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EU-Project number / Contract (GA) number
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Background
Suicide and non-fatal suicidal behaviour are significant public health issues in Europe requiring effective preventive interventions. However, the evidence for effective preventive strategies is scarce. The protocol of a European research project to develop an optimized evidence based program for suicide prevention is presented.
Method
The groundwork for this research has been established by a regional community based intervention for suicide prevention that focuses on improving awareness and care for depression performed within the European Alliance Against Depression (EAAD). The EAAD intervention consists of (1) training sessions and practice support for primary care physicians,(2) public relations activities and mass media campaigns, (3) training sessions for community facilitators who serve as gatekeepers for depressed and suicidal persons in the community and treatment and (4) outreach and support for high risk and self-help groups (e.g. helplines). The intervention has been shown to be effective in reducing suicidal behaviour in an earlier study, the Nuremberg Alliance Against Depression. In the context of the current research project described in this paper (OSPI-Europe) the EAAD model is enhanced by other evidence based interventions and implemented simultaneously and in standardised way in four regions in Ireland, Portugal, Hungary and Germany.
The enhanced intervention will be evaluated using a prospective controlled design with the primary outcomes being composite suicidal acts (fatal and non-fatal), and with intermediate outcomes being the effect of training programs, changes in public attitudes, guideline-consistent media reporting. In addition an analysis of the economic costs and consequences will be undertaken, while a process evaluation will monitor implementation of the interventions within the different regions with varying organisational and healthcare contexts.
Discussion
This multi-centre research seeks to overcome major challenges of field research in suicide prevention. It pools data from four European regions, considerably increasing the study sample, which will be close to one million. In addition, the study will gather important information concerning the potential to transfer this multilevel program to other health care systems. The results of this research will provide a basis for developing an evidence-based, efficient concept for suicide prevention for EU-member states.
Die Periodische Katatonie ist eine diagnostisch gut abgrenzbare Untergruppe der Schizophrenie mit besonders großer familiärer Belastung. Durch Kopplungsuntersuchungen konnte eine Kopplung der Erkrankung mit Chromosom 22q13 gezeigt werden. In der Zielregion befindet sich auch das MLC1-Gen (alternative Bezeichnungen WKL1 oder KIAA0027), für welches bereits eine Assoziation mit einer anderen erblichen Hirnerkrankung, der Megalenzephalen Leukoenzephalopathie mit subkortikalen Zysten (MLC), bekannt ist. Im Rahmen dieser Arbeit erfolgte nun eine Mutationsanalyse von MLC1 als Kandidatengen für die Periodische Katatonie am Material einer mehrfach betroffenen Großfamilie. Durch Verlängerung der bekannten partiellen cDNA-Sequenz von MLC1 mittels 5'-RACE ergab sich unter Annahme des von Nomura et al. (1994) beschriebenen offenen Leserasters ein 377 Aminosäuren großes Protein. Die Strukturanalyse des vorhergesagten MLC1-Proteins zeigt die größte Übereinstimmung für den humanen spannungsgesteuerten Kaliumkanal KCNA1. In der Vergangenheit konnte bereits bei anderen neurologischen Erkrankungen ein Zusammenhang mit veränderten Kaliumkanalproteinen nachgewiesen werden. In der bekannten genomischen DNA-Sequenz konnten 12 Exons annotiert werden. Bei der Sequenzierungsanalyse der codierenden Genabschnitte von MLC1 fand sich bei allen erkrankten Mitgliedern der untersuchten Multiplexfamilie ein heterozygoter Austausch von Cytosin zu Adenin an mRNA-Position 1121 (Gen-Bank Accession-Nummer AF319633). Diese Punktmutation führt zu einem Aminosäureaustausch von Leucin zu Methionin im MLC1-Protein. Bei einigen nicht erkrankten Familienmitgliedern ließ sich die veränderte DNA-Sequenz ebenfalls nachweisen, was jedoch durch eine unvollständige Krankheitspenetranz oder einen späteren Erkrankungszeitpunkt begründet sein könnte. In einem Kontrollkollektiv von 327 Probanden aus der Normalbevölkerung sowie bei je einem erkrankten Mitglied von drei anderen mehrfach von periodischer Katatonie betroffenen Familien konnte die Missense-Mutation nicht gefunden werden. In dieser Arbeit wurde die Assoziation einer sinnverändernden Mutation im MLC1-Gen mit dem Auftreten von periodischer Katatonie in einer mehrfach betroffenen Familie gezeigt. Die Aufklärung der Funktion von MLC1 verspricht somit wichtige Erkenntnisse zur Ätiopathogenese sowohl der Megalenzephalen Leukoenzephalopathie mit subkortikalen Zysten als auch der Periodischen Katatonie.
Gen-Umwelt-Interaktionen haben einen wichtigen Stellenwert für das Verständnis der Entstehung psychiatrischer Erkrankungen. Für die Catechol-O-Methyltransferase (COMT)konnte kürzlich gezeigt werden, dass diese die Gehirnaktivität moduliert, während der Verarberitung negativer Stimuli. Für positive Stimuli konnte kein Effekt nachgewiesen werden. In der vorliegenden Arbeit sollte nun geprüft werden, ob Lebensereignisse, als ein Umweltfaktor, für die emotionale Verarbeitung eine Rolle spielen. Um das herauszufinden untersuchten wir 81 gesunde Probanden mittels EEG während der Darbietung positiver und negativer emotionaler Bilder. Wie erwartet moduliert COMT die EPN (early posterior negativity) für negative Bilder, aber nicht für positive. Unter Berücksichtigung der Lebensereignisse konnte der fehlende Effekt der COMT bei der positiven Bedingung aufgelöst werden. Eine hohe Lebensereignis-Last führt dabei zu einer verminderten Gehirnaktivität für positive Stimuli, was sich aber nur für den Met/Met-Genotyp zeigt. Relevant scheint das vor allem für die Entwicklung von Depressionen zu sein, da depressive Patienten häufig ihre Umwelt als weniger positiv bewerten.
Wie bereits mehrfach in anderen Studien beschrieben (Falkenstein et al., 1991; Gehring et al., 1993; Holroyd & Coles, 2002) konnte ein signifikanter Unterschied im EEG nach richtigen Antworten im Vergleich zu Fehlern in einem Zeitfenster von -35 bis 108 ms und von 110 bis 450 ms gezeigt werden. Die als Differenz aus den negativsten beziehungsweise positivsten Peaks nach falschen und richtigen Antworten berechnete „error-related negativity“ (ERN) und „error positivity“ (Pe) als wichtigste Komponenten der Fehlerverarbeitung zeigten im Vergleich zu anderen Studien zwar geringere, aber trotzdem vergleichbare Werte. Um den Einfluss von genetischen Unterschieden auf die Fehlerverarbeitung deutlich zu machen, wurde in dieser Studie untersucht, inwieweit Polymorphismen des Dopamintransporters (DAT), der Catechol-O-Methyl-Transferase (COMT) und des Phosphoproteins Stathmin Einfluss auf die Ausprägung der ERN und der Pe nehmen. Bezüglich des DAT-Polymorphismus konnte ein signifikanter Einfluss weder auf die ERN noch auf die Pe nachgewiesen werden. Hier ist zu vermuten, dass der Polymorphismus den Dopaminhaushalt der Basalganglien nicht nennenswert beeinträchtigt und demnach keinen Einfluss auf die Fehlerverarbeitung hat. Im Hinblick auf den COMT – Polymorphismus zeigte sich zwar kein Effekt auf die ERN, bei der Pe konnte man allerdings signifikante Unterschiede zwischen den Gruppen feststellen. Hier zeigten die homozygoten Träger des „val“ – Allels signifikant höhere Pe – Amplituden als die homozygoten Träger des „met“ – Allels. Heterozygote Personen lagen hinsichtlich der Pe – Amplitude zwischen den beiden anderen Gruppen. Dieser Effekt entspricht zwar nicht den Ergebnissen von anderen Studien (Egan et al., 2005; Frank et al., 2007), sollte aber dennoch Gegenstand weiterführender Forschung sein. Der Polymorphismus im Gen des Phosphoproteins Stathmin beeinflusste zwar die Amplitude der Pe nicht, zeigte aber signifikante Auswirkungen auf die ERN, wobei hier Träger des T-Allels signifikant kleinere ERN-Amplituden aufwiesen als Probanden, die dieses Allel nicht trugen. Allerdings wurde deutlich, dass dieser Effekt nach genauerer Analyse nicht stabil gegenüber Veränderungen war. Trotzdem ist davon auszugehen, dass dieser Polymorphismus die Funktion des ACC und damit auch die Fehlerverarbeitung beeinflusst, wodurch die Notwendigkeit weiterer Untersuchungen auf dem Gebiet des Phosphoproteins Stathmin gegeben ist.
Im Rahmen der Studie wurde untersucht, wie die Entscheidungsfindung zur Lebendnierenspende rückblickend durch die Spenderinnen beschrieben wird. Dazu wurden zwanzig halbstrukturierte Interviews mit Personen geführt, die im Zeitraum 1996 bis 2004 am Universitätsklinikum Würzburg eine Niere spendeten. Die Mehrzahl der befragten Personen hatte bereits im Vorfeld der Spende eine positive Einstellung zum Thema Organspende, wobei eine intensive Auseinandersetzung mit dem Thema oder der Besitz eines Organspendeausweises keine zwingende Voraussetzung für die positive Voreinstellung waren. Ein wichtiger Einflussfaktor auf die Entscheidung zur Spende war die „Zuneigung zum Empfänger“, auch „Verantwortung“ beeinflusste in einigen Fällen die Entscheidung zur Spende, jedoch nicht ein „Pflichtgefühl“ im Sinne von „etwas tun müssen“ und auch nicht die Einstellung nahe stehender Personen. Die Entscheidung zur Nierenspende erfolgte bei der Mehrzahl der befragten Personen spontan und die Mehrheit der befragten Personen ist im Rückblick zufrieden mit ihrer Entscheidung zur Lebendnierenspende. Ob Druck oder Zweifel bei der Entscheidung mit postoperativen Konflikten in Zusammenhang stehen, konnte mit den im Rahmen dieser Befragung gewonnenen Daten nicht beantwortet werden, da nur bei zwei Paaren ein Konflikt deutlich wurde. Insgesamt besteht bei den Spenderinnen im Rückblick ein hohes Maß an Zufriedenheit. Einzelne Vorgänge im Transplantationsprozess sollten optimiert werden, so etwa das wiederholte Anbieten psychologischer Gespräche perioperativ. Es sollten auch vermehrt Aufklärungskampagnen stattfinden, damit die Bevölkerung mit dem Thema (Lebend-) organspende vertraut wird und Missverständnisse, z.B. dass ältere Menschen für eine Spende nicht mehr in Frage kämen, aus dem Weg geräumt werden können.
Bei ADHS (Aufmerksamkeitsdefizit- / Hyperaktivitätsstörung) handelt es sich um eine meist im Kindesalter beginnende psychiatrische Erkrankung, die die betroffenen Menschen meist bis ins erwachsene Alter begleitet. In den letzten Jahrzehnten wurden viele Untersuchungen an Kindern, welche an ADHS erkrankt waren, durchgeführt. Es zeigten sich Veränderungen in der Power verschiedener Frequenzbereiche. Im Vergleich mit gesunden Kindern zeigten die jungen ADHS Patienten eine Zunahme an langsamer Wellenaktivität, sowie eine Abnahme der schnellen Wellenaktivität. Ähnliche Studien mit erwachsenen ADHS- Patienten sind dagegen seltener durchgeführt worden. Dabei wurde, analog zu den Kinderstudien, eine Zunahme der langsamen Wellenaktivität festgestellt. Im Gegensatz zu den Kindern, wurde bei den Erwachsenen zusätzlich eine Zunahme der Alphaaktivität beobachtet. Des Weiteren stimmten die Ergebnisse bezüglich der zunehmenden Aktivität des Betabandes ebenso nicht überein, wie die fronto- zentral normale und parietal verminderte Betaaktivität bei erwachsenen ADHS- Patienten. Aus diesem Grund verfolgt die vorliegende Studie das Ziel, Unterschiede in den EEG- Frequenzbändern zwischen erwachsenen ADHS- Patienten und einer Kontrollgruppe herauszuarbeiten. Dazu wurden EEG- Frequenzen von 31 an ADHS erkrankten Erwachsenen, mit denen von 31 gesunden Kontrollpersonen verglichen. Die beiden Gruppen unterschieden sich im Durchschnitt nicht hinsichtlich Alter, Geschlecht und Händigkeit. Ein Ruhe- EEG wurde, für jeweils zweimal 5 min pro Proband, mit Hilfe von 21 Elektroden abgeleitet. Die Elektroden wurden gemäß des international anerkannten 10-20 Systems angebracht. Die auf diese Weise aufgezeichneten Daten wurden zunächst mit dem Programm Brain Vision Analyzer bearbeitet. Anschließend wurde die Summe der einzelnen Frequenzbänder mit Hilfe von FFT (Fast Fourier Transformation) in ihre Einzelbänder zerlegt. Jedes Frequenzband wurde einzeln hinsichtlich absoluter Power analysiert. Die ADHS Patienten zeigten eine signifikante Zunahme der Power im Alpha- und Thetaband. Keine Unterschiede wurden für das Betaband ausgemacht. Unsere Studie zeigt, dass die Abnormalitäten innerhalb des EEG-Power-Spektrums bei an ADHS erkrankten Erwachsenen nicht mit denen der an ADHS erkrankten Kinder übereinstimmen. Die power density des Alpha- und des Thetabandes könnte ein zuverlässiges Kriterium darstellen, um gesunde und an ADHS erkrankte Erwachsene zu unterscheiden. In einem weiteren Ansatz sollte ein Zusammenhang zwischen der ADHS- Symptomatik und EEG- Power bei 163 Gesunden untersucht werden. Die eventuell vorhandene ADHS- Symptomatik wurde anhand des ASRS- Fragebogens (Adult Self- Report Scale) ermittelt. Über einen Auswertungsschlüssel kann zum einen die Neigung zu Unaufmerksamkeit, zum anderen zu Hyperaktivität/ Impulsivität aufgezeigt werden. Die Ableitung des EEG erfolgte nach der oben erwähnten Methode. Die Ergebnisse, die die Korrelation zwischen Kontrollgruppe und Fragebogen betreffen, müssen als wenig aussagekräftig beurteilt werden. Lässt man innerhalb dieser Studie das Geschlecht außen vor, so wird deutlich, dass nahezu keine signifikanten Zusammenhänge vorliegen. Unter Berücksichtigung des Geschlechts konnten wir bei gesunden Frauen, ähnlich wie Morgan et al. (2005), mehr Delta- und Betaaktivität als bei den gesunden, männlichen Probanden messen. Im Vergleich zwischen Kontrollgruppe und Patienten konnten wir keine geschlechtsspezifischen Unterschiede ausmachen. Deswegen vermuten wir, dass sich geschlechtsspezifische Unterschiede zwischen Erkrankten und Gesunden im Erwachsenenalter vermindern (Clarke et al. 2001b) Basierend auf unseren Ergebnissen scheinen Langzeitstudien für ADHS Patienten sinnvoll, um die Unterschiede von EEG- Abnormitäten während des Heranwachens zu erforschen und zu berücksichtigen.
Circa 1% der Weltbevölkerung ist an schizophrenen Psychosen erkrankt. Durch Störung kognitiver und exekutiver Funktionen bedürfen diese Patienten regelmäßiger Untersuchung und Betreuung, was nicht nur für den einzelnen Betroffenen, sondern auch sozioökonomisch bedeutsam ist. Die Einteilung der endogenen Psychosen nach Karl Leonhard stellt eine hoch differenzierte, nosologisch orientierte Krankheitsklassifikation dar, die sich durch eine exakte Darstellung der diagnostischen Kriterien und durch eine Vielzahl von präzise voneinander abgegrenzten Krankheitsbildern mit spezifischer Verlaufscharakteristik auszeichnet. Der in dieser Arbeit vertretene Ansatz geht davon aus, dass es sich bei den schizophrenen Psychosen nicht um eine einzelne Erkrankung, sondern um verschiedene Krankheitsentitäten handelt, die wiederum unterschiedlichen pathogenentischen Prinzipien unterliegen. Ziel war es darzustellen, dass sich die zykloiden Psychosen mit immer wiederkehrenden Manifestationen im Vergleich zu den unsystematischen Schizophrenien mit überwiegend hereditärer Genese und im Vergleich zu den monomorph und monophasisch ablaufenden systematischen Schizophrenien hinsichtlich der Immunparameter deutlich unterschieden. Methode: Um eine mögliche Immunpathogenese bestimmter Formen endogener Psychosen belegen zu können, wurden in einer retrospektiven Untersuchung 61 Patienten aus dem schizophrenen Formenkreis nach Karl Leonhard (32 zykloide Psychosen, 21 unsystematische und 12 systematische Schizophrenien) gegenübergestellt und hinsichtlich ausgewählter Immunparameter aus Serum und Liquor, klinischer Verlaufsparameter und soziodemographischer Variablen untersucht. Ergebnisse: Die Analyse immunologischer Parameter aus Serum und Liquor erbrachte keine signifikanten Unterschiede zwischen den einzelnen Erkrankungsgruppen. Ebenso wurden bei der Verteilung auf beide Geschlechter, bei der Anzahl von Allergikern und bei der Anzahl der Patienten mit Gefäßrisikofaktoren keine signifikanten Unterschiede zwischen den Erkrankungsgruppen nach der Leonhard-Klassifikation ermittelt. Auch die Untersuchung peripherer Parameter und Serum- Liquorparametern bei Patienten mit Erstdiagnose ergab keine signifikanten Unterschiede. Im Rahmen einzelner klinischer Verlaufsparameter unterschieden sich jedoch die zykloiden Psychosen signifikant von den schizophrenen Psychosen. Konklusion: In einer Folgestudie könnte die Analyse speziellerer Immunparameter, wie beispielsweise Zytokine, wichtige Hinweise erbringen, um die zykloiden Psychosen auch auf paraklinischem Wege von chronisch schizophrenen Psychosen zu differenzieren und um neue, auf mögliche immunologische Prozesse abgestimmte Behandlungsalternativen prüfen zu können.
Aufgrund der starken genetischen Komponente wird derzeit intensiv nach potentiellen Kandidatengenen für Schizophrenien und bipolare Psychosen gesucht. Das DAAO-Gen befindet sich auf dem Chromosom 12q24 und somit auf einem Hotspot für Schizophrenien und bipolare Psychosen. In einer Fall-Kontroll- Studie wurden in der vorliegenden Arbeit neun DAAO-SNPs bei 246 Patienten, die an einer Schizophrenie erkrankt sind und 90 Patienten, die unter einer bipolaren Störung leiden, sowie bei 362 Kontrollpersonen untersucht. Ziel war es, eine Assoziation mit den genannten Phänotypen zu überprüfen. In der vorliegenden Studie konnte jedoch, im Gegensatz zu vorangegangenen Studien, mit keinem der untersuchten SNPs oder deren Haplotypen eine positive Assoziation gefunden werden.
PAX 7 ist ein Gen mit, neben anderen Funktionen, ausgeprägter neuroentwicklungsgeschichtlicher Bedeutung. Schizophrenie wird heute als primär genetisch bedingte Neuroentwicklungstörung aufgefaßt (I.1.2, Abbildung 2). Im Rahmen dieser Dissertation wurde die Assoziation zwischen den drei repetitiven Trinukleotidpolymorphismen vom (CCT)n Typ und ihren fünf korrespondierenden Genotypen in der regulatorischen Sequenz der PAX 7 Promotorregion, die bekannterweise die Expressionshöhe des PAX 7 Genproduktes beeinflussen und einer Prädisposition zur Entwicklung einer Schizophrenie oder einer Ihrer Subkategorien nach DSM-IV3 (paranoid, nicht-paranoid, schizoaffektiv) mittels eines Polymerasekettenreaktions-basierten Assays in Proben von 280 an Schizophrenie erkrankten Patienten und 229 Kontrollproben gesunder Blutspender untersucht. Weder auf der genotypischen noch auf der allelischen Ebene konnte eine statistisch signifikante Korrelation nachgewiesen werden. Die PAX 7 Promotor Polymorphismen stellen also keine nützlichen Biomarker einer schizophren Polymorphismen Prädisposition dar. Die Rolle dieser Polymorphismen in anderen PAX 7 abhängigen Mechanismen bedarf weiterer Aufklärung, während polygen orientierte „Komplettgenom“ Techniken (z.B. genexpression profiling) besser geeignet sein könnten um das multifaktorielle Netz der Schizophrenie-Entwicklung aufzuklären.
Zusammenfassung: Hintergrund: Mit einer Lebenszeitprävalenz von 1 % und einem Ersterkrankungsalter in der frühen Adoleszenzperiode verursachen Schizophrenien (SCZ) und bipolare Störungen (BPD) großes individuelles Leid. Die genetische Komponente beider Erkrankungen liegt mit einer Heritabilität von bis zu 80 % im Vergleich zum Anteil von Umweltfaktoren sehr hoch. Aufgrund seiner Lage auf dem Locus 12q22-24, einem Hot spot für SCZ und BPD, stellt DYNLL1 ein interessantes positionales Kandidatengen dar. Das Protein, eine 8 kD schwere leichte Dyneinkette ist ein multifunktionales Protein. Durch seine Funktion als Inhibitor von NOS-I, seiner Beteiligung am postsynaptischen NMDA-Proteinkomplex, einer möglichen Interaktion mit NUDEL/DISC1, seiner Ähnlichkeit zu KIF2 und nicht zuletzt wegen der Interaktion mit KIBRA stellt DYNLL1 auch aufgrund seiner Funktion ein relevantes funktionelles Kandidatengen für beide Erkrankungen dar. Methoden: In einer Fall-Kontrollstudie wurden daher sechs Single nucleotid polymorphismen (SNPs) und deren entsprechenden Haplotypen bei 284 Kontrollen, 246 Patienten, die an einer SCZ und 90 Patienten, die an einer BPD litten analysiert, um eine Assoziation dieses Gens mit den entsprechenden Phänotypen zu untersuchen. Ergebnisse: Es zeigte sich eine Assoziation des Markers rs787828 mit SCZ, darüber hinaus eine signifikante Assoziation eines Haplotyps (TTATAG), letztere allerdings nur mit einer Frequenz von 1%. Bei der bipolaren Störung waren dagegen sowohl zwei Polymorphismen (rs1167705 und rs580016), als auch ein Haplotyp (TTGTAG) signifikant mit der Erkrankung assoziiert. Aufgrund der kleineren Stichprobengröße ist es jedoch wichtig, diesen Befund nochmals zu replizieren, um falsch positive Befunde auszuschließen. Zusammenfassung: Sowohl SNPs als auch Haplotypen im DYNLL1 Gen zeigten Assoziationen mit Schizophrenie und der bipolaren Störung, was die These unterstützt, dass DYNLL1 ein relevantes Kandidatengen für beide Erkrankungen ist. Um die Bedeutung von DYNLL1 in der Pathophysiologie der SCZ und der bipolaren Störung weiter aufzuklären, müssen die assoziierten Varianten bezüglich möglicher Auswirkungen auf Genexpression, Proteinfunktion und physiologische Parametern hin weiter untersucht werden.
Der Prozess der adulten Neurogenese wird durch eine Vielzahl von Faktoren beein-flusst. Zu diesen zählt auch der Neurotransmitter und Second Messenger Stickstoffmonoxid (NO). Ziel der vorliegenden Arbeit war es, explizit den Einfluss des von der neuronalen NO-Synthase (nNOS) gebildeten NO-Moleküls auf die Teilprozesse des Überlebens und der Migration neu gebildeter Zellen im Bereich des Gyrus dentatus (DG) adulter Mäuse zu untersuchen. Um ausschließlich den Einfluss von nNOS untersuchen zu können, wurden die Experimente der vorliegenden Arbeit mit einem genetischen Modell der nNOS-defizienten Maus durchgeführt. Die Untersuchung des Überlebens und der Migration neu gebildeter Zellen im Bereich des DG der unterschiedlichen nNOS-Genotypen fand anhand des immunhistochemischen Nachweises des Thymidin-Analogons 5-Brom-2'-desoxyuridin (BrdU) sowie der quantitativen Analyse der BrdU-positiven Zellen statt. Um eine Aussage zum Überleben (sog. Survival) und zur Migration treffen zu können, wurde das Gewebe der Versuchstiere erst vier Wochen nach den erfolgten BrdU-Injektionen entnommen. Die Survivaluntersuchung zeigte eine im Vergleich zu den Kontrollen hochsignifikant erhöhte Anzahl bzw. Konzentration überlebender neu gebildeter Zellen in der Subgranulärzone (SGZ) und Körnerzellschicht (KZS) des DG der nNOS-Knockout(KO)-Mäuse. Die Migrationsuntersuchung ergab einen signifikant erhöhten Anteil der nach vier Wochen in die KZS eingewanderten neu gebildeten Zellen in den nNOS-KO-Mäusen. Das von nNOS gebildete NO scheint somit einen hemmenden Einfluss auf das Überleben und die Migration neu gebildeter Zellen im Bereich des DG adulter Mäuse zu besitzen. Um zu untersuchen, auf welche Weise das von Neuronen gebildete NO-Molekül die Teilprozesse des Überlebens und der Migration hemmen könnte, wurde zunächst die räumliche Nähe zwischen neuronalen Stamm- bzw. Vorläuferzellen und nNOS-positiven Zellen mit Hilfe von Kolokalisationsstudien mit fluorochrommarkierten Antikörpern gegen die Antigene BrdU und nNOS untersucht. Dazu wurden Mäuse verwendet, denen zum Nachweis der Proliferation adulter Stamm- bzw. Vorläuferzellen erst kurz vor der Gewebeentnahme BrdU injiziert worden war. Da die im Bereich des DG nur in geringer Anzahl vorliegenden nNOS-positiven Zellen relativ weit entfernt von den BrdU-positiven Zellen detektiert wurden, erscheint ein direkter Einfluss des von Neuronen gebildeten NO-Moleküls auf die neuronalen Stamm- bzw. Vorläuferzellen unwahrscheinlich. Um zu erforschen, ob der hemmende Einfluss von nNOS durch neurotoxische Eigen-schaften des NO-Moleküls bedingt ist, fand die Fluoro-Jade B(F-J B)-Färbung zum Nachweis degenerierender Neurone statt. Im Rahmen dieser Untersuchung zeigte sich kein signifikanter Unterschied hinsichtlich der Anzahl degenerierender Neurone im Bereich des DG der nNOS-KO- und nNOS-Wildtyp-Tiere. Die hemmende Wirkung des von Neuronen gebildeten NO-Moleküls auf das Überleben und die Migration muss folglich auf einen anderen Mechanismus als auf den der Neurotoxizität zurückzuführen sein. Das Ergebnis der F-J B-Färbung ist jedoch angesichts des hochsignifikant erhöhten Überlebens neu gebildeter Zellen im Bereich des DG der nNOS-KO-Mäuse bei vergleichbarem KZS-Volumen der verschiedenen nNOS-Genotypen durchaus kritisch zu bewerten und sollte durch andere Nachweise der Zelldegeneration überprüft werden. Der hemmende Einfluss von nNOS auf das Überleben neu gebildeter Zellen im Bereich des DG adulter Mäuse wurde schließlich auf dem Hintergrund der vielfach beschriebenen antiproliferativen und einer die Differenzierung fördernden Wirkung des NO-Moleküls interpretiert. So scheint das von nNOS gebildete NO den Prozess des Überlebens dadurch zu hemmen, dass es als antiproliferatives Agens den Übergang der neuronalen Vorläuferzellen aus dem Stadium der Proliferation in das der Differenzierung induziert. Diese Hypothese ließe sich durch entsprechende Kolokalisationsstudien zur Differenzierungsrichtung neu gebildeter Zellen im Bereich des DG adulter Mäuse erhärten. Zur Klärung der Zusammenhänge zwischen NO und Migration bedarf es erst noch grundlegender Untersuchungen zum physiologischen Ablauf der Migration neu gebildeter Zellen im Bereich des DG.
In mehreren klinischen und außerklinischen Populationen werden die allelischen Variationen der Monoaminoxidase-A mit aggressivem, ängstlichem und abhängigem Verhalten in Verbindung gebracht. In unserer Studie haben wir den Einfluss von Allelvariationen der Monoaminoxidase-A auf aggressivitätsassoziierte Persönlichkeitsmerkmale und die Erkrankungswahrscheinlichkeit für Probanden mit Persönlichkeitsstörungen untersucht. Die Hypothese ist, dass ein geschlechtsspezifischer Zusammenhang zwischen der Allelvariation mit konsekutiv geringerer Enzymaktivität und Cluster-B-Persönlichkeitsstörungen nach DSM-VI, antisozialen Persönlichkeitsstörungen, sowie den Persönlichkeitsmerkmalen „Suche nach neuen Erfahrungen“ (TPQ), Neurotizismus, Verträglichkeit und Gewissenhaftigkeit bestehen könnte (NEO-PI-R). Der Genotyp des MAOA-Polymorphismus MAO-LPR wurde an 566 Patienten mit Persönlichkeitsstörungen und an 281 Probanden einer gesunden Kontrollgruppe untersucht. Der MAOA-LPR-Genotyp zeigt eine signifikante Korrelation mit Cluster-B-Persönlichkeitsstörungen nach DSM-IV (chi2=7.77, p=0.005, df=1). Dabei sind 26% der Probanden mit einer Persönlichkeitsstörung aus dem B-Cluster homo- oder hemizygot für den MAOA-Genotyp, der zur Ausprägung einer Variante mit geringer Enzymaktivität führt. Im Vergleich weisen dagegen nur 16.4% der Probanden aus der Kontrollgruppe diesen Genotyp auf. Zusammenhänge zwischen Allelvariationen der MAOA-Aktivität und Persönlichkeitsmerkmalen, die mit impulsivem und aggressivem Verhalten in Verbindung gebracht werden, erweisen sich als unbeständig. Eine Korrelation mit Cluster-C-Persönlichkeitsstörungen kann nicht nachgewiesen werden. Unsere Ergebnisse zeigen einen Zusammenhang zwischen Hemi- und Homzygotität der MAOA-LPR-Variante mit konsekutiv geringer Enzymaktivität und Cluster-B-Persönlichkeitsstörungen. Für den Einfluss der mit geringerer MAOA-Aktivität einhergehenden Variationen des Genotyps auf Aggression, Impulsivität und gewalttätiges Verhalten beim Menschen gibt es Hinweise (Shih et al. 1999). Immer häufiger werden Beweise für ein Zusammenwirken von genetischen Determinanten und Umwelteinflüssen gefunden. Unsere Erkenntnisse unterstützen weiterhin die These, dass die genetische Determination der MAOA-Aktivität auch in bestimmtem Maße zur Ausprägung des Gleichgewichts zwischen hyper- (impulsiv-aggressiv) und hyporeaktivem (ängstlich-depressiv) Verhalten beiträgt.
Several lines of evidence implicate a dysregulation of tryptophan hydroxylase (TPH)-dependent serotonin (5-HT) synthesis in emotions and stress and point to their potential relevance to the etiology and pathogenesis of various neuropsychiatric disorders. However, the differential expression pattern of the two isoforms TPH1 and TPH2 which encode two forms of the rate-limiting enzyme of 5-HT synthesis is controversial. Here, a comprehensive spatio-temporal analysis clarifies TPH1 and TPH2 expression during pre- and postnatal development of the mouse brain and in adult human brain as well as in peripheral organs including the pineal gland. Four different methods (real time PCR, in situ hybridization, immunohistochemistry and Western blot analysis) were performed to systematically control for tissue-, species- and isoform-specific expression on both the pre- and posttranslational level. TPH2 expression was consistently detected in the raphe nuclei, as well as in fibres in the deep pineal gland and in the gastrointestinal tract. Although TPH1 expression was found in these peripheral tissues, no significant TPH1 expression was detected in the brain, neither during murine development, nor in mouse and human adult brain. Also under conditions like stress and clearing the tissue from blood cells, no changes in expression levels were detectable. Furthermore, the reuptake of 5-HT into the presynaptic neuron by the serotonin transporter (SERT) is the major mechanism terminating the neurotransmitter signal. Thus, mice with a deletion in the Sert gene (Sert KO mice) provide an adequate model for human affective disorders to study lifelong modified 5-HT homeostasis in interaction with stressful life events. To further explore the role of TPH isoforms, Tph1 and Tph2 expression was studied in the raphe nuclei of Sert deficient mice under normal conditions as well as following exposure to acute immobilization stress. Interestingly, no statistically significant changes in expression were detected. Moreover, in comparison to Tph2, no relevant Tph1 expression was detected in the brain independent from genotype, gender and treatment confirming expression in data from native animals. Raphe neurons of a brain-specific Tph2 conditional knockout (cKO) model were completely devoid of Tph2-positive neurons and consequently 5-HT in the brain, with no compensatory activation of Tph1 expression. In addition, a time-specific Tph2 inducible (i) KO mouse provides a brain-specific knockdown model during adult life, resulting in a highly reduced number of Tph2-positive cells and 5-HT in the brain. Intriguingly, expression studies detected no obvious alteration in expression of 5-HT system-associated genes in these brain-specific Tph2 knockout and knockdown models. The findings on the one hand confirm the specificity of Tph2 in brain 5-HT synthesis across the lifespan and on the other hand indicate that neither developmental nor adult Tph2-dependent 5-HT synthesis is required for normal formation of the serotonergic system, although Tph1 does not compensate for the lack of 5-HT in the brain of Tph2 KO models. A further aim of this thesis was to investigate the expression of the neuropeptide oxytocin, which is primarily produced in the hypothalamus and released for instance in response to stimulation of 5-HT and selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs). Oxytocin acts as a neuromodulator within the central nervous system (CNS) and is critically involved in mediating pain modulation, anxiolytic-like effects and decrease of stress response, thereby reducing the risk for emotional disorders. In this study, the expression levels of oxytocin in different brain regions of interest (cortex, hippocampus, amygdala, hypothalamus and raphe nuclei) from female and male wildtype (WT) and Sert KO mice with or without exposure to acute immobilization stress were investigated. Results showed significantly higher expression levels of oxytocin in brain regions which are involved in the regulation of emotional stimuli (amygdala and hippocampus) of stressed male WT mice, whereas male Sert KO as well as female WT and Sert KO mice lack these stress-induced changes. These findings are in accordance with the hypothesis of oxytocin being necessary for protection against stress, depressive mood and anxiety but suggest gender-dependent differences. The lack of altered oxytocin expression in Sert KO mice also indicates a modulation of the oxytocin response by the serotonergic system and provides novel research perspectives with respect to altered response of Sert KO mice to stress and anxiety inducing stimuli.
In der vorliegenden Studie wurde eine modifizierte Version des Eriksen Flanker Task verwendet, um ereigniskorrelierte Potentiale (ERPs) aufzuzeichnen und zu beurteilen, ob diese nach Richtigantworten, Falschantworten sowie Richtigantworten mit negativem Feedback ("PC-Fehlern") auftreten. Die bisher beschriebenen Fehlerpotentiale, d.h. die error-related negativity (negativer Peak nach Falschantworten) sowie die error positivity (positiver Peak nach Falschantworten), waren grundsätzlich nach Falschantworten zu beobachten, aber traten nur teilweise nach Richtigantworten mit negativem Feedback auf. Zudem trat eine späte Positivierung ausschließlich im letzteren Fall auf, welche eine bewußte Verarbeitung der unerwarteten Ereignisse widerspiegeln könnte. Diese Ergebnisse widersprechen der Vorstellung, dass die ERN/Ne die Aktivität eines generellen Fehlererkennungssystems des menschlichen Gehirns repräsentiert.
Variationen im Gen der Tryptophanhydroxylase 2 (TPH2), das den geschwindigkeitsbestimmenden Schritt der Serotoninsynthese katalysiert, wurden mit psychiatrischen Erkrankungen, die durch emotionale Dysregulation charakterisiert sind, in Verbindung gebracht. Die vorliegende Arbeit evaluierte die Rolle von TPH2 Varianten und Haplotypen bei Persönlichkeitsstörungen der Cluster B und C. Dazu wurden 420 Patienten mit Cluster B oder Cluster C Persönlichkeitsstörung (nach DSM-IV-TR) sowie 336 gesunde Probanden als Kontrollgruppe bezüglich TPH2 SNPs (rs4570625, rs11178997, rs4341581, rs4565946) genotypisiert. Die Persönlichkeitsstörungen wurden mit Hilfe des „Strukturierten Klinischen Interviews für DSM-IV-TR, Achse II“ (SKID-II) diagnostiziert und in die Cluster A, B und C eingeteilt. Die vorliegenden Resultate verknüpfen potentiell funktionelle TPH2 Varianten – insbesondere den rs4570625 SNP – mit Cluster B und Cluster C Persönlichkeitsstörungen. Für beide Patientengruppen zeigte sich eine signifikante globale Assoziation. Das T-Allel von rs4570625 war sowohl mit Cluster B als auch Cluster C Persönlichkeitsstörungen signifikant assoziiert. Diese Ergebnisse bestätigen TPH2 als ein Suszeptibilitäts- und/oder Modifier-Gen von affektiven Spektrumsstörungen. Die Relevanz für die Ätiologie von adulten ADHS und dramatisch-emotionalen Cluster B beziehungsweise ängstlich-furchtsamen Cluster C Persönlichkeitsstörungen muss durch weitere Studien untersucht werden.
Die Dissertation hatte zum Ziel, die Häufigkeit formaler Denkstörungen in der Normalbevölkerung mit der Methodik der experimentellen Denkprüfung zu bestimmen. Die Störung des formalen Denkens ist ein Hauptsymptom der Kataphasie, die eine schizophrene Psychose aus dem Kreis der unsystematischen Schizophrenien in der Klassifikation nach Karl Leonhard darstellt. Basierend auf den Untersuchungen von Jabs (2005) wurde in der vorliegenden Dissertation eine Kontrollgruppe aus psychisch gesunden Probanden erstellt und das Denken untersucht. Es fanden sich in der Kontrollgruppe bei 17,1 % der Probanden kataphasie-typische Ergebnisse, im Vergleich zu 24,6% bei den Angehörigen von an Kataphasie Erkrankten. Der ausschlaggebendste Faktor bei der Zuordnung zu einer kataphasie-typischen Denkprüfung war die Zugehörigkeit zu einer Familie mit Kataphasie, auch hatte eine niedrige Schulbildung einen signifikanten Einfluss auf das Vorkommen formaler Denkstörungen. Hinsichtlich der Fehleranalyse zeigten sich semantische und logische Auffälligkeiten entscheidend für die Einstufung in die Gruppe der kataphasischen Denkprüfungen. Abschließend wurden mögliche Ursachen für das Auftreten der Störung in der Normalbevölkerung, sowie die Relevanz und Konsequenz der gefundenen Ergebnisse diskutiert.
Die periodische Katatonie ist ein reliabel diagnostizierbarer Subtyp der unsystematischen Schizophrenien nach K. Leonhard. Das Morbiditätsrisiko für Verwandte ersten Grades von 25% weist auf einen Hauptgendefekt hin. In durchgeführten genomweiten Linkagestudien und Haplotypanalysen ist ein Hauptlokus auf Chromosom 15 und ein möglicher zweiter Lokus auf Chromosom 22 entdeckt worden.Im telomeren Bereich von Chromosom 22q standen unter den Kandidatengenen u.a. MLC1 und CERK1. Diese Gene sind systematisch auf ihren Zusammenhang mit dem Phänotyp der periodischen Katatonie untersucht worden.
Schwermut, Einsamkeit, Desinteresse: 2-7% der Weltbevölkerung werden von diesen Gefühlen bestimmt, sie sind an einer Depression erkrankt. In Deutschland leiden aktuell bis zu 4 Mio. Menschen an einer Depression. Zwei Drittel diese Kollektivs befinden sich in hausärztlicher Behandlung, aber nur etwa die Hälfte von diesen Patienten wird korrekt diagnostiziert und behandelt. Die Gründe hierfür sind auf der einen Seite die schwierige Diagnosefindung, auf der anderen die bisher nicht vollständig geklärte Ätiologie und die komplexen Wirkmechanismen der medikamentösen antidepressiven Therapieoptionen. Die Entstehung einer depressiven Episode ist multifaktoriell bedingt, wobei insbesondere genetischen Faktoren in der Pathogenese depressiver Erkrankungen eine wichtige Rolle zugeordnet wird. Neurobiologische Untersuchungen der molekularen und biochemischen Hintergründe von depressiven Episoden befassen sich zurzeit insbesondere mit drei Hypothesen: Diese sind die Neurotransmitter-Dysbalance-Hypothese (Monoaminhypothese), die Stressachsen-Hypothese (Hypothalamus-Hypophysen-Achse) und die Neurotrophin-Hypothese. Die Stressachsen-Hypothese befasst sich in diesem Zusammenhang mit der Aktivität des Hypothalamus-Hypophysen-Systems, die bei depressiv erkrankten Patienten dysreguliert ist und mit einer erhöhten Kortisolsekretion einhergeht. Die Monoaminhypothese der Depression postuliert eine Dysfunktion serotonerger, noradrenerger und dopaminerger Systeme. Die Neurotrophinhypothese bezieht sich auf das Second Messenger-System des durch Antidepressiva aktivierten cyclischen Adenosin-Monophosphat (cAMP) Signalwegs. Cyclisches Adenosin-Monophosphat aktiviert die cAMP-abhängige Proteinkinase (PKA), die wiederum den Transkriptionsfaktor cAMP response element binding protein (CREB) phosphoryliert und ihn somit stimuliert. Aktiviertes CREB verstärkt die Transkription zahlreicher Zielgene, inklusive die des brain-derived neurotrophic factor (BDNF), welcher unter anderem als Regulator von Neurotransmittern dient und Überleben, Differenzierung und Plastizität von Neuronen beeinflusst. Astrozyten gehören zur Gruppe der Makrogliazellen im zentralen Nervensystem (ZNS) und sind die größte Population der Gliazellen. Sie sind für die Kaliumhomöostase und ebenso für die Regulation der synaptischen Transmission und der neurovaskulären Koppelung zuständig. Des Weiteren scheinen Astrozyten eine wichtige Rolle für die Bildung glialer Narben, die Induktion der Blut-Hirn-Schranke und auch für das neuronale Überleben zu spielen. Bei der Analyse der Wirkmechanismen medikamentöser antidepressiver Therapien ist in der letzten Zeit die Rolle der Astrozyten in den Vordergrund gerückt, um deren Beitrag zu antidepressiven Therapien zu untersuchen. Das Ziel der vorliegenden Arbeit war zu untersuchen, ob in Astrozyten der Serotonin-Transporter (5-HT-Transporter, 5-HTT), der Brain-derived neurotrophic factor (BDNF), der Dopamin-Transporter oder die Stickstoffmonoxyd-Synthase III (endotheliale Stickstoffmonoxid-Synthase, eNOS) gebildet werden und falls ja, ob sich deren Expression durch Applikation von Antidepressiva ändert. Die aus Rattenhirnen gewonnenen Astrozytenkulturen wurden hierfür entweder mit dem trizyklischen Antidepressivum Imipramin, dem selektiven Serotoninrückaufnahmeinhibitor Escitalopram oder zur Kontrolle mit Kochsalzlösung inkubiert. Nachdem die entsprechende mRNA aus den behandelten Astrozytenkulturen extrahiert wurde, ist sie in cDNA translatiert und mit Hilfe der quantitativen Real-Time PCR quantifiziert worden. Durch Vergleich der Expression des zu untersuchenden Gens mit der Expression der Housekeeping-Gene 18s-rRNA, Glycerinaldehyddehydrogenase (GAPDH) und Acidic ribosomal phosphoprotein (ARP) wurden Ungenauigkeiten bei der cDNA-Synthese ausgeglichen und die Daten normalisiert. Die rechnerische Auswertung der quantitativen Real-Time PCR erfolgte unter Verwendung der Ct-Werte unter Zuhilfenahme der geNORM Software. Die Ergebnisse zeigen eine signifikant erhöhte BDNF-Expression nach Imipramingabe. Hierbei zeigen bei den getrennten Untersuchungen der jeweiligen mRNA Chargen die mit 100µM Imipramin behandelten Astrozytenkulturen stärker signifikante Ergebnisse, als die mit 50µM Imipramin behandelten Astrozytenkulturen. Werden alle Proben, die mit der jeweiligen Imipraminkonzentration 4 Stunden inkubiert wurden, zusammen analysiert und mit den jeweiligen Kontrollen verglichen, zeigt sich sowohl bei der Behandlung mit 50µM Imipramin als auch mit 100µM Imipramin eine signifikante Steigerung der BDNF Expression. Escitalopram stimulierte die BDNF-Expression zwar ebenfalls nominell, jedoch war der Effekt nicht signifikant. Des Weiteren konnte eine deutliche Expression von 5-HTT-mRNA in Astrozytenkulturen nachgewiesen werden. Jedoch hatte keines der Antidepressiva einen signifikanten Effekt auf die 5-HTT-Expression. Es konnten weder in den behandelten, noch in den unbehandelten Astrozytenkulturen DAT oder NOS-III nachgewiesen werden.
Persönlichkeit im Allgemeinen wird, neben Umwelteinflüssen, durch genetische Komponenten beeinflusst. Bisher konnten jedoch nur wenige funktionelle Genvarianten mit Verhaltenszügen assoziiert werden. Aggressives Verhalten als spezifisches Verhaltensmuster wird durch eine Reihe von Genvariationen beeinflusst, die in serotonerge, dopaminerge und nitrinerge Regelkreise eingreifen. Neben der genetischen Komponente prädisponieren aber hier ganz erheblich auch äußere Faktoren in der Umwelt, wie z.B. das soziale Umfeld, in dem Kinder und Jugendliche aufwachsen, für die Entwicklung von gewalttätigem Verhalten. Ziel der vorliegenden Arbeit war es, einen möglichen Einfluss von vier verschiedenen funktionellen Gen-Polymorphismen (MAOA-uVNTR, DAT-uVNTR, NOS1 Ex1f-uVNTR und NOS1 Ex1c-SNP) auf Gewalttätigkeit bzw. Aggressivität zu untersuchen. Außerdem wurden Gen x Umweltinteraktionen im Bezug auf ungünstige soziale Bedingungen in der Kindheit untersucht. Eine aus 184 Männern bestehende Stichprobe von Straffälligen wurde in eine Gruppe von gewalttätigen und eine Gruppe von nicht-gewalttätigen Straftätern unterteilt. Durch die logistische Regressionsanalyse konnte ermittelt werden, dass der MAO-A Genotyp, wie auch ungünstige soziale Bedingungen in der Kindheit, unabhängig voneinander für gewalttätiges Verhalten prädispositionieren. 45% der Gewalttätigen, aber nur 30% der nicht-gewalttätigen Studienteilnehmer sind Träger des niedrig-aktiven kurzen MAO-A Allels. Die neuronale Isoform der Stickstoffmonoxid-Synthase (NOS-I) wurde, ebenso wie MAO-A, in Tierversuchen mit aggressiven Verhaltensweisen assoziiert. In der vorliegenden Arbeit konnte gezeigt werden, dass es auch einen Zusammenhang zwischen einem funktionellen Promotorpolymorphismus von NOS1 und menschlicher Aggressivität gibt. Im Gegensatz zu MAOA und NOS1 beeinflusst ein funktioneller Polymorphismus im DAT1-Gen Gewalttätigkeit nicht. Diese Ergebnisse legen komplexe Interaktionen zwischen genetischer Variation und Umweltfaktoren nahe und zeigen gleichzeitig, dass aggressives Verhalten nicht durch einfache Vererbungsmodi zu erklären ist.
Hintergrund: Die Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung (ADHS) umfasst die klinischen Symptome Hyperaktivität, Impulsivität und Unaufmerksamkeit und besitzt eine große erbliche Komponente. Veränderungen des Dopaminstoffwechsels und des präfrontalen Kortex scheinen mit der Erkrankung assoziiert zu sein. Bekannt sind auch Defizite in exekutiven Funktionen wie Arbeitsgedächtnis und Antworthemmung, welche gemeinsam als ein Endophänotyp der ADHS betrachtet werden. Solche sogenannten intermediären Phänotypen bilden möglicherweise ätiopathogenetisch sinnvollere Untergruppen von Krankheitsbildern als die Unterteilung nach den klassischen Diagnosesystemen. Zahlreiche Untersuchungen zu Arbeitsgedächtnis und Antworthemmung bei ADHS finden Mittelwertsunterschiede im Vergleich zu gesunden Stichproben in behavioralen und hirnphysiologischen Maßen. Ein genetischer Polymorphismus (Val158Met) mit Einfluss auf die Synthese der Catechol-O-Methyltransferase (COMT) moduliert Arbeitsgedächtnis und Antworthemmung bei Gesunden und Patienten mit ADHS. COMT ist ein Enzym, das den Abbau von präfrontalem Dopamin katalysiert. Das Valin(Val)-Allel ist mit einer geringeren, das Methionin(Met)-Allel mit einer höheren Verfügbarkeit von Dopamin in kortikalen Arealen assoziiert. Letzteres scheint die Funktion präfrontaler Hirnareale zu optimieren. Ziel: Es ist unklar, ob die beiden Prozesse Arbeitsgedächtnis und Antworthemmung miteinander in Verbindung stehen, also einen gemeinsamen Endophänotypen bezeichnen, und ob ein möglicher Zusammenhang dieser beiden Funktionen durch Dopamin moduliert wird. Gegenstand der vorliegenden Arbeit ist, (1) die bekannten Mittelwertsunterschiede zwischen Patienten mit ADHS und gesunden Kontrollpersonen zu replizieren, (2) den Zusammenhang von Arbeitsgedächtnis und Antworthemmung mit Korrelationsanalysen zu überprüfen, (3) den Einfluss des COMT-Polymorphismus auf Arbeitsgedächtnis und Antworthemmung zu untersuchen und (4) festzustellen, ob der COMT-Polymorphismus die Stärke der Korrelationen beeinflusst. Die Fragestellungen 3 und 4 sind aufgrund der kleinen Stichproben als explorativ zu bewerten. Methoden: In die Auswertung aufgenommen wurden 45 erwachsene Patienten mit ADHS und 41 nach Alter, Geschlecht, Händigkeit, Intelligenz, Bildungsniveau und Kopfumfang vergleichbare Kontrollen. Arbeitsgedächtnis und Antworthemmung wurden durch eine N-Back- bzw. eine Stoppsignal-Aufgabe operationalisiert. Als abhängige Variablen dienten als behaviorale Maße die Anzahl richtiger Antworten, Reaktionszeiten und Effizienz und als hirnphysiologische Parameter Konzentrationsveränderungen von oxygeniertem (O2Hb) und deoxygeniertem Hämoglobin (HHb) in präfrontalen Arealen, die mittels funktioneller Nah-Infrarot Spektroskopie gemessen wurden. Korrelationen wurden zwischen den Kontrollbedingungen (1-Back und Go-Trials) und zwischen den eigentlichen Bedingungen der Arbeitsgedächtnis- und Stoppsignal-Aufgabe (2-Back und Stopperfolge) berechnet. Ergebnisse: Kontrollen und Patienten zeigten hirnphysiologisch aufgabentypische signifikante Aktivierungsmuster, für das Arbeitsgedächtnis mehr ausgeprägt über dem dorso-lateralen präfrontalen Kortex (DLPFC), für die Antworthemmung mehr über dem inferioren frontalen Kortex (IFC). Fragestellung 1: Patienten zeigten im Vergleich zu den gesunden Kontrollpersonen signifikante Defizite in allen erhobenen behavioralen Maßen. Sie zeigten auch signifikant reduzierte Anstiege von O2Hb über dem linken und rechten IFC für Stopperfolge und eine statistisch tendenziell verringerte O2Hb-Konzentration im linken DLPFC für die 2-Back-Bedingung. Es fanden sich jedoch auch Defizite in den einfachen Kontrollaufgaben (behaviorale Maße und O2Hb während 1-Back). Nach einer Anpassung der Gruppen für die Unterschiede in den Kontrollaufgaben blieben die Gruppenunterschiede in den Aufgaben für Arbeitsgedächtnis und Antworthemmung bestehen. Fragestellung 2: Nur bei den Patienten und nur für die behavioralen Maße zeigten sich signifikante positive Assoziationen. Die Effizienz während 1-Back korrelierte mit der Reaktionszeit während der Go-Trials, und die Effizienz während 2-Back korrelierte mit der Stoppsignal-Reaktionszeit. Diese beiden Korrelationen unterschieden sich statistisch nicht in ihrer Stärke. In den für die Unterschiede in den Kontrollaufgaben angepassten Gruppen blieb nur die Korrelation der Kontrollaufgaben tendenziell signifikant, die Korrelation von Effizienz während 2-Back und Stoppsignal-Reaktionszeit verschwand. Die Patienten zeigten erhöhte Impulsivität (erhoben mit einem Fragebogen), die positiv mit behavioralen Maßen der beiden untersuchten Prozesse korrelierte. Fragestellung 3: Für 1-Back (O2Hb in rechter Hemisphäre) und 2-Back (O2Hb in linker Hemisphäre) wurden statistisch tendenzielle COMT x Gruppe Interaktionen gefunden. Für 1-Back zeigten die Kontrollen mit dem Val/Val-Genoytp sowohl im Vergleich zu Kontrollen mit dem Met/Met-Genotyp als auch im Vergleich zu Patienten mit zwei Val-Allelen eine signifikant höhere O2Hb-Konzentration. Gleichzeitig wies die Analyse der Verhaltensdaten auf eine höhere Effizienz der Kontrollen mit Met-Allelen im Vergleich zu Patienten mit Met-Allelen hin. Für 2-Back zeigte der Val/Val-Genotyp der Kontrollen eine höhere O2Hb-Konzentration als der Val/Val-Genotyp der Patienten. Zusätzlich wies der Met/Met-Genotyp in der ADHS-Gruppe einen stärkeren Anstieg von O2Hb im Vergleich zu dem Val/Val-Genotyp in der ADHS-Gruppe auf. Die Analyse der Verhaltensdaten zeigte eine höhere Effizienz der Kontrollen im Vergleich zu den Patienten für die Gruppen mit einem oder zwei Val-Allelen. Für Stopperfolge zeigten sich signifikante COMT x Gruppe Interaktionen für O2Hb in beiden Hemisphären. Die Kontrollen mit Val/Met-Genotyp hatten höhere O2Hb-Konzentrationen als Kontrollen mit Val/Val- oder Met/Met-Genotyp und als Patienten mit Val/Met-Genotyp. Patienten mit Val/Met-Genotyp hatten langsamere Stoppsignal-Reaktionszeiten im Vergleich zu den Kontrollen mit Val/Met-Genotyp. Fragestellung 4: Die Korrelationen in Abhängigkeit der Stichproben und COMT-Gruppen zeigten unterschiedlich hohe und unterschiedlich gerichtete Korrelationskoeffizienten. Nur in der Gruppe der Patienten und nur für die Verhaltensdaten wurden positive Assoziationen für alle COMT-Gruppen gefunden, vergleichbar mit den Ergebnissen aus Fragestellung 2. Diskussion: Die behavioralen und hirnphysiologischen Unterschiede in den Aufgaben zum Arbeitsgedächtnis und zur Antworthemmung zwischen Patienten mit ADHS und Kontrollen replizieren gut die Ergebnisse früherer Arbeiten. Ausgehend von den Gruppenunterschieden in den einfachen Kontrollaufgaben muss aber überlegt werden, inwieweit Patienten mit ADHS auch in einfachen psychomotorischen Aufgaben bereits Defizite zeigen. Die Korrelation behavioraler Maße der eigentlichen Arbeitsgedächtnis- und Inhibitionsaufgabe in der Gruppe der Patienten, die allerdings die Assoziation der Kontrollaufgaben nicht überschritt, und die mit dem Anpassen für Unterschiede in den Kontrollenaufgaben verschwand, lässt Zweifel an dem spezifischen Zusammenhang der beiden Prozesse bei ADHS aufkommen. Zudem werfen die positiven Assoziationen dieser Prozesse (behaviorale Maße) mit der Impulsivität (Fragebogen) die Frage auf, ob es sich um die Operationalisierung des gleichen Konstrukts handelt bzw. ob Impulsivität in Form behavioraler Tests das Gleiche misst wie Impulsivität auf symptomatischer Ebene. Ein Faktor, der möglicherweise Einfluss auf die Korrelationen zwischen den Aufgaben hat, könnte der Dopamingehalt sein, wie er in der vorliegenden Arbeit durch den COMT Polymorphismus operationalisiert wurde. Die Ergebnisse der COMT x Gruppe Interaktionen zeigten eine erhöhte O2Hb-Konzentration der Val-Allelträger der Kontrollen für die N-Back-Aufgaben bei teilweise besserer Effizienz und eine erhöhte O2Hb-Konzentration und teilweise schnellere Stoppsignal-Reaktionszeit der Val/Met-Allelträger der Kontrollen bei Stopperfolgen. Unsere Ergebnisse entsprechen nicht unbedingt den Annahmen aus der Literatur, dass das Met-Allel das günstige Allel in Bezug auf gute präfrontale Hirnfunktion sei. Diese Unterschiede in den COMT x Gruppe Interaktionen legen eine Abhängigkeit präfrontaler Hirnfunktionen vom allgemeinen dopaminergen Gehalt (Patienten vs. Kontrollen), vom präfrontalen dopaminergen Niveau (COMT-Genotyp) und von der Aufgabenart (Arbeitsgedächtnis vs. Antworthemmung) nahe. Diese Hypothese wird unterstützt durch die Unterschiede in den Korrelationskoeffizienten der beiden Prozesse in Abhängigkeit der Stichproben und Genotyp-Gruppen. Schlussfolgerung: Die Befunde stützen nicht die Annahme, dass es sich bei Arbeitsgedächtnis und Antworthemmung um zusammenhängende Funktionen bei ADHS oder Gesunden handelt, oder dass der exekutive Endophänotyp einen einheitlichen Subtyp der ADHS darstellt. Zudem scheint eine mögliche Assoziation der beiden Prozesse von mehreren Faktoren wie z. B. der Dopamin-Konzentration moduliert zu werden. Zukünftige Arbeiten sollten die Fragestellungen bearbeiten, welche Faktoren den Zusammenhang dieser Prozesse beeinflussen und welche Kombination solcher Faktoren eine Subgruppe von Patienten mit ADHS mit einem gemeinsamen exekutiven Endophänotyp darstellen könnten.