classification (1)
- Clopidogrel (1)
- Cochlea-Implantat (1)
- Coffein (1)
- Cognitive Model (1)
- Coleoptera (1)
- Colibactin (1)
- Collagen Hydrogel (1)
- Colloid Chemistry (1)
- Colonialism (1)
- Colonkrebs (1)
- Commodity Markets (1)
- Compliance <Patient> (1)
- Computer Center University of Wuerzburg (1)
- Computersimulation (1)
- Computertomographie (1)
- Congenital abdominal wall defects (1)
- Conservation Laws (1)
- Content Distribution (1)
- Continuous Performance Test (1)
- Controllability (1)
- Coordination Chemistry (1)
- Copies (1)
- Copula (1)
- Core-shell Nanoteilchen (1)
- Coulomb-Blockade (1)
- Craniosynostosis (1)
- Cyaninfarbstoff (1)
- Cyclisches Nucleotid Phosphodiesterase <3 (1)
- Cyclo-GMP (1)
- Cyclo-GMP-Derivate (1)
- Cycload (1)
- Cycloadditionen (1)
- Cyclonucleotide (1)
- Cytochrom-P450-Enzym (1)
- Cytokinin (1)
- Cytokinine (1)
- Cytokinins (1)
- Cytoplasma (1)
- Cytoplasmic Ca"+ (1)
- Cytoskeleton (1)
- Cytotoxizität (1)
- D-Aminosäure-Oxidase (1)
- D-Norm (1)
- D-amino-acid-oxidase (1)
- DAT (1)
- DFT (1)
- DISC (1)
- DNA damage (1)
- DNA damage response (1)
- DNA double-strand break (1)
- DNA-Schadensantwort (1)
- DNA-typing (1)
- DNS-Bindung (1)
- DNS-Doppelstrangbruch (1)
- DNS-Schädigung (1)
- DS 22q11.2 (1)
- DSM-IV-TR (1)
- DTI (1)
- DYNLL1 (1)
- Dacron (1)
- Das Andere (1)
- Data Mining (1)
- Datierungsfrage (1)
- Daytime Sleepiness (1)
- Degeneration (1)
- Dehiszenz (1)
- Delay Discounting (1)
- Deletionssyndrom (1)
- Demenz (1)
- Dendritische Zelle (1)
- Denervierung (1)
- Depth of Cure (1)
- Desinfektion (1)
- Deskriptive Statistik (1)
- Desmoglein (1)
- Desmosom (1)
- Destillierbücher (1)
- Deutsch (1)
- Deutschland / Arzneimittelgesetz (1)
- Deutschland / Gesetz für moderne Dienstleistungen am Arbeitsmarkt 4 (1)
- Deutschland / Gesetz zu Reformen am Arbeitsmarkt (1)
- Deutungslernen (1)
- Deutungsmuster (1)
- Dexamethason (1)
- Dezentrale Regelung (1)
- Diabetes (1)
- Diabetes mellitus Extracellular matrix Polyelectrolytes (1)
- Diagnostik (1)
- Dialog <Literaturgattung> (1)
- Dialyse (1)
- Dichtheit (1)
- Dienstgüte (1)
- Differenzierung (1)
- Diffusion (1)
- Diffusion Tensor Imaging (1)
- Dimension 3 (1)
- Dimerisierung (1)
- Dioxine (1)
- Diphosphonate (1)
- Dipolare Cycloaddition (1)
- Diskriminationsverhalten (1)
- Dissertation (1)
- Dissoziationskonstante (1)
- Domäne <Biochemie> (1)
- Doppelhelix (1)
- Doppler-Echokardiographie (1)
- Doppler-Verbreiterung (1)
- Dorso-ventral Patterning (1)
- Dotierter Halbleiter (1)
- Dotierung (1)
- Draisine <Zweirad> (1)
- Drama in language teaching (1)
- Drugs (1)
- Duftstoffe (1)
- Dunkle Materie (1)
- Durchflusscytometrie (1)
- Durchhärtungstiefe (1)
- Dünnschichttransistor (1)
- E-Modul (1)
- EAE (1)
- ECG (1)
- EDA (1)
- EGFR (1)
- ELF (1)
- ELISA (1)
- ENaC (1)
- EPN (1)
- EPR (1)
- ERK (1)
- ERN (1)
- ERN/Ne (1)
- ERT (1)
- Echinococcus multilocularis (1)
- Echium spp. (1)
- Ecinococcus multilocularis (1)
- Edge-based Intelligence (1)
- Effekt-Modifizierung (1)
- Effizienter Algorithmus (1)
- Egypt (1)
- Ehrenamt (1)
- Eink (1)
- Einschlusskomplexe (1)
- Einsilbersprachverständnistest (1)
- Einsilbiges Wort (1)
- Einstichmessungen (1)
- Einwanderer (1)
- Einzelhandelsbetrieb (1)
- Einzelhandelsentwicklung (1)
- Einzelzell-Genomik (1)
- Eiparasitismus (1)
- Elastizität (1)
- Electron Density (1)
- Electronics (1)
- Elektrokardiogramm (1)
- Elektronendichte (1)
- Elektronenstruktur (1)
- Elektronische Eigenschaft (1)
- Elektrostimulation (1)
- Elmex (1)
- Elongation (1)
- Elongation factor 1A (1)
- Elongationsfaktor 1A (1)
- Elternarbeit (1)
- Embryo (1)
- Emotion (1)
- Emotional Facial Expressions (1)
- Emotionaler Gesichtsausdruck (1)
- Emotionales Lernen (1)
- Emotionsmuster (1)
- Empfängnisverhütung (1)
- Empirie (1)
- Enantioselectivity (1)
- Enantioselektivität (1)
- Endnutzer (1)
- Endobrachyösophagus (1)
- Endocytose (1)
- Endokrinologie (1)
- Endophänotyp (1)
- Endosymbiont (1)
- Endotheldysfunktion (1)
- Endothelial dysfunction (1)
- Endotheliale Dysfunktion (1)
- Endothelzelle (1)
- Endothelzellen (1)
- Endothelzelllinie (1)
- Energiedispersive Röntgenspektroskopie (1)
- Energielücke (1)
- Energieumsatz <Medizin> (1)
- Energiezufuhr (1)
- Energy expenditure (1)
- Ensemble-Modellierung (1)
- Entmarkung (1)
- Entscheidungsprozess (1)
- Entscheidungsträger (1)
- Entwicklung (1)
- Enzym Assays (1)
- Enzym-Ersatz-Therapie (1)
- Enzyme (1)
- Enzyme Assays (1)
- Epac (1)
- Epidermaler Wachstumsfaktor-Rezeptor (1)
- Epidermis (1)
- Epithel (1)
- Epithelzellen (1)
- Epoetin beta (1)
- Epstein-Barr-Virus (1)
- Epworth Schläfrigkeits Skala (1)
- Epworth Sleepiness Scale (1)
- Ereigniskorreliertes Potenzial (1)
- Erfahrungsorientiertes Lernen (1)
- Erhaltungsgleichungen (1)
- Eriksen Flanker Task (1)
- Eriksen flanker task (1)
- Erreger (1)
- Erste Hilfe (1)
- Erwachsene (1)
- Erwachsener (1)
- Erziehungsgeschichte (1)
- Erzähltheorie (1)
- Eschatology (1)
- Escitalopram (1)
- Esterasen (1)
- Etacrynsäure (1)
- Ethanoltolerance (1)
- Ethik-Kommission (1)
- Ethischer Naturalismus (1)
- Eucestoda (1)
- Eulophidae (1)
- Europe (1)
- Europäsche Privatgesellschaft (1)
- Evaluation (1)
- Evolutionsbiologie (1)
- Evolutionstheorie (1)
- Exchange Stabilization Fund (1)
- Excited-State Dynamics of Organic Intermediates (1)
- Exegese (1)
- Extra Dimensions (1)
- Extradimensionen (1)
- Extremwertverteilung (1)
- Exziton (1)
- FACS (1)
- FAP (1)
- FIONA (1)
- FRET-Assay (1)
- FRET-assay (1)
- FTY 720 (1)
- Fabry disease (1)
- Fabry-Krankheit (1)
- Fabry’s disease (1)
- Fachdidaktik (1)
- Fallbeispiele (1)
- Falviviridae (1)
- Familienkonzepte (1)
- Family concepts (1)
- Fanconi Anemia (1)
- Fanconi anemia (1)
- Farbstoff (1)
- Faziesanalyse (1)
- FeSi (1)
- Fehlerbeobachtung (1)
- Fehlererkennung (1)
- Fehlerverarbeitung (1)
- Feldeffekttransistor (1)
- Felsenbein (1)
- Femtosekunden (1)
- Festkörperoberfläche (1)
- Festkörperphysik (1)
- Festkörperspektroskopie (1)
- Fettsucht (1)
- Fettsäure-Synthase (1)
- Fibroblast activator protein I (1)
- Fibromyalgie (1)
- Filter-SQPEC Verfahren (1)
- First Responder (1)
- Fische (1)
- Fitneßfaktor (1)
- FlAsH (1)
- Flagelline (1)
- Flash-Speicher (1)
- Flavonoide (1)
- Flavor Symmetrie (1)
- Flavour <Elementarteilchen> (1)
- Flavour <Elementarteilchenphysik> (1)
- Flavour Changing Neutral Currents (1)
- Flavourmischung (1)
- Fleisch (1)
- Fleischerzeugnisse (1)
- Fließregulierung (1)
- Fließverhalten (1)
- Fluorescence imaging with one nanometer accuracy (1)
- Fluoreszenz <Motiv> (1)
- Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (1)
- Fluoreszenzassay (1)
- Flussufer (1)
- Flüssig-Flüssig-Extraktion (1)
- Fn14 (1)
- Follikuläre Zyste (1)
- Folsäure (1)
- Fontane (1)
- Formant (1)
- Formation (1)
- Formationsbewegung (1)
- Formicidae (1)
- Forschungsgeschichte (1)
- Fourier-Spektroskopie (1)
- Fractalkine (1)
- Fragmentatin (1)
- Fragmentation (1)
- Frakturheilung (1)
- Französisch als Fremdsprache (1)
- Frauenliteratur (1)
- Freiburger Sprachverständnistest (1)
- Fremdbild (1)
- Fremdsprachenunterricht an der Universität (1)
- Fremdsprachenunterrricht (1)
- French as a foreign language (1)
- Frequenzanalyse (1)
- Freundschaft (1)
- Frey Syndrom (1)
- Frucht (1)
- Fruchtansatz (1)
- Fruchtentnahme (1)
- Fruchtgehalt (1)
- Fruchtproduktion (1)
- Fruchtqualität (1)
- Frömmigkeit (1)
- Frühe akustisch evozierte Potentiale FAEP (1)
- Frühgeborenes (1)
- Frühneuhochdeutsch (1)
- Funktionale Grammatik (1)
- Funktionelle NMR-Tomographie (1)
- Future Internet (1)
- Förderschule (1)
- Förderschwerpunkt geistige Entwicklung (1)
- G-Protein (1)
- G-Protein-gekoppelte Rezeptoren (1)
- G-Proteine (1)
- G-protein (1)
- GAF Domaine (1)
- GC/MS (1)
- GERD (1)
- GH (1)
- GIS (1)
- GITRL (1)
- GMS (1)
- GPD (1)
- GPD-Flow (1)
- GRP78 (1)
- GUT (1)
- Gaf domaine (1)
- Galeruca tanaceti (1)
- Gallium (1)
- Galliumantimonid (1)
- Galliumarsenid (1)
- Galois-Erweiterung (1)
- Galois-Feld (1)
- Games in language teaching (1)
- Gametogenese (1)
- Gammastrahlung (1)
- Ganztagsschule (1)
- Gas-Phase (1)
- Gastric-banding (1)
- Gastrointestinaler Tumor (1)
- Gastroschisis (1)
- Gastroösophageale Refluxkrankheit (1)
- Gaumenplatte (1)
- Gaumenspalte (1)
- Gefäßersatz (1)
- Gefäßprothese (1)
- Geistigbehindertenpädagogik (1)
- Geistige Behinderung (1)
- Gelieren (1)
- Gemeinschaftseinrichtung (1)
- Gen-/Genomverdoppelung (1)
- Gen-Umwelt-Interaktionen (1)
- Genauigkeit (1)
- Gene therapy (1)
- General Oligopolistic Equilibrium (1)
- Generalisierte Lineare Modelle (1)
- Genetics (1)
- Genetische Variabilität (1)
- Genetischer Fingerabdruck (1)
- Genotyp-Phänotyp Korrelation (1)
- Gentheraphie (1)
- Gentherapie (1)
- Gerinnbarkeit (1)
- Germanium (1)
- Germaniumkomplexe (1)
- Germany (1)
- Geruch (1)
- Geruchswahrnehmung (1)
- Geschichte 1884-1915 (1)
- Geschichtsdidaktik (1)
- Geschichtsunterricht (1)
- Geschlechter (1)
- Geschlechtsdifferenzen (1)
- Geschlechtshormone (1)
- Gesellschaftsrecht (1)
- Gesprochene Sprache (1)
- Gewalttätigkeit (1)
- Gewebeverlust (1)
- Gewichtsverlust (1)
- Gewinnung und Funktionale Analyse von Wirkstoffen gegen Infektionskrankheiten (1)
- Gewürz (1)
- Gewürzextrakte (1)
- Gist (1)
- Glatter Krallenfrosch (1)
- Gleiten (1)
- Glenohumerales Gelenk (1)
- Gletscher (1)
- Gletscherrückzug (1)
- Glioblastom (1)
- Globalisierung (1)
- Glomeruli (1)
- Glucocorticoid-responsives Element (1)
- Glukokortikoide (1)
- Glukose (1)
- Glut4 (1)
- Glutathion S-Konjugat (1)
- Glykosylierung (1)
- Grabeverhalten (1)
- Grabfeld (1)
- Gram-negative Bakterien (1)
- Grammatik (1)
- Granulit (1)
- Granulitfazies (1)
- Graph (1)
- Gravitationswelle (1)
- Gravity Waves (1)
- Grenzflächenaktiver Stoff (1)
- Groundwater (1)
- Group B streptococcus (1)
- Großbritannien (1)
- Große Vereinheitlichung (1)
- Grundverben (1)
- Grundwassermodelle (1)
- Gruppensupervision (1)
- Guanidinderivate (1)
- Guanidiniocarbonylpyrrol (1)
- Guanidinium Cations (1)
- Guanidiniumverbindungen (1)
- Guanylyl cyclase (1)
- Guard Cell (1)
- H-bonds (1)
- H1 helix (1)
- H1-Helix (1)
- H63D (1)
- HADS-D (1)
- HATS (1)
- HDL (1)
- HFOV (1)
- HGT (1)
- HIV dementia (1)
- HIV-Demenz (1)
- HIV-Schnelltest (1)
- HLA-G (1)
- HMR1766 (1)
- HMW-Adiponektin (1)
- HOMOGENIZED (1)
- HP1021 (1)
- HP1043 (1)
- HUVEC Zellen (1)
- Habitat fragmentation (1)
- Halbleiterlaser (1)
- Halbtagsschule (1)
- Hamilton Systeme (1)
- Hamilton Sytstems (1)
- Handlung (1)
- Haplotype (1)
- Harnwegsinfektion (1)
- Hartz-Reform (1)
- Haut Baleichung (1)
- Haut Bleichung (1)
- Haßberge (1)
- HdO (1)
- Hearing-impaired infants (1)
- Heart Rate Variability (1)
- Heart failure (1)
- Hefeartige Pilze (1)
- Heilpflanzen (1)
- Helicobacter pylori (1)
- Hepatitis (1)
- Hepatitis B (1)
- Hepatitis C (1)
- Hereditäres Angioödem (1)
- Hernie (1)
- Herzhypertrophie (1)
- Herzkrankheit (1)
- Herzmuskelkrankheit (1)
- Herzmuskelzelle (1)
- Herzratenvariabilität (1)
- Herzstoffwechsel (1)
- Heterostruktur-Bauelement (1)
- Hethitisch (1)
- Hexacoordination (1)
- Hexakoordination (1)
- Hickman-Broviac-Katheter (1)
- Hidden-Markov-Modell (1)
- Hieronymus (1)
- Hieronymus Brunschwig (1)
- Higgsless Models (1)
- Higgslose Modelle (1)
- High-temperature superconductivity (1)
- Higher Order Corrections (1)
- Hippocampus (1)
- Hirnforschung (1)
- Histologie (1)
- Histon gamma-H2AX (1)
- Histon-Deacetylase (1)
- Histone gamma-H2AX (1)
- Histopathologie (1)
- Historisches Lernen (1)
- Hittite (1)
- Hitzeschockprotein (1)
- Hochfrequenz (1)
- Hochleistungslaser (1)
- Hochtemperatur (1)
- Hochtemperatursupraleiter (1)
- Hochwasser (1)
- Hochwassererfahrung (1)
- Hochwasserrisikomanagement (1)
- Hochwasserschaden (1)
- Hochwasserschutz (1)
- Hochwasserwarnung (1)
- Homeobox-Gene (1)
- Homerus (1)
- Homogene Katalyse (1)
- Honeybee (1)
- Honig (1)
- Horizontaler Gentransfer (1)
- Horizontaler Unternehmenszusammenschluss (1)
- Hormon (1)
- Hormonveränderung (1)
- Hormonwirkung. (1)
- Host-parasite interactions (1)
- Hox-Gene (1)
- Hubbard model (1)
- Hubbard-Modell (1)
- Human Capital (1)
- Humanism (1)
- Humankapital (1)
- Humankapitaltheorie (1)
- Hybrideingriffe (1)
- Hydrodynamische Grenzwerte (1)
- Hydrogeologie (1)
- Hydrolyse (1)
- Hydroxyl (OH*)-Airglow (1)
- Hyperonymie (1)
- Hypertonie (1)
- Hypervalentes Molekül (1)
- Hypopharynx (1)
- Hypothyreose (1)
- Hypovolämischer Schock (1)
- Hysterie (1)
- Hämochromatose (1)
- Hämodialyse (1)
- Hämodynamik (1)
- Hämophilie A (1)
- Hämoxygenase (1)
- Höckerdeformation (1)
- Höflichkeit (1)
- Höherkoordination (1)
- IAP (1)
- IENFD (1)
- IG-FET (1)
- IGF-1 (1)
- II-VI heterostructures (1)
- II.> (1)
- IPES (1)
- Ichnologie (1)
- Ichnology (1)
- Identifikation (1)
- IgM (1)
- Illustration (1)
- Imipramin (1)
- Immanuel (1)
- Immanuel Kant (1)
- Immaterielle Investition (1)
- Immaterielles Wirtschaftsgut (1)
- Immobilisation bei drohender Frühgeburt (1)
- Immobilisierter Ligand (1)
- Immonology (1)
- Immunantwort (1)
- Immunesupression (1)
- Immunfluoreszenz (1)
- Immunglobuline (1)
- Immunhistologie (1)
- Immunofluorescence Assay (1)
- Immunofluoreszenztest (1)
- Immunologie (1)
- Immunoreceptors (1)
- Immunparameter (1)
- Immunrezeptoren (1)
- Immunsupression (1)
- Immuntherapie (1)
- Immunzellen (1)
- Implantat (1)
- Implantation (1)
- Impulsivität (1)
- In vitro (1)
- In vivo (1)
- Incisional hernia (1)
- Incognito (1)
- Individualism (1)
- Individualismus (1)
- Induktionsradiochemotherapien (1)
- Induzierte Resistenz (1)
- Infant cry analysis (1)
- Infektion (1)
- Infektiösität (1)
- Infrarotspektroskopie (1)
- Inhalation (1)
- Inhalte (1)
- Inhaltsbezogene Sprachbetrachtung (1)
- Inhibitoren (1)
- Innerer Monolog (1)
- Innovation Incentives (1)
- Innovationswettbewerb (1)
- Insertionsreaktionen (1)
- Insulin (1)
- Intangibles (1)
- Integration (1)
- Integrin (1)
- Integrine (1)
- Intention (1)
- Interferon (1)
- Interferon <gamma-> (1)
- Interferonantagonism (1)
- Interferonantagonismus (1)
- Interkultureller Austausch (1)
- Interleukin 2 (1)
- Interleukin 3 (1)
- Interleukin-3 (1)
- Intermediate (1)
- Internationales Gesellschaftsrecht (1)
- Internationalisierung (1)
- Internationalität (1)
- Interskalenäre Blockade (1)
- Interspezifische Assoziation (1)
- Intestamin® (1)
- Intestinale Metaplasie (1)
- Intimahyperplasie (1)
- Intrazelluläre Symbiose (1)
- Intrazellulärraum (1)
- Intuition (1)
- Invasion (1)
- Inventar (1)
- Inventory Dynamics (1)
- Inverse Photoemissions (1)
- Ionenkanäle (1)
- Iran (1)
- Ischemia/ Reperfusion (1)
- Ischämie/ Reperfusion (1)
- Isoformen (1)
- Isotopendiskriminierung (1)
- J-Aggregat (1)
- J-aggregate (1)
- J774-Makrophagen (1)
- Jacob / Die Kultur der Renaissance in Italien (1)
- Jahresbericht (1)
- Jahrhundertwende (1)
- Jahrhundertwendeliteratur (1)
- Janus-Aktivität (1)
- Jasmonsäure (1)
- Java 2 Enterprise Edition (1)
- Jenseits (1)
- Judit <Buch> (1)
- Judith <Book> (1)
- Jugendforschung (1)
- Jugendliche (1)
- KIAA0027 (1)
- KIAA1646 (1)
- Kaffee (1)
- Kaliumkanal (1)
- Kalorimetrie <Physiologie> (1)
- Kanadaptin (1)
- Kandidatengen (1)
- Kant (1)
- Kapsel <Mikrobiologie> (1)
- Kardiomyozyt (1)
- Karl Leonhard (1)
- Karl Wessely (1)
- Karzinomzellen (1)
- Kashafrud (1)
- Katalysator (1)
- Kataphasie (1)
- Katheter (1)
- Kathetersepsis (1)
- Katheterthrombose (1)
- Katholische Erneuerung (1)
- Kausalität (1)
- Kehlkopf (1)
- Keimspektrum (1)
- Keimzentrum (1)
- Keratinozyten (1)
- Kern (1)
- Kerntransport (1)
- Ketosulfon (1)
- Kidney (1)
- Kiefergelenk (1)
- Kiefergelenkkrankheit (1)
- Kiefernekrosen (1)
- Kieferorthopädie (1)
- Kieferspalte (1)
- Kinase (1)
- Kind (1)
- Kinder (1)
- Kir-Kanäle (1)
- Kirchengeschichte (1)
- Klammeraffen (1)
- Klassifikation (1)
- Klassifizierung (1)
- Klassische Konditionierung (1)
- Klatsch (1)
- Kleine Eiszeit (1)
- Kleinhirntumor (1)
- Kleinzelliges Bronchialkarzinom (1)
- Klima (1)
- Klimaänderung (1)
- Klinische Prüfung (1)
- Kluftaquifer (1)
- Knee (1)
- Kniegelenkarthrose (1)
- Knochenchirurgie (1)
- Knochenersatzmaterial (1)
- Knochenersatzmaterialien (1)
- Knochenersatzwerkstoff (1)
- Knochenstoffwechsel (1)
- Knochentransplantation (1)
- Knockout <Molekulargenetik> (1)
- Knoop-Härte (1)
- Knoop-hardness (1)
- Knowledge (1)
- Kochleaimplantat (1)
- Kognitive Linguistik (1)
- Kognitive Semantik (1)
- Kohlenwasserstoffe (1)
- Kohortenstudie (1)
- Kollagen Hydrogel (1)
- Kollegiale Beratung (1)
- Kollinearität (1)
- Kolloidchemie (1)
- Kolonialismus (1)
- Koloniebildungstest (1)
- Kolonieerkennung (1)
- Koloniegröße (1)
- Komorbidität (1)
- Kompensation (1)
- Komplikation (1)
- Komposit (1)
- Komposit <Zahnmedizin> (1)
- Komödie (1)
- Kondo-Effekt (1)
- Kondo-Modell (1)
- Kondo-System (1)
- Konflikterkennung (1)
- Konformationsanalyse (1)
- Konformationsänderung (1)
- Kongenitale Bauchwanddefekte (1)
- Konjugation (1)
- Kontext (1)
- Kontraktilität (1)
- Kontrolltheorie (1)
- Konvexe Analysis (1)
- Konzentration <Wirtschaft> (1)
- Kooperation (1)
- Kooperierende mobile Roboter (1)
- Koordinationschemie (1)
- Koordinationslehre (1)
- Kopula <Mathematik> (1)
- Koronare Herzkrankheit (1)
- Korrelation (1)
- Kostimulation (1)
- Kraftmikroskopie (1)
- Kraniosynostosen (1)
- Krankheit (1)
- Kreative Gruppentreffen (1)
- Kreativität (1)
- Krebstherapie (1)
- Kreisdiagramm (1)
- Kreuzband (1)
- Kreuzreaktion (1)
- Kristallstruktur (1)
- Kruraler Bypass (1)
- Krätze (1)
- Kräuterbücher (1)
- Kultivierung (1)
- Kulturelle Identität (1)
- Kunstkopf (1)
- Kunsttherapie (1)
- Kältegegenregulation (1)
- Kölner Schule für Kunsttherapie (1)
- LARP7 (1)
- LED-Polymerisation (1)
- LED-Polymerization (1)
- LEED (1)
- LHC (1)
- LIN-9 (1)
- LINC (1)
- LKGS (1)
- LL-37 (1)
- LMNA S143F (1)
- LPEC (1)
- LRP (1)
- La Renaissance littéraire et artistique (1)
- Laborexperiment (1)
- Lactone (1)
- Lamin (1)
- Laminopathie (1)
- Landeskunde (1)
- Langenbecks Archiv für Chirurgie (1)
- Langerhansinseln (1)
- Langfristige Prognose (1)
- Langzeitaplasie (1)
- Langzeituntersuchungsergebnisse (1)
- Laparoscopic adjustable Gastric Banding (1)
- Laparoscopic adjustable gastric banding (1)
- Larynx (1)
- Laservibrometer (1)
- Laservibrometry (1)
- Laufkäfer (1)
- Laufzeit (1)
- Lautheit (1)
- Lebendnierenspende (1)
- Lebendnierentransplantation (1)
- Lebensereignisse (1)
- Lebensqualität (1)
- Lebensqualitätsfragebögen (1)
- Leber (1)
- Leberzirrhose (1)
- Left ventricular hypertrophy (1)
- Legionella (1)
- Legionellen (1)
- Legionärskrankheit (1)
- Legitimation (1)
- Lehre (1)
- Lehrerbelastung (1)
- Lehrerentlastung (1)
- Lehrerfortbildung (1)
- Lehrergesundheit (1)
- Lehrerhilfe (1)
- Lehrersupervision (1)
- Leistungsbewertung (1)
- Leistungsverstärkung (1)
- Leo Weisgerber (1)
- Leonhard-Klassifikation (1)
- Leonhard´s classification (1)
- Leukozyten-Endothelzell-Interaktionen (1)
- Leukozytoklastische Vaskulitis (1)
- Lie-Gruppe (1)
- Light-activation (1)
- Limpopo Belt (1)
- Limpopo-Gürtel (1)
- Lin (1)
- Lindblad-Kossakowski Master Equation (1)
- Linear Mixed Inhibition (1)
- Linear mixed inhibition (1)
- Lineare Algebra (1)
- Lineare Regression (1)
- Lingualtechnik (1)
- Linguistik (1)
- Linksherzstimulation (1)
- Lipotoxizität (1)
- Lippen-Kiefer-Gaumenspalten (1)
- Lippen-Kieferspalte (1)
- Lippenspalte (1)
- Liquor (1)
- Listeria monocytogenes (1)
- Literatur (1)
- Little Ice Age (1)
- Locomotion (1)
- Logik des Entailment (1)
- Low-density-Lipoproteine (1)
- Lucas CPR (1)
- Luftwelle (1)
- Lukanisches Doppelwerk (1)
- Lukas <Evangelist> (1)
- Luke (1)
- Lungenfibroblasten (1)
- Lungenfibrose (1)
- Lungenschädigung (1)
- Lyme disease (1)
- Lyme-Borreliose (1)
- Lymphogranulomatose (1)
- MAD2 (1)
- MAOA (1)
- MAPK (1)
- MASim (1)
- MCP-1 (1)
- MEK (1)
- MIF (1)
- MMP-9 (1)
- MPP4 (1)
- MPP5 (1)
- MPVC (1)
- MSI (1)
- MSS <Sprachtest> (1)
- Maccabean books (1)
- Macromolecular Complex (1)
- Madonna of the Pinks (1)
- Magenkrebs (1)
- Magnesiumphosphat (1)
- Magnetismus (1)
- Makkabäer <Buch (1)
- Makrobenthos (1)
- Makromolekül (1)
- Makrophage (1)
- Malaria tropica (1)
- Mangan (1)
- Manteltiere (1)
- Marker (1)
- Marktkonzentration (1)
- Markumar (1)
- Marlene Streeruwitz (1)
- Maschine (1)
- Massenmatrix (1)
- Master-Gleichung (1)
- Matching-Modell (1)
- Mathematica <Programm> (1)
- Mathematische Modellierung (1)
- Matrix-Metalloprotease (1)
- Matrix-Metalloproteinase (1)
- Matrixmetalloproteinase (1)
- Mauslymphomtest (1)
- Mauslymphomzellen L5178Y (1)
- Maximilian I., Heiliges Römisches Reich, Kaiser (1)
- Mediator (1)
- Medizinische Mikrobiologie (1)
- Mediävistik (1)
- Medulloblastom (1)
- Meeresmikroseismik (1)
- Mehragentensystem (1)
- Mehretagen-AVK (1)
- Mehrfahrzeugsysteme (1)
- Mehrphotonen-Spektroskopie (1)
- Mehrzähniger Ligand (1)
- Meiose (1)
- Meiosis (1)
- Melanin (1)
- Melanomzelle (1)
- Melodie (1)
- Melodieentwicklung (1)
- Memantin (1)
- Membrane Carrier (1)
- Membrane fusion (1)
- Membranfusion (1)
- Membranpotenzial (1)
- Membranproteine (1)
- Membranrezeptor (1)
- Membrantransport (1)
- Meningokokken (1)
- Mergers and Acquisitions (1)
- Merkaptolaktat (1)
- Merkaptursäure (1)
- Mesencephalon (1)
- Mesenchymal Stem Cells (1)
- Mesenchymale Stammzellen (1)
- Mesopause (1)
- Mesopause Temperature (1)
- Mesopausentemperatur (1)
- Mesoskopischer Transport (1)
- Metaanalyse (1)
- Metabonomics (1)
- Metagenomik (1)
- Metakognition (1)
- Metall-Halbleiter-Kontakt (1)
- Metallocene (1)
- Metallocenophane (1)
- Metalloprotease (1)
- Metalloproteases (1)
- Metalloproteinasen (1)
- Metallorganische Chemie (1)
- Metamorphose <Geologie> (1)
- Metaphysik (1)
- Methacrylsäuremethylester (1)
- Methode (1)
- Methoden (1)
- Methodologie (1)
- Methyllithium (1)
- Middle East (1)
- Migranten (1)
- Migrantenliteratur (1)
- Mikrobiologie (1)
- Mikrofon (1)
- Mikrokalorimetrie (1)
- Mikrosatelliten-Instabilität (1)
- Mikrosatelliteninstabilitäten (1)
- Mikroskopie (1)
- Milde Depression (1)
- Mimik (1)
- Mineralokortikoidrezeptor (1)
- Minimal-invasive Chirurgie (1)
- Mischintensität (1)
- Mismatch (1)
- Mitose (1)
- Mittelalter (1)
- Mittelhirn (1)
- Mittelohr (1)
- Modalität <Linguistik> (1)
- Modellierung (1)
- Modelling (1)
- Molecular Machine (1)
- Molecular Recognition (1)
- Molekularbewegung (1)
- Molekulare Evolution (1)
- Molekül (1)
- Molekülsymmetrie (1)
- Molekülzustand (1)
- Monodromie (1)
- Monoschicht (1)
- Monozyten (1)
- Moralität (1)
- Morpholino (1)
- Morphologie (1)
- Morphology (1)
- Motiv (1)
- Motivation (1)
- Motorische Endplatte (1)
- Muenke-Syndrom (1)
- Mukoviszidose (1)
- Multi-Network Service (1)
- Multi-Netzwerk Dienste (1)
- Multidrug-Resistenz (1)
- Multilevel-PAD (1)
- Multilokus-Sequenztypisierung (1)
- Multiple Sclerosis (1)
- Multiple Sklerose (1)
- Multiple Sleep Latency Test (1)
- Multiplen Sklerose (1)
- Multipler Schlaflatenz-Test (1)
- Multiples Myelom (1)
- Multivariate Analyse (1)
- Mund-Kiefer-Gesichts-Chirurgie (1)
- Muscarinrezeptor (1)
- Musculus latissimus dorsi (1)
- Muskel (1)
- Muskelhypertonie (1)
- Muskeltransposition (1)
- Muslim women (1)
- Muslimin (1)
- Mustersatzung (1)
- Mustervertrag (1)
- Mutagen (1)
- Mutante (1)
- Mutationsanalyse (1)
- Mutualismus (1)
- Myb (1)
- Mycolata (1)
- Myelin (1)
- Myocardinfarkt (1)
- Myokardiale Perfusion (1)
- Männer (1)
- Mäzenatentum (1)
- N-Typ Kalziumkanäle (1)
- N-type calcium channel (1)
- NEO PI-R (1)
- NES (1)
- NEXAFS (1)
- NF-kappaB (1)
- NFkappaB (1)
- NHERF (1)
- NIR-Spektroskopie (1)
- NMDA-Rezeptor (1)
- NMR (1)
- NMR-Bildgebung (1)
- NMR-tomography (1)
- NOS-I knockout mice (1)
- NOS-I-Knockout-Mäuse (1)
- NP-hardness (1)
- NP-hartes Problem (1)
- Na-K-ATPase (1)
- Nabelschnurbruch (1)
- Nachhaltigkeit (1)
- Nachuntersuchung (1)
- Nacktheit (1)
- Nacktmaus (1)
- Naher Osten (1)
- Naht (1)
- Namibia (1)
- Nanodot-Speicher (1)
- Nanoelektronik (1)
- Nanostrukturiertes Material (1)
- Nanotubes (1)
- Narbenhernie (1)
- Narratologie (1)
- Nash Equilibrium Problem (1)
- Nash-Gleichgewicht (1)
- Natriumhydroxid (1)
- Natriumkanal (1)
- Naturstoffchemie (1)
- Nebenaufgabe (1)
- Nebennierenrinde (1)
- Nebennierenrindenkrebs (1)
- Nekrose (1)
- Nervennetz (1)
- Nervenregeneration (1)
- Nervenstimulation (1)
- Nestgröße (1)
- Netzhaut (1)
- Neue Technologie (1)
- Neues Testament (1)
- Neugeborenen-Hörscreening (1)
- Neuralgie (1)
- Neuralleiste (1)
- Neuroanatomie (1)
- Neuroanatomy (1)
- Neurobiologie (1)
- Neuroblastom (1)
- Neurodegeneration (1)
- Neurogenese (1)
- Neuronal Proliferation (1)
- Neurootologie (1)
- Neurotoxizität (1)
- Neurotransmitter (1)
- Neutrinooszillation (1)
- Neuweltaffen (1)
- New Testament (1)
- Newton Methods (1)
- Newton-Verfahren (1)
- Nichtglatte Analysis (1)
- Nichtglatte Optimierung (1)
- Nichtholonome Fahrzeuge (1)
- Nichtkonvexe Optimierung (1)
- Nichtlineare Regelung (1)
- Nichtparametrische Statistik (1)
- Nicotinischer Acetylcholinrezeptor (1)
- Nierenversagen (1)
- Nikaido-Isoda Funktion (1)
- Nikaido-Isoda function (1)
- Nitric oxide (1)
- Non Hodgkin Lymphoma (1)
- Non Hodgkin Lymphome (1)
- Norway (South) (1)
- Norwegen <Süd> (1)
- Nuage (1)
- Nuclear Import (1)
- Nürtingen / Fachhochschule für Kunsttherapie (1)
- Nürtingen / Freie Kunsthochschule (1)
- O-Acetylierung (1)
- O-acetylation (1)
- OFET (1)
- OX40L (1)
- Oberflächenphysik (1)
- Oberflächenverstärkter Raman-Effekt (1)
- Oberkreide (1)
- Obstrucive sleep apnoea (1)
- Obstruktives Schlafapnoe Syndrom (1)
- Occludin (1)
- Octopamin (1)
- Octopamine (1)
- Odorants (1)
- Ohrgröße (1)
- Ohrmuschel (1)
- Ohrspeicheldrüse (1)
- Old High German (1)
- Olfactory system (1)
- Olfaktorisches System (1)
- Oligomerisation (1)
- Oligopol (1)
- Omphalocele (1)
- Omphalozele (1)
- Onbead-Enzymscreening (1)
- Onchocerciasis and epilepsy (1)
- Onchozerkose und Epilepsie (1)
- Onkologie (1)
- Oomyzus galerucivorus (1)
- Open Source (1)
- Operante Konditionierung (1)
- Ophiolite (1)
- Ophiolith (1)
- Ophthalmologie (1)
- Optik (1)
- Optimale Kontrolle (1)
- Optische Anisotropie (1)
- Orakel (1)
- Oralsekret (1)
- Orbitofrontaler Kortex (OFC) (1)
- Ordnungs-Unordnungs-Umwandlung (1)
- Organisational Development (1)
- Organisationsentwicklung (1)
- Organischer Feldeffekttransistor (1)
- Organokatalyse (1)
- Origenes (1)
- Ornithomantie (1)
- Osteoarthritis (1)
- Osteoblast (1)
- Osteoklast (1)
- Osteosynthese (1)
- Overlay-Netz (1)
- OxLDL (1)
- Oxophytodiensäure <12-> (1)
- Oxylipine (1)
- P-T Entwicklung (1)
- P-T pseudosections (1)
- P-TEFb (1)
- P2Y12-Rezeptor (1)
- P2Y12-receptor (1)
- PAX-7 (1)
- PCA (1)
- PCEA (1)
- PCIA (1)
- PCR (1)
- PDZ domain (1)
- PI-3-Kinase (1)
- PKA (1)
- PKB (1)
- PKG (1)
- PMMA (1)
- PMNS (1)
- PMP22 (1)
- PSD95 (1)
- Pachyrhizus erosus (1)
- Painless clinic (1)
- Parabiose (1)
- Parametrisierung (1)
- Paramyxoviridae (1)
- Paranoide Schizophrenie (1)
- Parkinson-Krankheit (1)
- Parodontale Gesundheit (1)
- Parodontitis (1)
- Parotidektomie (1)
- Pars flaccida (1)
- Particle Physics (1)
- Partner (1)
- Parvoviren (1)
- Patellarsehne (1)
- Pathogenese (1)
- Patientencharakteristika (1)
- Patientengesteuerte Analgesie (1)
- Patristik (1)
- Pax3 (1)
- Pax7 (1)
- Peer-to-Peer-Netz (1)
- Pemphigus (1)
- Penetranz (1)
- Pentacoordination (1)
- Pentagastrin-Stimulationstest (1)
- Pentagastrin-stimulationtest (1)
- Pentakoordination (1)
- Peptidsynthese (1)
- Performativität (1)
- Pergastric technique (1)
- Pergastrische Technik (1)
- Periodische Katatonie (1)
- Periodontal health (1)
- Periphere Nerven (1)
- Personalentwicklung (1)
- Perylenbisdicarboximide <Perylen-3 (1)
- Perylenbisimid (1)
- Perylenderivate (1)
- Pfarreigeschichte (1)
- Pfeiffer-Syndrom (1)
- Pflanzen (1)
- Pflanzenextrakt (1)
- Pflanzenhormon (1)
- Phachyrhizus erosus (1)
- Pharmakotherapie (1)
- Phasendiagramme (1)
- Phenol-Formaldehyd-Kondensationsprodukt (1)
- Phenomenology (1)
- Pheromone (1)
- Phonologische Bewusstheit (1)
- Phosducin (1)
- Phosducin-like Proteine (1)
- Phosphatasen (1)
- Phosphor (1)
- Photodissoziation (1)
- Photoelektronenspektroskopie (1)
- Photoemission (1)
- Photofragmentspektroskopie (1)
- Photographie (1)
- Photokoagulation (1)
- Photosystem II (1)
- Phylogenie (1)
- Physics Beyond the Standard Model (1)
- Physik jenseits des Standardmodells (1)
- Physiologie (1)
- Phytoalexin (1)
- Phytoalexine (1)
- Phytoalexins (1)
- Phytohormone (1)
- Phytoprostane (1)
- Phänomenologie (1)
- Phänotyp (1)
- Phänotypische Heterogenität (1)
- Pierre Janet (1)
- Pierre-Robin-Sequenz (1)
- Pierre-Robin-sequence (1)
- Pietro Paolo (der Ältere) (1)
- Piezosurgery (1)
- Pigmentierung (1)
- Piperidin (1)
- Planetare Wellen (1)
- Planetary Waves (1)
- Plant Hormones (1)
- Plant immunity (1)
- Plasmaproteinbindung (1)
- Plasmozytom (1)
- Platelets (1)
- Plattenosteosynthese (1)
- Plexus brachialis (1)
- Polarisiertes Licht (1)
- Politik (1)
- Pollen (1)
- Polychlorierte Biphenyle (1)
- Polymerisation (1)
- Polymerisationsschrumpfung (1)
- Polymilchsäure (1)
- Polyolefine (1)
- Polyoma-Virus (1)
- Polyomavirus WU (1)
- Polyphenole (1)
- Polysemie (1)
- Polysomnographie (1)
- Popdc1 (1)
- Poribacteria (1)
- Poribakterien (1)
- Porin (1)
- Porine (1)
- Porins (1)
- Port (1)
- Postcolonial literature (1)
- Postconditioning (1)
- Postkoloniale Literatur (1)
- Postkonditionierung (1)
- Postoperative Schmerztherapie (1)
- Postoperative pain therapy (1)
- Pouchdilatation (1)
- Praktische Ethik (1)
- Preisänderung (1)
- Preverbal development (1)
- Prion (1)
- Prionkrankheit (1)
- Private Eigenvorsorge (1)
- Procyanidine (1)
- Professionalisierung (1)
- Professor (1)
- Prog (1)
- Progenitorzellen (1)
- Prognose (1)
- Prognosefaktor (1)
- Prognosis (1)
- Proliferation (1)
- Promotor (1)
- Prosodie (1)
- Prosodieverständistest (1)
- Prospect Theory (1)
- Prostata (1)
- Prostatakrebs (1)
- Protease Inhibitoren (1)
- Protease Inhibitors (1)
- Protease-Inhibitor (1)
- Proteasen (1)
- Proteasomenaktivator (1)
- Protein Folding (1)
- Protein Interaction (1)
- Protein p73 (1)
- Protein-Protein-Wechselwirkung (1)
- Proteinfaltung (1)
- Proteinidentifizierung (1)
- Proteinkinase B (1)
- Proteinkinase C (1)
- Proteinkinase CK2 (1)
- Proteinkinase G (1)
- Proteolyse (1)
- Prä-Bolus Untersuchung (1)
- Prädiktoren (1)
- Präfrontaler Cortex (1)
- Psalmen (1)
- Psalmen 82 (1)
- Pseudodistomin C (1)
- Pseudodistomin E (1)
- Pseudodistomine (1)
- Pseudomonas syringae pv. tabaci (1)
- Psychasthenie (1)
- Psychophysik (1)
- Pulmonologie (1)
- Punktmutation (1)
- Purin (1)
- Pyramidenbahn (1)
- Pyrimidinderivate (1)
- Pyrrolderivate (1)
- Pyrrolizidinalkaloid-N-Oxid (1)
- Pyrrolizidinalkaloide (1)
- Pädaudiologie (1)
- Q-Learning (1)
- QST (1)
- QTAIM (1)
- Quality management (1)
- Quality of Experience QoE (1)
- Qualitätsmanagement (1)
- Quantenchemie (1)
- Quantenchromodynamik (1)
- Quantendraht (1)
- Quantendynamik (1)
- Quantenmechanisches System (1)
- Quantenwell (1)
- Quantumwire (1)
- RAF kinases (1)
- RDI (1)
- RIXS (1)
- RNS (1)
- ROCK (1)
- ROCK-1 (1)
- RS1 (1)
- Rab23 (1)
- Rac (1)
- Rachen (1)
- Radikalische Polymerisation (1)
- Radiochemotherapie (1)
- Radiosensitivity (1)
- Radiusfraktur (1)
- Raf <Biochemie> (1)
- Raffaello <Sanzio> / Madonna dei Garofani (1)
- Raman Scattering (1)
- Raman-Effekt (1)
- Raman-Spektroskopie (1)
- Randall-Sundrum (1)
- Raphael (1)
- Rasmussen-Syndrom (1)
- Rating (1)
- Ratte (1)
- ReAsH (1)
- Reaktionsmechanismus (1)
- Reaktive Depression (1)
- Rechenzentrum Universität Würzburg (1)
- Rechnungslegung (1)
- Recycling- Endosomen (1)
- Ref (1)
- Refluxrezidive (1)
- Reformation <Motiv> (1)
- Regelungsauftrag (1)
- Region Sanaga-Maritime (1)
- Registrierung <Bildverarbeitung> (1)
- Regressionsanalyse (1)
- Regulatorische T-Zellen (1)
- Regulatory T cells (1)
- Reihenuntersuchung (1)
- Rekombinantes Protein (1)
- Rekonstruktion (1)
- Remineralisation (1)
- Renaissance (1)
- Rendezvous (1)
- Renin-Angiotensin-System (1)
- Rente (1)
- Replikation (1)
- Repulsion of organic molecules (1)
- Repulsion organischer Moleküle (1)
- Resektion (1)
- Resistenzmuster (1)
- Resonance Raman Effect (1)
- Resonanz (1)
- Resonanz-Raman-Effekt (1)
- Resource Managment (1)
- Response-Regulator (1)
- Ressourcenmanagement (1)
- Resting-EEG (1)
- Resuscitation (1)
- Retinales S-Antigen (1)
- Retroviraler Vektor (1)
- Retroviren (1)
- Rettungskette (1)
- Rezeptor (1)
- Rezeptorkinasen (1)
- Rezidivmuster (1)
- Rezidivtumor (1)
- Rheumafaktor (1)
- Rheumatoid arthritis (1)
- Rheumatoide Arthritis (1)
- Rheumatoider arthritis (1)
- Rho GTPase (1)
- Rho GTPasen (1)
- Rho-Proteine (1)
- RhoA (1)
- Rhodesain (1)
- Rhön (1)
- Ribbon-Synapse (1)
- Richtcharakteristik (1)
- Ridge-Regression (1)
- Risikobewertung (1)
- Risikofaktor (1)
- Risikofaktoren (1)
- Risk (1)
- Risk Assessment (1)
- Ritualität (1)
- Robotik (1)
- Rosuvastatin (1)
- Rotator cuff (1)
- Rotatorenmanschettenläsion (1)
- Rotatorenmanschettenruptur (1)
- Route Choice (1)
- Route Entscheidung (1)
- Ruhe-EEG (1)
- Ruthenium (1)
- Rwanda (1)
- Röntgen-Kleinwinkelstreuung (1)
- Röntgenabsorptionsspektroskopie (1)
- Röntgenbeugung (1)
- Röntgenkephalometrie (1)
- Röntgenstrahlung (1)
- Röntgenstrukturanalyse (1)
- Rückfallfieber (1)
- SARS (1)
- SET-Transistor (1)
- SGLT1 (1)
- SHBG (1)
- SKF (1)
- SKF GmbH (1)
- SLAP-Läsion (1)
- SLAP-lesion (1)
- SMA (1)
- SOC (1)
- SOCE (1)
- SSV <Sprachtest> (1)
- STIM2 (1)
- Salmonella (1)
- Salmonella typhi (1)
- Salmonella typhi Ty21a (1)
- Salvage Surgery (1)
- Salzhydratschmelze (1)
- Samenverbreitung (1)
- Sammelrohr (1)
- Sanaga-Maritime in Cameroon (1)
- Sarkoidose (1)
- Satellitenfernerkundung (1)
- Satzkategorientest (1)
- Sauerstoffverbrauch (1)
- Scanner (1)
- Schadenseinflussfaktoren (1)
- Schaf (1)
- Schafmodell (1)
- Schallleitungsschwerhörigkeit (1)
- Scheibe-Aggregat (1)
- Schichttechnik (1)
- Schlaf (1)
- Schlaffragmentierung (1)
- Schlafkrankheit (1)
- Schließzelle (1)
- Schmerzfreie Klinik (1)
- Schmerztherapie (1)
- Schnarchgeräusche (1)
- Schnelltest (1)
- Schrei (1)
- Schwamm (1)
- Schwangerschaf (1)
- Schwann Zellen (1)
- Schwann cells (1)
- Schwere-Fermionen-System (1)
- Schwerewellen (1)
- Schwindel (1)
- Schüler (1)
- Schüler mit geistiger Behinderung (1)
- Schüttgut (1)
- Schüttgüter (1)
- Sedimentary (1)
- Seismisches Array (1)
- Seismologie (1)
- Seismometer (1)
- Sekundärkrankheit (1)
- Sel-MQC (1)
- Selbst (1)
- Selbstaktivierung (1)
- Selbstbild (1)
- Selbstenergie (1)
- Selbstorganisation (1)
- Selen (1)
- Sella turcica (1)
- Sella turcica Brücke (1)
- Semantische Relation (1)
- Semi-Markov-Prozess (1)
- Semitendinosussehnem Autograft (1)
- Senecio spp. (1)
- Senile Makuladegeneration (1)
- Sequence Analysis (1)
- Sequenzanalyse (1)
- Sequenzvergleich (1)
- Serinprotease (1)
- Serodiagnostik (1)
- Serum (1)
- Sexualstadien (1)
- Shakespeare (1)
- Shakespeare illustration (1)
- Shakespeare-Illustration (1)
- Shh (1)
- Siekiera (1)
- Signal-Übertragung (1)
- Signalkaskade (1)
- Signalsystem (1)
- Signalwege (1)
- Silicat (1)
- Silicate (1)
- Siliciumhalbleiter (1)
- Siliciumhaltige Synthesebausteine (1)
- Siliciumkomplexe (1)
- Silicon-containing building blocks (1)
- Silicone (1)
- Simplices (1)
- Simulation (1)
- Sintern (1)
- Sinusknoten (1)
- Sinusknotenbradykardie (1)
- Situationsbewusstsein (1)
- Skabies (1)
- Skabiesausbruch (1)
- Skype (1)
- Slippage (1)
- Small nuclear RNP (1)
- SnMP (1)
- Social Anxiety (1)
- Social role (1)
- Sociality (1)
- Sodiumchannel (1)
- Sonnenaktivität (1)
- Sonografie (1)
- Sonogramm (1)
- Sozialangst (1)
- Sozialbilanz (1)
- Soziale Rolle (1)
- Soziale Wohlfahrt (1)
- Sozialgeschichte (1)
- Sozialisation (1)
- Sozialität (1)
- Species Differences (1)
- Spectrographic analysis (1)
- Speichenbruch (1)
- Spektralanalyse (1)
- Spektrale Editierung (1)
- Spektroskopische Bildgebung (1)
- Speziesunterschiede (1)
- Spezifikation (1)
- Sphingomyelinphosphodiesterase (1)
- Sphingosin (1)
- Spiele im Fremdsprachenunterricht (1)
- Spieltheorie (1)
- Spin flip (1)
- Spinal Muscular Atrophy (1)
- Spinal muscular atrophy (1)
- Spindlecheckpoint (1)
- Spindynamik (1)
- Spirochäten (1)
- Sport (1)
- Sprachaudiometrie (1)
- Sprachentwickung (1)
- Spracherwerb (1)
- Sprachtest (1)
- Sprachverständnistest (1)
- Sprechentwicklung (1)
- Sprechertest (1)
- Spurpheromone (1)
- Stabilisierung (1)
- Stabilisierung von Plasmiden (1)
- Standardisierte Schmerztherapie (1)
- Standardized pain therapy (1)
- Standardmodell <Elementarteilchenphysik> (1)
- Standortproblem (1)
- Startlereflex (1)
- Stathmin (1)
- Statistik (1)
- Stent (1)
- Stentfracture (1)
- Stentfraktur (1)
- Sterblichkeit (1)
- Steuerung (1)
- Stickst (1)
- Stickstoffmonoxidsynthase (1)
- Stickstoffoxidsynthase (1)
- Store-Operated (1)
- Strahlenfibrose (1)
- Strahlensensibilität (1)
- Strategisches Management (1)
- Stratigraphie (1)
- Stratigraphy (1)
- Streitgespräch (1)
- Streptococcus (1)
- Streptozocin (1)
- Stress (1)
- Stressreaktion (1)
- Stromal tumor (1)
- Stromatumor (1)
- Stromboli (1)
- Structural proteins (1)
- Strukturbestimmung (1)
- Strukturproteine (1)
- Störlärm (1)
- Subfoveale Neovaskularisation (1)
- Subjektivität (1)
- Subretinale Chirurgie (1)
- Substrat <Chemie> (1)
- Sudeck (1)
- Sudeck-Syndrom (1)
- Sulfonyldiazomethan (1)
- Supersymmetrie (1)
- Supervision (1)
- Supramolekulare Struktur (1)
- Surface Enhanced Raman Scattering (1)
- Synaptonemal complex (1)
- Synaptonemalkomplex (1)
- Synonymie (1)
- Synthetischer Farbstoff (1)
- Systembiologie (1)
- Säugling (1)
- Säuglingsschreianalyse (1)
- Säure (1)
- Südthüringen (1)
- T cell (1)
- T cell development (1)
- T cell homeostasis (1)
- T lymphocyte (1)
- T-Zell Entwicklung (1)
- T-Zell Homöostase (1)
- T-Zell-Lymphom (1)
- T-Zell-Marker (1)
- T-Zellen (1)
- TCP-1 alpha (1)
- TGA-Transkriptionsfaktoren (1)
- TGF beta (1)
- TGF-beta (1)
- TIMP (1)
- TIMP-1 (1)
- TNF (1)
- TPQ (1)
- TRAF2 (1)
- TSD (1)
- TTF (1)
- TWEAK (1)
- Tachyphylaxie (1)
- Tagesschläfrigkeit (1)
- Tamarin (1)
- Tandem Wittig-[3+2]-Cycloaddition (1)
- Taschensondierung (1)
- Taxonomie (1)
- Temperatur (1)
- Testosteron Östrogene (1)
- Tetracystein-Motive (1)
- Tetracystein-Motivee (1)
- Textanalyse (1)
- Textualität (1)
- Textur (1)
- Theater im Fremdsprachenunterricht (1)
- Theaterspiel (1)
- Theatralität (1)
- Theodor (1)
- Theological anthropology (1)
- Theologie (1)
- Theologische Anthropologie (1)
- Theoretical Physics (1)
- Theoretische Chemie (1)
- Theoretische Physik (1)
- Theoretische Ökologie (1)
- Therapieresistenz (1)
- Thermodilution (1)
- Thermografie (1)
- Thermoregulation (1)
- Thioaldehyde (1)
- Thiophen (1)
- Thiophenderivate (1)
- Thrombin (1)
- Thrombose (1)
- Thrombosis (1)
- Thrombozyten-Aktivierung (1)
- Thymus (1)
- Thymuskrankheit (1)
- Tight junction (1)
- Tiplet emiters (1)
- Tiplett Emitter (1)
- Tissue-Microarray-Technik (1)
- Tocharisch (1)
- Tooth Mousse (1)
- Topologieoptimierung (1)
- Totalsynthese (1)
- Totenkopfäffchen (1)
- Tourism (1)
- Tourismus (1)
- Toxicokinetics (1)
- Toxicology (1)
- Toxikokinetik (1)
- Toxikologie (1)
- Traffic (1)
- Tragik (1)
- Tragödie (1)
- Training (1)
- Trans-Spleißen (1)
- Transaktivierung (1)
- Transforming Growth Factor beta (1)
- Transistor (1)
- Transitive Lie Groups (1)
- Transkription (1)
- Transkriptionsfaktor (1)
- Transmembranprotein (1)
- Transplantat (1)
- Transportprozess (1)
- Tremor (1)
- Tricalciumphosphat (1)
- Trimerisation (1)
- Troodos (1)
- Tropen (1)
- Trypanosomiasis (1)
- Tryptophan hydroxylase 2 (1)
- Tryptophanhydroxylase 2 (1)
- Tuberkelbakterium (1)
- Tumor (1)
- Tumorantigen (1)
- Tumorentstehung (1)
- Tumorvaccine (1)
- Tumorzelladhäsion (1)
- Tumorzelle (1)
- Tuning (1)
- Typ 2-Diabetes (1)
- Typ II-Rezeptor (1)
- Typ II-receptor (1)
- Tyrosinase (1)
- Türkensattel (1)
- UPS (1)
- URu2Si2 (1)
- UV Schutzen (1)
- UV Schuzen (1)
- UV-VIS-Spektroskopi (1)
- UV-VIS-Spektroskopie (1)
- UV-spectroscopy (1)
- Ubiquitin- Proteasomen- Weg (1)
- Ubiquitin-Protein-Ligase (1)
- Ubiquitination (1)
- Ubiquitinierung (1)
- Ultrakurzzeitspektroskopie (1)
- Ultraschallkardiographie (1)
- Ultraviolett-Photoelektronenspektroskopie (1)
- Ultraviolettspektroskopie (1)
- Umstellungsosteotomie (1)
- University language teaching (1)
- Universitätsbibliothek (1)
- Unstetige Regelung (1)
- Unterholz (1)
- Unterkiefer (1)
- Unternehmenskultur (1)
- Unternehmenszusammenschluss (1)
- Upper Airways Resistence Syndrome (1)
- Upper Cretaceous (1)
- Uran (1)
- Urlauber (1)
- Urologie (1)
- Urteilsabgabe (1)
- Urteilsmethode (1)
- VASP (1)
- VE cadherin (1)
- VE-Cadherin (1)
- VEGF (1)
- VILI (1)
- VIS-Spektroskopie (1)
- VKORC1L1 (1)
- Valproic acid (1)
- Valproinsäure (1)
- Variabilität (1)
- Vascular endothelial Growth Factor (1)
- Vasectomy (1)
- Vasektomie (1)
- Vasokonstriktion (1)
- Verarbeitungsflüssigkeit (1)
- Verb (1)
- Verbalklassen (1)
- Verbalmorphologie (1)
- Vergerio (1)
- Verhaltensanalyse (1)
- Verkehrspsychologie (1)
- Vermögensgegenstand (1)
- Vertebrat (1)
- Verteilung von Inhalten (1)
- Vestibularisstörung (1)
- Vestibulärer Schwindel (1)
- Vibrant Soundbridge (1)
- Vicia (1)
- Vinylaminoborane (1)
- Virulenz (1)
- Virulenzfaktor (1)
- Virusnachweis (1)
- Visual analogue scale (1)
- Visuelle Analogskala (1)
- Visuelle Aufmerksamkeit (1)
- Vitamin B12 (1)
- Vitamin D3 (1)
- Vitamin K (1)
- Vitamin-K-Epoxid-Reduktase (1)
- Vogelflug (1)
- Vogelname (1)
- Vogelnamen (1)
- Volumenregulation (1)
- Vorhofkatheter (1)
- Vorsprachliche Entwicklung (1)
- Vulkan (1)
- Vulkanisches Beben (1)
- Vulkanseismologie (1)
- WD 40 Repeat Proteins (1)
- WHF (1)
- Wachstum (1)
- Wahrnehmungsgeografie (1)
- Warped Space (1)
- Warteschlangentheorie (1)
- Wasserhaushalt (1)
- Wasserreserve (1)
- Wasserstoffbrücken (1)
- Wasserstoffbrückenbindung (1)
- Wasserstoffperoxid (1)
- Waterbalance (1)
- Web log (1)
- Weichgewebsschädigung (1)
- Werkstatt für Behinderte (1)
- Werkvertrag (1)
- Wettbewerbsstrategie (1)
- Wide-gap-Halbleiter (1)
- Widmungsbrief (1)
- Wiederbelebung (1)
- Willensfreiheit (1)
- William (1)
- Wirbelsäulenchirurgie (1)
- Wirbelsäulenverletzung (1)
- Wirkstoff-Rezeptor-Bindung (1)
- Wirkstoffe (1)
- Wirt (1)
- Wirts-Gast-Einschlusskomplex (1)
- Wirtszellen (1)
- Wissenserwerb (1)
- Wittig-reaction (1)
- Witwe (1)
- Wolfram (1)
- WordNet (1)
- Wortschatz (1)
- Wuerzburg (1)
- Wundheilung (1)
- Wundinfektion (1)
- Wurzburg (1)
- Wärmeisolierstoff (1)
- Wärmestrahler (1)
- Würzbruger Kindersprachtest (1)
- Würzburg / Institut für Geschichte der Medizin / Forschungsgruppe Klostermedizin (1)
- Würzburg / Institut für Hygiene und Mikrobiologie (1)
- Würzburg / Institut für Paläontologie (1)
- Würzburg / Sonderforschungsbereich II-VI-Halbleiter (1)
- Würzburger Hörfeld (1)
- XAS (1)
- XES (1)
- XIAP (1)
- XRD (1)
- XSW (1)
- Xerogel (1)
- ZNS (1)
- ZRP (1)
- Zahn (1)
- Zahnpasta (1)
- Zeitwahrnehmung (1)
- Zelladhäsion (1)
- Zellfilamente (1)
- Zellkern (1)
- Zellkontakt (1)
- Zellwand (1)
- Zellzyklusregulation (1)
- Zentralnervensystems (1)
- Zero Range Prozess (1)
- Zervixkarzinom (1)
- Ziegler-Natta-Katalysator (1)
- Ziel (1)
- Ziele (1)
- Zinkoxid (1)
- Zirkularpolarisation (1)
- Zuckerrübeneule (1)
- Zwangsstörung (1)
- Zwei-Partner-Sekretionssystem (1)
- Zwei-Sechs-Halbleiter (1)
- Zweidimensionale Elektrophorese (1)
- Zweikomponenten-System (1)
- Zwischenmolekulare Kraft (1)
- Zwitterion (1)
- Zypern (1)
- Zyste (1)
- Zytokeratin (1)
- ac-joint (1)
- acetylcholine M1 receptor (1)
- acoustic analysis of snoring sound (1)
- acute renal failure (1)
- acute stress (1)
- adenocarcinoma (1)
- adhd (1)
- adherens junction (1)
- adhesion (1)
- adiponectin (1)
- adolescence (1)
- adrenocortical carcinoma (1)
- adult Neurogenesis (1)
- adulte Neurogenese (1)
- aerogel (1)
- aggression (1)
- air wave (1)
- akutes ischämisches Nierenversagen (1)
- albumin (1)
- algebraic function field (1)
- algorithm (1)
- alt (1)
- amino acids (1)
- ammonites (1)
- anastomotic recurrence (1)
- ancient (1)
- angiography (1)
- ankylosis (1)
- antennal lobe (1)
- antepartum bed rest (1)
- anterior column reconstruction (1)
- anterior cruciate ligament (1)
- anti- apoptotic Bcl-2 family member A1 (1)
- anti- apoptotisches Bcl-2 Familienmitglied A1 (1)
- anti-predator defence (1)
- antibiotic release (1)
- antibiotic susceptibility (1)
- antibiotics (1)
- anticipation (1)
- antimicrobial peptide (1)
- antimutagenicity (1)
- antireflux surgery (1)
- ants (1)
- apple juice (1)
- approximation algorithm (1)
- arteriosclerosis (1)
- artery (1)
- aspartic protease (1)
- aspergillosis (1)
- astocytoma (1)
- astrocytes (1)
- astronomical observation (1)
- asymmery (1)
- atherosclerosis (1)
- atrioventricular delay (1)
- attention (1)
- attractivity (1)
- autoantibodies (1)
- autograft (1)
- autoimmun (1)
- autoimmune (1)
- autoimmune regulator (1)
- autotransporter protein (1)
- aziridines (1)
- b-cells (1)
- bacterial (1)
- bariatric surgery (1)
- basal calcitonin (1)
- basale Immunität (1)
- basales Calcitonin (1)
- bcl-2 (1)
- bdnf (1)
- bed partner (1)
- behind the ear (1)
- beta TCP (1)
- beta-actin (1)
- bias (1)
- bible (1)
- bimaxillary orthodontic device (1)
- binuclear complexes (1)
- bioisosterism (1)
- biologische Aktivität (1)
- biomarker (1)
- biosurfactants (1)
- bispecific antibody (1)
- bispezifische Antikörper (1)
- bisphosphonate (1)
- blood brain barrier (1)
- blood loss (1)
- blood volume (1)
- blood-brain-barrier (1)
- bloodflow (1)
- blow out (1)
- bond analysis (1)
- bone cements (1)
- bone graft substitutes (1)
- bone metabolism (1)
- bone substitute (1)
- borirenes (1)
- borylene complexes (1)
- borylene transfer (1)
- borylenes (1)
- braces (1)
- brain endothelial cell line (1)
- branch- and-bound Verfahren (1)
- branch-and-bound algorithm (1)
- broadband seismology (1)
- bulk powders (1)
- burn-out (1)
- butyrate (1)
- bypass surgery (1)
- c-Faktor (1)
- c-factor (1)
- cAMP binding (1)
- cAMP-Bindung (1)
- caffeine (1)
- calcium phosphate (1)
- cancer therapy (1)
- candidate gene (1)
- car-like robots (1)
- carabid beetles (1)
- carboxy terminus (1)
- carcinogenesis (1)
- carcinoma cells (1)
- cardiac hypertrophy (1)
- cardiac metabolism (1)
- case reports (1)
- case study (1)
- cataphasia (1)
- caterpillars (1)
- cathelicidin (1)
- cathetersepsis (1)
- catheterthrombosis (1)
- causality (1)
- cell adhesion (1)
- cell cycle (1)
- cell filaments (1)
- cell migration (1)
- cell wall (1)
- celldifferentiation (1)
- change blindness (1)
- charge separation (1)
- chemical ecology (1)
- chemische Ökologie (1)
- chemisorption (1)
- childhood (1)
- children (1)
- chirurgisches Nahtmaterial (1)
- chronic heart failure (1)
- chronic myeloic leukemia (1)
- chronic pain (1)
- circular polarization (1)
- clinical trial (1)
- clopidogrel (1)
- clp (1)
- cochlear implant (1)
- coffee (1)
- cohort study (1)
- collinearity (1)
- colony size (1)
- colony-forming assay (1)
- combinatorial chemistry (1)
- communtiy facilities (1)
- compensation (1)
- competitive location (1)
- composite (1)
- composites (1)
- conformational anylysis (1)
- constent score (1)
- construction law (1)
- continuous performance test (1)
- continuous ultrafiltration (1)
- contraception (1)
- contractility (1)
- coping (1)
- coronary artery disease (1)
- corpus <linguistics> (1)
- costimulation (1)
- cross-linking (1)
- crossreactivity (1)
- crystal structure (1)
- cultural identity (1)
- cusp deflection (1)
- cyclic nucleotides (1)
- cyclo-AMP (1)
- cycloadditions (1)
- cysteine preoteases (1)
- cytochrome P450 enzyme (1)
- cytokine (1)
- cytokines (1)
- data mining (1)
- debate (1)
- decision making process (1)
- degeneration (1)
- deletionsyndrom (1)
- demographic stochasticity (1)
- dendritische Zellen (1)
- dentifirice (1)
- department of human genetics (1)
- depressive episode (1)
- desmosome (1)
- deterministic (1)
- diabetes melitus (1)
- diagnostic Microarray (1)
- diagnostischer Microarray (1)
- dialysis patients (1)
- differentiation (1)
- digging behavior (1)
- dioxins (1)
- directionality (1)
- disinfection (1)
- distant dipolar field (1)
- distillation books (1)
- distraction (1)
- dizziness (1)
- dopamine (1)
- doppelsträngige RNA (1)
- doppler broadening (1)
- double-stranded RNA (1)
- drug development (1)
- dunce (1)
- duration estimation (1)
- duration of survival (1)
- dvision of labor (1)
- ear size (1)
- echocardiography (1)
- efficient algorithm (1)
- electronic (1)
- electronisch (1)
- elongation (1)
- emotion (1)
- emotional learning (1)
- emotional processing (1)
- emotionale Verarbeitung (1)
- emotionality (1)
- empiricism (1)
- end user (1)
- endocytic recycling (1)
- endophenotype (1)
- endosymbiosis (1)
- endothelial adhesion molecules (1)
- endothelial cells (1)
- endothelial dysfunction (1)
- endothelial nitric oxide synthase (1)
- endotheliale Adhäsionsmoleküle (1)
- endotheliale Stickstoffmonoxid-Synthase (1)
- energy intake (1)
- ensemble modeling (1)
- environment Late Bajocian Late Bathonian (1)
- enzym kinetic (1)
- enzymatic synthesis (1)
- enzyme replacement therapy (1)
- epithelial cells (1)
- error positivity (1)
- error processing (1)
- error-related negativity (1)
- escitalopram (1)
- esterase (1)
- estrogen (1)
- estrogen receptor (1)
- etacrynic acid (1)
- ethics (1)
- ethics committee (1)
- evaluation (1)
- event-related potentials (1)
- exciton (1)
- exciton binding energy (1)
- executive functions (1)
- exekutive Funktionen (1)
- exercise (1)
- exercise ECG (1)
- experimentelle Denkprüfung (1)
- fNIRS (1)
- facies analysis (1)
- falsch positiv (1)
- false positive (1)
- fat graft (1)
- fatty acid synthesis (1)
- feelings as informations (1)
- femtosecond (1)
- fetal (1)
- fibre tracking (1)
- fibromyalgia (1)
- field-effect transistor (1)
- filter-SQPEC algorithm (1)
- finite fields (1)
- fish (1)
- fitness factor (1)
- flagellin (1)
- flash memory (1)
- flavonoids (1)
- flavor symmetry (1)
- flight of birds (1)
- flooding disturbance (1)
- flow regulation (1)
- fluorescence (1)
- fluorescence resonance energy transfer (1)
- fluorimetric assay (1)
- fluorocarbons (1)
- flux (1)
- folic acid (1)
- follicular cyst (1)
- food safety (1)
- formal thought disorder (1)
- formale Denkstörung (1)
- formant (1)
- formation driving (1)
- four-wave mixing (1)
- fractionation (1)
- friendship (1)
- fruit crop size (1)
- fruit removal (1)
- functional grammar (1)
- funktionskieferorthopädische bimaxilläre Plattenapparatur (1)
- fusion protein (1)
- galois extensions (1)
- gamma radiation (1)
- gasb (1)
- gelagert (1)
- gender (1)
- gender differences (1)
- gene environment (1)
- gene regulation (1)
- gene/genome duplication (1)
- genetic fingerprint (1)
- genetic heterogeneity (1)
- genomic (1)
- genomic damage (1)
- genomics (1)
- genomprotektiv (1)
- genotype-phenotype correlation (1)
- germs (1)
- glacier (1)
- glenohumeral joint (1)
- glioblastoma (1)
- global convergence (1)
- globale Konvergenz (1)
- glomeruli (1)
- glucocorticoid (1)
- glucocorticoid receptor (1)
- glucocorticoid-response element (1)
- glucose (1)
- glutathion S-conjugate (1)
- goals (1)
- gossip (1)
- graft (1)
- granulite facies (1)
- graph (1)
- graph decomposition (1)
- gravitational waves (1)
- growth of premature infants (1)
- guanidiniocarbonyl pyrrole (1)
- guanylyl cyclase (1)
- guideline adherence (1)
- gustatorisches Schwitzen (1)
- gustatory sweating (1)
- hCYR61 (1)
- haemophilia a (1)
- hangover (1)
- haplotypeanalysis (1)
- health related quality of life (1)
- heart (1)
- heatshockprotein (1)
- hem oxygenase (1)
- hematopoetic stem cells (1)
- hemodialysis (1)
- hemodynamic (1)
- hepatitis (1)
- herbal medicines (1)
- herbivore (1)
- hereditary angioedema (1)
- hereditary hemochromatosis (1)
- high molecular weight adiponectin (1)
- high power laser (1)
- high temperature (1)
- higher-coordinate (1)
- history of linguistics (1)
- homeoboxgenes (1)
- honey (1)
- horizontal merger (1)
- hormon (1)
- hormonal effects. (1)
- host plant density (1)
- host-guest-complexation (1)
- hoxgenes (1)
- humane Osteoblasten (1)
- hybrid imaging (1)
- hydrocarbons (1)
- hydrostatischer Druck (1)
- hypercholesterinämie (1)
- hypercholesterolemia (1)
- hypopharynx (1)
- hypothyroidism (1)
- hypovolemia (1)
- hörgeschädigte Säuglinge und Kleinkinder (1)
- identification (1)
- images of Arabs (1)
- imipramine (1)
- immune cells (1)
- immune system (1)
- immunoglobuline (1)
- immunohistological expression analysis (1)
- immunohistology (1)
- immunotherapy (1)
- implantable (1)
- implantierbar (1)
- in vivo MR-Spektroscopy (1)
- in-vivo Calcium-Imaging (1)
- inattentive (1)
- indirect calorimetry (1)
- individual-based model (1)
- individual-based simulation (1)
- induzierte Mutation (1)
- inegrierte Stratigraphie (1)
- infant cry (1)
- infection (1)
- infectivity (1)
- inflammation (1)
- inhalation (1)
- inhibitors (1)
- insect (1)
- insulin (1)
- integrated stratigraphy (1)
- integrin (1)
- intelligente Applikationen (1)
- intention (1)
- intercultural exchange (1)
- intermediate (1)
- intermolecular interaction (1)
- intermolecular zero-quantum coherence (1)
- interscalene block (1)
- interspecific association (1)
- intestinal metaplasia (1)
- intima hyperplasia (1)
- intuitive Urteile (1)
- intuitive judgments (1)
- invasion (1)
- invasive Pilzinfektion (1)
- invasive fungal infection (1)
- inventory (1)
- inward rectifier (1)
- ion channels (1)
- irreversible Inhibitoren (1)
- irreversible inhibitors (1)
- ischaemic heart disease (1)
- ischemia (1)
- istotope discrimination (1)
- judgment method (1)
- keratinocytes (1)
- kidney (1)
- klinische Verlaufsparameter (1)
- knockout (1)
- kollagen (1)
- konjugiert (1)
- kontinuierliche Ultrafiltration (1)
- kontrolliert randomisierte Studie (1)
- labor market reform (1)
- ladungsgetrennte Zustände (1)
- lambda 3r (1)
- lamin (1)
- laminopathy (1)
- language acquisition (1)
- language development (1)
- larynx (1)
- laser (1)
- lateral cephalogram (1)
- latissimus dorsi muscle (1)
- laufzeitkorrigiert (1)
- leaf-cutting ants (1)
- leitliniengerechte Pharmakotherapie (1)
- leukocyte-endothelial-interactions (1)
- leukocytoclastic vasculitis (1)
- life stress (1)
- ligandenselektive Konformationen (1)
- lignaselective conformations (1)
- lingual orthodontics (1)
- lipid rafts (1)
- lipotoxicity (1)
- liquid cell (1)
- liquids (1)
- literary dialogue (1)
- liver (1)
- living kidney donation (1)
- lokalisation (1)
- loudness (1)
- lowland river banks (1)
- lysophosphatidylcholine (1)
- mRNA (1)
- macrobenthos (1)
- magnetic resonance imaging (1)
- magnetism (1)
- market concentration (1)
- mass matrix (1)
- matching model (1)
- maxillo-facial surgery (1)
- meat (1)
- meat products (1)
- medicinal products act (1)
- medieval herbal books (1)
- medullary thyroid carcinoma (1)
- medulloblastoma (1)
- medulläres Schilddrüsencarcinom (1)
- melanoma cells (1)
- melody (1)
- melody complexity (1)
- mematine (1)
- membrane potential (1)
- membrane protein (1)
- membrane trafficking (1)
- memory B cells (1)
- men (1)
- meningococci (1)
- mercaptolactic acid (1)
- mercapturic acid (1)
- meta analysis (1)
- metabolic (1)
- metabolites (1)
- metagenomics (1)
- metallo protease (1)
- metallocenophanes (1)
- metamorphism (1)
- methacrylate (1)
- methods (1)
- methyllithium (1)
- mice (1)
- microsatellite instability (1)
- middle ear (1)
- migrant literature (1)
- mineralocorticoid receptor (1)
- mitogen cascade (1)
- mixing conditions (1)
- mobile robots (1)
- modality <linguistics> (1)
- model articles (1)
- model predictive control (1)
- modelling (1)
- monoamine oxidase (1)
- monocytes (1)
- monodromy groups (1)
- monosyllabic words (1)
- monosyllabic words recognition test (1)
- morality (1)
- mouse lymphoma cells (1)
- mucoviszidosis (1)
- multi protein complex (1)
- multi-drug-resistance (1)
- multi-species approach (1)
- multi-vehicle formations (1)
- multi-vehicle rendezvous (1)
- multilocus sequence typing (1)
- multiphoton spectroscopy (1)
- multiples myeloma (1)
- multitrophic (1)
- multivariate Extreme Value Distribution (1)
- multivariate analysis (1)
- muscle transposition (1)
- mutagenicity (1)
- mycolata (1)
- myocardial infarction (1)
- myocardial perfusion (1)
- myocardium (1)
- n-Halbleiter (1)
- n-doping (1)
- nCPAP (1)
- nNOS (1)
- nachhaltige Organisationsentwicklung (1)
- nachhaltiges Lernen (1)
- names of birds (1)
- nano (1)
- nanoparticle (1)
- nanoparticles (1)
- nanotubes (1)
- natural immunity (1)
- naturalism (1)
- natürliche Immunität (1)
- neonatal (1)
- nephrotoxicity (1)
- nerve stimulation (1)
- nest size (1)
- nestmate recognition (1)
- network (1)
- neural crest (1)
- neurodegeneration (1)
- neurogen (1)
- neuronale NO-Synthase (1)
- neuronale NOS (1)
- new world monkeys (1)
- newborn (1)
- newborn hearing-screening (1)
- nicht kovalente Wechselwirkungen (1)
- nicht-kovalente Wechselwirkungen (1)
- nitric oxid synthase (1)
- nitric oxide (1)
- nitric oxide synthase (1)
- non covalent interactions (1)
- non-covalent interactions (1)
- nonholonomic vehicles (1)
- nuclear export signal (1)
- nuclear localization sequence (1)
- nuclear localization signal (1)
- obesity (1)
- obstructive apnoea (1)
- obstruktive Apnoe (1)
- obstuctive sleep apnea (1)
- ocean microseisms (1)
- oedema (1)
- olfactory epithelium (1)
- olfaktorische Rezeptorneurone (1)
- olfaktorisches Epithel (1)
- oligomerization (1)
- onbead enzym screening (1)
- open source (1)
- ophthalmology (1)
- optical polarization conversion (1)
- optical spectroscopy (1)
- optimale Suchleistung (1)
- oracle (1)
- orbitofrontal cortex (OFC) (1)
- organic molecule (1)
- organic molecules (1)
- organic semiconductor (1)
- organic semiconductors (1)
- organic sythesis (1)
- organocatalysis (1)
- organogelator (1)
- ornithomancy (1)
- orthognatic surgery (1)
- osteoblast (1)
- osteoclast (1)
- osteonecrosis of jaw (1)
- osteoporosis (1)
- outcome (1)
- oxidized low-density-lipoprotein (1)
- p100 (1)
- painful neuropathy (1)
- paleoecology (1)
- parabiosis (1)
- paramagnetic resonance (1)
- paramagnetische Beads (1)
- parameterization (1)
- parish (1)
- parotidectomy (1)
- partner (1)
- patellar tendon (1)
- pathogenesis (1)
- pathway (1)
- patient controlled analgesia (1)
- patientenkontrollierte Analgesie (1)
- pattern (1)
- pcr (1)
- pemphigus (1)
- perception of time (1)
- periodische Katatonie (1)
- periodontitis (1)
- peripheral nerves (1)
- pharmaceutical law (1)
- phase transition (1)
- phenolic resin (1)
- phenotypic heterogeneity (1)
- pheromone (1)
- phonological awareness (1)
- phosphatase (1)
- phosphor (1)
- phosphorylation (1)
- photocoagulation (1)
- photodissociation (1)
- photography (1)
- photoreceptor synapse (1)
- pi-conjugated (1)
- pigmentation (1)
- pinna (1)
- piperidin alcaloids (1)
- piperidines (1)
- plant (1)
- plant extract (1)
- plasma protein binding (1)
- plasmocytoma (1)
- platelet activation (1)
- politeness (1)
- pollen (1)
- polychlorinated biphenyls (1)
- polylactide (1)
- polymerisation (1)
- polyphenols (1)
- porin (1)
- posttranslational modification (1)
- posttranslationale Modifikation (1)
- potentiell therapeutisch relevante Proteine (1)
- power gain (1)
- pre-bolus technique (1)
- predictors (1)
- preespeech (1)
- prefrontal Cortex (1)
- pregnancy (1)
- premature infants (1)
- preventive strategies (1)
- primäres Schnarchen (1)
- probabilistic (1)
- process model (1)
- processing fluency (1)
- procyanidins (1)
- progenitor cells (1)
- prognosis (1)
- prognostic factor (1)
- proliferation (1)
- prolonged neutropenia (1)
- prosodic test (1)
- prosody perception (1)
- prospektive Studie (1)
- prosthesis (1)
- proteasome (1)
- protein analysis (1)
- protein kinase C (1)
- proteomic approach (1)
- prädiktiver Test (1)
- präfrontaler Kortex (1)
- pseudodistomine C (1)
- pseudodistomine E (1)
- psychasthenia (1)
- psychosocial distress (1)
- public law (1)
- purine (1)
- pyrimidines (1)
- pyrrolizidine alkaloid N-oxide (1)
- pyrrolizidine alkaloids (1)
- qCT (1)
- qualitative Studie (1)
- qualitative study (1)
- quantitative real-time PCR (1)
- quantum dot (1)
- quantum dynamics (1)
- radiation fibrosis (1)
- radiation pneumonitis (1)
- radiochemotherapy (1)
- randomized prospective trial (1)
- rapid test (1)
- rasmussen encephalitis (1)
- real time PCR (1)
- receding horizon control (1)
- receptor kinases (1)
- reconstruction (1)
- rectification (1)
- recurrence (1)
- recurrent carcinoma (1)
- reflux recurrence (1)
- reformation (1)
- regression (1)
- regurgitation (1)
- reinforcement learning theory (1)
- relapsing fever (1)
- remineralization (1)
- remote sensing (1)
- renal outcome (1)
- renale Mitbeteiligung (1)
- replikative senescence (1)
- res publica litteraria (1)
- research history (1)
- resection (1)
- resistance (1)
- resolution enhancement (1)
- resonance (1)
- resorbable osteosynthesis (1)
- resorbierbare Osteosynthese (1)
- respiratory distress index (1)
- response-inhibition (1)
- response-regulator (1)
- ressourcenarm (1)
- retina (1)
- retrovirus (1)
- reversible Verkapselung (1)
- reversible encapsulation (1)
- rheumatoide Arthritis (1)
- rho GTPases (1)
- rhoA (1)
- ridge regression (1)
- risk factors (1)
- risk marker (1)
- river restoration (1)
- rotator cuff lesion (1)
- running wheel (1)
- rupture of the rotator cuff (1)
- ruthenium (1)
- räumliche Muster (1)
- s) Order Policy (1)
- salthydratic melt (1)
- scabies (1)
- scaling (1)
- schizophrenia (1)
- screening (1)
- secondary metabolites (1)
- secondary task (1)
- secreted aspartic proteases (1)
- sekretorische Aspartatproteasen (1)
- selective multiple quantum filter (1)
- selektiver Mehrquantenfilter (1)
- self (1)
- self-activation (1)
- self-assembly (1)
- self-perception (1)
- sella turcica (1)
- sella turcica bridging (1)
- semicircular canal dehiscence (1)
- semiconductor laser (1)
- semiconductor quantum dots (1)
- semimagnetic semiconductor (1)
- semitendinosus (1)
- sentence function test (1)
- ser/thr kinase (1)
- serine protease (1)
- serotonerge Gene (1)
- service (1)
- seven-helix receptor (1)
- sex-biased dispersal (1)
- sex-specific competition (1)
- sexual stages (1)
- sheep-modell (1)
- sheltered workshop (1)
- siRNA (1)
- signal trunsduction (1)
- signalling pathways (1)
- siliciumhaltige Chelatliganden (1)
- silicon (1)
- silicon-containing chelate ligands (1)
- silicone (1)
- simplices (1)
- single cell genomics (1)
- single chain (1)
- sintering (1)
- sinus bradycardia (1)
- situation awareness (1)
- skeletal class III (1)
- skelettale Klasse III (1)
- skin whitening (1)
- sleep fragmentation (1)
- sleeping sickness (1)
- sliding (1)
- small cell lung cancer (SCLC) (1)
- snoring (1)
- snow shoveling (1)
- social history (1)
- social perception (1)
- soft tissue injury (1)
- sol-gel-technology (1)
- sozialer Überschuss (1)
- soziales Engagement (1)
- spannungsabhängig (1)
- spatial pattern analysis (1)
- speaker recognition test (1)
- spectral editing (1)
- spectroscopic imaging (1)
- spectroscopy (1)
- speech and language development (1)
- speech audiometry (1)
- speech reception (1)
- speech recognition (1)
- speech recognition test (1)
- spice extracts (1)
- spices (1)
- spider monkey (1)
- spiders (1)
- spin label (1)
- spin-flip Raman spectroscopy (1)
- spinal muscular atrophy (1)
- spindle assembly checkpoint (1)
- spindynamic (1)
- spoken language (1)
- sprachliche Weltbildthese (1)
- squirrel monkeys (1)
- staphylococcus aureus (1)
- startle (1)
- statins (1)
- statistical evaluation (1)
- statistische Auswertung (1)
- stehende Röntgenwellenfelder (1)
- stereoselektive Synthese (1)
- stimulated calcitonin (1)
- stimuliertes Calcitonin (1)
- stomach cancer (1)
- stratigraphy (1)
- stream of consciousness (1)
- stress response (1)
- stress signaling (1)
- strong correlated electrons (1)
- structure determination (1)
- sub-micron (1)
- sub-mikrometer (1)
- subfoveal neovascularization (1)
- subjectivity (1)
- subretinal surgery (1)
- suicide prevention (1)
- sun screening (1)
- supervision (1)
- supramolecular (1)
- supramolecular capsules (1)
- supramolekular (1)
- supramolekulare Kapseln (1)
- surgical sutures (1)
- symbiosis (1)
- systems biologie (1)
- t-cell (1)
- table A (1)
- tamarins (1)
- tandem Wittig-[3+2]-cycloaddition reaction (1)
- tansy leaf beetle (1)
- taphonomy (1)
- task-based language teaching (1)
- teacher (1)
- teeth (1)
- temporomandibular joint (1)
- tensile strength (1)
- tetrafluoropropene (1)
- text analysis (1)
- texture (1)
- therapy (1)
- therapy non-responder (1)
- thermal insulation (1)
- thermodilution (1)
- thioaldehydes (1)
- thoracic aorta (1)
- thoracolumbar fracture (1)
- three-dimensional (1)
- thrombin (1)
- thrombocyte activation (1)
- thrombogenicity (1)
- tight junction (1)
- tool (1)
- top-down Steuerung (1)
- top-down control (1)
- toxicity (1)
- trail pheromone (1)
- trail-sharing (1)
- training (1)
- trajectory planning (1)
- trans-1 (1)
- trans-splicing (1)
- transactivation (1)
- transcription (1)
- transmembrane protein (1)
- transplant (1)
- transport gap (1)
- transporter regulator (1)
- treatment accuracy (1)
- tree (1)
- tuberculosis (1)
- tumor cell adhesion (1)
- tumor development (1)
- tungsten (1)
- two-cpmponent-system (1)
- two-dimensional spectroscopy (1)
- two-partner secretion system (1)
- tyrosinase (1)
- ubiquitin- proteasome- pathway (1)
- ultrafast spectroscopy (1)
- ultrasound (1)
- ultraviolet radiation (1)
- ultraviolette Strahlung (1)
- uncultivated bacteria (1)
- understorey tree (1)
- university library (1)
- urinary tract infection (1)
- variability (1)
- vascular (1)
- vasoconstriction (1)
- vasodilator-stimulated phosphoprotein (1)
- vegetation structure (1)
- ventrale Stabilisierung (1)
- verbal short-term memory (1)
- vertebrate (1)
- vertigo (1)
- vestibular dysfunction (1)
- violence (1)
- vis spectroscopy (1)
- visual distraction (1)
- visuelle Ablenkung (1)
- vitamin K (1)
- vitamin b12 (1)
- volcano seismology (1)
- voltage (1)
- vom Nutzer erfahrene Dienstgüte QoE (1)
- vorsprachlich (1)
- voting location (1)
- warfarin (1)
- weight loss (1)
- welfare (1)
- whole-body MRI (1)
- widely tunable laser (1)
- widow (1)
- winkelstabil (1)
- women´s literature (1)
- worldview theory of language (1)
- wound healing (1)
- wuerzburg (1)
- x-ray absorption spectroscopy (1)
- x-ray emission spectroscopy (1)
- xerogel (1)
- youth (1)
- youth research (1)
- zukünftiges Internet (1)
- zytotoxische T-Zellen (1)
- Ägypten (1)
- Ästhetische Reflexion (1)
- Äußeres Ohr (1)
- Ödem (1)
- Ökologie (1)
- Östrogene (1)
- Überlebenszeit (1)
- Übersetzung (1)
- ß-adrenerge Rezeptoren (1)
- ß-adrenergic Receptors (1)
- ß-tricalcium phosphate (1)
Institute
- Theodor-Boveri-Institut für Biowissenschaften (34)
- Medizinische Klinik und Poliklinik I (24)
- Physikalisches Institut (22)
- Klinik und Poliklinik für Psychiatrie, Psychosomatik und Psychotherapie (20)
- Institut für Pharmazie und Lebensmittelchemie (16)
- Klinik und Poliklinik für Allgemein-, Viszeral-, Gefäß- und Kinderchirurgie (Chirurgische Klinik I) (14)
- Klinik und Poliklinik für Hals-, Nasen- und Ohrenkrankheiten, plastische und ästhetische Operationen (14)
- Institut für Virologie und Immunbiologie (13)
- Graduate School of Life Sciences (12)
- Institut für Geographie und Geologie (12)
Schriftenreihe
EU-Project number / Contract (GA) number
- 223138 (1)
Die erste deutsche Homer-Übersetzung zeugt nicht nur von der typisch humanistischen Wertschätzung antiker Autoren, sondern stellt einen genuinen Beitrag zur Entwicklung frühneuzeitlicher Poetologie dar. Durch die Verwendung rhetorischer und metrischer Mittel sowie durch die logische Begründung kausaler und temporaler Zusammenhänge setzt Simon Schaidenreisser eigene Akzente, die die deutsche Odyssee von der lateinischen Vorlage und dem griechischen Prätext unterscheiden. Das in der Vorrede angegebene Ziel seiner Übersetzung, die deutsche Sprache und Literatur zu bereichern, hat Schaidenreisser zweifellos erreicht.
Die proximale spinale Muskelatrophie (SMA) ist eine autosomal rezessive Erb-krankheit, welche durch fortschreitende Muskelatrophie mit Betonung der pro-ximalen Extremitäten, sowie zunehmende motorische Lähmungen charakterisiert wird. Bedingt wird diese neurodegenerative Erkrankung durch Mutation bzw. Deletion des SMN1-Gens auf Chromosom 5q13. Dies führt zu reduzierten Mengen des ubiquitär exprimierten SMN-Proteins, da der Verlust des SMN1-Gens nicht durch das noch verbleibende SMN2-Gen kompensiert werden kann. Die SMN-Promotor-Region enthält ein CRE II bindendes Element, welches Effekte von zyklischem Adenosinmonophosphat (cAMP) vermittelt und so die SMN-Transkription in untersuchten Zellen stimuliert. Ausgehend von diesem Befund stellte sich die Frage, ob cAMP dem Mangel an volllängen SMN bei der SMA entgegen wirkt. Daher wurden für diese Dissertation neurosphärenbildende kortikale Vorläuferzellen und primär kultivierte Motoneuronen von Smn+/+; SMN2- und Smn–/–;SMN2-Mausembryonen untersucht, um zu klären, ob die cAMP-Behandlung der Zellen zu einer Hochregulierung des SMN2-Transkripts führt, und durch die resultierende Erhöhung des SMN-Proteingehalts morphologische und funktionelle Defekte kompensiert werden. Die Untersuchung zeigte eine signifikante Zunahme des SMN2-Transkriptgehalts in Anwesenheit von cAMP. Dadurch kam es zu einem Anstieg der SMN-Proteinmenge im Soma, Axon und Wachstumskegel von Smn–/–;SMN2-Motoneuronen. Die Verteilungs-störung des SMN-Interaktionspartners hnRNP R mit fehlender kontrolltypischer Anreicherung im distalen Axon und Wachstumskegel von Smn–/–;SMN2-Motoneuronen wurde ebenfalls durch cAMP kompensiert. Smn-defiziente Mo-toneurone zeigten im Vergleich zu Kontrollzellen kleinere Wachstumskegel sowie ein Defizit an β-Aktin im distalen Axon. Zudem fehlte in Smn–/–;SMN2-Motoneuronen die bei Kontrollen ausgeprägte Zusammenlagerung von N-Typ spezifischen Ca2+-Kanälen in der Präsynapse, die nach Kontakt mit der β2-Kette des endplattenspezifischen Laminin-221 spontan öffnen und so einen in-trazellulären Kalziumanstieg bewirken, wodurch es zu Erregbarkeitsstörungen und Axonelongationsdefekten bei Smn-defizienten Motoneuronen kommt. Die Behandlung der Smn-defizienten Motoneuronen mit cAMP führte zur Vergrößerung der Wachstumskegelfläche und zu einer im Verlauf des Axons zunehmenden Anfärbung mit β-Aktin. Außerdem kam es zu einer Erhöhung der Menge an Cav2.2-Kanalprotein in den Wachstumskegeln Smn-defizienter Motoneurone, was mit einer erhöhten Erregbarkeit korrelierte und zu einer Normalisierung der Axonlänge von Smn–/–;SMN2-Motoneuronen auf Laminin-221 führte. Die Ergebnisse dieser Arbeit lassen die Vermutung zu, dass Smn-defiziente Motoneurone in vivo Defekte im präsynaptischen Bereich der Motorendplatte aufweisen. In Zukunft können mit dem beschriebenen in vitro Assay weitere Substanzen, welche die SMN2-Traskription stimulieren, auf ihr kompensatorisches Potential getestet werden.
Aus früheren Untersuchungen ist bekannt, dass Fleischerzeugnisse höhere Gehalte an polychlorierten Biphenylen (PCB) und polychlorierten Dibenzo-p-dioxinen bzw. polychlorierten Dibenzofuranen (PCDD/F) aufweisen als das unverarbeitete Fleisch selbst. Aufgrund dessen war es Ziel dieser Arbeit, mögliche Kontaminationsquellen für diese Substanzen in Fleischerzeugnissen zu finden. Als Einstieg in die Thematik wurden Bratwurstproben auf ihren WHO-PCB- und WHO-PCDD/F-TEQ untersucht. Dabei hat man auch Produktionsgeräte für Fleischerzeugnisse auf ihr Potential geprüft, diese mit den genannten Substanzen zu kontaminieren. Bei den weiteren Arbeiten wurde besonderes Augenmerk auf die Untersuchung von verschiedenen Gewürzen und Gewürzextrakten gelegt. Wiesen Gewürze Kontaminationen mit den genannten Stoffen auf, wurde möglichen Ursachen nachgegangen. Eine weitere, wichtige Fragestellung war in diesem Zusammenhang, ob und in welchem Ausmass PCBs und Dioxine durch die Extraktion der Gewürze mit organischen Lösemitteln bzw. überkritischem CO2 in den Extrakt übergehen können. Die Bestimmung der WHO-PCDD/F- bzw. WHO-PCB-TEQ in Gewürzen erfolgte nach einem von uns speziell für Gewürze entwickeltem, aufwendigem Clean-Up mittels Kapillargaschromatographie und anschließender hochauflösender Massenspektrometrie (HRGC-HRMS). Die Abtrenn- und Aufreinigungsschritte umfassten (i) Gefriertrocknung, (ii) Homogenisation mit Zusatz an internem Standard, (iii) Separierung mittels beschleunigter Lösemittelextraktion; (iv) verschiedene nacheinander geschaltete Flüssigchromatographie-Schritte (Gelpermeation; Florisil; schwefelsaures Kieselgel; Aktivkohle). Zusammenfassend lässt sich an Einzelergebnissen festhalten: - Aufgrund der Untersuchung von Bratwurstproben (aus einem Zeitraum von zwei Jahren) waren betriebsspezifische Ursachen wie Betriebseinrichtungen - z.B. veraltete Geräte oder ähnliches - für eine Kontamination von Fleischerzeugnissen mit PCB oder Dioxinen nicht grundsätzlich auszuschließen. Sie sind aber wenig wahrscheinlich. - Lediglich bei der Verwendung von über 40 Jahre alten Geräten ergab sich eine Tendenz zur Kontamination von Fleischerzeugnissen mit PCB, aber nicht mit Dioxinen. - Bei der Untersuchung von Gewürzen wurde festgestellt, dass Blattgewürze tendenziell höhere PCB- und Dioxingehalte aufweisen als andere Gewürzarten. - Weder das Erntejahr noch der Erntezeitpunkt (unterschiedliche Wachstumsstadien) sind ausschlaggebend für eine stark variierende Kontamination mit den Analyten. - Bei Aufschlüsselung der einzelnen Proben nach deren Herkunft zeigte sich, dass eine Kontamination standortspezifisch hervorgerufen werden kann. - Die Trocknung (in verschiedenen Varianten) und weitere bei Blattgewürzen gängige Verarbeitungsschritte sind aufgrund der erzielten Ergebnisse als Ursache für die höheren PCB- bzw. Dioxingehalte in Blattgewürzen auszuschließen. - Die Untersuchung von Gewürzextrakten zeigte, dass bei einer CO2-Extraktion PCB und Dioxine zu einem geringeren Grad im Extrakt angereichert werden, als dies bei einer Fest-Flüssigextraktion mit organischen Lösemitteln der Fall ist. Insgesamt betrachtet, kann die Verwendung von naturbelassenen, höchstens getrockneten Gewürzen zu keiner derartigen Kontamination von Fleischerzeugnissen mit PCB oder Dioxinen führen, dass die damit hergestellten Produkte aufgrund einer Überschreitung der gesetzlichen Höchstwerte beanstan¬det werden würden. In einem Rechenmodell ließ sich zeigen, dass bei der Herstellung von Fleisch-erzeugnissen die Verwendung von Gewürzextrakten, die mit organischen Lösungsmitteln hergestellt wurden, einen höheren Eintrag an PCB und Dioxinen im fertigen Fleischerzeugnis hervorruft als dies bei entsprechender Produktion mit naturbelassenen Gewürzen (bei üblichen Einsatzmengen) der Fall ist. Bei Flüssig-CO2-Extrakten hingegen fand im Vergleich zu naturbelassenen Gewürzen ein geringerr Eintrag an PCB und Dioxinen statt.
Bekannte Methoden zur Optimierung von FAEP-basierenden Hörscreeningmethoden beruhen darauf, bessere Signal-Rausch-Verhältnisse durch möglichst große Amplituden der evozeirten Potentiale zu schaffen. Große Potentiale können schnell und sicher im Mittelungsverfahren detektiert werden. Sie führen so zu einer Steigerung der Sensitivität und Spezifität und zu einer Verringerung der benötigten Messzeit bei den AEP-basierenden Screeningverfahren. Zu den Ansätzen zur Optimierung der Reizmethodik zählz die hohe Reizratentechnik, die den Nachweis der Antworten über die Bildung von Überlappungspotentialen erlaubt. Die Zeitgang-BERA ermöglicht unter Bildung solcher auditorischer steady-state Potentiale (ASSR) die Überprüfung mehrerer Pegelstufen.Für ein FAEP-basierendes Hörscreening werden Reize mit breitem Frequenzspektrum verwendet, die große Antwortamplituden hervorrufen und große Teile der Kochlea, den Hörnerv und REgionen des Hirnstammes überprüfen. Der WüChirp2005-Reiz ist ein breitbandiger Reiz, bei dem im Gegensatz zum üblich verwendeten Klick die Laufzeitverzögerung der Wanderwellen, die zu einer nicht-synchronen Summenantwort führt, ausgeglichen wurde. Vorliegende Arbeit befasst sich mit dem Einsatz solcher optimierter Reize in Stufenreizen für die Zeitgang-BERA. ZUm direkten Vergleich erfolgen Messdurchgänge mit Klick-Stufenreizen. Untersucht wurden gesunde Neugeborene im Rahmen des universellen Neugeborenen-Hörscreenings der Universitäts-HNO-Klinik Würzburg unter Verwendung des Screeninggerätes MB 11 (MAICO Diagnostic GmbH, Berlin).Einer ersten Untersuchungsgruppe wurden Stufenreize bestehend aus vier aufeinanderfolgenden Reizen ansteigender Pegelwerte (30,40,50,60 dBnHL; Stufenreize I). Die Stufenreize der zweiten Gruppe entsprechen in ihrem Aufbau dem klassischen Zeitgangreiz nach Finkenzeller mit sechs Reizen (10,20,30,40,50,60dBnHL; Stufenreize II).Daraus resultieren unterschiedliche zeitliche Abstände zwischen der Einzelreizen (Stufenreize I: 10,81ms; Stufenreize II: 5ms). Bei den Einzelreizen handelt es sich in einer ersten Messungun normale Klicks (Klick-Stufenreize I bzw.II), in einer Zweiten werden WüChirp2005-Reize (WüChirp2005-Stufenreize I bzw. II) verwendet. Die Laufzeitkorrektur erfolgte nach dem linearen Kochlea-Modell von de Boer und der Frequenz-Transformation nach Greenwood. Der Spektralgehalt beider Einzelreizformen ist identisch (135 Hz bis 8kHz). Bei den Stufenreizen I führte der Einsatz von WüChirp2005-Reizen zu signifikant größeren Wellen V gegenüber Klick-Reizen. Bei der im Neugeborenen-Hörscreening relevanten Pegelstufe 40 dBnHL waren bei 20 der 76 durchgeführten Messungen ausschließlich unter Darbietung der neuen Reize evozierte Potentiale nachzuweisen. Es konnte so u.a. gezeigt werden, dass WÜChirp2005-Reize die Spezifität der Screeningmethode erhöhen kann. Nach der Auswertung und Diskussion der Amplituden der evozierten Potentiale werden die Latenzen der evozierten Wellen V untersucht.
Worauf achtet der Fahrer? Steuerung der Aufmerksamkeit beim Fahren mit visuellen Nebenaufgaben
(2009)
Die Arbeit befasst sich mit der Steuerung der Aufmerksamkeit während visueller Nebenaufgaben beim Fahren. Es wird angenommen, dass für die visuelle Wahrnehmung beim Fahren drei Prozesse zur Steuerung der Aufmerksamkeit beitragen. (1) Über top-down Prozesse wird die Aufmerksamkeit auf für die aktuelle Handlung besonders relevante Situationsbestandteile gelenkt. (2) Explorative Wahrnehmung dient dazu, ein umfassenderes Situationsmodell zu entwickeln, das neben aktuell handlungssteuernden Situationsbestandteilen auch andere, potentiell aufgabenrelevante Ob¬jekte zu einem umfassenderen Abbild der Situation integriert. (3) Saliente Reize können über bottom-up Aktivierung die Aufmerksamkeit auf sich ziehen. Es ist bekannt, dass Fahrer während der Bearbeitung visueller Zweitaufgaben mit ihrem Blick und damit mit ihrer Aufmerksamkeit wiederholt zwischen Fahr- und Nebenaufgabe wechseln. Grundlage der experimentellen Arbeiten ist die Idee, dass hierbei die Ausrichtung der Aufmerksamkeit in der Fahraufgabe über top-down Prozesse gesteuert wird und auf einem mentalen Abbild der Situation basiert. Vor dem Beginn der Nebenaufgabe fokussiert der Fahrer auf die Fahrsituation, bewertet sie und entwickelt eine Antizipation der zukünftigen Situationsentwicklung. Das entstehende Situationsmodell entscheidet darüber, wie viel Aufmerksamkeit während der Nebenaufgabe auf die Fahraufgabe verwendet wird, und welche Situationsbestandteile durch die Blicke zur Straße kontrolliert werden. Der Fahrer lenkt über top-down Prozesse seine Aufmerksamkeit auf als relevant für die Situationsentwicklung bewertete Objekte. Andere Objekte, sowie eine von der aktuellen Fahraufgabe unabhängige, explorative Wahrnehmung der Fahrsituation werden während der Nebenaufgabe vernachlässigt. Aus der Literatur ergeben sich außerdem Hinweise darauf, dass eine reizbasierte bottom-up Ausrichtung der Aufmerksamkeit während visueller Ablenkung zumindest eingeschränkt, wenn nicht sogar zeitweise vollständig unterdrückt ist. Die durchgeführten experimentellen Arbeiten finden in der Fahrsimulation Belege für die angenommen top-down Steuerung der Aufmerksamkeit während visueller Nebenaufgaben beim Fahren. Es werden zwei unterschiedliche Messansätze verwendet. Studie 1 und 2 greifen auf die Analyse des Blickverhaltens zurück. In diesen beiden Studien absolvieren die Testfahrer längere, anspruchsvolle Fahrten, während denen visuelle Nebenaufgaben bearbeitet werden. Es ergeben sich Hinweise auf eine tiefere visuelle Verarbeitung der Fahrszene direkt vor dem Beginn der Nebenaufgabe. Während der Bearbeitung der visuellen Nebenaufgaben passen die Fahrer ihre Aufmerksamkeitsverteilung an die Erfordernisse der Fahrsituation an: In anspruchsvollen Fahrsituationen wird häufiger und länger auf die Straße geblickt als in weniger beanspruchenden Situationen. Es finden sich außerdem Hinweise dafür, dass spezifische Fahrfehler mit einer fehlerhaften Ausrichtung der Aufmerksamkeit in der Fahrsituation in Zusammenhang stehen. Studie 3 und 4 verwenden das Phänomen der Change Blindness als Indikator für die Ausrichtung der Aufmerksamkeit. Im Rahmen von Fahrten mit kontrollierten Situationsbedingungen wird die Hypothese untersucht, dass während der Bearbeitung visueller Nebenaufgabe die fahrbezogene Aufmerksamkeit auf fahrrelevante Situationsbestandteile gelenkt wird. Die Testfahrer nähern sich wiederholt Kreuzungen an. Während der Anfahrten wird über Okklusion ein Blickverhalten vorgegeben, das dem bei der Bearbeitung visueller Nebenaufgaben ähnelt. Die Fahrer sollen mit Tastendruck reagieren, wenn sie plötzliche Änderungen bemerken. Die Änderungen können sowohl relevante als auch irrelevante Fahrzeuge betreffen. Die Ergebnisse zeigen eine schlechte Entdeckungsleistung für Änderungen an irrelevanten Fahrzeugen. Änderungen an relevanten Objekten werden dagegen so gut wie immer bemerkt. Ob die Änderung durch Okklusion maskiert wird oder ob sie stattfindet, während die Fahrer die Straße sehen, hat keinen eindeutigen Ein¬fluss auf die Entdeckungsleistung. Dies kann ein Hinweis darauf sein, dass in der untersuchten Doppelaufgabensituation keine bottom-up Ausrichtung der Aufmerksamkeit erfolgt. Die angenommene top-down gesteuerte Beschränkung der Aufmerksamkeit auf als relevant bewertete Bestandteile der Fahrsituation hat Konsequenzen für die Analyse von Verkehrsunfällen. Unfälle infolge von visueller Ablenkung durch selbst initiierte Zweitaufgaben sind dann besonders wahrscheinlich, wenn das Situationsmodell des Fahrers falsch oder ungenau ist. Dies kann beispielsweise geschehen, wenn ein peripheres, nicht beachtetes Objekt plötzlich relevant wird und eine Reaktion des Fahrers erforderlich macht. In Übereinstimmung mit Befunden zur Gefahrenwahrnehmung sind besonders Fahranfänger aufgrund ihrer noch nicht ausreichend entwickelten mentalen Modellen anfällig für Fehleinschätzungen von Fahrsituationen. Dies führt bei Ablenkung durch Nebenaufgaben zu einer erhöhten Unfallgefährdung.
In dieser Arbeit konnte gezeigt werden, wie verschiedene Techniken zur Verstärkung der Raman-Streuung eingesetzt werden können, um selektiv und sensitiv Wirkstoffe zu charakterisieren und Proteine zu lokalisieren. Die UV-Resonanz-Raman-Spektroskopie wurde zur selektiven Verfolgung der Wirkstoff-Substrat-Wechselwirkung zwischen einem Guanidiniocarbonyl-basierten Peptidrezeptor und seinem Substrat eingesetzt. Durch die enorme Resonanzverstärkung der Ramanstreuung konnten in einer Bindungsstudie die spektralen Änderung bei der Komplexierung des Rezeptors mit einem Tetrapeptid bei submillimolarer Konzentration in Wasser verfolgt werden. Die oberflächenverstärkte Raman-Streuung (surface-enhanced Raman scattering, SERS) wurde zur ultrasensitiven Detektion von festphasengebundenen Substanzen eingesetzt. Die selektive Verstärkung der auf dem Harz gebundenen Substanz wurde durch aggregierte Silber-Nanopartikeln auf der Oberfläche der Harzkügelchen ermöglicht. So konnte auf einem einzigen Harzkügelchen in wenigen Sekunden das SERS-Spektrum einer Substanzmenge von nur 50 fmol aufgenommen werden. In einem SERS-mikroskopischen Raster-Experiment an der Oberfläche eines einzelnen Harzpartikels konnte die hohe Reproduzierbarkeit dieser Technik demonstriert werden. Zwei neue SERS-Marker zur Detektion von Biomolekülen werden abschließend vorgestellt. Bei beiden Marker-Typen werden die Raman-Signale von selbstorganisierenden Monolagen (self-assembled monolayer, SAM) aus Raman-Markern durch Gold/Silber-Nanoschalen als SERS-Substrat verstärkt. Der erste neue SERS-Marker-Typ wurde mit einer SAM aus Raman-Markern mit zwei unterschiedlich langen hydrophilen Abstandshalter-Gruppen synthetisiert. Über das Verhältnis von kurzem zu langem Abstandshalter kann die sterische Hinderung der Bindungsstellen in der SAM zur kontrollierten Konjugation an Antikörper minimiert werden. Der zweite SERS-Marker-Typ beruht auf der Silicaverkapselung einer SAM auf den Gold/Silber-Nanoschalen. Die silicaverkapselten SERS-Marker konnten nach der Oberflächenfunktionalisierung mit Amino-Gruppen über heterobifunktionelle Verknüpfungsreagenzien an Antikörper gekoppelt werden. Beide SERS-Marker wurden zur immunhistochemischen Lokalisierung des prostataspezifischen Antigens in Prostatagewebeschnitten eingesetzt.
Wirkspektrum und Signaltransduktionsmechanismus von oxidierten Lipiden in Arabidopsis thaliana
(2009)
Die endogen in Pflanzen radikalisch gebildeten Phytoprostane regulieren in Arabidopsis thaliana eine Reihe von Genen, die an den Prozessen der Detoxifizierung und Zellproliferation beteiligt sind, während die externe Applikation dieser Oxylipine in vitro eine Akkumulation von sekundären Metaboliten, sogenannten Phytoalexinen, nach sich zieht. Ferner war aus vorherigen Arbeiten des Lehrstuhls für Pharmazeutische Biologie bekannt, dass die Vorbehandlung mit Phytoprostanen in Arabidopsis thaliana eine Schutzwirkung gegen nachfolgenden oxidativen Stress vermittelt. Neben nicht-enzymatisch gebildeten Oxylipinen akkumulieren in höheren Pflanzen als Antwort auf einen oxidativen Stress auch enzymatisch gebildete Oxylipine wie 12-Oxophytodiensäure (OPDA) und Jasmonsäure (JA). Als Ausgangspunkt zur systematischen Analyse der von einzelnen Phytoprostanen vermittelten Wirkspektren diente in der vorliegenden Arbeit eine Transkriptionsanalyse unter Verwendung einer mixotrophen Arabidopsis thaliana Zellkultur nach Phytoprostan-A1 (PPA1)-Behandlung. In weiterführenden Experimenten wurde das durch PPA1-vermittelte Genexpressionsprofil mit dem Profil von weiteren, nicht-enzymatischen sowie dem durch die enzymatisch gebildeten Oxylipine OPDA bzw. JA hervorgerufenen Genexpressionsprofil verglichen. Die Vergleiche zeigten signifikante Übereinstimmungen, aber auch deutliche Unterschiede im Wirkprofil einzelner enzymatischer bzw. nicht-enzymatischer Oxylipine. Das Wirkungsspektrum der radikalisch gebildeten PPA1 überschneidet sich zu 40 Prozent mit dem der enzymatisch gebildeten OPDA, jedoch nur zu sieben Prozent mit dem Wirkspektrum der ebenfalls enzymatisch gebildeten JA. Diese Beobachtung ließ einen über strukturelle Merkmale vermittelten Signalmechanismus vermuten, da die chemischen Strukturen von PPA1 und OPDA, nicht jedoch PPA1 und JA, verwandt sind. Zur Überprüfung der vorstehenden Hypothese wurden die Promotorbereiche der durch PPA1 mehr als dreifach induzierten Gene bioinformatisch auf häufig vorhandene Sequenzmotive untersucht. Es zeigte sich, dass etwa die Hälfte der Promotorbereiche der durch PPA1 induzierten Gene ein Bindungsmotiv für TGA-Transkriptionsfaktoren enthält. Nachfolgende Transkriptomanalysen in der TGA-Dreifach knockout Arabidopsis thaliana Mutante tga2tga5tga6 zeigten, dass 60 Prozent der PPA1- bzw. 30 Prozent der ODPA-vermittelten Genexpression durch die TGA-Transkriptionsfaktoren TGA2, TGA5 und TGA6 vermittelt werden. Neben übereinstimmenden Wirkungen von PPA1 und OPDA in der Genexpression sind in der Literatur überschneidende Wirkungen von OPDA und JA bezüglich einer Wurzelwachstumshemmung in Arabidopsis thaliana beschrieben. In Experimenten zur Untersuchung des Wurzelwachstums resultierte die exogene Applikation von JA bzw. OPDA auf Arabidopsis thaliana Samen in einer Hemmung des Wurzelwachstums um 63 bzw. 72 Prozent. Dagegen vermittelte PPA1 nur eine Hemmung um 50 Prozent. Die vorstehend beschriebenen Wirkungen verschiedener Phytoprostane belegen ein umfassendes Wirkspektrum dieser heterogenen Substanzklasse. Neben den in vorliegender Arbeit im Vordergrund stehenden Phytoprostan-vermittelten Stressreaktionen sind eine Reihe physiologischer Prozesse, darunter das Wurzelwachstum, zumindest teilweise durch Phytoprostane reguliert. Ferner konnte in der der vorliegenden Arbeit erstmalig gezeigt werden, dass mindestens zwei der durch Phytoprostane induzierten Gene Proteine kodieren, die effizient die Metabolisierung von Phytoprostanen fordern, um oxidativen Schäden vorzubeugen. Vermittelt werden die Phytoprostan- Wirkungen unter anderem durch die TGA-Transkriptionsfaktoren TGA2, TGA5 und TGA6, welche zur Expression von Detoxifizierungs- und Stressgenen führen.
Die Arbeit widmet sich zunächst der geschichtlichen Entwicklung des Humankapitals aus einer Makro- und Mikroperspektive. Insbesondere der gesellschaftliche und ökonomische Wandel, die internen und externen Anreize für Unternehmen sowie die Bedürfnisse diverser Stakeholdergruppen stehen dabei im Mittelpunkt des Interesses. Im Anschluss wird die Informationseinpreisung am Kapitalmarkt untersucht. Im Speziellen steht hier der deutsche Aktienmarkt im Blickpunkt des Interesses. Folglich wird zunächst analysiert, inwieweit die Rahmenbedingungen in Deutschland eine Einpreisung öffentlicher Informationen in die Aktienkurse gewährleisten. Allein wenn dies der Fall ist, können Auskünfte der externen Berichterstattung im Preisbildungsprozess reflektiert werden. Eine häufig unterstellte Schwachstelle der externen Rechnungslegung wird in der mangelnden metrischen Bewertung und Publizität immaterieller Werte gesehen. Folglich findet eine Analyse des Status quo der gängigen Rechnungslegungssysteme am deutschen Kapitalmarkt in Bezug auf eine bilanzielle Erfassung von Humankapital statt. In Kapitel 5 werden die freiwillig publizierten Informationen über Humankapital am deutschen Kapitalmarkt in zwei Wertrelevanzstudien untersucht. Als Datenquelle wird dabei das jährliche Dokument, einschließlich diverser Sozial-, Personal- und Nachhaltigkeitsberichte, determiniert. Zur Durchführung dieser Untersuchungen wird zunächst ein dichotomer Index mit zwölf Indikatoren entwickelt. Diese Indikatoren basieren dabei nicht auf subjektiven Einschätzungen des Autors, sondern orientieren sich an den Publizitätsempfehlungen des ARBEITSKREIS IMMATERIELLE WERTE DER SCHMALENBACH GESELLSCHAFT e. V. (AKIWSG) und des DEUTSCHEN STANDARDISIERUNGSRATES (DSR) über Humankapital. In der ersten Wertrelevanzstudie wird der entwickelte Index nun als endogene Variable auf die exogene Variable Forecast-Error reggressiert. Die zweite Wertrelevanzstudie beschäftigt sich mit der Forschungsfrage, inwieweit die Publikationsqualität von Humankapital die Entscheidungsfindung der Investoren beeinflusst. Basierend auf den empirischen Ergebnissen werden die Anforderungen an eine Ausweitung der Berichterstattung über Humankapitalinformationen aus einem informationsökonomischen Kontexts diskutiert. Wegen der Informationskosten scheitern die konzeptionell-theoretischen Analysen aber dennoch. Daraus resultiert die Motivation, die relevanten Kapitalmarktakteure in einer verhaltenswissenschaftlichen Studie direkt nach ihren Informationsbedürfnissen bezüglich des Humankapitals zu befragen. Wegen der hohen Subjektivität, die der monetären Bestimmung des Humankapitalwerts inhärent ist, soll dieser Wert nicht von Unternehmensseite publiziert werden. Den Investoren sollen ausschließlich objektive Personalindikatoren zur Verfügung gestellt werden. Darauf basierend soll es ihnen möglich sein, den monetären Wert selbst zu bestimmen. In einem Überblick über die gängigen Humankapitalbewertungsverfahren soll dafür ein geeignetes Modell identifiziert bzw. sollen konzeptionelle Ideen für eine Modellneuentwicklung gewonnen werden. Die Arbeit endet mit einer formalen Herleitung eines Humankapitalbewertungsmodells, das die gesetzten Voraussetzungen kumulativ erfüllt. Dieser Ansatz realisiert eine monetäre Bewertung ausschließlich auf Basis extern verfügbarer Daten.
Hintergrund und Zielsetzung: Das Refluxrezidiv ist im Langzeitverlauf die häufigste Komplikation nach Fundoplikatio. Die Häufigkeit war in randomisierten Studien unabhängig von der Manschettenkonfiguration. In dieser Studie wurden die 10-Jahres Ergebnisse nach laparoskopischer Antirefluxchirurgie für verschiedene Operationsverfahren retrospektiv verglichen. Methoden: Im Zeitraum von 1992 bis 1997 wurden 120 Patienten (41 Frauen, 49 ± 14 Jahre) laparoskopisch primär operiert nach einem ‚tailored approach’ (OP Verfahren entsprechend der Ösophagusperistaltik). 88 erhielten eine Nissen-Fundoplikatio, 22 eine vordere Hemifundoplikatio und 10 eine Toupet-Fundoplikatio. Die Verlaufsuntersuchung umfasste krankheitsspezifische Fragen und den gastrointestinalen Lebensqualitätsindex nach Eypasch (GIQLI). Ergebnisse: 99 Patienten (87 %) konnten nachuntersucht werden, 6 Patienten waren verstorben. 89% der Patienten würden sich wieder operieren lassen. Unabhängig von der Manschettenkonfiguration wurde Sodbrennen noch von 30% der Patienten angegeben. Regurgitationen wurden von 15% der Patienten nach Nissen, von 44% nach vorderer Hemifundoplikatio und von 10% nach Toupet berichtet (p=0,04). 27 der 99 Patienten (28%) nahmen wieder Säure reduzierende Medikamente ein: 23% nach Nissen, 44% nach vorderer Hemifundoplikatio und 43% nach Toupet (p=0,17). Signifikant weniger häufig wurden hierbei Protonenpumpeninhibitoren von Patienten nach Nissen-Fundoplikatio eingenommen (p=0,01). Der GIQLI betrug 110 +/- 24 ohne signifikante Unterschiede bzgl. der OP-Technik. Schlussfolgerung: Die 10-Jahres Ergebnisse nach laparoskopischer Fundoplikatio sind insgesamt zufriedenstellend. Etwa ein Viertel der Patienten nimmt wieder Säure reduzierende Medikamente ein, wobei die Nissen-Fundoplikatio bezüglich der Refluxkontrolle einer Teilmanschette überlegen zu sein scheint.
Im Artikel wird ein binationales Internet-Projekt beschrieben. Daran nahmen ein Deutschkurs der Universität Alcalá de Henares in Spanien und zwei Spanischkurse der Universität Würzburg teil. Diese tauschten sich über einen Web-Blog aus. Das Ziel war, die jeweilige Stadt vorzustellen und so der anderen Seite einen virtuellen Besuch im Land der Zielsprache zu ermöglichen. Der Artikel beschreibt den didaktischen Umgang mit dem Blog und gibt Hinweise für Lehrende, die einen Blog im Unterricht einsetzen möchten.
This work focuses on a fundamental problem in modern numerical rela- tivity: Extracting gravitational waves in a coordinate and gauge independent way to nourish a unique and physically meaningful expression. We adopt a new procedure to extract the physically relevant quantities from the numerically evolved space-time. We introduce a general canonical form for the Weyl scalars in terms of fundamental space-time invariants, and demonstrate how this ap- proach supersedes the explicit definition of a particular null tetrad. As a second objective, we further characterize a particular sub-class of tetrads in the Newman-Penrose formalism: the transverse frames. We establish a new connection between the two major frames for wave extraction: namely the Gram-Schmidt frame, and the quasi-Kinnersley frame. Finally, we study how the expressions for the Weyl scalars depend on the tetrad we choose, in a space-time containing distorted black holes. We apply our newly developed method and demonstrate the advantage of our approach, compared with methods commonly used in numerical relativity.
The study investigates the water resources and aquifer dynamics of the igneous fractured aquifer-system of the Troodos Mountains in Cyprus, using a coupled, finite differences water balance and groundwater modelling approach. The numerical water balance modelling forms the quantitative framework by assessing groundwater recharge and evapotranspiration, which form input parameters for the groundwater flow models. High recharge areas are identified within the heavily fractured Gabbro and Sheeted Dyke formations in the upper Troodos Mountains, while the impervious Pillow Lava promontories - with low precipitation and high evapotranspiration - show unfavourable recharge conditions. Within the water balance studies, evapotranspiration is split into actual evapotranspiration and the so called secondary evapotranspiration, representing the water demand for open waters, moist and irrigated areas. By separating the evapotranspiration of open waters and moist areas from the one of irrigated areas, groundwater abstraction needs are quantified, allowing the simulation of single well abstraction rates in the groundwater flow models. Two sets of balanced groundwater models simulate the aquifer dynamics in the presented study: First, the basic groundwater percolation system is investigated using two-dimensional vertical flow models along geological cross-sections, depicting the entire Troodos Mountains up to a depth of several thousands of metres. The deeply percolating groundwater system starts in the high recharge areas of the upper Troodos, shows quasi stratiform flow in the Gabbro and Sheeted Dyke formations, and rises to the surface in the vicinity of the impervious Pillow Lava promontories. The residence times mostly yield less than 25 years, the ones of the deepest fluxes several hundreds of years. Moreover, inter basin flow and indirect recharge of the Circum Troodos Sedimentary Succession are identified. In a second step, the upper and most productive part of the fractured igneous aquifer-system is investigated in a regional, horizontal groundwater model, including management scenarios and inter catchment flow studies. In a natural scenario without groundwater abstractions, the recovery potential of the aquifer is tested. Predicted future water demand is simulated in an increased abstraction scenario. The results show a high sensitivity to well abstraction rate changes in the Pillow Lava and Basal Group promontories. The changes in groundwater heads range from a few tens of metres up to more than one hundred metres. The sensitivity in the more productive parts of the aquifer-system is lower. Inter-catchment flow studies indicate that - besides the dominant effluent conditions in the Troodos Mountains - single reaches show influent conditions and are sub-flown by groundwater. These fluxes influence the local water balance and generate inter catchment flow. The balanced groundwater models form thus a comprehensive modelling system, supplying future detail models with information concerning boundary conditions and inter-catchment flow, and allowing the simulation of impacts of landuse or climate change scenarios on the dynamics and water resources of the Troodos aquifer-system.
Die Kombination einer geringen Kontrastmittelmenge (Prä-Bolus) zur Ermittlung und Konstruktion einer Arteriellen Input Funktion, kombiniert mit der Verabreichung eines höher dosierten Kontrastmittel-Bolus zur Darstellung der morphologischen Herzstrukturen bewirkt eine deutliche Verbesserung des Kontrast-Rausch-Verhältnisses bei gleichzeitigem Vermeiden von Sättigungseffekten. Durch die Möglichkeit der Anwendung dieser Technik in Multi Slice MR Imaging Sequenzen empfiehlt sich die neue Prä-Bolustechnik für weitere, zukünftige klinische Studien auf diesem Gebiet.
Vorhofkatheter als Hämodialysezugang : Evaluation in einer retrospektiven, multizentrischen Studie
(2009)
Entgegen der Leitlinienempfehlung der K/DOQI, welche als Gefäßzugang zur Hämodialyse eindeutig die Anlage eines nativen AV-Shunts empfiehlt, erfreut sich der subcutan getunnelte, mit einer Muffe versehene Vorhofkatheter weltweit wachsender Beliebtheit und wird mit zunehmender Häufigkeit eingesetzt. Gründe für die ablehnende Haltung gegenüber der Langzeitdialyse mittels Vorhofkatheter ist die in verschiedenen Studien eruierte hohe Komplikationsrate in Form von Katheterthrombosen und Infektionen sowie die im Vergleich zu Shunts und Grafts geringere Blutflussrate. Dafür spricht der relativ geringe Implantationsaufwand und die sofortige Verfügbarkeit des Gefäßzuganges beim älteren, multimorbiden Pat. mit schlechtem peripheren Gefäßstatus. Der kardial erkrankte Pat. profitiert zudem durch die geringe Kreislaufbelastung. Die vorliegende retrospektive, multizentrische Studie beobachtete 63 Pat. mit 67 implantierten Vorhofkathetern. Ziel war es die Langzeitdialyse mit dieser Zugangsform auf aufgetretene Komplikationen und die erreichte Effizienz zu untersuchen Das Beobachtungsvolumen umfasste 31502 Kathetertage (86,3 Jahre). Der untersuchte Beobachtungszeitraum umfasst den 01. Januar 1998 bis 01. Juni 2004. Das Durchschnittsalter innerhalb des Patientenkollektivs betrug bei Einschleusung in die Studie 74,8 Jahre. Die diabetische Nephropathie war in 46% die Grunderkrankung, welche zur Dialysepflicht führte; das Patientenkollektiv war zudem in hohem Maße kardial erkrankt. In 40,3% der beobachteten Vorhofkatheter trat bei einer durchschnittlichen Überlebensspanne von 374,9 Tagen keine Funktionsstörung auf. 51% der Vorhofkatheter waren bei Beobachtungsende in einem funktionsfähigen Zustand. In 36% terminierte der Patiententod das Ende des Beobachtungszeitraumes. In 57,9% der Vorhofkatheter traten Komplikationen auf. Insgesamt wurden 1,75 Komplikationen pro Katheterjahr beobachtet. Die Katheterthrombose war mit 1,5 Ereignissen pro Katheterjahr die mit Abstand häufigste Komplikation, hierbei konnten 90,6% der aufgetretenen Katheterthrombosen ambulant mittels lokaler Lysetherapie behoben werden. Die gefürchtete Kathetersepsis trat mit 0,03 Ereignissen pro Katheterjahr äußerst selten auf. Für linksseitig implantierte Vorhofkatheter wurde eine signifikant höhere Wahrscheinlichkeit für das Auftreten einer katheterassoziierten Komplikation (p = 0,033) festgestellt. Übereinstimmend mit anderen Autoren wird daher die Implantation des Vorhofkatheters in die rechte V. jugularis empfohlen. Pat. unter Markumartherapie verzeichneten eine signifikant (p = 0,019) höhere Blutflussrate (MW von 255 ml/min) als Pat. ohne Markumartherapie (MW 232 ml/min). Auf das Auftreten einer Katheterthrombose hatte die Einnahme von Markumar jedoch keinen Einfluss. Zur Prävention kann daher, übereinstimmend mit anderen Autoren, eine prophylaktische Antikoagulation aus Sicherheitsgründen und dem fehlendem Nachweis der Effizienz nicht empfohlen werden. Die innerhalb der ersten sechs Monate nach Implantation erhobenen durchschnittlichen Werte für die Blutflussrate (237,18 ml/min) und die Kt/V (1,42) sprechen für eine effiziente Dialyse mit Erreichen einer adäquaten Dialysedosis. Zusammenfassend können wir von guten Erfahrungen für die Langzeithämodialyse mittels getunnelten, gecufften Vorhofkathetern sprechen. Für überdurchschnittlich alte, multimorbide Patienten mit schlechtem peripheren Gefäßstatus bietet sich ein verlässlicher Zugangsweg bei Gewährleistung einer effizienten Dialyse.
Infektionen mit der Krätzemilbe Sarcoptes scabiei varietas hominis können in Gemeinschaftseinrichtungen wie Krankenhäusern, Altenpflege- oder Behindertenheimen weit reichende Ausbrüche hervorrufen. In einer großen Werkstatt für behinderte Menschen und den angegliederten Wohnheimen kam es ab August 2003 zu einem weit reichenden Skabiesausbruch, welcher sich über 10 Monate hinzog. Erst nachdem Vertreter der Werkstatt und Wohnheime und Ärzte der Universitäts-Hautklinik gemeinsam ein Behandlungskonzept erstellt hatten, konnte die Skabies erfolgreich eingedämmt werden. Aufgrund der dabei gemachten Erfahrungen sowie in der Fachliteratur publizierter Skabiesausbrüche wurde ein umfangreiches Konzept zum Vorgehen bei Skabiesausbrüchen in Gemeinschaftseinrichtungen erstellt.
Die vorliegende Arbeit beschreibt die Synthese multifunktioneller siliciumhaltiger Synthesebausteine, die sich von (Chlormethyl)silanen ableiten und Verbindungen des allgemeinen Formeltyps R(4–n)Si(CH2X)n (n = 2–4; R = organischer Rest; X = funktionelle Gruppe) darstellen. Darüber hinaus wurden funktionalisierte siliciumhaltige Boronsäuren und Epoxide mit einem (2-Halogen-5-pyridyl)silan-Gerüst (Halogen = F, Cl) dargestellt. Die Charakterisierung der Zielverbindungen sowie aller auftretenden Zwischenstufen erfolgte durch NMR-Spektroskopie (1H, 13C, 11B, 15N, 19F, 29Si) und elementaranalytische Untersuchungen sowie in ausgewählten Fällen durch Einkristall-Röntgenstrukturanalyse. Die in dieser Arbeit beschriebenen multifunktionellen siliciumhaltigen Synthesebausteine sind zur Synthese neuartiger Silicium-Verbindungen, insbesondere Wirkstoffe, von Interesse und können in einigen Fällen auch als siliciumorganische Chelatliganden zur Komplexierung von Übergangsmetallen verwendet werden.
In dieser Arbeit wurden zwei Techniken zur Analyse der Funktion diverser Neuronen in Drosophila melanogaster angewendet. Im ersten Teil wurde mittels in-vivo Calcium Imaging Technik unter Verwendung des Calciumsensors Cameleon neuronale Aktivität entlang des olfaktorischen Signalweges registriert. Hierbei wurde die neuronale Repräsentation der Duftidentität und der Duftintensität untersucht. In Bezug auf diese Fragestellung wurde die Datenverarbeitung und Datenanalyse weiterentwickelt und standardisiert. Die Experimente führten zu dem Ergebnis, dass duftspezifische Aktivitätsmuster auf der Ebene des Antennallobus sehr gut unterscheidbar sind. Manche Aktivitätsmuster der präsentierten Düfte zeigten interessanterweise einen hohen Ähnlichkeitsgrad, wohingegen andere unähnlich waren. In höheren Gehirnzentren wie den Orten der terminalen Aborisationen der Projektionsneurone oder den Pilzkörper Kenyonzellen liegt eine starke Variabilität der duftevozierten Aktivitätsmuster vor, was generelle Interpretationen unmöglich macht und höchstens Vergleiche innerhalb eines Individuums zulässt. Des Weiteren konnte gezeigt werden, dass die Calciumsignale in den Rezeptorneuronen sowie prä- und postsynaptisch in den Projektionsneuronen bei Erhöhung der Konzentration der verschiedenen präsentierten Düfte über einen Bereich von mindestens drei Größenordnungen ansteigen. In den Kenyonzellen des Pilzkörper-Calyx und der Pilzkörper-Loben ist diese Konzentrationsabhängigkeit weniger deutlich ausgeprägt und im Falle der Loben nur für bestimmte Düfte detektierbar. Eine Bestätigung des postulierten „sparsed code“ der Duftpräsentation in den Pilzkörpern konnte in dieser Arbeit nicht erbracht werden, was möglicherweise daran liegt, dass eine Einzelzellauflösung mit der verwendeten Technik nicht erreicht werden kann. Im zweiten Teil dieser Arbeit sollte durch die Nutzung des lichtabhängigen Kationenkanals Channelrhodopsin-2 der Frage nachgegangen werden, ob bestimmte modulatorische Neurone die verstärkenden Eigenschaften eines bestrafenden oder belohnenden Stimulus vermitteln. Die lichtinduzierte Aktivierung von Channelrhodopsin-2 exprimierenden dopaminergen Neuronen als Ersatz für einen aversiven Reiz führte bei einer olfaktorischen Konditionierung bei Larven zur Bildung eines aversiven assoziativen Gedächtnisses. Im Gegensatz dazu induzierte die Aktivierung von Channelrhodopsin-2 in oktopaminergen/tyraminergen Neuronen als Ersatz für einen appetitiven Reiz ein appetitives assoziatives Gedächtnis. Diese Ergebnisse zeigen, dass dopaminerge Neurone bei Larven aversives Duftlernen, oktopaminerge/tyraminerge Neurone dagegen appetitives Duftlernen induzieren.
Die Pseudodistomine gehören zu den ersten Piperidinalkaloiden marinen Ursprungs, die 1987 von Ishibashi et al. aus der Tunikate (Ascidie) Pseudodistoma kanoko isoliert wurden. Aus der gleichen Tunikate wurde 1995 das Pseudodistomin C isoliert. Die amphiphilen Piperidinalkaloide zeigen eine Antitumor-Aktivität gegen bestimmte Mäuseleukämiezellen, wobei Pseudodistomin C auch eine Cytotoxizität gegen menschliche HeLa-abgeleitete Krebszellen KB aufweist. In der Einleitung wird ausführlich auf Vorkommen, Struktur, Biogenese, pharmakologische Perspektiven und literaturbekannten Synthesen dieser amphiphilen Piperidin-Alkaloide eingegangen. Im Hauptteil wird zunächst eine gescheiterte Synthese ausgehend von D-Ribose über das Konzept einer Tandem Wittig-[3+2]-Cycloaddition beschrieben. Daraufhin wird ein völlig neuer Syntheseweg vorgestellt, welcher den formalen Aufbau des Pseudodistomin C über einen bekannten Piperidin-Grundkörper ermöglich. Des weiteren konnte das vollständig geschützte Pseudodistomin E synthetisiert werden.
Circa 1% der Weltbevölkerung ist an schizophrenen Psychosen erkrankt. Durch Störung kognitiver und exekutiver Funktionen bedürfen diese Patienten regelmäßiger Untersuchung und Betreuung, was nicht nur für den einzelnen Betroffenen, sondern auch sozioökonomisch bedeutsam ist. Die Einteilung der endogenen Psychosen nach Karl Leonhard stellt eine hoch differenzierte, nosologisch orientierte Krankheitsklassifikation dar, die sich durch eine exakte Darstellung der diagnostischen Kriterien und durch eine Vielzahl von präzise voneinander abgegrenzten Krankheitsbildern mit spezifischer Verlaufscharakteristik auszeichnet. Der in dieser Arbeit vertretene Ansatz geht davon aus, dass es sich bei den schizophrenen Psychosen nicht um eine einzelne Erkrankung, sondern um verschiedene Krankheitsentitäten handelt, die wiederum unterschiedlichen pathogenentischen Prinzipien unterliegen. Ziel war es darzustellen, dass sich die zykloiden Psychosen mit immer wiederkehrenden Manifestationen im Vergleich zu den unsystematischen Schizophrenien mit überwiegend hereditärer Genese und im Vergleich zu den monomorph und monophasisch ablaufenden systematischen Schizophrenien hinsichtlich der Immunparameter deutlich unterschieden. Methode: Um eine mögliche Immunpathogenese bestimmter Formen endogener Psychosen belegen zu können, wurden in einer retrospektiven Untersuchung 61 Patienten aus dem schizophrenen Formenkreis nach Karl Leonhard (32 zykloide Psychosen, 21 unsystematische und 12 systematische Schizophrenien) gegenübergestellt und hinsichtlich ausgewählter Immunparameter aus Serum und Liquor, klinischer Verlaufsparameter und soziodemographischer Variablen untersucht. Ergebnisse: Die Analyse immunologischer Parameter aus Serum und Liquor erbrachte keine signifikanten Unterschiede zwischen den einzelnen Erkrankungsgruppen. Ebenso wurden bei der Verteilung auf beide Geschlechter, bei der Anzahl von Allergikern und bei der Anzahl der Patienten mit Gefäßrisikofaktoren keine signifikanten Unterschiede zwischen den Erkrankungsgruppen nach der Leonhard-Klassifikation ermittelt. Auch die Untersuchung peripherer Parameter und Serum- Liquorparametern bei Patienten mit Erstdiagnose ergab keine signifikanten Unterschiede. Im Rahmen einzelner klinischer Verlaufsparameter unterschieden sich jedoch die zykloiden Psychosen signifikant von den schizophrenen Psychosen. Konklusion: In einer Folgestudie könnte die Analyse speziellerer Immunparameter, wie beispielsweise Zytokine, wichtige Hinweise erbringen, um die zykloiden Psychosen auch auf paraklinischem Wege von chronisch schizophrenen Psychosen zu differenzieren und um neue, auf mögliche immunologische Prozesse abgestimmte Behandlungsalternativen prüfen zu können.
In dieser Arbeit sollte das neuartige Zahnpflegeprodukt Tooth Mousse, das als Wirkstoff den CPP-ACP- Komplex (Caseinphosphopeptid-amorphes Calciumphosphat) enthält, experimentell auf seine Remineralisationsfähigkeit hin untersucht und diesbezüglich mit anderen Zahnpasten verglichen werden. Für die Vergleiche wurden eine 1400 ppm-fluoridhaltige Zahnpasta (Elmex rot), eine Placebozahncreme ohne Wirkstoff (Elmex Placebo) sowie eine weitere Neuentwicklung auf der Basis unterkühlter, amorpher Salzhydratschmelze mit hohem Calciumgehalt, herangezogen. Hierzu wurden Probekörper aus künstlichem Zahnschmelz in Form von Hydroxylapatitkörpern mit einer Dichte, wie sie bei porösem, demineralisierten humanen Schmelz üblich ist, hergestellt. Diese wurden mit allen genannten Zahnpasten behandelt und vor, während und nach Ablauf der Versuche gravimetrisch und radiographisch vermessen. Zwischen den in-vitro Behandlungen wurden die Hydroxylapatit-Tabletten in künstlichem Speichel aufbewahrt. Die Versuche ergaben, dass Tooth Mousse wie auch die schmelzehaltige Zahnpasta in-vitro geringere Remineralisation erzielten als Elmex Placebo. In-situ erreichte Elmex rot die höchsten Remineralisationswerte, dicht darauf folgte die schmelzehaltige Zahnpasta. Tooth Mousse lag als Schlusslicht noch hinter der Placebozahnpasta.
Herzerkrankungen sind die Haupttodesursache in den westlichen Nationen. Unter den Herzerkrankungen spielt die linksventrikuläre Hypertrophie mit Entwicklung einer Herzinsuffizienz eine tragende Rolle. In der gängigen Praxis ist es schwierig ein durch körperliches Training physiologisch hypertrophiertes Herz von einem pathologisch hypertrophierten Herz zu unterscheiden. Da sich immer mehr Menschen einem intensiven körperlichen Training unterziehen, hat die Differentialdiagnose im klinischen Alltag erhebliche therapeutische Konsequenzen. Noch herrscht Unklarheit darüber, ob eine physiologische Herzhypertrophie per se nicht auch pathologisch ist. In der vorliegenden Arbeit wurden drei experimentelle Mausmodelle der linksventrikulären Hypertrophie miteinander verglichen: 1. Pathologische Herzhypertrophie durch chronisch adrenergen Streß, bedingt durch 15 fache Überexpression des kardialen ß1- Adrenorezeptor 2. Pathologische Herzhypertrophie durch chronische Druckbelastung mittels Aortenkonstriktion (Aortenbanding) 3. Physiologische Herzhypertrophie durch Lauftraining in einem Käfiginternen Laufrad. Wir konnten zeigen, dass es bei beiden Formen der linksventrikulären Hypertrophie einerseits zu einer signifikanten Kardiomyozytenhypertrophie kommt, sich beim Vergleich mit den pathologischen Formen der Herzhypertrophie bei der physiologischen Form aber andererseits keine signifikanten Veränderungen der volumetrischen Parameter zeigen. Bei den pathologischen Formen der Herzhypertrophie kommt es zu einer interstitiellen Fibrose, die durch Erhöhung der Wandsteifigkeit zu einer Einschränkung der diastolischen Relaxation (dp/dtmin) und systolischen Kontraktion (dp/dtmax) des linken Ventrikels führt. Unsere Studie unterstreicht zudem die Hypothese, dass die Hypertrophie des Sportlers einen physiologischen Anpassungsmechanismus an eine chronische oder intermittierende Druckbelastung darstellt, wenn auch die linksventrikuläre Hypertrophie für sich alleine ein wichtiger Prädiktor für kardiale Ereignisse ist.
In der Mund-, Kiefer-, Gesichtschirurgie wurden in den letzten Jahren zunehmend alternative Methoden zur Knochenbearbeitung eingesetzt. Die Ultraschallosteotomie, bei welcher der Knochen durch Applikation hochfrequente elektromechanische Schwingungen geschnitten wird, ist ein solches Verfahren. Ziel dieser Studie war es, das Ultraschallosteotomieinstrument Piezosurgery (Mectron Medical Technology, Italien) mit der konventionellen Kugelfräse im Hinblick auf Weichgewebsschädigung des Nervus alveolaris inferior, nach Osteotomie eines Knochenfensters im Schweinekiefer, zu vergleichen. Bezüglich der Weichgewebsschädigung war in beiden Gruppen kein Unterschied ersichtlich.
Der ‚Liber de arte distillandi de simplicibus’, genannt das ‚Kleine Destillierbuch’ des Straßburger Chirurgen Hieronymus Brunschwig (ca. 1450 bis 1512/13) wurde im Jahr 1500 erstmals veröffentlicht. In der vorliegenden Untersuchung sollen die darin genannten humoralpathologischen medizinischen Indikationen der destillierten Pflanzenwässer mit den nach derzeitigem wissenschaftlichem Erkenntnisstand belegten Indikationen verglichen werden und auf Übereinstimmungen und Abweichungen hin untersucht werden. Das ‚Kleine Destillierbuch’ befasst sich mit der Destillation von Arzneimitteln vorwiegend pflanzlicher Herkunft und den medizinischen Anwendungsbereichen dieser Destillate. Das erfolgreiche Werk, das in schriftlicher Form die damalige gängige Praxis der Medizinkundigen in Straßburg fixiert, entwickelte sich zum heilkundlichen Volksbuch des 16. Jahrhunderts, galt aber auch bei Berufs-Destillierern als wichtiges Technik-Lehrbuch für Destillationsverfahren. Daneben waren Brunschwigs Pflanzenbeobachtungen im ‚Kleinen Destillierbuch’ eine wertvolle Grundlage für die ältere deutsche Botanik. Für die Untersuchung wurden Druckausgaben aus den Jahren 1528 und 1610 verwendet. In einem ersten Schritt wurde durch Klärung heute ungebräuchlicher Begriffe der frühneuzeitliche Text erschlossen. Im zweiten Schritt wurden die Zutaten identifiziert, die Brunschwig zur Destillation der 269 pflanzlichen und 36 nicht-pflanzlichen, meist tierischen gebrannten Wässer verwendet. Im dritten Schritt wurden alle Indikationen der Destillate, die Brunschwig in seinen Planzenmonographien nennt, gesammelt und verschiedenen Körperregionen zugeordnet. Anschließend wurden den historischen Indikationsbezeichnungen heute gebräuchliche Bezeichnungen gegenübergestellt, um einen direkten Vergleich der Daten, die zwei grundsätzlich verschiedenen Wissenschaftsystemen entspringen, zu ermöglichen. Im vierten Schritt wurden alle von Brunschwig genannten Anwendungsbereiche der einzelnen „Wässer“-Monographien jeweils in Tabellenform aufgenommen. Diesen historischen Anwendungsbereichen wurden heutige naturwissenschaftlich belegte Indikationen gegenübergestellt. Hierfür wurde v.a. auf W. Blaschek, S. Ebel, E. Hackenthal u. a., Hagers Handbuch der Drogen und Arzneistoffe, HagerROM 2004, Programmversion 5.1, Berlin, Heidelberg 2005 zurückgegriffen. Ein Vergleich der historischen mit den aktuellen Anwendungen erfolgte anhand abgestufter Kategorien (I, II, III, IV). Für eine Interpretation der untersuchten Daten wurden diejenigen von Brunschwig verwendeten Pflanzen ausgewählt, die ein nach heutigem Wissensstand belegtes Anwendungsgebiet besitzen. Diese wurden zunächst nach den für ihre Wirkung relevanten Inhaltsstoffen geordnet. Die Übereinstimmungen bzw. Abweichungen der Brunschwigschen Anwendungsgebiete von den heute definierten Anwendungsgebieten der untersuchten Pflanzen wurden diskutiert. Die relativen Trefferhäufigkeiten wurden ermittelt. Sie liegen zwischen 33 % und 100 %, im Durchschnitt bei 65 %. Für eine weitere Diskussion wurden die gleichen Daten bezüglich der Destillat-Anwendung in den oben genannten Körperregionen geordnet. Die relativen Trefferhäufigkeiten liegen hier in einem Bereich zwischen 43 % und 86 %, im Durchschnitt bei 57 %. Die vorliegende Untersuchung ist Teil eines größeren Forschungsvorhabens. In gleicher Weise sollen mehrere Kräuterbücher des Mittelalters bzw. der frühen Neuzeit untersucht und anschließend mittels eines statistischen Verfahrens einzeln und im Vergleich umfassend ausgewertet werden.
Diabetes ist assoziiert mit einer endothelialen Dysfunktion sowie einer vermehrten Aktivierung von Thrombozyten. Beides erhöht wahrscheinlich das Risiko eines kardiovaskulären Ereignisses. In der vorliegenden experimentellen Arbeit wurde untersucht, ob der Hydroxy-3-Methyl-Glutaryl (HMG)-CoA-Reduktase-Inhibitor Rosuvastatin zu einer Verbesserung der Endotheldysfunktion und einer Reduktion der Thrombozyten-Aktivierung im diabetischen Tiermodell beiträgt. Zu diesem Zweck wurde männlichen Wistar Ratten einmalig Beta-Zell-toxisches Streptozotocin injiziert und dadurch künstlich ein Diabetes mit persistierender Hyperglykämie erzeugt. Die Behandlung mit Rosuvastatin (20 mg/kg Körpergewicht täglich) beziehungsweise Placebo wurde zwei Wochen nach Induktion der Hyperglykämie begonnen und über zwei weitere Wochen fortgeführt. Die Gefäßfunktion wurde anschließend an isolierten Aortensegmenten im Organbad gemessen, die Bestimmung der Thrombozyten-Aktivierung erfolgte in frischem Vollblut. Die endothelabhängige Relaxation der Gefäße, induziert durch den rezeptorabhängigen Agonisten Acetylcholin, war in diabetischen Ratten signifikant vermindert und konnte durch die Rosuvastatin-Therapie verbessert werden. Dies ließ sich hauptsächlich auf eine deutlich reduzierte Sensitivität der Gefäßmuskulatur für Stickstoffmonoxid (NO) zurück führen, welche bei den diabetischen Tieren durch eine gesteigerte Superoxidbildung bedingt war. Rosuvastatin reduzierte signifikant die Bildung der Sauerstoffradikalen und verbesserte darüber hinaus die NO-Sensitivität. Weiterhin konnte durch die HMG-CoA-Reduktase-Inhibition die Bindung von Fibrinogen an aktiviertes GPIIb/IIIa, sowie die P-Selektin-Expression auf der Thrombozytenoberfläche als Marker der Thrombozyten-Degranulation reduziert werden, während diese beiden Marker der Thrombozyten-Aktivierung in der Placebo-behandelten diabetischen Versuchsgruppe erhöht waren. Aus diesen Ergebnissen lässt sich schlussfolgern, dass eine Behandlung mit dem HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor Rosuvastatin bei diabetischen Ratten die Endotheldysfunktion der Gefäße verbessert und die Aktivierung von Thrombozyten durch eine verbesserte Verfügbarkeit des endogenen Thrombozyten-Inhibitors NO vermindert. Übertragen auf das menschliche Gefäßsystem könnte dieser Effekt zu einer Verminderung kardiovaskulärer Ereignisse durch eine Statin-Therapie bei Patienten mit Diabetes beitragen.
Verbesserung der vaskulären Dysfunktion bei Diabetes mellitus durch Aktivierung der Guanylatzyklase
(2009)
Die vorliegende Arbeit untersucht den Effekt des Guanylatzyklase-Aktivators HMR1766 auf die vaskuläre Dysfunktion bei Streptozotozin-(STZ-)induziertem Diabetes mellitus im experimentellen Rattenmodell. Zunächst wird anhand funktioneller Studien die vaskuläre Reaktivität aortaler Gefäßringe gesunder, Placebo- und HMR1766-behandelter Tiere verglichen. Davon ausgehend werden weiterführende experimentelle Daten dargestellt, die mögliche Wirkungsmechanismen von HMR1766 im STZ-Diabetes-Modell beschreiben und einen Erklärungsansatz für die funktionell gewonnenen Daten liefern. Es wird gezeigt, dass eine chronische Behandlung mit HMR1766 die endotheliale Dysfunktion im STZ-Diabetes signifikant verbessern kann. HMR1766 verstärkt den Stickstoffmonoxid-(NO-)Signalweg über die lösliche Guanylatzyklase zum zyklischen Guanosinmonophosphat (cGMP), normalisiert die eingeschränkte Vasorelaxation, führt zu einer gesteigerten NO-Bioverfügbarkeit und erhöht so die inhibitorische Wirkung von NO auf die Superoxid-produzierende NADPH-Oxidase. Dadurch wird der oxidative Stress signifikant reduziert und die NO-Inaktivierung durch Superoxid verringert. Die vorgelegten Daten stellen ferner einen Zusammenhang her zwischen dem vaskulären Kontraktionsdefizit bei Diabetes und einem Ungleichgewicht im Arachidonsäuremetabolismus. Durch eine Überexpression von Cytochrom-P450-2E1 (CYP2E1) im STZ-Modell kommt es zu einem Defizit der vasokonstriktorisch wirkenden 20-Hydroxyeicosatetraensäure (20-HETE). Dies führt zu einem verminderten Ansprechen der Gefäße auf Vasokonstriktoren wie Phenylephrin. HMR1766 kann durch die Verbesserung des NO/cGMP-Signals die katalytische Aktivität von CYP2E1 hemmen, dadurch das 20-HETE-Defizit ausgleichen und die vaskuläre Reaktivität wieder normalisieren. Zusammenfassend zeigen die dargestellten Ergebnisse, dass eine Behandlung mit HMR1766 bei STZ-induziertem Diabetes mellitus zu einer signifikanten Verbesserung der vaskulären Dysfunktion führt. Eine Behandlung mit HMR1766 könnte daher ein sinnvoller Ansatz sein zur Vermeidung vaskulärer Komplikationen bei Diabetes mellitus.
Zum Nachweis einer interindividuellen Variabilität bei der Therapie mit Clopidogrel wurden in dieser Promotionsarbeit Patienten mit ausreichender Therapiedauer auf eine verbleibende Aktivierbarkeit der Thrombozyten untersucht. Hierfür wurde eine auf Phosphorylierung des Proteins VASP basierender Assay, der mittlerweile auch kommerziell verfügbar ist, eingesetzt. Dieser auf einer durchflusszytometrische Analyse beruhende Test zeigte bei 10 % der untersuchten Patienten eine Restaktivierbarkeit der Thrombozyten trotz ausreichender Thienopyridin-Einnahme. Die statistische Analyse erbrachte den Nachweis von zwei Untergruppen: Eine Untergruppe zeigte trotz Clopidogrel-Therapie eine fast normale Aktivierbarkeit der Thrombozyten („non-responder“), die andere zeigt eine teilweise Thrombozytenfunktionshemmung („low-responder“). In der statistischen Analyse wurde eine deutliche Signifikanz der Ergebnisse mittels Students-t-Test festgestellt. Aus zufällig ausgewählten Proben der „non-responder“ und der adäquat reagierenden Patienten konnte eine Veränderung intrazelluläre Signalwege nicht nachgewiesen werden. Nach Veröffentlichung der Gensequenz für den P2Y12 Rezeptor erfolgte die entsprechende Genanalyse bei diesen Patienten. Es konnten 2 stumme Polymophismen nachgewiesen werden, diese jedoch sowohl in der Gruppe der Responder als auch bei Low-/Non-Respondern. Somit wurde in dieser Promotionsarbeit das mittlerweile von verschiedenen Arbeitsgruppen diskutierte, bei etwa 10 % der Patienten auftretende Therapieversagen von Thienopyridinen bestätigt. Eine Genveränderung oder Änderungen intrazellulärer Signalwege konnte als molekulare Ursache nicht gezeigt werden.
Die histologische Technik der Tissue-Microarrays ist eine sehr effiziente Methode, um eine große Anzahl auch heterogener Lymphome wie des Hodgkin-Lymphoms bei hohem Durchsatz unter homogenen Färbebedingungen zu untersuchen. Die vorliegende Arbeit konnte zeigen, dass ein Probeschnitt zur vorherigen Auswahl stanzwürdigen Tumorareals nicht nötig ist. Die so genannte Blindstanzung trug weniger als einen Prozentpunkt (0,9%) zum Verlust der auswertbaren Fälle bei. Dennoch war bei einzelnen Parametern (LMP1 und EBER) ein hoher Gewebeverlust zu beobachten. In einer Stichprobe von 2696 Stanzen waren es 24% (631 Stanzen) bedingt durch die Färbetechnik, aber auch durch unterschiedliche Vorbehandlungen und Originalfixationen des Probematerials. In dieser Studie wurden 1212 Fälle zur Immuntypisierung von Tumorzellen des klassischen und nodulär lymphozyten-prädominanten Hodgkin-Lymphoms untersucht. Die Fälle von c-HL wiesen eine häufige Expression von CD30- und CD15-Oberflächenmarkern und kaum B-Zell-Marker auf, während im NLP-HL die Expression in umgekehrter Häufigkeit vorlag. Diese bisher größte Untersuchung von T-Zell-Markern an H-/RS-Zellen, erstmalig auch an NLP-HL, ergab eine bis zu 6-fach höhere Frequenz in der NLP-HL bei häufigerer B-Zell-Marker-Expression. Die in der Literatur beschriebene Rangordnung der Expressionshäufigkeit von Oberflächenantigenen im c-HL (CD2 > CD4 > CD3 > CD5 > CD8) wurde bestätigt und wich nur in den Markern CD3 und CD5 ab: Perforin >> CD4 > CD5 > CD3 > CD8 > GranzymB > TIA-1 > CD7. Tzankov et al. [45] fanden in ihrer Untersuchung mit 259 c-HL-Fällen eine Häufigkeit von 5% T-Zell-Marker-Expression. Die vorliegende Arbeit mit 1147 untersuchten c-HL-Fällen kam zum Ergebnis einer deutlich höheren T-Zell-Marker-Expressionshäufigkeit von 20,1%. Der pathophysiologische Mechanismus der T-Zell-Marker-Expression ist bis heute noch unklar, könnte aber als eine alternative Signalkaskade zur Aufrechterhaltung des Zellzyklus unter geändertem Zellmilieu gedeutet werden. Ein weiterer Fokus dieser Arbeit betraf die Gruppe der Studienteilnehmer 60 Jahre und älter, um Hinweisen auf das „age-related“ EBV-associated Lymphom und der Rolle der Mikrosatelliten-Instabilität nachzugehen. So fand sich eine signifikante Häufung von Markern für eine EBV-Infektion (EBER, LMP1) in der Gruppe der über 60-Jährigen. Die Expression von DNA-Reparaturenzymen, deren Ausbleiben auf Mikrosatelliten-Instabilität gedeutet hätte, unterschied sich zwischen jüngeren und älteren Studienteilnehmern nicht.
Einleitung: Narbenhernien sind mit einer Prävalenz von bis zu 20% die häufigste Komplikation nach Laparotomie. Im Jahr 2005 wurden 34.708 Narbenhernienpatienten in Deutschland operiert. Nahtrekonstruktionen weisen hohe Rezidivraten auf und die Komplexität der Bauchdeckenrekonstruktion nach einer Narbenhernie erfordert einen differenzierten Lösungsansatz. Bislang konnte kein Klassifikationssystem etabliert werden, welches das individuelle Risikoprofil des Patienten beschreibt. In der Arbeit wird eine neue Klassifikation vorgeschlagen, die sich an den morphologischen Eigenschaften orientiert. Die Relevanz der neuen Klassifikation auf den postoperativen Verlauf wurde am eigenen Patientenkollektiv überprüft. Material und Methoden: Die Untersuchung erfasst alle in der Zeit vom Januar 1999 bis zum Dezember 2006 an der Universitätsklinik Würzburg operierten Patienten mit Inzisionalen und Ventralen Hernien. Neben der Erhebung der patienteneigenen Risikofaktoren wurden der intraoperative Befund, die Operationsverfahren und der perioperative Verlauf evaluiert. Bei der Aufnahme dieser Daten werden die Bruchwertigkeit, die Bruchmorphologie, die Bruchgröße sowie die kumulativ bewerteten Risikofaktoren codiert. Anschließend wurde eine Follow-up Untersuchung mit einem Fragebogen an die Patienten und Hausärzte verteilt, die besonderen Wert auf die Entstehung eines Neurezidivs sowie chronischer Beschwerden legte. Ergebnisse: Insgesamt wurden 359 Patienten untersucht. Es gab signifikante Gruppenunterschiede zwischen Ventralhernien und den Inzisionalen Hernien. Die Untersuchungen für die Narbenhernienpopulation ergab, dass Rezidivpatienten weitaus mehr Risikofaktoren aufzeigten. Patienten mit medialen und Typ-sp (suprapubisch) Hernien befanden sich häufiger in der Rezidivsituation. Primärhernien wurden häufiger mit einem Nahtverfahren, die medialen Hernien (Typ-m) eher mit einem Netzverfahren operiert. Insgesamt versorgten Netzrekonstruktionen, speziell die IPOM-Meshes die größten Bruchflächen. Das Risiko eines Neurezidivs war bei in der Vorgeschichte bestehenden Wundkomplikationen erhöht. Ebenso, wenn im stationären Verlauf eine Komplikationen besonders eine Wundinfektionen auftraten, so war dies mit einem höheren Rezidivrisiko verbunden. Die Rekonstruktion mit Netzen führte insgesamt zu weniger Rezidiven aber vermehrt zu chronischen Komplikationen. Die Sublay und IPOM Netze stellten sich als die sichersten Verfahren heraus. Die Onlayrekonstruktion führte zu mehr Infektionen und die Underlaymeshes waren mit mehr Seromen verbunden. Die Nahtverfahren präsentierten sich mit weniger chronischen Schmerzen. Die Überprüfung der klassifizierten Merkmale erbrachte folgende Ergebnisse: Patienten mit mehrfachen Rezidiven hatten im Verlauf mehr Komplikationen und chronische Beschwerden. Bei der Morphologie zeigten die Typ-m Hernien weniger Serome und weniger Schmerzen im Verlauf. Bei den sp-Typen handelte es sich um einen morphologischen Typ, der zu mehr Infektionen, Blutungen und Schmerzen neigte. Die kleinen Typ-u (umbilikal) Hernien, sowie lateral lokalisierte Brüche präsentierten sich mit weniger chronischen Beschwerden. Insgesamt hatten größere Brüche über 50cm2 mehr Komplikationen, Neurezidive und chronische Beschwerden. Brüche über 25cm2 konnten nicht suffizient mit Nahtverfahren rekonstruiert werden. Es bestand eine Korrelation aus präoperativ bewerteten Risikofaktoren und Komplikationen. Hochrisikopatienten entwickelten zunehmend mehr Neurezidive. Diskussion: Die Klassifikation eignet sich, um Hernien und ihre Prognose abzubilden und gibt Hinweise auf mögliche Behandlungsstrategien. Es sollten die Populationen der Ventralen von den Inzisionalen Hernien abgegrenzt werden. Die Ventralen Hernien haben eine geringere Morbidität und ein besseres Risikoprofil, sie können mit Nahtverfahren effizienter versorgt werden. Bei den Operationsverfahren bestätigen sich Angaben der Literatur, dass Narbenhernien nicht mit Nahtverfahren rekonstruiert werden sollten. Der Vergleich der Netze weist analog zur Studienlage einen Vorteil der Sublay und IPOM Rekonstruktion nach. Auch wenn sich die Wertigkeit der Hernie als nicht relevant für den prognostischen Rezidivverlauf zeigte, so werden mehr Komplikationen erwartet und die Wertigkeit hat darin ihren Stellenwert. Die Abgrenzung der Morphologie von den Rekonstruktionsverfahren in Abhängigkeit von der Prognose ist schwierig. Es zeigen sich dennoch gewisse Prädispositionsstellen. Die Bruchgröße des Ausgangsbefundes ist insgesamt prognostisch relevant und zeigt, dass die Indikation zur Versorgung früh gestellt werden sollte, um Rezidive und chronische Beschwerden zu vermeiden. Die Risikofaktoren zeigen eine Korrelation mit dem Rezidivrisiko, für die Wundkomplikationen konnte deren besondere Bedeutung nachgewiesen werden. Insgesamt sind weniger die Einzelfaktoren als die multifaktorielle Betrachtung relevant. Die Klassifikation kann sich in ihrer Anwendung behaupten, sollte aber in prospektiven Studien weiter evaluiert werden.
Nacktheit fungiert in der Literatur der Jahrhundertwende als ein prominentes und häufig anzutreffendes Bild im Text. Stets sind diese Präsentationen von nackten Körpern Blickfänger und mit einem hohen Affektwert geladen: sie irritieren und schockieren den Leser und imaginären Betrachter im gleichen Maße wie sie skandalisieren und erregen. Nacktheit als Sinn- und Suchbild des Menschseins erscheint dabei in der Moderne in Form vielfältiger und komplexer Sinnfigurationen und Darstellungsweisen. Die Studie beleuchtet diese Inszenierungen bedeutungsvoller Nacktheit anhand prominenter und weniger prominenter Texte der Jahrhundertwende: neben kanonischen Autoren wie Robert Musil, Franz Kafka oder Artur Schnitzler werden ebenso Texte literarisch randständiger Autoren (Oskar Panizza, Helene Böhlau) oder Genres wie der zeitgenössischen Pornographie (Josefine Mutzenbacher) einer gezielten Lesart unterzogen – und im Kontext zeitgenössischer Diskurse in Ästhetik, Psychologie, Anthropologie, Kunstwissenschaft etc. erläutert.
Kardiovaskuläre Erkrankungen stellen im Alter führende Todesursachen in der westlichen Welt dar. Der Proteinkinase B, auch AKT genannt, kommt am Herzen eine zentrale Rolle bezüglich der Organogenese zu. Ihre Funktion wird in Verbindung mit der Insulinwirkung, dem Einfluss auf den Kohlenhydrat-stoffwechsel sowie die Steuerung von Entwicklung und Differenzierung von Geweben durch Modulation des Zellüberlebens, des Zellwachstum und der Zellteilung diskutiert. Auch das postnatale Herzwachstum in physiologischer sowie pathologischer Ausprägung wird durch den PKB/AKT-Signalweg reguliert. Diez et al.zeigten bei seneszenten Kardiofibroblasten der Ratte in vitro eine reduzierte Expression der PKB/AKT-1. Auch bei Myokard-Biopsaten von jungen und alten Patienten (ohne Myokardpathologie) konnte gezeigt werden, dass die Expressionstärke der AKT-1/PKB mit dem Alter abnahm. Die vorliegende Arbeit sollte die Frage klären ob AKT/PKB zu einer veränderten Expression von extrazellulären Matrix-Proteinen, die sie abbauenden Matrixmetalloproteinasen bzw. deren Inhibitoren führt und damit zu einer Umstrukturierung der Extrazellulären Matrix im Sinne einer Fibrose des Myokards beitragen könnte. Nach adenoviraler Transfektion von Kardiofibroblasten mit einer konstitutiv aktiven bzw. inaktiven PKB/AKT-Mutanten, erfolgte die Analyse der differentiellen Genexpression fibroserelevanter Gene mittels RT-PCR und Agarosegelelektrophorese in drei verschiedenen Zellzuständen. Die Auswertung der gewonnen Daten zeigte, dass von den untersuchten Genen lediglich die Matrix-Metalloproteinasen (MMPs).-2/-9/-13 einer deutlichen Regulation unterworfen sind. Die Darstellung auf Proteinebene gelang für die MMP-9 und MMP-2 letztendlich mittels Zymographie. Bezugnehmend auf die Fragestellung zeigte sich bei der durchgeführten Genexpressionsanalyse fibroserelevanter Gene eine Regulation der MMP-2/-9 und -13 durch die PKB/AKT auf m-RNS-Ebene, mit deutlichem Anstieg der für die MMP-9 und MMP-13 kodierenden m-RNS bei Inaktivierung der PKB/AKT. Auf Proteinebene besteht lediglich bei der MMP-9 eine entsprechende Änderung der Proteinmenge. Die MMP-2-Enzymmenge zeigte sich auf basalem Expressionsniveau als nicht reguliert. Die MMP-13 konnte zymographisch nicht nachgewiesen werden. Bezugnehmend auf die durch Diez et al. gefundene Herabregulation der PKB-Akt in seneszenten Kardiofibroblasten der Ratte könnte die in der Arbeit gezeigte Steigerung der Genexpression der MMP-2/-9 und 13 die Voraussetzung eines zur Fibrose führenden Remodelings der kardialen extrazellulären Matrix im Sinne einer Degradation der EZM darstellen. Nach Schram und Sweeney et al. kann sich ein Remodeling der extrazellulären Matrix des Herzens schwerpunktmäßig sowohl als Veränderungen in der Synthese von matrixbildenden Proteinen als auch in Veränderungen der Expression und Aktivität von MMPs und TIMPs darstellen. Neben der wichtigen Wirkung eines antiapoptotischen Zellschutzes könnte die Serin-Threonin-Kinase PKB/AKT mit an der Entstehung einer myokardialen Fibrose beteiligt sein. Weitere Untersuchungen sind aber nötig, diese Frage eindeutig zu klären.
Verschluss- und Adherenskontakte zwischen olfaktorischen Neuronen, olfaktorischen Gliazellen und den epithelialen Zellen des peripheren olfaktorischen Systems bestimmen Barriere- und Adhäsionseigenschaften im olfaktorischen Epithel, sowie die Kompartimentierung und Axonwachstumsprozesse in den Fila olfactoria. Zur Untersuchung der zellulären und subzellulären Lokalisation von Verschlusskontaktproteinen (Occludin, Claudin 1-5, Zonula occludens proteins (ZO) 1-3) und Adherenskontaktproteinen (N-Cadherin, E-Cadherin, alpha-, beta-, p120-Catenin) wurden immunhistochemische und immunelektronenmikroskipsche Verfahren an Gewebeschnitten des olfaktorischen Systems der Ratte durchgeführt. Mit Ausnahme von Claudin 2 waren alle untersuchten Verschlusskontaktproteine in Kontakten des olfaktorischen Epithels kolokalisiert. Unterschiedliche Immunfluoreszenzintensitäten konnten in den Kontakten zwischen olfaktorischen Neuronen und epithelialen Zellen beobachtet werden. Immunreaktivität von Claudin 5 wurde in Kontakten der olfaktorischen Gliazellen in den Fila olfactoria lokalisiert, Claudin 1- Immunreaktivität konnte in peripheren Bereichen der Fila olfactoria beobachtet werden. Hierbei zeigten sich Unterschiede in der Lokalistaion der Claudine mit verschiedenen ZOs. Stützzellen bildeten durch N-Cadherin vermittelte Adherenskontakte mit den olfaktorischen Neuronen, E-Cadherin-vermittelte Adherenskontakte mit Drüsen- und Microvilluszellen, sowie durch N- und E-Cadherin vermittelte Adherenskontakte mit benachbarten Stützzellen aus. Alpha-, beta- und p120-Catenin konnten in allen Adherenskontakten des olfaktorischen Epithels nachgewiesen werden. Olfaktorische Neurone bildeten in Abhängigkeit von deren Reifestadium unterschiedlich häufig Adherenskontakte aus. Adherenskontakte in den Fila olfactoria wurden zwischen Gliazellen, zwischen Gliazellen und Axonen, sowie zwischen Axonen untereinander lokalisiert. In den meisten Adherenskontakten der Fila olfactoria zeigte sich Kolokalisation zwischen N-Cadherin und den verschiedenen untersuchten Cateninen. In der Peripherie der Fila olfactoria konnten durch E-Cadherin vermittelte Adherenskontakte beobachtet werden. Die Funktion von Interzellularkontakten wird maßgeblich durch ihren molekularen Aufbau bestimmt. Charakteristische molekulare Zusammensetzungen der neuronalen, epithelialen und glialen Verschlusskontakte im olfaktorischen Epithel und den Fila olfactoria lässt auf unterschiedliche Eigenschaften dieser Kontakte schließen. Adherenskontakte sind für Neuro- und Axogenesevorgänge von entscheidender Bedeutung, und es liegt nahe, dass diese Kontakte auch bei diesen Prozessen im peripheren olfaktorischen Epithel eine wichtige Rolle spielen. Um Untersuchungen zur Ausbildung und zu möglichen Funktionen von Kontakten zwischen olfaktorischen Gliazellen und olfaktorischen Neuronen auch in vitro zu ermöglichen, wurden Primärkulturen von olfaktorischen Gliazellen etabliert und erste Experimente zur Charakterisierung der Kulturen bezüglich ihrer Homogenität sowie bezüglich verschiedener in vivo gefundener Eigenschaften, wie die Expression von Kontaktproteinen und die Produktion des ciliary neurotrophic factor (CNTF) in Einzelkulturen und in Kokulturen mit olfaktorischen Neuronen durchgeführt.
CD9 und andere Mitglieder der Tetraspaninfamilie sind an der strukturellen Organisation und der Plastizität der Plasmamembran beteiligt. Dabei inhibiert mAK K41, ein spezifischer CD9-Antikörper, die Hundestaupe-induzierte Zell-Zellfusion und die Virusfreisetzung, während die MV-induzierte Zell-Zellfusion nicht beeinflusst wird. So ist die extrazelluläre Domäne des Hämagglutinin-Proteins von CDV diejenige, die die Empfindlichkeit der Zell-Zellfusion gegenüber dem CD9-Antikörper verursacht, die aber selbst nicht an das CD9-Molekül bindet. Diese Erkenntnisse ließen vermuten, dass strukturelle Veränderungen an der Plasmamembran der Grund für die Hemmung sind bzw. räumliche Expressionsmuster des Rezeptors involviert sein könnten. In der vorliegenden Arbeit konnte gezeigt werden, dass mAK K41 das Konformationsepitop der großen extrazellulären Domäne (LEL) von CD9 erkennt, die nachweislich über ß1-Integrin mit verschiedenen Signalwegen im Innern in Kontakt steht. Die Bindung dieser Domäne induziert folglich eine schnelle Umlagerung und ein Clustern der CD9-Moleküle bis zur Bildung von netzähnlichen Strukturen an den Kontaktstellen zweier Zellen. Durch konfokale und rasterelektronenmikroskopische Untersuchungen konnten mikrovilli-ähnliche Ausstülpungen aufgedeckt werden, die von beiden Seiten aneinander liegender Zellen gebildet werden. Nach einer Zeitspanne von 2 h bis 20 h bildeten diese CD9-haltigen Ausstülpungen feine, mehrere µm lange Mikrovilli aus, die sich in einer Art Geflecht miteinander vernetzten und mikrovilli-artige Reißverschlussstrukturen bildeten. Weiterhin konnte eine starke Kolokalisierung des Ewi-F-Proteins vor und nach der Antikörperinkubation gezeigt werden, sowie eine partielle Kolokalisierung mit ß1-Integrin. Im Vergleich konnten MV-Proteine innerhalb der CD9-haltigen Netzstrukturen beobachtet werden, während CDV-Proteine komplett aus diesen ausgeschlossen wurden. Somit ist die Ausgrenzung der viralen Fusionsmaschinerie von CDV von den CD9-Clustern sowie die physikalische Trennung von den Zellkontakten wohl die Erklärung für die Inhibition der Virus-induzierten Zell-Zellfusion durch mAK K41. Da experimentell keine kausale Verbindung zwischen der Induktion der CD9-haltigen Cluster und bestimmten Signalwegen gezeigt werden und auch kein Beweis hervorgebracht werden konnte, dass die Grundlage der Netzstrukturen durch die Umlagerung des Zytoskeletts entsteht, scheint die Interaktion des Antikörper selbst die treibende Kraft für die Strukturbildung zu sein (Singethan et al., 2008). Zusammenfassend ist zu sagen, dass die Ergebnisse die Relevanz des CD9-Moleküls in gesunden und pathogenen Zell-Zellfusionsprozessen unterstreichen und eindeutig zeigen, dass CD9 die Zellfusion von CDV steuern kann, indem es den Zugang der Fusionsmaschinerie zu den Zellgrenzen reguliert. Das Nipah-Virus (NiV) ist ein hochpathogenes Paramyxovirus, das in Schweinen eine Erkrankung des Respirationstrakts und in Menschen eine schwere fiebrige Enzephalitis mit hohen Mortalitätsraten verursacht. Da es noch keine Vakzine bzw. antivirale Medikamente gegen dies Erkrankung gibt, war die Entwicklung kleiner inhibitorischer Moleküle notwendig. Für das Masern-Virus (MV) wurden bereits kleine Inhibitoren, wie Ox-1, AM-2 und AS-48 entwickelt, die in die Bindungstasche des MV F-Proteins passen und so die Membranfusion verhindern. Basierend auf struktureller Ähnlichkeiten der Paramyxovirus F-Proteine konnte ein Testsystem mit F- und H- oder G-exprimierenden Vektoren entwickelt werden, indem eine Gruppe von Chinolon-Derivaten sowie mehrere andere Substanzen auf ihre Fähigkeit untersucht wurden, die eine MV-, CDV- oder NiV-spezifische Fusion zu hemmen. Dazu wurde zuerst die Zytotoxizität aller Substanzen bewertet, um anschließend ihre Hemmungsaktivität in Zell-Zellfusion-Assays zu untersuchen. So inhibierten zwei Substanzen, QED15B - 12 und QED15A - 12, aus der Gruppe der Chinolon-Derivate die NiV-induzierte Synzytienbildung in Hüllprotein-Transfektions- und Infektions-Assays. Bei molekularen Untersuchungen der Bindungstasche des NiV F-Proteins wurde die hemmende Aktivität beider Chinolon-Derivate bestätigt. So konnte eine hervorragende Wechselwirkung und strukturelle Paßform für die Protein-Bindetasche identifiziert werden und deren Interaktion bewiesen werden. Somit konnte die Substanzklasse der Chinolone als Inhibitoren gegen die NiV-Fusion identifiziert und der Mechanismus der Interaktion mit der Bindetasche als Grund für die inhibierende Wirkung aufgeklärt werden (Niedermeier S. und Singethan K. et al., 2008 zur Veröffentlichung eingereicht). Dabei sind diese Chinolon-Derivate mit ihrer Struktur, die völlig verschieden von den meisten aktiven Molekülen gegen die Masern-induzierte Zellfusion sind, eine vielversprechende neue Verbindungsstruktur, auf der weitere Entwicklungen neuer Inhibitoren und antiviraler Agentien aufgebaut werden können. Letztlich sollte ein Testsystem für Untersuchungen der Dengue-Virus…
Kanadaptin ist ein Multidomänenprotein, das in der Ratte in nahezu allen Geweben vorkommt und über kernimport- und kernexport-aktive Sequenzen verfügt. Die kernimport-aktive Sequenz konnte der NLS1 (189RKRK) zugeordnet werden. Die Kernexportaktivität wird möglicherweise durch eine Leucin-reiche Domäne (414LLQEPELELEAAV) vermittelt. Zusätzlich ist Kanadaptin in Mitochondrien nachweisbar. In humanen Zellen wird eine Isoform gebildet, die über eine zusätzliche aminoterminale FHA-Domäne verfügt. Solche Proteine zeichnen sich u.a durch DNA-bindende Eigenschaften aus (Murakami and Okayama, 1995; Allen et al., 1994; Durocher and Jackson, 2002). Dies erklärt auch die nukleäre Retention von Kanadaptin nach Verlust Zellkernmembranintegrität (Hübner et al, 2002) Für eine nukleäre Funktion spricht auch, dass infolge der Expression eines Kanadaptin-cDNA-Fragments eine unter diesen Umständen (d.h. infolge der Expression DNA-bindender/modifizierender Proteine) spezifische SOS-Antwort in E. coli ausgelöst werden kann (Perkins et al., 1999). Die Ergebnisse deuten somit eindeutig daraufhin, dass Kanadaptin an nukleären und/oder nukleinsäureabhängigen Prozessen beteiligt ist. In der Niere wurde mit Hilfe der in-situ-Hybridisierung Kanadaptin hauptsächlich in proximalen Tubuluszellen detektiert. Insgesamt scheint eine Interaktion zwischen Kanadaptin und kAE1 inzwischen immer unwahrscheinlicher. Schließlich ließ sich eine Interaktion zwischen Kanadaptin und kAE1 im Hefe-2-Hybrid-System nicht mehr reproduzieren (Hübner, persönliche Mitteilung) (Wongthida P. et al., 2006). Auch in embryonalen Nierenzellen (HEK293-Zellen) konnte keine Interaktion zwischen humanem Kanadaptin und kAE1 nachgewiesen werden (Kittanakom et al., 2004). Welche Funktionen Kanadaptin intrazellulär ausübt bleibt weiterhin enigmatisch und muss in zukünftigen Untersuchungen herausgefunden werden.
Der hyaline Gelenkknorpel ist auf Grund seines sehr eingeschränkten Selbstheilungspotentiales nicht in der Lage, auf Verletzungen mit adäquaten Regenerationsmechanismen zu reagieren. So hat sich in der Orthopädischen Klinik König-Ludwig-Haus zur Behandlung von fokalen Gelenkknorpelläsionen die matrixgekoppelte autologe Chondrozytentransplantation unter Verwendung eines Kollagen Typ I Hydrogel (CaReS®, Arthro Kinetics, Esslingen) etabliert. In der Zukunft könnten möglicherweise humane mesenchymale Stammzellen (hMSZ) eine alternative Zellquelle darstellen. In der vorliegenden Arbeit wurde in Anlehnung an die im klinischen Alltag befindliche matrixgekoppelte ACT der Frage nachgegangen, ob eine ex vivo Prädifferenzierung von hMSZ mit TGF-ß1 für 10 Tage zu einer chondrogenen Differenzierung führt. Durch den Nachweis chondrogener Markergene wie Kollagen II und Aggrekan konnte gezeigt werden, dass eine chondrogene Differenzierung von hMSZ unter Zugabe von TGF-ß1 über 10 Tage induziert werden kann. Ob diese 10-tägige Prädifferenzierung zu einem ausreichend stabilen Gelenkknorpelregenerat führen kann, muss letztendlich im Tierversuch überprüft werden.
Um Arzneimittelwechselwirkungen von Arzneistoffen sowie neuen Arzneistoffkandidaten zu vermeiden, werden zur Abschätzung des Interaktionsrisikos so genannte In-vitro-Interaktionsstudien durchgeführt. Hierfür werden vor allem Mikrotiterplatten-basierte Fluoreszenz- und LC/MS-Methoden verwendet. Das Ziel dieser Arbeit war die Untersuchung der Anwendbarkeit und Validität dieser In-vitro-Methoden bezüglich der Inhibition von CYP-Enzymen durch Arzneipflanzenextrakte. Die in dieser Arbeit erhaltenen Daten belegen, dass die verwendeten Fluoreszenz-Assays für Pflanzenextrakte keine validen Ergebnisse liefern und für die Bestimmung der inhibitorischen Aktivität von Pflanzenextrakten nur in wenigen Fällen geeignet sind. Bei einigen untersuchten Pflanzenextrakten wurden sehr starke inhibitorische Aktivitäten gefunden, da durch Quenching des Fluoreszenzsignals falsch positive Ergebnisse vorgetäuscht wurden. Ebenso war die Inhibition bei einigen Pflanzenextrakten aufgrund einer starken Eigenfluoreszenz sehr schwach oder konnte überhaupt nicht bestimmt werden. Des Weiteren wurden als Referenzmethoden für die Bestimmung der Inhibition von CYP-Enzymen LC/MS-basierte Methoden mit Online-Festphasenextraktion verwendet, die speziell für Pflanzenextrakte entwickelt und validiert wurden. Die Ergebnisse der LC/MS-basierten CYP-Assays wurden durch die Pflanzenmatrix nicht beeinflusst, so dass diese Assays hervorragend als Referenzmethoden für die Bestimmung der inhibitorischen Aktivität von Pflanzenextrakten geeignet sind. Bei sehr hohen Extraktkonzentrationen zeigten einige Pflanzenextrakte sehr starke Abweichungen der mittels LC/MS und Fluorimetrie in Mikrotiterplatten erhaltenen inhibitorischen Aktivität. Die Verwendung von niedrigen Extraktkonzentrationen führte zu einer besseren Übereinstimmung der erhaltenen Ergebnisse. D.h. vor allem bei hohen Extraktkonzentrationen sind starke Quenching- und Eigenfluoreszenz-Effekte zu erwarten. Dennoch sind auch bei niedrigen Extraktkonzentrationen diese Effekte nicht auszuschließen. In den meisten Veröffentlichungen wurden sehr hohe Testkonzentrationen für die Bestimmung der inhibitorischen Aktivität von Pflanzenextrakten verwendet, so dass mit hoher Wahrscheinlichkeit aufgrund von Quenching- und Eigenfluoreszenz-Effekten falsch positive bzw. negative Ergebnisse erhalten wurden. Untersuchungen zum Quenching haben gezeigt, dass die meisten Extrakte in den üblicherweise verwendeten Konzentrationen (ca. 10-1000 µg/ml) die Fluoreszenzintensität der Metabolite sehr stark reduzierten. Die Quenching-Effekte der Pflanzenextrakte beeinflussten das Fluoreszenzsignal aller enzymatisch gebildeten Metabolite (Cumarin-Derivate, Resorufin, Fluorescein), wobei die Quenching-Effekte bei Resorufin und Fluorescein in ihrer Stärke und Häufigkeit geringer ausfielen. Bei CYP2B6, CYP2C9 und CYP2D6 wurden in Verbindung mit Fluoreszenzsubstraten, die eine Cumarinstruktur aufweisen, sehr oft falsch negative oder gar keine Ergebnisse erhalten, weil die Eigenfluoreszenz der Extrakte die Metabolitenfluoreszenz überlagerte. Quenching-Effekte traten bei den untersuchten Pflanzenextrakten weitaus häufiger auf als eine Eigenfluoreszenz. Aufgrund dieser Tatsachen können die Mikrotiterplatten-basierten Fluoreszenz-Methoden nur eingesetzt werden, wenn vorher gezeigt wurde, dass die Pflanzenextrakte bei allen Testkonzentrationen sowie bei verschiedenen Metabolitenkonzentrationen weder Quenching- noch Eigenfluoreszenz-Effekte zeigen. Ebenso wurde in dieser Arbeit gezeigt, dass die bisher in Veröffentlichungen durchgeführten Kontrollinkubationen nur bedingt zur Kompensation von Quenching- und Eigenfluoreszenz-Effekten geeignet sind. Das Auftreten und Ausmaß der Quenching- und Eigenfluoreszenz-Effekte sind abhängig vom Inhibitor (Pflanzenextrakt), der Inhibitorkonzentration, dem Metaboliten und dessen Anregungs- und Emissionswellenlänge sowie der Metabolitenkonzentration, die durch die enzymatische Umsetzung des Substrats und der inhibitorischen Aktivität des Inhibitors bestimmt wird. Während der Inhibitor, die zu testenden Inhibitorkonzentrationen, der Metabolit sowie dessen Anregungs- und Emissionswellenlänge eine feste Größe darstellen, ist die Metabolitenkonzentration je nach inhibitorischer Aktivität des Inhibitors sehr unterschiedlich. D. h. letztendlich hängt das genaue Ausmaß der Eigenfluoreszenz- und Quenching-Effekte von der inhibitorischen Aktivität der Pflanzenextrakte ab. Es konnte gezeigt werden, dass je geringer die Metabolitenkonzentration ist, desto stärker wird das Fluoreszenzsignal reduziert (Quenching) bzw. erhöht (Eigenfluoreszenz). Eine sinnvolle Kontrollinkubation zur Kompensation von Quenching- und Eigenfluoreszenz-Effekten kann also gar nicht durchgeführt werden. Bei In-vitro-Untersuchungen zur Bestimmung der inhibitorischen Aktivität ist die Metabolitenkonzentration nicht bekannt und somit der Einfluss der Effekte nicht bestimmbar.
Der Prozess der adulten Neurogenese wird durch eine Vielzahl von Faktoren beein-flusst. Zu diesen zählt auch der Neurotransmitter und Second Messenger Stickstoffmonoxid (NO). Ziel der vorliegenden Arbeit war es, explizit den Einfluss des von der neuronalen NO-Synthase (nNOS) gebildeten NO-Moleküls auf die Teilprozesse des Überlebens und der Migration neu gebildeter Zellen im Bereich des Gyrus dentatus (DG) adulter Mäuse zu untersuchen. Um ausschließlich den Einfluss von nNOS untersuchen zu können, wurden die Experimente der vorliegenden Arbeit mit einem genetischen Modell der nNOS-defizienten Maus durchgeführt. Die Untersuchung des Überlebens und der Migration neu gebildeter Zellen im Bereich des DG der unterschiedlichen nNOS-Genotypen fand anhand des immunhistochemischen Nachweises des Thymidin-Analogons 5-Brom-2'-desoxyuridin (BrdU) sowie der quantitativen Analyse der BrdU-positiven Zellen statt. Um eine Aussage zum Überleben (sog. Survival) und zur Migration treffen zu können, wurde das Gewebe der Versuchstiere erst vier Wochen nach den erfolgten BrdU-Injektionen entnommen. Die Survivaluntersuchung zeigte eine im Vergleich zu den Kontrollen hochsignifikant erhöhte Anzahl bzw. Konzentration überlebender neu gebildeter Zellen in der Subgranulärzone (SGZ) und Körnerzellschicht (KZS) des DG der nNOS-Knockout(KO)-Mäuse. Die Migrationsuntersuchung ergab einen signifikant erhöhten Anteil der nach vier Wochen in die KZS eingewanderten neu gebildeten Zellen in den nNOS-KO-Mäusen. Das von nNOS gebildete NO scheint somit einen hemmenden Einfluss auf das Überleben und die Migration neu gebildeter Zellen im Bereich des DG adulter Mäuse zu besitzen. Um zu untersuchen, auf welche Weise das von Neuronen gebildete NO-Molekül die Teilprozesse des Überlebens und der Migration hemmen könnte, wurde zunächst die räumliche Nähe zwischen neuronalen Stamm- bzw. Vorläuferzellen und nNOS-positiven Zellen mit Hilfe von Kolokalisationsstudien mit fluorochrommarkierten Antikörpern gegen die Antigene BrdU und nNOS untersucht. Dazu wurden Mäuse verwendet, denen zum Nachweis der Proliferation adulter Stamm- bzw. Vorläuferzellen erst kurz vor der Gewebeentnahme BrdU injiziert worden war. Da die im Bereich des DG nur in geringer Anzahl vorliegenden nNOS-positiven Zellen relativ weit entfernt von den BrdU-positiven Zellen detektiert wurden, erscheint ein direkter Einfluss des von Neuronen gebildeten NO-Moleküls auf die neuronalen Stamm- bzw. Vorläuferzellen unwahrscheinlich. Um zu erforschen, ob der hemmende Einfluss von nNOS durch neurotoxische Eigen-schaften des NO-Moleküls bedingt ist, fand die Fluoro-Jade B(F-J B)-Färbung zum Nachweis degenerierender Neurone statt. Im Rahmen dieser Untersuchung zeigte sich kein signifikanter Unterschied hinsichtlich der Anzahl degenerierender Neurone im Bereich des DG der nNOS-KO- und nNOS-Wildtyp-Tiere. Die hemmende Wirkung des von Neuronen gebildeten NO-Moleküls auf das Überleben und die Migration muss folglich auf einen anderen Mechanismus als auf den der Neurotoxizität zurückzuführen sein. Das Ergebnis der F-J B-Färbung ist jedoch angesichts des hochsignifikant erhöhten Überlebens neu gebildeter Zellen im Bereich des DG der nNOS-KO-Mäuse bei vergleichbarem KZS-Volumen der verschiedenen nNOS-Genotypen durchaus kritisch zu bewerten und sollte durch andere Nachweise der Zelldegeneration überprüft werden. Der hemmende Einfluss von nNOS auf das Überleben neu gebildeter Zellen im Bereich des DG adulter Mäuse wurde schließlich auf dem Hintergrund der vielfach beschriebenen antiproliferativen und einer die Differenzierung fördernden Wirkung des NO-Moleküls interpretiert. So scheint das von nNOS gebildete NO den Prozess des Überlebens dadurch zu hemmen, dass es als antiproliferatives Agens den Übergang der neuronalen Vorläuferzellen aus dem Stadium der Proliferation in das der Differenzierung induziert. Diese Hypothese ließe sich durch entsprechende Kolokalisationsstudien zur Differenzierungsrichtung neu gebildeter Zellen im Bereich des DG adulter Mäuse erhärten. Zur Klärung der Zusammenhänge zwischen NO und Migration bedarf es erst noch grundlegender Untersuchungen zum physiologischen Ablauf der Migration neu gebildeter Zellen im Bereich des DG.
Die Blut-Hirn-Schranke wird hauptsächlich vom Endothel der Hirngefäße gebildet und stellt die wichtigste Barriere zwischen Blutkompartiment und Hirnparenchym dar. Hauptverantwortlich für die Barrierefunktion der Gehirnkapillaren sind die Tight Junctions, die den Interzellularspalt des Endothels verschließen und dadurch die parazelluläre Permeabilität hydrophiler Moleküle und Ionen regulieren und einen hohen elektrischen Widerstand aufbauen. Das 65 kDa Transmembranprotein Occludin ist ein zentrales Element der Tight Junctions: Eine Induktion von Occludin führt zur Erhöhung der Barriereeigenschaften, während eine Erniedrigung des Occludin-Gehaltes zu einer verstärkten Kapillardurchlässigkeit und potenziell zu einer Schädigung des Hirngewebes führt. Im klinischen Alltag werden bereits seit vierzig Jahren Kortikosteroide bei Erkrankungen mit geschädigter Blut-Hirn-Schranke erfolgreich eingesetzt. Auch experimentell konnte im hiesigen Labor durch die Arbeitsgruppe von Prof. Förster eine Transaktivierung von Occludin durch Glukokortikoide wie Dexamethason nachgewiesen werden. Die zugrunde liegenden regulatorischen Mechanismen der Occludintransaktivierung blieben weitgehend unbekannt, insbesondere die Frage, ob die Geninduktion über direkte Zielgentransaktivierung oder über eine Protein-Protein-Interaktion mit anderen Transkriptionsfaktoren erfolgt. Das Vorhandensein putativer Glukokortikoid-responsiver Elemente innerhalb des Occludin-Promoters war ebenso noch nicht bekannt. In dieser Arbeit konnte dargestellt werden, dass für die erhöhte Occludin-Expression in Endothelzellen von Hirngefäßen durch Glukokortikoide ein funktioneller Glukokortikoid-Rezeptor als Homodimer nötig war. In den Experimenten wurden die jeweiligen Transaktivierungsniveaus des Occludin-Promoters durch einen Luciferase-Promoter-Reporter-Assay verglichen. Es wurden zum einen der Wildtyp-Glukokortikoidrezeptor, zum anderen ein mutagenisierter Rezeptor eingesetzt, dem die entscheidende Dimerisierungseigenschaft fehlt. Ohne die Ausbildung eines Rezeptor-Homodimers kann die Bindung an die Promoter-DNA nicht erfolgen. Im Vergleich zeigte sich, dass nur der Wildtyp-Glukokortikoidrezeptor zu einer erhöhten Genexpression führte, der mutagenisierte Rezeptor zeigte keine Induktion. Zudem konnte im Rahmen dieser Arbeit eine Bindungsstelle des Glukokortikoidrezeptors auf dem Occludin-Promoter identifiziert werden. Die Identifizierung des Glukokortikoid-responsiven Elements erfolgte durch Untersuchung der Glukokortikoid-Responsivität verschiedener Abschnitte des Occludin-Promoters. Auf zwei dieser Abschnitte fanden sich Gensequenzen, die der etablierten kanonischen Konsensussequenz und verschiedenen in der Literatur beschriebenen degenerierten Elementen entsprachen. Im Promoter-Reporter-Assay zeigte sich nur im distalen Promoterabschnitt eine erhöhte Occludin-Expression nach Glukokortikoid-Gabe. Dieses distale Element aus zwei Halbelementen (5’-ACATGTnnnnACAAAT-3’) wurde durch Immunopräzipitationsassays weiter eingegrenzt. Eine Mutagenisierung der Basenabfolge mit anschließend ausbleibender Transaktivierung und Immunopräzipitation bestätigte die Funktionalität des Glukokortikoid-responsiven Elements. Zusammenfassend konnte in dieser Arbeit erstmals die direkte dimerisierungsabhängige Glukokortikoidrezeptor-vermittelte Induktion von Occludin nachgewiesen und ein neues degeneriertes Glukokortikoid-responsives Element identifiziert werden, das für die Transaktivierung des Occludingens essentiell ist.
Der Einfluss der Mischintensität sowie der Härte des Trägermaterials auf die Fließregulierung trockener Pulver wurde untersucht. Binäre Mischungen aus Maisstärke bzw. DATEM und diversen nanostrukturierten Fließregulierungsmitteln vom Typ AEROSIL, SIPERNAT und PRINTEX wurden in einem Turbula-Freifallmischer bzw. in einem Somakon-Labormischer hergestellt und mithilfe eines Zugspannungstesters hinsichtlich ihrer Fließeigenschaften charakterisiert. Es zeigte sich, dass der Energieeintrag während des Mischens einen großen Einfluss auf die Potenz der Fließregulierungsmittel hat, da das Zugspannungsminimum durch intensiveres Mischen wesentlich schneller erreicht werden kann. Es ist allerdings nicht möglich, den charakteristischen Wert der minimal erreichbaren Zugspannung durch Anwendung höherer Scherkräfte weiter abzusenken. Die optimale Mischzeit sollte nicht überschritten werden, da ansonsten ein Verlust der Fließfähigkeit eintritt. Es konnte gezeigt werden, dass der Verlust der fließregulierenden Wirkung auf eine Abflachung der Gastpartikeladsorbate zurückzuführen ist, welche nun zu klein sind, um als Oberflächenrauigkeiten zu fungieren. Eine Fließregulierung der weichen Modellsubstanz DATEM war mit allen nanostrukturierten Materialien möglich. Die weichen Schüttgutteilchen sind somit in der Lage, ausreichend Energie aufzubringen, um größere Agglomerate der Gastpartikel zu zerstören und diese anschließend zu adsorbieren. Die Reihenfolge der Einstufung des fließregulierenden Potenzials unterscheidet sich jedoch stark von den bei Maisstärke erhaltenen Ergebnissen. Es zeigte sich, dass die Gastpartikel-Schicht nach längerem Mischen kompaktiert, jedoch nicht in die Trägeroberfläche eingedrückt wird.
Untersuchungen zu immunologischen Pathomechanismen bei der Entstehung chronischer Schmerzsyndrome
(2009)
Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurden anhand eines Tiermodells zunächst Hinweise für die pathogene Relevanz von Serumfaktoren für die Entstehung von chronischen Schmerzsyndromen und assoziierten Symptomen gesucht. Es zeigten sich bei Versuchsmäusen nach intraperitonealer Injektion von Serum eines Patienten mit komplexem regionalem Schmerzsyndrom (CRPS) im Vergleich zu Kontrolltieren, denen Serum von gesunden Blutspendern injiziert wurde, Veränderungen des Spezies-spezifischen, explorativen Verhaltensmusters, welche erste Hinweise auf schmerzassoziiertes Verhalten liefern. Aufgrund dieser Befunde und der Hypothese der Präsenz einer humoralen Autoimmunreaktion bei der Entstehung chronischer Schmerzsyndrome wurde die Seroprävalenz für Antikörper gegen eine Vielzahl potentieller Autoantigene bei Patienten mit CRPS oder Fibromyalgiesyndrom im Vergleich zu gesunden Kontrollprobanden mittels immunhistochemischer Färbungen gegen murines Gewebe untersucht, wobei kein für die beschriebenen Schmerzerkrankungen pathognomonischer Autoantikörper identifiziert werden konnte. Die vorliegende Arbeit erfüllte ihren Zweck als Pilotprojekt, indem sie wichtige Daten lieferte, die für weitere Untersuchungen wegweisend sind. Dies bezieht sich im Besondern auf notwendige Änderungen bei den In-vitro-Methoden zur Detektion von Autoantikörpern. Zudem müssen die In-vivo-Experimente unter Einbeziehung sensorischer Verhaltenstests wiederholt und durch Fraktionierung der injizierten Serumproben erweitert werden, um gegebenenfalls Autoantikörper als Pathogene der Erkrankungen identifizieren zu können. Die in der vorliegenden Arbeit beschriebenen Erkenntnisse bieten einen Einblick in mögliche pathophysiologische Mechanismen bei der Entstehung von chronischen, idiopathischen Schmerzzuständen und könnten als Basis für neue Überlegungen über den Einsatz immunmodulierender Therapiestrategien bei derartigen Syndromen dienen.
In der vorliegenden Studie wurde zur Klärung der Fallzahl durchgeführter Vasektomien ein erster Fragebogen an alle 151 niedergelassenen Urologen Bayerns geschickt, mit der Bitte um Beantwortung der Fragen nach Anzahl der durchgeführten Vasektomien im Jahr 2002, angewandte Form der Anästhesie, ambulante oder stationäre Durchführung, und aufgetretene Komplikationen oder Nebenwirkungen. Es ergab sich eine hochgerechnete Zahl von rund 9.000 durchgeführten Vasektomien in Bayern (auf ganz Deutschland bezogen rund 59.400 Eingriffe). Die Komplikationsrate ist mit 1,1% als sehr niedrig zu bezeichnen. Die Sterilisation des Mannes ist somit trotz eines gut ambulant durchführbaren Eingriffs, einer niedrigen Komplikationsrate und hohen Erfolgsrate noch immer ein wenig genutztes Mittel zur Kontrazeption und Familienplanung in Deutschland. In einer weiteren Fragebogenstudie wurden von April bis Oktober 2002 insgesamt 376 Patientinnen einer gynäkologischen Praxis in Würzburg im Alter von bis zu 62 Jahren über die erwartete Wirkungsweise, erwartete Nebenwirkungen und über ihre Einstellung bzw. Kenntnisse zur Vasektomie befragt. Es zeigte sich ein allgemein hoher Wissensstand. Dennoch fielen einige Unsicherheiten bezüglich der Nebenwirkungen und Begleiterscheinungen, bzw. Folgen einer Vasektomie auf. Die weitaus meisten Befragten (83,8 %) informieren sich über die Medien und Bekannte/Verwandte. Nur 13,3 % geben den Gynäkologen bzw. Urologen als Informationsquelle an. Es besteht ein Nachholbedarf bei der fachkompetenten Aufklärung über Vasektomie als Mittel zur Kontrazeption beim Mann durch die Ärzte.
Hintergrund. Die „schmerzfreie Klinik" sowie die postoperative Schmerztherapie sind ein zentrales Thema in der heutigen Zeit. Im Bezug zu den ständigen Diskussionen zur Verbesserung der postoperativen Schmerztherapie und den unzähligen Forderungen nach einem Akutschmerzdienst, scheinen in Anbetracht der gegenwärtigen Kostenentwicklungen, preisgünstige oder kostenneutrale Alternativen zur schnellen und einfachen Verbesserung der Schmerztherapieversorgung ein „heiliger Gral“51 zu sein. Kliniken der Grund- und Regelversorgung, denen im Gegensatz zu Kliniken der Maximalversorgung nur beschränkte Ressourcen zur Verfügung stehen, ist die Einrichtung eines ASD oft nicht möglich2. Ziel dieser Studie war es, die Auswirkung der Implementierung einer standardisierten Schmerztherapie auf den postoperativen Schmerzverlauf nach orthopädischen Operationen zu untersuchen. Patienten und Methoden. Es wurden zwei orthopädische Patientengruppen untersucht, die sich einem operativen Eingriff unterzogen haben. Gruppe I (n = 249) erhielt eine unsystematische Schmerztherapie, die individuell und indikationsspezifisch erfolgte, Gruppe II (n = 243) erhielt eine standardisierte Schmerztherapie. Der Effekt der Schmerztherapie wurde mit einem Schmerzerfassungsprotokoll regelmäßig dokumentiert. Ergebnisse. Die Schmerzmessung ergab eindeutige Unterschiede im Schmerzerleben der beiden Gruppen. Patienten der Gruppe II gaben bis zum 9. postoperativen Tag signifikant weniger Schmerzen an. Im Gegenzug traten jedoch bei Gruppe II bis Tag 3 signifikant mehr unerwünschte Nebenwirkungen auf, insbesondere aus dem gastrointestinalen Formenkreis. Mobilität und Stimmung konnten durch die standardisierte analgetische Therapie ebenfalls signifikant verbessert werden. Schlussfolgerung. Unsere Ergebnisse zeigen, dass die Einführung eines standardisierten Schmerztherapieschemas für ein Haus mittlerer Größe (150 Betten) und einem Operationsspektrum, welches zum großen Teil sehr schmerzhafte knochenchirurgische Eingriffe beinhaltet, ein geeignetes Organisationsmodell zur Verbesserung der postoperativen Schmerztherapie darstellt. Die Implementierung einer standardisierten Schmerztherapie ist mit geringem personellem und überschaubarem zeitlichem Aufwand verbunden und ermöglicht auch ohne die Einführung eines Akutschmerzdienstes bei gleich bleibenden Ressourcen eine signifikante Verbesserung. Sie wurde vom ärztlichen Dienst und insbesondere vom Pflegepersonal positiv aufgenommen und ist im Hinblick auf die Reduzierung der postoperativen Schmerzen erfolgreich. Auch Mobilität und Stimmung der Patienten wurden positiv beeinflusst. Als Folge stieg jedoch die Inzidenz der Nebenwirkungen.
Variationen im Gen der Tryptophanhydroxylase 2 (TPH2), das den geschwindigkeitsbestimmenden Schritt der Serotoninsynthese katalysiert, wurden mit psychiatrischen Erkrankungen, die durch emotionale Dysregulation charakterisiert sind, in Verbindung gebracht. Die vorliegende Arbeit evaluierte die Rolle von TPH2 Varianten und Haplotypen bei Persönlichkeitsstörungen der Cluster B und C. Dazu wurden 420 Patienten mit Cluster B oder Cluster C Persönlichkeitsstörung (nach DSM-IV-TR) sowie 336 gesunde Probanden als Kontrollgruppe bezüglich TPH2 SNPs (rs4570625, rs11178997, rs4341581, rs4565946) genotypisiert. Die Persönlichkeitsstörungen wurden mit Hilfe des „Strukturierten Klinischen Interviews für DSM-IV-TR, Achse II“ (SKID-II) diagnostiziert und in die Cluster A, B und C eingeteilt. Die vorliegenden Resultate verknüpfen potentiell funktionelle TPH2 Varianten – insbesondere den rs4570625 SNP – mit Cluster B und Cluster C Persönlichkeitsstörungen. Für beide Patientengruppen zeigte sich eine signifikante globale Assoziation. Das T-Allel von rs4570625 war sowohl mit Cluster B als auch Cluster C Persönlichkeitsstörungen signifikant assoziiert. Diese Ergebnisse bestätigen TPH2 als ein Suszeptibilitäts- und/oder Modifier-Gen von affektiven Spektrumsstörungen. Die Relevanz für die Ätiologie von adulten ADHS und dramatisch-emotionalen Cluster B beziehungsweise ängstlich-furchtsamen Cluster C Persönlichkeitsstörungen muss durch weitere Studien untersucht werden.
Seit den klinischen Beobachtungen Brocas und Wernickes wissen wir, dass die für Sprach-produktion und Sprachperzeption verantwortlichen neuronalen Netzwerke überwiegend in der linken Hemisphäre repräsentiert sind. Allerdings zeigen Männer und Frauen im Erwachsenen-alter eine ungleich starke Ausprägung der sprachfunktionellen Hemisphärendominanz, wobei man annimmt, dass im weiblichen Gehirn verbale Informationen eher bilateral verarbeitet werden, wohingegen im männlichen Geschlecht ein linkshemisphärisch-lateralisiertes Akti-vierungsmuster imponiert. In jüngster Zeit weisen eine Reihe wissenschaftlicher Untersu-chungen darauf hin, dass schon im frühen Kindesalter eine dem adulten Gehirn ähnliche, strukturelle ebenso wie funktionelle Asymmetrie in Bezug auf die sprachverarbeitenden Do-mänen existiert. Die vorliegende Arbeit ist im Rahmen der Arbeitsgruppe „Säuglingsschreianalyse“ von Frau Prof. Dr. K. Wermke in Ergänzung des Satellitenprojekts „Hormonstudie“ der durch die Deutsche Forschungsgemeinschaft e. V. sowie das Max-Planck-Institut für Kognitions- und Neurowissenschaften Leipzig geförderten, interdisziplinären Langzeitstudie „Deutsche Sprachentwicklungsstudie“ (www.glad-study.de) entstanden. Sie fokussiert auf der Untersu-chung einer eventuell bereits während des frühkindlichen Spracherwerbs apparenten funktio-nellen „Überlegenheit“ des weiblichen Geschlechts als Ausdruck einer vermutlich schon im frühen Säuglingsalter manifesten, geschlechtsspezifisch unterschiedlich ausgeprägten Hemi-sphärendominanz für Sprache. Der klinisch-experimentelle Schwerpunkt beruht hierbei auf der kategorial-quantitativen Analyse von strukturellen, im engeren Sinne melodisch-rhythmischen Formeigenschaften der Lautierungen gesunder Säuglinge, aufgenommen im Al-ter von vier und acht Lebenswochen, sowie einer anschließenden Evaluierung der Melodie-entwicklung anhand der Häufigkeitsverteilung der definierten Signalstrukturkategorien. Nachdem im Rahmen vorangegangener Untersuchungen insbesondere der selektiven Östradi-olwirkung eine höhergradige synaptische Organisation sowie eine infolgedessen verbesserte interhemisphärische Konnektivität mit konsekutiv eher bilateral-symmetrischer Repräsentati-on der Sprachfunktion zugeschrieben worden war, galt es nachfolgend zu evaluieren, inwie-weit etwaige Differenzen in der Melodieentwicklung des Säuglingsschreis mit Unterschieden der Sexualhormonkonzentrationen im kindlichen Serum korrelieren. Auf der Basis der von uns erhobenen Daten konstatierten wir bei den weiblichen Studienteil-nehmern im Alter von acht Wochen eine größere relative Häufigkeit sämtlicher komplexer Signalstrukturelemente, wobei die geschlechtsspezifisch ungleich zunehmende melodische Komplexität der sprachvorbereitenden Lautierungen hochsignifikant mit den im Alter von vier Lebenswochen gemessenen Östradiol-Serumkonzentrationen korrelierte. Zusammenfassend betrachtet sehen wir die eingangs formulierte These, wonach insbesondere die Einwirkung hoher Östradiolkonzentrationen während eines definierten Intervalls physio-logischer Plastizität der sprachspezifischen (kortiko-)neuronalen Netzwerke für die frühzeiti-ge Generierung formaler prosodischer Komplexitätsmuster im individuellen Sprachentwick-lungsprofil verantwortlich sein sollte, experimentell bestätigt. Als ursächlich hierfür nehmen wir eine reduzierte sprachfunktionelle Lateralität zugunsten der für die Prosodieentwicklung verantwortlichen, sprachrelevanten Areale der rechten Hemisphäre an. Die gesteigerte proso-dische Qualität der vorsprachlichen Lautierungen als Ausdruck der kindlichen Fähigkeit zur intentional-akzentuierenden Modulation der Schreimelodie können wir zugleich als einen in-dividuellen Entwicklungsvorsprung im Spracherwerbsprozess interpretieren.
In der vorliegenden Arbeit wurden Lautäußerungen von Säuglingen mit orofazialen Spalten im Alter von der 9. bis zur 16. Lebenswoche untersucht. In diesem Alter treten erste prä-artikulatorische Phänomene auf, die den Übergang von der anfänglich nur durch phonatorische Mechanismen bestimmten Lautproduktion zur phonatorisch-artikulatorischen Lautproduktion charakterisieren. Dies ist ein essentieller Entwicklungsschritt für die spätere Sprechfähigkeit. Orofaziale Spalten gehen häufig mit späteren Sprech- und Sprachstörungen einher. Dies äußert sich z. B. in einer Nasalisierung von Vokalen (Hardin und Grunwell, 1998; Kummer et al., 1992). Sprech- und Spracherwerb beginnen nicht erst, wenn die ersten Worte produziert werden, sondern faktisch unmittelbar nach der Geburt. Wesentliche Komponenten der für das spätere Sprechen erforderlichen, fein kontrollierten Abstimmung zwischen respiratorischen, phonatorischen und artikulatorischen Mechanismen werden bereits im Verlauf des ersten Lebensjahres erworben. Das für eine unauffällige Sprechentwicklung erforderliche vorsprachliche Entwicklungsprogramm erreicht im Alter von drei bis vier Monaten eine kritische Phase. Nachdem im Weinen der ersten beiden Lebensmonate die Abstimmung zwischen respiratorischen und phonatorischen Prozessen „geübt“ wurde und im Ergebnis zunehmend komplexere Schreimelodien und rhythmische Lautvariationen erzeugt werden, beginnt mit drei bis vier Monaten (Wermke et al., 2005) die Abstimmung zwischen Phonation und Artikulation. Das erfolgreiche Absolvieren dieses bedeutsamen Entwicklungsschrittes ist möglicherweise eine Grundvoraussetzung für eine nachfolgende unauffällige Sprach- und Sprechentwicklung. Säuglinge mit orofazialen Spalten sind bezüglich dieser Entwicklung aufgrund ihrer mehr oder weniger ausgeprägten Vokaltraktmalformationen und der damit verbundenen Funktions-einschränkungen der orofazialen Muskulatur erheblich benachteiligt. Durch die Auswertung von 871 Lautäußerungen von 12 Säuglingen mit orofazialen Spalten konnten prä-artikulatorische Vorgänge bei diesen Kindern erstmalig quantitativ charakterisiert werden. Dazu wurden Spektralanalysen, Melodieanalysen und Resonanzfrequenzanalysen durchgeführt und relevante Parameter berechnet. Die Untersuchung basiert auf dem durch Voruntersuchungen erarbeiteten Konzept, dass die Entwicklung der Artikulation mit einer Abstimmung (Tuning) zwischen laryngeal erzeugter Melodie und im Vokaltrakt erzeugten Resonanzfrequenzen beginnt. Im weiteren Verlauf der Entwicklung kommt es zu schnellen Übergängen von Resonanzfrequenzen zwischen den Harmonischen und der Melodie (Wermke et al., 2005). Auf diese Weise werden erste vokalähnliche Laute erzeugt und die für das spätere Babbeln erforderlichen Vorübungen absolviert. Die Auswertung dieser Entwicklungsschritte bei den hier untersuchten Schreien von Säuglingen mit orofazialen Spalten zeigte eine leichte Entwicklungsverzögerung dieser Kinder im Vergleich zu einer altersgleichen Kontrollgruppe von Säuglingen ohne orofaziale Spalten. Erstmalig konnten aber in der vorliegenden Arbeit solche Verzögerungen durch geeignete Messgrößen quantitativ charakterisiert werden. Neben einer generellen Entwicklungsverzögerung bezüglich erster artikulatorischer Aktivitäten der Spaltgruppe, gegenüber der zu Referenzzwecken herangezogenen Kontrollgruppe, wurden aber gleichzeitig große interindividuelle Unterschiede zwischen den Säuglingen mit orofazialen Spalten gefunden. Dies war zu erwarten, da Individuen mit orofazialen Spalten eine sehr heterogene Population darstellen, die darauf beruht, dass eine orofaziale Spaltbildung keine spezifische Erkrankung, sondern vielmehr ein Symptom vieler möglicher gestörter Entwicklungsprozesse darstellt. Selbst innerhalb einer Gruppe von Kindern gleichen Spalttyps gibt es teilweise erhebliche interindividuelle Entwicklungsunterschiede. Ein zu Beginn der Studie erwarteter Einfluss der Platte auf die beginnende vorsprachliche Artikulation konnte aufgrund der vorliegenden Datenbasis und der o. g. interindividuellen Unterschiede nicht nachgewiesen werden.
In der vorliegenden Studie wurden zwei Patientenkollektive untersucht, um zum einen die Prävalenz und zum anderen die klinische Bedeutung von Bogengangsdehiszenzen zu erfassen. Des Weiteren wurde bei Patienten, bei denen sowohl eine MRT als auch eine CT des Felsenbeins zur Verfügung standen, die Vergleichbarkeit dieser beiden Bildgebungs- modalitäten bei der Beurteilung von Bogengangsdehiszenzen geprüft. Zur Berechnung der Prävalenz von Bogengangsdehiszenzen wurde ein Kollektiv gewählt, bei dem eine Schnittbildgebung des Felsenbeins vorliegt und von dem kein Zusammenhang mit dem Auftreten von Bogengangsdehiszenzen vermutet werden kann (Patienten mit Akustikusneurinom aus dem Archiv des Klinikums Fulda). Bei 2,1 % der Patienten bzw. 1,1 % der beurteilbaren Felsenbeinen wurde eine Grad 2, d.h. sichere Dehiszenz, bei 11,3 % der Patienten bzw. 7,3 % der Felsenbeine eine Grad 1, d.h. mögliche Dehiszenz festgestellt. Zur Ermittlung der klinischen Relevanz von Bogengangsdehiszenzen wurden 400 CTs und MRTs der Schädelbasis auf das Auftreten von Dehiszenzen hin untersucht. Von den Patienten mit Grad 2 Dehiszenzen wurde die Krankenakte aus dem Archiv angefordert und nach Symptomen gesucht, die in Zusammenhang mit der Bogengangsdehiszenz stehen könnten. Als Kontrolle wurden den 20 Fällen jeweils ein Patient gleichen Geschlechts und etwa gleichen Alters in matched - pair Technik zugeordnet. In 90,9 % der Fälle und bei 82,8% der Patienten aus dem Kontrollkollektiv (jeweils bezogen auf die einzelnen Felsenbeine) trat eine Innenohrschwerhörigkeit auf, bei 8,7 % der Fälle und 7,3 % der Kontrollen trat ein Ohrgeräusch auf. Bei 15 % der Patienten mit Grad 2 Dehiszenz wurde eine Schwindelsymptomatik, bei 10 % eine angeborene Fehlbildung des Ohres festgestellt; beides war bei keiner der Personen in der Vergleichsgruppe der Fall. Vor allen Dingen bei 4 der 20 Fälle sollte auf Grund der Symptomkonstellation differentialdiagnostisch die Grad 2 Dehiszenz als ursächlich für die klinische Symptomatik in Betracht gezogen werden. Bei 80% der Felsenbeine mit Bogengangsdehiszenz, von denen eine Tonschwellenaudiometrie vorlag, wurde eine Schallleitungsstörung festgestellt. Dagegen wurde bei nur 31 % der Felsenbeine ohne Bogengangsdehiszenz eine solche Schallleitungskomponente beschrieben. In der Korrelation der Graduierung der Bogengangsdehiszenzen in der MRT und der CT wurde kein systematischer Unterschied gefunden. Wir sehen daher beide Bildgebungsmodalitäten als gleichwertig in der Diagnosefindung von Bogengangs- dehiszenzen an. Unsere Studie könnte insofern zur Qualitätsverbesserung des ärztlichen Handelns beitragen, als dass sie den Hinweis liefert, dass vor allem beim Vorliegen einer Fistelsymptomatik bzw. eines Tulliophänomens eine Bogengangsdehiszenz als Differentialdiagnose in Betracht zu ziehen und auch als solche im Befund festzuhalten ist. Dies könnte den weiteren Therapieverlauf entscheidend beeinflussen.
Im ersten Teil der vorliegenden Arbeit wurde der monoklonale Antikörper IV´D4 biochemisch charakterisiert und die zelluläre Verteilung des Antigens mittels Immunfluoreszenz-Mikroskopie untersucht. Durch elektronenmikroskopische Lokalisierungsexperimente wurde gezeigt, dass es sich dabei um Nuage handelt. Obwohl der Antikörper eine oozytenspezifische Struktur markierte, färbte er in der Immunfluoreszenz überraschenderweise auch somatische Xenopus Kulturzellen (A6 und XTC) an. Als nächstes wurde das Antigen von IV´D4 und damit eine neue Proteinkomponente der Nuage identifiziert. Durch Immunblots von prävitellogenen Oozyten und Expression rekombinanter Proteine wurde festgestellt, dass der Antikörper das Protein 42Sp50 erkennt. Es war nicht auszuschließen, dass die Nuage lediglich die somatischen EF1A-Isoformen akkumulieren. Tatsächlich werden alle drei EF1A-Isoformen in Oozyten exprimiert, wie RT-PCR-Experimente belegten. Die ubiquitäre Expression und hohe Sequenzverwandtschaft der beiden traditionellen Xenopus EF1A-Isoformen mit denen der Säuger veranlassten uns, die Nomenklatur anzugleichen (Xenopus EF1A-1 für EF1A-S und EF1A-2 für EF1A-O). Durch Mikroinjektion entsprechender mRNAs wurden Fluoreszenz-EF1A Fusionsproteine (gekoppelt an EGFP, monomeres DsRed oder monomeres RFP) in lebenden Oozyten exprimiert und lokalisiert. Neben 42Sp50 wurde auch die zweite Proteinkomponente der 42S Partikel, 42Sp43, in Form von fluoreszierenden Fusionsproteinen in Oozyten exprimiert und lokalisiert. In einem weiteren Teil der Arbeit wurde die Dynamik der Nuage untersucht. Dazu wurden Versuche mit verschiedenen Inhibitoren durchgeführt. Es sollte überprüft werden, ob die Hemmung unterschiedlicher zellulärer Prozesse Einfluss auf die strukturelle Organisation der Nuage hat. Zu Beginn der Arbeit lagen keine Kenntnisse darüber vor, in welchem Zellkompartiment das Assembly der 42S RNPs stattfindet. Zunächst wurden deshalb die beiden Proteine 42Sp50 und 42Sp43 als fluoreszierende Fusionsproteine in prävitellogenen Ooyzten koexprimiert. Ein eindeutiger Nachweis der spezifischen Interaktion zwischen 42Sp43 und 42Sp50 gelang insbesondere durch die transiente Expression der entsprechenden fluoreszenzmarkierten Proteinpaare in somatischen Kulturzellen (Xenopus A6 und Säuger COS-7 Zellen). Die hier beschriebene Koexpression von Proteinpaaren mit unterschiedlichen Fluoreszenzfarbstoffen in Säugerzellen stellt eine einfache Methode dar, um in vivo Interaktionen mikroskopisch sichtbar zu machen. Damit sollte es möglich sein, durch gezielte Mutationen und Deletionen von 42Sp50 und 42Sp43 diejenigen Aminosäuren und strukturellen Determinanten zu identifzieren, die bei der spezifischen Interaktion und damit beim Assembly der 42S Partikel eine Rolle spielen.
No abstract available
Two-particle excitations, such as spin and charge excitations, play a key role in high-Tc cuprate superconductors (HTSC). Due to the antiferromagnetism of the parent compound the magnetic excitations are supposed to be directly related to the mechanism of superconductivity. In particular, the so-called resonance mode is a promising candidate for the pairing glue, a bosonic excitation mediating the electronic pairing. In addition, its interactions with itinerant electrons may be responsible for some of the observed properties of HTSC. Hence, getting to the bottom of the resonance mode is crucial for a deeper understanding of the cuprate materials . To analyze the corresponding two-particle correlation functions we develop in the present thesis a new, non-perturbative and parameter-free technique for T=0 which is based on the Variational Cluster Approach (VCA, an embedded cluster method for one-particle Green's functions). Guided by the spirit of the VCA we extract an effective electron-hole vertex from an isolated cluster and use a fully renormalized bubble susceptibility chi0 including the VCA one-particle propagators.Within our new approach, the magnetic excitations of HTSC are shown to be reproduced for the Hubbard model within the relevant strong-coupling regime. Exceptionally, the famous resonance mode occurring in the underdoped regime within the superconductivity-induced gap of spin-flip electron-hole excitations is obtained. Its intensity and hourglass dispersion are in good overall agreement with experiments. Furthermore, characteristic features such as the position in energy of the resonance mode and the difference of the imaginary part of the susceptibility in the superconducting and the normal states are in accord with Inelastic Neutron Scattering (INS) experiments. For the first time, a strongly-correlated parameter-free calculation revealed these salient magnetic properties supporting the S=1 magnetic exciton scenario for the resonance mode. Besides the INS data on magnetic properties further important new insights were gained recently via ARPES (Angle-Resolved Photoemission-Spectroscopy) and Raman experiments which disclosed a quite different doping dependence of the antinodal compared to the near-nodal gap. This thesis provides an approach to the Raman response similar to the magnetic case for inspecting this gap dichotomy. In agreement with experiments and one-particle data obtained in the VCA, we recover the antinodal gap decreasing and the near-nodal gap increasing as a function of doping. Hence, our results prove the Hubbard model to account for these salient gap features. In summary, we develop a two-particle cluster approach which is appropriate for the strongly-correlated regime and contains no free parameter. Our results obtained with this new approach combined with the phase diagram and the one-particle excitations obtained in the VCA strongly constitute a Hubbard model description of HTSC cuprate materials.
In der vorliegenden Arbeit wurde in einem in-vivo-Tiermodell das Ausmaß der Tumorzelladhäsion an chirurgischen Nahtmaterialien untersucht. In zwei Nacktmäusen wurde durch orthotope Implantation ein humanes Magenkarzinom induziert. Nach Laparotomie wurde das Magenkarzinom freigelegt und folgende acht kommerziell verfügbare Fadensorten in der Stärke 4/0 (USP) in vivo durch vitales Tumorgewebe gezogen: Prolene®, Monoplus®, Monosyn®, PDS II® und Maxon® (jeweils monofil), Polysorb®, Safil® und Vicryl® (jeweils polyfil). Anschließend wurde die Fadenoberfläche direkt hinter der Nadel sowie zehn Zentimeter hinter der Nadel raster-elektronenmikroskopisch dargestellt und immunzytochemisch sowie molekular-biologisch auf die Adhäsion humaner Tumorzellen hin untersucht. Als qualitatives Nachweisverfahren dienten die EPIMET®-Färbung, bei der das humane epitheliale Stukturprotein Zytokeratin CK-20 im Zytoplasma farblich markiert wird, sowie eine nested-reverse-Transkriptase-Polymerasekettenreaktion (PCR) mit human-CK-20-spezifischen Primerpaaren. Die Rasterelektronenmikroskopie zeigte bei jeder Fadensorte auf mindestens einer Probe Zellbeläge. Der immunzytologische Nachweis erwies sich als wenig sensitiv und gelang nur für Proben von Monoplus®, Maxon® und Safil®. Die PCR identifizierte CK-20-positive Zellen auf allen polyfilen Fäden (Polysorb®, Safil® und Vicryl®) sowie den monofilen Sorten Monosyn®, Monoplus® und Maxon®. Alle PCR-Proben von Prolene® oder PDS II® waren negativ. Damit fiel die Tumorzelladhäsion auf monofilen Proben in der PCR signifikant geringer aus als auf polyfilen Proben (p < 0.017). Dies kann im wesentlichen mit der ausgeprägten Traumatisierung des Gewebes durch den Sägeeffekt polyfiler Fäden begründet werden. Unterschiede in der Zelladhäsion zwischen den einzelnen monofilen Fadensorten lassen sich möglicherweise auf ihre unterschiedliche chemische Struktur (polare Gruppen, Wasserstoffbrückenbindungen) und deren Interaktion mit der Tumorzelloberfläche zurückführen. Für die gastrointestinale Tumorchirurgie wird empfohlen, weiterhin eine konsequente No-Touch-Technik einzuhalten, um eine Exfoliation viabler Tumorzellen, deren Adhäsion an Nahtmaterial und damit das Risiko eines Anastomosenrezidivs durch Implantation der am Faden adhärenten Tumorzellen zu reduzieren. Zusammenfassend kann gesagt werden, dass die monofilen Fäden aus PDS II® und Prolene® in der Gesamtschau der Ergebnisse die geringste Tendenz zur Tumorzelladhäsion aufweisen und somit im Vergleich zu den anderen untersuchten Fäden bei onkologischen Eingriffen bevorzugt werden sollten; die mehrfache Verwendung eines Fadens sollte wegen der verlängerten Kontaktzeit zwischen Faden und Anastomose vermieden und für jeden Durchstich ein neuer Faden verwendet werden. Geflochtene Nahtmaterialien sollten dagegen wegen des erhöhten Risikos für Tumorzelladhäsion und -implantation in der onkologischen Anastomosentechnik keine Anwendung finden. Es bedarf weiterer Studien zum Verständnis der unterschiedlich stark ausgeprägten Tumorzelladhäsion unter den verschiedenen monofilen Fäden. Als Ursachen denkbar wären Oberflächeneigenschaften wie z. B. elektrische Ladung, Hydrophilie/-phobie oder chemische Eigenschaften. Ein weiterer Ansatz wäre die Beschichtung von monofilen Nahtmaterialien mit Zytostatika zur Inhibition der Tumorzellvermehrung auf der Oberfläche der Anastomosennaht.
Transportuntersuchungen an vertikal- und lateral-gekoppelten niederdimensionalen Elektronensystemen
(2009)
An Y-Schaltern konnte eine nichtlineare Verschiebung der Schwellspannung beobachtet werden. In einem Y-Schalter spaltet sich ein Stammwellenleiter über einen Verzweigungspunkt Y-förmig in zwei Astwellenleiter auf, so dass prinzipiell mehrere Maxima im Leitungsband existieren. Daher wurde ein Modell entwickelt, das die Dynamik der Leitungsbandmaxima im elektrischen Feld beschreibt. Dieses beinhaltet sowohl die geometrischen Kapazitäten als auch die Quantenkapazitäten des Y-Schalters. Zudem konnte gezeigt werden, dass lokalisierte Ladungen zur Beschreibung des Schaltens notwendig sind. Die Verschiebung der Schwellspannungen kann hierbei sehr gut durch das Zusammenspiel der klassischen und der Quantenkapazitäten beschrieben werden, wobei sich herausstellt, dass die Quantenkapazitäten des Systems einen dominierenden Einfluss auf das Schaltverhalten nehmen. Für X-förmige Verzweigungen wird gezeigt, dass für ausgewählte Spannungsbereiche an den vier lateralen Kontrollgates der Transport durch den X-Schalter entweder geblockt oder erlaubt ist. Dies wurde auf die Ausbildung eines Quantenpunkts im Zentrum des X-Schalters zurückgeführt. Es liegt also Coulomb-Blockade vor und der Elektronentransport durch die Struktur kann mittels eines Stabilitätsdiagramms analysiert werden. Es zeigt sich, dass die zentrale Elektroneninsel einen Durchmesser von etwa 20nm hat und eine Ladeenergie von E_C=15meV besitzt. Weiterhin konnten Transportbereiche aufgezeigt werden, welche einen negativen differentiellen Leitwert basierend auf einer dynamischen Kapazität aufweisen. Außerdem konnte in größeren Verzweigungen bistabiles Schalten aufgrund von Selbstschalten nachgewiesen werden. Es ist hierbei sowohl invertierendes als auch nicht-invertierendes Schalten zu beobachten. Es wurden Quantendrahttransistoren auf der Basis von wenigen Nanometer übereinander liegenden, vertikal gekoppelten Elektronengasen realisiert. Die Herstellung der Strukturen stellt hierbei besondere Herausforderungen an die Prozessierungstechniken. So mussten Barrieren unterschiedlicher Al-Konzentrationen während des Wachstums mittels Molekularstrahlepitaxie eingebracht werden, um einen Al-selektiven Ätzprozess anwenden zu können. Die beiden Elektronengase sind nach dem Wachstum lediglich durch eine 7nm dicke AlGaAs-Barriere voneinander getrennt. Um die beiden Elektronengase getrennt voneinander zu kontaktieren war es anschließend notwendig, ein spezielles Ätzverfahren anzuwenden. Es zeigte sich, dass eines der 2DEGs aufgrund des extrem geringen Abstands als hocheffektives Gate für das andere 2DEG dienen kann, wobei für die untersuchten Strukturen eine Gateeffektivität nahe eins, das heißt ein ideales Schalten, beschrieben wird. In Strukturen geringerer Dotierkonzentration wird anschließend hocheffektives Schalten bis zu einer Temperatur von 250K demonstriert. Basierend auf derartigen vertikal gekoppelten Elektronengasen wurden außerdem trocken geätzte Y-Transistoren hergestellt. Es kann bistabiles Schalten nachgewiesen werden, wobei analog zu den X-Strukturen ein Ast als Gate dient. Die Hysterese des bistabilen Schaltens kann dabei so klein eingestellt werden, dass rauschaktiviertes Schalten zwischen den beiden Ausgangszuständen des Systems zu beobachten ist. Es zeigt sich, dass das Schalten in solchen Strukturen mit einer Aktivierungsenergie von lediglich 0.4 kT erfolgt. Somit ist dieser Wert kleiner als das thermische Limit für stabiles Schalten in klassischen Bauelementen. Der 2-Terminal-Leitwert eines Quantendrahts bei Magnetfeldumkehr zeigt Asymmetrien, welche stark sowohl von den Spannungen an den Gates abhängen. Der Strom durch den Quantendraht kann einerseits mittels eines lateralen Gates und außerdem durch ein auf der Oberfläche liegendes vertikales Metallgate gesteuert werden. Hierbei wurde der Kanal einerseits durch Verarmung des 2DEGs über ein Metallgate definiert. Andererseits wurde auf der gegenüberliegenden Seite eine Potentialbarriere durch den Ätzgraben aufgebaut. Es stellte sich heraus, dass die gemessenen Asymmetrien auf den Wechsel zwischen elastischer Streuung der Kanalelektronen an der elektrostatischen Begrenzung und inelastischer Streuung an der geätzten Grenzfläche zurückzuführen sind. Für hohe Vorwärtsspannungen zeigt sich, dass der asymmetrische Anteil der dominierende Term im Leitwert ist. Dies erlaubt es, die vorliegende Struktur als Magnetfeldsensor, mit einer Sensitivität von 3.4mVT zu verwenden. Als Ausblick für die Zukunft kann festgestellt werden, dass komplex geformte Leiterbahnen durch die Ausnutzung von Effekten wie Coulomb-Blockade und Selbstschalten ein großes Potential für zukünftige Schaltkreise besitzen. Da Schaltenergien durch das Ausnutzen von Systemrauschen kleiner als das thermische Limit auftreten soll es ein Ziel für die Zukunft sein, Neuron ähnliche Schaltkreise auf der Basis von verzweigten Schaltern zu realisieren.
In this thesis, we present novel approaches for formation driving of nonholonomic robots and optimal trajectory planning to reach a target region. The methods consider a static known map of the environment as well as unknown and dynamic obstacles detected by sensors of the formation. The algorithms are based on leader following techniques, where the formation of car-like robots is maintained in a shape determined by curvilinear coordinates. Beyond this, the general methods of formation driving are specialized and extended for an application of airport snow shoveling. Detailed descriptions of the algorithms complemented by relevant stability and convergence studies will be provided in the following chapters. Furthermore, discussions of the applicability will be verified by various simulations in existing robotic environments and also by a hardware experiment.
Mycobacterium tuberculosis is the causative agent of tuberculosis and responsible for more than eight million new infections and about two million deaths each year. Novel chemotherapeutics are urgently needed to treat the emerging threat of multi drug resistant and extensively drug resistant strains. Cell wall biosynthesis is a widely used target for chemotherapeutic intervention in bacterial infections. In mycobacteria, the cell wall is comprised of mycolic acids, very long chain fatty acids that provide protection and allow the bacteria to persist in the human macrophage. The type II fatty acid biosynthesis pathway in Mycobacterium tuberculosis synthesizes fatty acids with a length of up to 56 carbon atoms that are the precursors of the critical mycobacterial cell wall components mycolic acids. KasA, the mycobacterial ß-ketoacyl synthase and InhA, the mycobacterial enoyl reductase, are essential enzymes in the fatty acid biosynthesis pathway and validated drug targets. In this work, KasA was expressed in Mycobacterium smegmatis, purified and co-crystallized in complex with the natural thiolactone antibiotic thiolactomycin (TLM). High-resolution crystal structures of KasA and the C171Q KasA variant, which mimics the acyl enzyme intermediate of the enzyme, were solved in absence and presence of bound TLM. The crystal structures reveal how the inhibitor is coordinated by the enzyme and thus specifically pinpoint towards possible modifications to increase the affinity of the compound and develop potent new drugs against tuberculosis. Comparisons between the TLM bound crystal structures explain the preferential binding of TLM to the acylated form of KasA. Furthermore, long polyethylene glycol molecules are bound to KasA that mimic a fatty acid substrate of approximately 40 carbon atoms length. These structures thus provide the first insights into the molecular mechanism of substrate recognition and reveal how a wax-like substance can be accommodated in a cytosolic environment. InhA was purified and co-crystallized in complex with the slow, tight binding inhibitor 2-(o-tolyloxy)-5-hexylphenol (PT70). Two crystal structures of the ternary InhA-NAD+-PT70 were solved and reveal how the inhibitor is bound to the substrate binding pocket. Both structures display an ordered substrate binding loop and corroborate the hypothesis that slow onset inhibition is coupled to loop ordering. Upon loop ordering, the active site entrance is more restricted and the inhibitor is kept inside more tightly. These studies provide additional information on the mechanistic imperatives for slow onset inhibition of enoyl ACP reductases.
Genome sequence analysis A combination of genome analysis application has been established here during this project. This offers an efficient platform to interactively compare similar genome regions and reveal loci differences. The genes and operons can be rapidly analyzed and local collinear blocks (LCBs) categorized according to their function. The features of interests are parsed, recognized, and clustered into reports. Phylogenetic relationships can be readily examined such as the evolution of critical factors or a certain highly-conserved region. The resulting platform-independent software packages (GENOVA and inGeno), have been proven to be efficient and easy to handle in a number of projects. The capabilities of the software allowed the investigation of virulence factors, e.g., rsbU, strains’ biological design, and in particular pathogenicity feature storage and management. We have successfully investigated the genomes of Staphylococcus aureus strains (COL, N315, 8325, RN1HG, Newman), Listeria spp. (welshimeri, innocua and monocytogenes), E.coli strains (O157:H7 and MG1655) and Vaccinia strains (WR, Copenhagen, Lister, LIVP, GLV-1h68 and parental strains). Metabolic network analysis Our YANAsquare package offers a workbench to rapidly establish the metabolic network of such as Staphylococcous aureus bacteria in genome-scale size as well as metabolic networks of interest such as the murine phagosome lipid signalling network. YANAsquare recruits reactions from online databases using an integrated KEGG browser. This reduces the efforts in building large metabolic networks. The involved calculation routines (METATOOL-derived wrapper or native Java implementation) readily obtain all possible flux modes (EM/EP) for metabolite fluxes within the network. Advanced layout algorithms visualize the topological structure of the network. In addition, the generated structure can be dynamically modified in the graphic interface. The generated network as well as the manipulated layout can be validated and stored (XML file: scheme of SBML level-2). This format can be further parsed and analyzed by other systems biology software, such as CellDesigner. Moreover, the integrated robustness-evaluation routine is able to examine the synthesis rates affected by each single mutation throughout the whole network. We have successfully applied the method to simulate single and multiple gene knockouts, and the affected fluxes are comprehensively revealed. Recently we applied the method to proteomic data and extra-cellular metabolite data of Staphylococci, the physiological changes regarding the flux distribution are studied. Calculations at different time points, including different conditions such as hypoxia or stress, show a good fit to experimental data. Moreover, using the proteomic data (enzyme amounts) calculated from 2D-Gel-EP experiments our study provides a way to compare the fluxome and the enzyme expression. Oncolytic vaccinia virus (VACV) We investigated the genetic differences between the de novo sequence of the recombinant oncolytic GLV-1h68 and other related VACVs, including function predictions for all found genome differences. Our phylogenetic analysis indicates that GLV-1h68 is closest to Lister strains but has lost several ORFs present in its parental LIVP strain, including genes encoding CrmE and a viral Golgi anti-apoptotic protein, v-GAAP. Functions of viral genes were either strain-specific, tissue-specific or host-specific comparing viral genes in the Lister, WR and COP strains. This helps to rationally design more optimized oncolytic virus strains to benefit cancer therapy in human patients. Identified differences from the comparison in open reading frames (ORFs) include genes for host-range selection, virulence and immune modulation proteins, e.g. ankyrin-like proteins, serine proteinase inhibitor SPI-2/CrmA, tumor necrosis factor (TNF) receptor homolog CrmC, semaphorin-like and interleukin-1 receptor homolog proteins. The contribution of foreign gene expression cassettes in the therapeutic and oncolytic virus GLV-1h68 was studied, including the F14.5L, J2R and A56R loci. The contribution of F14.5L inactivation to the reduced virulence is demonstrated by comparing the virulence data of GLV-1h68 with its F14.5L-null and revertant viruses. The comparison suggests that insertion of a foreign gene expression cassette in a nonessential locus in the viral genome is a practical way to attenuate VACVs, especially if the nonessential locus itself contains a virulence gene. This reduces the virulence of the virus without compromising too much the replication competency of the virus, the key to its oncolytic activity. The reduced pathogenicity of GLV-1h68 was confirmed by our experimental collaboration partners in male mice bearing C6 rat glioma and in immunocompetent mice bearing B16-F10 murine melanoma. In conclusion, bioinformatics and experimental data show that GLV-1h68 is a promising engineered VACV variant for anticancer therapy with tumor-specific replication, reduced pathogenicity and benign tissue tropism.
This thesis analyzes the relationship between market concentration and efficiency of the market outcome in a differentiated good context from different points of view. The first chapter introduces the objectives of competition policy and antitrust authorities and outlines the importance of market concentration. Chapter 2 analyzes the relationship between social surplus and market heterogeneity in a differentiated Cournot oligopoly. Market heterogeneity is due to differently efficient firms, each of them producing one variety of a differentiated good. All firms exhibit constant but different marginal costs without fixed costs. Consumers preferences are given by standard quadratic utility originated by Dixit (1979). Since preferences are quasi-linear social surplus is the measure for Pareto-optimality. The main finding is that consumer suprlus as well as producer surplus increase with the variance of marginal costs. The third chapter analyzes the relationship between the cost structure and market concentration measured by the Herfindahl-Hirschman Index. Market concentration increases with the variance of marginal costs as well as the mean of marginal costs. Chapter four analyzes welfare implications of present antitrust enforcement policy on basis of the same theoretical model. European as well as the US Merger Guidelines presume a negative impact of market concentration on the competitiveness of the market and, therefore, on the efficiency of the market outcome. The results of the previous chapters indicate that this assumption is false. The main finding is that post-merger joint profit of the insider increase with the size of the merger. Moreover, there is a negative relationship between the size of the merger and efficiency of the market outcome. Present antitrust enforcement policy increases the disparity of output levels and enforces the removal of the least efficient firm of the market. The welfare gains can be traced back on these two effects. Therefore, neither a minimum of market concentration nor a maximum of product diversity is necessarily welfare enhancing even in absence of fixed costs.
Like many other social insect societies, honeybees collectively share the resources they gather by feeding each other. These feeding contacts, known as trophallaxis, are regarded as the fundamental basis for social behavior in honeybees and other social insects for assuring the survival of the individual and the welfare of the group. In honeybees, where most of the trophallactic contacts are formed in the total darkness of the hive, the antennae play a decisive role in initiation and maintenance of the feeding contact, because they are sensitive to gustatory stimuli. The sequences of behaviors performed by the receiver bees at the beginning of a feeding contact includes the contact of one antenna with the mouthparts of a donor bee where the regurgitated food is located. The antennal motor action is characterized by behavioral asymmetry, which is novel among communicative motor actions in invertebrates. This preference of right over left antenna is without exception even after removal of the antennal flagellum. This case of laterality in basic social interaction might have its reason in the gustatory asymmetry in the antennae, because the right antenna turns out to be significantly more sensitive to stimulation with sugar water of various concentrations than the left one. Trophallactic contacts which guarantee a constant access to food for every individual in the hive are vitally important to the honeybee society, because honeybees are heterothermic insects which actively regulate their thoracic temperature. Even though the individual can regulate its body temperature, its heating performance is strictly limited by the amount of sugar ingested. The reason for this is that honeybees use mostly the glucose in their hemolymph as the energy substrate for muscular activity, and the heat producing flight muscles are among the metabolically most active tissues known. The fuel for their activity is honey; processed nectar with a sugar content of ~80% stored in the honeycomb. The results show that the sugar content of the ingested food correlates positively with the thoracic temperature of the honeybees even if they are caged and show no actual heating-related behavior as in brood warming or heating in the centre of the winter cluster. Honeybees actively regulate their brood temperature by heating to keep the temperature between 33 °C to 36 °C if ambient temperatures are lower. Heating rapidly depletes the worker’s internal energy; therefore the heating performance is limited by the honey that is ingested before the heating process. This study focused on the behavior and the thoracic temperature of the participants in trophallactic food exchanges on the brood comb. The brood area is the centre of heating activity in the hive, and therefore the region of highest energy demand. The results show that the recipients in a trophallactic food exchange have a higher thoracic temperature during feeding contacts than donors, and after the feeding contact the former engage in brood heating more often. The donor bees have lower thoracic temperature and shuttle constantly between honey stores and the brood comb, where they transfer the stored honey to heating bees. In addition, the results show a heat-triggered mechanism that enables donor and recipient to accomplish trophallactic contacts without delay in the total darkness of the hive in the brood area as the most energy consuming part of the hive. Providing heat-emitting workers with small doses of high performance fuel contributes to an economic distribution of resources consistent with the physiological conditions of the bees and the ecological requirements of the hive, resulting in a highly economical resource management system which might be one of the factors favouring the evolution of perennial bee colonies in temperate regions. The conclusion of these findings suggests a resource management strategy that has evolved from submissive placation behavior as it is seen in honeybees, bumblebees and other hymenopterans. The heat-triggered feedback mechanism behind the resource management of the honeybee´s thermoregulatory behavior reveals a new aspect of the division of labor and a new aspect of communication, and sheds new light on sociality in honeybees.
No abstract available
The spectroscopic properties of molecular aggregates have been investigated by means of quantum dynamical calculations. Thereby both linear and nonlinear spectroscopic techniques have been taken into account. For the simulation of absorption and CD-spectra, coupling effects were regarded as well as the relative orientation of the monomer units in order to determine the parameters by reproducing measured spectra. For a more detailled description, results from quantum chemical calculations have also been included. Furthermore, investigations on nonlinear spectroscopy of molecular dimers have been performed.
Platelet activation induces cytoskeletal rearrangements involving a change from discoid to spheric shape, secretion, and eventually adhesion and spreading on immobilized ligands. Small GTPases of the Rho family, such as Rac1 and Cdc42, are known to be involved in these processes by facilitating the formation of lamellipodia and filopodia, respectively. This thesis focuses on the role Rac1 and Cdc42 for platelet function and formation from their precursor cells, the megakaryocytes (MKs), using conditional knock-out mice. In the first part of the work, the involvement of Rac1 in the activation of the enzyme phospholipase (PL) C2 in the signaling pathway of the major platelet collagen receptor glycoprotein (GP) VI was investigated. It was found that Rac1 is essential for PLC2 activation independently of tyrosine phosphorylation of the enzyme, resulting in a specific platelet activation defect downstream of GPVI, whereas signaling of other activating receptors remains unaffected. Since Rac1-deficient mice were protected from arterial thrombosis in two different in vivo models, the GTPase might serve as a potential target for the development of new drugs for the treatment and prophylaxis of cardio- and cerebrovascular diseases. The second part of the thesis deals with the first characterization of MK- and platelet-specific Cdc42 knock-out mice. Cdc42-deficient mice displayed mild thrombo-cytopenia and platelet production from mutant MKs was markedly reduced. Unexpectedly, Cdc42-deficient platelets showed increased granule content and release upon activation, leading to accelerated thrombus formation in vitro and in vivo. Furthermore, Cdc42 was not generally required for filopodia formation upon platelet activation. Thus, these results indicate that Cdc42, unlike Rac1, is involved in multiple signaling pathways essential for proper platelet formation and function. Finally, the outcome of combined deletion of Rac1 and Cdc42 was studied. In contrast to single deficiency of either GTPase, platelet production from double-deficient MKs was virtually abrogated, resulting in dramatic macrothrombocytopenia in the animals. Formed platelets were largely non-functional leading to a severe hemostatic defect and defective thrombus formation in double-deficient mice in vivo. These results demonstrate for the first time a functional redundancy of Rac1 and Cdc42 in the hematopoietic system.
Regulation of effector T cells is an important mechanism to control organ-specific inflammation. Thereby regulatory T cells (Treg cells) are essential for maintaining peripheral immune tolerance and for establishing parenchyma immune homeostasis. A novel population of natural human Treg characterized by the constitutive expression of the immune-tolerogenic human HLA-G molecule has been identified. In the first part of the study, we elucidated the mechanism(s) by which CD4+ HLA-Gpos Treg modulates their cellular targets namely autologous HLA-G negative responder T cells (HLAGneg Tresp). Using a suppression system free of antigen-presenting cells (APC), we demonstrate a T-T cell interaction resulting in suppression of HLA-Gneg Tresp. We could also show that this suppression was independent of cell-cell contact. Importantly, stimulus of T cell receptor (TCR) on HLA-Gpos Treg facilitated their suppressive capacity. We also observed that removal of HLA-Gpos Treg from the established co-cultures could restore the ability of HLA-Gneg Tresp to proliferate upon TCR re-stimulation, indicating that the suppression was reversible. Further, HLA-Gpos Treg–mediated suppression was critically depending on the secretion of IL-10 but not TGF-β. Taken together, this part of the work provides an in-depth characterization of the mechanisms of how HLA-Gpos Treg suppresses T responder cells in direct T-T interactions. Understanding the suppressive mechanism used by HLA-Gpos Treg may help to develop therapeutic strategies to modulate regulatory arms of T-cell suppression. In the second part of this study, the potential role of HLA-Gpos Treg in the pathophysiological process of Multiple Sclerosis (MS), a prototypic autoimmune inflammatory central nervous system (CNS), has been investigated. We found that HLA-Gpos Treg are enriched in the cerebrospinal fluid (CSF) from MS patients, but not in non-inflammatory controls. CSFderived HLA-Gpos Treg showed predominance of central memory (CD45RA-CD27+) phenotype, exhibited markers of activation (ICOS), and had significantly higher expression of the inflammatory chemokine receptor CCR5. Importantly, these cells demonstrated as potent suppressors to autologous CD4+ T-cell proliferation. Using an in vitro model of human blood brain barrier, we showed that HLA-Gpos Treg have a strong propensity to migrate, which could be facilitated by MIP1α and RANTES (ligands of CCR5) but not MIP3β (a ligand of CCR7). The HLA-Gpos Treg migration triggered by chemokines was also associated with a gain of suppressive capacity upon cellular transmigration. In contrast to CD4+CD25+ naturally occurring FoxP3-expressing Treg, HLA-Gpos Treg from patients with MS did not exhibit impaired function, suggesting that HLA-Gpos Treg are selectively recruited to the sites of CNS inflammation in an effort to combat destructive inflammation during MS. Our results contribute to the understanding of the role and function of HLA-Gpos Treg and provide an important example of “beneficial” T-cell inflammation in CNS autoimmunity- interesting both from a patho/-physiological and a therapeutically point of view.
Macromolecular complexes, also termed molecular machines, facilitate a large spectrum of biological reactions and tasks crucial to the survival of cells. These complexes are composed of either protein only, or proteins bound to nucleic acids (DNA or RNA). Prominent examples for each class are the proteosome, the nucleosome and the ribosome. How such units are assembled within the context of a living cell is a central question in molecular biology. Earlier studies had indicated that even very large complexes such as ribosomes could be reconstituted from purified constituents in vitro. The structural information required for the formation of macromolecular complexes, hence, lies within the subunits itself and, thus, allow for self- assembly. However, increasing evidence suggests that in vivo many macromolecular complexes do not form spontaneously but require assisting factors (“assembly chaperones”) for their maturation. In this thesis the assembly of RNA-protein (RNP) complexes has been studied by a combination of biochemical and structural approaches. A resourceful model system to study this process is the biogenesis pathway of the uridine-rich small nuclear ribonucleoproteins (U snRNPs) of the spliceosome. This molecular machine catalyzes pre-mRNA splicing, i.e. the removal of non-coding introns and the joining of coding exons to functional mRNA. The composition and architecture of U snRNPs is well defined, also, the nucleo-cytoplasmic transport events enabling the formation of these particles in vivo have been analyzed in some detail. Furthermore, recent studies suggest that the formation of U snRNPs in vivo is mediated by an elaborate assembly machinery consisting of protein arginine methyltransferase (PRMT5)- and survival motor neuron (SMN)-complexes. The elucidation of the reaction mechanism of cellular U snRNP assembly would serve as a paradigm for our understanding of how RNA-protein complexes are formed in the cellular environment. The following key findings were obtained as part of this study: 1) Efforts were made to establish a full inventory of the subunits of the SMN-complex. This was achieved by the biochemical definition and characterization of an atypical component of this complex, the unrip protein. This protein is associated with the SMN-complex exclusively in the cytoplasm and influences its subcellular localization. 2) With a full inventory of the components in hand, the architecture of the SMN-complex was defined on the basis of an interaction map of all subunits. This study elucidated that the proteins SMN, Gemin7 and Gemin8 form a backbone, onto which the remaining subunits adhere in a modular manner. 3) The two studies mentioned above formed the basis to elucidate the reaction mechanism of cellular U snRNP assembly. Initially, an early phase in the SMN-assisted formation of U snRNPs was analyzed. Two subunits of the U7 snRNP (LSm10 and 11) were found to interact with the PRMT5-complex, without being methylated. This report suggests that the stimulatory role of the PRMT5-complex is independent of its methylation activity. 4) Key reaction intermediates in U snRNP assembly were found and characterized by a combination of biochemistry and structural studies. Initially, a precursor to U snRNPs with a sedimentation coefficient of 6S is formed by the pICln subunit of the PRMT5-complex and Sm proteins. This intermediate was shown to constitute a kinetic trap in the U snRNP assembly reaction. Progression towards the assembled U snRNP depends on the activity of the SMN-complex, which acts as a catalyst. The formation of U snRNPs is shown to be structurally similar to the way clamps are deposited onto DNA to tether poorly processive polymerases. 5) The human SMN-complex is composed of several subunits. However, it is unknown whether all subunits of this entity are essential for U snRNP assembly. A combination of bioinformatics and biochemistry was applied to tackle this question. By mining databases containing whole-genome assemblies, the SMN-Gemin2 heterodimer is recognized as the most ancestral form of the SMN-complex. Biochemical purification of the Drosophila melanogaster SMN-complex reveals that this complex is composed of the same two subunits. Furthermore, evidence is provided that the SMN-Gemin2 heterodimer is necessary and sufficient to promote faithful U snRNP assembly. Future studies will adress further details in the reaction mechanism of cellular U snRNP assembly. The results obtained in this thesis suggest that the SMN and Gemin2 subunits are sufficient to promote U snRNP formation. What then is the function of the remaining subunits of the SMN-complex? The reconstitution schemes established in this thesis will be instrumental to address this question. Furthermore, additional mechanistic insights into the U snRNP assembly reaction will require the elucidation of structures of the assembly machinery trapped at various states. The prerequisite for these structural studies, the capability to generate homogenous complexes in sufficient amounts, has been accomplished in this thesis.
The olfactory system of leafcutting ants: neuroanatomy and the correlation to social organization
(2009)
In leaf-cutting ants (genera Atta and Acromyrmex), the worker caste exhibits a pronounced size-polymorphism, and division of labor is largely dependent on worker size (alloethism). Behavioral studies have shown a rich diversity of olfactory-guided behaviors, and the olfactory system seems to be highly developed and very sensitive. To allow fine-tuned behavioral responses to different tasks, adaptations within the olfactory system of different sized workers are expected. In a recent study, two different phenotypes of the antennal lobe of Atta vollenweideri workers were found: MG- and RG-phenotype (with and without a macroglomerulus, MG). The existence of the macroglomerulus is correlated to the body size of workers, with small workers showing the RG-phenotype and large workers showing the MG-phenotype. In the MG, the information about the releaser component of the trail-pheromone is processed. In the first part of my PhD-project, I focus on quantifying behavioral differences between different sized workers in Atta vollenweideri. The study analyzes the trail following behavior; which can be generally performed by all workers. An artificial trail consisting of the releaser component of the trail-pheromone in decreasing concentration was used to test the trail-following performance of individual workers. The trail-following performance of the polymorphic workers is depended of the existence of the MG in the antennal lobe. Workers possessing the MG-phenotype were significantly better in following a decreasing trail then workers showing the RG-phenotype. In the second part I address the question if there are more structural differences, besides the MG, in the olfactory system of different sized workers. Therefore I analyze whether the glomerular numbers are related to worker size. The antennal lobes of small workers contain ~390 glomeruli (low-number; LN-phenotype), and in large workers I found a substantially higher number of ~440 glomeruli (high-number; HN-phenotype). All LN-phenotype workers and some of the small HN-phenotype workers do not possess an MG (LN-RG-phenotype and HN-RG-phenotype) at all, whereas the remaining majority of HN-phenotype workers do possess an MG (HN-MG-phenotype). Mass-stainings of antennal olfactory receptor neurons revealed that the sensory tracts divide the antennal lobe into six clusters of glomeruli (T1-T6). In the T4-cluster ~50 glomeruli are missing in the LN-phenotype workers. Selective staining of single sensilla and their associated receptor neurons showed that T4-glomeruli are innervated by receptor neurons from the main type of olfactory sensilla, the Sensilla trichodea curvata which are also projecting to glomeruli in all other clusters. The other type of olfactory sensilla, the Sensilla basiconica, exclusively innervates T6-glomeruli. Quantitative analyses revealed a correlation between the number of Sensilla basiconica and the volume of T6 glomeruli in different sized workers. The results of both behavioral and neuroanatomical studies in Atta vollenweideri suggest that developmental plasticity of antennal-lobe phenotypes promotes differences in olfactory-guided behavior which may underlie task specialization within ant colonies. The last part of my project focuses on the evolutionary origin of the macroglomerulus and the number of glomeruli in the antennal lobe. I compared the number, volumes and position of the glomeruli of the antennal lobe of 25 different species from all three major Attini groups (lower, higher and leaf-cutting Attini). The antennal lobes of all investigated Attini comprise a high number of glomeruli (257-630). The highest number was found in Apterostigma cf. mayri. This species is at a basal position within the Attini phylogeny, and a high number of glomeruli might have been advantageous in the evolution of the advanced olfactory systems of this Taxa. The macroglomerulus can be found in all investigated leaf-cutting Attini, but in none of the lower and higher Attini species. It is found only in large workers, and is located close to the entrance of the antennal nerve in all investigated species. The results indicate that the presence of a macroglomerulus in large workers of leaf-cutting Attini is a derived overexpression of a trait in the polymorphic leaf-cutting species. It presumably represents an olfactory adaptation to elaborate foraging and mass recruitment systems, and adds to the complexity of division of labor and social organization known for this group.
This study presents new petrological results obtained from high-grade metamorphic rocks of the Beit Bridge, Mahalapye and Phikwe Complexes, which constitute the Central Zone of the Limpopo Belt in southern Africa. These results provide detailed information about the prograde and retrograde pressure-temperature (P-T) evolution of the three investigated complexes and, in concert with geochronological data, form the basis for the development of a coherent geodynamic model for the evolution of the Limpopo’s Central Zone. The P-T paths were inferred by the thorough investigation of silica-saturated and silica- undersaturated metapelitic and metabasic rocks, comprising six sillimanite-garnet-cordierite gneisses, four (garnet)-biotite-plagioclase gneisses, two garnet-orthopyroxene-biotite-Kfeldspar-plagioclase gneisses, one garnet- cordierite-orthoamphibole fels, one garnet-biotite amphibolite, and one garnet-clinopyroxene amphibolite. P-T points and P-T evolutions were derived by the application of conventional geothermobarometers, and quantitative phase diagrams in the systems Na2O - CaO - K2O - FeO - MgO - Al2O3 - SiO2 - H2O - TiO2 - O (NCKFMASHTiO), and MnO - TiO2 - Na2O - CaO - K2O - FeO - MgO - Al2O3 - SiO2 - H2O (MnTiNCKFMASH) - using the computer software THERMOCALC and THERIAK-DOMINO. The petrological information, in particular those obtained by comparison between observed and thermodynamically calculated mineral assemblages, zonations and modes, in combination with new and existing geochronological data provide evidence that rocks from the three investigated complexes underwent slightly different P-T evolutions at different times. The samples from the Bulai Pluton area (Beit Bridge Complex) provide evidence for a Neoarchean high-grade metamorphic event at ~2.64 Ga (M2), with peak P-T conditions of ~850°C at 8-9 kbar, and a decompression-cooling path to ~750°C at 5-6 kbar. This metamorphic evolution perhaps took place in a magmatic arc setting. In contrast, samples from the Mahalapye and Phikwe Complex document a Palaeoproterozoic event at ~2.03-2.05 Ga (M3), and were subject to different styles of prograde metamorphism. Metamorphic rocks from the Mahalapye Complex experienced a high-temperature low-pressure (HT-LP) metamorphic overprint, accompanied by the emplacement of voluminous granite bodies between 2.06 and 2.02 Ga, and provide evidence for a slightly prograde decompression from ~650°C/7 kbar to ~800°C/5.5 kbar. In contrast, the metamorphic rocks from the Phikwe Complex provide evidence for a simultaneous pressure and temperature increase from ~600°C/6 kbar to ~750°C/8 kbar, in the absence of significant Palaeoproterozoic magmatism. The HT-LP metamorphic evolution of the Mahalapye Complex is interpreted to be initiated by the underplating of hot mafic melts, either formed in response to SE-subduction during the Kheis-Magondi orogeny, and/or by contemporaneous mantle plume activities related to the formation of the Bushveld Complex. In contrast, the prograde pressure and temperature increase reflected by the rocks from the Phikwe Complex rather reflects successive crustal stacking at ~2.03 Ga. This stacking, which is also reported from many other units throughout the Limpopo Belt, is interpreted to result from the final convergence between the Kaapvaal and Zimbabwe Cratons, perhaps caused by SE-directed compression in response to the Kheis-Magondi orogeny between ~2.06 and 1.90 Ga.
Plants must respond to multiple stimuli in a natural environment. Therefore they need the ability to rapidly reorganise and specifically build up appropriate metabolites to adapt to their environment. Abiotic cues, such as ambient solar radiation, influence the next trophic level directly, but also an altered plant composition triggered by these environmental cues can have an effect on the behaviour of herbivores. The aim of this study was to test effects of the important ultraviolet (UV) radiation on plants and on plant-insect interactions using multi-level investigations. The focus was on the conduction of controlled experiments with broccoli plants in highly engineered greenhouses covered with innovative materials, which only differed in their UV-B transmission. For the first time in this controlled environment the plant-mediated UV-B effects on phloem-feeding aphids were studied. Broccoli plants (Brassica oleracea L. convar. botrytis, Brassicaceae) were under filter tents either exposed to (inclusion, +UV) or not exposed to (exclusion, -UV) UV-A / UV-B radiation. In greenhouses covered with new, innovative materials transmitting high (80%), medium (23%) or low (4%) levels of ambient solar UV-B radiation, in particular the influence of UV-B radiation on broccoli was examined. Plants respond highly specific to environmental stimuli such as UV-B radiation and herbivory. UV-B radiation has a strong impact on the plants’ architecture and flavonoid contents, which can in turn influence plant-insect interactions. Phloem-feeding aphids can be negatively affected by UV-B mediated plant changes. However, a direct effect of UV radiation on the behaviour of herbivores is also evident. Mainly the number, composition and quality of herbivorous species as well as an exceeding of a certain infestation threshold determine the mode of plant changes. In conclusion, UV-B radiation has the potential to harden plants against herbivores and simultaneously increases the concentrations of valuable secondary metabolites for human nutrition in important crop species such as broccoli.
The bidirectional influence of parenchymal cells and cells of the immune system, especially of antigen-presenting and CD8\(^+\) T cells, in situations of putative auto- immune pathogenicity and degeneration was the main topic of this thesis. In the first part, the influence of human muscle cells on antigen-presenting cells was investigated. In inflammatory myopathies prominent infiltrates of immune cells containing T cells and antigen-presenting cells like macrophages and dendritic cells are present. The hypothesis was that human myoblasts have an inhibiting influence on these antigen-presenting cells under homeostatic conditions. A dysfunction or impairment under inflammatory circumstances might contribute to the development of myopathic conditions. The surface analysis of dendritic cells cocultured with myoblasts showed that immature dendritic cells could be driven into a reversible semi- mature state with significantly elevated levels of CD80. These dendritic cells were additionally characterized by their inhibiting function on T-cell proliferation. It was also shown that the lysates of healthy myoblasts could strongly enhance the phagocytic ability of macrophages, which could help with muscle regeneration and which might be disturbed in myositis patients. The second part of this thesis was about the clonal specificity of CD8\(^+\) T cells in a mouse model with genetically induced over-expression of PLP in oligodendrocytes. Here, we could show that the cytotoxic T lymphocytes, which had previously been shown to be pathogenic, were clonally expanded in the CNS of the transgenic mice. The amino acid sequences of the corresponding receptor chains were not identical, yet showed some similarities, which could mean that these clones recognize similar antigens (or epitopes of the same antigen). The knockout of PD-1 in this setting allowed for an analysis of the importance of tissue immune regulation. It became evident that the absence of PD-1 induced a larger number of clonal expansions in the CNS, hinting towards a reduced threshold for clonal disturbance and activation in these T cells. The expansions were, however, not pathogenic by themselves. Only in the presence of tissue damage and an antigenic stimulus (in our case the overexpression of PLP), the PD-1 limitation exacerbated the immune pathogenicity. Therefore, only in the presence of a “tissue damage signal”, the dyshomeostasis of T cells lacking PD-1 achieved high pathogenetic relevance. Finally, we investigated the pathogenetic role of CD8 T cells in Rasmussen encephalitis, a rare and chronic neurological disease mainly affecting children. The analysis of the T-cell receptor repertoire in Rasmussen encephalitis patients in the peripheral CD4\(^+\) and CD8\(^+\) T-cell compartments as well as the brain revealed the involvement of T cells in the pathogenicity of this disease. Many clonal expansions in the brain matched CD8\(^+\) T-cell expansions in the periphery on the sequence level. These putatively pathogenic clones could be visualized by immunohistochemistry in the brain and were found in close proximity to astrocytes and neurons. Additionally, the expanded clones could be found in the periphery of patients for at least one year.
The Exploration of whitening and sun screening compounds in bengkoang roots (Pachyrhizus erosus)
(2009)
Die Wurzeln der Bengkoang (Phacyrhizus erosus) werden im Bereich der Kosmetik, speziell zum Schutz vor UV-Strahlung und zum Bleichen der Haut, verwendet. Indonesien ist ein tropisches Land, in dem täglich die Sonne scheint. Die Sonnenstrahlung, insbesondere die UV-Strahlung hat negative Auswirkungen, wie z. B. Sonnenbrand, Krebserzeugung und Hyperpigmentation. Deshalb brauchen die Menschen in Indonesien „sunscreen and whitening“-Kosmetik zum Schutz der Haut vor der Sonneneinstrahlung. Bis heute gibt es keine wissenschaftlichen Beweise, ob Bengkoang Wirkstoffe enthält, die die UV-Strahlung absorbieren und die Haut bleichen können. Ziel der Arbeit war die Suche nach Substanzen mit diesem Eigenschaften. Deshalb stand die Isolierung und Strukturaufklärung von Inhaltstoffen aus Bengkoang-Wurzeln sowie die Analyse der UV-Absorptionsfähigkeit und Analyse der Hautbleichungs-Fähigkeit der gefundenen Verbindungen im Mittelpunkt der Arbeit. Die Hautbleichungs-Fähigkeit wurde durch die Analyse der antioxidativen Aktivität und Tyrosinase-Inhibitor-Aktivität getestet. Aus Extrakten unterschiedlicher Polarität wurden Sekundärstoffe durch unterschiedliche chromatographische Trenn-Methoden (Säulenchromatographie mit verschiedenen stationären Phasen) isoliert, deren Struktur mittels Massen-spektrometrie und ein- und zweidimensionalen Kernresonanz-Spektroskopie-Experimente aufgeklärt würde. Insgesamt wurden 13 Naturstoffe isoliert, von denen 11 die antioxidative Aktivität haben. Nur ß-Sitosterol und Stigmasterol zeigten keine die antioxidative Aktivität. Drei Verbindungen der Isoflavonoid-Gruppe, nämlich Daidzein, Daidzein-7-O-ß-glucopyranose, 5-hydroxy-daidzein-7-O-ß-glucopyranose und eine Verbindung der Pterocarpan-Gruppe, nämlich (8,9)-Furanyl-pterocarpan-3-ol, wurde aus dem Essigsäureethylacetat-Extrakt isoliert. Alle haben starke Tyrosinase-Inhibitions-Aktivität mit IC50-Werten von 4.38 mM bis 22.20 mM. Die andere Verbindungen, nämlich 2-Butoxy-2,5-bis(hydroxymethyl)-tetrahydrofuran aus dem Butanol-Extrakt und 4-(2-(Furan-2-nyl)ethyl)-2-methyl-2,5-dihydrofuran-3-carbaldehyd aus dem Essigsäureethylacetat-Extrakt-nach- Hydrolyse, haben eine Tyrosinase-Inhibitions-Aktivität mit IC50-Werten von 1.21 mM und 0.20 mM. Zusammenfassend kann festgestellt werden, dass Bengkoang viele aktive Verbindungen im Bereich der UV Absorption, antioxidative Aktivität und Tyrosinase-Inhibitions-Aktivität haben. Deshalb kann Bengkoang für Kosmetik, speziell als Material, das vor UV-Strahlung schützt und die Haut bleicht, verwendet werden.
The work of the previous chapters describes the role of Nipah virus (NiV) V and W proteins regarding their role in interferon antagonism and regulation of viral replication. Previous publications have shown that NiV encodes IFN antagonist activity in its V, W and C protein (Park et al., 2003b; Rodriguez et al., 2002). In order to study the effect of both NiV proteins in the context of a virus infection, recombinant Newcastle disease viruses (rNDVs) expressing NiV V or NiV W were constructed. As a control virus served rNDV expressing NDV V proteins, which behaved like wildtype NDV. Growth kinetic experiments demonstrated that rNDVs expressing NiV V or W grew to higher titers than rNDV expressing NDV V in human A549 cells. This result suggested that both NiV V and W were able to render the avian virus, which normally does not replicate well in human cells, into a better growing virus. This hypothesis was supported by the fact that all rNDVs grew similarly in avian DF1 or Vero cells. When rNDV-infected A549 cells were specifically stained for NiV V or W protein it was observed that V is localized in the cytoplasm whereas W could be predominantly found in the nucleus. This observation was in agreement with previous studies reporting a nucleus export signal (NES) for NiV V and a nuclear localization signal (NLS) for NiV W (Rodriguez et al., 2004; Shaw et al., 2005). The specific localization of each NiV protein has also been shown to contribute to different functions in terms of IFN antagonism (Shaw et al., 2005). Here, NiV V and W proteins caused a severe attenuation of the immune response in rNDV-infected human A549 and dendritic cells. The transcription of type I interferons and ISGs was significantly downregulated in the presence of NiV V and W proteins. As a consequence of the transcriptional block, there was also an inhibition at the level of translation (as seen for A549 cells) and the secretion of IFNs and cytokines/chemokines (as seen for DCs). In contrast, NDV V protein induced a host immune response. Both NiV V and W also displayed a strong inhibitory effect on the function DCs. DCs represent a very important cell class because they link the innate immune response to the adaptive immune response (Banchereau & Steinman, 1998). By downregulating the production and secretion of important cytokines/chemokines that are important for the activation of B and T lymphocytes, NiV V and W were able to disrupt that link. Interestingly, NiV W seemed to be a stronger inhibitor than NiV V in both A549 cells and DCs. Overall, it was demonstrated that NiV V and W were able to prevent the induction of the innate and adaptive host immune response cascade by inhibiting the transcription of immune genes in DCs and A549 cells. The second part of this work addressed the question whether NiV V and W proteins have a regulatory role in viral replication. This has been previously reported for Nipah virus itself (Sleeman et al., 2008) and other viruses (Atreya et al., 1998; Horikami et al., 1996; Witko et al., 2006). In order to study the ability of the V and W proteins of NiV to regulate viral transcription and/or replication, an existing NiV minireplicon assay was used (Halpin et al., 2004). Here, it was shown that NiV V and W (but not C) proteins significantly downregulated NiV minireplicon activity. The common N terminal region was shown to harbor the inhibitory activity. Co-immunoprecipitation experiments showed that both NiV V and W (but not C) were able to interact with NiV N, one component of the NiV polymerase. This result was supported by immunofluorescence experiments that revealed co-localization of NiV N with V and W. The binding of NiV V or W to NiV N occurred via their N terminus and more specifically amino acids 1-50. This suggested that V and W might inhibit viral replication by interacting with the viral polymerase resulting in a loss of function. Exact mechanisms still have to be elucidated.
In this work, a behavioural analysis of different mutants of the fruit fly Drosophila melanogaster has been carried out. Primarily, the gap climbing behaviour (Pick & Strauss, 2005) has been assayed as it lends itself for the investigation of decision making processes and the neuronal basis of adaptive behaviour. Furthermore it shows how basic motor actions can be combined into a complex motor behaviour. Thanks to the neurogenetic methods, Drosophila melanogaster has become an ideal study object for neurobiological questions. Two different modules of climbing control have been examined in detail. For the decision making, the mutant climbing sisyphus was analysed. While wild-type flies adapt the initiation of climbing behaviour to the width of the gap and the probability for a successful transition. climbing sisyphus flies initiate climbing behaviour even at clearly insurmountable gap widths. The climbing success itself is not improved in comparison to the wild-type siblings. The mutant climbing sisyphus is a rare example of a hyperactive mutant besides many mutants that show a reduced activity. Basic capabilities in vision have been tested in an optomotor and a distance-estimation paradigm. Since they are not affected, a defect in decision making is most probably the cause of this behavioural aberration. A second module of climbing control is keeping up orientation towards the opposite side of the gap during the execution of climbing behaviour. Mutants with a structural defect in the protocerebral bridge show abnormal climbing behaviour. During the climbing attempt, the longitudinal body axis does not necessarily point into the direction of the opposite side. Instead, many climbing events are initiated at the side edge of the walking block into the void and have no chance to ever succeed. The analysed mutants are not blind. In one of the mutants, tay bridge1 (tay1) a partial rescue attempt used to map the function in the brain succeeded such that the state of the bridge was restored. That way, a visual targeting mechanism has been activated, allowing the flies to target the opposite side. When the visibility of the opposing side was reduced, the rescued flies went back to a tay1 level of directional scatter. The results are in accord with the idea that the bridge is a central constituent of the visual targeting mechanism. The tay1 mutant was also analysed in other behavioural paradigms. A reduction in walking speed and walking activity in this mutant could be rescued by the expression of UAS-tay under the control of the 007Y-GAL4 driver line, which concomitantly restores the structure of the protocerebral bridge. The separation of bridge functions from functions of other parts of the brain of tay1 was accomplished by rescuing the reduced optomotor compensation in tay1 by the mb247-GAL4>UAS-tay driver. While still having a tay1-like protocerebral bridge, mb247-GAL4 rescue flies are able to compensate at wild-type levels. An intact compensation is not depended on the tay expression in the mushroom bodies, as mushroom body ablated flies with a tay1 background and expression of UAS-tay under the control of mb247-GAL4 show wild-type behaviour as well. The most likely substrate for the function are currently unidentified neurons in the fan-shaped body, that can be stained with 007Y-GAL4 and mb247-GAL4 as well.
The taphonomic and paleoecologic aspects of the Upper Hauterivian to Lower Barremian Agua de la Mula Member of the Agrio Formation (Neuquén Basin, Argentina) were studied in the frame of the sequence stratigraphic paradigm. The Agua de la Mula Member, a ca. 600 m thick succession of highly cyclic marine sediments was surveyed at two localities. Detailed bed-by-bed sedimentologic, stratigraphic, ichnologic, taphonomic and paleoecologic data collection allowed a precise paleoenvironmental, stratigraphic, taphonomic and synecologic interpretation, in a controlled sequence stratigraphic framework. The main architectural stratigraphic component is the Starvation-Dilution Sequence, interpreted as a the effect of a sixth-order, Milankovitch precession-driven cycle. Dilution hemisequences are siliciclastic-dominated and show evidence of depth changes. Starvation hemisequences show a diverse variation of mixed carbonate-siliciclastic facies that is linked to sequence stratigraphy. Ammonite-based biostratigraphy was revised and new knowledge proposed. The stratigraphic framework was improved by combining biostratigraphy, sequence stratigraphy and event stratigraphy. Nine main sequences were described, linked to other stratigraphic markers and correlated with other sequence stratigraphic charts. Several orders of cyclicity were inferred. Third- and fourth-order sequences are the major sequences, not subordinated to higher hierarchies (lower order). Precession, obliquity, and short and long eccentricity cycles of the Milankovitch band are proposed. Among the different sequence stratigraphic models the transgression-regression model fits the majority of the sequences described in this work. The depositional-sequence model could be applied only to the first third-order sequence, in which the true sequence boundary is identifiable. Starvation-dilution sequences, however, are composed by to components that are not completely explained by those models. Starvation hemisequences developed in intermediate to deep settings record the transgressive phase as well as the earLy regressive one without visible stratigraphic boundaries. 112 samples with 22,572 individuals were grouped into fifteen fossil associations and one assemblage that reflect the interaction of different factors: age, position in major, medium and starvation dilution sequences and, linked to sequence stratigraphy, depth, oxygen availability, rate of terrigenous input, water agitation, and substrate conditions. Temporary possible reduction in oxygen content is inferred based on all sources of available evidence. Organic buildups are briefly described and their development interpreted in terms of the sequence stratigraphic framework. Vertical patterns of replacement of fossil associations are described and related to sequence stratigraphy. Five types of skeletal concentrations represent the diversity of coquinas decribed in this study. Type 1, 2, 4 and 5 correspond to starvation hemisequences deposited in progressively shallower settings, from basin to inner ramp. Type 3 is embedded into dilution hemisequences and inferred to be linked to shell bed type I of Kidwell (1985). Types 1 and 2 correspond to transgression, maximum flooding and early regression without distinction. Type 4A as well as Type 5 are interpreted as onlap shell beds (Kidwell 1991a) or early TST shell beds (Fürsich and Pandey 2003). Type 4B corresponds to the MFZ shell bed (Fürsich and Pandey 2003) or mid-cycle shell bed (Abbott 1997), while Type 4C to the downlap shell bed (Kidwell 1991a). Time-averaging of shell beds was assessed with precision as the time involved in the deposition of the starvation hemisequences could be inferred. All shell beds comprise within-habitat assemblages forming within a few thousand years, with little environmental condensation. The fossilization of the marine calcareous shells is modelled as a series of steps called windows: environmental, destructional, burial and diagenetic. The “diagenetic window” is the most relevant. Connected to this it is proposed that carbonate dissolution is the primary control on the development of shell beds, as has been proposed before (Fürsich 1982; Fürsich and Pandey 2003). The interpretative power resulting from combining several lines of evidence, e.g., facies analysis, sequence stratigraphy, biostratigraphy, trace fossil analysis, paleoecology and taphonomy, and unravelling their multiple relationships, are the most relevant conclusions of this study.
Bislang ist ungeklärt, warum PNPs teils schmerzhaft und teils schmerzlos verlaufen. Die in der vorliegenden Arbeit untersuchte Hypothese lautete, dass ein Ungleichgewicht zwischen pro- und anti-inflammatorischen Zytokinen der unterschiedlichen Schmerzausprägung zugrunde liegt.Es wurden 32 Patienten mit schmerzhafter PNP, 20 Patienten mit schmerzloser PNP und 44 Kontrollpersonen auf die Expression und Produktion ausgewählter pro- und anti-inflammatorischer Zytokine untersucht. Zur Messung der Schmerzhaftigkeit wurden etablierte Schmerzfragebögen verwendet. Zusätzlich wurden nahezu alle Patienten mit der Allgemeinen Depressionsskala befragt. Die Diagnose, Ätiologie, Dauer, klinische Manifestation der PNP sowie die Medikation der Patienten wurde auf standardisierten Erhebungsbögen dokumentiert. Zur Messung der Zytokine wurde morgens Blut in EDTA- und Serummonovetten asserviert und entsprechend der Messmethodik weiterverarbeitet. Die relative Genexpression wurde aus Gesamt-RNA mittels reverser Transkription und quantitativer real-time PCR, die Serumproteine mittels enzyme-linked immunosorbant assay gemessen. Die Patienten mit schmerzhafter PNP hatten in der Mehrzahl Neuropathie-typische Plussymptome und mittelstarke Schmerzen, die eine starke bis sehr starke Behinderung darstellten. Die hier untersuchten Zytokinmuster bei Patienten mit schmerzhafter und schmerzloser PNP zeigten eine Verschiebung zu pro-inflammatorischen Zytokinen bei Patienten mit schmerzhafter PNP. Die Zytokinexpression der Patienten mit schmerzhafter PNP war im Vergleich zu Patienten mit schmerzloser PNP und Kontrollen bezüglich der IL-2 und TNF Expression und Produktion signifikant erhöht. Umgekehrt lagen bei Patienten mit schmerzloser PNP die Produktion und die Expression des IL-4 im Vergleich zu Patienten mit schmerzhafter PNP und Kontrollen höher. Die Expression des IL-10 lag bei Patienten mit schmerzloser PNP ebenfalls höher als bei Patienten mit schmerzloser PNP und Kontrollen, unterschied sich aber auf Proteinebene nicht in den drei Gruppen. Die einleitend gestellte Hypothese, dass der schmerzhafte oder schmerzlose Verlauf einer PNP durch unterschiedliche Zytokinprofile bedingt ist, kann durch die vorliegenden Ergebnisse gestützt werden. In Zusammenschau mit den Daten aus der Grundlagenforschung scheint einem pro-inflammatorischen Zytokinmuster eine entscheidende Rolle an der Entstehung und Aufrechterhaltung neuropathischer Schmerzen zuzukommen. Für TNF sind entsprechende pathophysiologische Wirkungen bekannt. Anti-inflammatorische Zytokine, wie IL-4 und IL-10 zeigten analgetische Wirkungen im Tierversuch. Die Mitwirkung des IL-2 an peripheren Opioid-Rezeptoren lässt eine endogene periphere Analgesie vermuten. Hieraus lassen sich Folgerungen für zukünftige Diagnostik und Therapie neuropathischer Schmerzen ziehen. Durch Erkennung von Zytokin-Imbalancen wären schmerzhafte PNPs früher einer adäquaten Therapie zuzuführen. Durch die Modulation von Zytokinprofilen im Rahmen schmerzhafter PNPs könnten sich zusätzlich therapeutische Möglichkeiten eröffnen.
Die periodische Katatonie ist ein reliabel diagnostizierbarer Subtyp der unsystematischen Schizophrenien nach K. Leonhard. Das Morbiditätsrisiko für Verwandte ersten Grades von 25% weist auf einen Hauptgendefekt hin. In durchgeführten genomweiten Linkagestudien und Haplotypanalysen ist ein Hauptlokus auf Chromosom 15 und ein möglicher zweiter Lokus auf Chromosom 22 entdeckt worden.Im telomeren Bereich von Chromosom 22q standen unter den Kandidatengenen u.a. MLC1 und CERK1. Diese Gene sind systematisch auf ihren Zusammenhang mit dem Phänotyp der periodischen Katatonie untersucht worden.
The observation of neutrino masses and lepton mixing has highlighted the incompleteness of the Standard Model of particle physics. In conjunction with this discovery, new questions arise: why are the neutrino masses so small, which form has their mass hierarchy, why is the mixing in the quark and lepton sectors so different or what is the structure of the Higgs sector. In order to address these issues and to predict future experimental results, different approaches are considered. One particularly interesting possibility, are Grand Unified Theories such as SU(5) or SO(10). GUTs are vertical symmetries since they unify the SM particles into multiplets and usually predict new particles which can naturally explain the smallness of the neutrino masses via the seesaw mechanism. On the other hand, also horizontal symmetries, i.e., flavor symmetries, acting on the generation space of the SM particles, are promising. They can serve as an explanation for the quark and lepton mass hierarchies as well as for the different mixings in the quark and lepton sectors. In addition, flavor symmetries are significantly involved in the Higgs sector and predict certain forms of mass matrices. This high predictivity makes GUTs and flavor symmetries interesting for both, theorists and experimentalists. These extensions of the SM can be also combined with theories such as supersymmetry or extra dimensions. In addition, they usually have implications on the observed matter-antimatter asymmetry of the universe or can provide a dark matter candidate. In general, they also predict the lepton flavor violating rare decays mu -> e gamma, tau -> mu gamma and tau -> e gamma which are strongly bounded by experiments but might be observed in the future. In this thesis, we combine all of these approaches, i.e., GUTs, the seesaw mechanism and flavor symmetries. Moreover, our request is to develop and perform a systematic model building approach with flavor symmetries and to search for phenomenological implications. This provides a new perspective in model building since it allows us to screen models by its predictions on the theoretical and phenomenological side, i.e., we can apply further model constraints to single out a desired model. The results of our approach are, e.g., diverse lepton flavor and GUT models, a systematic scan of lepton flavor violation, new mass matrices, a new understanding of lepton mixing angles, a general extension of the idea of quark-lepton complementarity theta_12=pi/4-epsilon/sqrt{2} and for the first time the QLC relation in an SU(5) GUT.
In der vorliegenden Arbeit wird die Darstellung einer Reihe monoarylsubstituierter Bisdimethylamino-1-bromo-2-arlydiborane(4) beschrieben. Sowohl die Umsetzung der monoarylsubstituierten Ligandenvorstufen mit einem weiteren Äquivalent Lithium- oder Natriumaryl in einem Ether/Toluol-Gemisch als auch die Umsetzung von 1,2-Dibrom-bis(dimethylamino)diboran(4) mit einem mehrfachen Überschuss Lithium- oder Natriumaryl führte zur Bildung von diarylsubstituierten Diboranen(4). Umsetzung der Ligandenvorstufen mit Lithiumorganylen, wie beispielsweise Li[CH3] oder Li[C4H9] führt zu doppelt deprotonierten Verbindungen. Werden die dilithiierten Verbindungen mit Metallhalogeniden der Gruppe 4 in einem Toluol/Ether-Gemisch umgesetzt, können [2]Borametallocenophane erhalten werden. Von einigen der Verbindungen konnte die Struktur im Festkörper mittels Einkristallstrukturanalyse bestimmt werden. Die Verbindungen zeigen in Lösung ein dynamisches Gleichgewicht, welches durch die Flexibilität der B-B-Brücke ermöglicht wird. Dieses konnte mittels NMR Spektroskopie untersucht werden. Auch die Reaktivität der Verbindungen wurde erforscht. Versuche zur oxidativen Addition von Platin(0) in die B-B-Bindung, wie sie bereits für ähnliche Systeme beschrieben waren, scheiterten. Ebenfalls nicht erfolgreich war der versuchte Austausch der Dimethylaminogruppen an den Bor-Atomen. Di(fluorenyl)substituierte [2]Borametallocenophane zeigen in der Reihe der dargestellten Verbindungen ein einzigartiges Verhalten. Wird die dilithiierte Liganden-Vorstufe bei der Umsetzung mit den Metallhalogeniden der Gruppe 4 Licht ausgesetzt, so lagert sie zum 1,3-Diboretan um. Auch oxidativ kann diese Umlagerung ausgelöst werden. Das Umlagerungsprodukt war von anderen Reaktionen bereits bekannt, konnte im Rahmen dieser Arbeit aber erstmals strukturell charakterisiert werden. Die Dichloroverbindungen der [2]Borametallocenophane können mittels Li[CH3] in die entsprechenden Dimethylkomplexe überführt werden. Damit besteht die Möglichkeit, die Verbindungen nicht nur mit MAO, sondern auch mit alternativen Co-Katalysatoren, wie beispielsweise Tris-(pentafluorphenyl)boran für die Olefinpolymerisation zu aktivieren. Die Aktivierung mittels MAO wurde sowohl mittels NMR- als auch mittels UV/Vis-Spektroskopie bei verschiedenen [Al]/[Zr] Verhältnissen untersucht. Neben den [2]Borametallocenonphanen konnte mit Verbindung [(n5-C29H37)2ZrCl2] das erste Metallocen mit dem neuen OctafluH-Liganden und zwei koordinierenden Arylgruppen dargestellt werden. Um die Polymerisationseigenschaften der Verbindungen zu untersuchen, wurde ein neuer Versuchsaufbau entworfen. Zur Überwachung der Polymerisationen wurde ein Programm entwickelt, was in der Lage war, verbrauchte Gasmenge und Temperatur im Reaktoraufzuzeichnen. Hier wurden die katalytischen Eigenschaften einer Serie von [2]Borametallocenophanen und des dargestellten Metallocens [(n5-C29H37)2ZrCl2] in der Ethen-Homopolymerisation untersucht. Diese Polymere wurden mittels DSC auf ihre thermischen Eigenschaften hin geprüft. Ausgewählte Polymere wurden in Zusammenarbeit mit der LyondellBasell Industries, Basell Polyolefine GmbH, Frankfurt mittels GPC auf ihr mittleres Molekulargewicht und dessen Verteilung hin untersucht. Alle Daten wurden mit denen von industriell verwendeten Katalysatoren und den von Kraft bekannten [1]Borametallocenophanen verglichen. In weiteren Untersuchungen wurde überprüft, in wie weit die Polymerisationsbedingungen, wie beispielsweise das [Al]/[Zr]-Verhältnis, die Temperatur oder der Druck Auswirkungen auf die Eigenschaften des Polymers haben. Eine Reihe von Komplexen wurde überdies in der Ethen/[1]Hexen-Copolymerisation untersucht. Die erhaltenen Copolymere wurden mittels DSC-, GPC-, IR- und NMR- Spektroskopie analysiert. Zusammenfassend lässt sich feststellen, dass eine Reihe neuer Verbindungen dargestellt und charakterisiert werden konnte, wobei insbesondere der neuartige Ligand OctafluH (C29H38) eingesetzt wurde. Die dargestellten [2]Borametallocenophane sind aktive Katalysatoren in der Ziegler-Natta ähnlichen Olefinpolymerisation. Die dargestellten Polymere wurden mittels verschiedener Methoden untersucht. Es zeigte sich, dass [2]Borametallocenophane langkettige Polyolefine und Ethen/1-Hexen Copolymere liefern können.
Proteasen als Peptid hydrolysierende Enzyme spielen eine essenzielle Rolle im Verlauf verschiedenster Erkrankungen, wie z.B. SARS, Malaria oder Alzheimer. Die irreversible Hemmung dieser Proteasen gilt somit als neues Konzept in der Wirkstoffentwicklung. Dabei ist es von immenser Bedeutung, die Interaktion der beteiligten Proteine zu kennen, um einen geeigneten Wirkstoff zu entwickeln. Ein Ziel dieser Arbeit war es, kleine elektrophile Bausteine wie Aziridine, Epoxide oder Akzetor-substituierte Olefine zu synthetisieren und zu kristallisieren. In Zusammenarbeit mit der Arbeitsgruppe von Prof. Luger (FU Berlin) konnten mittels hochauflösender Röntgenstrukturanalyse bei ulta-niedrigen Temperaturen die Elektronendichten von mehreren Protease-Inhibitor-Modell-Verbindungen bestimmt werden. Ein weiteres Ziel dieser Arbeit war ausgehend von bekannten aktiven Aziridinen, Epoxiden oder Michael-Systemen, azapeptidische Analoga darzustellen, welche durch ihre Hydrazid-Verknüpfung eine bessere Hydrolysebeständigkeit gegenüber enzymatischem Abbau bieten. Alle synthetisierten Verbindungen wurden in fluorimetrischen Enzym-Assays an acht Protesen (Cathepsin B, Cathepsin L, Falcipain 2, Rhodesain, SARS-CoV-Mpro, SARS-COV-plpro, SAP2 and Cathepsin D)getestet und die Hemmkonstanten bestimmt
Candida albicans gehört zu den für den Menschen fakultativ pathogenen Hefepilzen. Der normalerweise harmlose Begleiter der humanen Mikroflora findet sich hauptsächlich auf Schleimhäuten der Mundhöhle und des Magen-Darm-Trakt sowie in der vaginalen Flora. Menschen, deren Immunsystem geschwächt ist, sind jedoch besonders anfällig für Infektionen, die durch den Pilz hervorgerufen werden können. Neben oberflächlichen kann es dabei auch zu lebensbedrohlichen systemischen Infektionen kommen, die nicht selten zum Tod des Patienten führen. Durch ein zunehmendes Auftreten von Resistenzen gegen gebräuchliche Pharmaka besteht aktuell ein dringender Bedarf an neuen Wirkstoffen gegen Candida. Die zehn vom Hefepilz exprimierten sekretorischen Aspartatproteasen (SAP1-10), die als wichtige Virulenzfaktoren gelten, stellten sich dabei zunehmend als vielversprechende Targets heraus. Das Ziel dieser Arbeit war die Weiterentwicklung der literaturbekannten cis-konfigurierten 3-Phenylaziridin-2-carboxylate A-07 und A-08 als irreversible Inhibitoren der SAP-Isoenzyme. Die Variation der Substituenten am Aziridinstickstoff für die Adressierung der S3-Tasche im Enzym erfolgte durch Alkyl-, Aryl- und Acylreste. Die Aminosäureester wurden in Konfiguration und Art der Seitenkette modifiziert, um eine Verbesserung der Anpassung an die S1‘-Tasche zu ermöglichen. Die cis-3-Phenylaziridin-2-carboxylate wurden durch Cromwell-Synthese als Racemate erhalten. Aminosäure- und Peptidkupplungen erfolgten mit gängigen Kupplungsreagenzien (PPA, DPPA). Die stereoselektive Synthese des methylenverbrückten Aziridin-2-carboxylats A-10 erfolgte durch Redoxkondensation nach Mukaiyama. Die synthetisierten Verbindungen wurden in einem fluorimetrischen FRET-Assay auf ihre inhibitorische Wirkung gegen SAP2 getestet. Dabei war das im FRET-Assay bislang an SAP2 verwendete Substrat Dabcyl-Arg-Lys-Pro-Ala-Leu-Phe-Phe-Arg-Leu-Glu(EDANS)-ArgOH auch für Testungen an SAP1, 3 & 8 sowie Cathepsin D geeignet. Neben den jeweiligen Km-Werten konnten für diese Enzyme auch die zugehörigen kcat-Werte bestimmt werden. Zur Bestimmung der Hemmkonstanten wurde für die aktiven Verbindungen ein Verdünnungsassay nach Kitz und Wilson durchgeführt. 20 der 46 Aziridin-2-carboxylate erreichten SAP2 k2nd-Werte von mindestens 7880 M-1min-1. Die mit k2nd-Werten von 60608 bis 118582 M-1min-1 potentesten Verbindungen wurden durch (R)-Aminosäuresubstitution (A-28, A-31) bzw. durch Cyclohexylmethyl-Verknüpfung am Aziridinstickstoff (A-43, A-45) erhalten. Für die einzelnen Diastereomere von A-31, A-31a und A-31b, wurde eine signifikant unterschiedliche Hemmwirkung festgestellt. Die Inhibitoren zeigten eine zeitabhängige Hemmung, die nach ca. 30 min Inkubationszeit jedoch wieder schwächer wurde. LC-MS- und NMR-Studien lassen einen pseudo-irreversiblen Hemmmechanismus vermuten: Der Inhibitor bindet zunächst irreversibel unter Ringöffnung des Aziridins an das Enzym. Der entstehende Ester wird danach unter den sauren Assaybedingungen wieder hydrolysiert. Der resultierende Aminoalkohol bindet anschließend als Übergangszustandsanalogon reversibel an das Enzym. Selektivitätsstudien an Cathepsin D zeigten für 36 der 46 Aziridin-2-carboxylate k2nd-Werte von 10350 bis 936544 M-1min-1. Damit sind die Verbindungen an CathD aktiver als an SAP2. Die 1-Cyclohexylmethyl-verknüpften Aziridine wiesen auch an CathD die höchsten k2nd-Werte auf, wenngleich sich dabei die (R)-Konfiguration der Aminosäurereste (A-57, A-59) als die aktivere Variante herausstellte. Mit dem (R)-Phe-substituierten 1-tert-Butylaziridin A-58 erreichte der potenteste Vertreter der Reihe bereits einen Ki-Wert im dreistelligen nano-molaren Bereich. Ebenso wurden für die (R)-Aminosäure-Analoga von A-07 und A-08 (A-28, A-31) erhöhte Hemmkonstanten erhalten. Wie SAP2 wird auch CathD durch die (an)getrennten Diastereomere A-31a und A-31b signifikant unterschiedlich stark inhibiert. Mit den (R)-Valin-verknüpften Aziridinen A-81, A-82 und A-85 fanden sich aktive verzweigt-Alkyl-substituierte CathD-Inhibitoren.
Gegenstand der vorliegenden Arbeit ist die Synthese, Charakterisierung und Optimierung von Kohlenstoff-Aerogelen (C-Aerogele) für den Einsatz als Hochtemperaturwärmedämmung (> 1000°C). C-Aerogele sind offenporöse monolithische Festkörper, die durch Pyrolyse von organischen Aerogelen entstehen. Die Synthese dieser organischen Vorstufen erfolgt über das Sol-Gel-Verfahren. Zur Charakterisierung der Morphologie wurde die innere Struktur der Aerogele mittels Raster- und Transmissionselektronenmikroskopie, Röntgendiffraktometrie (XRD), Raman-Spektroskopie, Stickstoffsorption und Röntgenkleinwinkelstreuung (SAXS) untersucht. Die thermischen Eigenschaften der Aerogele wurden mit Hilfe von Laser-Flash Messungen, dynamischer Differenzkalorimetrie (DSC), thermographischen und infrarot-optischen (IR) Messungen quantifiziert. Die innere Struktur von Aerogelen besteht aus einem dreidimensionalen Gerüst von Primärpartikeln, die während der Sol-Gel Synthese ohne jede Ordnung aneinander wachsen. Die zwischen den Partikeln befindlichen Hohlräume bilden die Poren. Die mittlere Partikel- und Porengröße eines Aerogels kann durch die Konzentration der Ausgangslösung und der Katalysatorkonzentration einerseits und durch die Synthesetemperatur und –dauer andererseits eingestellt werden. Der Bereich der mittleren Partikel- und Porengröße, der in dieser Arbeit synthetisierten Aerogele, erstreckt sich von einigen 10 Nanometern bis zu einigen Mikrometern. Die Dichten der Proben wurden im Bereich von 225 kg/m3 bis 635 kg/m3 variiert. Die Auswirkungen der Pyrolysetemperatur auf die Struktur und die thermischen Eigenschaften der C-Aerogele wurden anhand einer Probenserie erstmalig systematisch untersucht. Die Proben wurden dazu bei Temperaturen von 800°C bis 2500°C pyrolysiert bzw. temperaturbehandelt (geglüht). Um die einzelnen Beiträge zur Wärmeleitfähigkeit trennen und minimieren zu können, wurden die synthetisierten Aerogele thermisch mit mehreren Meßmethoden unter unterschiedlichen Bedingungen charakterisiert. Temperaturabhängige Messungen der spezifischen Wärmekapazität cp im Bereich von 32°C bis 1500°C ergaben für C-Aerogele verglichen mit den Literaturdaten von Graphit einen ähnlichen Verlauf. Allerdings steigt cp etwas schneller mit der Temperatur an, was auf eine „weichere“ Struktur hindeutet. Die maximale Abweichung beträgt etwa 11%. Messungen an einer Serie morphologisch identischer Aerogelproben, die im Temperaturbereich zwischen 800°C und 2500°C pyrolysiert bzw. geglüht wurden, ergeben eine Zunahme der Festkörperwärmeleitfähigkeit mit der Behandlungstemperatur um etwa einen Faktor 8. Stickstoffsorptions-, XRD-, Raman- und SAXS-Messungen an diesen Proben zeigen, dass dieser Effekt wesentlich durch das Wachstum der graphitischen Bereiche (Mikrokristallite) innerhalb der Primärpartikel des Aerogels bestimmt wird. Berechnungen auf Basis von Messungen der Temperaturleitfähigkeit weisen außerdem auch auf Veränderungen der Mikrokristallite hin. Gasdruckabhängige Messungen der Wärmeleitfähigkeit und der Vergleich zwischen Messungen unter Vakuum und unter Normaldruck an verschiedenen Aerogelmorphologien liefern Aussagen über den Gasanteil der Wärmeleitfähigkeit. Dabei zeigt sich, dass sich der Gasanteil der Wärmeleitfähigkeit in den Poren des Aerogels verglichen mit dem freien Gas durch die geeignete mittlere Porengröße erwartungsgemäß erheblich verringern lässt. Diese Ergebnisse stimmen in Rahmen der Messunsicherheit mit der Theorie überein. Durch infrarot-optische Messungen an C-Aerogelen konnte der Extinktionskoeffizient bestimmt und daraus der entsprechende Beitrag der Wärmestrahlung zur Wärmeleitfähigkeit berechnet werden. Temperaturabhängige Messungen der thermischen Diffusivität erlaubten mit der zur Verfügung stehenden Laser-Flash Apparatur die Bestimmung der Wärmeleitfähigkeit bis zu Temperaturen von 1500°C. Die Temperaturabhängigkeit der Wärmeleitfähigkeit der C-Aerogele zeigt eine Charakteristik, die mit den separat gemessenen bzw. berechneten Beiträgen zur Wärmeleitfähigkeit und der Theorie im Rahmen der Messunsicherheit gut übereinstimmen. Auf der Basis der gewonnenen Messdaten ist es möglich, die Wärmeleitfähigkeit von Aerogelen für Anwendungen über die maximale Messtemperatur von 1500°C durch Extrapolation vorherzusagen. Die niedrigste Wärmeleitfähigkeit der im Rahmen dieser Arbeit synthetisierten C-Aerogele beträgt danach etwa 0,17 W/(m•K) bei 2500°C unter Argonatmosphäre. Kommerziell erhältliche Hochtemperatur-Wärmedämmstoffe, wie z. B. Kohlefaserfilze oder Kohlenstoffschäume weisen Wärmeleitfähigkeiten im Bereich von etwa 0,7 bis 0,9 W/(m•K) bei einer Temperatur von 2000°C auf. Die Messungen zeigen, dass die vergleichsweise niedrigen Wärmeleitfähigkeiten von C-Aerogelen bei hohen Temperaturen durch die Unterdrückung des Gas- und Strahlungsbeitrags der Wärmeleitfähigkeit bedingt sind.
Die vorliegende Arbeit beschreibt die Synthese von siliciumhaltigen Derivaten des Retinoid-Agonisten Bexarotene und berichtet in diesem Zusammenhang über die Darstellung von neuen siliciumhaltigen Synthesebausteinen. Außerdem wurden siliciumhaltige Derivate der bekannten Riechstoffe Phantolide, Okoumal, Galaxolide und (3E,5E)-5-tert-Butyl-7,7-dimethylocta-3,5-dien-2-on synthetisiert und hinsichtlich ihrer olfaktorischen Eigenschaften untersucht. Die Charakterisierung der Zielverbindungen sowie aller auftretenden Zwischen¬stufen erfolgte durch NMR-Spektroskopie (1H, 11B, 13C, 29Si) und Elementaranalyse. Zusätzlich konnte in einigen Fällen eine strukturelle Charakterisierung durch Einkristall-Röntgenstrukturanalyse realisiert werden.
Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurden siliciumhaltige Derivate des allosteren Modulators W84 und Sila-Analoga der Wirkstoffe Meptazinol und Trifluperidol synthetisiert. Weiterhin wurden potentielle holzige Riechstoffe dargestellt. Zudem wurde im Zuge der Synthese des Sila-Analogons von Trifluperidol ein Beitrag zur Etablierung der 2,4,6-Trimethoxyphenyl-Einheit als Schutzgruppe für das Silicium-Atom geleistet. Ebenso wurde die Anwendbarkeit der Olefin-Metathese-Reaktion und der Gold(I)-katalysierten intramolekularen Hydroaminierung als präparative Methoden zum Aufbau von 3-Silazepan- bzw. 3-Silapyrrolidin-Derivaten untersucht.
Die vorliegende Arbeit beschreibt die Synthese eines Derivates von SR11237 sowie von siliciumhaltigen Derivaten der bekannten Wirkstoffe Protein-Tyrosin-Phosphatase-Inhibitor IV, Bexaroten, AM80 und AM580 und berichtet über die Versuche, siliciumhaltige Derivate der Wirkstoffe XE991, CGP7930 und Chlophedianol zu synthetisieren. Die Charakterisierung der Zielverbindungen sowie aller auftretenden Zwischenstufen erfolgte durch NMR-Spektroskopie (1H, 13C, 19F, 29Si) und elementaranalytische Untersuchungen. In einigen Fällen erfolgte zusätzlich eine strukturelle Charakterisierung durch Einkristall-Röntgenstrukturanalyse. Einige der synthetisierten Wirkstoffe wurden im Rahmen von Kooperationen pharmakologisch untersucht.
Die Entwicklung der Laryngaltheorie innerhalb der Indogermanistik, aber auch grundsätzliche Methodiken der Allgemeinen Sprachwissenschaft im Bereich Morphologie machen eine Überprüfung und - damit einhergehend - synchrone Neuklassifizierung der tocharischen Grundverben dringend notwendig. Es ergeben sich in der Folge zahlreichen Änderungen gegenüber der bisherigen Standardverbalgrammatik, z.B. Prs. V > Prs. I, Ko. V > Ko. I, Pt. I > Pt. 0, Prs. VI > Prs. VII, Prs. XII > Prs. II, Impv. I > Impv. 0 usw. Diese Neuerungen werden abschließend in einer kurzen Klassenübersicht zusammengefaßt. Es folgt eine Liste der betroffenen Verben, die als aktualisierter Zusatz zu bisherigen tocharischen Verbalgrammatiken benutzt werden kann.
Synaptonemal Komplexe (SC) sind evolutionär konservierte, meiosespezifische, proteinöse Strukturen, die maßgeblich an Synapsis, Rekombination und Segregation der homologen Chromosomen beteiligt sind. Sie zeigen eine dreigliedrige strickleiter-artige Organisation, die sich aus i) zwei Lateralelementen (LE), an die das Chromatin der Homologen angelagert ist, ii) zahlreichen Transversalfilamenten (TF), welche die LE in einer reißverschlussartigen Weise miteinander verknüpfen, und iii) einem zentralen Element (CE) zusammensetzt. Die Hauptproteinkomponenten der Säuger-SC sind das Transversalfilamentprotein SYCP1 und die Lateralelementproteine SYCP2 und SYCP3. Wie sich die SC-Struktur zusammenfügt war bisher nur wenig verstanden; es war nicht bekannt wie die TF innerhalb der LE-Strukturen verankert sind und dabei die homologen Chromosomen verknüpfen. Aufgrund dessen wurde die Interaktion zwischen den Proteinen SYCP1 und SYCP2 untersucht. Mit der Hilfe verschiedenster Interaktionssysteme konnte gezeigt werden, dass der C-Terminus von SYCP1 mit SYCP2 interagieren kann. Aufgrund der Bindungsfähigkeit zu beiden Proteinen, SYCP1 und SYCP3, kann angenommen werden, dass SYCP2 als Linker zwischen diesen Proteinen fungiert und somit möglicherweise das fehlende Bindungsglied zwischen den Lateralelementen und Transversalfilamenten darstellt. Obwohl die SC-Struktur in der Evolution hochkonserviert ist, schien dies nicht für seine Protein-Untereinheiten zuzutreffen. Um die Struktur und Funktion des SC besser verstehen zu können, wurde ein Vergleich zwischen den orthologen SYCP1 Proteinen der evolutionär entfernten Spezies Ratte und Medaka erstellt. Abgesehen von den erheblichen Sequenzunterschieden die sich in 450 Millionen Jahren der Evolution angehäuft haben, traten zwei bisher nicht identifizierte Sequenzmotive hervor, CM1 und CM2, die hochgradig konserviert sind. Anhand dieser Motive konnte in Datenbankanalysen erstmals ein Protein in Hydra vulgaris nachgewiesen werden, bei dem es sich um das orthologe Protein von SYCP1 handeln könnte. Im Vergleich mit dem SYCP1 der Ratte zeigten die Proteine aus Medaka und Hydra, neben den hoch konservierten CM1 und CM2, vergleichbare Domänenorganisationen und im heterologen System zudem sehr ähnliche Polymerisationseigenschaften. Diese Ergebnisse sprechen für eine evolutionäre Konservierung von SYCP1.
Semiconductor Quantum Dots (QDs) have been attracting immense interest over the last decade from both basic and application-orientated research because of their envisioned use as fundamental building blocks in non-classical device architectures. Their presumable ease of integration into existing semiconductor technology has bought them the reputation of being cost-efficiently scalable and renders them a place among the top candidates in a wide range of proposed quantum logic and quantum information processing schemes. These include the highly acclaimed use of QD as triggered sources of single pairs of entangled photons, which is a key ingredient of most of the intensivly investigated optical quantum cryptography operations. A big obstacle towards these goals are the pronounced asymmetries that are intrinsically present in all currently availabe semiconductor QD systems. They are a natural by-product that stems from the employed self-assembled growth methods and manifest in various forms such as shape-asymmetry, inhomogeneous strain distribution within the QD and concomittant piezo-elecric fields. These asymmetries in return give rise to distinct anisotropies in the optical properties of QDs, which in fact render their optical response classic. For device oriented research these anisotropies are therefore typically considered unwanted and actively researched to be controlled. They are, however, interesting from a fundamental point of view, as anisotropic QDs basically provide a testbed system for fundamental atom-like quantum physics with non-centrosymmetric potentials. As shall be shown in the current work, this gives rise to novel and interesting physics in its own right. Employing photoluminescence spectroscopy (PL) we investigate the optical anisotropy of the radiative recombination of excitons confined to CdSe/ZnSe QDs. This is done by angle-dependent polarization-resolved PL. We demonstrate experimentally that the electron-hole exchange interaction in asymmetric QDs gives rise to an effective conversion of the optical polarization from linear to circular and vice versa. The experiment is succesfully modeled in the frame of an exciton pseudospin-formalism that is based on the exchange induced finestructure splitting of the radiative excitonic states and unambiguously proves that the observed polarization conversion is the continuous-wave equivalent to quantum beats between the exchange split states in the time domain. These results indicate that QDs may offer extended functionality beyond non-classical light sources in highly integrated all-optical device schemes, such as polarization converters or modulators. In a further extension we apply the exciton pseudospin-formalism to optical alignment studies and demonstrate how these can be used to directly measure the otherwise hidden symmetry distribution over an ensemble of QDs. This kind of measurement may be used on future optical studies in order to link optical data more directly to structural investigations, as it yields valuable information on capped QDs that cannot be looked at directly by topological methods. In the last part of this work we study the influence of an in-plane magnetic field on the optical anisotropy. We find that the optical axis of the linear polarization component of the photoluminescence signal either rotates in the opposite direction to that of the magnetic field or remains fixed to a given crystalline direction. A qualitative theoretical analysis based on the exciton pseudospin Hamiltonian unambiguously demonstrates that these effects are induced by isotropic and anisotropic contributions to the heavy-hole Zeeman term, respectively. The latter is shown to be compensated by a built-in uniaxial anisotropy in a magnetic field B=0.4 T, resulting in an optical response that would be expected for highly symmetric QDs. For a comprehensive quantitative analysis the full heavy-hole exciton k.p-Hamiltonian is numerically calculated and the resulting optical polarization is modeled. The model is able to quantitatively describe all experimental results using a single set of parameters. From this model it is explicitly seen that a optical response characteristic for high symmetry QDs may be obtained from an ensemble of asymmetric QDs without a crossing of the zero-field bright exciton states, which was required for application of QDs in non-classical light sources. It is clearly demonstrated that any scheme using in-plane magnetic fields to symmetrize the optical response has to take into account at least four optically active states instead of the two observed in the absence of magnetic fields. These findings may explain some of the major disagreement on recent entanglement studies in asymmetric QDs, as models that do not take the above result into account cannot be a priori expected to provide reliable results on excitonic Bell states.
Surveillance des Barrett-Ösophagus – Vergleich konservative Therapie versus Anti-Reflux-Operation
(2009)
Der Zusammenhang von Zylinder-Epithel ausgekleideten Abschnitten des Ösophagus mit der Entwicklung eines ösophagealen Adenokarzinoms ist nun schon seit fast 50 Jahren bekannt. Im Jahre 2008 geht man davon aus, dass jährlich etwa 0.5% der Patienten mit Barrett-Ösophagus ein Adenokarzinom entwickeln. Trotz verbesserter Operationstechnik und der zusätzlich angewandten neoadjuvanten Therapie bleibt die Prognose des Adenokarzinom infaust, nicht zuletzt weil sich die Patienten mangels eindrücklicher Frühsymptome oft erst in weit fortgeschrittenen Stadien präsentieren. Bei insgesamt kleinen Fallzahlen für das Adenokarzinom, der hohen Prävalenz der GERD-Symptomatik und des hohen Anteils der Patienten mit Barrett-Ösophagus die offensichtlich nie zu einem Adenokarzinom progredieren, erscheint ein weit angelegtes Screening durch Gastroskopien mit Biopsie-Entnahmen ineffektiv und unökonomisch. Aus dem Ende der Neunziger Jahre prospektiv angelegten Barrett-Register der chirurgischen Universitätsklinik Würzburg wurden 125 Patienten mit Barrett-Diagnose über 819 Patientenjahre verfolgt. Hier wurde lediglich ein Adenokarzinom mit begleitender high-grade Dysplasie beobachtet, das sich nach einem Intervall von 8 Jahren aus einem nicht-dysplastischen Barrett-Segment entwickelte. Weiterhin wurde in einer Patientin mit einem long-segment Barrett-Ösophagus die Rückbildung einer low-grade Dysplasie in ein nicht-dysplastisches Zylinderepithel beobachtet. Die um in etwa ein Drittel erniedrigte Inzidenz des Adenokarzinoms in dieser Studie (1,22 pro 1000 Patientenjahre) könnte sich durch ein längeres Follow-Up an die in der Literatur beschriebene Inzidenz durch das Auftreten weniger Fälle angleichen. Eine regelmäßige endoskopische Überwachung der Barrett-Schleimhaut bleibt, solange noch keine anderen Modalitäten zur sicheren Risikostratifizierung erhältlich sind, eine zwar belastende, im Einzelfall aber lebenswichtige Maßnahme.
Since its popularization due to Randall and Sundrum (RS) one decade ago, and in connection with the $AdS/CFT$ correspondence in particular, 5D warped background spacetime has been one of the most fruitful new ideas in physics beyond the standard model (SM), leading to new insights into symmetry breaking and the properties of strongly interacting theories inaccessible to direct perturbative calculations, while at the same time relating gravity to phenomenological model building. This has, among others, led to a renewed interest in models of electroweak symmetry breaking without physical scalar fields in the guise of so-called 'warped higgsless' models, which could provide an alternative to the famed Higgs mechanism of electroweak symmetry breaking which is part of the Standard Model of particle physics. However, little emphasis was put on reconciling these models with the strong evidence from astrophysical observations that one or several new, as yet unknown, stable particle species exist which form the cold dark matter content of the universe. The nature of dark matter and electroweak symmetry breaking are among the most prominent puzzles subject to experimental scrutiny at the Tevatron, direct search experiments, and in the near future at the LHC, which compels us the believe that both issues should be addressed together in any alternative scenario beyond the Standard Model. In this thesis we have investigated phenomenological implications which arise for cosmology and collider physics when the electroweak symmetry breaking sector of warped higgsless models is extended to include warped supersymmetry with conserved $R$ parity. The goal was to find the simplest supersymmetric extension of these models which still has a realistic light spectrum including a viable dark matter candidate. To accomplish this, we have used the same mechanism which is already at work for symmetry breaking in the electroweak sector to break supersymmetry as well, namely symmetry breaking by boundary conditions. While supersymmetry in five dimensions contains four supercharges and is therefore directly related to 4D $\mathcal{N}=2$ supersymmetry, half of them are broken by the background leaving us with ordinary $\mathcal{N}=1$ theory in the massless sector after Kaluza-Klein expansion. We thus use boundary conditions to model the effects of a breaking mechanism for the remaining two supercharges. The simplest viable scenario to investigate is a supersymmetric bulk and IR brane without supersymmetry on the UV brane. Even though parts of the light spectrum are effectively projected out by this mechanism, we retain the rich phenomenology of complete $\mathcal{N}=2$ supermultiplets in the Kaluza-Klein sector. While the light supersymmetric spectrum consists of electroweak gauginos which get their $\mathcal{O}(100\mbox{ GeV})$ masses from IR brane electroweak symmetry breaking, the light gluinos and squarks are projected out on the UV brane. The neutralinos, as mass eigenstates of the neutral bino-wino sector, are automatically the lightest gauginos, making them LSP dark matter candidates with a relic density that can be brought to agreement with WMAP measurements without extensive tuning of parameters. For chargino masses close to the experimental lower bounds at around $m_{\chi^+}\approx 100\dots 110$ GeV, the dark matter relic density points to LSP masses of around $m_\chi\approx 90$ GeV. At the LHC, the standard particle content of our model shares most of the key features of known warped higgsless models. We have performed Monte Carlo simulations of warped higgsless LSP and NLSP production at a benchmark point using \nameomega/\namewhizard, concentrating on $\ptmiss$ in association with third generation quarks. After background reduction cuts on the quark momenta and angles, we get hadronic cross sections of $\sigma>100\mbox{ fb}$ at $14\mbox{ TeV}$ with characteristic $\ptmiss$ distributions for $\chi\chi t\overline{t}$ final states, while the final states with $b\overline{b}$ pairs have much lower event rates and shapes which are hard to discern in experiments. Our results suggest that the discovery of warped higgsless LSP dark matter at the LHC via missing energy is within reach for the first few $\mbox{ fb}^{-1}$ at $14$ TeV if $b$ and in particular $t$ identification is reliable.
Studies on platelet cytoskeletal dynamics and receptor regulation in genetically modified mice
(2009)
Platelets are produced by bone marrow megakaryocytes in a process involving actin dynamics. Actin-depolymerizing factor (ADF) and cofilin are actin-binding proteins that act as key regulators in actin turnover by promoting filament severing and depolymerization. The overall significance of ADF/cofilin function and actin turnover in platelet formation is presently unclear. In the first part of this thesis, platelet formation and function were studied in mice constitutively lacking ADF and/or mice with a conditional deficiency (Cre/loxP) in n-cofilin. To delete cofilin exclusively in megakaryocytes and platelets, cofilinfl/fl mice were crossed with PF4 (platelet factor 4)-Cre mice. While a single-deficiency in ADF or n-cofilin resulted in no or only a minor platelet formation defect, respectively, a double-deficiency in ADF and n-cofilin led to an almost complete loss of platelets. Bone marrow megakaryocytes of ADF/n-cofilin-deficient mice showed defective platelet zone formation. Interestingly, in vitro and ex vivo megakaryocyte differentiation revealed reduced proplatelet formation and absence of platelet-forming swellings. These data establish that ADF and n-cofilin have redundant but essential roles in the terminal step of platelet formation in vitro and in vivo. In the second part of the thesis, mechanisms underlying cellular regulation of the major platelet collagen receptor, glycoprotein VI (GPVI), were studied. GPVI mediates platelet activation on exposed subendothelial collagens at sites of vascular injury, and thereby contributes to normal hemostasis but also to occlusion of diseased vessels in the setting of myocardial infarction or stroke. Thus, GPVI is an attractive target for anti-thrombotic therapy, particularly because previous studies have shown that anti-GPVI antibodies induce irreversible down-regulation of the receptor in circulating platelets by internalization and ectodomain shedding. Metalloproteinases of the ADAM (a disintegrin and metalloproteinase domain) family are suspected to mediate this ectodomain shedding, but in vivo evidence for this is lacking. To study the mechanism of GPVI regulation in vivo, two mouse lines, Gp6 knock-out and Adam10fl/fl, PF4-Cre mice, were generated and in addition low TACE (TNFalpha converting enzyme) mice were analyzed. It was shown that GPVI can be cleaved in vitro by ADAM10 or TACE depending on the shedding-inducing signaling pathway. Moreover, GPVI was down-regulated in vivo upon antibody injection in ADAM10-deficient and low TACE mice suggesting that either both or an additional metalloproteinase is involved in GPVI regulation in vivo.
Land plants must control the transpiration water stream and balance it with carbon dioxide uptake for optimal photosynthesis. A highly specialized type of plant cell called guard cells have evolutionary appeared which are suited for this complicated purpose. Guard cells are located by pairs on aerated plant surface and form stomata – structural units, which represent highly regulated “watergate” (Roelfsema and Hedrich, 2005). Guard cells sense many environmental and internal plant-derived stimuli and by changing degree of their swelling tightly regulate diffusion of water vapor and other gases. Cell processes taking place in stomata during their movements had been a subject of intensive investigation for more than three decades (Schroeder et al., 2001; Assmann and Shimazaki, 1999). With use of electrophysiological technique the basic processes underlying stomatal movements were described (Thiel et al., 1992; Dietrich et. al., 2001; Roelfsema and Hedrich, 2005). Another set of questions arised between plant biologists is how the signals affecting stomatal aperture are transduced in guard cells starting from perception by receptor structures and ending on the osmodynamic motor components. Introduction of fluorescent microspectroscopy technique allowed to characterize some Ca2+ and H+-based signaling events, taking place in the cytoplasm during stomata function. Most of the processes, taking place in stomata were characterized in guard cell preparations, such as strips of isolated leaf epidermis or guard cell protoplasts, - cells with enzymaticaly digested cell walls. Some experimental observations although point that reactions of guard cells located in their natural environment, leaves of intact plants can differ from those could be registered in preparations. These deviations might be explained by the modulation of guard cell function by apoplastic factors originating from surrounding tissues like mesophyll or leaf epidermis (Roelfsema and Hedrich, 2002). On the other hand registration of physiological responses in prepared tissues may also contain possible artifacts, related to the preparation procedures. The aim of the experimental work presented here was to investigate the cell signaling events, taking place in guard cells upon plant stress hormone abscisic acid (ABA) and some other stimuli action. Abscisic acid is a compound that synthesized in plant roots upon drought and closes stomata in the leaf to prevent the plant organism from excessive water loss. Previous studies on guard cell of isolated epidermis and guard cell protoplasts showed, that ABA induces stomatal closure via activation of plasma membrane anion channels (Grabov et al., 1997; Pei et al, 1997). Anion channels are known to be activated by elevated 2 concentrations of cytoplasmic Ca2+ [Ca2+]cyt (Schroeder and Hagiwara, 1989; Hedrich et al., 1990). Application of Ca2+-sensitive fluorescent probes revealed [Ca2+]cyt increases in guard cells upon ABA action (McAinsh et al., 1990). This observation led to suggestion that [Ca2+]cyt directly participate in the transduction of ABA signal in guard cells. Although no direct evidences for co-occurrence of [Ca2+]cyt rises and following activation of anion channels upon ABA action was not presented until yet. Results of experimental work performed on intact Vicia faba, Commelina communis and Nicotiana plumbagnifolia plants showed that guard cells of intact plant leaves respond with transient activation of plasma membrane anion channels upon perception of ABA. Kinetics of the response is highly reproducible and seemed to be conserved between species. Although despite clear generation of anion current transients, no [Ca2+]cyt increases could be recorded with using fluorescent probe Fura-2 microinjected into the cytoplasm. Together with results of later study on intact Nicotiana tabacum guard cells, reported obligatory [Ca2+]cyt increases which were desynchronized with anion current transients (Marten et al., 2007b) this, may indicate that [Ca2+]cyt increases are not necessary component of ABA signal transduction pathway. Together with absence of the effect of cytoplasm-delivered Ca2+- mobilizing agents IP3, IP6 and NAADP on anion currents these data may suppose that role of [Ca2+]cyt in ABA signaling must be reassessed. Further interest represented characterization of [Ca2+]cyt signaling and homeostasis in intact guard cells comparing with those in prepared cells. Experiments revealed strong deviations in [Ca2+]cyt behavior between different measuring systems. While guard cells of intact plants were able to strictly maintain [Ca2+]cyt level upon experimental shifting of [Ca2+]cyt level in either direction of elevation or decrease, cells of isolated epidermis showed complete absence of such ability. Guard cell protoplasts showed even weaker [Ca2+]cyt regulation ability and were capable of low physiological [Ca2+]cyt levels maintaining only at depolarized membrane potentials. Apart to these differences, prepared guard cells showed also for-time less activation of anion currents by experimentally imposed [Ca2+]cyt increases. These data strongly suggest that registered in guard cell preparations [Ca2+]cyt signals may contain significant part of artifacts and must be carefully used for the building of models of guard cells signaling. Further experimental investigations are strongly required for understanding guard cell functioning, especially with relation of vacuoles participation. The experimental work was done by the author in the period from october 2001 until november 2004 under supervision of Professor Dr. Rainer Hedrich in laboratory of molecular plant physiology and biophysics at Julius-Maximillians University of Würzburg, Würz3 burg, Federal Republic of Germany. Scientific coordinator of the Ph. D. project is Dr. Max Robert Gustaaf Roelfsema, University of Würzburg. Most of experimental results, presented here (chapter III) are also published elsewhere (Roelfsema et al., 2004; Langer et al., 2004; Levchenko et al., 2005, 2008). Chapter I intend to shortly introduce the reader into the field of guard cell research and point out the current level of understanding regarding this branch of plant research. Special attention is given to description of guard cell ion channels, their function and regulation, including the mechanisms of Ca2+-, H+- and phosphorylation-based signaling. This section is preceded by a short history of guard cell research and explains the actuality of presented work. In chapter II experimental techniques, methods and data processing approaches, used in the presented work are described. Technique used for electrophysiological registrations on intact plant leaves were used before and described in more details by Roelfsema et al. (2001). Fluorescent microspectroscopy technique was for the first time applied to intact plant leaves in this work and described in more details including calibration of Fura-2 based measurements. Chapter III presents the major results of the experimental work. In chapter IV the experimental results are discussed and put into context with current knowledge of guard cell function knowledge. Finally, remarks on perspectives of guard cell signaling research are drawn.
Studien zur Verbreitung und genetischen Struktur des Colibactin-Genclusters in Enterobacteriaceae
(2009)
Horizontaler Gentransfer zwischen Bakterien – sogar zwischen verschiedenen Spezies – ist ein wichtiger Mechanismus für den Austausch genetischer Information. Dies kann dem Rezipienten einen selektiven Vorteil verleihen, z. B. durch die schnelle Aneignung von Genclustern, die für Pathogenitäts- oder Fitnessfaktoren kodieren. Die Variabilität bakterieller Genome durch Aneignung und Inkorporation genetischen Materials in das Genom trägt somit erheblich zur Evolution von Bakterien bei. Bakterielle Genome neigen allerdings dazu, nutzlose genetische Information zu verlieren und daher kann horizontal erworbener DNA häufig eine distinkte biologische Funktion zugeordnet werden. Das Colibactin-Gencluster, welches zuerst in Escherichia coli gefunden wurde, weist mehrere Charakteristika einer horizontal erworbenen genomischen Insel auf. Die Größe dieser genomischen Insel beträgt 54 kb und sie umfasst 20 offene Leseraster (ORFs), von denen acht für putative Polyketidsynthasen (PKS), nichtribosomale Peptidsynthasen (NRPS) und Hybride dieser kodieren. Colibactin übt einen zytopathischen Effekt (CPE) auf eukaryotische Zellen in vitro aus. Nach Kokultivierung Colibactin-Gencluster-positiven Bakterien mit eukaryotischen Zellen kommt es zu DNA Doppelstrang Brüchen, Zellzyklus-Arrest in der G2-Phase, Megalozytose und schließlich zum Zelltod. Diese Effekte sind mit denen des Zyklomodulins „Cytolethal Distending Toxin“ (CDT) vergleichbar, allerdings konnte die biologische Funktion des Colibactins in vivo bisher nicht aufgeklärt werden. Das Colibactin-Gencluster wurde bisher nur in Escherichia coli Stämmen der phylogenetischen Gruppe B2 als individuelle genomische Insel, integriert im tRNA-asnW-Gen, vorgefunden. Im Rahmen dieser Arbeit konnte das Colibactin-Gencluster auch in E. coli der phylogenetischen Gruppe B1 und in Citrobacter koseri, Enterobacter aerogenes und Klebsiella pneumoniae subsp. pneumoniae nachgewiesen werden. In diesen Bakterienstämmen ist das Colibactin-Gencluster Teil eines genetischen Elements, das Ähnlichkeit zu integrativen und konjugativen Elementen (ICE) aus E. coli und K. pneumoniae aufweist. Im Gegensatz zur hochkonservierten Integrationsstelle des Colibactin-Genclusters in tRNA-asnW in E. coli der phylogenetischen Gruppe B2 konnte die Integrationsstelle dieses ICE in E. coli der Gruppe B1 in tRNA-asnU bestimmt werden. In Bakterienstämmen der Spezies K. pneumoniae subsp. pneumoniae wurden vier verschiedene Integrationsstellen in fünf analysierten Stämmen identifiziert. Neben der Studien zur Verbreitung und chromosomalen Integration des Colibactin-Genclusters wurden Kolonisierungsstudien im murinen streptomycinbehandelten Intestinaltrakt mit E. coli Stamm Nissle 1917 durchgeführt, um eine mögliche Funktion des Colibactins im Darmtrakt näher zu untersuchen. Weder in nicht-kompetitiven noch in kompetitiven Versuchsdurchführungen konnte dabei ein Kolonisierungsvorteil durch Colibactin nachgewiesen werden. Die Ergebnisse dieser Arbeit haben gezeigt, dass das Colibactin-Gencluster in verschiedenen Spezies der Enterobacteriaceae vorhanden und funktional ist. Das Auftreten dieses sowohl als individuelle genomische Insel als auch als Teil eines ICE veranschaulicht die genetische Plastizität dieses Elements und die Bedeutung des horizontalen Transfers genetischen Materials. Die biologische Funktion des Colibactins in vivo bleibt weiterhin unklar und könnte sowohl die bakterielle Fitness als auch die Virulenz beeinflussen.
In dieser Arbeit wurden zwei komplementäre Beugungsverfahren verwendet, um die geometrische Struktur von organischen Adsorbaten (NTCDA und verschiedenen Metall-Pcs) auf Ag(111) zu untersuchen: um die lateralen Strukturparameter zu messen wurde hochauflösende Beugung niederenergetischer Elektronen (SPALEED) verwendet. Die vertikalen Abstände der einzelnen atomaren Spezies von der Silberoberfläche wurden mit der Methode der Absorption in stehenden Röntgenwellenfeldern (XSW) bestimmt. Aus den Arbeiten von Kilian et al. [43, 42] ist bekannt, daß die relaxierte und komprimierte Monolage NTCDA/Ag(111) einen Ordnungs-Unordnungs-Phasenübergang beim Abkühlen besitzt. Dazu sollten zu Beginn dieser Arbeit stabile Parameter mithilfe von Kühlversuchen unter Beobachtung im LEED gefunden werden, um diesen Phasenübergang zu reproduzieren. Dies ist nicht gelungen. Es wurden aber die vertikalen Abstände der Kohlenstoff- und Sauerstoffatome der relaxierten Monolage zum Substrat mithilfe von XSW bestimmt. Diese bestätigen die Messungen von Stanzel et al. [88, 87], die aufgrund des geringen Abstandes auf Chemisorption schließen lassen. Darüberhinaus wurde die Methode von Stanzel et al. verfeinert, das Photoelektronensignal (O1s) und das Auger-Signal (OKLL) kohärent zu interpretieren. Dabei wurden sowohl die nichtdipolaren Parameter der Photoemission (O1s) als auch der Anteil der durch Sekundärelektronen induzierten Augerzerfälle (OKLL) berücksichtigt und iterativ angepasst. Im Fall von NTCDA ist es möglich, anhand der Peakstruktur der O1s-Photoelektronen die Anhydridsauerstoffe von den Carbonylsauerstoffen zu trennen. Diese wurden bei XSW als getrennte Detektionskanäle verwendet und zeigen für die relaxierte Monolagenstruktur von NTCDA/Ag(111) - ähnlich wie schon von Hauschild et al. für PTCDA/Ag(111) [29, 30] gemessen - daß die Carbonylsauerstoffe in den Ecken des NTCDA-Moleküls um ca. 0:10 näher am Substrat liegen als die Anhydridsauerstoffe in der Brückenposition. Solch detaillierten Messungen sind notwendig, um für die Vielzahl von verschiedenen theoretischen ab-initio Methoden und Näherungsrechnungen ein Maß für deren Genauigkeit bereitzustellen. Bei den relativ großen Einheitszellenund der deshalb hohen Anzahl von Elektronen im organischen Molekül und den darunterliegenden Silberatomen haben diese Methoden noch Schwierigkeiten in endlicher Zeit akkurate Ergebnisse zu liefern. Der Hauptteil der Arbeit beschäftigte sich mit der geometrischen Struktur von Metall-Phthalocyaninen auf Ag(111). Das Phasendiagramm der Submonolagenstrukturen von SnPc/Ag(111) besteht im wesentlichen aus drei Bereichen in Abhängigkeit der Bedeckung und der Temepratur: Bei Raumtemperatur liegt bei niedrigen Bedeckungen unterhalb von ca. 0.9ML eine gasförmige Phase vor. Zwischen 0.9ML und 1 ML treten inkommensurable Strukturen auf, deren geometrische Parameter mit der Bedeckung variieren. Bei beiden Phasen nimmt der intermolekulare Abstand kontinuierlich mit der Bedeckung ab. Zumindest bei den inkommensurablen Phasen ist das ein klarer Beweis für eine Repulsion zwischen den Molekülen. Bei tiefen Temperaturen (<45°C) gibt es in einem mittleren Bedeckungsbereich (0.5ML - 0.92ML) eine kommensurable Überstruktur mit zwei Molekülen pro Einheitszelle. Es ist sogar möglich, von der inkommensurablen Phase (0.9ML...0.92ML) durch Temperaturabsenkung zu dieser etwas dichter gepackten kommensurablen Phase zu gelangen - die Repulsion lässt sich also nur mit Hilfe einer Temperaturänderung in eine Attraktion zwischen den Molekülen umschalten. Aufgrund der Abstände der verschiedenen Spezies zum Silbersubstrat konnte die Orientierung der Moleküle zum Substrat in den verschiedenen Phasen gemessen werden. Sie deuten auf eine chemisorptive Anbindung der Moleküle. Interessanterweise liegen die Moleküle in der Monolage alle mit dem Sn-Atom zum Substrat, während das Sn-Atom in der kommensurablen Tieftemperaturphase alternierend zum Substrat hinund wegzeigt. Diese Messungen erlauben eine Begründung der Attraktion und Repulsion zwischen den Molekülen auf Basis eines Donations-Rückdonationsmodells der Bindung der Moleküle an das Substrat. Sie werden mit den Ergebnissen von CuPc/Ag(111) von Ingo Kröger verglichen [46]. Schließlich werden noch erste Messungen an TiOPc vorgestellt. Die Datenlage bei TiOPc ist noch weniger dicht, es zeigt aber ein ähnliches Verhalten. Der augenfälligste Unterschied zu SnPc ist wohl die stabile Bi-Lage im Fall des TiOPc/Ag(111), die sich nicht durch Tempern vollständig ablösen lässt - im Gegensatz zu SnPc/Ag(111). Diese ersten geometrischen Messungen stimulierten neben weiteren SPALEED und XSW Messungen [46, 85] eine Reihe weiterer Untersuchungen in der Gruppe wie UPS, Austrittsarbeitsänderungen und detaillierte XPS-Messungen an den Rumpfelektronen, die das Donations-Rückdonationsmodell und die Orientierung der Moleküle bestätigen [108, 71].
Die akute Form der afrikanischen Schlafkrankheit wird durch den Parasiten Trypanosoma brucei rhodesiense verursacht und führt unbehandelt zum exitus letalis. Da derzeit nur wenige, zum Teil hoch toxische Substanzen mit zunehmender Resistenzlage klinische Anwendung finden, ist die Entwicklung neuer Medikamente dringend erforderlich. Rhodesain ist eine essenzielle Cysteinprotease des Erregers und wird als potentielles Zielmolekül für die intelligente Wirkstoffentwicklung gehandelt. Inhibitoren, welche dieses Molekül im niedrigen mikromolaren Bereich inhibieren, konnten bereits vom Institut für Pharmazie der hiesigen Universität synthetisiert werden. Um die Inhibitoren hinsichtlich ihrer Selektivität, Affinität und Toxizität zu optimieren, ist deren röntgenstrukturbiologische Analyse im Komplex mit dem Zielmolekül Rhodesain notwendig. Rhodesain wurde in den Hefezellen Pichia pastoris, welche mit dem Vektor pPICZalphaB_RhodesainDeltaCmut transfiziert wurden, exprimiert und mittels Hydrophober-Wechselwirkungs- sowie Größenausschlußschromatographie gereinigt. Nadelförmige Kristalle konnten mit einer Reservoirlösung aus 1.6 M Ammoniumsulfat, 10% 1,4-Dioxan und 0.1 M MES pH6.9 sowie bei einer Temperatur von 20°C erhalten werden. Die Kristalle wurden mit dem Inhibitor UM112C getränkt und an der Europäischen Anlage für Synchrotronstrahlung ESRF (Grenoble) vermessen. Das Diffraktionsbild bei einer Wellenlänge von 0.97625 Å ergab ein für Proteine typisches Beugungsmuster mit einer Streuung bis 3.04 Å. Zur weiteren Analyse und Optimierung der Kristalle wurde das Projekt von Dipl.-Biol. Uwe Dietz im Rahmen seiner Dissertation und des Sonderforschungsbereichs SFB-630 übernommen.
The Upper Bajocian-Bathonian Kashafrud Formation is a thick package of siliciclastic sediments that crops out in NE Iran from the southeast, near the Afghanistan border, to north- northwestern areas around the city of Mashhad. The thickness ranges from less than 300 m in a deltaic succession (Kuh-e-Radar) to more than 2500 m in the Maiamay area, but the normal thickness in Ghal-e-Sangi, Kol-e-Malekabad, and Fraizi areas is about 1200-1300 m. It is the fill of an elongated basin, which extended for more than 200 km in NW-SE direction and a width of at least 50 km along the southern margin of the Koppeh Dagh. Prior to this study, little information existed about the sedimentary environments and other characters, especially the geometry of the basin. Exact biostratigraphic data from the top of the Kashafrud Formation were rare. Based on the macrofauna from the lower part of the overlying Chamanbid Formation the upper boundary of the Kashafrud Formation had been attributed to the Late Bathonian and/or Early Callovian, but now the upper limit of the Kashafrud Formation is defined as Late Bathonian in age, based on ammonite biostratigraphy. Except for chapter one, which deals with the introduction and related sub-titles, in the following chapters, step by step, field observations and data were surveyed according to the questions to solve. In order to reconstruct the facies architecture and the geometry of the basin, a number of sections have been logged in detail (see chapter 3, “The sections”). The exact biostratigraphic setting is discussed in chapter 4 (“Biostratigraphy”). Sedimentary environments range from non-marine alluvial fans and braided rivers in the basal part of the succession to deltas, storm-dominated shelf, slope and deep-marine basin. The latter comprises the largest part of the basin fill, consisting of monotonous mudstones, siltstones and proximal to distal turbidities. The only continuous carbonate unit (~30 m) locally formed at Tappenader. Other localities in which thin fossil-bearing carbonate strata occur are Torbat-e-Jam (benthic fauna) and, to a lesser extent, Ghal-e-Sangi. These rare shallow-water carbonates, which also contain corals, represent only short intervals (see chapter 5,” Facies association and sedimentary environments”). Relative changes in sea level were reconstructed on the basis of deepening- and shallowing-upward trends. Sequence boundaries and parasequences have been distinguished and analyzed in chapter 6 (“Sequence stratigraphy”). In most areas, the basin rapidly evolved from a shallow marine, transgressive succession to a deep-marine, basinal succession. The only area where shallow conditions persisted from the Late Bajocian to the Late Bathonian, and even into the Early Callovian is the Kuh-e-Radar area which corresponds to a fan-delta setting. A trace fossil analysis has been carried out to obtain additional evidence on the bathymetry of the basin (see chapter 7, “Ichnology”). Altogether 29 ichnospecies belonging to 15 ichnogenera have been identified, as well as 10 ichnogenera, which were determined only at genus level. They can be grouped in the well-known “Seilacherian ichnofacies”. Very high subsidence rates and strong lateral thickness variations suggest that the Kashafrud Formation is a rift related basin that formed as the eastern extension of the South Caspian Basin. The basin evolution is reviewed, the eastern and western continuations of the basin were checked in the field and also in the literature (see chapter 8, “Basin evolution”). In all, the present study provided new insights into the development of the Kashafrud Formation, e.g. more biostratigraphic data from the base and the top of the succession, a relatively complete picture of the trace fossil associations, a better recognition and reconstruction of the sedimentary environments in different parts of the basin. Finally this research project will be a good basis for further investigations, especially towards the west, as parts of the Kashafrud Formation are source rocks of a hydrocarbon reservoir in NE Iran.
Trotz erheblicher Fortschritte auf dem Gebiet der Strahlentherapie ist es bis heute noch nicht möglich, die Strahlenempfindlichkeit eines Individuums bereits vor Therapiebeginn vorherzusagen. Diese Tatsache führt dazu, dass es einerseits bei einem Teil der Patienten zu starken Nebenwirkungen infolge einer Bestrahlung kommt und andererseits die Therapie oftmals nicht in ausreichendem Maße anspricht. Die Entwicklung eines verlässlichen prädiktiven Tests stellt daher ein wichtiges Ziel der strahlentherapeutischen Forschung dar und stand auch im Zentrum dieser Arbeit. Methodisch kam dabei der Koloniebildungstest sowie die fluoreszenzmikroskopische Detektion und Bildanalyse des Histons gamma-H2AX, einem relativ neuen Marker für DNA-Doppelstrangbrüche, zum Einsatz. Untersucht wurde eine sehr heterogene Gruppe aus 5 Fibroblasten- sowie 5 Tumorzelllinien. Unter den Fibroblastenzelllinien befanden sich 2 normale Hautfibroblasten, 2 Hautfibroblasten von Brustkrebspatientinnen mit überdurchschnittlich starken Hautreaktionen nach der Bestrahlung sowie eine Zelllinie mit bekannter AT-Mutation. An Tumorzelllinien kam ein Adenokarzinom der Brust, ein Malignes Melanom, ein Fibrosarkom und zwei isogene aber unterschiedlich strahlensensible Glioblastomzelllinien, die sich in Hinblick auf ihre Proteinkinasenaktivitäten unterscheiden, zum Einsatz. Durch den Koloniebildungstest konnte eine große Bandbreite der klonogenen Überlebensraten erkannt werden, wobei Zelllinien mit Proteinkinasedefekten die größte Empfindlichkeit gegenüber ionisierender Strahlung aufwiesen. Der Verlauf des Histons gamma-H2AX in Hinblick auf die Induktion, die Abbaukinetiken, die verbliebenen Reste nach 18 Stunden Reparaturdauer sowie die dosisabhängigen Kurvensteigungen zeigten jeweils einen charakteristischen Verlauf für jede untersuchte Zelllinie. Interessanterweise war die Hintergrundfluoreszenz bei Tumorzelllinien signifikant höher als diejenige bei Fibroblastenzelllinien. Die strahlensensible Glioblastomzelllinie mit Proteinkinasedefekten zeigte eine deutlich protrahierte Phosphorylierung des Histons H2AX. Zwischen den Überlebensraten der Koloniebildungstests und den Ergebnissen der gamma-H2AX-Detektion wurden keine Korrelationen gefunden. Wie in dieser Arbeit gezeigt werden konnte, stellt der Verlauf des Histons gamma-H2AX einen stark zelllinienabhängigen Parameter dar. Das Histon gamma-H2AX besitzt dadurch ein hohes Potential um individuelle Mechanismen einer Zelllinie nach Einwirkung äußerer Noxen, wie beispielsweise ionisierende Strahlung, zu untersuchen. Es bietet interessante Ansatzpunkte zur Beurteilung neuer Therapieregimes als auch zur Entwicklung und Bewertung strahlenmodulierender Chemotherapeutika.
Das Ziel dieser Arbeit war es, eine im Arbeitskreis entwickelte Methode zur Darstellung von unterschiedlich substituierten -Aminopiperidinen zu etablieren und zu verifizieren, indem unser Konzept einer Tandemreaktion zum Einsatz kommen sollte. Diese Reaktionssequenz sollte anschließend zur Totalsynthese von Microconin, einem aus Microcos paniculata isoliertem Alkaloid, genutzt werden. Den ersten Schritt in Richtung -Aminopiperidinderivate machte die Veresterung von L-Pyroglutaminsäure. Nach der Reduktion des Methylesters erfolgte die Aktivierung der Hydroxyfunktion des Alkohols in Form des Tosylats. Die Azideinführung resultierte aus einer nucleophilen Substitutionsreaktion, anschließend daran wurde der Lactam-Stickstoff mit Boc2O und einer katalytischen Menge DMAP geschützt. Das Lactam ist durch den Elektronenakzeptor aktiviert, so dass die Ringöffnung zum Methylester unter sehr milden Bedingungen und ohne weiteren Reinigungsschritt erfolgen konnte. Die Aminofunktion musste mit einer zweiten Schutzgruppe blockiert werden, die anschließende selektive Reduktion mit DiBAl-H in trockenem Ether verlief problemlos und lieferte mit dem Aldehyd das Edukt für Olefinierungen mittels verschiedener Wittig-Reaktionen. Dafür wurden stabilisierte Phosphonate hergestellt und in einer HWE-Reaktion mit dem Aldehyd umgesetzt. Die resultierenden elektronenarmen Olefine gingen dann die intramolekulare Cycloaddition mit dem Azidsubstituenten ein und bauten so den Grundkörper der -Aminopiperidinderivate in einer Reaktionssequenz auf, die wir als Tandem Wittig-[3+2]-Cycloaddition bezeichnen. Die Bildung der primären Triazoline erfolgte stereoselektiv, die Geschwindigkeit der Cycloaddition hing sowohl vom konjugierten Olefinsubstituenten als auch vom vicinalen Substituenten der Azidfunktion ab. Die Konfigurationsbestimmung erfolgte mittels NMR-Spektroskopie durch Analyse der Kopplungskonstanten und NOE-Messungen. Die asymmetrische Induktion der Cycloaddition konnte direkt für die Stereochemie am Piperidinring genutzt werden, indem, nach basischer Triazolin/Diazoamin Isomerisierung, gleich das Diazoamin hydriert wurde. Die Hydrierung der vinylogen Urethane, den Produkten aus der rhodiumkatalysierten Stickstoffextrusion, lieferte ein Diastereomerengemisch, wobei das Verhältnis der Diastereomere hauptsächlich vom Substitutionsgrad des exocyclischen Amins abhängig war. Überraschenderweise fand beim Sulfontriazolin keine Isomerisierung zum Diazoamin statt, daher musste für die Darstellung der Sulfonylmethyl--aminopiperidine eine alternative Route über ein Ketosulfon beschritten werden. Die Synthese von Microconin begann mit der Desoxygenierung von L-Rhamnose durch die sog. Fischer-Zach-Reaktion. Das Rhamnal wurde in einer drei Stufen Eintopfreaktion erhalten und mittels Perlinhydrolyse in den offenkettigen Aldehyd umgewandelt. Die Aktivierung der Hydroxyfunktion als Mesylat resultierte in einer äußerst empfindlichen Verbindung, die nur durch Verwendung des Lindlar-Katalysators mit zufrieden stellenden Ergebnis zum aliphatischen Aldehyd reduziert werden konnte. Eine bimolekulare nucleophile Substitutionsreaktion lieferte bei der Azideinführung zur Schlüsselverbindung sowohl die benötigte funktionelle Gruppe als auch die benötigte Inversion der Konfiguration. Die Tandem HWE-[3+2]-Cycloadditions-Reaktion führte auch bei dem Sulfontriazolin in eine Sackgasse, weshalb wieder eine alternative Syntheseroute eingeschlagen werden musste. Ausgehend von derselben Schlüsselverbindung gelang dies durch eine zinnkatalysierte Umsetzung mit stabilisierten Diazomethan zum Ketosulfon. Der Aufbau des Piperidin-Heterocyclus konnte dann wieder über eine intramolekulare Imin-Bildung des intermediären Amins mit dem Keton erzielt werden. Die diastereoselektive Hydrierung verlief unter Wasserstoffaddition von der sterisch weniger gehinderten -Seite und Ausbildung des all cis Substitutionsmusters. Nach dem erfolgreichen Aufbau des Heterocyclus mussten noch die beiden Heteroatome methyliert werden. Dabei wurden die besten Ergebnisse am Ringstickstoff mit der reduktiven Aminierung erzielt. Bei der anschließenden Abspaltung der Acetylgruppe zeigte sich erstmals, dass das Substitutionsmuster am Piperidinring nicht konfigurationsstabil war, da neben dem erwarteten Alkohol auch das Diastereomer isoliert wurde. Die genaue Ursache für die Epimerisierung nach der N-Methylierung konnte nicht geklärt werden. Die Einführung des Methoxy-Substituenten am Grundkörper erfolgte über eine Williamsonschen Ethersynthese. Bei den Versuchen zur Kupplung des Grundkörpers mit der Seitenkette 2,4-Nonadienal erwies sich der Zusatz von HMPT als förderlich. Weiterhin konnte die Ausbeute an -Hydroxysulfonen durch das Erwärmen der Reaktionsmischung gesteigert werden. In den Folgeschritten der Julia-Olefinierung blieben die Versuche zur Ausbildung der dreifach ungesättigten Struktureinheit in der Seitenkette des isolierten Naturstoffs jedoch erfolglos.
Der spezifischste und sensitivste biochemische Tumormarker in der Diagnostik und Verlaufskontrolle des MTC ist Kalzitonin. Der hCT-Spiegel sollte nach totaler Thyreoidektomie nicht mehr messbar sein. Ein messbares hCT weist nach Therapie auf ein Rezidiv oder eine Metastasierung hin. Die hCT-Sekretion kann durch Gastrin stimuliert werden, was beim Pentagastrin-Stimulationstest genutzt wird. Im Rahmen dieser Arbeit wurde untersucht, welchen Stellenwert die Bestimmung des basalen Kalzitonin im Vergleich zum Pentagastrin-stimulierten hCT in der Nachsorge des MTC einnimmt. Hierzu wurden 129 Pentagastrintests von MTC-Patienten der Klinik und Poliklinik für Nuklearmedizin der Universität Würzburg retrospektiv ausgewertet. Bei sechs Prozent der Patienten fand sich nach anfänglicher biochemischer Remission ein hCT-Anstieg. Die im Pentagastrintest stimulierten hCT-Werte zeigten den Anstieg früher an als die lediglich basal gemessenen Werte. Das Ergebnis dieser Arbeit lässt den Schluss zu, dass der Pentagastrintest weiterhin ein wichtiger Bestandteil in der Nachsorge von Patienten mit MTC ist, da die stimulierten hCT-Werte im Einzelfall eine noch subklinische residuelle Erkrankung, Metastasierung oder ein Rezidiv frühzeitig detektieren.
In dieser Arbeit wurden mittels winkelaufgelöster Photoemission verschiedene Verbindungen mit stark korrelierten Elektronen untersucht. Es wurde gezeigt, dass diese Technik einen direkten Zugang zu den niederenergetischen Wechselwirkungen bietet und dadurch wichtige Informationen über die Vielteilchenphysik dieser Systeme liefert. Die direkte Beobachtung der scharfen Quasiteilchenstrukturen in der Nähe der Fermikante ermöglichte insbesondere die genaue Betrachtung der folgenden Punkte: 1. Quantenphasenübergang: analog zu [27] wurde gezeigt, dass die hochaufgelöste PES Zugriff auf die lokale Energieskala TK bietet. Außerdem konnte im Rahmen eines störungstheoretischen Modells allgemein gezeigt werden, wie sich kleine RKKY-Störungen auf TK auswirken. Aus der experimentellen Entwicklung von TK(x) in CeCu6-xAux lassen sich mit Hilfe dieses Modells Rückschlüsse auf den Quantenphasenübergang bei T = 0 ziehen. 2. Kondogitter: mit Hilfe einer geordneten CePt5/Pt(111)-Oberflächenlegierung wurde demonstriert, dass mit ARPES Kondogittereffekte beobachtet werden können. Dazu zählen die Beobachtung von Hybridisierungsbandlücken und der starken Renormierung der Bandmassen in der Nähe von EF. Diese Effekte lassen sich, mit Hilfe unterschiedlicher Anregungsenergien und Messungen an einer isostrukturellen LaPt5-Schicht, eindeutig dem Resultat einer d f -Mischung der elektronischen Zustände zuweisen. Anhand von temperaturabhängigenMessungen konnte erstmals der Übergang von lokalisierten zu kohärenten Quasiteilchen in einem Kondosystem mittels ARPES beobachtet werden. 3. Phasenübergänge: bei FeSi und URu2Si2 wurde jeweils gezeigt, dass die ARPES sensitiv für kleinste Änderungen der elektronischen Struktur in unmittelbarer Umgebung der Fermienergie ist. Es konnten charakteristische Energien und Temperaturen, sowie am Phasenübergang beteiligte Bänder und deren effektive Massen m* quantifiziert werden. Insbesondere wurde gezeigt, dass Heavy-Fermion-Bänder mit m* = 40 me eine wichtige Rolle beim Hidden-order-Phasenübergang in URu2Si2 spielen. 4. Oberflächeneffekte: für alle Proben, außer CeCu6-xAux, musste festgestellt werden, dass Oberflächenzustände beträchtliche Anteile am Spektrum besitzen können. Daher ist bei jedem Material größte Vorsicht bei der Präparation der Oberfläche und der Interpretation der Spektren angebracht. Als eine geeignete Methode um Oberflächen und Volumenanteile auseinander zu halten, stellten sich anregungsenergieabhängige Messungen heraus. 5. theoretische Modelle: trotz der Bezeichnung “stark korrelierte Systeme”, unterscheiden sich die untersuchten Verbindungen bezüglich ihrer theoretischen Beschreibung: die Physik der Cersysteme (CeCu6, CePt5/Pt(111)) ist bei T > TK durch lokale Störstellen bestimmt und lassen sich somit im Rahmen des SIAM beschreiben. Bei tieferen Temperaturen T < TK treten jedoch Anzeichen von beginnender Kohärenz auf und geben somit den Übergang zum PAM wieder. Schwere, dispergierenden Bänder in URu2Si2 und FeSi zeigen, dass beide Systeme nur mit Hilfe eines geordneten Gitters beschreibbar sind. Insbesondere stellt sich für FeSi heraus, dass eine Erklärung im Kondoisolator-Bild falsch ist und ein Hubbard-Modell-Ansatz angebrachter scheint.
Zu den erstaunlichsten Eigenschaften des auditorischen Systems zählt die Fähigkeit Sprachsignale auch in lauter Umgebung wahrnehmen, verarbeiten und verstehen zu können. Diese Fähigkeit bildet zusammen mit der Sprachproduktion die Grundlage der menschlichen audio-verbalen Kommunikation. Schließlich spielen sich Gespräche im Alltag selten in absoluter Ruhe ab. Hörgesunde Menschen sind sogar in der Lage in Anwesenheit intensiver Störgeräusche wie Verkehrslärm oder Stimmengewirr eine Unterhaltung zu führen Die vorliegende Arbeit sollte klären, inwieweit der Würzburger Kindersprachtest für die Anwendung im Störgeräusch geeignet ist. Ein weiteres Ziel war das Sprachverstehen im Störlärm von Kindern im Alter von fünf bis neun Jahren mit Hilfe des Würzburger Kindersprachtests zu untersuchen. Insgesamt nahmen 24 Kinder im Alter von 5 bis 9 Jahren an der Studie teil. Davon waren 11 Mädchen und 13 Jungen. Das Durchschnittsalter betrug 6,8 Jahre. Als Testmaterial diente der Test IV des Würzburger Kindersprachtests (WueKi), bestehend aus 3 Listen zu je 20 zweisilbigen Wörtern und als Störgeräusch das Würzburger Rauschen, das durch zeitversetzte 32fache Überlagerung des gesamten Sprachmaterials generiert wurde. Der Test ließ sich in allen Fällen problemlos bei guter Akzeptanz seitens der Kinder durchführen. Für jedes Kind gelang es, bei einem Signalpegel von 60 dB die individuelle Sprachverständlichkeitsschwelle (speech reception threshold, kurz SRT) in Abhängigkeit des Signal-Rauschabstands (signal-to-noise ratio, kurz SNR) zu bestimmen. Sie betrug im Durchschnitt -8,3 dB SNR, -7,7 dB SNR für die Liste 1, -9,2 dB SNR für die Liste 2 und -8,1 dB SNR für die Liste 3. Es ließ sich ein geringer, nicht signifikanter Alterseffekt zu Gunsten der älteren Kinder nachweisen. Die Ergebnisse wurden in zwei Gruppen eingeteilt. In Gruppe 1 fiel der Schwierigkeitsgrad der Höraufgabe ab, während er in Gruppe 2 anstieg. Die SRT betrug in Gruppe 1 -6,4 dB SNR und in Gruppe 2 -9,2 dB SNR. Insgesamt ist der Würzburger Kindesprachtest geeignet, das individuelle Sprachverständnis eines Kindes im Störlärm zu bestimmen und stellt deshalb ein sinnvolles Instrument bei der Anpassung und Verlaufsbeurteilung moderner Hörhilfen dar. Ebenso ist ein Einsatz in der Diagnostik von Hörstörungen denkbar.
Abstrakt Hintergrund Bei Kindern mit angeborenen orofazialen Spalten ist ein Kausalzusammenhang zwischen peripher-organischem Defekt und resultierenden Sprechstörungen offensichtlich. Umstritten ist, ob darüber hinaus sprachsystematische Entwicklungsabweichungen vorliegen. Als Ursachenfaktoren werden begleitende Schallleitungsschwerhörigkeiten, persistierende phonetische Störungen und psychosoziale Aspekte in Betracht gezogen. Material und Methode Der Querschnittsstudie lag ein quasi-experimentelles Design zugrunde. Eine Gruppe vierjähriger Kinder (N=10) mit isolierter Gaumenspalte und Lippen-Kiefer-Gaumenspalte wurde hinsichtlich ihrer sprachlichen Kompetenzen mit einer Kontrollgruppe (N=10) verglichen. Die Sprachstandserhebung umfasste die Überprüfung phonetischer Fähigkeiten, expressiver/rezeptiver phonologischer, semantisch-lexikalischer und morphologisch-syntaktischer Leistungen sowie Aspekten der phonologischen Bewusstheit und des Arbeitsgedächtnisses anhand standardisierter und informeller Testverfahren. Neben der quantitativen Auswertung mittels U-Test von Mann-Whitney wurden qualitative Analysen vorgenommen. Ergebnisse Verglichen mit der Kontrollgruppe zeigten die Spaltkinder eine tendenziell signifikant größere Anzahl pathologischer phonologischer Prozesse in Form von Rückverlagerungen (p = .06). Hinsichtlich der sprachlichen Dimensionen wurden weder quantitativ noch qualitativ Gruppenunterschiede ermittelt. Hingegen wies die Spaltgruppe tendenziell signifikant schwächere metaphonologische Kompetenzen (Reime erkennen, p = .09) sowie ein signifikant schlechteres Leistungsvermögen bezüglich des Arbeitsgedächtnisses (p = .02) auf. Diskussion Ein physiologischer Erwerb linguistischer Kompetenzen ist auch bei spaltbedingten artikulatorischen Einschränkungen sowie wiederholten Schallleitungsschwerhörigkeiten möglich. Nicht auszuschließen sind jedoch subtile Auffälligkeiten auf metaphonologischer Ebene und bezüglich des Arbeitsgedächtnisses. Ob diese Defizite auf Phasen peripherer Hörbeeinträchtigungen zurückgeführt werden können und inwieweit ein Zusammenhang zwischen Hörvermögen, Artikulation und Arbeitsgedächtnis besteht, bedarf weiterer longitudinaler Forschungsbemühungen.
Spin-flip Raman Untersuchungen an semimagnetischen II-VI Halbleiter-Quantentrögen und Volumenproben
(2009)
Im Zentrum dieser Arbeit standen ramanspektroskopische Untersuchungen der elektronischen spin-flip-Übergänge an semimagnetischen (Zn,Mn)Se Proben. Hierbei wurden sowohl Quantentrogstrukturen untersucht als auch volumenartige Proben. Ziel der Forschung war dabei, ein tieferes Verständnis der Wechselwirkungen der magnetischen Ionen mit den Leitungsbandelektronen der Materialien zu gewinnen. Im Hinblick auf mögliche zukünftige spin-basierte Bauelemente lag das Hauptaugenmerk auf dem Einfluss von n-Dotierung bis zu sehr hohen Konzentration. Hierfür standen verschiedene Probenreihen mit unterschiedlichen Dotierungskonzentrationen zur Verfügung.
Es gibt viele Hinweise, dass G-Protein-gekoppelte Rezeptoren bei ihrer Aktivierung durch einen Agonisten ligandenselektive Konformationen eingehen. Ein tatsächlichen Beleg hierfür konnte bisher in lebenden Zellen noch nicht erbracht werden. Zu diesem Zweck wurde in dieser Arbeit ein Fluoreszenz-Resonanz-Energie-Transfer (FRET)-basierter Ansatz gewählt, um ligandenselektive Konformationen in der dritten intrazellulären Schleife des α2a-adrenergen Rezeptors (α2a-AR) in lebenden Zellen darzustellen. Dazu wurden Rezeptorsensoren erstellt, welche jeweils ein CFP am Ende des C-Terminus trugen und in der dritten intrazellulären Schleife an verschiedenen Stellen mit einem Tetracysteinmotiv versehen wurden. Drei Konstrukte wurden verglichen, die das Tetracysteinmotiv N-terminal in der Nähe der Transmembrandomäne V (I3-N), in der Mitte der dritten intrazellulären Schleife (I3-M) beziehungsweise C-terminal in der Nähe der Transmembrandomäne VI (I3-C) trugen. Die drei Rezeptorsensoren unterschieden sich hinsichtlich ihrer Ligandenbindung sowie ihrer G-Proteinaktivierung nicht vom Wildtyp α2a-AR. Durch das Tetracysteinmotiv ist es möglich, den Rezeptor spezifisch mit dem niedermolekularen Fluorophor FlAsH (fluorescein arsenical hairpin binder) zu markieren, welcher als Akzeptor für den Donor CFP in FRET-Experimenten dient. Die Änderung des FRET-Signals zwischen den beiden Fluorophoren, das durch den vollen Agonist Norepinephrin ausgelöst wurde, war bei allen drei Rezeptorsensoren vergleichbar. Der starke partielle Agonist Clonidin war ebenfalls in der Lage, in allen drei Konstrukten ein ähnliches FRET-Signal hervorzurufen. Dagegen zeigte der partielle Agonist Dopamin an dem Konstrukt I3-N ein signifikant schwächeres Signal, als an I3-C. Die schwachen partiellen Agonisten Octopamin und Norphenephrin konnten an den Konstrukten I3-N und I3-M keine Änderung des FRET-Signals bewirken, wobei an I3-C eine deutliche Signaländerung detektiert wurde. Dies legt nahe, dass die Transmembrandomäne V bei der Aktivierung des Rezeptors eine kleinere Bewegung eingeht als die Transmembrandomäne VI, und bestätigt damit ein auf Röntgenstrukturanlysen basierendes Modell der Rezeptorbewegung. Außerdem wurden die Aktivierungskinetiken für die Agonisten Norepinephrin und Dopamin verglichen. Hierbei konnte gezeigt werden, dass die durch Norepinephrin ausgelöste Bewegung an allen beobachteten Punkten gleich schnell war. Im Gegensatz dazu aktivierte Dopamin I3-C und I3-M ca. 1,5-mal langsamer, als Norepinephrin. Für das I3-N Konstrukt wurde sogar eine 3-mal langsamere Aktivierung gemessen. Diese Daten zeigen, dass unterschiedliche Agonisten in der dritten intrazellulären Schleife spezifische Konformationen auslösen können. Die Untersuchungen zur Rezeptorbewegung im ersten Teil dieser Arbeit wurde mit dem kleinen Fluorophor FlAsH in Kombination mit einer großen GFP-Variante durchgeführt. Im zweiten Teil dieser Arbeit wurde eine Methode entwickelt, bei der es möglich ist Proteine spezifisch mit beiden kleinen Fluorophoren FlAsH und ReAsH in einer lebenden Zelle zu markieren. Hierfür wurden zwei Tetracysteinmotive, CCPGCC und FLNCCPGCCMEP, gewählt, an die beide kleine Fluorophore kovalent binden. Durch Verdrängungsexperimente mit BAL konnte gezeigt werden, dass FlAsH für beide Motive eine dreifach höhere Affinität besitzt, als ReAsH. Dabei besitzt das FLNCCPGCCMEP-Motiv jedoch eine dreifach höhere Affinität zu dem jeweiligen Fluorophor besitzt als CCPGCC. Durch Ausnutzung dieser Affinitätsunterschiede konnte ein Protokoll entwickelt werden, mit dem es möglich ist, beide Motive in einer Zelle zu markieren. Dabei werden zunächst beide Motive mit ReAsH markiert. Durch anschließendes Waschen mit einer geeigneten Konzentration von BAL wird das ReAsH ausschließlich von der CCPGCC-Sequenz verdrängt, wohingegen die FLNCCPGCCMEP-Sequenz mit ReAsH markiert bleibt. Die nun unbesetzte CCPGCC-Sequenz kann dann anschließend mit FlAsH markiert werden, ohne dabei die Bindung des ReAsH an die FLNCCPGCCMEP-Sequenz zu beeinflussen. Um die Funktionalität dieses Protokolls zu überprüfen, sollten zwei verschiedene Proteine mit unterschiedlicher subzellulärer Lokalisation in einer lebenden Zelle spezifisch mit jeweils einem kleinen Fluorophor markiert werden. Hierzu wurden ein PTH-Rezeptor, in dem im C-Terminus die FLNCCPGCCMEP-Sequenz eingebracht wurde, mit ReAsH und ein β-Arrestin-2, dem die CCPGCC-Sequenz eingebracht wurde, in Zellen co-exprimiert und gemäß dem Protokoll mit FlAsH und ReAsH markiert. Beide Proteine konnten spezifisch markiert werden, wobei der mit ReAsH markierte PTH-Rezeptor eine deutliche Lokalisation in der Zellmembran zeigte. Durch sequentielle Exzitation konnte in der gleichen Zelle das zytosolisch lokalisierte, mit FlAsH markierte β-Arrestin-2 detektiert werden. Wurden die so markierten Zellen mir 1 µM PTH stimuliert, wurde das FlAsH-markierte β-Arrestin-2 an die Zellmembran rekrutiert. Somit konnte durch die Entwicklung dieses Protokolls eine duale spezifische Markierung von Proteinen mit zwei kleinen Fluorophoren zu innerhalb einer Zelle erreicht werden.