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Schriftenreihe
Eine Herzbeteiligung in Form von Reizleitungsstörungen, Klappenfunktionsstörungen und Funktionsstörungen des Myokards bei erwachsenen Patienten mit HLA B27-positver Spondyloarthropathien ist seit langem bekannt. Überlegungen existieren, dass diese kardialen Veränderungen eher mit der HLA B27-Eigenschaft anstatt mit der Arthritis in Zusammenhang stehen. Der Zeitpunkt, an dem gerade die Reizbildungs- und Reizleitungsstörungen beginnen, ist unklar. Daher verglichen wir in unserer Studie HLA B27-positive Kinder u. Jugendliche (n=22), die an einer juvenilen Form der Arthritis erkrankt waren, mit HLA B27-negativen Kindern u. Jugendlichen (n=20), die an einer Arthritis erkrankt waren, mit gesunden Kindern und Jugendlichen (n=22), deren HLA B27-Status unbekannt war. Um jegliche Veränderungen der Reizbildung und Reizleitung zu erkennen, analysierten wir 12-Kanal-Ruhe-EKG, EKG während maximaler körperlicher Anstrengung (Wingate Test) und hochauflösende EKG. Weder im Ruhe-EKG, noch im Verlauf der Herzfrequenz während des Wingate Testes und in der Herzfrequenzvariabilität, konnten wir Unterschiede zwischen den HLA B27-positiven und HLA B27-negativen Patienten aufzeigen. Bei der Analyse der Herzfrequenzvariabilität zeigte sich eine verringerte parasympatische Aktivität der an einer Arthritis-erkrankten Patienten gegenüber den gesunden Kontrollen, die wir mit einer erhöhten sympathischen Aktivität bei chronisch Kranken erklärten. Wir halten damit Störungen der Erregungsbildung und Erregungsleitung für eine Spätmanifestation bei Patienten mit HLA B27-assozierter Arthritis.
One primary source for self-knowledge is social comparison. Often objective criteria for self-evaluations are not available or useful and therefore comparisons with other people play a crucial role in self-evaluations. But the question is whether social comparisons could indeed provide information about the self without consuming too much cognitive resources or time. Therefore, in this research I wanted to look at practice effects in social comparison and the particular significance of routine standards. Whereas traditional research on standard selection mostly focused on goal-oriented and strategic standard selection processes, this research sets out to integrate social cognitive knowledge, ideas, and methods. Researchers from many different fields agree that people’s behavior and thinking is not fully determined by rational choices or normative considerations. Quite the contrary, factors like knowledge accessibility, habits, procedural practice, stereotyping, categorization, and many more cognitive processes play an important role. The same may be true in social comparison and standard selection. In my research I demonstrate that efficiency concerns play an important role in social comparison. Since people may not be able to engage in a strategic standard selection whenever they engage in social comparison processes, there has to be a more efficient alternative. Using routine standards would be such an alternative. The efficiency advantage of routine standards may thereby be founded not only in the abandonment of a strategic but arduous standard selection process, but also in a higher efficiency of the comparison process itself. I therefore set out to show how the use of routine standards facilitates the social comparison processes. This was done in three steps. First, I replicated and improved our former research (Mussweiler & Rüter, 2003, JPSP) indicating that people really do use their best friends as routine standards to evaluate themselves. Second, I demonstrated that it is more efficient to compare with a routine standard than with another standard. In Studies 2 and 3 I therefore show that comparisons between the self and a routine standard (either a natural routine standard like the best friend or a experimentally induced routine standard based on practice) are faster and more efficient than comparisons with other standards. Finally, I looked at the underlying mechanism of the efficiency advantage of routine standards. The results of Studies 4 and 5 point out, that both general as well as specific practice effects occur with repeated comparisons. Whereas a specific practice effect implies the repeated processing of the same content (i.e., knowledge about the routine standard), general practice effects indicate that the pure process (i.e., comparing the self with a routine standard) becomes more efficient regardless whether new content (i.e., comparison relevant knowledge) has to be processed. Taken together, the efficiency advantage of routine standards during self-evaluation is based not only on the lack of necessity for an arduous standard selection, but is additionally supported by the facilitation of the comparison process itself. The efficiency of routine standards may provide an explanation as to why people base self-evaluations on comparisons with these standards and dispense with strategic considerations to select the most suitable standard.
Bei Wahlreaktionszeitaufgaben werden während eines fehlerinduzierenden Paradigmas im Frontallappen Potentialänderungen erzeugt. Diese im EEG sichtbaren Potentiale werden ereignis-korrelierte Potentiale (EKP´s) genannt. Bei den EKP´s nach Fehleingaben ist besonders die „error-related negativity“ (ERN) sowie die Positivität P300 (Pe) hervorzuheben. In dieser Arbeit wurde die ERN sowie die Pe bei 39 Probanden untersucht und genauer klassifiziert. Zusätzlich wurde mit Hilfe der Quellenlokalisationsmethode LORETA dreidimensional die genaue Lokalisation der ERN bestimmt. Auf der Suche nach Beeinflussungsfaktoren der ERN-Amplitude wurden bei den Probanden verschiedene Persönlichkeitsmerkmale sowie die Genpolymorphismen des 5-HTTs (5-Hydroxythryptophantransporter), des D4(Dopamin)-Rezeptors und der MAO A (Monoaminooxidase A) bestimmt und nach möglichen Zusammenhängen zwischen diesen Faktoren gesucht. Es ergab sich ein signifikanter Unterschied (Z = - 2,00, p < 0,05) für zwei nach Geschlecht und Alter angepassten Gruppen des 5-HTT-Polymorphismus in der Höhe der ERN-Amplitude. So hatten Probanden mit ein oder zwei Kopien des kurzen Allels (S/S, S/L) des 5-HTT-Polymorphismus eine höhere Ausbildung der ERN-Amplitude (- 5,44 µV ± 2,99 µV) als Probanden mit zwei Kopien des langen Allels (L/L: - 3,77 µV ± 2,53 µV). Außerdem konnte nachgewiesen werden, dass Probanden mit einer oder zwei Kopien des kurzen Allels des 5-HTT-Polymorphismus (S/S, S/L: 15,86 ± 3,82) niedrigere Werte für das Persönlichkeitsmerkmal NA (negativer Affekt) besaßen (Z = - 2,899, p < 0,005, L/L: 20,82 ± 5,12). Zwischen der Höhe der ERN-Amplitude und den Werten der Persönlichkeitsmerkmale ergab sich hingegen kein signifikanter Zusammenhang. Somit scheint der 5-HTT-Polymorphismus mit einer erhöhten Ansprechbarkeit des Vorderhirns sowie einem negativeren Affekt einherzugehen. Außerdem stützen diese Ergebnisse die Vorstellung, dass die Funktion des präfrontalen Kortex von der genetischen Variation des Serotonintransporters beeinflusst wird.
Dendritische Zellen (DC) sind spezialisierte antigenpräsentierende Zellen. Die von Monozyten abgeleiteten DC sezernieren überwiegend Zytokine vom Th1-Typ. Da während der normalen Schwangerschaft die Produktion von Th2-Zytokinen durch immunkompetente Zellen überwiegt, ist zu vermuten, dass die auf der Oberfläche des Trophoblasten exprimierten Moleküle HLA-G und HLA-E die Zytokinproduktion der DC modulieren. Material und Methoden. DC wurden aus isolierten Monozyten des peripheren Blutes kultiviert. Nach Inkubation mit Leukämiezellen der Linie K-562, an deren Oberfläche die HLA Moleküle der Klassen I und II fehlen und die mit HLA-G oder HLA-E transfiziert wurden, sowie mit nicht transfizierten K-562 Zellen (Kontrollen) wurden die Konzentrationen der Zytokine IL-10, IL-12p70, IL-18 und TNF-alpha sowie des Chemokins IL-8 im Überstand mit ELISA bestimmt. Ergebnisse. Die Kultur mit nicht transfizierten K-562 Zellen resultierte in einem signifikanten Anstieg der Produktion von IL-8 und TNF-alpha durch unreife und reife DC sowie von IL-10 durch unreife DC (p < 0,01). In der Kokultur mit HLA-G und HLA-E transfizierten Zellen nahm im Vergleich dazu die Produktion von IL-8 durch unreife und reife DC und die von IL-10 und TNF-alpha durch unreife DC signifikant (p < 0,01) ab. Der Kontakt mit HLA-G und HLA-E transfizierten Zellen hatte keinen Effekt auf die Sekretion von IL-12p70 und IL-18 durch DC. Schlussfolgerungen. Diese Resultate zeigen, dass DC nach Kontakt mit nicht HLA-präsentierenden Zellen mit einer Ausschüttung von Zytokinen reagieren. Der eindeutige suppressive Effekt von HLA-G und HLA-E auf die Produktion des Th 1-Zytokins TNF-alpha, des Th 2-Zytokins IL-10 und des Chemokins IL-8 durch unreife DC liefert einen weiteren Beleg für die zentrale Rolle von HLA-G und HLA-E bei der Immuntoleranz der normal verlaufenden Frühschwangerschaft.
Zielsetzung der vorliegenden Arbeit war es, das in unserem Labor etablierte Modell der chronischen Koronarstenose der Ratte morphologisch zu charakterisieren. Besonderes Augenmerk galt hierbei dem mikrovaskulären Remodeling zwei Wochen nach myokardialer Ischämie. Darüber hinaus sollten Effekte des ACE-Hemmers Quinapril auf das mikrovaskuläre Remodeling unter chronischer Ischämie untersucht werden. Zur Kapillardichtebestimmung wurde eine neue immunhistochemische Färbung, die Lectinfärbung, in unserem Labor etabliert. Sie erlaubt eine selektive Anfärbung des Kapillarendothels und damit eine exakte Kapillardichtebestimmung im Querschnitt. Zusätzlich kam die Orientatormethode zum Einsatz, mit deren Hilfe Aussagen über dreidimensionale Strukturen aus der zweidimensionalen Ebene möglich sind. So lassen sich Längenveränderungen der myokardialen Kapillaren als weiterer Hinweis eines angiogenen Geschehens untersuchen. In früheren Untersuchungen unserer Arbeitsgruppe konnten Hypertrophiereaktionen und relative Kapillardichteänderungen am chronischen Infarktmodell nachgewiesen werden. Die vorliegende Arbeit zeigte jedoch, dass eine chronische Koronarstenosierung bis 2 Wochen nach Operation trotz eines deutlichen Zelluntergangs zu keinem signifikantem mikrovaskulären und myozytären Remodeling führt. Die in anderen Arbeiten gefundenen angiogenen Effekte von Quinapril auf die ischämische Skelettmuskulatur konnten für den Herzmuskel der Ratte 2 Wochen nach Operation nicht gefunden werden. Möglicherweise sind unsere Ergebnisse auf die korrekte Bestimmung der Hypertrophie-unabhängigen, absoluten Kapillardichte-bestimmung zurückzuführen, die in Arbeiten anderer Gruppen nicht berücksichtigt wurden.
Das Kammerregister Papst Martins IV. 1281 - 1285 (Reg. Vat. 42) : Untersuchung und kritische Edition
(2004)
Die Dissertation beinhaltet die vollständige Edition des Kammerregisters Papst Martins IV. (Reg. Vat. 42, 1281 – 1285). Es ist das einzige Papstregister aus dem 13. Jahrhundert, das bisher nicht ediert worden war, und enthält 612 vollständige Briefe dieses Papstes. Ihr Inhalt ist aufschlussreich für die Geschichte des Kirchenstaates und das päpstliche Finanzwesen am Ende des 13. Jahrhunderts und eröffnet wertvolle Einsichten in die noch wenig erforschte päpstliche Kammer dieser Zeit.
Although the role of B-cells in autoimmunity is not completely understood, their importance in the pathogenesis of autoimmune diseases has been more appreciated in the past few years. It is now well known that they have roles in addition to (auto) antibody production and are involved by different mechanisms in the regulation of T-cell mediated autoimmune disorders. The evolution of an autoimmune disease is a dynamic process, which takes a course of years during which complex immunoregulatory mechanisms shape the immune repertoire until the development of clinical disease. During this course, the B-cell repertoire itself is influenced and a change in the distribution of immunoglobulin heavy and light chain genes can be observed. B-cell depletive therapies have beneficial effects in patients suffering from rheumatoid arthritis (RA), highlighting also the central role of B-cells in the pathogenesis of this disease. Nevertheless, the mechanism of action is unclear. It has been hypothesised that B-cell depletion is able to reset deviated humoral immunity. Therefore we wanted to investigate if transient B-cell depletion results in changes of the peripheral B-cell receptor repertoire. To address this issue, expressed immunoglobulin genes of two patients suffering from RA were analysed; one patient for the heavy chain repertoire (patient H), one patient for the light chain repertoire (patient L). Both patients were treated with rituximab, an anti-CD20 monoclonal antibody that selectively depletes peripheral CD20+ B-cells for several months. The B-cell repertoire was studied before therapy and at the earliest time point after B-cell regeneration in both patients. A longer follow-up (up to 27 months) was performed in patient H who was treated a second time with rituximab after 17 months. Heavy chain gene analysis was carried out by nested-PCR on bulk DNA from peripheral B-cells using family-specific primers, followed by subcloning and sequencing. During the study, patient H received two courses of antibody treatment. B-cell depletion lasted 7 and 10 months, respectively and each time was accompanied by a clinical improvement. Anti-CD20 therapy induced two types of changes in this patient. During the early phase of B-cell regeneration, we noticed the presence of an expanded and recirculating population of highly mutated B-cells. These cells expressed very different immunoglobulin VH genes compared before therapy. They were class-switched and could be detected for a short period only. The long-term changes were more subtle. Nevertheless, characteristic changes in the VH2 family, as well as in specific mini-genes like VH3-23, 4-34 or 1-69 were noticed. Some of these genes have already been reported to be biased in autoimmune diseases. Also in autoimmune diseases, in particular in RA, clonal B-cells have been frequently found in the repertoire. B-cell depletion with anti-CD20 antibody resulted in a long term loss of clonal B-cells in patient H. Thus, temporary B-cell depletion induced significant changes in the heavy chain repertoire. For the light chain gene analysis, the repertoire changes were analysed separately for naive (CD27-) and memory (CD27+) B-cells. Individual CD19+ B-cells were sorted into CD27- and CD27+ cells and single cell RT-PCR was performed, followed by direct sequencing. During the study, patient L received one course of antibody treatment. B-cell depletion lasted 10 months and the light chain repertoire was studied before and after therapy. Before therapy, some differences in the distribution of VL and JL genes were observed between naive and memory B-cells. In particular, the predominant usage of Jk-proximal Vk genes by the CD27- naive B-cells indicated that the receptor editing was less frequent in this population compared to memory cells. In VlJl rearrangements also, some evidence for decreased receptor editing was noticed, with the overrepresentation of the Jl2/3 gene segments. The CDR3 regions of naive and memory cells showed different characteristics: the activity of the terminal deoxynucleotidyl transferase and exonuclease in Vl(5’) side was greater in memory cells. Also in the light chain repertoire, we observed some changes induced by the B-cell depletive therapy. There was a tendency of a less frequent usage of Jk-proximal Vk genes in the naive population. Some Vl genes, previously described in autoimmune diseases and connected to rheumatoid factor activity, such as 3p, 3r, 1g, were not found after therapy. The different characteristics of the CDR3 regions of VlJl rearrangements were not observed anymore. Very significantly, the ratio Vk to Vl was shifted toward a greater usage of Vk genes in the naive population after therapy. Taken together, these results indicate that therapeutic transient B-cell depletion by anti-CD20 antibody therapy modulates the immunoglobulin gene repertoire in the two RA patients studied. Measurable changes were observed in the heavy chain as well as in the light chain repertoire, which may be relevant to the course of the disease. This also supports the notion that the composition of the B-cell repertoire is influenced by the disease and that B-cell depletion can reset biases that are typically found in autoimmune diseases.
Die Erfassung der tatsächlichen Kräfte auf Zähne und Parodontium unter Bedingungen wie sie normalerweise im Mund auftreten ist bisher nicht schlüssig gelungen. Die Verwendung von dünnen Sensorfolien ermöglicht lediglich die Messung der auftretenden okklusalen Kräfte. In der vorliegenden Arbeit wurde eine Methode entwickelt, welche es ermöglicht, die parodontalen Kräfte zwischen antagonistischen Zähnen des menschlichen Gebisses zu bestimmen, ohne die zentrische Okklusion aufzuheben. Diese Methode erlaubt Rückschlüsse auf die Verteilung der Kräfte auf die Zähne wie sie physiologischerweise beim Schluckvorgang auftreten, oder – unphysiologischerweise – bei Parafunktionen wie z.B. Pressen. Die Messung der okklusalen Kräfte erfolgte durch 33 µm dicke, piezoelektrische Sensorfolien, welche sich an das Höcker-Fissuren-Relief der Zähne anpassen. Die aus der individuellen Höckerform resultierende Keilwirkung der Okklusalfläche bewirkt eine erhebliche Diskrepanz zwischen der gemessenen okklusalen, und der tatsächlich wirksamen parodontalen Kraft. Um diesen Effekt zu eliminieren wurde von den gemessenen Zähnen Modelle erstellt und entsprechend der im Mund gefundenen Kontaktsituation paarweise zueinander fixiert. Mit dieser Anordnung wurden Korrekturmessung durchgeführt, welche bei Applikation einer bekannten axialen Kraft unter gleichzeitiger Messung der okklusalen Kraftgröße einen Korrekturfaktor für jedes Zahnpaar ergaben. Damit konnten die tatsächlich auftretenden parodontalen Belastungen errechnet werden. Diese sehr zeitaufwändige Methode eignet sich zwar nur sehr bedingt für die klinische Praxis, aber es zeigte sich, dass die einfacheren Ansätze kein brauchbares Bild der parodontalen Kräfte vermitteln können.
Der Gesundheitssport hat sich in den vergangenen Jahrzehnten als feste Säule im organisierten Sport etabliert. Erkenntnisse aus der Vereinsforschung, der Erforschung des Gesundheitsverhaltens und der Wechselwirkung von Sport und Gesundheit sowie Modellvorstellungen von Gesundheit und Krankheit werden zur Konzeption und Optimierung von Sportprogrammen herangezogen. Die vorliegende epidemiologische Studie arbeitet anhand einer Re-Analyse von 1752 Datensätzen aktiver Vereins-Gesundheitssportler aus dem Wettbewerb "Der Gesundheitsclub im Sportverein" zentrale Befunde zur Gesundheit, dem Gesundheitserleben und -verhalten sowie dem Sport(vereins)erleben heraus, um im Vergleich der Geschlechts- und Altersgruppen die Zielgruppe deskriptiv zu bestimmen. In einem zweiten Analyseschritt wird geprüft, wie sich Aktive im fitnessorientierten, präventiven und rehabilitativen Sport in ihrer Wahrnehmung unterscheiden. Dabei zeigt es sich, dass eine stärkere gesundheitliche Belastung der weiblichen und jüngeren Sportler mit einer ungünstigen Gesundheitswahrnehmung dieser Teilpopulationen einhergeht. Fitnesssportler dokumentieren sich hier als am geringsten belastet, was sie im Gegenzug zu einem vergleichsweise risikoreichen Gesundheitsverhalten zu verleiten scheint. Insgesamt attestiert sich die Sportlerstichprobe ein geringes Raucherpotential, jedoch einen mit dem Alter steigenden Anteil an Übergewichtigen bei einem grundsätzlich ausgeprägtem Schutzverhalten, dokumentiert durch das Ernährungs- und Bewegungsverhalten. Kognitive Gesundheitsressourcen als ein Faktor verhaltensunterstützender Elemente werden insgesamt in der Stichprobe sehr gering kommuniziert, vor allem im Bereich des Handlungswissens, und diese scheinen generell krankheitsspezifisch generiert zu sein. Eine fundierte soziale Integration in das Netz des Sportvereins erreichen offensichtlich am ehesten die weiblichen Aktiven, während Männer aufgrund der Suche nach sozialer Anbindung die Sportaktivität aufnehmen. Fitnesssportler zeigen sich hier am stärksten eingebunden, während die Rehabilitanten die geringste soziale Integration dokumentieren, gleichwohl sie diese am stärksten im Verein suchen. In quantitativer Hinsicht zeigen sich Frauen sportlich aktiver als Männer bzw. Fitness- und Präventionssportler aktiver als Rehabilitationssportler. In die Befunde lassen sich die Erkenntnisse zur Motivationslage der Sportler einbinden, nachdem Fitnessaktive an einer Intensivierung der sozialen Kontakte, Präventionssportler an den kompensatorischen Leistungen der sportlichen Aktivität und Rehabilitanten an einer therapeutischen Zielsetzung orientiert sind. Als Fazit lässt sich eine konsequente Abstimmung der (Vereins)Sportangebote auf die Selbstwahrnehmung, Motive und Bedürfnisse der Sportler fordern, um eine ganzheitliche Gesundheitsförderung ermöglichen zu können. Diese Abstimmung muss jedoch in Abhängigkeit der Möglichkeiten und des Potentials des jeweiligen Sportvereins erfolgen.
Jahresbericht 2003
(2004)
Pflanzen der Gattung Nepenthes decken einen erheblichen Anteil ihres Nährstoffbedarfs durch den Fang und die Verdauung tierischer Beute, insbesondere von Insekten. Als Fangorgane dienen kannenförmig umgewandelte Blattspreiten. Die Kanneninnenseiten sind in einer breiten Zone dicht mit epikutikulären Wachskristallen besetzt. Die Oberflächen dieser so genannten Gleitzone sind extrem rutschig für die meisten Insekten und spielen eine zentrale Rolle beim Fang und der Zurückhaltung der Beute in der Kanne. Frühere Untersuchungen beschrieben die Kristalle dabei als extrem fragil, wodurch diese unter der mechanischen Belastung eines Insekts leicht abrechen und somit der Kontakt zur Pflanzenoberfläche verloren geht. Um diese Hypothese zu überprüfen und den Mechanismus der Rutschigkeit verstehen zu können, hatte die vorliegende Arbeit zum Ziel, sowohl die strukturellen als auch die physikalisch-chemischen Eigenschaften der Wachskristalle in den Kannen von drei Nepenthes-Arten vergleichend zu charakterisieren. Diese Eigenschaften können jedoch nur dann bewertet werden, wenn die chemische Zusammensetzung der Wachskristalle verlässlich bestimmt werden kann. Um die gaschromatographische Trennung und massenspektrometrische Analyse der Komponenten zu erleichtern, werden hydroxyl-haltige Verbindungen häufig durch eine Derivatisierung mit N,O-Bis(trimethylsilyl)trifluoracetamid (BSTFA) in die entsprechenden Trimethylsilyl-Ether bzw. -Ester überführt. Dabei können jedoch auch unerwünschten Nebenreaktionen carbonyl-haltiger Verbindungen auftreten, die eine quantitative Analyse der ursprünglichen Komponenten erschweren. Im ersten Teil dieser Arbeit ergab die Überprüfung der Derivatisierungsreaktion, dass aliphatische Aldehyde mit BSTFA zu cis-trans isomeren Alkenyl-Trimethylsilyl-Ethern und Alkenyl-Acetamid-Addukten reagierten. Weiterhin bildeten sich aus Aldehyden und primären Alkoholen unter den gegebenen Bedingungen, cis-trans isomere Alkenyl-Alkyl-Ether. Es konnte gezeigt werden, dass eine verlässliche und quantitative Bestimmung der ursprünglich vorhandenen Aldehyd- und Alkoholmengen nur unter einer Quantifizierung der in den resultierenden Nebenprodukten gebundenen Mengen möglich war. Im zweiten Teil dieser Arbeit zeigten rasterelektronenmikroskopische Untersuchungen an den Gleitzonenoberflächen von drei Nepenthes-Arten, dass die epikutikulären Wachskristalle ein Netzwerk aus glattrandigen Plättchen bilden und senkrecht aus den Oberflächen herausstehen. Es wurden Methoden etabliert, die eine mechanische Präparation der Wachs-kristalle von den Gleitzonenoberflächen erlaubten. Dabei zeigten die Kristalle eine hohe strukturelle Integrität. Die Beprobungsstrategien erwiesen sich als selektiv für die epikutiku-lären Wachse und somit für die Schnittstelle der Pflanze-Insekten-Wechselwirkung. Die anschließenden chemischen Analysen zeigten deutliche Gradienten zwischen den Zusammen-setzungen der epikutikulären und intrakutikulären Wachskompartimente. Die epikutikulären Kristalle bestanden aus Mischungen aliphatischer Komponenten und waren von sehr lang-kettigen Aldehyden dominiert. Triacontanal war in allen Fällen die Hauptkomponente und weitgehend für die Kristallbildung verantwortlich. Diese Ergebnisse quantifizierten erstmalig direkt die Zusammensetzung epikutikulärer Wachskristalle und bestätigten die für deren Bildung ursprüngliche Hypothese einer spontanen Phasentrennung eines hochkonzentrierten Bestandteils. Die schlechte Löslichkeit der Kristalle von verschiedenen Nepenthes-Arten in Chloroform wies zudem darauf hin, dass sie polymere Formen der Aldehyde beinhalteten. Diese Vermutung konnte im dritten Teil dieser Arbeit durch ATR-FTIR-spektroskopische Untersuchungen bestätigt werden. Die Kombination dieser Analysetechnik mit einer der mechanischen Beprobungsstrategien zeigte, dass weder isolierte Kristalle, noch Kristalle auf nativen Oberflächen, monomere Aldehyde beinhalteten. Diese konnten jedoch durch Tempe-raturerhöhung oder Lösen in Chloroform unter erhöhter Temperatur freigesetzt werden. Auf Grund charakteristischer Absorptionseigenschaften, der molekularen Anordnung sowie dem Phasenverhalten der beteiligten Komponenten konnte geschlossen werden, dass die Aldehyde in nativen Kristallen in Form von Polyacetalen vorliegen. Dies lässt vermuten, dass die epikutikulären Wachskristalle dadurch nicht nur thermisch und chemisch, sondern auch mechanisch verstärkt werden. Werden alle Daten zusammengefasst, können die strukturellen sowie physikalisch-chemischen Eigenschaften der epikutikulären Wachskristalle auf den Gleitzonenoberflächen verschiedener Nepenthes-Arten im Kontext ihrer ökologischen Funktion neu beurteilt werden. Auf diesen Ergebnissen basierend kann die Hypothese aufgestellt werden, dass die Kristalle im Kräftebereich, den ein Haftorgan eines Insektes auf sie ausübt, mechanisch stabil sind und somit andere Mechanismen die Rutschigkeit verursachen.
Die Bedeutung von Störgeräuschen auf die Sprachdiskrimination ist hinreichend bekannt. Der Einfluss umweltspezifischer Störgeräusche auf die zwischenmenschliche Kommunikation manifestiert sich häufig in der Klage von Patienten in lärmerfüllter Umgebung nicht mehr ausreichend diskriminieren zu können. Es ist somit offensichtlich, dass eine Sprachaudiometrie ohne Berücksichtigung von Störlärm keine ausreichende Information über die tatsächliche Kommunikationsfähigkeit eines Patienten liefern kann. Unter Berücksichtigung dieser Tatsachen war es Ziel dieser Arbeit, herauszufinden, wie sich das Diskriminationsverhalten für Sprache ändert, wenn das Ohr noch extremeren Bedingungen ausgesetzt wird. So wurde unser Test nicht nur bei einem Störlärm von 60 und 80dB im freien Schallfeld durchgeführt, vielmehr wurde die Sprache zusätzlich bei einer Frequenz von 50ms zerhackt und alternierend aus dem rechten bzw. dem linken Lautsprecher dargeboten. Bocca und Calearo entwickelten diese Art von Test, um herauszufinden inwieweit zentrale Störungen Einfluss auf das Sprachverstehen haben. Ihre Untersuchungsergebnisse zeigten, dass nicht nur pathologische Veränderungen im Gehirn zu einer Verminderung der Sprachdiskrimination führten, sondern dass auch ein höheres Alter der Patienten die zentrale Verarbeitung des Hörereignisses negativ beeinflusste. Sie führten das auf eine Verlangsamung der Synapsentätigkeit im Alter zurück. Als Sprachmaterial verwendeten wir den HSM-Satztest (Hochmair, Schulz, Moser), als Hintergrundgeräusch das sprachmodulierte Rauschen nach CCITT Rec. G 227. Unser Probandenkollektiv bestand aus 60 Personen zwischen 40 und 58 Jahren, die sich selbst als normalhörend einstuften. Dieses Kollektiv wurde in eine schlechter und eine besser hörende Hälfte geteilt, wobei in dieser Dissertation nur die Ergebnisse der Letzteren genauer betrachtet wurden. Es ist zu erkennen, dass die Sprachverständlichkeitsschwelle mit dem HSM-Test nach Bocca-Calearo wesentlich höher lag, als mit dem HSM-Standardtest. Dies passt zu den Erkenntnissen, dass die Sprachdiskrimination unter erschwerten Bedingungen nachlässt. Im Gegensatz zu den Ergebnissen von Otto erreichten die Probanden bei unserem Versuch eine tendenziell bessere Verständnisquote bei 80dB Störlärm im Vergleich zu 60dB. Andere Untersuchungen kamen auch zu diesem Ergebnis. Bezüglich des Alters liegen unsere Werte für den HSM-Standardtest im Normbereich für diese Altersgruppe. Für den Test nach Bocca-Calearo gibt es bislang nur sehr wenige Vergleichsmöglichkeiten. Die durchschnittliche Sprachverständlichkeit war bei den Untersuchungen von Otto besser als bei unseren. Da sie Patienten im Alter von 20 bis 25 Jahren und somit ein jüngeres Probandengut testete, passen auch diese Ergebnisse durchaus zu dem bislang erhaltenen Erkenntnisstand.
Im Rahmen dieser Arbeit wurden monolithische Halbleiternanostrukturen hinsichtlich neuartiger nanoelektronischer Transporteffekte untersucht. Hierbei wurden gezielt der ballistische Charakter des Ladungstransportes in mesoskopischen Strukturen sowie die kapazitive Kopplung einzelner Strukturbereiche ausgenutzt, um ballistische Verstärkerelemente und logische Gatter zu realisieren. Die untersuchten Nanostrukturen basieren auf dem zweidimensionalen Elektronengas modulationsdotierter GaAs/AlGaAs-Heterostrukturen und wurden über Elektronenstrahl-Lithographie sowie nasschemische Ätztechniken realisiert. Somit entstanden niederdimensionale Leiter mit Kanalbreiten von wenigen 10 nm, deren Leitwert über planare seitliche Gates elektrisch kontrolliert werden kann. Bei den Transportuntersuchungen, die zum Teil im stark nichtlinearen Transportbereich und bei Temperaturen bis hin zu 300 K durchgeführt wurden, stellte sich das Konzept verzweigter Kanalstrukturen als vielversprechend hinsichtlich der Anwendung für eine neuartige Nanoelektronik heraus. So kann eine im Folgenden als Y-Transistor bezeichnete, verzweigte Kanalstruktur in Abhängigkeit der äußeren Beschaltung als Differenzverstärker, invertierender Verstärker, bistabiles Schaltelement oder aber auch als logisches Gatter eingesetzt werden. Zudem eröffnet der Y-Transistor einen experimentellen Zugang zu den nichtklassischen Eigenschaften nanometrischer Kapazitäten, die sich von denen rein geometrisch definierter Kapazitäten aufgrund der endlichen Zustandsdichte erheblich unterscheiden können. Für ballistische Y-Verzweigungen tritt zudem ein neuartiger Gleichrichtungseffekt auf, der in Kombination mit den verstärkenden Eigenschaften von Y-Transistoren dazu genutzt wurde, kompakte logische Gatter sowie einen ballistischen Halb-Addierer zu realisieren.
Moderne Rehabilitation setzt einen engagierten Rehabilitanden voraus, der etwas darüber lernen will, wie er mit seinen Einschränkungen besser umgehen kann, wie er sie besser bewältigen und durch eigene Übungen vielleicht gar reduzieren kann. Er wird dies umso erfolgreicher machen, wenn er selbst entsprechende Vorerwartungen ausgebildet hat. Seit Jahren wird dabei kritisch gefragt, welche Bedeutung es hat, wenn in der Öffentlichkeit und im allgemeinen Sprachgebrauch die Begriffe Rehabilitation mit Kur regelmäßig verwechselt werden. Dabei steht die Frage im Raum, ob mit unterschiedlichen Bezeichnungen unterschiedliche Erwartungen verknüpft werden, die dann ggf. zu Enttäuschungen führen müssen, wenn der Rehabilitand in der Klinik ankommt und hier statt mit "Fango und Tango" tatsächlich mit Gruppengymnastik und Gesundheitstraining oder gar mit einer Belastungserprobung konfrontiert wird. Erwartungen an die Heilbehandlung werden wiederum unter anderem durch die Ärzte, die den Patienten zur Inanspruchnahme motivieren, vermittelt. In der vorliegenden Untersuchung aus dem Wintersemester 2001 / 2002 wurden 210 Medizinstudenten des 1. und des 7. Semester mit einem überprüften Fragebogeninstrumentarium nach ihren Erwartungen an die Inhalte und Ziele der Heilbehandlung gefragt. Bei der Hälfte der Studenten war die Heilbehandlung mit "Kur" bezeichnet worden, bei der Hälfte mit "Rehabilitation". Die Fragebogenverteilung erfolgte randomisiert, es gab keine weiteren Erläuterungen zum Inhalt und Ziel der Untersuchung. Der Fragebogen mit 35 Items zu Reha-Zielen und 40 Items zu Reha-Erwartungen lässt sich anhand von 10 Erwartungs- und 9 Zieleskalen auswerten. Im Ergebnis zeigte sich, dass die Medizinstudenten des 1. Semesters mit Kur und Rehabilitation sehr ähnliche Erwartungen verknüpfen. Signifikant unterschiedliche Erwartungen an Rehabilitation und Kur fanden sich dagegen bei den Studenten des 7. Semesters, und zwar sowohl bei den Behandlungserwartungen als auch bei den Zielerwartungen. Mit Rehabilitation wurden hier viel häufiger die Erwartungen „berufliche Beratung“ und „ärztliche Betreuung“ verbunden als mit Kuren. Mit Kuren wurde dagegen häufiger die Erwartung an balneo-physikalische Behandlungen und „Entlastung von zuhause“ verknüpft. Bei den Rehabilitationszielen wurden berufliche Leistungsfähigkeit, Beschwerdereduktion und „Leben genießen trotz Krankheit“ stärker mit Rehabilitation verknüpft als mit Kur. Weitere differenzierende Unterschiede wurden gefunden in Abhängigkeit vom Geschlecht der Studenten und je nachdem, ob die Studenten aus einer Arztfamilie stammen oder über eigene Erfahrungen mit Heilbehandlungen verfügen. Die Ergebnisse weisen darauf hin, dass schon die Ettikettierung („Labelling“) von Reha-Maßnahmen ohne weitere inhaltliche Erläuterung einen nachhaltigen Einfluss auf die Behandlungserwartungen der angehenden Ärzte hat, die – übermittelt an die Patienten - wiederum von Bedeutung für Verlauf und Ergebnis der Rehabilitation sein dürften. Schlussfolgerungen für die öffentliche Darstellung von Reha-Maßnahmen durch Träger und Kliniken, aber auch für die Art, wie die Maßnahmen dem Antragsteller im Einzelfall vermittelt werden, werden gezogen.
The studies inventoried the species of the families Dytiscidae and Noteridae (Coleoptera) in Comoé National Park in northern Ivory Coast, West Africa and investigated the ecological role of temporary and permanent water bodies for the aestivation of these aquatic beetles. The ecological studies focused on the question how the beetles cope with the temporary loss of their aquatic habitats during dry season. The climate in the study area is characterised by a pronounced dry season from about November to March/April, in which the temporary ponds and creeks in the savannah entirely desiccate. The only available water bodies during dry season in Comoé National Park are the Comoé River, pools in some of its tributaries, and a few of the large savannah ponds. The taxonomic and faunistic analysis revealed a high species richness in the study area and yielded a total of twelve species of Noteridae in four genera and 95 species of Dytiscidae in 22 genera. Thirty of these species had not yet been reported from the Ivory Coast. A description of a new species in the genus Laccophilus is given, named L. comoensis in honour of the National Park. Strong incidences exist that the material includes more species yet unknown to science. Concerning the mode of aestivation, observations in pilot studies led to the working hypothesis that the beetles pass the dry season as adults in aquatic habitats. Consequently, presence of adults in aquatic habitats throughout the dry season and cyclic migration of adults between temporary and permanent water bodies was expected. Regular sampling of water bodies throughout the dry season and beginning rainy season yielded 33,705 individuals in 72 species and 26 genera. In all the sample periods Noteridae and / or Dytiscidae were recorded. The number of species per period was between 36 and 58. It is concluded that in Comoé National Park a) at least parts of the populations of the recorded species pass the dry season as adults and b) aquatic habitats serve as a refuge for aestivation of these adult beetles. In a rocky area in the riverbed of the permanent Comoé River four sets of studies were performed during dry and beginning rainy season. According to the working hypothesis beetles should be searching for adequate aquatic habitats as long as temporary savannah waters are becoming inhospitable and are falling dry. Seven rock pools in the riverbed of the Comoé River were artificially filled and thus offered for colonization at the peak of the dry season (end of January). After five days the rock pools were quantitatively sampled by completely emptying them. All the rock pools were colonized by Dytiscidae and / or Noteridae and with a total of 1,507 individuals in 26 species abundance and diversity were high. Habitats for aestivation are needed most, when the majority of the savannah waters are fallen dry. Little precipitation on February 18th 1999 had filled rock pools in the riverbed of the Comoé River but no pools in the savannah, where the rain was immediately absorbed by the very dry soil. An inventory of beetles was performed in 21 naturally filled rock pools five to 20 days after this precipitation. The sampling yielded 8,456 individuals in 41 species. Except the smallest, all rock pools contained beetles. The result showed that Dytiscidae and Noteridae utilise the rock pools as aquatic habitat during dry season. Beetles adapted to a highly seasonal environment like the aquatic system in the study area should be good colonizers. Sampling of four, respectively five rock pools at two occasions within 24 hours after the start of precipitation examined the potential of colonizers at that period (March). Prior to these precipitations the pools had been completely dry. Dytiscidae were already present in all rock pools and a total of 434 Dytiscidae in 14 species was found. The working hypothesis of cyclic migration suggests that the beetles should leave the rock pools at the onset of the rainy season when precipitation had filled temporary water bodies in the savannah. After several precipitation events an inventory of 13 rock pools of the Comoé River in May controlled for adult beetles. Only four species with 126 individuals were still found, of which Yolina chopardi contributed 81.7%. This species seems to differ from the other recorded species in the use of habitats, since it was never recorded in the savannah. In general, however, diversity and abundance of Dytiscidae and Noteridae in the rock pools, as expected, was low after the onset of the rainy season. During the entire study of the rock pools in the riverbed of the Comoé River 10,523 individuals in 44 species and 18 genera were collected. Thus, more than half of the species recorded in Comoé National Park were found in the rock pools. The results suggest that the Comoé River and the rock pools in the riverbed serve as aquatic retreat for adult Dytiscidae and Noteridae during dry season when temporary water bodies in the savannah are desiccated. The suggested cyclic migration between water bodies predicts that newly formed savannah waters are recolonized by the beetles at the onset of the rainy season. This colonization should be a) by adults and b) airborne. Two artificial ponds in the open savannah were offered only for aerial colonization at the beginning of the rainy season. The ponds were controlled for adult Noteridae and Dytiscidae daily during one continuous phase of eleven and a second one of 16 days (end of March to end of April). On every sampling date Noteridae or Dytiscidae were recorded. In the entire study 2,744 individuals in 44 species and 16 genera were collected. After precipitation, abundance and species richness increased. Thirty-five of the encountered species had been recorded in rock pools of the Comoé River before. The principal species in the artificial savannah ponds had been principal species in samplings of the rock pools as well. The results support the hypothesis of cyclic migration: most species of Dytiscidae and Noteridae of the Comoé National Park fly from desiccating savannah waters to permanent water bodies or water bodies holding water for extended times during dry season. They pass the dry season in these waters and fly back into the savannah after precipitation at the onset of the rainy season. Exceptions from this general rule are discussed.
Die Transplantation von mikroverkapselten porzinen langerhans-Inseln ist ein attraktives Konzept, um zukünftig Typ I Diabetiker zu therapieren. Unklar ist jedoch, ob die zur Immunisolation verwendeten Alginat-Mikrokapseln die humorale Immunantwort gegen die porzinen Inselzellen hemmen oder sogar vollständig ausschliessen können. Methoden. Isolierte, hochreine porzine Langerhansinseln (PLI) wurden nach kurzer In-Vitro-Kultur mit einem hochreinen Ba2+-Alginat mikroverkapselt und ohne Immunsuppression in Streptozotozin-diabetische Wistar-Ratten transplantiert. Kontrolltiere erhielten unverkapselte PLI, bzw. leere Mikrokapseln. Blutzuckerspiegel und Gewicht wurden täglich kontrolliert, Serumentnahmen erfolgten einmal wöchentlich. Etwa 30% aller Empfänger waren für mehr als 200 Tage normoglykämisch. In der indirekten Immunfluoreszenz wurden die Antikörpertiter (AkT) gegen porzine Inselzellen im Pankreas des Spenderschweines bestimmt. Ergebnisse. (1) Ratten, die nicht transplantiert wurden (n=6) zeigen sehr niedrige AkT gegen porzine Inselzellen (IgM 1:4 bis 1:8; IgG 1:2). (2) In Ratten, die leere Mikrokapseln erhielten, waren die AkT mit den AkT in (1) identisch. (3) Ratten (n=6), die unverkapselte PLI erhielten, entwickelten innerhalb der ersten Woche sehr hohe AkT (IgG 1:2.048, IgM 1:64). (4) Ratten (n=10) mit nur kurzfristig (Tag 1-20) funktionierenden IPLI bildeten schon nach wenigen Tagen vornehmlich IgG (1:32 bis 1:1.024), schwächer IgM (1:8 bis 1:128). (5) In Ratten mit langfristig funktionierenden IPLI (n=8) waren die AkT deutlich niedriger und erreichten ihr Maximum erst um den Tag +80 (IgG 1:128, IgM 1:8). (6) IgG bestand hauptsächlich aus dem Isotyp IgG2a; IgG1 und IgG2b wurden nur in geringen Mengen nachgewiesen. (7) IgG und IgM gegen porzine Inselzellen waren sowohl Zell- als auch Spezies-spezifisch. Zusammenfassung. Neben der Normoglykämie induzieren IPLI in diabetischen Wistar-Ratten eine gegen sie gerichtete humorale Immunantwort. Deren Stärke korreliert mit der Dauer der Transplantatfunktion. Erste Hinweise lassen vermuten, dass eine unvollständige Immunisolation die Ursache der starken Antikörperbildung in der Frühphase nach Transplantation ist. Im Gegensatz dazu dürfte bei Ratten mit Langzeit-Normoglykämie die Immunisolation biotechnologisch einwandfrei sein; allerdings ist derzeit nicht auszuschliessen, dass aus den Mikrokapseln freigesetzte porzine Peptide die indirekte Immunantwort aktivieren und so ursächlich für die späte schwache Antikörperbildung verantwortlich sind (Abstract für DTG 2003 aus dieser Arbeit)
Organfilter in der konventionellen Röntgendiagnostik und ihre Bedeutung für den Strahlenschutz
(2004)
Die vorliegende Arbeit untersucht den Effekt von Organfiltern insbesondere auf die Dosis. Im Rahmen dieser Untersuchung wurde die Dosis in Form des Flächendosisproduktes (FDP) gemessen. Filter bewirken nicht nur eine Verbesserung der Objektdarstellung in den normalerweise zu stark geschwärzten Randpartien, sondern auch eine Dosisreduktion, d.h. die Organfilter sind gut geeignet, den Strahlenschutz positiv zu beeinflussen. Dieser Effekt der Dosisreduktion war bei den Keilfiltern (Mittel- und Vorfuß sowie HWS) weniger deutlich als bei den für Schädel und Schulter angewendeten Filtern.
In this work the supersymmetric seesaw model and its effects on low-energy leptonic observables and thermal leptogenesis have been systematically investigated. Precision measurements will increase the sensitivity on lepton-flavor violating decays, particularly on Br(l_j->l_i gamma) and also on electric and magnetic dipole moments in the near future. In order to improve also the accuracy of theoretical predictions for these processes, we have performed a full one-loop calculation of the underlying supersymmetric processes taking into account the lepton masses. Since the mechanism of soft supersymmetry breaking (SSB) is completely unknown, a novel analysis beyond the often studied minimal Supergravity scenarios has been performed. This way it has been demonstrated that in the considered mSUGRA, AMSB, GMSB and gaugino mediated scenarios, the ongoing search for Br(mu->e gamma) can constrain fundamental SSB parameters and/or the seesaw parameters. On the other hand, the basic parameters of thermal leptogenesis, such as the CP asymmetry in the decays of the lightest right-handed Majorana neutrino, provide probes of the unknown complex orthogonal R-matrix of the seesaw model.
Eine familiäre Myopathie und Kardiomyopathie, der eine Missense-Mutation des alpha-B-Crystallin-Gens zugrunde liegt, weist auf eine wichtige Bedeutung des Stressproteins alpha-B-Crystallin im Herzen hin. Die chaperone-ähnlichen Eigenschaften von alpha-B-Crystallin und die unter kardialer Ischämie zu beobachtende schnelle Translokation vom Zytosol an das elastische Titin-Filamentsystem lassen eine protektive Rolle von alpha-B-Crystallin unter Stressbedingungen vermuten. Ziel der vorliegenden Arbeit war es, eine eventuelle kardioprotektive Funktion von alphaB-Crystallin durch die Charakterisierung alpha-B-Crystallin gendeletierter Mäuse nachzuweisen. Wir etablierten hierfür ein Versuchssystem zur Untersuchung der Kontraktilität isolierter Papillarmuskeln im Organbad. Im Rahmen des Aufbaus unseres Versuchssystems untersuchten wir zunächst den Einfluss der Ca2+-Konzentration, der Temperatur und der Kontraktionsbedingungen (Auxotonie vs. Isometrie) auf die Kraft-Frequenz-Beziehung von murinem Myokard. Wir konnten zeigen, dass die Kraft-Frequenz-Beziehung von Myokardpräparaten der Maus von den genannten Versuchsbedingungen abhängig ist. Bei niedrigen Ca2+-Konzentrationen und Temperaturen ([Ca2+] = 1,0 mM, Temp. = 27 °C) ist sie positiv, flacht bei zunehmender Ca2+-Konzentration und Temperatur ab und ist für [Ca2+] = 5,0 mM, Temp. = 37 °C negativ. Auxotone Kontraktionsbedingungen führen im Vergleich zu isometrischen bei gleichen Ca2+-Konzentrationen und Temperaturen zu einem flacheren Verlauf der Kraft-Frequenz-Beziehung. Unter annähernd physiologischen Bedingungen verläuft die Kraft-Frequenz-Beziehung des Mäuse-Myokards flach bis leicht positiv. Im Gegensatz zum Menschen scheinen somit bei der Maus für eine Steigerung des Herz-Zeit-Volumens andere Mechanismen als eine positive Kraft-Frequenz-Beziehung von Bedeutung zu sein. Hierbei ist insbesondere der Frank-Starling-Mechanismus und die sympathoadrenerge Innervation des Herzens zu erwähnen. Zur Charakterisierung der kardialen Funktion von alphaB-Crystallin untersuchten wir die Kontraktilität isolierter Papillarmuskeln von Wildtyp- und alpha-B-Crystallin gendeletierten Mäusen unter simulierter Ischämie (Glucose- und Sauerstoffentzug) und Reperfusion im Organbad. Unter Kontrollbedingungen zeigten sich zwischen wt- und alpha-B-/- Muskeln keine Unterschiede in der Zuckungskraft, der Geschwindigkeit der Kraftentwicklung und der Relaxationszeit. Die während der 20-minütigen simulierten Ischämie entwickelte Kontraktur setzte jedoch bei den alpha-B-/- Muskeln signifikant früher ein und verlief signifikant stärker als bei wt-Muskeln. Nach einer 60-minütigen Reperfusionsphase blieb die Kontraktur der alpha-B-/- Muskeln im Vergleich zu wt-Muskeln signifikant erhöht. Bezüglich Zuckungskraft, Geschwindigkeit der Kraftentwicklung und Relaxationszeit zeigten sich weder während noch nach simulierter Ischämie deutliche Unterschiede zwischen den Muskeln beider Mäusestämme. Diese Ergebnisse lassen darauf schließen, dass das Fehlen von alpha-B-Crystallin am Gesamtherz nicht zu einer Störung der systolischen Herzfunktion, sondern zu einer eingeschränkten myokardialen Relaxationsfähigkeit unter Ischämie und Reperfusion führen würde. Da alpha-B-Crystallin unter kardialer Ischämie an das elastische Titin-Filamentsystem bindet, könnten die elastischen Eigenschaften des Myokards unter Ischämie durch einen Mangel an alpha-B-Crystallin derart beeinträchtigt werden, dass es zu einer höheren Rigidität der Muskulatur kommt. Eine Funktion von alpha-B-Crystallin im Herzen ist somit möglicherweise die Aufrechterhaltung der elastischen Eigenschaften des Myokards unter kardialer Ischämie und Reperfusion.
Die bruchhafte Fragmentation von höherviskosem Magma ist ein bedeutender Prozess im explosiven Vulkanismus. Deren Fragmentationsenergie ist linear an die Entstehung neugebildeter Bruchfläche gekoppelt. Aus diesem Grund ist es wichtig, die mechanische Energie der Schmelzefragmentation zu quantifizieren, um die physikalischen Vorgänge während dieses vulkanologischen Vorgangs besser verstehen zu können. Deshalb war es das Ziel der vorliegenden Arbeit eine Kenngröße der Fragmentationsleistung von vulkanischen Schmelzen der Phlegräischen Felder (Neapel/Italien) zu definieren und somit ihren vulkanischen Ablagerungen spezifische Fragmentationsenergien zuzuweisen. Das Vulkangebiet der Phlegräischen Felder ist durch langanhaltenden explosiven Vulkanismus gekennzeichnet. Die bruchhaft entstandenen Feinaschen-Ablagerungen intermediärer Zusammensetzung bedecken ein Gebiet von ca. 1000 km2. Dieses Gebiet wird heute von ca. 2 Millionen Menschen bevölkert. Diese Arbeit stellt eine Methodik vor, mit der die Fragmentationsenergie von solchen höher-viskosen Schmelzen intermediärer Zusammensetzung durch Laborexperimente und Granulometrie der erzeugten Partikel ermittelt werden kann. Die Materialparameter der kritischen Schubspannung und des kritischen Scherstress wurden mit einem sogenannten Gasdruck-Fragmentations-Versuch (GFV) experimentell bestimmt. Ferner konnten durch den GFV Erkenntnisse über das Fragmentationsverhalten dieser Schmelzen unter verschiedenen treibenden Gasdrücken gewonnen werden. Dieser spezielle Versuchsaufbau basiert auf Fragmentation von Schmelze durch Druckluft, die von unten in einen Tiegel geleitet wird. Ein individuell einstellbarer Gasdruckluftstoß führt in der Schmelze zu einer Zunahme der Schubspannung und einem Druckaufbau, der vergleichbar mit der Kraftrampe eines Biegeversuchs ist. Während dieser Zeit kommt es zur Mikrobruchbildung, die sich von der Schmelzeoberfläche nach unten fortsetzt. Nach dem Überschreiten der Bruchgrenze relaxiert das Schmelzematerial durch Ausbildung von Sprödbrüchen und wird nach oben ausgeworfen. Die Aufzeichnung der physikalischen Parameter und die optische Versuchsüberwachung erlaubten eine komplette Energiebilanzierung des Vorgangs. Die neugebildete Bruchfläche der entstandenen Partikel wird durch Granulometrie und Anwendung der Methode von Brunnauer-Emmet-Teller (BET) bestimmt. Somit kann die Fragmentationsenergie auf die Bruchfläche bezogen und als Materialparameter des kritischen Scherstresses ausgedrückt werden. Der GFV wurden durch normierte Laborexperimente an dem selben Schmelzematerial ergänzt. Dabei dienten statische Biegeversuche unter Raumtemperatur zur Überprüfung der über GFV bilanzierten Scherstresse. Die Rotationsviskosimetrie zeigte, dass der Materialparameter der Viskosität nicht geeignet ist, um Rückschlüsse über Materialverhalten im bruchhaften Regime zu ziehen. Anschließend wurde einer definierten Tephraschicht der Phlegräischen Felder eine spezifische Fragmentationsenergie zugeordnet, indem die experimentellen Ergebnisse auf Felddaten bezogen wurden. Diese spezifische Energie von ca. 8*1010 kJ entspricht der Sprengkraft von ca. 20.000 Tonnen Trinitrotoluol (TNT). Die Qualität eines hazard assessment gefährdeter Vulkangebiete wie z.B. der Phlegräischen Felder wird durch die Kenntnis der Energieaufteilung während des Eruptionsprozesses (Fragmentationsenergie, Auswurfenergie etc.) wesentlich verbessert. Die Kenntnis der Energien dient beispielsweise der Skalierung ballistischer Modelle, mit deren Hilfe dichtbevölkerte Zonen ausgewiesen werden können, die bei künftigen Eruptionen der Phlegräischen Felder durch den Niedergang von Pyroklastika bedroht sind.
Die Fruchtreifung stellt einen hochkomplexen Prozess dar, der durch eine Reihe von biochemischen und physiologischen Veränderungen gekennzeichnet ist. Dies umfasst bedeutende Veränderungen von Textur, Farbe sowie die Bildung von geschmacks- und geruchsaktiven Verbindungen. Die vorliegende Arbeit präsentiert neue Erkenntnisse zur Biosynthese von 4-Hydroxy-2,5-dimethyl-3(2H)-furanon (Furaneol®, HDMF), einer Schlüssel-Aromakomponente der Erdbeere (Fragaria x ananassa). Daneben lieferten die durchgeführten Versuche den Nachweis einer Reihe enzymatischer Aktivitäten in der Erdbeerfrucht und beleuchteten deren Entwicklung im Verlauf der Erdbeer-Fruchtreifung. Zum ersten Mal wurde ein Protein aus Erdbeerfrüchten isoliert, partiell sequenziert und seine Beteiligung an der enzymatischen Bildung von HDMF während der Fruchtreifung nachgewiesen.
Ich praesentiere hier die Klonierung und Funktion eines ACAT-aehnlichen Enzyms von Toxoplasma gondii (T. gondii), das lebensnotwendig fuer T. gondii zu sein scheint. Medikamente, die gegen die menschliche ACAT gerichtet sind, erhoehen in geringen Konzentrationen die ACAT-Aktivitaet von T. gondii. In hoeheren Konzentrationen schraenken sie jedoch die Vitalitaet von T. gondii ein.
Identification of rat NKT cells and molecular analysis of their surface receptor mediated activation
(2004)
Summary: Originally, NKT cells have been defined by their expression of T-cell receptor (TCR) and NK cell markers NKRP1A in human and NK1.1 (NKRP1C) in mouse. Most of these cells express CD1d-restricted TCR with a characteristic rearrangement- Va24JaQ/Vb11 in human and Va14Ja18/Vb8.2 in mouse, and have been implicated in playing an important role in first line defence and immunoregulation. The subject of this thesis was the characterisation of the hypothetical rat NKT cell population. In the mouse system, CD1d-restricted NK1.1+ T cells represented around 30% of intrahepatic and around 3% of splenic lymphocytes and could be visualised by staining with a-GalCer-loaded mouse CD1d tetramer. Rat NKRP1A+TCR+ cells, similar to mouse NKT cells, were predominantly expressed in the liver. However, their frequency was around 5 fold lower than the frequency of mouse intrahepatic lymphocytes. F344 rat NKT cells, in contrast to mouse CD4+ or DN NK1.1+ T lymphocytes, were of CD8 rather than CD4 phenotype, and did not bind to mCD1d-a-GalCer-tetramer. Since human hepatic CD1d-restricted Va24JQ+ T cells are not as frequent as their mouse counterparts and may express CD8- a marker not expressed by mouse CD1d-restricted cells, it is possible that the phenotype of F344 rat NKT cells corresponds more to the phenotype of human than mouse NKT cells. Similar to mouse NKT cells, F344 rat liver- and spleen-derived lymphocytes were able to produce IL-4 and IFN-g; when stimulated with the synthetic ligand a-GalCer in vitro. Therefore, the lack of binding of rat lymphocytes to mouse CD1d tetramer could not be due to their inability to respond to a-GalCer. To better characterise the reactivity of rat NKRP1A+TCR+ cells to a-GalCer, the rat invariant TCR was analysed. RT-PCR of liver lymphocytes with Va14-specific primers and subsequent cloning revealed a much weaker PCR signal for rat lymphocyte cDNA than for mouse cDNA. Furthermore the analysis of rat AV14JA18 sequences showed that the rat Va14+TCR invariant could be rearranged not only with AJ18 but also with other AJ segments. The low number of clones with in frame Va14Ja18 rearrangement could suggest that only a small proportion of liver lymphocytes were CD1d restricted NKT cells. Mouse and human NKT cells are able to recognise a-GalCer presented by the CD1d-b2 microglobulin complex, leading to their activation, proliferation and cytokine secretion. In order to compare the capacity of mouse and rat CD1d to present a-GalCer, rat CD1d was cloned. Sequence analysis and functional tests in vitro confirmed the structural and functional homology of rat CD1d with mouse CD1d. In parallel, to characterise the reactivity of rat NKRP1A+TCR+ cells to a-GalCer, rat Va14+TCR invariant was cloned and expressed in the TCR- T cell hybridoma BWr/mCD28. Rat Va14TCR+CD28+ transgenic cells secreted IL-2 upon aTCR/CD3 antibody stimulation, but were not specific for a-GalCer. Such cells were also negative in staining with mCD1d-a-GalCer tetramer. The lack of reactivity to a-GalCer and the lack of binding to mouse tetramer were probably caused by amino acid alterations, particularly at position 72 (51 according to IMTG nomenclature) of cloned rat TCRinv. Reversal of these “alterations” using molecular biology techniques was performed but the expression of this TCR on the surface of BWr/mCD28 cells could not be achieved. In contrast to rat TCRinv, mouse Va14+TCR was fully functional and was specific for mouse CD1d tetramer. KT12 hybridoma and BWr/mCD28 cells expressing mouse TCRinv, when stimulated with a-GalCer presented by primary CD1d+ cells or rCD1d transgenic cell lines, produced IL-2 in an Ag- and CD1d-dependent manner. Transgenic lines expressing TCR comprising mouse Va14 and rat Vb8.4 responded to a-GalCer presented by rat and mouse CD1d, and bound mCD1 tetramer. By contrast, cell lines expressing TCR comprising mouse Va14 and rat Vb8.2 responded only to a-GalCer presented by rCD1d and bound weakly to mCD1d tetramer. This suggests that germ line encoded regions of the b-chain (CDR2 or CDR4) bind to species-specific determinants of CD1d. The cytokine secretion of the cell lines was inhibited by anti-CD80 mAb, indicating the importance of CD80-CD28 costimulation in their activation. To check whether rat NKT cells may exist in other rat strains, the frequency and functions of NKRP1A+TCR+ in F344 and LEW rat were compared. F344 and LEW, two rat strains expressing different allelic CD1d forms, varied slightly in the level of CD1d expression, as assessed by staining with a newly generated CD1d specific monoclonal antibody. By contrast, these rat strains differed in terms of a-GalCer recognition. NKRP1A+TCR+ cells were less frequent in LEW than in F344 rats, and did not respond to a-GalCer or the analogue OCH in vitro, a result which is of special interest considering the susceptibility of LEW but not F344 rats to experimentally induced organ specific autoimmune diseases. In summary, the rat and mouse CD1d-invariant TCR systems show a high degree of structural and functional homology, but it seems that invariant NKT cells in rat, similar to such cells in human, occur at lower frequency than in mice. TCR transgenic cell line species-specific patterns of CD1d a-GalCer reactivity will provide a valuable tool for the mapping of CD1d/TCR contacts. Also monoclonal antibodies specific for rat and mouse CD1d, generated in this study, provide valuable tools to determine CD1d protein expression in various rat tissues and will help to better characterise functions of CD1d-restricted rat T cells.
Der Zellkern ist ein wichtiges Organell von eukaryotischen Zellen, der durch eine Doppelmembran vom Cytoplasma abgetrennt wird. Mit Hilfe des Zebrafischs als Modellorganismus und kultivierten Zellen verschiedener Vertebraten wurde in mehreren Teilprojekten Untersuchungen an integralen (Lamina assoziiertes Polypeptid 2, Lamin B Rezeptor) und peripheren Membranproteinen (Lamine) der in inneren Kernmembran durchgeführt. Eines der am besten untersuchten integralen Membranproteine der inneren Kernmembran ist das Lamina assoziierte Polypeptid 2 (LAP2). Durch alternatives Splicen entstehen aus einem einzigen Gen eine Reihe verschiedener Isoformen die entwicklungs- und gewebespezifisch exprimiert werden. In Säuger sind 6 verschiedene Isoformen (LAP2α, β, δ, ε, γ, ζ) bekannt, von denen alle mit Ausnahmen von LAP2α und ζ, in die innere Kernmembran integriert sind. Das LAP2α ist ausschließlich im Nukleoplasma lokalisiert und wurde bis jetzt nur bei Säugern beschrieben. Durch die Identifikation eines genomischen Klons ICRFc 7101293Q5 (RZPD) sowie vergleichende Datenbankanalysen konnte der strukturelle Aufbau des Zebrafisch LAP2-Gens ermittelt werden. Das Gen kodiert innerhalb von 19 kb (ohne regulatorische Sequenzen) 15 Exons aus denen durch alternatives Splicen 3 verschieden Isoformen hervorgehen (zLAP2 β, γ, ω). Mit Hilfe des “Radiation Hybrid mappings“ wurde das LAP2 Gen auf der “Linkage group“ 4 des Zebrafischs, zwischen den EST-Markern fc01g04 (213,97) und fb49f01 (215,69cR) lokalisiert. Aufgrund der zusätzlichen Identifikation der genomischen Sequenz des Hühner LAP2-Gens konnten die genomischen Sequenzen der LAP2 Gene von niederen Vertebraten (Zebrafisch), über die Vögel (Huhn), bis zum Säuger (Mensch) miteinander verglichen werden. Dabei zeigte sich einerseits, dass die ω Isoform des Zebrafischs nicht im Genom von Huhn und Säugern vorhanden ist: Andererseits ist die α Isoform der Säuger ebenfalls in keinem der anderen Spezies (Huhn, Zebrafisch) zu finden ist. Weiterhin konnte bei zusätzliche Proteinanalysen mit monoklonalen und polyklonalen Antikörpern, gegen die konservierte aminoterminale Domäne der LAP2 Proteine, in 10 Tage alten Hühner Embryonen nur ein Protein mit einem vergleichbaren Molekulargewicht zum LAP2β anderer Spezies eindeutig detektiert werden. Aufgrund dieser Befunde und der Tatsache, dass die kodierenden Exonsequenzen zwischen Mensch und Huhn eine größere Ähnlichkeit zeigen als zwischen Mensch und Zebrafisch, liegt die Vermutung nahe, dass die α-Isoform eine Neuheit der Säugern darstellt. Ein weiteres integrales Membranprotein, dass erstmals beim Zebrafisch untersucht wurde, ist der Lamin B Rezeptor (zLBR). Mit Hilfe von radioaktiv markierten Sonden, konnte zwei Klone identifiziert werden die sowohl die gesamte cDNA-Sequenz (MPMGp567K10194Q3 (RZPD) als auch die gesamte genomische Sequenz (ICRFc71M10137Q5 (RZPD) beinhalten. Anhand von vergleichenden Datenbankanalysen, konnte der strukturelle Aufbau des Zebrafisch LBR-Gens ermittelt werden. Dieses kodiert innerhalb von 12 kb (ohne regulatorische Sequenzen) mit 13 Exons für ein 616 Aminosäure großes Protein. Vergleichbar mit dem LBR anderer Spezies besitzt der Zebrafisch LBR ebenfalls 8 Transmembrandomänen in seiner carboxyterminalen Domäne mit denen er in der inneren Kernmembran verankert ist. Der Aminosäurenvergleich mit anderen Spezies zeigte, dass die Aminosäurensequenz sowohl des aminoterminalen Bereichs als auch im Bereich der Transmembrandomänen hoch konserviert ist. Weiterhin wurden polyklonalen Antikörpern gegen die ersten 210 Aminosäuren des zLBRs hergestellt, die für zukünftige immunologische Analysen verwendet werden können. Ebenso wie die integralen Membranproteine spielen auch die Lamine eine wichtige Rolle bei nukleären Prozessen. Die B-Typ Lamine zeichnen sich alle durch ein konserviertes CxxMMotiv am Carboxyterminus aus. Das CxxM-Motiv wird nach posttranslational modifiziert, wodurch es lipophile Eigenschaften erlangt und somit für die anfängliche Verankerung der Lamine in der inneren Kernmembran verantwortlich ist. Bei A-Typ Laminen ist dieses Motiv nicht in der Primärsequenz enthalten oder es wird nach dem Einbau in die Kernlamina proteolytisch abgespalten. Eine Besonderheit stellt das meiotische Lamin C2 dar, welches ein Spliceprodukt des Lamin A Gens der Säuger ist. Das Lamin C2 besitzt zwar kein CxxMMotiv an seinem Aminoterminus, dafür aber ein Hexapeptid (GNAEGR) nach dem Startmethionin. Die posttranslationale Modifikation dieser Sequenz verleiht dem Protein lipoplile Eigenschaften. Anhand von funktionellen Analysen konnte durch die Überexpression GFP-Fusionsproteinen verschiedener wildtypischer Lamine und Lamin Mutanten gezeigt werden, dass die Interaktion der Lamine über das CxxM-Motiv oder das GNAEGR-Motiv mit der inneren Kernmembran, das Wachstum der Kernhülle induziert. In einem letzten Projekt konnte mit Hilfe spezifischer “antisense-“ Oligonukleotide, die als "Morpholinos" bezeichnet werden, die Expression von LAP2, LBR und den B-Typ Laminen B1 und B2 in Zebrafisch Embryonen reprimiert werden. Die Blockade der mRNA-Translation der entsprechenden Gene erfolgte in allen Fällen innerhalb der ersten 24 Stunden vollständig. Obwohl die Anzahl der beobachteten Embryonen relativ gering war, so zeigte sich bei allen Embryonen eine deutliche Entwicklungsverzögerung und unterschiedlich starke Entwicklungsstörungen. Die morphologischen Auswirkungen waren bei der Reduktion des LAP2 oder der Lamine geringer als bei der Reduktion des LBR, da in beiden Fällen maternale Proteine, wie das LA2ω oder das B-Typ Lamin LIII, nicht reduziert werden konnten.
Because of growth and development, plant tissues are characterised by a permanent change in source-sink relations. Tissues with a net carbohydrate export (source) or import (sink) have to adopt their actual demand for assimilates according to the developmental status. Furthermore, plants, as sessile life forms, have developed regulatory mechanisms that enable a flexible response of assimilate partitioning to specific requirements of the habitat, like biotic and abiotic stress factors and changing light conditions. The distribution of assimilates involves specific enzyme functions including sugar transporters and sucrose cleaving enzymes and is regulated by a variety of stimuli. Extracellular invertases cover an essential function in apoplastic phloem unloading and play an important role in regulating source-sink relations. This property is reflected by the occurrence of different invertase isoenzymes with specific expression and regulation patterns that enable a co-ordination of the carbohydrate metabolism in diverse tissues, at different developmental stages, and under varying environmental conditions. Improved knowledge of extracellular invertase function might allow altering growth, development or pathogen resistance of crop plants in a specific way. The present study is aimed at elucidating the regulation patterns and functions of three members of the extracellular invertase gene family of tomato, Lin5, Lin6, and Lin7. Detailed promoter analysis revealed a tissue- and developmental-specific expression of isoenzymes and corresponding regulation patterns. Lin5 shows a developmental regulated expression in fruits. Lin6 is expressed in early developmental stages starting in germinating seeds; in grown up plants Lin6 is solely expressed in pollen and upon wound-stimulation. Lin7 is exclusively expressed in tapetum and pollen tissue. The hormonal regulation of all three isogenes was analysed in detail, whereby known GA- and JA-mediated flower phenotypes could be correlated with invertase functions. In addition, an important role of Lin7 invertase in pollen germination was demonstrated in a functional approach. This is the most profound analysis of extracellular invertases in the delicate process of floral organ development that includes three tomato isoenzymes. In particular, dissection of the individual roles of Lin5, Lin6, and Lin7 reveals novel insights in carbohydrate supply during flower and fruit development. The analysed tissue-specific promoters are profitable tools in plant biotechnology, which in particular applies to the pollen-specific Lin7 promoter. It has been demonstrated that the Lin6 promoter serves as target for hormonal-, sugar-, and wound-mediated signalling pathways. Moreover, a functional interaction of circadian oscillator elements of A. thaliana with the Lin6 promoter and a diurnal rhythm of Lin6 expression have been substantiated. This complex regulation pattern is reflected by the identification of many well-defined cis-acting elements within the Lin6 promoter. This feature supports an integration of various stimuli mediated via extracellular invertase expression resulting in a co-ordinated cellular response to changing internal and external conditions. As sugars on their part induce Lin6 expression, this could result in signal amplification via a positive feedback loop. Furthermore, the extensive appearance and constellation of cisacting elements within the Lin6 promoter provides the basis to answer questions in signal cross-talk and signal integration in plant gene expression. In addition, the Lin6 promoter was successfully used as an inducible expression system. In transgenic tobacco lines an invertase inhibitor was expressed under control of the cytokinin-inducible Lin6 promoter. Thereby, a causal relationship between cytokinin and extracellular invertase for the delay of senescence was demonstrated. This study emphasises the importance of inducible expression systems to address specific questions on a molecular basis. The above-mentioned promoter sequences were obtained via sequential genome walks. Hereby two interesting structural features appeared. First, Lin5 and Lin7 genes are arranged in a direct tandem repeat on the genome. Second, a CACTA-like transposon insertion in intron I of the Lin5 gene was revealed. A primer pair deduced from the transposase region of this transposon allowed the amplification of similar sequences of various Solanaceae species.
Vertikale Gesichtsschädelanomalien - Bedeutung und Behandlungsansätze in der orthognathen Chirurgie
(2004)
Vertikale Gesichtsschädelanomalien – Bedeutung und Behandlungsansätze in der orthognathen Chirurgie Abweichungen im vertikalen Gesichtsaufbau sind durch einen Überschuss oder durch ein Höhendefizit der skelettalen Strukturen gekennzeichnet und manifestieren sich in einer vergrößerten oder reduzierten Untergesichtslänge. Obwohl vertikale Anomalien erst in jüngerer Zeit vermehrte Aufmerksamkeit bei der kieferchirurgisch-kieferorthopädischen Behandlung finden, gilt die Korrektur des skelettal offenen Bisses und des skelettal tiefen Bisses seit langem als eine der schwierigsten Behandlungsaufgaben, da sie mit hohen Rezidivraten behaftet ist. In der vorliegenden Arbeit wird die Bedeutung vertikaler Anomalien in ihren für die orthognathe Chirurgie relevanten Aspekten auf der Basis einer Literaturübersicht skizziert und werden mögliche Behandlungsansätze unter Würdigung ihrer Ergebnisse im Hinblick auf die Langzeitstabilität der erzielten Veränderungen dargestellt. Die vorliegenden Ansätze zur chirurgischen Korrektur vertikaler Fehlbildungen sind aufgrund inhomogener Patientenkollektive, individueller Kombinationen der angewandten operativen Techniken und einer uneinheitlichen Klassifikation und Nomenklatur schwer vergleichbar. Daher werden die Anomalien lediglich nach der unter- oder überdurchschnittlichen vertikalen Ausprägung des Untergesichts (short face /long face)und die operativen Prozeduren nach ihrer Lokalisation im Ober- oder Unterkiefer eingeteilt. Folgende Behandlungsansätze werden abgehandelt: Subtotale und totale maxilläre Osteotomien, sagittale Spaltung der aufsteigenden Äste, weitere Osteotomien der Unterkieferäste, anteriore Segmentosteotomien und die Genioplastik. Die modernen standardisierten Osteotomietechniken, insbesondere die Le Fort I „down fracture“-Osteotomie im Oberkiefer und die stufenförmige sagittale Spaltung des Unterkiefers, ermöglichen eine fast unbegrenzte Flexibilität bei der sagittalen, vertikalen und transversalen Umstellung der Kiefer im Einzelfall, so dass heute weniger die Operationstechnik als die individuelle Planung der vorzunehmenden Bewegungen entscheidend für das Behandlungsresultat ist. Allerdings unterscheiden sich die operativen Prozeduren in Abhängigkeit von der Lokalisation und Richtung der Verlagerung teilweise deutlich in ihrem Rezidivverhalten. Trotz methodischer Einschränkungen der meisten Studien lassen sich folgende Schlüsse im Hinblick auf die Stabilität bestimmter Prozeduren ziehen: Bei der Korrektur vertikaler Überentwicklungen spricht die Mehrzahl der entsprechenden Studien für eine Kranialverlagerung der Maxilla durch eine totale Le Fort I Osteotomie, die gegebenenfalls durch die simultane Vorverlagerung des Unterkiefers ergänzt wird. Dabei weist die Verlagerung des Oberkiefers meist eine höhere Stabilität auf als jene des Unterkiefers. Dagegen gilt eine Kaudalverlagerung des Oberkiefers bei Patienten mit kurzem Untergesicht als rezidivanfällig und wird daher nur selten durchgeführt. Ein individuell abgestimmter, kombiniert kieferorthopädisch-kieferchirurgischer Ansatz, der beispielhaft anhand des Würzburger Konzeptes zur Behandlung eines skelettal tiefen Bisses bei Klasse II-Relation dargestellt wurde, vermag dagegen mittels einer sagittalen Spaltung des Unterkiefers okklusal, funktionell und ästhetisch günstige und stabile Ergebnisse zu gewährleisten, wenn die Überdehnung der Masseter-Pterygoideusschlinge und der suprahyoidalen Muskulatur vermieden wird. Unter den Einflussfaktoren der postoperativen Stabilität kommt der Fixationsmethode besondere Bedeutung zu. Die meisten Studien sprechen hier für eine starre (Miniplatten-) Osteosynthese. Andere modifizierende Faktoren sind muskuläre Effekte, insbesondere im Unterkiefer, sowie die Segmentierung, für deren Rolle noch weiterer Klärungsbedarf besteht.
In der vorliegenden Arbeit wurden zum einen die Chorionkarzinomzelllinien JEG-3 (exprimiert HLA-C und HLA-G) und JAR (MHC-Klasse I negativ, exprimiert HLA-E), zum anderen die Leukämiezellllinien K562 (untransfiziert), K562 (mit HLA-G transfiziert) und K562 (mit HLA-E transfiziert) als Modell für fetalen Trophoblasten verwendet. In Kokulturen dieser Zelllinien mit Large Granular Lymphocytes (LGL, CD 56++) sowie LGL freier Dezidua (WASH) wurde die Expression der Sekretion der Zytokine TNF-a, IFN-g, GM-CSF, IL-5, IL-10, IL-13 und IL-15 gemessen. Dabei zeigte die Chorionkarzinomzelllinie JEG-3 eine Unterdrückung der TNF-a-, IFN-g-, GM-CSF- und IL-13-Produktion, aber eine Erhöhung der IL-10- und IL-15-Produktion gegenüber JAR. Möglicherweise tragen aber auch díe Chorionkarzinomzelllinien selbst zur Zytokinproduktion bei oder bewirken durch andere, noch nicht bekannte Mechanismen, eine Veränderung der Resultate. Im Vergleich mit Kokulturen von LGL mit der untransfizierten Leukämiezellline K562 produzierten Kokulturen mit Leukämiezellen, die HLA-G exprimieren, signifikant weniger Zytokine (TNF-a, IFN-g, GM-CSF, IL-10, IL-13 und IL-15). Wurden dagegen LGL mit K562-Zellen kokultiviert, die mit HLA-E transfiziert waren, konnte keine signifikante Reduktion der Zytokinproduktion gemessen werden. In diesen Untersuchungen präsentierten also mit HLA-G transfizierte Zellen und in geringerem Maße auch mit HLA-E transfizierte Zellen eine Zytokinfreisetzung, die nicht mit der bisherigen Überzeugung übereinstimmt, nach der es für eine erfolgreiche Schwangerschaft notwendig ist, dass Th1-Zytokine herabreguliert und Th2-Zytokine heraufreguliert werden. In dieser Arbeit konnte eine generelle Herabregulation aller gemessenen Zytokine durch die Präsentation von HLA-G auf K562-Zellen erkannt werden.
Die Axone im peripheren Nerven unterliegen während elektrischer Erregung kontinuierlichen dynamischen Änderungen ihrer Membraneigenschaften. Auf ein Aktionspotential folgt zunächst die absolute und die relative Refraktärperiode, dann eine Periode der Übererregbarkeit („superexcitability“) und schliesslich die Zeit der späten Untererregbarkeit („delayed subexcitability“). Stimuliert man unmyelinisierte Nervenfasern über einen längeren Zeitraum, so kommt es zu einer kontinuierlichen Erhöhung der Reizschwelle und damit einhergehend zu einer Zunahme der Latenz (=“activity dependent slowing“). Dabei bestehen Unterschiede zwischen den einzelnen funktionellen Faserklassen. In dieser Arbeit konnte erstmals bei Ableitung von C-Fasern in C57BL/6 Mäusen in vitro gezeigt werden, dass hitzeunempfindliche CM- und CMC-Fasern während elektrischer Stimulation eine geringere Latenzzunahme erfuhren als hitzesensible CMH- und CMHC-Fasern, auch in der Fasererholung bestanden Unterschiede zwischen beiden Gruppen. Dass in diesem Porozess Ih–Kanäle die Latenzzunahme v.a. bei den hitzeunempfindlichen Fasern limitieren, konnte in Experimenten mit den Ih-Kanal-Blockern CsCl (5mM) und ZD 7288 (1-50µM) gezeigt werden. In Ableitungen von C-Fasern in Mäusen mit Inaktivierung des Gens von Nav1.8 kam es vor allem bei den hitzeempfindlichen Fasern häufiger zu Leitungsblocks, die Latenzänderungen waren geringer als bei den Wildtyp-Tieren. Ströme durch diesen Kanal scheinen einerseits für die Leitungssicherheit der Fasern eine Rolle zu spielen, andererseits scheinen sie auch über einen erhöhten Natriumeinstrom während des Aktionspotentials und damit einer stärkeren Aktivierung der Na+/K+-ATPase die Dauer der Refraktärperiode zu beeinflussen. Beide Mechanismen beeinflussen somit die Reizschwelle und damit die Erregbarkeit einer Faser. Sowohl die Kinetik von Ih als auch die von Nav1.8 wird durch Entzündungsmediatoren beeinflusst, damit werden sie zu interessanten Kandidaten bei der Sensibilisierung von Fasern im Rahmen von inflammatorischen und neuropathischen Schmerzen.
Bildstöcke sind Zeugen der Volksfrömmigkeit einer Region. Franken nimmt mit seinen zahlreichen Bildstöcken, Kreuzschleppern, Prozessionsaltären und Freifiguren, innerhalb der Bildstocklandschaften, eine Sonderstellung ein. Der Autor skizziert die vielschichtigen Themengruppen des Bildstockes und Fragen der Forschung, ausgehend vom Bestand eines selbst erstellten digitalen Bildarchivs mit 480 Bildstöcken aus 17 Gemeinden mit 12 Ortsteilen (als kommunaler Bereich) des nördlichen Landkreises Würzburg und analysiert jedes der religiösen Kleindenkmale, nach seinen kulturhistorischen und mentalitätsgeschichtlichen Hintergründen, in Vergangenheit und Gegenwart.
Zusammenfassungen 83 5 Zusammenfassungen 5.1 Zusammenfassung Durch Expressionsklonierung wurde 1994 der erste organische Kationentransporter, rOCT1, aus der Ratte isoliert (Gründemann et al., 1994). 1999 wurde eine Aminosäure in der 11. Transmembrandomäne von rOCT1 entdeckt, welche Teil der Substratbindungstasche dieses Transporters war (Gorboulev et al., 1999). Zielsetzung der vorliegenden Arbeit war es weitere funktionell relevante Aminosäuren zu identifizieren. Ein Vergleich der „Helical Wheels“ aller 12 hypothetischen Transmembrandomänen zeigte eine Akkumulation von 5 OCT und OCTN spezifischen Aminosäuren in der vierten Transmembrandomäne auf einer Seite. Bei diesen Aminosäuren handelte es sich um K215, W218, Y222, T226 und V229. Es wurden verschiedene Punktmutationen an diesen Positionen eingeführt. Es zeigte sich mit Hilfe radioaktiv markierter Substrate von rOCT1, dass selbst Substitutionen durch strukturell verwandte Aminosäuren bei den flankieren Aminosäuren zu einem Ausfall des rOCT1 vermittelten Substrattransport führte. Weiterhin schien an Position 218 für den rOCT1- vermittelten Transport von TEA eine aromatische Aminosäure von großer funktioneller Relevanz zu sein. Wir vermuten hier eine Kationen p-Elektronen Interaktion des aromatischen Ringsystems des Tryptophans mit der positiven Ladung des TEA. Versuche mit den Mutanten des Tyrosins 222 zeigten ebenfalls Änderungen bei den Transportraten und Affinitäten verschiedener Substrate. Eine Kationen-p Interaktion konnte ausgeschlossen werden, jedoch war die Affinität der Mutante Y222F zum TPeA um einen Faktor 20 gegenüber dem Wildtyp erhöht. Weiterführende Untersuchungen mit der Zwei- Elektrodenspannungsklemme zeigten unterschiedliche Affinitäten des TPeA zum Wildtyp im Vergleich zum mutierten Protein in seiner nach außen bzw. nach innen gerichteten Konformation. War die Form der Inhibierung des TEA-induzierten Stromes durch TPeA beim Wildtyp kompetitiv, so zeigte sie bei der Mutante einen nicht-kompetitiven Charakter. Die Mutante T226A zeigte ebenfalls Änderungen in Affinität und Selektivität. Bei allen transportierenden Mutanten zeigte sich, dass der Transport von MPP nicht oder kaum verändert war, hingegen wurden sehr starke Änderungen der Transportcharakteristika von TEA gefunden, was auf verschiedene Substratbindungsstellen in rOCT1 hinweist. Diese Versuche zeigen deutlich die funktionelle Relevanz und die Beteiligung der mutierten Aminosäurepositionen an der Substratbindetasche von rOCT1. In Versuchen, in welchen Chinin als Inhibitor des rOCT2 vermittelten Transports genutzt wurde, passierte Chinin mittels Diffusion in seiner ungeladenen Form die Oozytenmembran und hemmte rOCT2 von der Innenseite. Dies könnte der Grund für die nicht-kompetitive Form der Inhibition der TEA-Aufnahme durch Chinin sein. Diese Versuche wurden dadurch bestätigt, dass die protonierte Form des Chinins eine kompetitive Form der Inhibition zeigte und den Transporter von außen hemmte.
Nitric oxide production by tobacco plants and cell cultures under normal conditions and under stress
(2004)
Nitric oxide (NO) is a gaseous free radical involved in the regulation of diverse biochemical and physiological processes in animals. During the last decade, evidence has accumulated that NO might also play an important role as a second messenger in plants. Of special interest were observations that NO was involved in a signal chain leading to the hypersensitive response (HR) in incompatible plant-pathogen interactions. In contrast to animals, plants have probably several enzymes that may produce NO. Potential candidates are: Cytosolic nitrate reductase (NR; EC 1.6.6.1), plasma-membrane (PM)-nitrite: NO reductase (Ni:NOR), nitric oxide synthase (NOS; EC 1.14.13.39) and Xanthine dehydrogenase (XDH; EC 1.1.1.204). The major goal of this work was to quantify NO production by plants, and to identify the enzymes responsible for NO production. As a major method, NO production by tobacco leaves or cell suspensions was followed under normal, non-stress conditions, and under biotic stress, through on-line measurement of NO emission into the gas phase (chemiluminescence). Plants used were tobacco wild-type (N. tabacum cv Xanthi or cv Gatersleben), NR-free mutants grown on ammonium in order to prevent NR induction, plants grown on tungstate to inhibit synthesis of functional MoCoenzymes, and a NO-overproducing nitrite reductase (NiR)-deficient transformant. Induction of HR in tobacco leaves and in cell suspensions was achieved using the fungal peptide elicitor cryptogein. Non-elicited leaves from nitrate-grown plants showed a typical NO-emission pattern where NO-emission was low in dark, higher in the light and very high under dark-anaerobic conditions. Even at maximum rates, NO production in vivo was only a few percent of total NR activity (NRA). Consistent with that, with a solution of purified NR as a simple, “low quenching” system, NO-emission was also about 1 % of NRA. Thus, NO scavenging by leaves and stirred cell suspensions appeared small and NO-emission into purified air should give a reliable estimate of NO production. NO-emission was always high in a NiR-deficient transformant which accumulated nitrite, and NO-emission was completely absent in plants or cell suspensions which did not contain NR. Thus, in healthy plants or cell suspensions, NO-emission was exclusively due to the reduction of nitrite to NO, mainly by cytosolic NR. In addition to nitrite, cytosolic NADH appears as an important factor limiting NO production. Unexpectedly, plants (in absence of NR) were able to reduce nitrite to NO under anaerobic conditions through an unknown enzyme system that was not a MoCo-enzyme and was cyanide-sensitive. When infiltrated into leaves at nanomolar concentrations, the fungal elicitor cryptogein provoked cell death in tobacco leaves and cell suspensions. The HR could be prevented by the NO-scavengers PTIO or c-PTIO, suggesting that NO production was indeed required for the HR. However, the product of the reaction of c-PTIO with NO, c-PTI, also prevented cell death without quenching NO emission. Thus, prevention of cell death by c- PTIO is no proof for an involvement of NO. No differences were found in the HR induction between NR-free plants and/or cell suspensions and WT plants. Thus, NR appears not necessary for the HR. Further, and in contrast to literature suggestions, a continuously high NO-overproduction by a NiR-free mutant did not interfere with the development of the HR. Most surprisingly, no additional NO-emission from tobacco leaves was induced by cryptogein at any phase of the HR. In contrast, some NO-emission, paralleled by nitrite accumulation, was detected 3-6 h after cryptogein addition with nitrate grown cell suspensions, but not with NR free, ammonium- grown cells. Thus, induction of NO-emission by cryptogein appeared somehow correlated with NR and nitrite, at least in cell suspensions. But since cryptogein induced the HR even in NR-free cell suspensions, this nitrite-related NO- emission was not required for cell death. NOS inhibitors neither prevented cell death nor did they affect nitrite-dependent NO-emission. Thus, in total these data question the often proposed role of NO as a signal in the HR, and of NOS as source for NO.
Im Rahmen dieser Arbeit wurden visuelle Einflüsse auf die Beinplatzierung beim Laufen und auf das Kletterverhalten der Fliege Drosophila melanogaster analysiert. Während sich die Beinplatzierung als vorwiegend taktil gesteuert herausstellte, ist das Klettern sowohl bezüglich der Entscheidung zur Durchführung (Motivationssteuerung) als auch bezüglich der Ausführung selbst unter präziser visueller Kontrolle. Für die Untersuchungen wurde ein Lücken-Überwindungsparadigma entwickelt und die Kinematik des Kletterns über verschieden breite Lücken mit einer eigens entwickelten 3D-Hochgeschwindigkeits-Videoanlage erstmals quantitativ beschrieben. Drei wesentliche Verhaltensanpassungen sorgen dafür, dass die Fliegen die maximal mögliche Spannbreite ihrer Beine voll ausnützen und Lücken von bis zu 170% der eigenen Körperlänge überqueren können. Das Kletterverhalten wird abhängig von der Lückenbreite initiiert und sinnlose Versuche an unüberwindbar breiten Lücken vermieden. Die visuelle Lückenbreitenmessung wurde analysiert; sie beruht auf der Auswertung von Bewegungsparallaxe beim Anlauf. Einige Erkenntnisse aus der Laufforschung an Fliegen wurden auf einem im Rahmen dieser Arbeit modifizierten hexapoden Laufroboter umgesetzt und die Verbesserungen quantifiziert.
The availability of coherent soft x-rays through the nonlinear optical process of high-harmonic generation allows for the monitoring of the fastest events ever observed in the laboratory. The attosecond pulses produced are the fundamental tool for the time-resolved study of electron motion in atoms, molecules, clusters, liquids and solids in the future. However, in order to exploit the full potential of this new tool it is necessary to control the coherent soft x-ray spectra and to enhance the efficiency of conversion from laser light to the soft x-ray region in the harmonic-generation process. This work developed a comprehensive approach towards the optimization of the harmonic generation process. As this process represents a fundamental example of \emph{light}--\emph{matter} interaction there are two ways of controlling it: Shaping the generating laser \emph{light} and designing ideal states of \emph{matter} for the conversion medium. Either of these approaches was closely examined. In addition, going far beyond simply enhancing the conversion process it could be shown that the qualitative spectral response of the process can be modified by shaping the driving laser pulse. This opens the door to a completely new field of research: Optimal quantum control in the attosecond soft x-ray region---the realm of electron dynamics. In the same way as it is possible to control molecular or lattice vibrational dynamics with adaptively shaped femtosecond laser pulses these days, it will now be feasible to perform real-time manipulation of tightly bound electron motion with adaptively shaped attosecond light fields. The last part of this work demonstrated the capability of the herein developed technique of coherent soft-x-ray spectral shaping, where a measured experimental feedback was used to perform a closed-loop optimization of the interaction of shaped soft x-ray light with a sulfur hexafluoride molecule to arrive at different control objectives. For the optimization of the high-harmonic-generation process by engineering the conversion medium, both the gas phase and the liquid phase were explored both in experiment and theory. Molecular media were demonstrated to behave more efficiently than commonly used atomic targets when elliptically polarized driving laser pulses are applied. Theory predicted enhancement of harmonic generation for linearly polarized driving fields when the internuclear distance is increased. Reasons for this are identified as the increased overlap of the returning electron wavefunction due to molecular geometry and the control over the delocalization of the initial electronic state leading to less quantum-mechanical spreading of the electron wavepacket during continuum propagation. A new experimental scheme has been worked out, using the method of molecular wavepacket generation as a tool to enhance the harmonic conversion efficiency in `pump--drive' schemes. The latter was then experimentally implemented in the study of high-harmonic generation from water microdroplets. A transition between the dominant laser--soft-x-ray conversion mechanisms could be observed, identifying plasma-breakdown as the fundamental limit of high-density high-harmonic generation. Harmonics up to the 27th order were observed for optimally laser-prepared water droplets. To control the high-harmonic generation process by the application of shaped laser light fields a laser-pulse shaper based on a deformable membrane mirror was built. Pulse-shape optimization resulted in increased high-harmonic generation efficiency --- but more importantly the qualitative shape of the spectral response could be significantly modified for high-harmonic generation in waveguides. By adaptive optimization employing closed-loop strategies it was possible to selectively generate narrow (single harmonics) and broad bands of harmonic emission. Tunability could be demonstrated both for single harmonic orders and larger regions of several harmonics. Whereas any previous experiment reported to date always produced a plateau of equally intense harmonics, it has been possible to demonstrate ``untypical'' harmonic soft x-ray spectra exhibiting ``switched-off'' harmonic orders. The high degree of controllability paves the way for quantum control experiments in the soft x-ray spectral region. It was also demonstrated that the degree of control over the soft x-ray shape depends on the high-harmonic generation geometry. Experiments performed in the gas jet could not change the relative emission strengths of neighboring harmonic orders. In the waveguide geometry, the relative harmonic yield of neighboring orders could be modified at high contrast ratios. A simulation based solely on the single atom response could not reproduce the experimentally observed contrast ratios, pointing to the importance of propagation (phase matching) effects as a reason for the high degree of controllability observed in capillaries, answering long-standing debates in the field. A prototype experiment was presented demonstrating the versatility of the developed soft x-ray shaping technique for quantum control in this hitherto unexplored wavelength region. Shaped high-harmonic spectra were again used in an adaptive feedback loop experiment to control the gas-phase photodissociation reaction of SF$_6$ molecules. A time-of-flight mass spectrometer was used for the detection of the ionic fragments. The branching ratios of particular fragmentation channels could be varied by optimally shaped soft x-ray light fields. Although in one case only slight changes of the branching ratio were possible, an optimal solution was found, proving the sufficient technical stability of this unique coherent soft-x-ray shaping method for future applications in optimal control. Active shaping of the spectral amplitude in coherent spectral regions of $\sim$10~eV bandwidth was shown to directly correspond to shaping the temporal features of the emerging soft x-ray pulses on sub-femtosecond time scales. This can be understood by the dualism of frequency and time with the Fourier transformation acting as translator. A quantum-mechanical simulation was used to clarify the magnitude of temporal control over the shape of the attosecond pulses produced in the high-harmonic-generation process. In conjunction with the experimental results, the first attosecond time-scale pulse shaper could thus be demonstrated in this work. The availability of femtosecond pulse shapers opened the field of adaptive femtosecond quantum control. The milestone idea of closed-loop feedback control to be implemented experimentally was expressed by Judson and Rabitz in their seminal work titled ``Teaching lasers to control molecules''. This present work extends and turns around this statement. Two fundamentally new achievements can now be added, which are ``Teaching molecules to control laser light conversion'' and ``Teaching lasers to control coherent soft x-ray light''. The original idea thus enabled the leap from femtosecond control of molecular dynamics into the new field of attosecond control of electron motion to be explored in the future. The \emph{closed}-loop approach could really \emph{open} the door towards fascinating new perspectives in science. Coming back to the introduction in order to close the loop, let us reconsider the analogy to the general chemical reaction. Photonic reaction control was presented by designing and engineering effective media (catalysts) and controlling the preparation of educt photons within the shaped laser pulses to selectively produce desired photonic target states in the soft x-ray spectral region. These newly synthesized target states in turn could be shown to be effective in the control of chemical reactions. The next step to be accomplished will be the control of sub-femtosecond time-scale electronic reactions with adaptively controlled coherent soft x-ray photon bunches. To that end a time-of-flight high-energy photoelectron spectrometer has recently been built, which will now allow to directly monitor electronic dynamics in atomic, molecular or solid state systems. Fundamentally new insights and applications of the nonlinear interaction of shaped attosecond soft x-ray pulses with matter can be expected from these experiments.
The experimental work of this thesis addresses the questions of whether established cell lines injected into murine blastocysts find their way back home and seed preferentially at the site of their origin. Furthermore, can they change their fate and differentiate to unrelated cell types when exposed to the embryonic environment. This survey was based on the fact that different cell lines have different potentials in developing embryos, dependent on their cellular identity. The cell lines used in this survey were AGM region-deriving DAS 104-4, DAS 104-8 cells, yolk sac-deriving YSE cells and bone marrow-deriving FDCP mix cells. These cells were injected into mouse blastocysts. Donor cells were traced in developing embryos via specific markers. Analysis of the embryos revealed that DAS cells are promiscuous in their seeding pattern, since they were found in all analysed tissues with similar frequencies. YSE cells showed preferences in seeding yolk sac and liver. YSE donor cells in chimaeric tissues were not able to change their immuno-phenotype, indicating that they did not change their destiny. Analysis of adult mice did not reveal any of YSE-derived cells donor contribution. In contrast, FDCP mix cells mostly engrafted haematopoietic tissues, although the embryos analysed by in situ hybridization had donor signals frequently in cartilage primordia, heads, and livers. Analysis of whether FDCPmix-derived cells found in foetal livers were of haematopoietic or hepatocytes nature showed that progeny of injected FDCP mix cells do not differentiate into cells that express a hepatocyte-specific marker. Further analysis showed that FDCPmix-derived donor cells found in brain express neural or haematopoietic markers. In order to reveal if they transdifferentiate to neurons or fuse with neurons/glial cells, nuclear diameters of donor and recipient cells were determined. Comparison of the nuclear diameters of recipient and donor cells revealed no differences. Therefore this suggests that progeny of FDCP mix in brain are not fusion products. Analysis of adult mice tissues revealed that presence of FDCP mix-derived cells was the highest in brains. These results confirmed the assumption that the developmental potential of the analysed cells cannot be easily modified, even when exposed to early embryonic environment. Therefore one can conclude that the analysed cell types had different homing patterns depending on their origins.
Identifizierung und Isolierung von Angiostatin aus dem Urin bei Patienten mit Prostatakarzinom
(2004)
Die Angiogenese beschreibt einen entscheidenden Schritt für Tumorwachstum und Metastasierung. Die Tendenz, neue Blutgefäße zu bilden, wird durch das Gleichgewicht angiogener und nicht-angiogener Faktoren bestimmt. In einer Reihe eleganter tierexperimenteller Versuche gelang es O`Reilly erstmals einen tumorassoziierten Inhibitor der Angiogenese, den er Angiostatin nannte, nachzuweisen und zu isolieren. Uns gelang es, im Western-Blot Angiostatin und Angiostatin-Spaltprodukte sowohl aus dem Urin von PCa-Patienten als auch aus dem Urin gesunder Probanden nachzuweisen und zu isolieren. Die anti-angiogene Wirksamkeit des von uns isolierten Proteins wurde im Endothelzellkultur-Assay bestätigt. Eine Differenzierung gesunder Personen von PCa-Patienten war aufgrund der kleinen Fallzahlen nicht möglich. Der Nachweis von Angiostatin bei Gesunden belegt aber, dass anti-angiogene Proteine unabhängig vom Vorhandensein maligner Tumore im Urin ausgeschieden werden. Es bleibt zu vermuten, dass Angiogenese-Inhibitoren ähnlich den Gerinnungsfaktoren bei Bedarf aktiviert und inaktiviert werden können. Der Angiogenese zugrunde liegende Mechanismen und beteiligte Faktoren sind Bestandteil intensiver Forschung. Unklar ist, ob Angiogenese-Inhibitoren in Zukunft in der Krebstherapie die Rolle spielen werden, die man ihnen bei ihrer Entdeckung zuschrieb.
Die Struktur, Anatomie und Physiologie des menschlichen Saccus endolymphaticus ist bis heute nicht vollständig geklärt.Bisher gilt er als Blindsack. In der vorliegenden Arbeit wurden an 46 frischen Felsenbeinpräparaten Perfusionsexperimente unternommen. Dabei konnte nachgewiesen werden, daß präformierte, dünnwandige Gefäße vorhanden sein müssen, die regelhaft in den Sinus lateralis münden. Diese Ergebnisse sind neu und müssen z.B. bei der Pathogenese des M.Meniere mit in Betracht gezogen werden.
Die instrumentelle Funktionsanalyse dient heute der Programmierung justierbarer Artikulatoren vor umfangreichen prothetischen Restaurationen, sowie der Diagnostik von Kiefergelenkserkrankungen. Für diese Zwecke wurde das System Arcus Pro der Firma KaVO EWL, Leutkirch, Deutschland entwickelt. Ziel der vorliegenden Untersuchung ist eine Äquivalenzprüfung mit bereits erprobten und zuverlässigen Systemen. Dies ist der Achsiograph 2 der SAM Präzisionstechnik, München, Deutschland und der CondyloCom LR3 der Firma Dentron, Höchberg, Deutschland. Die Prüfung erfolgt anhand der Messung von 3 Standardparametern der Kieferglelenksdiagnostik: Des sagittalen Kondylenbahnneigungswinkels, des Bennettwinkels und der initialen Bennettbewegung ( immediate side shift, ISS). Die Mittelwerte für den sagittale Kondylenbahnneigungswinkel betrugen 52° +- 10° Standardabweichung für Arcus Pro, 49° +- 9° für Achsiograph und 40° +- 9° für CondyloComp. Das gemessene Minimum betrug 18°, das Maximum 65°. Bezüglich des Bennettwinkel betrugen die Mittelwerte 7° +- 3° für Arcus Pro, 6° +- 2° für Achsiograph und 2° +- 5° für Condylocomp. Das Minimum lag hier bei – 6°, das Maximum bei 12°. Beim ISS stellen sich die Werte folgendermaßen dar: Der Mittelwert betrug 0,12 +-0,09 mm für Arcus Pro 0,17 +- 0,08 mm für Achsiograph und 0,22 +- 0,21 mm für CondyloComp. Das Minimum bildete -0,20 mm, das Maximum 0,65 mm. Statistisch ergibt sich eine hohe Korrelation und signifikante Äquivalenz für Arcus Pro mit Achsiograph bezüglich sagittaler Kondylenbahnneigungswinkel und Bennettwinkel, die Einzelfallvorhersagen für das jeweils andere System zulassen. Im Vergleich zum Condylocomp und bezüglich der initialen Bennettbewegung ergeben sich moderate Korrelationen und signifikante Unterschiede, so dass nur Gruppenvorhersagen des jeweils anderen Systems zulässig sind. Auffällig ist die hohe Übereinstimmung der beiden mechanisch-graphischen Systeme Arcus Pro und Achsiograph im Gegensatz zu den abweichenden Ergebnissen des CondyloComp. Um die Messgenauigkeit des Arcus Pro evidenzbasiert zu belegen, sind weitere Studien nötig.
Die Hüftdysplasie zählt in Deutschland mit 2 bis 4% zu den häufigsten angeborenen Fehlbildungen. In den angloamerikanischen Ländern erfolgt die Diagnose überwiegend durch die klinische Untersuchung. Die frühzeitige Diagnostik ist dank der Hüftgelenkssonographie, die routinemässig im Rahmen der U3 in Deutschland seit dem 01.01.1996 durchgeführt wird, entschieden verbessert worden. Entscheidend für die Beantwortung der Frage nach der Effizienz des Sonographie-Screenings ist die Langzeitprognose der früh erfassten Kinder. Kontrolluntersuchungen werden nach Therapieabschluss einer Hüftgelenksfehlstellung im späteren Kindesalter häufig vernachlässigt. Wir haben versucht herauszufinden, ob es bei Kindern mit angeborener Hüftdysplasie der Altersgruppe 7-12 Auffälligkeiten und Unterschiede zu hüftgesunden Kindern deselben Alters gibt. Unser Hauptaugenmerk lag auf der Myosonographie der Quadricepsgruppe. Die Studie hat erfreulicherweise gezeigt, dass die ehemals hüftkranken Kinder sich gleichermassn entwickelt haben wie ihre hüftgesunden Altersgenossen. Wir haben zudem eine auffallend höhere sportliche Aktivität der ehemals hüftkranken Kinder feststellen können.
Mit Wirkung zum 01.08.2002 ist die Schmerzensgeldregelung im BGB geändert worden. Nun gibt es Schmerzensgeld auch außerhalb des Deliktsrechts, unabhängig von der Anspruchsgrundlage. Die ursprünglich zur wirtschaftlichen Kompensation dieser Ausweitung geplante Bagatellschwelle, die geringfügige Schäden von der Ersatzfähigkeit ausgenommen hätte, ist demgegenüber nicht Gesetz geworden. Die Arbeit untersucht die rechtsdogmatischen Argumente für und gegen die tatsächlich erfolgte Ausweitung des Schmerzensgeldes sowie die ursprünglich geplante Einschränkung desselben. Dabei werden insbesondere die Motive des Gesetzgebers bei Schaffung des BGB und deren Bedeutung in der heutigen Zeit, die Funktionen des Schmerzensgeldes sowie das Verhältnis zur übrigen Rechtsordnung, vor allem zum Grundgesetz, herangezogen. Hinsichtlich der Ausweitung werden die Bereiche der vertraglichen Haftung und der Gefährdungshaftung näher betrachtet. Bezüglich der Bagatellschwelle wird vergleichend auf andere Einschränkungen von Schadensersatzansprüchen eingegangen sowie die tatsächlichen Höhe der Bagatellschwelle thematisiert. Zum Vergleich des gefundenen Ergebnisses mit der Rechtspraxis wird abschließend kurz die Einschätzung der Versicherungswirtschaft zur Reform dargestellt.
Gegenstand der vorliegenden Arbeit waren II-VI-Halbleiter basierende Mikroresonatoren. Die Ziele der Arbeit bestanden dabei hauptsächlich in: 1. Untersuchung nichtlinearer Emission und starker Exziton-Photon-Kopplung bei eindimensionalem photonischem Einschluß auch bei hohen Leistungsdichten und Temperaturen 2. Erzeugung dreidimensionalen photonischen Einschlusses 3. Untersuchung nichtlinearer Emission in photonischen Punkten 4. Nachweis starker Kopplungseffekte in photonischen Punkten
The Galactic Starburst Region NGC 3603 : exciting new insights on the formation of high mass stars
(2004)
One of the most fundamental, yet still unsolved problems in star formation research is addressed by the question "How do high mass stars form?". While most details related to the formation and early evolution of low mass stars are quite well understood today, the basic processes leading to the formation of high mass stars still remain a mystery. There is no doubt that low mass stars like our Sun form via accretion of gas and dust from their natal environment. With respect to the formation of high mass stars theorists currently discuss two possible scenarios controversely: First, similar to stars of lower masses, high mass stars form by continuous (time variable) accretion of large amounts of gas and dust through their circumstellar envelopes and/or disks. Second, high mass stars form by repeated collisions (coalescence) of protostars of lower masses. Both scenarios bear difficulties which impose strong constrains on the final mass of the young star. To find evidences for or against one of these two theoretical models is a challenging task for observers. First, sites of high mass star formation are much more distant than the nearby sites of low mass star formation. Second, high mass stars form and evolve much faster than low mass star. In particular, they contract to main sequence, hydrogen burning temperatures and densities on time scales which are much shorter than typical accretion time scales. Third, as a consequence of the previous point, young high mass stars are usually deeply embedded in their natal environment throughout their (short) pre-main sequence phase. Therefore, high mass protostars are rare, difficult to find and difficult to study. In my thesis I undertake a novel approach to search for and to characterize high mass protostars, by looking into a region where young high mass stars form in the violent neighbourhood of a cluster of early type main sequence stars. The presence of already evolved O type stars provides a wealth of energetic photons and powerful stellar winds which evaporate and disperse the surrounding interstellar medium, thus "lifting the courtains" around nearby young stars at a relatively early evolutionary stage. Such premises are given in the Galactic starburst region NGC 3603. Nevertheless, a large observational effort with different telescopes and instruments -- in particular, taking advantage of the high angular resolution and high sensitivity of near and mid IR instruments available at ESO -- was necessary to achieve the goals of my study. After a basic introduction on the topic of (high mass) star formation in Chapter 1, a short overview of the investigated region NGC 3603 and its importance for both galactic and extragalactic star formation studies is given in Chapter 2. Then, in Chapter 3, I report on a comprehensive investigation of the distribution and kinematics of the molecular gas and dust associated with the NGC 3603 region. In Chapter 4 I thoroughly address the radial extent of the NGC 3603 OB cluster and the spatial distribution of the cluster members. Together with deep Ks band imaging data, a detailed survey of NGC 3603 at mid IR wavelengths allows to search the neighbourhood of the cold molecular gas and dust for sources with intrinsic mid IR excess (Chapter 5). In Chapter 6 I characterize the most prominent sources of NGC 3603 IRS 9 and show that these sources are bona-fide candidates for high mass protostars. Finally, a concise summary as well as an outlook on future prospects in high mass star formation research is given in Chapter 7.
Bei der Lautheitsskalierung nach dem Würzburger Hörfeld existieren potentiell Kontexteffekte bei sequentiell angebotenen Schallpegeln. Um solche Effekte zu untersuchen, wurden 26 Normalhörende, zur Hälfte aufgeteilt in männliches und weibliches Geschlecht, mit der Lautheitsskalierungsmethode nach Heller getestet. Alle Probanden wurden auf ihre Normalhörigkeit untersucht und aus der Altersgruppe zwischen 20 und 30 Jahren rekrutiert. Es wurde in vier Versuchen jeweils einer von vier Stimulustypen im Freifeld angeboten. Die Pegel (30 dB bis 90 dB in Fünferschritten) wurden in spezieller Reihenfolge präsentiert. Diese wurde so festgelegt, dass jeder Pegel jedem anderen möglichen Pegel als Vorgänger diente. So konnten sowohl die Beurteilung in Abhängigkeit vom Stimulustyp, als auch Einflüsse des Vorgängerpegels und des Vorgängerurteils auf das Lautheitsurteil untersucht werden. Bei den Stimulustypen handelte es sich um zwei schmalbandige (Sinus-Ton, Wobbel-Ton), und zwei breitbandige (CCITT-Rauschen, Sprachsignal) Reize. Die Stimuluspräsentation dauerte eine Sekunde. Die Beurteilung wurde in einem festen Zeitfenster von vier Sekunden abgefragt. Es zeigte sich, dass die Lautheitsurteile individuell von Proband zu Proband in Lage und Streuung schwankten. Zwischen weiblichen und männlichen Probanden bestanden in den Lautheitsurteilen und in den Vorgängerabhängigkeiten keine Unterschiede. Es ergab sich ein streng monotoner Anstieg der Lautheitsbeurteilung mit zunehmendem Pegel, wobei mit jeder Erhöhung um 5 dB eine statistisch signifikante Erhöhung des Lautheitsurteils einherging. Breitbandige Stimuli wurden mit ca. 3,5 hel signifikant lauter beurteilt als schmalbandige. Es bestand eine positive Abhängigkeit des Urteils sowohl vom Vorgängerpegel, als auch vom Vorgängerurteil. Die Abhängigkeit vom Vorgängerurteil war mit 0,08 hel/hel stärker als die vom Vorgängerpegel mit 0,03 dB/hel (normiert 0,036 hel/hel). Sie war probandenspezifisch, nicht geschlechtsspezifisch, aber je nach Pegel unterschiedlich. Bei den Extrempegeln 30 dB und 90 dB sowie im Bereich 50 dB und 55 dB zeigte sich nur eine schwache Vorgängerabhängigkeit. Bei den breitbandigen Reizen war sie stärker als bei den schmalbandigen.
Ziel der vorliegenden Arbeit war es, die Methode der adaptiven Pulsformung von Femtosekunden Laserpulsen in der flüssigen Phase experimentell zu realisieren. Eine Erweiterung dieser Technik auf die kondensierte Phase stellt einen wichtigen Schritt in Richtung einer breiten Anwendbarkeit zur Steuerung von chemischen Reaktionen dar. Die größere Teilchendichte im Vergleich zur Gasphase ermöglicht zum einen eine Erhöhung der erzielbaren absoluten Produktausbeuten. Andererseits ergibt sich erst dadurch die Möglichkeit, reale chemische Reaktionen, wie bimolekulare Reaktionen, gezielt zu steuern, da Stöße zwischen verschiedenen Molekülen wahrscheinlicher werden. Die Methode der adaptiven Quantenkontrolle ist für die Anwendung in der flüssigen Phase bestens geeignet, da sie eine kohärente Kontrolle von photoinduzierten molekularen Prozessen selbst in komplexen Quantensystemen erlaubt. In dieser experimentellen Umsetzung einer ,,geschlossenen Kontrollschleife'' wird die spektrale Phasenstruktur von fs-Laserpulsen in einem computergesteuerten Pulsformer moduliert. Der resultierende geformte Laserpuls wechselwirkt anschließend mit dem zu untersuchenden molekularen System und steuert aktiv die Entwicklung des erzeugten Wellenpakets auf der Potentialenergiefläche. Eine quantitative Messung der erzeugten Photoprodukte dieser Licht-Materie Wechselwirkung dient als Rückkopplungssignal eines selbstlernenden Computeralgorithmus. Der auf dem Prinzip der Evolutionstheorie arbeitende Algorithmus verbessert nun iterativ die Pulsform bis ein Optimum des gewünschten Reaktionskanals erreicht wird. Das modulierte elektrische Feld des Laserpulses passt sich somit entsprechend der gestellten Kontrollaufgabe automatisch den molekularen Eigenschaften an. Um jedoch die Anwendung dieser Technik auch in der kondensierten Phase zu demonstrieren, mussten Methoden zur Gewinnung eines Rückkopplungssignals gefunden werden. Im Rahmen dieser Arbeit wurden daher Möglichkeiten eines quantitativen Rückkopplungssignals für die adaptive Kontrolle in der flüssigen Phase untersucht, wie die Emissionsspektroskopie und die transiente Absorption im UV/VIS oder infraroten Spektralbereich. In einem ersten Experiment wurde die Emissionsspektroskopie verwendet, um einen Ladungstransferprozess (MLCT) in einem Ru(II)-Komplex ([Ru(dpb)3]2+) mit geformten fs-Laserpulsen zu steuern. Um die dominierende Intensitätsabhängigkeit der Anregung zu eliminieren, wurde die Emissionsausbeute mit dem SHG-Signal eines nichtlinearen Kristalls „normiert“. Diese Auslöschung des intensitätsabhängigen Faktors in beiden Prozessen ermöglichte es, Pulsformen zu finden, die dieses Verhältnis sowohl maximieren als auch minimieren. Ein Ansatz zur Erklärung der experimentellen Ergebnisse konnte mit Hilfe eines störungstheoretischen Modells beschrieben werden. In einem zweiten Experiment wurde erstmals eine photochemische Selektivität zwischen zwei verschiedenen Substanzen in der kondensierten Phase demonstriert. Dabei sollte die jeweilige Zwei-Photonen Anregung des Komplexes [Ru(dpb)3]2+ gegenüber dem Molekül DCM selektiv kontrolliert werden. Wiederum diente die spontane Emission beider Substanzen als Rückkopplungssignal für die Effektivität des Anregungsschritts. Verschiedene Ein-Parameter Kontrollmethoden, wie der Variation der Anregungswellenlänge, der Intensität sowie des linearen Chirps, konnten diese Kontrollaufgabe nicht erfüllen. Jedoch konnte eine Optimierung des Verhältnisses der beiden Emissionsausbeuten mit Hilfe der adaptiven Pulsformung erzielt werden. Das Ergebnis dieses Experiments zeigt, dass photoinduzierte Prozesse in zwei unterschiedlichen molekularen Substanzen trotz der Wechselwirkungen der gelösten Moleküle mit ihrer Lösungsmittelumgebung selektiv und simultan kontrolliert werden können. Das Ziel des dritten Experiments war eine gezielte Steuerung einer komplexeren chemischen Reaktion. Mit Hilfe der adaptiven Pulsformung konnte eine optimale Kontrolle der Photoisomerisierungsreaktion des Moleküls NK88 demonstriert werden. Das dazu benötigte Rückkopplungssignal für den evolutionären Algorithmus wird durch transiente Absorptionsspektroskopie im UV/VIS Spektralbereich bereitgestellt. Eine Untersuchung der Dynamik der Isomerisierungsreaktion mit Hilfe der Pump-Probe Technik erlaubte eine Zuordnung zweier verschiedener Absorptionsbereiche zu den jeweiligen Isomeren. Die Ergebnisse der Optimierung des Verhältnisses der Quantenausbeuten der beiden Isomere zeigten, dass die geformten Laserpulse eine Kontrolle der Effizienz der Photoisomerisierung in der flüssigen Phase ermöglichen. Zusammenfassend kann man sagen, dass im Rahmen dieser Arbeit mit Hilfe der fs-Lasertechnologie und der Technik der adaptiven fs-Quantenkontrolle Experimente durchgeführt wurden, die einen wichtigen Beitrag zu dem neuen Forschungsbereich der Femtochemie darstellen. Die Erweiterung dieser Technik auf die flüssige Phase beschreibt einen ersten Erfolg in Richtung einer neuartigen Chemie.
Helicobacter pylori ist ein an seine ökologische Nische hochgradig angepasstes Bakterium, das den Magen von mehr als 50% der Weltbevölkerung chronisch besiedelt. Bei 10 bis 20% der Infizierten können schwerere Krankheitsverläufe von Magengeschwüren bis hin zu Karzinomen auftreten. Die Chemotaxis-gesteuerte Motilität von H. pylori, vermittelt durch ein Bündel von 2-8 polaren Flagellen, ist für die Besiedelung und persistente Infektion des Wirtes essenziell. Mehr als 40 Komponenten des Flagellen- und Chemotaxissystems konnten mit Hilfe der beiden sequenzierten H. pylori-Genome identifiziert werden, wobei die Gene einzeln oder in kleinen transkriptionellen Einheiten über das gesamte Genom verteilt angeordnet sind. Mit der vorliegenden Arbeit sollte die Organisation und Vernetzung der transkriptionellen Regulation der Flagellenbiogenese und mögliche Querverbindungen zu anderen zellulären Funktionen in H. pylori umfassend charakterisiert werden. H. pylori verfügt über zwei unterschiedliche Flagellingene, flaA und flaB, deren Transkription von den beiden alternativen Sigma-Faktoren Sigma28 und Sigma54 kontrolliert wird. Um die transkriptionelle Regulation der beiden Gene in zwei unterschiedlichen Flagellenregulons zu untersuchen, wurde die Genexpression von flaA und flaB abhängig von der Wachstumsphase analysiert. Mit flaA- und flaB-Promotorfusionen wurde hier erstmalig ein sensitives, Biolumineszenz-basiertes Reportersystem für Expressionsstudien in H. pylori etabliert und genutzt. Die Transkriptmengen der beiden Flagellingene wurden weiterhin direkt mittels Northern Blot-Hybridisierungen und RT-PCR bestätigt. Es ergab sich eine Wachstumsphasen-abhängige, differentielle Regulation, bei der in Übereinstimmung mit der strukturellen Anordnung der Flagelline im Filament und der Zugehörigkeit der Gene zu zwei Regulationsklassen, das Verhältnis der flaA- zur flaB-Expression im Verlauf der Wachstumskurve stark anstieg. Um genomweite Analysen durchführen zu können, wurde in dieser Arbeit zunächst eine Plattform zur Untersuchung von H. pylori mit DNA-Microarrays etabliert. Hierzu wurde in Kooperation mit dem Max-Planck-Institut für Infektionsbiologie in Berlin ein PCR-Produkt-Microarray mit 1590 H. pylori-spezifischen Sonden produziert. Zusätzlich wurde ein industriell gefertigter, Oligonukleotid-basierter, H. pylori-Microarray erstmalig verwendet und validiert. Mit Hilfe der Microarray- Technologie wurden verschiedene zentrale Regulatoren der H. pylori-Flagellenbiogenese zum ersten Mal auf genomweiter Ebene untersucht. Hierzu zählten die beiden alternativen Sigma-Faktoren FliA und RpoN, der Anti-Sigma28-Faktor FlgM, das RpoN-spezifische Zwei-Komponenten System FlgS/FlgR und die Flagellen-Basalkörperkomponenten FlhA und FlhF. Bis auf die fliA- und flgM-Mutanten, die, in Übereinstimmung mit ihrer antagonistischen Funktion, Stummelflagellen bzw. eine leicht erhöhte Flagellenzahl aufwiesen, bewirkten die Mutationen in allen anderen untersuchten Genen einen flagellenlosen unbeweglichen Phänotyp. Die Klassen 2 und 3 des H. pylori-Flagellenregulons konnten durch die Analysen des FliA- und des RpoNRegulons neu definiert und um zehn neue Gene ergänzt werden. Für FlhA und FlhF konnte eine Funktion als übergeordnete Regulatoren der Klassen 2 und 3 des Flagellenregulons gezeigt werden. Des Weiteren wurden 24 Gene einer neuen regulatorischen Zwischenklasse zugeordnet. Diese Gene werden von mehr als einem Promotor kontrolliert und umfassen Flagellen- sowie Nicht-Flagellengene. Durch globale Untersuchungen von Doppelmutanten wurde die komplexe Einbindung des Anti-Sigma-Faktors FlgM in die FlhA- und FlhF-vermittelte transkriptionelle Rückkopplung nachgewiesen. Basierend auf den Ergebnissen der Arbeit konnte ein neues Modell der Regulation der Flagellenbiogenese für H. pylori entwickelt werden. Es beinhaltet drei regulatorische Genklassen mit einer intermediären Klasse, die von den drei H. pylori-Sigma-Faktoren Sigma80, Sigma54 und Sigma28 zusammen mit den assoziierten Regulatoren FlgS/FlgR und FlgM kontrolliert werden. FlgM vermittelt als Anti-Sigma28-Faktor die transkriptionelle Rückkopplung auf die Klasse 3- und, im Zusammenspiel mit FlhA, auch auf die Klasse 2-Flagellengene. FlhF kontrolliert die Expression der Klasse 2-Flagellengene durch einen FlgM-unabhängigen, bislang ungeklärten Mechanismus. Die Sigma80-abhängigen Klasse 1-Flagellengene werden, anders als bei vielen anderen Bakterien, mit Stoffwechselgenen koreguliert und beinhalten auch die Flagellenmotor- und Chemotaxisgene. Dies spiegelt die Anpassung von H. pylori an seine spezifische ökologische Nische wieder, mit der Notwendigkeit, während der gesamten Infektion die Motilität aufrecht zu erhalten.
Die vorliegende Arbeit beschäftigt sich im Gegensatz zu bisherigen Studien (überwiegend im Rahmen von Querschnittsstudien) v.a. prospektiv mit der Untersuchung der Auswirkung verschiedener Faktoren (1. Prädialysephase, 2. Wechsel von der Hämodialyse zu HDF-Behandlung, 3. Einfluß einer Angiotensin IIAntagonistentherapie sowie (durch einmalige Erhebung) „Langzeit“-HDF-Behandlung)auf den relativen genetischen Schaden, ermittelt durch den Comet-Assay und den Mikrokern-Test in peripheren Lymphozyten bei Dialysepatienten bzw. Prädialysepatienten.
In einer experimentellen Situation wurde die binaurale Lautheitssummation unter Verwendung eines des Spektrums der menschlichen Sprache ähnlichen Rauschens nach CCITT im leisen bis mittellauten Bereich (10-60 dB SPL) an 28 gesunden jungen Erwachsenen untersucht. Es konnte für die Pegelstufen 10-50 dB SPL ein signifikanter Unterschied zwischen der subjektiven Lautheitsempfindung bei monauraler versus binauraler Hörsituation nachgewiesen werden. Das bedeutet für diesen leisen Bereich, daß ein im Würzburger Hörfeld mit zwei Ohren gehörtes Geräusch lauter empfunden wird als das gleiche Geräusch in monauraler Hörsituation. Quantitativ entspricht der Unterschied etwa einem Verhältnis von 1,1 bis 1,4 entsprechend 1-3 dB SPL. Damit befindet sich das Ergebnis im mittleren Bereich der in der Literatur angegebenen Werte. Eine gelegentlich in der Literatur angeführte Abhängigkeit des Ausmaßes der Lautheitssummation vom Schalldruckpegel (stärkere oder schwächere Summation bei steigendem SPL) wurde im aktuellen Experiment nicht bestätigt.
The hoatzin (Opisthocomus hoazin) is an enigmatic bird that lives in the riparian lowlands of northern South America. Among its peculiar attributes are 1) microbial foregut fermentation, unique in birds, to convert plant cellulose in the foliage which it consumes into simple sugars, 2) an ongoing debate about the puzzling taxonomic position, although a relationship to the Cuculiformes appears likely, 3) adaptive wing claws in the young which are used for climbing, and 4) co-operative breeding behaviour. Despite the information available on digestive mode and taxonomy little has been published on its breeding biology and behaviour and until now almost all knowledge was based on a study in the savannah of Venezuela. This is the first detailed study of the hoatzin’s nesting ecology in a rainforest habitat. From 1995-1998 and in 2000 I monitored a hoatzin population which consisted of approximately 700 individuals in an Amazonian rainforest in Ecuador situated in the Cuyabeno Wildlife Reserve (between 0°02’ N, 76°0’ W, 0°03’ S, and 76°14’ W). The area is composed of various black water lagoons and small rivers, flooded forests and terra firme forest. Primarily, I examined group composition and breeding pattern and success related to traits such as clutch and egg size, offspring sex ratio and the number of parents involved in a common breeding attempt. Apart from standardised observations and monitoring I took blood samples from chicks, which were later used for molecular sexing and for DNA fingerprints. Food plants were collected and determined and a rough habitat mapping was conducted. Since the impacts of boat tourism in the area became apparent I investigated the interactions of adult and young hoatzins with tourists and measured the plasma concentration of the hormone corticosterone in chicks as an indicator of stress. Each chapter has its own introduction to the specific topic and can be read independently. The main findings of this study are: The reproduction of the hoatzin was timed strictly following the bimodal rainy pattern in the area. There was only one breeding attempt per year. Only 18% of breeding attempts ended successfully with at least one fledgling. Incubation started with the first egg laid and led to hatching asynchrony. In most cases only the A-chick survived and there is evidence for a brood reduction strategy. I observed egg size variation patterns both within the clutches and between the clutches. Approximately 80% of breeding attempts were carried out with auxiliaries. Units with alloparentals had a higher breeding success than single pairs. The results indicate a trade-off between helping and group size. DNA band-sharing comparisons revealed the existence of joint-nests, where several females laid their eggs in one single nest. The clutches of these joint-nests suffered severe egg loss during all stages of incubation. Breeding success did not differ between single- and joint-nests. The primary offspring sex ratio was biased towards daughters. There was no differential mortality between the sexes until fledging. Individual breeding units employed an adaptive production of offspring of each sex according to their current group size. Rainforest tourism negatively influenced the survival and growth of young, not yet fledged hoatzins. In addition tourist-exposed young showed a stronger hormonal stress response than their conspecifics from undisturbed sites. In contrast, breeding adults appear to have habituated to tourist boats and exposure to observers.
Im Zeitraum von Mai 1981 bis Dezember 2001 wurden insgesamt 1106 Patienten mit einem Plattenepithelkarzinom der Mundhöhle, des Oropharynx oder der Lippe an der Klinik für Mund-, Kiefer- und Gesichtschirurgie der Universität Würzburg behandelt. Bei allen Patienten wurde eine Maximaltherapie angestrebt, möglichst in Form einer präoperativen Radio-Chemo-Therapie und einer folgenden radikalen Resektion des Karzinoms im Gesunden, gegebenenfalls unter Einbeziehung der ableitenden Lymphwege. Fanden sich bei der pathologischen Untersuchung des Resektionspräparates vitale Tumorzellen am Resektionsrand, so wurde der Patient einer Nachresektion und/oder einer postoperativen Bestrahlung unterzogen. Zum Abschluss der vorliegenden Untersuchung, wurde der Status der Würzburger Patienten bzw. deren Todeszeitpunkt ermittelt. Die Dokumentation des Patientengutes erfolgte retrospektiv über Informationen aus den Tumordokumentationsbögen (II. Version) der Arbeitsgemeinschaft Deutscher Tumorzentren (ADT). Die ADT-Tumorbögen erfassen 139 Tumorparameter auf den Gebieten der Anamnese, Befunderhebung, Prätherapeutik, Therapie und Follow-Up. Die weitere Dokumentation erfolgte auf der Basis der klinischer Untersuchungen, Patientendokumentationen, OP-Buch und OP- Berichten. Die Patienten wurden nach Abschluss der Therapie in ein ambulantes Tumornachsorgeprogramm aufgenommen, dass Beobachtungszeiträume bis zu 20 Jahren postoperativ erreicht wurden. Darüber hinaus gaben die abgelegten Karteikarten im Archiv Aufschluss über bereits verstorbene Patienten. Da auf diesem Wege nur ein geringer Teil der Patienten erfasst werden konnte, wurden die gesetzlichen Krankenkassen mit einem Registerformular des DÖSAK angeschrieben. In manchen Fällen verweigerten die Krankenkassen aus angeblich datenschutzrechtlichen Gründen die Auskunft oder konnten aufgrund eines Wechsels zu einer anderen Krankenkasse keine Auskunft geben. In diesen Fällen wurde eine Anfrage bei den örtlichen Einwohnermeldeämtern gemacht, die durch den auf den Patientenkarten angegebenen Wohnort ermittelt wurden. Andere Patienten wurden direkt durch Telefonate über ihr derzeitiges Wohlergehen befragt.
Hintergrund: Mikrokerne sind Chromosomenfragmente, die nicht in den Hauptkern integriert wurden und im Zytoplasma von proliferierenden Zellen nach ionisierender Strahlung oder Behandlung mit mutagensierenden Substanzen zu finden sind. In vielen Fällen konnte gezeigt werden, dass die Mikrokernfrequenz als Indikator für den strahleninduzierten Schaden dienen kann. Humane Lymphozyten und Fibroblasten von Patientinnen mit Brustkrebs nach Brusterhaltender Therapie wurden bestrahlt, im Mikrokerntest ausgewertet und die Ergebnisse mit den klinischen Akutreaktionen verglichen. Methode: Beide Zelltypen der 24 Patientinnen mit dem selben Bestrahlungsproceder (50 Gy + 10 Gy Boost) und ohne Chemotherapie wurden untersucht. Die Normalgewebsreaktionen wurden unter Verwendung der RTOG-Kriterien bestimmt. Die Zellen wurden in vitro mit 0-, 1-, 2-Gy-Einmaldosis-Bestrahlung (Lymphozyten) bzw. 0-, 2-, 4-Gy-Einmaldosis-Bestrahlung behandelt, über 72 h kultiviert, auf Objektträgern fixiert und bei 400 - 1000facher Vergrößerung (Fluoreszenzmikroskop) ausgewertet. Die Zellteilung der Lymphozyten wurde mittels Cytochalasin B (Cyt B) inhibiert. Ergebnisse: Es konnte keine signifikante Korrelation der in-vitro-Strahlenempfindlichkeit und den Normalgewebsreaktionen beobachtet werden. Des weiteren wurde kein Zusammenhang zwischen der Strahlenempfindlichkeit der lymphozyten und den Fibroblasten, die vom selben Spender gewonnen wurden, beobachtet. Zusammenfassung: Die Daten unterstützen nicht den Nutzen des Mikrokern-Testes in der Vorhersage von Normalgewebsreaktionen auf die Strahlentherapie bei Malignompatienten.
The four-dimensional Minkowski space is known to be a good description for space-time down to the length scales probed by the latest high-energy experiments. Nevertheless, there is the viable and exciting possibility that additional space-time structure will be observable in the next generation of collider experiments. Hence, we discuss different extensions of the standard model of particle physics with an extra dimension at the TeV-scale. We assume that some of the gauge and Higgs bosons propagate in one additional spatial dimension, while matter fields are confined to a four-dimensional subspace, the usual Minkowski space. After compactification on an S^1/Z_2 orbifold, an effective four-dimensional theory is obtained where towers of Kaluza-Klein (KK) modes, in addition to the standard model fields, reflect the higher-dimensional structure of space-time. The models are elaborated from the 5D Lagrangian to the Feynman rules of the KK modes. Special attention is paid to an appropriate generalization of the Rxi-gauge and the interplay between spontaneous symmetry breaking and compactification. Confronting the observables in 5D standard model extensions with combined precision measurements at the Z-boson pole and the latest data from LEP2, we constrain the possible size R of the extra dimension experimentally. A multi-parameter fit of all relevant input parameters leads to bounds for the compactification scale M=1/R in the range 4-6 TeV at the 2 sigma confidence level and shows how the mass of the Higgs boson is correlated with the size of an extra dimension. Considering a future linear e+e- collider, we outline the discovery potential for an extra dimension using the proposed TESLA specifications as an example. As a consistency check for the various models, we analyze Ward identities and the gauge boson equivalence theorem in W-pair production and find that gauge symmetry is preserved by a complex interplay of the Kaluza-Klein modes. In this context, we point out the close analogy between the traditional Higgs mechanism and mass generation for gauge bosons via compactification. Beyond the tree-level, the higher-dimensional models studied extensively in the literature and in the first part of this thesis have to be extended. We modify the models by the inclusion of brane kinetic terms which are required as counter terms. Again, we derive the corresponding 4D theory for the KK towers paying special attention to gauge fixing and spontaneous symmetry breaking. Finally, the phenomenological implications of the new brane kinetic terms are investigated in detail.
In den letzten Jahren wurden große Fortschritte in der Aufklärung von Mechanismen der Protonensensibilität auf molekularer Ebene gemacht, die ein wesentliches Element der Nozizeption darstellt. In dieser Arbeit wurde der Einfluss von den in diesem Zusammenhang entdeckten Kanälen TRPV1 und ASIC3 auf die Protonensensitivität von nativen Spinalganglienneuronen, sowie Unterschiede zwischen der IB4-positiven und der IB4-negativen Population untersucht. Hierzu wurden Patch-Clamp-Studien an isolierten Neuronen von TRPV1-defizienten und ASIC3-defizienten Mäusen durchgeführt. Die Ergebnisse dieser Experimente bestätigen dabei die wesentliche Rolle von TRPV1 für die Protonensensibilität. Insbesondere für nicht desensibilisierende Komponenten von protoneninduzierten Strömen, die für die Transduktion extrazelluärer azidotischer Schmerzzustände in eine anhaltende Erregung des nozizeptiven Systems verantwortlich sind, ist TRPV1 von großer Bedeutung. Diese sind in den TRPV1-defizienten Neuronen stark reduziert. Der Einfluss von ASIC3 auf diese Komponenten ist hingegen gering, auch wenn es Hinweise auf eine Beteiligung dieses Rezeptors an diesen Komponenten gibt. Größere Bedeutung hat ASIC3 für schnell desensibilisierende Komponenten der Reaktion dieser Neurone auf Protonen, die von ASIC3-defizienten seltener als von Wildtyp-Neuronen gezeigt werden. Die Bedeutung dieser transienten Komponenten ist nicht geklärt, wahrscheinlich erfüllen sie eine modulatorische Funktion, nicht nur im nozizeptiven System. Noch wenig ist über die funktionellen Unterschiede der zwei verschiedenen Subpopulationen nozizeptiver Neurone bekannt, die durch die Bindung des Isolektins B4 differenziert werden können. Diese Arbeit gibt Hinweise darauf, dass sich diese auch in ihrer Protonensensitivität unterscheiden. Das könnte Ausdruck dafür sei, dass diese an der Wahrnehmung unterschiedlicher Schmerzzustände beteiligt sind. Die Charakterisierung der Mechanismen des komplexen nozizeptiven Systems auf zellulärer und molekularer Ebene ist Vorraussetzung zur Entwicklung von gezielt wirkenden, analgetischen Pharmaka. Die schon lange bekannte Wirksamkeit von Capsaicin – dem wohl bekanntesten Agonisten von TRPV1 – bei verschiedenen schmerzhaften Zuständen und fortschreitende Erkenntnisse über die Bedeutung dieses und der ASIC-Rezeptoren bei der Wahrnehmung von schmerzassoziierter Gewebsazidose, zeigt Wege auf, über die solche Medikamente ihre Wirkung entfalten könnten.
Die gründliche Tatsachenfeststellung ist elementare Voraussetzung für die Richtigkeit asyl-rechtlicher Entscheidungen. Die Arbeit unterzieht die asylgerichtliche Praxis einer kritischen Analyse und deckt deren Widersprüche und normativ nicht gerechtfertigten Eigenheiten auf mit dem Ergebnis, dass die Gerichte der Verpflichtung zur umfassenden Sachverhaltsaufklä-rung nicht nachkommen, sondern durch extensive Mitwirkungspflichten die Verantwortung für erfolglosen Rechtschutz dem Asylkläger aufbürden.
Die vorliegende Arbeit befasst sich mit der Synthese und Charakterisierung allosterer Modulatoren muscarinischer Rezeptoren. Allostere Modulatoren binden an einer topographisch anderen Stelle am Rezeptor als klassische orthostere Liganden und sind so in der Lage, die Dissoziation und die Assoziation orthosterer Agonisten und Antagonisten zu beeinflussen. Die fünf Subtypen des Muscarinrezeptors M1-M5 unterscheiden sich vor allem in der Aminosäuresequenz der in den äußeren Bereichen des Rezeptorproteins vorhandenen Loops, während sie im Bereich des Rezeptorkanals, wo die orthostere Bindungsstelle lokalisiert ist, eine hohe Sequenzhomologie aufweisen. Die gemeinsame Bindungsstelle allosterer Modulatoren des M2-Rezeptors befindet sich im weniger konservierten extrazellulären Bereich. Somit sind allostere Modulatoren in der Lage, spezifisch an einen der Rezeptorsubtypen zu binden. Als Leitstruktur zum Entwurf der im Rahmen dieser Arbeit synthetisierten Verbindungen diente die Bis(ammonium)alkanverbindung W84. Über Weg A wurden Phthalsäure- bzw. Naphthalsäureanhydridderivate in einer Kondensationsreaktion mit dem entsprechenden N,N-Dimethylpropan-1,3-diaminderivat zum jeweiligen Phthalimidopropylaminderivat umgesetzt. Durch die Reaktion von zwei Äquivalenten des Amins mit einem Äquivalent 1,6-Dibromhexan wurden dann die symmetrischen W84-Derivate erhalten. Um die unsymmetrischen W84-Derivate zu erhalten, musste zunächst das jeweilige Phthalimidopropylamin einseitig durch 1,6-Dibromhexan alkyliert werden. Im letzten Schritt wurden äquimolare Mengen der alkylierten Verbindung und eines Phthalimidopropylamins umgesetzt. Da sich im Laufe der Arbeit die Methylierung an Position 2 der Propylketten als kritische Position zur Beeinflussung der Gleichgewichtsbindung herausstellte, wurden Verbindungen hergestellt, die an den Propylketten Alkylgruppen verschiedener Länge tragen. Aus diesem Grund wurde Syntheseweg B entwickelt. Zunächst wurden in mehreren Stufen, ausgehend von Malonsäurediethylester, einfach und zweifach mit Alkylgruppen substituierte 1,3-Dibrompropanderivate hergestellt. Diese wurden dann mit Kaliumphthalimid zu den jeweiligen 3-Brompropylphthalimidderivaten umgesetzt. Zwei Äquivalente dieser 3-Brompropylphthalimide reagierten mit einem Äquivalent N,N,N’,N’-Tetramethyl-1,6-hexandiamin zu den entsprechenden symmetrischen W84-Derivaten. Ein weiteres Ziel der Arbeit bestand darin, stark fluoreszierende W84-Derivate herzustellen. Die fluoreszierenden Eigenschaften N-substituierter Naphthalimide könnten zur direkten Charakterisierung allosterer Interaktionen oder zur Verfolgung des „Rezeptor-Traffickings“ mittels Fluoreszenzkorrelationsspektroskopie genutzt werden. Deshalb wurden in Position 3 und 4 des Naphthalimidringes des potentesten allosteren Modulators Aminogruppen eingeführt. Hexamethonio-Derivate beeinflussen in nennenswertem Maße bisher nur die Bindung von Antagonisten am M2-Rezeptor. Da die allostere und die orthostere Bindungsstelle räumlich nahe zusammenliegen, wurde der Versuch unternommen, einen orthosteren Agonisten und einen allosteren Modulator in einem Molekül miteinander zu verknüpfen. Es wurden zwölf Hybridmoleküle aus einem Teil des hochaffinen allosteren Modulators 3a und Derivaten des Muscarinagonisten Oxotremorin-M, verbunden durch aliphatische Spacer verschiedener Länge, hergestellt. In pharmakologischen Testungen soll aufgeklärt werden, ob es möglich ist, mit einem Agonist/Alloster-Hybridmolekül gleichzeitig die orthostere und die allostere Bindungsstelle zu besetzen. Die pharmakologische Testung der synthetisierten Verbindungen erfolgte durch Radioligandbindungsstudien. Der allostere Effekt der Testsubstanzen wurde indirekt über die Verzögerung der Dissoziation des radioaktiv markierten orthosteren Antagonisten [3H]N-Methylscopolamin bestimmt. Alle bisquartären Testverbindungen weisen deutlich höhere Affinitätswerte als die Leitstruktur W84 auf. Die 1,8-Naphthalimid-substituierten Verbindungen mit gleichzeitiger zweifacher Methylierung erwiesen sich als hochaffin und zugleich positiv kooperativ. Die wirksamste Verbindung dieser Serie ist Verbindung 3a (Naphmethonium), deren Affinität zum NMS-besetzten Rezeptor im einstelligen nanomolaren Bereich liegt (pEC50 = 8.36). Somit stellt Naphmethonium den potentesten in der Literatur bekannten allosteren Modulator des M2 Rezeptors dar. Mittels QSAR-Analysen wurden die ermittelten Affinitäten zum freien und zum NMS-besetzten Rezeptor in Zusammenhang mit verschiedenen physikochemischen Parametern gebracht. Die Affinität zum NMS-besetzten Rezeptor der Verbindungen der Serie 2 lässt sich mit hoher Güte durch das Volumen eines lateralen N-Methylimids in Kombination mit der benachbarten Dimethylierung der Propylkette beschreiben. Somit wird deutlich, dass zur Erzielung von positiver Kooperativität die Kombination aus einem hochaffinen aromatischen Imid in direkter Nachbarschaft zu einer 2,2-Alkylpropylkette essentiell ist.
Phosphorus and nitrogen containing ligands were examined in terms of their coordination flexibility. Combining these donor atoms of different hardness or softness in one molecule leads to the design of polyfunctional, ambidentate ligand systems with unique properties, because the different features associated with each donor atom confer unique reactivity to their metal complexes. The phosphane Ph2P(CH2Py) (Py = 2-pyridyl) is a very versatile starting material for the preparation of highly flexible, hemilabile, ambident ligands. C-deprotonation of this phosphane yields a Janus head, responding very sensitive to the Lewis-acidity and the charge concentration of the coordinated metal, adapting its coordination mode to the electronic requirements of the cation (electronic differentiation). Thus, bidentate (P,N)-chelating, tridentate (P,N)-chelating together with C-coordination and (C,N)-coordination is observed in the different metal complexes discussed in this work. Additionally, the oxidized derivative of the abovementioned phosphane, the iminophosphorane Ph2P(CH2Py)(NSiMe3), is discussed. The C-deprotonated anion of this iminophosphorane prefers (N,N’)-side arm- rather than C-coordination. The electron deficient pyridyl substituent at the C-atom leads to charge delocalization in the anionic [Ph2P(CHPy)(NSiMe3]-moiety. The bonding parameters of the iminophosphorane and all its derivatives, together with the almost fixed 15N-NMR resonances for the imino nitrogen atoms in these compounds prove that hypervalent central phosphorus is not required to describe the bonding situation in iminophosphoranes.
Im Rahmen dieser Arbeit wurden offene Fragen zur Objektwahl, zur Objektbeibehaltung und zur Aufgabe von Zielobjekten bei laufenden Taufliegen (Drosophila melanogaster) untersucht. Die Erkenntnisse zur Objektwahl wurden als kybernetisches Modell formuliert, auf einem eigens dafür konstruierten, autonom navigierenden Roboter mit Kameraauge implementiert und dessen Verhalten bei verschiedenen Landmarkenkonstellationen quantitativ mit dem Orientierungsverhalten laufender Fliegen verglichen. Es war bekannt, dass Drosophila in einer Wahlsituation zwischen unterschiedlich weit entfernten Objekten eine ausgeprägte Präferenz für nahe Objekte zeigt, wobei die Entfernung über das Ausmaß der retinalen Bildverschiebung auf dem Auge (Parallaxe) erfasst wird. In der vorliegenden Arbeit wurde analysiert, ob die Parallaxe streng aus der Eigenbewegung der Fliege resultieren muss oder ob Eigenbewegung der Objekte Nähe vortäuschen und deren Attraktivität erhöhen kann. Es wurde gezeigt, dass die Präferenz für ein Objekt bei Drosophila umso größer wird, je mehr Bewegung dessen Abbild auf der Retina erzeugt; die relative Verschiebung des Objektabbildes muss dabei nicht mit der Eigenbewegung der Fliege gekoppelt sein. Überraschenderweise verschwand die Präferenz für nahe Objekte, wenn eine zusammenstehende Gruppe aus einer nahen und mehreren fernen Objekten präsentiert wurden, solange sie zusammen einen Sehwinkel von weniger als etwa 90° einnahmen. Diese Beobachtung ist konform mit einer Vorstellung, wonach Bewegung über größere Augenbereiche integriert und nicht einzelnen Objekten zugeordnet wird. Obwohl Drosophila bei gleichem Präsentationsort auf der Retina die größere parallaktische Bewegung bevorzugte, wurden bei gleicher Entfernung dennoch frontalere gegenüber lateraleren Objekten bevorzugt. Es wird postuliert, dass der frontale und der caudale Sehbereich eine Verstärkung erfahren, die die physikalisch bedingt geringere Parallaxe überkompensiert. Laufende Fliegen reagieren verzögert auf die Präsentation eines Objekts; dies wird im Sinne einer zeitlichen Bewegungsintegration interpretiert. Die darauf folgende Richtungsänderung hängt vom Präsentationswinkel des Objektes ab. Erscheint das Objekt frontolateral, findet eine Hinwendung statt, erscheint es caudolateral, kommt es bevorzugt zur Abwendung. Eine weitere wichtige kognitive Leistung der Fliege ist das Aufgeben eines zuvor ausgewählten Ziels, wenn sich dieses Ziel während des Anlaufs als unerreichbar herausstellt. In der vorliegenden Arbeit wurde gezeigt, dass Fliegen mit stark reduzierten Pilzkörpern erheblich mehr Zeit benötigen als wildtypische Fliegen, um vom gewählten Zielobjekt abzulassen. Dieser dem Perseveranzverhalten bei Parkinson-kranken Menschen ähnliche Phänotyp wurde unabhängig von der Methode der Ausschaltung der Pilzkörper gefunden. Die Dauer der Perseveranz nahm mit zunehmender Attraktivität des Zielobjekts, d. h. mit abnehmender Distanz, zu. Es wird vorgeschlagen, dass die Pilzkörper für die Evaluierung von eingehender sensorischer Information oder für Entscheidungsfindungen im Allgemeinen benötig werden. Basierend auf diesen Ergebnissen wurde ein Minimalmodell für die visuelle Orientierung nach Landmarken entwickelt. Das Modell beinhaltet eine zeitliche Integration des optischen Flusses in einem frontolateralen und einem caudolateralen Kompartiment pro Auge. Je nachdem, in welchem Kompartiment eine festgesetzte Schwelle zuerst erreicht wird, kommt es entweder zu einer Hin- (frontolateral) oder zu einer Abwendungsreaktion (caudolateral). Eine Gewichtungsfunktion kompensiert die geringe parallaktische Verschiebung in diesen Sehregionen. Das Modell wurde in einem mobilen Roboter mit Kameraauge implementiert und mit dem visuellen Orientierungsverhalten der Fliege quantitativ verglichen. Der Roboter war in der Lage, viele Aspekte der Landmarkenwahl von laufenden Fliegen erfolgreich zu reproduzieren und fliegenähnliches, autonomes Orientierungsverhalten unter verschiedenen Landmarkenkonfigurationen zu zeigen.
Die Allotransplantation der Epithelkörperchen stellt eine gute Alternative zur konservativen Therapie des permanenten Hypoparathyreoidismus dar; dennoch konnten die bisherigen langfristigen Ergebnisse von anderen Gruppen nicht reproduziert werden. Die Standardisierung der Transplantationsparameter und das so angestrebte langfristige Überleben des Transplantates sind essenzielle Voraussetzungen für die erfolgreiche klinische Allotransplantation von Nebenschilddrüsengewebe. In-Vitro-Untersuchungen der Mikroverkapselungsqualität, der Vitalität und der Funktion des mikroverkapselten Gewebes kann beim Auswählen des optimalen Transplantates für die humane Allotransplantation helfen.
Beobachtet man das Teilnehmerfeld bei einer Laufveranstaltung, so zeigt sich darin eine heterogene Struktur. Sowohl Läuferinnen wie auch Läufer mit den unterschiedlichsten anthropometrischen Dimensionen (z.B. klein versus groß, schwer versus leicht) und im verschiedensten Alter haben das Laufen für sich entdeckt. Daher stellt sich die Frage, ob diese Heterogenität im Zusammenhang mit der Ausprägung bestimmter funktioneller Sportschuhparameter beim Laufschuh berücksichtigt wird. Basierend auf den Ergebnissen einer Literaturanalyse, in der sich kein Anhalt für den Einsatz von funktioneller Gradierung im Sportschuhbau findet, soll diese Studie überprüfen inwieweit diese Annahme stimmt. Des Weiteren sollte auch geprüft werden, inwiefern Läufer die Gradierung funktioneller Sportschuhparameter für wünschenswert bzw. notwendig erachten. Um die Annahme zu überprüfen, wurde eine Benchmarkstudie durchgeführt, in der vier handelsübliche Laufschuhmodelle in neun verschiedenen Größen auf ihre mechanischen Eigenschaften mittels dynamischer Materialtests untersucht wurden. In einem zweiten Schritt wurde eine Feldstudie sowohl in Mitteleuropa, wie auch in Nordamerika durchgeführt. An dieser Studie nahmen 244 Läuferinnen und 227 Läufer teil. Jeder Studienteilnehmer lief und evaluierte mittels eines standardisierten Fragebogens jedes der sieben Testschuhmodelle jeweils in einer separaten Trainingseinheit für mindestens 30 Minuten. Als Basismodell diente dabei das Laufschuhmodell adidas® Unity. Dieses Basismodell wurde in den definierten Vor-, Mittel- und Rückfußsegmenten durch die Variation der Materialhärte modifiziert. Im Rahmen der Eingangsuntersuchung wurden neben der Aufnahme der anthropometrischen Daten und der Daten der Trainingsgestaltung auch die Laufschuhpräferenzen der Studienteilnehmer bestimmt. Daraufhin folgten eine klinische Untersuchung und eine mittels 2D-Scanner erhobene fußanthropometrische Vermessung. Die Bestimmung der Laufschuhpräferenzen zeigt, dass neben der Passform die Kaufmerkmale Stabilität, Dämpfung im Rückfuß und auch das Abrollverhalten die entscheidenden Kaufkriterien bei der Auswahl eines Laufschuhs darstellen. Hinsichtlich der geschlechtsspezifischen Differenzierung lässt sich zusammenfassen, dass Männer gegenüber Frauen eher härtere respektive steifere Dämpfungs-, Torsions- sowie Vorfußflexibilitätseigenschaften präferieren. Die Analyse der geographischen Differenzierung zeigt, dass Nordamerikaner signifikant mehr an weicheren Dämpfungseigenschaften interessiert sind als Mitteleuropäer. Die Ergebnisse der subjektiven Evaluierung der Testschuhmodifikationen im Feld und die Analyse der Faktorenanalyse deuten darauf hin, dass nicht jeder analysierte Sportschuhparameter durch den Athleten differenziert wahrgenommen und folglich isoliert evaluiert werden kann. Hinsichtlich der Graduierung des Abrollverhaltens wird, basierend auf den Studienergebnissen, eine schuhgrößenabhängige Graduierung empfohlen, die in zwei Sektoren unterteilt ist. In diesem Zusammenhang umfasst der Gradierungssektor I die Läufergruppe mit einer Schuhgröße von 3.5 UK bis einschließlich 6.0 UK. Diese Läufergruppe ist durch kleinere bzw. kürzere fußanthropometrische Dimensionen sowie durch eine kleinere Körpergröße und geringeres Körpergewicht charakterisiert. Laufschuhe innerhalb dieser Schuhgrößen sollten daher eine eher flexible Dynamische Flexibilität vorweisen. Gradierungssektor II beinhaltet alle Läufer ab einer Schuhgröße von 6.5 UK bis 15.5 UK. Laufschuhe für diese Läufergruppe sollten eher moderate Dynamische Flexionseigenschaften besitzen. Unabhängig von dieser „Basisempfehlung“ wird für den (umfangreichen) Gradierungssektor II aufgrund der starken Heterogenität der Laufschuhpräferenzen eine Auswahl zwischen zwei verschiedenen Ausprägungen des Abrollverhaltens bezüglich eines Laufschuhmodells vorgeschlagen. Auch diese beiden Ausprägungen der Dynamischen Flexionseigenschaften sollten im moderaten Bereich liegen. Ähnlich wie bei der geographischen Gradierung der Dämpfungseigeschaften wird aufgrund der Ergebnisse neben einer schuhgrößenabhängigen Gradierung auch eine geographische Gradierung des Abrollverhaltens vorgeschlagen. Auch in diesem Zusammenhang wird empfohlen, die Dynamischen Flexionseigenschaften von Laufschuhen für den nordamerikanischen Markt geringfügig flexibler zu gestalten. Im Zusammenhang mit der präferierten Ausprägung der Vorfußflexibilitätseigenschaften bestand das Ziel bezüglich der Untersuchung zur Fußanthropometrie in der Bestimmung der anatomischen Rotationszentren der Metatarsophalangealgelenke , welche die entsprechende Voraussetzung für die richtige Platzierung der Flexionszonen darstellen. Aufgrund der „Homogenität“ der Metatarsal-Längen-Indizes im Zusammenhang mit der Analyse der ausgewählten Gruppierungsvariablen, ist es nicht notwendig, eine Gradierung hinsichtlich der Lage bzw. der Platzierung der Flexionszonen als Einflussgröße der Dynamischen Flexibilität vorzunehmen. Abschließend ist festzustellen, dass zwar die Sportschuhindustrie keine systematische Gradierung von funktionellen Sportschuhparametern am Laufschuh berücksichtigt bzw. vornimmt, jedoch der Markt (Läufer bzw. Kunde) die Gradierung funktioneller Sportschuhparameter fordert bzw. wünscht.
Von der Biotechnologie erhofft man sich Verbesserung hinsichtlich der Lebensqualität der Menschen sowie ein Wachstum von Wirtschaft und Arbeitsplätzen. Aufgrund der technologischen Risiken und der mit dem Einsatz der Biotechnologie und der Gentechnik verbundenen moralischen Konflikte fordern nicht nur Kritiker der Biotechnologie und Gentechnik einen verantwortungsvollen und behutsamen Umgang mit den neuen technologischen Möglichkeiten. Trotz dieser Forderung haben bislang nur wenige Unternehmen der Biotechnologie-Industrie ethische Fragen durch institutionalisierte Ethikmaßnahmen in den Unternehmensalltag integriert. Beispiele für derartige Maßnahmen sind Ethik-Kodizes oder Ethik-Komissionen. Aufbauend auf einer ausführlichen Analyse der formellen und informellen Institutionen sowie der Governance Structures in der Biotechnologie-Industrie wird im Rahmen der Arbeit untersucht, welchen Besonderheiten eine Unternehmensethik in der Biotechnologie-Industrie unterliegt. Beispielsweise wird analysiert, welche Verantwortung Unternehmen, Unternehmer und Mitarbeitern bei der Vermeidung und Beseitigung moralischer Konflikte zukommt. Ferner wird dargestellt, wie Unternehmen Verantwortung übernehmen können, welchen Beitrag Unternehmen bei der Lösung und Vermeidung moralischer Konflikte leisten können und welche Möglichkeiten bestehen, dass ethische Bemühungen im Unternehmensalltag umgesetzt werden können. Anhand der ermittelten Erkenntnisse werden Ethikmaßnahmen im Hinblick auf ihre Wirksamkeit und Realisierbarkeit kritisch reflektiert. Zudem werden mögliche Gründe für deren geringe Verbreitung aufgezeigt.
Elektronen-Korrelationen und Elektron-Phonon-Kopplung in einem nanostrukturierten Adsorbatsystem
(2004)
In meiner Arbeit werden die Auswirkungen von Vielteilcheneffekten in einem niedrigdimensionalen Adsorbatsystem untersucht. Ein solches System kann als einfaches Modellsystem zum Verständnis der Vielteilcheneffekte dienen. Mit Hilfe der Photoelektronenspektroskopie und Rastertunnelspektroskopie kann die Lebensdauer der Quasiteilchen direkt gemessen werden. An quasi-nulldimensionalen Quantenpunkten lässt sich außerdem der Einfluss der Dimensionalität und der Strukturgröße auf die Korrelationseffekte und Kopplungsstärken der Elektronen messen. Das Adsorbatsystem Stickstoff auf Kupfer (Cu(100)c(2x2)N) ist hierfür ideal geeignet. Bei der Adsorption von Stickstoff auf Cu(100) bilden sich auf Grund starker Verspannungen durch die inkommensurate c(2x2)-Bedeckung Stickstoff-Inseln mit einer typischen Größe von 5x5 nm². Auf diesen quasi-nulldimensionalen Quantenpunkten lässt sich lokal mit der Rastertunnelspektroskopie die elektronische Zustandsdichte messen. In den STS-Spektren und Bildern sind typische diskrete Eigenzustände eines Quantentrogs zu beobachten. Mit einem Modell gedämpfter, quasifreier Elektronen ist es gelungen, diese Eigenzustände zu simulieren und wichtige physikalische Größen, wie die effektive Masse, die Bindungsenergie und die mittlere Lebensdauer der Elektronen in den Inseln zu bestimmen. Mit Hilfe der Photoelektronenspektroskopie können zahlreiche adsorbatinduzierte Zustände identifiziert und die zweidimensionale Bandstruktur des Adsorbatsystems gemessen werden. Die Elektron-Phonon-Kopplung spielt in dem Stickstoff-Adsorbatsystem eine wichtige Rolle: Temperaturabhängige Messungen der zweidimensionalen Zustände lassen auf eine sehr starke Kopplung schließen mit Werten bis zu 1,4 für die Kopplungskonstante. Dabei ist die Kopplungsstärke wesentlich von der Lokalisierung der Adsorbatzustände abhängig. In der Nähe der Fermikante zeigt ein Adsorbatzustand eine außergewöhnliche Linienform. Die Spektralfunktion kann selbst bei recht hohen Temperaturen von 150 K mit dem Realteil der Selbstenergie der Elektron-Phonon-Kopplung beschrieben werden. Für die Phononenzustandsdichte wird dabei das Einstein-Modell verwendet auf Grund des dominierenden Anteils der adsorbatinduzierten optischen Phononen. Die Kopplungsstärke und der Beitrag der Elektron-Elektron und Elektron-Defekt-Streuung werden aus diesen Daten extrahiert. Auf Grund der sehr starken Elektron-Phonon-Kopplung könnte man spekulieren, ob sich in der Oberfläche Cooper-Paare bilden, deren Anziehung über ein optisches Adsorbatphonon vermittelt würde, und so eine exotische Oberflächen-Supraleitung verursachen.
Die Infektion mit dem Hepatitis C Virus (HCV) gilt als eine der Hauptursachen für chronische Hepatitiden und führt häufig zu Leberzirrhose und Leberkarzinom. Weltweit sind etwa 200 Millionen Menschen mit diesem Virus infiziert. Die aktuelle Behandlung der Hepatitis C mit Ribavirin und Interferon-alpha ist langwierig, beeinträchtigt durch Nebenwirkungen und führt nur bei einem Teil der Patienten zur Heilung. Aus diesem Grund ist die Entwicklung eines präventiv oder therapeutisch einsetzbaren Impfstoffes gegen HCV-Infektionen sehr wünschenswert. Das hoch attenuierte und in seiner Vermehrungsfähigkeit extrem eingeschränkte modifizierte Vakziniavirus Ankara (MVA) gehört zu den viel versprechendsten Kandidaten für die Entwicklung neuartiger rekombinanter Virusimpfstoffe. Im Rahmen dieser Arbeit sollten erste rekombinante MVA-HCV-Viren auf ihre Eignung als Impfstoffe untersucht werden. Als Zielantigene dienten wichtige virale Strukturproteine, darunter das unter den HCV-Genotypen hoch konservierte Nukleokapsidprotein Core, sowie das Nichtstrukturprotein NS3, welches als regulatorisches Virusprotein im HCV-Replikationszyklus eine wichtige Rolle spielt, untersucht werden. Hierfür wurden die rekombinanten MVA-Viren MVA-P7.5-HCV core (MVA-core) und MVA P7.5-HCV-1-830 (MVA-1-830) eingesetzt, welche für die HCV-Strukturproteine codierende Gensequenzen unter der Kontrolle des Vakziniavirus-spezifischen Promotors P7.5 exprimieren. Zusätzlich wurde ein weiteres rekombinantes Virus MVA-P7.5-HCV-NS3 (MVA-NS3) konstruiert, welches die Gensequenz für das HCV-Nichtstrukturprotein NS3 trägt. Alle Vektorviren erwiesen sich in in vitro Experimenten als genetisch stabil, erlaubten die Produktion der rekombinanten HCV-Antigene in infizierten Zielzellen und waren somit geeignet für in vivo Untersuchungen im Mausmodell. Da HCV-spezifischen CD8+-T-Zellantworten eine wichtige Rolle bei der Ausheilung einer Hepatitis C zugeschrieben wird, sollte insbesondere die Anregung dieser Immunantworten untersucht werden. Dabei zeigte sich, dass bereits eine einmalige Immunisierung mit MVA-core, MVA-1-830 oder MVA-NS3 ausreichend ist, um HCV-spezifische CD8+-T-Zellantworten zu induzieren. Diese CD8+-T-Lymphozyten konnten ex vivo in Epitop-spezifischer Weise zur Interferon-gamma-Synthese stimuliert werden, ließen sich Antigen-spezifisch in vitro expandieren und waren in der Lage, HCV-spezifische Zielzellen zu erkennen und zu lysieren. Zudem konnte eine Steigerung der Immunantworten durch Mehrfachapplikation der MVA-Vakzinen erzielt werden. Im Folgenden gelang es, die HCV-spezifischen CD8+-T-Zellantworten durch kombinierte Applikation der MVA-Vakzinen mit anderen rekombinanten Virusimpfstoffen wie Semliki-Forest-Viren oder Adenoviren, sowie mit Plasmid-DNA weiter zu verstärken. Solche Impfstrategien sind viel versprechend, da sich die gemeinsame Komponente der eingesetzten, unterschiedlichen Vektorvakzinen auf die rekombinanten Antigene beschränkt und eine starke Immunreaktion auf diese Antigene angeregt wird. Die in dieser Arbeit gewonnenen Erkenntnisse erlauben die Schlussfolgerung, dass rekombinante MVA-Vektoren, die HCV-spezifische Antigene produzieren, dafür geeignet sind, um nach Impfapplikation HCV-spezifische zelluläre Immunantworten zu induzieren. Die im Tiermodell erarbeiteten, optimierten Immunisierungsstrategien liefern eine erste Grundlage für weitere Immunisierungsexperimente in Primatenmodellen und zur Planung erster klinischer Studien im Menschen.
Ziel dieser Studie war es, einen möglichst repräsentativen Querschnitt der Kolonisationsrate mit Pilzen bei Risikofrühgeborenen mit einem Geburtsgewicht < 1500g und einem Lebensalter < 28 Tagen auf Bundesebene am vorgesehen Stichtag (29.05.2001) zu erheben. Weiterhin sollten Beziehungen zwischen den Kolonisations- und Infektionsraten und ein Zusammenhang mit möglichen Risikofaktoren für eine Kolonisation mittels verschiedener Fragebögen untersucht werden. Der anschließende experimentelle Teil sollte Aufschlüsse über Resistenzdaten und Verwandtschaftsverhältnisse der Candida-Spezies, vor allem bei Stämmen von unterschiedlichen nicht-verwandten Frühgeborenen derselben Klinik, geben. Die Ergebnisse der Erhebung sollten eine Grundlage zur Entwicklung einheitlicher Präventions- bzw. Therapiestandards schaffen.
Ausführung und Verhinderung einer motorischen Antwort sind Vorgänge, die sich in der Lokalisation von aktivierten Arealen im Gehirn deutlich voneinander unterscheiden. Zu deren Untersuchung kann die Inhibition und Exekution von motorischen Antworten durch Tests wie den Continuous Performance Test (Go-Nogo-Paradigma) ausgelöst werden. Um für die Identifikation unterschiedlicher aktivierter Areale im Gehirn die hohe zeitliche Auflösung EEG-basierter Daten nutzen zu können, benötigt man ein Verfahren zur dreidimensionalen Quellenlokalisation. Das Problem der eindeutigen lokalen Zuordnung von aktivierten Quellen im EEG wird durch Näherungsberechnungen wie LORETA (Low resolution electromagnetic tomography) zu lösen versucht. Für die Anwendung von LORETA existiert bisher kein Standard hinsichtlich Elektrodenzahl und Mittelung von Elektroden (Regularisierung). Dadurch entstanden die Leitfragen der Untersuchung nach Veränderung der Ergebnisse durch unterschiedliche Elektrodenanzahl oder Verwendung der Regularisierung. Zusätzlich wurde der Einfluss der Berechnung des Global Field Power - Peaks betrachtet, anhand dessen der genaue Zeitpunkt der Bildberechnung bestimmt wird. Die aus diesen systematisch variierten Parametern resultierenden Ergebnisse wurden mit den Ergebnissen der bisherigen EEG- und fMRI-Studien verglichen.
This work is subdivided into two main areas: resilient admission control and resilient routing. The work gives an overview of the state of the art of quality of service mechanisms in communication networks and proposes a categorization of admission control (AC) methods. These approaches are investigated regarding performance, more precisely, regarding the potential resource utilization by dimensioning the capacity for a network with a given topology, traffic matrix, and a required flow blocking probability. In case of a failure, the affected traffic is rerouted over backup paths which increases the traffic rate on the respective links. To guarantee the effectiveness of admission control also in failure scenarios, the increased traffic rate must be taken into account for capacity dimensioning and leads to resilient AC. Capacity dimensioning is not feasible for existing networks with already given link capacities. For the application of resilient NAC in this case, the size of distributed AC budgets must be adapted according to the traffic matrix in such a way that the maximum blocking probability for all flows is minimized and that the capacity of all links is not exceeded by the admissible traffic rate in any failure scenario. Several algorithms for the solution of that problem are presented and compared regarding their efficiency and fairness. A prototype for resilient AC was implemented in the laboratories of Siemens AG in Munich within the scope of the project KING. Resilience requires additional capacity on the backup paths for failure scenarios. The amount of this backup capacity depends on the routing and can be minimized by routing optimization. New protection switching mechanisms are presented that deviate the traffic quickly around outage locations. They are simple and can be implemented, e.g, by MPLS technology. The Self-Protecting Multi-Path (SPM) is a multi-path consisting of disjoint partial paths. The traffic is distributed over all faultless partial paths according to an optimized load balancing function both in the working case and in failure scenarios. Performance studies show that the network topology and the traffic matrix also influence the amount of required backup capacity significantly. The example of the COST-239 network illustrates that conventional shortest path routing may need 50% more capacity than the optimized SPM if all single link and node failures are protected.
Die Schilddrüse gehört zu den Organen mit dem höchsten Gehalt an Selen (Se). Dieses ist hauptsächlich in Form von Selenoproteinen gebunden. Hierzu gehören die 5'DI, die in den Stoffwechsel der Schilddrüsenhormone involviert ist, die TRxR, die unter anderem die Redoxstatus-abhängige Aktivität verschiedener Transkriptionsfaktoren reguliert, SePP, ein Protein, dem vor allem eine Funktion als Transportprotein zugeschrieben wird, und einige GPx, die während der H2O2-abhängigen Schilddrüsenhormonbiosynthese eine Rolle beim Abbau von H2O2 spielen. Die Zelllinie XTC.UC1 ist eine hoch differenzierte Schilddrüsenkarzinom-Zelllinie. Sie wurde aus der Weichteilmetastase eines onkozytären Schilddrüsenkarzinoms (Hürthle-Zell-Karzinoms). Hürthle-Zell-Karzinome weisen charakteristische Anomalien auf, wie z.B. eine hohe Zahl an Mitochondrien und verminderten Iodidtransport. Vermehrte Mitochondrien erzeugen eine erhöhte Belastung durch reaktive Sauerstoffspezies (ROS). Dies wirft die Frage auf, ob die Expression von Selenoproteinen, die in erster Linie für den Schutz der Zellen vor oxidativer Schädigung verantwortlich sind, in Hürthle-Zell-Tumoren intakt ist. Im Rahmen der Arbeit wurde die Synthese der oben genannten Selenoproteine in XTC-Zellen überprüft. Retinsäure (RA) bewirkt bei mäßig differenzierten Schilddrüsenkarzinom-Zelllinien wie FTC 133 und 238 eine partielle Redifferenzierung. Aufgrund des seltenen Ansprechens auf eine Radioiodtherapie und der vergleichsweise hohen Tendenz oxyphiler Tumorzellen zur weiteren malignen Entartung wurde die Reaktion von XTC-Zellen auf eine Stimulation mit RA untersucht. Die Ergebnisse zeigen, dass die Aktivitäten der untersuchten Selenoproteine in XTC-Zellen mit den Aktivitäten in anderen Schilddrüsenzelllinien vergleichbar sind. Die GPx-Aktivität steigt nach Se-Behandlung bis zu einem Maximum bei 300 nmol/l Na2SeO3 an. In der Zeitkurve wird auch nach 144 h Inkubation kein Plateau erreicht. Sie ist klar von der Se-Konzentration im Kulturmedium abhängig und kann als Marker für den Se-Status betrachtet werden. Die Aktivität der TrxR wird in der Dosiskurve schon durch 1 nmol/l Na2SeO3 stimuliert und in der Kinetik nach 24 h. Beide Kurven steigen abrupt an und erreichen rasch ein Plateau. Höhere Na2SeO3-Konzentrationen oder längere Inkubation haben keinen zusätzlichen Effekt. GPx und TRxR können mittels Enzymassay auch in konditioniertem Medium nachgewiesen werden. Auch SePP kann im Western Blot aus konditioniertem Medium nachgewiesen werden, zeigt aber keine Reaktion auf Na2SeO3-Stimulation. Überraschende Ergebnisse zeigt die Untersuchung der 5'DI-Aktivität: Bei Passagenzahlen zwischen 20 und 22 wird die Aktivität der 5'DI zeit- und dosisabhängig durch Na2SeO3 stimuliert. Bei Passagenzahlen zwischen 28 und 31 reagiert die 5'DI nicht länger auf Stimulation mit Na2SeO3, kann aber durch zusätzliche Stimulation mit 1 µmol/l RA wieder induziert werden. Dieses ungleiche Ansprechen auf Se- und RA-Stimulation entspricht der unterschiedlichen Regulation des Enzyms in verschiedenen Schilddrüsenzelllinien: In differenzierten Zelllinien wie FRTL-5, wo eine hohe basale Aktivität an 5'DI vorhanden ist, zeigt RA keinen Einfluss. In eher entdifferenzierten follikulären Karzinom-Zelllinien wie FTC 133 und 238 ist die basale 5'DI-Aktivität niedrig, kann durch Behandlung mit RA aber induziert werden. Dieser Wechsel in der Reaktion auf Se und RA vollzieht vermutlich einen Teil der Veränderungen nach, die während der Entdifferenzierung normaler Thyrozyten zu follikulären Tumorzellen auftreten. Die Selenhierarchie unter den verschiedenen Selenoenzymen ist auch in XTC-Zellen intakt. Wie in anderen Systemen wird die 5'DI in XTC-Zellen im Vergleich zur cGPx bevorzugt mit Se versorgt. Bereits Konzentrationen von 1 nmol/l Na2SeO3 bewirken einen deutlichen Aktivitätszuwachs. Bei Se-Depletion kann man noch 5 Tage nach Beginn des Se-Entzugs 50 % der Maximalaktivität messen, Hinweis auf eine Umverteilung des Se zugunsten der 5'DI. Insgesamt sind also Expression und Aktivität der untersuchten Selenoenzyme in XTC-Zellen im Vergleich mit anderen Schilddrüsenzelllinien nicht erhöht, wie man es als Reaktion auf eine verstärkte Belastung durch ROS erwarten könnte. Andererseits ist die Aktivität auch nicht vermindert, was als Ursache für eine besonders ausgeprägte oxidative Zellschädigung inklusive DNA-Mutation und eine dadurch geförderte Tumorentstehung gewertet werden könnte. Diese Resultate bieten keinen Anhaltspunkt für eine Rolle von Selenoenzymen bei der Entstehung dieser Art von Schilddrüsentumoren. Ferner scheint die Responsivität verschiedener Selenoproteine auf Stimulation mit Na2SeO3 in XTC-Zellen von Passagenzahl oder Differenzierungsstadium abhängig zu sein. Diese Zelllinie könnte daher ein interessantes Modell darstellen, um das Ansprechen menschlicher Schilddrüsenkarzinome auf eine Redifferenzierungstherapie mit RA und evtl. Adjuvanzien wie Se weiter zu untersuchen.
Ziel der vorliegenden Arbeit war die Lokalisierung und Charakterisierung von Zellkontaktproteinen im olfaktorischen Epithel. Hierzu wurde die Riechschleimhaut der Ratte für immunhistochemische, elektronenmikroskopische und biochemische Experimente aufbereitet. Nachdem das Erscheinungsbild der verschiedenen Interzellularkontakte im histologischen Schnitt charakterisiert worden war, wurde durch die Detektion von Transmembranproteinen, zytoplasmatischen Plaqueproteinen und spezifischen Markermolekülen die genaue zelltypspezifische Zusammensetzung der Zellkontakte dargestellt.
Finite Elemente Modelle werden derzeit als Basis von biomechanischen Analysen für Glenoidimplantate verwendet. Dafür werden üblicherweise herkömmliche CT-Daten benutzt, die jedoch nur eine grobe Annäherung an die dreidimensionalen trabekulären Strukturen der Spongiosa darstellen. Ziel der Untersuchung war eine genaue räumliche Erfassung des strukturellen Aufbaus und der Mineralisation der gelenknahen Scapula. Für die Untersuchung wurden 34 Scapulae von 17 Leichen (9 weibliche und 8 männliche) mit einem Sterbealter von 47 - 86 Jahren (Durchschnitt 76 Jahre) in einer Alkohol-Formmalin-Lösung fixiert und mit einem pQCT-Scanner (Stratec XCT 2000)untersucht. Der pQCT-Scanner erlaubt eine selektive, volumenbezogene Bestimmung der kortikalen und spongiösen Bereiche des Knochens. 35 definierte Schnittbilder pro Scapula wurden anschließend auf einem UNIX-System der Firma HERMES in digitale 3D-Modelle umgewandelt. Die Auswertung der Daten und Vermessung, sowie die Berechnung der Geometrie erfolgte mittels des Programms AVS-Express der Firma Advanced Visual Systems. Bestimmte ROIs (Regions of Interest) wurden an Punkten der Scapula definiert und anschließend vermessen. Als zentraler Fixpunkt wurde das geometrische Zentrum der Glenoidfläche verwendet. Es konnte gezeigt werden, dass die übliche Reduktion auf kortikale und spongiöse Bereiche gleicher Dichte nur eine grobe Annäherung darstellt, die zugunsten einer komplexeren räumlichen Verteilung verlassen werden muss. Die gewonnen Daten stellen eine solide Grundlage für zukünftige Finite-Element-Analysen unter Einbeziehung der komplexen trabekulären Strukturen innerhalb der Scapula dar.
Die Feinheit von Mahlprodukten, die durch Beanspruchung in einer Luftstrahlmühle erreicht wird, ist immer das Resultat von Zerkleinerungs- und Sichtungsprozessen in der Mahlkammer. Bei hohem Eintrag von Mahlenergie und unter dem Einfluss von großen Zentrifugalkräften in der Mahlkammer können feinste Mahlprodukte mit enger Korngrößenverteilung erzielt werden. Es ist jedoch nicht nur entscheidend, dass sehr feine, eng verteilte Mahlprodukte durch Luftstrahlmahlung geschaffen werden können. Mindestens genauso wichtig ist es, dass die Korngrößenverteilungen der Mahlprodukte reproduzierbar sind. Reproduzierbar sind die Mahlergebnisse allerdings nur dann, wenn die Abläufe in der Mahlkammer konstant gehalten werden können. Bevor Aussagen über den Mahlvorgang in der Luftstrahlmühle getroffen werden, muss eine Prozessvalidierung vorgenommen werden. Ansonsten sind keine Modellberechnungen, die einen Zusammenhang zwischen Mahleinstellungen und Korngrößenverteilungen von Mahlprodukten herstellen, möglich. Alle Untersuchungen zum Bruchverhalten von Mahlgütern wurden durchgeführt an einer Luftstrahlmühle vom Typ Fryma JMRS 80, die bereits von Rief [40] optimiert worden war. Es konnte gezeigt werden, dass hohe Mahl- und Injektordrücke auch zu hohen Kammerdrücken im stationären Betriebszustand führen. Große Gutaufgaben pro Zeiteinheit und ein breiter Mahlspalt sind dagegen mit niedrigeren Kammerdrücken verbunden. Diese Ergebnisse stimmen gut mit bereits von Muschelknautz [38, 39] und Bauer [34] gewonnenen Erkenntnissen überein. Bei hohen Mahl- und Injektordrücken sind die Strömungsgeschwindigkeiten in der Mahlkammer und damit auch der Mahlkammerdruck relativ groß. Wird dabei jedoch viel Mahlgut pro Zeiteinheit zugeführt, kommt es zu einer starken Abbremsung der Strömung, da das zirkulierende Gas durch Übertragung von Energie auf die Partikel in der Mahlkammer selbst an kinetischer Energie verliert; der Druck in der Mahlkammer sinkt. Die Größe des Mahlspalts hat Einfluss auf den Kammerdruck, da sie bestimmt, wie groß der Unterdruck und damit der Sogeffekt über dem Tauchrohr ist. Ist der Mahlspalt breit, nimmt der Sog aus der Mahlkammer ab. In der Folge verweilt das Mahlgut länger in der Kammer; die Feststoffmenge in der Mahlkammer nimmt zu. Dadurch wird die Strömung in der Mahlkammer stark abgebremst, der Druck in der Kammer sinkt. Harte Stoffe von hoher Dichte und mit elastischem Materialverhalten führen zu niedrigeren Kammerdrücken im konstanten Betriebszustand als weiche Stoffe von niedriger Dichte und mit inelastischem Materialverhalten. Mit Hilfe von Korngrößenanalysen konnte gezeigt werden, welchen Einfluss einzelne operative Parameter auf die Feinheit der Mahlprodukte haben. Am Beispiel von Ascorbinsäure, Natriumascorbat, Lactose und Natriumchlorid wurde untersucht, wie sich die Förderrate, der Mahl- und Injektordruck und die Größe des Mahlspalts auf die Produktfeinheit auswirken. Ein Vergleich der verschieden Mahlgüter ermöglichte es, abzuschätzen, inwieweit sich mechanische Eigenschaften auf den Verlauf des Mahlprozesses auswirken. Mit zunehmender Gutaufgabe pro Zeiteinheit werden die Korngrößenverteilungen der Mahlprodukte breiter und hin zu größeren Korngrößen verschoben. Steigender Mahl- und Injektordruck und ein größer werdender Mahlspalt führen dagegen zu feineren und enger verteilten Mahlprodukten. Während Förderrate und Mahl- bzw. Injektordruck die absolut zur Zerkleinerung verfügbare Energie bestimmen, nimmt die Größe des Mahlspalts eher Einfluss auf die Beanspruchungsdauer der Mahlgutpartikel. Da bei breitem Mahlspalt der Unterdruck über dem Tauchrohr und damit der Sog aus der Mahlkammer reduziert wird, nimmt mit wachsendem Mahlspalt die Verweildauer der Mahlgutpartikel in der Mahlkammer zu; das gewonnene Mahlprodukt wird feiner und enger verteilt. Experimente ergaben, dass sich Ascorbinsäure am leichtesten zerkleinern lässt, gefolgt von Natriumascorbat, Natriumchlorid und zuletzt Lactose. Je kleiner das Elastizitätsmodul und je größer die Härte und die Dichte eines Mahlguts, desto energieaufwändiger ist die Zerkleinerung. Mit Erfolg konnten die operativen Parameter Förderrate, Mahldruck und Mahlspalt mit den charakteristischen Größen der Mahlproduktverteilungen korreliert werden. Ebenso gelang es, die Materialeigenschaften Härte, Elatizitätsmodul und Dichte in die Korrelation mit einzubeziehen. Für alle mathematischen Rechenansätze wurden Modelle zweiter Ordnung gewählt, da diese nicht zu kompliziert sind und dennoch den Prozess sehr gut beschreiben.
PTCA alleine ist nicht der Königsweg in der modernen Medizin. Erst durch die Kombination mit der Stentimplantation können längerfristig akzeptable Ergebnisse erzielt werden mit deutlicher Besserung des klinischen Status des Patienten. Zumindest in den ersten 4 Jahren ist die kombinierte Intervention aus PTCA und Stentimplantation wirtschaftlich günstiger als die Bypassoperation. Die kurz- und längerfristigen Ergebnisse der PTCA und Stentimplantation wurden durch die zusätzliche Gabe von Acetylsalicylsäure, ADP- Rezebtorantagonisten und GP- IIb/IIa- Rezeptorblockern weiter verbessert.
The gram-positive, facultative intracellular pathogen Listeria monocytogenes is the causal agent of listeriosis. Most of well-known virulence genes are controlled by PrfA that belongs to the Crp-Fnr family of transcriptional activators. A PrfA-mediated transcription initiating at a virulence gene promoter, inlC promoter (PinlC) that regulates the expression of the small, secreted internalin C, was in-depth characterized by an in vitro transcription system to unravel the essential features of a PrfA-dependent promoter in this study. The obtained results indicate a dual promoter for inlC that leads to PrfA-dependent and -independent transcription in vitro and in vivo. The PrfA-dependent transcription requires, as expected, the PrfA-box, a conserved 14 bp sequence of dyad symmetry located about 40 bp upstream of the transcriptional start site of each PrfA-regulated gene. Another important structural feature for this PrfA-dependent promoter is the distance between the 3´-end of the PrfA-box and the 5´-end of the SigA-recognized –10 box fixed to 22 or 23 bp, which is observed in the interspace regions of the other known PrfA-dependent promoters, e.g. PactA, PplcA, Phly and Pmpl. The –35 box of PinlC is not necessary for PrfA-dependent transcription. The –10 box of PinlC and also that of the other PrfA-dependent promoters of L. monocytogenes closely resemble SigA-recognized –10 promoter sequences of the well-characterized gram-positive bacterium B. subtilis. Even the extended –10 motif (5´-TRTG-3´) considered to be a basic element for many SigA-recognized promoters in B. subtilis is present in PinlC. Primer extension studies reveal that both the PrfA-dependent and the independent promoter share the same –10 box. The PrfA-independent transcription of inlC depends on a –35 box located directly downstream of the PrfA-box, and the close proximity of the two sites inhibits strongly the transcription activity of the PrfA-independent promoter when the PrfA-RNA polymerase complex binds to the PrfA-box. Deletion of the PrfA-box results in PrfA-independent transcription from PinlC, which is no longer inhibited by PrfA. High concentration of GTP appears to be necessary for PrfA-dependent transcription initiated at the inlC promoter and at other PrfA-dependent promoters. Based on transcriptome analysis, Milohanic and his co-workers identified three groups of genes that were regulated differently by PrfA. Some of these genes containing putative PrfA-boxes in their 5´-upstream regulatory regions were selected for analysis of their transcriptional dependency on PrfA using again the in vitro transcription system. The data show that among these “PrfA-regulated” promoters tested, only the promoter of the hpt gene belonging to group I is clearly activated by PrfA. This promoter is also the only one that exhibited all essential features of a typical PrfA-dependent promoter as described above. In vitro transcription starting at most of the other promoters was neither positively nor negatively affected by PrfA. Transcription initiated at some of the promoters of group III genes (lmo0596 and lmo2067) is rather inefficient with SigA-loaded RNA polymerase, but is highly activated with RNA polymerase loaded with purified SigB. Addition of purified PrfA protein has no effect on the SigB-dependent transcription. These in vitro transcription results indicate that the in vivo observed PrfA effect on the expression of most of the new genes is either indirect or PrfA-mediated transcription of these genes requires - in contrast to the PrfA-dependent transcription of the known virulence genes (including hpt) - additional factors not present in the in vitro transcription assay. In addition to these new genes described by Milohanic, the promoters of two genes (lmo2420 and lmo2840) that contain putative PrfA-boxes with only a single mismatch in their upstream regulatory regions were analyzed in this study. However, transcription of none of these genes is regulated by PrfA, suggesting that these genes are either not truly regulated by PrfA or regulated by other global transcription activators that interact with PrfA by yet unknown mechanisms. By exchanging corresponding sequences between a functionally inactive promoter ParoAP2 and a typical PrfA-dependent promoter PplcA, it is found that PrfA-dependent in vitro transcription can be initiated from the hybrid promoter containing the putative PrfA-box and the SigA-recognized –10 box (TTTAAT) from the putative PrfA-dependent aroAP2 promoter, but it is inhibited strongly by the interspace sequence between these two sites apparently due to an additional RNA polymerase binding site [the –10 box (TAATAT) for the PrfA-independent transcription of ParoAP1)] within this region. Furthermore, a symmetric sequence downstream of the –10 box (TTTAAT) is also shown to be a strongly inhibitory for PrfA-dependent transcription from the putative PrfA-dependent aroAP2 promoter.
Von Oktober 1992 bis Januar 1998 wurden in der Handchirurgie der Chirurgischen Universitätsklinik Würzburg 137 Patienten mit akuten und chronischen Handgelenksschmerzen arthroskopiert. Von diesen konnten 55 nachuntersucht werden, davon waren 45 Männer und 10 Frauen. Der Altersdurchschnitt lag bei 40 Jahren. Entsprechend dem arthroskopischen Befund wurden die Patienten retrospektiv in sechs Gruppen eingeteilt. Das Ergebnis wurde mit dem Mayo Modified Wrist Score und mit dem Krimmer-Score evaluiert. Bei der Gruppe mit Ulnar Impaction Syndrome infolge primärer oder sekundärer Ulnaplusvariante (n=10) konnten mit Wafer-Resections und Ulnaverkürzungen sehr gute Ergebnisse erreicht werden. Durch diese Behandlungsmethoden bleibt der TFCC in Form und Funktion erhalten und wird optimal entlastet. Die Handgelenksbeweglichkeit betrug postoperativ 76 % im Vergleich zur Gegenseite, die Kraft 63 %. Bei 60 % der Patienten kam es zu einer Schmerzlinderung. Bei skapholunären Dissoziationen ist die Behandlung vom Grad der Verletzung abhängig. Bei den Patienten mit erstgradiger skapholunärer Dissoziation (n=12) konnten gute Ergebnisse mit konservativer Behandlung, Débridement und Denervationen erzielt werden. Hier betrug die Handgelenksbeweglichkeit postoperativ 91 % im Vergleich zur Gegenseite, die Kraft 73 %. 75 % der Patienten gaben eine Schmerzlinderung an. Die Patienten mit zweitgradiger skapholunärer Dissoziation (n=5) wurden entweder konservativ oder operativ mit Bandnaht, Débridement oder Denervation behandelt. Postoperativ betrug die Handgelenksbeweglichkeit 83 % im Vergleich zur Gegenseite, die Kraft 63 %. Ein Patient hatte bei der Nachuntersuchung keine Schmerzen mehr, einer gab eine deutliche Besserung an, drei gaben eine Zunahme der Schmerzen an. Drei beurteilten das Ergebnis als sehr gut und 2 als mangelhaft. Bei zweitgradigen skapholunären Dissoziationen waren konservatives Vorgehen und Débridement auf lange Sicht nicht ausreichend, die Entwicklung zum schmerzhaften SLAC-Wrist zu verhindern. Die Patienten mit drittgradiger skapholunärer Dissoziation (n=4) erreichten nach einer mediokarpalen Teilarthrodese eine Handgelenksbeweglichkeit von 61 % und eine Kraft von 35 % im Vergleich zur Gegenseite. Drei der vier Patienten gaben eine Schmerzlinderung an. Bei den Patienten mit erst- bis zweitgradiger Arthrose des Radiokarpalgelenks ohne skapholunäre Dissoziation und Ulnar Impaction Syndrome (n=14) konnte sowohl mit konservativer Behandlung als auch mit einem arthroskopischen Débridement der Bänder und der Knorpelflächen eine zuverlässige Beschwerdebesserung erreicht werden. Postoperativ betrug die Handgelenksbeweglichkeit durchschnittlich 89 % und die Kraft 85 % im Vergleich zur Gegenseite. 86 % der Patienten gaben eine Schmerzlinderung an. In der Gruppe mit dritt- bis viertgradiger Arthrose im Radiokarpalgelenk ohne skapholunäre Dissoziation und Ulnar Impaction Syndrome (n=10) wurden zur Behandlung das Débridement, die Denervation und die Arthrodese eingesetzt. Dabei konnte nur mit der Denervation eine Schmerzlinderung erreicht werden (einer schmerzfrei, 4 deutlich verringert, einer unverändert). Nach Débridement und Arthrodese blieb der Schmerz unverändert oder verschlechterte sich. Nach der Denervation waren die Handgelenksbeweglichkeit mit 87 % der Gegenseite und die Kraft mit 75 % etwa doppelt so groß wie nach Débridement oder Arthrodese. Mit Hilfe der Handgelenksarthroskopie konnte in allen Fällen die richtige Diagnose gestellt werden. Nach den Kriterien von Jackson und Abe (modifiziert von Morrey) konnte mit den Informationen aus der Gelenkspiegelung in 65 % der Fälle die präoperative Diagnose korrigiert werden beziehungsweise erstmals eine Erklärung für die Beschwerden gefunden werden. In 35 % wurde die präoperative Diagnose bestätigt.
Drei verschiedene mit Hilfe der humanen Hybridomatechnologie aus einem Rektumkarzinompatienten isolierte humane monoklonale Antikörper wurden immunhistochemisch und mit Hilfe zellbiologischer Tests untersucht. Die Ergebnisse der Immunperoxidasefärbung geben erste Hinweise auf die Art und Verteilung der von den Antikörpern erkannten Antigene. HH 98/81-33-154 und HH 99/71-81-149 färben nur wenige kolorektale Karzinome sowie einige Tumoren verschiedenen histologischen Ursprungs an und zeigen keine Reaktion mit normalen adulten oder fetalen Geweben. HH 101/99-14 reagiert dagegen außer mit zahlreichen Dickdarmkarzinomen auch mit einigen fetalen Geweben, was auf die Expression des spezifischen Antigens während der Fetalperiode schließen läßt. Neben den Kreuzreaktionen mit verschiedenen zentralnervösen Strukturen adulter Normalgewebe, die im Hinblick auf paraneoplastische neurologische Krankheitsbilder von Interesse sind, zeigt der Antikörper weiterhin eine Affinität zu drüsig differenzierten Tumoren. Im MTT-Assay auf Zellen der Kolonkarzinomzellinie CACO-2 bewirkte unverdünnter Zellkulturüberstand der Antikörper HH 98/81-33-154 und HH 101/99-14 eine starke Proliferationshemmung. Dieser Effekt konnte sowohl nach 24- als auch nach 48stündiger Inkubation, nicht jedoch mit verdünntem Überstand nachgewiesen werden. Mit Überstand von HH 99/71-81-149 war hingegen nur eine schwache Hemmung mitochondrialer Dehydrogenasen zu verzeichnen. Zellen der Linien HT-29, COLO 206F sowie COLO 320 zeigten sich hingegen resistent gegen die antikörpervermittelte Wachstumshemmung. Mit Hilfe des Cell Death Detection ELISAPLUSÒ konnte weiterhin belegt werden, daß HH 98/81-33-154 und HH 101/99-14 nicht nur das Wachstum von Tumorzellen hemmen, sondern überdies auf der Zellinie CACO-2 Apoptose induzieren. In beiden funktionellen Tests überstieg die gemessene Aktivität des niedriger konzentrierten HH 98/81-33-154 die von HH 101/99-14. Die relativ geringe Anzahl von Kreuzreaktionen mit gesundem Gewebe sowie die apoptoseinduzierende Aktivität von HH 98/81-33-154 und HH 101/99-14 unterstreichen die Eignung der Antikörper als potentielle Immuntherapeutika für die adjuvante Behandlung des kolorektalen Karzinoms, einer weltweit zu den häufigsten Krebsarten zählenden Tumorerkrankung.
Korrosionsempfindliche Dosimetermaterialien zur Überwachung der Umweltbedingungen an Kulturgütern
(2004)
Das Ziel dieser Arbeit war es, ein neues Dosimetermaterial zu entwickeln, das schneller reagiert als der klassische Glassensor. Einen vielversprechenden Ansatz dafür bietet der Sol-Gel Prozeß, mit dem dünne Schichten hergestellt werden können. Erste Versuche mit transparenten Schichten einer glasähnlichen Zusammensetzung (mit einem hohen Anteil an K und Ca) waren nicht erfolgreich, da eine deutliche Erhöhung der Reaktivität nicht erreicht wurde. Schichten, die einen sehr hohen Ca-Anteil aufweisen, zeigten allerdings die gewünschte Empfindlichkeit gegen Umwelteinflüsse. Die neuen „Rapid-Sensoren“ werden aus einem vorkonsensierten SiO2-Sol (Silizium (IV) Oxid-Sol) und Ca(NO3)2 4H2O in Aceton (Molverhältnis Ca : Si = 10 : 1) hergestellt. Objektträger werden mit diesem Sol beidseitig beschichtet. Die Tauchbeschichtung und die Temperung (5 Minuten bei 600 °C) wurden auf hohe Empfindlichkeit gegen Feuchtigkeit und Schadgase (Screening Test in einer Klimakammer) optimiert. Die neuen Sensoren sind im sichtbaren Spektralbereich nicht transparent, sondern opak, können aber wie die klassischen Glassensoren mit IR-Spektroskopie (in Transmission) ausgewertet werden, wobei der Anstieg der OH-Bande bei 3300 cm-1 als Mass für den Korrosionsfortschritt (genannt E-Wert) dient. Die aktive Sensorschicht setzt sich aus kristallinen und amorphen Bestandteilen zusammen. Die Zusammensetzung und Morphologie der Kristallphase wurde weitestgehend charakterisiert. Mit Lichtmikroskopie lässt sich die Oberfläche des Rapid-Sensors als eine Vielzahl kleiner polygoner Kristalle charakterisieren, für die im REM beobachtet verschiedene Wachstumsstufen erkennbar sind. Mit Hilfe der EDX-Analyse und ICP-AES wurden Si, O, Ca und Na als die Hauptelemente der Schicht bestimmt. Mit SNMS-Tiefenprofil konnte eine Diffusion von Na aus dem Objektträger in die Schicht nachgewiesen werden, was zu einer besonders guten Haftung führt. Mittels Röntgendiffraktometrie, IR- und Raman-Spektroskopie lassen sich Informationen über die Struktur der Schicht erhalten: die Kristallphase besteht aus einer Mischung aus Calciumoxid und Calcium-silicat-en, die mit XRD schwer zu unterscheiden sind. Auch im infraroten Spektralbereich weisen die Si-O-Schwingungen auf silicathaltige, Bestandteile in der amorphen Schicht hin. Für die Kalibrierung des neuen Dosimetermaterials sind Bewitterungen unter kontrollierten Bedingungen grundlegend notwendig. Dazu wurde ein Bewitterunsprogramm (I) mit hoher Feuchte und Temperatur (40 °C, 98 % r.F.) sowie ein zweites mit Zugabe von SO2 als Schadgas (II) gewählt. Beide Programme beschleunigen die Umweltwirkung im Vergleich zu Realbedingungen und haben sich in anderen Versuchen mit klassischen Glassensoren bewährt. Zusammenfassend lässt sich aus den Bewitterungsversuchen feststellen, dass der neue Sensor integrativ auf Temperatur, Feuchte, und Schadgas reagiert. Entsprechend der Reaktion des klassischen Sensors führt eine Temperatur / Feuchte- Bewitterung zur Bildung von CaCO3-Kristallen, während bei Anwesenheit von SO2 bevorzugt Gipskristalle gebildet werden. Diese Parallelen lassen den Schluß auf ein vergleichbares Reaktionsprinzip zu, obwohl die Reaktion der Calciumsilicate, aus denen die Schicht besteht, nur bedingt mit der für Glas typischen Verwitterung vergleichbar ist. Mit REM kann man bei Rapid-Sensoren beobachten, dass die Reaktion am Rand der Kristalle beginnt und in die Tiefe fortschreitet, bis zur vollständigen Umsetzung (Sättigung). Die kristallinen Korrosionsprodukte breiten sich im weiteren Verlauf auch auf der amorphen Schicht aus. Der Mechanismus ist nicht reversibel und entspricht damit nicht dem für poröse SiO2-Schichten beschriebenen Alterungprozeß. Erste Sensorstudien unter natürlicher Bewitterungsbedingungen ermöglichen einen Vergleich mit klassischen Glassensoren und umreissen das künftige Einsatzspektrum. Expositionen in der ISC-Außenstelle Bronnbach und im Grünen Gewölbe in Dresden zeigen, dass die Rapid-Sensoren schneller reagieren als klassische Glassensoren (Steigerung um etwa Faktor 3). Unter moderat korrosiven Bedingungen im Innenraum sind 4 Wochen Expositionszeit günstig (mindestens 3 Monate für Glassensoren) während im Außenraum Rapid-Sensoren innerhalb von 7 Tagen ansprechen (einige Wochen für herkömmliche Glassensoren).
Summary: In the present work, two important negative regulators of T cell responses in rats were examined. At the molecular level, rat CTLA-4, a receptor important for deactivating T cell responses, was examined for the expression pattern and in vitro functions. For this purpose, anti-rat CTLA-4 mAbs were generated. Consistent with the studies in mice and humans, rat CTLA-4 was detectable only in CD25+CD4+ regulatory T cells in unstimulated rats, and was upregulated in all activated T cells. Cross-linking rat CTLA-4 led to the deactivation of anti-TCR- and anti-CD28 stimulated (costimulation) T cell responses such as reduction in activation marker expression, proliferation, and cytokine IL-2 production. Although T cells stimulated with the superagonistic anti-CD28 antibody alone without TCR engagement also increased their CTLA-4 expression, a delayed kinetics of CTLA-4 upregulation was found in cells stimulated in this way. The physiological relevance of this finding needs further investigation. At the cellular level, rat CD25+CD4+ regulatory T cells were examined here in detail. Using rat anti-CTLA-4 mAbs, the phenotype of CD25+CD4+ regulatory T cells was investigated. Identical to the mouse and human Treg phenotype, rat CD25+CD4+ T cells constitutively expressed CTLA-4, were predominantly CD45RC low, and expressed high level of CD62L (L-selectin). CD25+CD4+ cells proliferated poorly and were unable to produce IL-2 upon engagement of the TCR and CD28. Furthermore, rat CD25+CD4+ cells produced high amounts of anti-inflammatory cytokine IL-10 upon stimulation. Importantly, freshly isolated CD25+CD4+ T cells from naïve rats exhibited suppressor activities in the in vitro suppressor assays. In vitro, CD25+CD4+ regulatory T cells proliferated vigorously upon superagonistic anti-CD28 stimulation and became very potent suppressor cells. In vivo, a single injection of CD28 superagonist into rats induced transient accumulation and activation of CD25+CD4+ regulatory T cells. These findings suggest firstly that efficient expansion of CD25+CD4+ cells without losing their suppressive effects (even enhance their suppressive activities) can be achieved with the superagonistic anti- CD28 antibody in vitro. Secondly, the induction of disproportional expansion of CD25+CD4+ cells by a single injection of superagonistic anti-CD28 antibody in vivo implies that superagonistic anti-CD28 antibody may be a promising candidate in treating autoimmune diseases by causing a transient increase of activated CD25+CD4+ T cells and thus tipping ongoing autoimmune responses toward selftolerance.
Die vorliegende Untersuchung behandelt die Kohäsionsmittel und Kohärenzrelationen im Text unter besonderer Berücksichtung texsyntaktischer Relationen. Es wird versucht, eine enge Beziehung zwischen Kohäsionsmitteln wie Topiks und Konnektoren und Kohärenzrelationen wie Isotopien und Typen semantischer Progression aufzudecken, wobei die inhaltlich relevanten Kerne des Textes aufgegriffen werden. Die Arbeit geht davon aus, dass Texte nach bestimmten strukturellen Prinzipien auf Grund der grammatischen Regularitäten und Normen konstituiert sind, wodurch sie über die Regeln für den Textzusammenhang von Sätzen hin beschrieben und - wenigstens teilweise - erklärt werden können.
Ziel dieser Studie war es, acht verschiedene Materialien auf ihre Eignung als Träger für rhBMP-2 zu untersuchen (unlösliche kollagene bovine Knochenmatrix ICBM, Hydroxylapatit, a-TCP, Algipore®, BioOss®, Bioglas, Kollagen und Copolymer Ethisorb®). Bei erwachsenen, männlichen Spargue-Dawley-Ratten wurden Trepanationsdefekte kritischer Größe im Kieferwinkelbereich (5mm) und in der Kalotte (7mm) gesetzt. Im Femur wurde ein Kontinuitätsdefekt von 8mm Länge gesetzt. Die Defekte im Unterkiefer und der Kalotte wurden mit den jeweiligen Träger in Kombination mit 10µg rhBMP-2 implantiert. Im Femurkontinuitätsdefekt wurden die Materialien mit 25µg rhBMP-2 dotiert. Für synthetisches HA, Algipore® und BioOss® konnte nach Versuchsablauf keine Resorption festgestellt werden. a-TCP und Bioglas zeigten geringe resorptive Prozesse. Bei ICBM und Ethisorb konnten deutlich ausgeprägte Resorptionsvorgänge nachgewiesen werden. Es konnte gezeigt werden, dass alle getesteten Träger zusammen mit rhBMP-2 eine deutliche Knochenneubildung induzierten. In den mikroradiographischen und morphometrischen Untersuchungen konnten für ICBM die größte und schnellste Zunahme an neu gebildeten Knochen nachgewiesen werden. Die Kalziumphosphatkeramiken unterschieden sich innerhalb der Gruppe nur unwesentlich voneinander. Die geringste Knochenneubildung zeigten die Träger Bioglas, Kollagen und Ethisorb®. Bei allen Materialien war die Knochenneubildung im Kieferwinkelbereich am stärksten. Die Femurproben wurden biomechanisch untersucht. Für ICBM, a-TCP und Hydroxylapatit konnten die höchsten Elastizitätsmodule nachgewiesen werden. ICBM als Träger für rekombinantes humanes BMP-2 eignete sich in allen Untersuchungen am besten. Es wurde weitgehenden in den neu gebildeten Knochen integriert und zeigte ein ausgezeichnetes Resorptionsverhalten.
Neuromelanin (NM) is a complex polymer pigment found in catecholaminergic neurons of the human substantia nigra and locus ceruleus. The structure of this molecule is poorly characterised, and the physiological function of it in the brain is unknown. In vitro data, based upon synthetic dopamine melanins (DAM), suggest that these pigments may exhibit radical scavenging properties, but in the presence of iron, DAM acts as a proxidant. These data suggested that NM may be associated with the especial vulnerability of pigmented dopaminergic cells in Parkinson´s disease (PD), a disorder in which nigral iron levels are increased and the relatively specific loss of the pigmented neurons of the substantia nigra. Given the rarity of NM, and the difficulty of isolating this material from the human brain, all functional studies of NM published to date have utilised a synthetic dopamine melanin in place of the native pigment. In the current work we investigated the effects of NM from the healthy human brain and synthetic DAM on cell health and oxidative status in human-derived cell lines. Methods SK-N-SH, a human neuroblastoma cell line, and U 373, a human glioblastoma cell line was chosen to represent human neuronal and glial cell types. NM was isolated from the SN of adult human subjects from Australia and Germany with no history of neurological or neurodegenerative diseases. Synthetic DAM was prepared by autooxidation of dopamine. DAM and NM samples were added to the cultures with fresh media to final concentrations of 0.05 or 0.1 mg/ml. In some experiments cells were incubated with Fenton reagent (400µM FeSO4 plus 200µM H2O2) in the presence or absence of melanin or the iron chelator desferoxamine mesylate (100µM). The cells were incubated at 37 °C at 5% CO2 for varying periods of time as described. Lactate dehydrogenase (LDH) activity and Lipid peroxidation were measured. Hydroxyl radical production in the cultures was estimated used a modification of the salicylic acid spin-trapping method. All experiments were performed three times in triplicate and analysed using regression analysis and one- or two-way Analysis of Variance followed by Bonferroni’s t test corrected for multiple comparisons as appropriate. Results Following 24 hr incubation, both the native NM and the synthetic DAM pigment could be seen as electron dense granules both within the cell bodies of the SK-N-SH and U373 cells. The melanin was incorporated into the cell via an invagination of the cell membrane. DAM but not NM significantly increased the LDH activity and lipid peroxidation as well as the hydroxyl radical production. Co-incubation of Fenton reagent with either DAM or NM resulted in additive effects, compared to the levels elicited by Fenton reagent and the melanins alone. When added the iron chelator desferoximine together with Fenton reagent attentuated lipid peroxidation and hydroxyl radical production to control levels. In contrast, lipid peroxidation and hydroxyl radical production in U373 cells exposed to NM or DAM did not differ to that measured in untreated cells. Discussion Human neuron-derived cell line is a useful approach to address the effects of NM on dopaminergic neuron function. This is the first work to use internalised NM isolated from the healthy human brain as a model of intraneuronal pigment in vitro. Cell line functional studies showing cellular changes induced by DAM but not NM demonstrated that DAM is relatively toxic to cells but not NM. DAM represents a poor functional model of NM in that it displays a marked toxicity unrepresentative of the effects of the native melanin. Both NM and DAM were unable to attentuate the toxic effects of the added oxidative stimulus, this probably due to the exceeding the chelating capacity of NM. Future studies should point to the characterization and role of NM under in vivo conditions. The development of strategies to protect the neuromelanin in dopaminergic neurons may have important therapeutic implications not only for PD.
Von den bisher entdeckten Selenoproteinen im Organismus von Eu- und Prokaryonten sind nur wenige Proteine hinsichtlich ihrer biologischen Funktion weitgehend analysiert. Mit zunehmenden Erkenntnisgewinn über Funktion und Regulation einzelner Selenoproteine kristallisiert sich eine Gewebsspezifität heraus. Über die Genexpression von Selenoproteinen im Gastrointestinaltrakt des Menschen gibt es nur wenige Daten. Da für die kontinuierliche nutritive Selensupplementation ein eindrucksvoller präventiver Effekt auf die Inzidenz kolorektaler Karzinome nachgewiesen wurde, erscheint der Gastrointestinaltrakt als wichtiges Zielorgan für Selen und Selenoproteine. In der vorliegenden Arbeit wurden molekularbiologische und proteinbiochemische Untersuchungen zur Genexpression und Funktion einzelner Selenoproteine im Gastrointestinaltrakt durchgeführt. Dabei wurden mit Selenoprotein P (SeP), Thioredoxinreduktase (TrxR1) und den beiden Isoformen der Glutathionperoxidase GPx-GI und pGPx erstmals vier verschiedene gastrointestinale Selenoproteine auf mRNA-Ebene identifiziert. Hier zeigte sich ein differenzielles Expressionsmuster in den verschiedenen Kompartimenten des humanen Verdauungstraktes. Dieser Befund bildete die Grundlage für weitere Untersuchungen, in welchen veränderte Expressionsmuster der Selenoproteine in gastrointestinalen Präkanzerosen wie kolorektale Adenome oder Barrett-Ösophagus nachgewiesen werden konnten. Analog hierzu fand sich eine Expression dieser Selenoproteine in den humanen Kolon- und Magenkarzinomzelllinien Caco 2 und ST23132, was diese als geeignetes Zellkultursystem zur Untersuchung der Regulation der Genexpression ausweist. Die Detektion der zu den genannten Proteinen zugehörigen Banden in metabolischen Markierungsversuchen mit 75Se (in Zellkultur und gastrointestinalen Schleimhautbiopsien) ist als Nachweis der Translation dieser Gene zu werten. Von besonderem Interesse ist die Rolle der GPx-GI bei der gastrointestinalen Karzinogenese. Die aus epidemiologischen Daten als Karzinogene einzustufenden Stoffe Ethanol und Tamoxifen bewirken in der Zellkultur eine gesteigerte Genexpression der GPx-GI. Die vermehrte Bildung von GPx-GI wurde auch in kolorektalen Adenomen, einer fakultativen Präkanzerose, gefunden. Der Stellenwert der veränderten Genexpression von gastrointestinalen Selenoproteinen im Rahmen der Karzinogenese bleibt noch weiter zu untersuchen. Eine Wirkung von Östrogen auf die gastrointestinalen Selenoproteine war nicht nachweisbar. Diese Frage war Gegenstand dieser Arbeit, da für Östrogen (wie auch für Selen) epidemiologisch ein Schutzeffekt gegen kolorektale Karzinome bekannt ist. Zu den zukünftig weiter zu klärenden Fragen gehört insbesondere die weitere Aufklärung der biologischen Funktionen von Selenoproteinen.
In der vorliegenden Arbeit wurde die Wertigkeit des Spontannystagmus in der neurootologischen Netzwerkdiagnostik analysiert und mit anderen Studien verglichen. Weiterhin sollte geklärt werden, ob sich durch die Anwesenheit von Spontannystagmus möglicherweise weitere Folgediagnosen stellen lassen. Ausgangspunkt für die Untersuchung waren dabei die anamnestischen und diagnostischen Daten von 176 Patienten aus der neurootologischen Abteilung der Klinik und Poliklinik für Hals-, Nasen- und Ohrenheilkunde der Universität Würzburg, die in einer tabellarischen Datenbank zusammengefaßt wurden und ein deutliches Überwiegen des Spontannystagmus in eine Richtung zeigten. Zur Bewertung der anamnestischen Symptome sowie der Untersuchungstechniken mittels Elektronystagmographie, kalorischen Schmetterlings, Vestibulären-Reiz-Reaktions-Stärke-Vergleichs, Rotatorischen Intensitäts-Dämpfungs-Tests, Cranio-Corpo-Graphie usw. wurden vor allem die Häufigkeitsverteilungen und Mittelwerte in unterschiedlichen Unterkollektiven herangezogen. Miteinander in Beziehung gesetzt wurden Gleichgewichtstests, die sich auf Reaktionsmuster des Nystagmus stützen und solche, die die Kopf-Körper-Bewegungsreaktionen messend auswerten. Als wesentliche Beobachtung sei das diskordante Abweichen im Cranio-Corpo-Gramm von drei Viertel der Patienten mit Spontannystagmus in die entgegengesetzte Richtung hingewiesen. Nur ein Viertel der Patienten wich in die konkordante Richtung ab. Bestätigt hat sich in unserem Material, daß der elektronystagmographisch gemessene Spontannystagmus in der neurootologischen Netzwerkanalyse nur eine untergeordnete Rolle und Wertigkeit besitzt. Grund hierfür ist, daß er von der Interpretation her zu vieldeutig ist. Insgesamt zeigt die vorliegende Statistik, daß die objektiven Registrierverfahren der Sinnesbahnenanalyse im Rahmen der neurootologischen Diagnostik die Aussagekraft von quantitativen Messungen untermauern. Dabei hat sich ihr Einsatz als sehr sinnvoll erwiesen.
Aufgabe der vorliegenden Arbeit ist es, die Verbundfestigkeit zwischen Dentin und Dentinadhäsivsystem sowie Befestigungskomposit zu untersuchen. Es waren vier verschieden gehärtete Adhäsivsysteme Gegenstand der Untersuchung. Verwendet wurden das Drei-Schritt-Adhäsivsystem Optibond FL, die Resin Coating-Technik mit Optibond FL, ein lichthärtendes (Excite) und ein dual-härtendes Zwei-Schritt-Adhäsivsystem (Excite DSC). Damit kombiniert wurde die Auswirkung von Licht- bzw. Dualhärtung von Variolink-II-Befestigungskomposit beobachtet. Jede Kombination stellte eine Versuchsgruppe dar. Pro Gruppe wurden zehn Inlays adhäsiv in Kavitäten in extrahierten dritten Molaren eingegliedert. Aus jedem Zahn wurden bis zu fünf Proben zur Bestimmung der Verbundfestigkeit im Mikrozugversuch hergestellt. Der jeweilige Versagensmodus wurde im Stereomikroskop überprüft. Die statistische Auswertung erfolgte mit zweifaktorieller Varianzanalyse und Tukey-Test. Bezogen auf die Verbundfestigkeit ergab sich, dass die Zwei-Schritt-Dentinadhäsiv-Systeme in Verbindung mit dual-gehärtetem Befestigungskomposit die höchste Verbundfestigkeit erreichten. Bestätigt wurde das durch das in dieser Konstellation erhöhte Versagen kombiniert in Dentin und Keramik, welches auf einen guten Verbund zum Dentin schließen lässt. Von den Adhäsivsystemen wiesen Excite (11,6 MPa dual-gehärtet) und Excite DSC (10,8 MPa dual-gehärtet) mit Abstand die höchsten Werte auf, gefolgt von Resin Coating (6,0 MPa dual-gehärtet) und Optibond FL (3,6 MPa dual-gehärtet). Wenn das Befestigungskomposit dual-gehärtet wurde, erreichten bis auf Optibond FL alle Adhäsivsysteme ca. ¼ höhere Verbundfestigkeiten. Bei Verwendung der Resin Coating-Technik ergab sich daher insgesamt keine bessere Verbundfestigkeit als bei Verwendung von Optibond FL. Auch der Einsatz des dual-härtenden Dentinadhäsivsystemes Excite DSC ergab gegenüber dem lichthärtenden Excite keine höhere Verbundfestigkeit. Die beiden zusätzlichen Schritte zur Verbesserung der Verbundfestigkeit brachten keinen Erfolg. Bezogen auf die Versagensmodi ergab sich, dass am häufigsten mit fast 2/3 der Fälle der Verbund adhäsiv zwischen Dentin und Komposit versagte. Am zweithäufigsten kam der Versagenstyp vor, bei dem sich der Riss quer durch das Komposit zieht und dieses in einen am Dentin und einen am Inlay haftenden Teil trennt (fast 1/3 der Fälle). Etwa 1/10 der Proben wies ein adhäsives Versagen zwischen Inlay und Komposit auf. Wurde das Befestigungskomposit dual-gehärtet, kam es in allen Gruppen zu einer Zunahme von Versagen kombiniert an Dentin und Keramik auf Kosten von Versagen adhäsiv am Dentin außer in der Resin Coating-Gruppe, wo beide Härtungsmodi gleiche Ergebnisse hervorriefen. Zusammenfassend lässt sich aus den Ergebnissen dieser Studie ableiten, dass die Verwendung von dual-härtenden Zwei-Schritt-Dentinadhäsiv-Systemen keine bessere Verbundfestigkeit zur Folge hat als die Verwendung von lichthärtenden Zwei-Schritt-Dentinadhäsivsystemen. Zusätzliche Härtungsschritte (Resin Coating-Technik) haben das Ergebnis nicht verbessert. Durch Dualhärtung des Befestigungskomposites wurde die Verbundfestigkeit im Vergleich zur alleinigen Lichthärtung desselben in Verbindung mit drei von vier geprüften Dentinadhäsiven verbessert.
Die raschen Fortschritte der medizinischen, insbesondere der genetischen Diagnostik sind für Eltern von Kindern mit Behinderung Fluch und Segen zugleich: Einerseits stellt Unsicherheit hinsichtlich der Ursache der Behinderung für Eltern eine massive Belastung dar, die den Coping-Prozess wesentlich erschwert. Die Ausschöpfung der diagnostischen Möglichkeiten und das dann mögliche Auffinden des Grundes der Behinderung kann den effektiven Einsatz von Bewältigungsstrategien wesentlich erleichtern. Vorgeburtlich dagegen führt ein mit denselben Diagnosemethoden erhobener auffälliger Befund aufgrund des Mangels an therapeutischen Möglichkeiten sehr häufig zum Abbruch der Schwangerschaft. Mittels einer Fragebogenstudie an 925 Eltern von Kindern mit Down-Syndrom, Eltern von Kindern mit einem Kind mit geistiger Behinderung unklarer Ursache und Eltern nicht-behinderter Kinder wurde untersucht, ob diese Entwicklung zur Herausbildung eines neo-eugenischen Automatismus von pränataler Diagnose und Schwangerschaftsabbruch führt, als dessen Folge Menschen mit angeborener Behinderung als „vermeidbare Last“ erscheinen und Eltern von Kindern mit angeborenen Behinderungen gesellschaftlich ausgegrenzt werden.
Das Ziel der TOPSTAR-Studie war es, 1.) die Inzidenz und den zeitlichen Verlauf einer Troponin-Freisetzung bei elektiven Koronarinterventionen unter Vorbehandlung mit Aspirin und Clopidogrel zu untersuchen sowie 2.) den zusätzlichen Einfluss von Tirofiban auf die Freisetzung ischämischer kardialer Parameter zu prüfen und 3.) die Inzidenz und den zeitlichen Verlauf einer Entzündungsreaktion nach elektiver PCI zu analysieren und der Frage nachzugehen, ob eine postinterventionelle Zytokinantwort direkt von einer selektiven Glykoprotein IIb/IIIa-Rezeptorinhibition durch Tirofiban beeinflusst wird oder ob ein derartiger Effekt auf postinterventionelle, durch Troponin-Freisetzung charakterisierte, ischämische Ereignisse zurückzuführen ist. Die TOPSTAR-Studie ist eine monozentrische, doppelblind-randomisierte prospektive Studie, in deren Verlauf bei 109 Patienten mit stabiler Angina pectoris eine perkutane Koronarintervention durchgeführt wurde. Alle Patienten waren mit Aspirin und Clopidogrel vorbehandelt. An die Bolus-Gabe schloss sich eine 18-stündige Infusion des Studienmedikamentes Tirofiban bzw. Placebo (NaCl 0,9%) an. Primärer Endpunkt der Studie war die Inzidenz postinterventioneller Troponin-Freisetzung. Sekundärer kombinierter Endpunkt war die Inzidenz von Tod, Myokardinfarkt oder operativer Revaskularisation des Zielgefäßes. Die Thrombozytenfunktion wurde durch Verabreichung des Glykoprotein IIb/IIIa-Rezeptorantagonisten Tirofiban beginnend vor der Intervention bis 18 Stunden nach PCI um 90% inhibiert. Blutabnahmen wurden vor sowie 30 min, 2h, 6h, 12h, 24h und 48h nach PCI durchgeführt. Innerhalb der ersten 12 Stunden nach PCI wurde eine Troponin-Freisetzung bei 40% der Tirofiban-behandelten Patienten (T) und bei 63% der Placebo-behandelten Patienten (P) gefunden (p<0,05), innerhalb der ersten 24 Stunden bei 48% (T) bzw. 69% (P) (p<0,05) sowie nach 48 Stunden bei 58% (T) bzw. 74% (P) (p<0,08). Signifikant in beiden Gruppen stieg das CRP im Verlauf der ersten 48 Stunden kontinuierlich an. IL-6 erreichte 12 Stunden nach PCI seinen Höchstwert (p<0,01). Bei TNF-alpha wurden die Höchstwerte bereits nach 30 Minuten gemessen. Zwischen Tirofiban- und Placebo-behandelten Patienten konnte bezüglich der Entzündungsantwort kein signifikanter Unterschied festgestellt werden. Jedoch wurde in einer Subgruppenanalyse beim Vergleich Troponin T-positiver versus Troponin T-negativer Patienten ein signifikanter Unterschied bei CRP, TNF-alpha und IL-6 gefunden. IL-1ß zeigte in beiden Gruppen keinen signifikant unterschiedlichen Verlauf. Etwaige größere Blutungen, intrakranielle Blutungen sowie nicht-hämorrhagische Insulte differierten zwischen den Gruppen nicht. Nach 9 Monaten konnte ein reduziertes Auftreten der Inzidenz von Tod, Myokardinfarkt und operativer Revaskularisation des Zielgefäßes in der Tirofiban-Gruppe (2,3%) gegenüber der Placebo-Gruppe (13,0%) beobachtet werden (p<0,05).
Das Thema der Arbeit ist die Geschichte von 4 kirchlichen Krankenhäusern im Matabeleland im Süden des heutigen Zimbabwe (die ehem. brit. Kolonie Rhodesien), die von 4 deutschen Ärztinnen des Missionsärztlichen Instituts Würzburg nach dem 2.Weltkrieg in enger Zusammenarbeit mit den Mariannhiller Missionaren (einem kath. Missionsorden)im Gebiet der heutigen Erzdiözese Bulawayo auf- und ausgebaut wurden. Diese Missionshospitäler sind Teil eines landesweiten Netzes von kirchl. Gesundheitseinrichtungen (überwiegend in kath. Trägerschaft), die flächendeckend den Großteil der ländlichen Bevölkerung (= 70% der Gesamtbev.) versorgen. Die Geschichte der Hospitäler spiegelt die medizinische, politische und soziale Situation im Land: 2 wurden während des Befreiungskrieges vor der Unabhängigkeit 1980 zerstört und geschlossen, eine Ärztin (Dr. Johanna Decker 1918-1977) wie andere Missionare auch ermordet. Aktuell (2004) sind ca. 80% der Patienten HIV-pos. (35% der Gesamtbev.). Die Medical Missions sind medizinisch-kirchliche Synthesegebilde, die (wie die Missionsschulen) einen Beitrag der Kirche zur allgemeinen Entwicklung darstellen, obwohl es sich nicht um eine primär religiöse Aufgabe handelt. Michael Gelfand zeigt in seinem Standardwerk zum Thema, daß es den Kirchen gelang medizinisches Fachpersonal in Gegenden zu bekommen, wo staatliche Stellen dies vergeblich versucht oder gar nicht erst probiert hatten.
Die Arznei- und Kräuterbücher des Mittelalters enthalten eine große Zahl frauenheilkundlicher Rezepte. Da die Rezepte jedoch unsystematisch und weit verstreut vorliegen, konnten bislang nur bedingt qualifizierte Schlußfolgerungen - etwa über die Häufigkeit bestimmter Indikationen - gezogen werden. Die Verfasserin hat aus einem repräsentativen Querschnitt von 27 als Edition vorliegenden Arznei- und Kräuterbüchern rund 900 Rezepte quantitativ und qualitativ ausgewertet. Dabei wurde u.a. nach der Häufigkeit der einzelnen Indikationen, Anwendungen und Heilmitteln, nach der Wirksamkeit der empfohlenen Behandlungen, nach der Rolle der Patientin sowie nach überlieferungsgeschichtlichen Entwicklungen gefragt. Einige der interessantesten Ergebnisse: Die blutungsfördernden (emmenagogen) Rezepte stellen mit Abstand die größte Indikationsgruppe dar, wobei oft klar zwischen solchen Rezepten unterschieden wird, die eine Blutung zum Zwecke der Gebärmutterreinigung auslösen und solchen, die eine Menstruationsblutung herbeiführen wollen. Aus pharmakologischer Sicht ist die Grenze zwischen menstruationsfördernden und abortiven Rezepten fließend. Die Auswertung ihrer Wirksamkeit und ihres Kontextes zeigt, daß bei mehr als 10% der untersuchten Rezepte Kenntnisse über Abortivmittel und ihrer Anwendungen sicher vorausgesetzt werden können. Unter den treibenden Rezepten fand sich der größte Anteil an Verordnungen, die aus heutiger Sicht medizinisch wirksam sind. Bei den Gebärmutter- und Brusterkrankungen dagegen zeigt sich große Ratlosigkeit in Diagnose und Behandlung. Ein wichtiges Ergebnis ist die im Rahmen der Untersuchung aufgebaute Datenbank. Sie ist in Form zweier Tabellen abgebildet. Außerdem ist jedes Rezept im Wortlaut abgedruckt und mit einem Kommentar zu Indikation, Inhaltsstoffen, Anwendung, Parallelüberlieferungen und Besonderheiten versehen. Man kann nun frauenheilkundliche Rezepte nicht edierter Handschriften oder noch nicht ausgewerteter Editionen mit dem umfangreichen Datenbestand vergleichen, ohne sich durch Hunderte von Textseiten arbeiten zu müssen. Die Datenbank soll weiter ausgebaut und - sofern sich die nötige Unterstützung dazu findet - auch elektronisch zugänglich gemacht werden.
BOB.1/OBF.1 ist ein Lymhozyten-spezifischer transkriptioneller Koaktivator. Er bindet an die Oct1 und Oct2 Transkriptionsfaktoren und verstärkt deren transkriptionelles Potential. Die Untersuchung BOB.1/OBF.1- defizienter Mäuse ergab, dass BOB.1/OBF.1 eine entscheidende Funktion hat in verschiedenen BZellentwicklungsstadien. Überraschenderweise zeigte die Analyse BOB.1/OBF.1-defizienter Mäuse eine weitgehend normale Expression von Genen, welche ein Oktamer-Motiv in ihren regulatorischen Regionen enthalten wie z. B. die Immunglobulingene. Im ersten Teil dieser Arbeit wurde die Rolle von BOB.1/OBF.1 für oktamerabhängige Transkription in einer aus BOB.1/OBF.1-defizienten Mäusen etablierten B-Zelllinie untersucht. Es konnte gezeigt werden, dass Promotoren, die von einem funktionellen Oktamer-Motiv abhängen, gänzlich inaktiv sind in BOB.1/OBF.1-defizienten B-Zellen. Mittels eines in diesen Zellen stabil exprimierten, regulierbaren BOB.1/OBF.1-Fusionsproteins konnte gezeigt werden, dass dieser transkriptionelle Defekt eine direkte Folge des Fehlens des Koaktivators BOB.1/OBF.1 ist. Dies gilt für einen synthetischen Oktamer- Promotor-regulierten Reporter ebenso wie für einen Immunglobulin-k-Promoter-regulierten Reporter. Diese Ergebnisse zeigten, dass BOB.1/OBF.1 selbst ein nicht-redundantes Protein in B-Zellen ist und absolut notwendig ist für oktamerabhängige transkriptionelle Aktivität. Zahlreiche in B-Zellen exprimierte Gene enthalten ein Oktamer-Motiv in ihrer regulatorischen Region, jedoch wurden erst wenige beschrieben, deren Expression von BOB.1/OBF.1 reguliert wird. Um die molekulare Basis der Funktion von BOB.1/OBF.1 für die B-Zellentwicklung zu verstehen, wurde im zweiten Teil der vorliegenden Arbeit mit verschiedenen Methoden nach BOB.1/OBF.1-regulierten Zielgenen gesucht. Mit der cDNA-RDA-Methode konnte MLC1A als ein in präB-Zellen durch BOB.1/OBF.1 indirekt reguliertes Gen identifiziert werden. Affymetrix-Genchip-Experimente identifizierten sowohl durch BOB.1/OBF.1 heraufregulierte Gene, wie Ahd2like, Rbp1, Creg als auch herabregulierte Gene, wie Id3. Eine Klassifizierung der potentiellen Zielgene nach ihrer Funktion legt eine Funktion von BOB.1/OBF.1 nahe für verschieden Aspekte der B-Zellphysiologie wie Zellmetabolismus, Zelladhäsion und Zelldifferenzierung. BOB.1/OBF.1 hat also sehr wahrscheinlich eine sehr weitgefächerte Funktion in verschiedenen regulatorischen Mechanismen von B-Zellentwicklung und -funktion. Das Fehlen von Immunglobulin-Expression in Hodgkin-Reed-Sternberg-Zellen (HRS-Zellen) des klassischen Hodgkin-Lymphoms wurde ursprünglich erklärt durch inaktivierende Mutationen im Promotor oder in kodierenden Sequenzen des Gens. Im dritten Teil dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass in HRS-Zellen weder BOB.1/OBF.1 noch Oct2 exprimierte werden. Durch Transfektion von Reportern, die durch Oktamer- Motive oder durch einen Immunglobulin-Promotor reguliert werden, in HRS-Zelllinien konnte gezeigt werden, dass das Fehlen dieser Proteine sehr wahrscheinlich maßgeblich am Defekt der Immunglobulin-Transkription in HRS-Zellen beteiligt ist.
Das olfaktorische System ist aufgrund seiner lebenslangen regenerativen Kapazität, seines Reichtums an neurotrophen Faktoren und der relativ guten Zugänglichkeit für Manipulationen ein attraktiver Gegenstand neurobiologischer Forschung. In der vorliegenden Arbeit wurde die Lokalisation und mögliche Funktion des ziliären neurotrophen Faktors (CNTF) in der primären Geruchsbahn mit Hilfe immunhistochemischer Methoden untersucht. Es konnte gezeigt werden, dass die CNTF-Ir bei Ratten und Mäusen in den olfaktorischen Gliazellen (Ensheathingzellen) lokalisiert ist. Elektronenmikroskopische Aufnahmen belegten ein zytoplasmatisches und nukleäres Vorkommen der CNTF-Ir innerhalb der EC. Ein neues und überraschendes Ergebnis der Arbeit ist, dass CNTF in individuellen olfaktorischen Neuronen vorkommt. Bislang wurde CNTF lediglich in Gliazellen des zentralen und peripheren Nervensystems nachgewiesen. Die weitere Charakterisierung der epithelialen CNTF-ir Neurone kennzeichnete diese als reife olfaktorische Nervenzellen. Die CNTF-Ir war mit dem olfaktorischen Markerprotein (OMP) kolokalisiert, einem Marker ausschließlich reifer ON und wies keine Kolokalisation mit dem Growth associated protein 43 (GAP-43) auf, dessen Expression unreife Riechsinneszellen kennzeichnet. CNTF könnte einerseits an lebenslang fortwährenden De- und/oder Regenerationsvorgängen des olfaktorischen Epithels beteiligt sein. Die Exposition der Riechschleimhaut gegenüber infektiösen, physikalischen und chemischen Noxen bedingt den ständigen Verlust olfaktorischer Neurone und deren lebenslange Regeneration aus neuronalen Vorläuferzellen im olfaktorischen Epithel. Die Zellkerne CNTF-ir ON wiesen in der Mehrzahl keine degenerativen Veränderungen wie Kondensierung und Fragmentierung auf, wie es bei geschädigten und untergehenden Zellen beobachtet wird. Im olfaktorischen Epithel zeigte sich des weiteren keine neuronale Kolokalisation von CNTF mit der aktivierten Caspase-3, einem Exekutorenzym der Apoptose, wie man es bei apoptotisch degenerierenden Neuronen findet. Nach Läsionen des olfaktorischen Epithels von Mäusen, die nekrotische Zelluntergänge auslösen, konnte kein gesteigertes Vorkommen von CNTF-ir ON gezeigt werden. Eine Einbindung von CNTF in die Mechanismen neuronaler Degeneration erscheint nach den Ergebnissen verschiedener Experimente wenig wahrscheinlich. Eine zweite Erklärung für das individuelle neuronale Auftreten der CNTF-Ir bot die Annahme, dass CNTF mit der Expression olfaktorischer Rezeptorproteine vergesellschaftet sein könnte. Dreidimensionale Rekonstruktionen von Paaren von BO bei Ratten und Mäusen zeigte, dass die Axone CNTF-ir ON in Glomeruli olfactorii projizierten, die bilateralsymmetrisch in beiden BO eines Tieres lokalisiert waren. Diese Symmetrie findet man ebenfalls bei den Projektionen der ON, die das gleiche olfaktorische Rezeptorprotein exprimieren. Die Lokalisation der CNTF-ir innervierten Glomeruli war interindividuell ähnlich, ihre Anzahl wies jedoch erhebliche Unterschiede auf. Dieses Phänomen lässt sich mit Befunden vergleichen, die im Rahmen von olfaktorischen Aktivitätsstudien bei Mäusen und Ratten erhoben wurden. Dabei beobachtete man eine Erhöhung der Anzahl aktivierter Glomeruli mit steigenden Geruchsstoffkonzentrationen. Auffallend war eine deutliche Übereinstimmung des Verteilungsmusters der CNTF-ir Glomeruli mit dem in der Literatur dargestellten Verteilungsmuster von Glomeruli, die durch Uringerüche aktiviert werden. Die räumliche Rekonstruktion der BO und die Darstellung der Position der CNTF-ir innervierten Glomeruli legt demnach eine neue mögliche Funktion von CNTF im olfaktorischen System nah: dessen Einbindung in Phänomene der Aktivität olfaktorischer Nervenzellen und plastischer Prozesse, die an der ersten Synapse der Geruchsbahn stattfinden. In der vorliegenden Arbeit konnte durch die Anwendung von klassischen Methoden der anatomisch-histologischen Forschung die Lokalisation von CNTF in der primären Geruchsbahn geklärt werden. Die Befunde führten zu weiteren Hypothesen hinsichtlich seiner funktionellen Einbindung in die olfaktorische Informationsverarbeitung, denen in zukünftigen Studien nachgegangen werden wird.
Das Ziel der vorliegenden Arbeit war die Suche nach neuen biologisch aktiven Naturstoffen in Mikroorganismen, welche aus verschiedenen Schwämmen des Mittelmeeres isoliert wurden. Durch die Verwendung mit der Hochdruckflüssigchromatographie (HPLC) gekoppelter spektroskopischer Methoden war es dabei möglich, bekannte Sekundärmetabolite frühzeitig zu erkennen und so die Suche nach neuen Naturstoffen besonders effizient zu gestalten. Dabei wurden neben den gängigen Verfahren HPLC-UV und HPLC-MS auch HPLC-NMR und HPLC-CD eingesetzt. Auf diese Weise nicht als bekannt identifizierte Verbindungen wurden isoliert, ihre Strukturen durch NMR- und MS-Methoden aufgeklärt und die Reinsubstanzen verschiedenen Tests auf biologische Aktivitäten unterzogen. Insgesamt wurden auf diese Weise 13 neue und 21 bekannte Naturstoffe gefunden.
HMGN Proteine sind Architekturelemente des Chromatins und besitzen die Fähigkeit, Chromatin aufzulockern. Sie ermöglichen anderen Proteinen den Zugang zu Nukleosomen und unterstützen DNA-abhängige Prozesse wie Replikation, Transkription und DNA-Reparatur. In dieser Arbeit wurde die funktionelle Rolle der HMGN Proteine während der Embryogenese am Beispiel des südafrikanischen Krallenfroschs Xenopus laevis untersucht. Dabei wurde entdeckt, dass sowohl die Expression als auch die zelluläre Verteilung der HMGN Proteine entwicklungsspezifisch reguliert ist. Eine Manipulation der HMGN Proteinmengen während der Embryonalentwicklung führte zu schweren Fehlentwicklungen in Postblastula Embryonen. In der Oogenese waren sowohl Xenopus HMGN mRNAs als auch Xenopus HMGN Proteine in allen Oozytenstadien nachweisbar. Interessanterweise waren HMGN Proteine in späteren Oozytenstadien nur im Zytoplasma zu finden und nicht mit Lampenbürstenchromosomen assoziiert. Im Zuge der Maturation der Oozyten zu Eiern verschwinden die Proteine gänzlich. Während der Embryogenese waren HMGN Proteine dann erst wieder ab der Blastula detektierbar, zeitgleich mit der transkriptionellen Aktivierung des embryonalen Genoms. Gleichzeitig wiesen ihre Expressionsmuster, zumindest auf mRNA-Ebene, auf Gewebspezifität hin. Whole mount in situ-Hybridisierungen und RT-PCR-Analysen zeigten eine erhöhte mRNA-Menge in mesodermalen und neuroektodermalen Geweben von Schwanzknospenstadien. Nach Injektion rekombinanter HMGN Proteine (Überexpression) oder Morpholino-Antisense-Oligonukleotiden (knock-down) in die Zygote entwickelten sich Embryonen mit offenen Rücken, stark verkürzten und gebogenen Körperachsen und deformierten Kopfstrukturen als Hauptmerkmale. Histologische Analysen und insbesondere die Magnetresonanz Bildgebung deuteten auf Fehler in der Mesodermdifferenzierung hin. Die Analysen zeigen, dass eine bestimmte kritische zelluläre HMGN Proteinmenge für eine korrekte Embryonalentwicklung von Xenopus laevis notwendig ist. Durch „animal cap assays“ und RT-PCR-Expressionsanalysen Mesoderm-spezifischer Gene konnte schließlich gezeigt werden, dass HMGN Proteine die Regulation Mesoderm-spezifischer Gene beeinflussen. Die Ergebnisse lassen vermuten, dass auch die HMGN-Genexpression während der Mesodermdifferenzierung reguliert wird. Durch eine Analyse des Expressionsbeginns entwicklungsrelevanter Gene während der Midblastula Transition konnte gezeigt werden, dass veränderte HMGN Proteinmengen den Expressionsbeginn spezifischer Gene wie Xbra und chordin beeinflussen. Damit konnte zum ersten Mal ein Einfluss dieser ubiquitären Chromatinproteine auf die Expression spezifischer Gene gefunden werden. Die durch HMGN Proteine verursachte fehlerhafte Expression von Xbra und chordin als Schlüsselgene der Mesodermdifferenzierung kann die Fehlentwicklungen mesodermaler Strukturen erklären.
In der vorliegenden Arbeit wurde die transkriptionelle Regulation des proximalen Promotors der lymphozytenspezifischen Proteintyrosinkinase lck untersucht. Das Hauptaugenmerk richtete sich auf die Beteiligung der Familie der NF-AT-Transkriptionsfaktoren an der Kontrolle der Promotoraktivität. Es konnte zunächst gezeigt werden, dass NF-ATs aus Zellkulturzellen sowie aus frisch isolierten Thymozyten spezifisch an Sequenzmotive in der regulatorischen Region des lck-Typ-I-Promotors binden. Die NF-AT-Bindungsstellen mit der höchsten Affinität wurden in Pos. –480/–476 (NF-AT-I lck) und in Pos. –216/–212 (NF-AT-II lck) identifiziert. Eine Mutation in den Bindungsmotiven verhinderte dementsprechend die Ausbildung von NF-AT-Komplexen mit der DNA. Darüber hinaus wurde nachgewiesen, dass NF-AT-Faktoren den proximalen lck-Promotor allein und zusammen mit Faktoren der Ets-Familie bzw. c-Myb aktivieren können. Die Untersuchung der Interaktion von NF-AT und c-Myb ergab, dass die beiden Transkriptionsfaktoren unmittelbar benachbart an die DNA binden. Unter Berücksichtigung dieses Bindungsverhaltens und der Kooperation in der Transaktivierung des Promotors konnten wir somit eine neue Form eines NF-AT-"composite elements" beschreiben. Bei der Untersuchung von NF-AT-"knock out"-Mäusen auf Anzeichen einer lck-Bildungsstörung zeigte sich eine deutliche Reduktion der lck-Typ-I-Transkripte in NF-AT1/NF-AT4 doppelt defizienten Tieren. Dies belegt die Relevanz der NF-AT-Faktoren für die Aktivität des proximalen lck-Promotors in vivo.
Synthese und Testung nichtpeptidischer Cystein-Protease-Inhibitoren - Etacrynsäure als Leitstruktur
(2004)
Cystein-Proteasen sind in eine Vielzahl physiologischer und pathophysiologischen Prozesse involviert. Auch bei humanpathogenen Parasiten sind sie weit verbreitet und für das Überleben der Erreger essentiell. Substanzen, die diese Proteasen hemmen, könnten daher bei vielen Indikationen als neue Arzneistoffe eingesetzt werden. In der vorliegenden Arbeit wurden nichtpeptidische Cystein-Proteaseinhibitoren synthetisiert, die als elektrophile Gruppe ein a,b-ungesättigtes Keton enthalten, und den Cysteinrest im aktiven Zentrum der Proteasen in einer Michael-Reaktion addieren. Als Leitstruktur diente das Diuretikum Etacrynsäure, dessen Struktur an verschiedenen Positionen modifiziert wurde. Der Hauptsyntheseweg kann wie folgt beschrieben werden: Die Acylseitenkette gewünschter Kettenlänge wurde durch Friedel-Crafts-Acylierung in entsprechend substituierte Anisole eingeführt. Diese wurden in einer unmittelbar anschließenden Reaktion zu acylierten Phenolen gespalten, die in einem Folgeschritt mit Bromessigsäureethylester zu acylierten Phenoxyessigsäureethylestern verethert wurden. In diese wurde in a-Position zum Keton eine Doppelbindung eingeführt. Über eine Mannich-Reaktion mit N,N,N’,N’-Tetramethyldiaminomethan/Acetanhydrid oder Urotropin/Acetanhydrid erhält man so die acylierten Phenoxyessigsäureethylester mit a,b-ungesättigter Ketonstruktur. Zur Darstellung der entsprechenden ungesättigten Säuren aus den acylierten Phenoxyessigsäureethylestern bedient man sich einer basenkatalysierten Aldokondensation mit Formaldehyd, unter deren Bedingungen der Ethylester zur Säure gespalten wird. Kupplung von Etacrynsäure mit Aminen unter Aktivierung mit DCC/N-Hydroxysuccinimid führte zu den Etacrynsäureamiden. Methylierung der acylierten Phenole und anschließende Mannich-Reaktion dient der Darstellung der acylierten Anisole mit a,b-ungesättigter Ketonstruktur. Auf diesem Syntheseweg wurden 28 Derivate mit Michael-System synthetisiert. Diese wurden an den Cystein-Proteasen Papain, Cathepsin B (CB), Falcipain (FP) und Rhodesain (RD) getestet. Gegen Serin-Proteasen wurde keine Hemmung festgestellt. Die meisten Inhibitoren zeigten bei CB, FP und RD eine nicht-zeitabhängige Kinetik der Enzyminaktivierung. Nur bei Papain wurde eine zeitabhängige Kinetik beobachtet. Die Substanzen wurden zwar als irreversible Inhibitoren konzipiert, Dialyseversuche beweisen jedoch eine reversible Hemmung. Da eine Vergleichssubstanz ohne aktivierte Doppelbindung unwirksam ist, kann von einer kovalenten Reaktion mit den Cystein-Proteasen ausgegangen werden. Bestimmt wurden die Dissoziationskonstanten Ki der Enzym-Inhibitor-Komplexe EI als Maß für die Affinitäten der Inhibitoren zum Enzym und, soforn möglich, auch die Alkylierungsgeschwindigkeitskonstanten ki der Reaktion zu modifiziertem Enzym E-I. Eine allgemeine Selektivität für einzelne Enzyme konnte nicht gefunden werden. Die besten Inhibitoren (Ki = 3.2 - 57.5 µM) waren die Etacrynsäureamide. Die Analyse der Struktur-Wirkungs-Beziehungen ergab, dass wie erwartet das a,b-ungesättigte System essentiell für die Wirksamkeit an Cystein-Proteasen ist, ebenso ein aromatischer Ring. Eine längere Seitenkette an der Doppelbindung, die mindestens einen Ethylrest trägt, sowie zwei benachbarte Halogenatome am aromatischen Ring erwiesen sich als wirkungssteigernd. Ester und Amide zeigten generell bessere Hemmeigenschaften als die freien Säuren. Methoxy-Gruppen am Aromaten hatten keinen Wirkungsverlust zur Folge, senken aber die Löslichkeit in wässrigem Medium. Viel versprechend ist auch der [5-Chlor-2-(2-methylenbutyryl)-phenoxy]-essigsäureethylester, der das a,b-ungesättigte Doppelbindungs-System in ortho-Position zum phenolischen Sauerstoffatom trägt. Innerhalb der Amide sind kurze, voluminöse Reste wie der tertButylrest von Vorteil, eine gewisse Selektivität wird mit langkettigen Amiden wie dem n-Hexylamid für FP gegenüber CB und RD erreicht. Die Verbindungen wurden auf die Wachstumshemmung von grampositiven und gramnegativen Problemkeimen, sowie auf die Hemmung der Biofilmbildung grampositiver Erreger getestet. Bei gramnegativen Keimen wurde das Wachstum nicht gehemmt. Bei den grampositiven Keimen Staphylococcus aureus und S. epidermidis wirkten ebenfalls der Etacrynsäureethylester und das Hexylamid, Benzylamid, Anilid der Etacrynsäure am besten (MHK = 5 - 20 µM). Die genannten Verbindungen zeigten auch die stärkste Hemmwirkung auf die Biofilmbildung (100 % bei 20 - 40 µM bis zu 95 % bei 2.5 - 5 µM an S. aureus). Aufgrund positiver Screeningergebnisse in einem enzymatischen HPLC-Assays an der humanen SARS-Coronavirus Hauptprotease (SARS-CoV Mpro) wurden Docking-Experimente mit Etacrynsäure-tertbutylamid an der humanen SARS-Coronavirus Hauptprotease (SARS-CoV Mpro) durchgeführt. Die Ergebnisse führten zur Synthese einer modifizierten Verbindung, die eine geringe Verbesserung der Enzyminhibition im fluorimetrischen Assay zeigte.
Für Patienten im terminalen Stadium der Herzinsuffizienz bleibt häufig als letzte Alternative die orthotope Herztransplantation. Weltweit wurden bis heute 63.000 Herztransplantationen durchgeführt. Postoperativ sind lebenslang engmaschige Kontrolluntersuchungen notwendig, um typische Komplikationen wie Transplantatvaskulopathie, akute Transplantatabstoßung, Myokardfibrose und andere Begleiterkrankungen frühzeitig diagnostizieren und therapieren zu können. Trotz der Notwendigkeit regelmäßiger Überwachung bedeutet die Herztransplantation für viele Patienten eine deutliche Verbesserung ihrer Lebensqualität. Die Komponenten der Nachsorge von herztransplantierten Patienten sind komplex, so dass diese vorwiegend an spezialisierten Einrichtungen erfolgt.7 Aufgrund der verbesserten immunsuppressiven Therapie und der dadurch bedingten längeren Überlebenszeiten nach Herztransplantation gewinnt die Transplantatvaskulopathie in der Langzeitprognose immer mehr an Bedeutung. Die Echokardiographie in Ruhe und unter Belastung ist die wichtigste nicht-invasive Methode, um mit der Transplantatvaskulopathie einhergehende Wandbewegungsstörungen rasch und kostengünstig zu diagnostizieren. Voraussetzung für eine aussagekräftige Beurteilung von Wandbewegungsstörungen ist die gute Abgrenzbarkeit von Cavum und Endokard. Die Verwendung von lungengängigen Kontrastmitteln erlaubt eine bessere ventrikuläre Kontrastierung und Endokarddelineation. Durch vergleichende Untersuchungen der eigenen Arbeitsgruppe zwischen nativen Dobutamin- Stressechokardiographien (DSE) mit intravaskulärem Ultraschall und der Koronarangiographie wurde die DSE als sensitive Methode zur Detektion der Transplantatvaskulopathie etabliert. Es ist jedoch ungeklärt, ob eine bessere Kontrastierung des Cavums nach Kontrastmittelapplikation eine präzisere Detektion von Wandbewegungsstörungen bei herztransplantierten Patienten und damit eine zuverlässigere Aussage zur Langzeitprognose erlaubt. Akosah et al. konnten bereits zeigen, dass der nativen Dobutamin-Stressechokardiographie eine prognostische Aussagekraft bezüglich kardialer Ereignisse zukommt. Zur prognostischen Aussagekraftder kontrastmittelverstärkten Dobutamin-Stressechokardiographie liegen bislang keine veröffentlichten Daten vor. Ebenso ist unklar, ob und welche im klinischen Alltag routinemäßig erhobenen Patientencharakteristika und Verlaufsparameter zur Prognoseabschätzung beitragen. Die vorliegende Arbeit untersucht an einem konsekutiv rekrutierten Kollektiv herztransplantierter Patienten die diagnostische und prognostische Wertigkeit der kontrastmittelverstärkten Dobutamin-Stressechokardiographie.
Die Veränderungen im deutschen Gesundheitswesen führen hin zu einem verstärkten Wettbewerb zwischen den Kliniken. Einen wesentlichen Erfolgsfaktor einer Klinik stellt dabei die Zufriedenheit seiner Kunden dar. Vor allem Patienten und zuweisende Ärzte kommunizieren in der Öffentlichkeit über Klinikerfahrungen und sind der entscheidende Faktor bei der Klinikwahl. Zur Erhebung der Patientenzufriedenzufriedenheit wurde ein zweiseitiger, schriftlicher, speziell auf die Medizinische Universitätsklinik Würzburg zugeschnittener Fragebogen entwickelt. Dieser wurde den Patienten am Tag vor ihrer stationären Entlassung ausgehändigt. Die Beantwortung erfolgte anonym, die Rückgabe in versiegelten Briefumschlägen an das Stationspersonal. Ihren Zufriedenheitsgrad konnten die Patienten auf einer fünfstufigen Rating-Skala, die sich an das Schulnotensystem anlehnte, ausdrücken. Die Befragung fand im Zeitraum vom 13.März 2003 bis 26. April 2003 statt. Es wurden insgesamt 537 Fragebögen auf 7 verschiedenen Stationen der Medizinischen Universitätsklinik ausgegeben. Die Rücklaufquote betrug 59%, wobei starke stationäre Unterschiede festzustellen waren. Die ermittelte Gesamtzufriedenheit der Patienten mit ihrem stationären Aufenthalt lag bei 1,6 (1=sehr zufrieden stellend bis 5=nicht zufrieden stellend). Die Ergebnisse belegten eine Unabhängigkeit der Gesamtzufriedenheit vom Geschlecht der Befragten, von ihrer Aufenthaltsdauer, der Patientenbelegung ihres Zimmers und dem Versichertenstatus. Hochsignifikant war das Ergebnis bezüglich eines Zusammenhangs von Alter sowie Station und der Gesamtzufriedenheit. Die jüngeren Patienten (18-60 Jahre) waren deutlich unzufriedener als die älteren. Außerdem gab es große stationäre Unterschiede in der Gesamtzufriedenheit, auf deren weitere Auswertung und Diskussion jedoch aufgrund zu kleiner Stichprobengrößen verzichtet werden musste. Obwohl alle Schwerpunkte, die das Klinikpersonal betrafen, positive Beurteilungen erhielten, stellte sich als Stärke der Klinik die medizinische Versorgung der Patienten heraus. Relativ zu dieser Stärke betrachtet, lagen die Schwächen des personellen Bereiches in der Organisation und der Betreuung durch Ärzte und Pflegepersonal (besonders in der Verständlichkeit der Informationen zur Krankheit). Die Serviceleistungen wurden deutlich schlechter als das Klinikpersonal bewertet. Besonders deutlich war die Unzufriedenheit der Patienten mit den sanitären Einrichtungen und den Parkmöglichkeiten der Klinik. Die Zuweiserzufriedenheit wurde in einem telefonischen Interview aus 35 Items erhoben, das speziell für die Medizinisch Universitätsklinik Würzburg entwickelt wurde. Auf die Wahrung der Anonymität wurde besonderer Wert gelegt. Auch hier wurde die fünfstufige Rating-Skala verwendet. Die Auswahl der Ärzte erfolgte nach ihrer Zuweisungsstärke. Innerhalb des Erfassungszeitraumes vom 7. April 2003 bis 11. April 2003 wurden insgesamt 110 Praxen angerufen. Die Rücklaufquote betrug 55.5%. Bei der Auswertung der Ergebnisse fiel eine signifikant höhere Zufriedenheit mit bestimmten Einzelitems bei Ärzten mit festen Ansprechpartnern an der Klinik auf. Ärzte ohne feste Kontaktperson waren deutlich unzufriedener mit der Terminvergabe der Klinik, dem Umgangston und der Kompetenz der Klinikärzte sowie den Fortbildungsveranstaltungen. Als Stärken der Klinik stellte sich auch in der Zuweiserbefragung die medizinische Versorgung der Patienten heraus. Außerdem wurde besonders die hervorragende Eignung der Klinik für Indikationen auf dem Gebiet der Kardiologie betont. Schwächen waren die fehlende Menschlichkeit des Klinikpersonals im Umgang mit den Patienten, die Terminvergabe in weniger eiligen Fällen, die Erreichbarkeit der Klinikärzte, die Weiterbehandlung der Patienten in der Klinik, die Dauer der Arztbriefe und die Medikamentenempfehlungen.
Rifting and breakup of Westgondwana in the Late Jurassic/ Early Cretaceous initiated the formation of the South Atlantic and its conjugated pair of passive continental margins. The Walvis Basin offshore NW-Namibia is an Early Cretaceous to recent depositional centre with a typically wedge-shaped postrift sedimentary succession covering an area of 105000km2. A 2D model transect across the central Walvis Basin and adjacent onshore areas is used as a case study to investigate quantitatively the denudational history of the evolving passive margin and the related contemporaneous depositional postrift evolution offshore. The database for both the onshore and offshore part of the model traverse is well constrained by own field work, published data as well as by seismic and well data supported by samples. The ultimate goal of this project is to present an integrated approach towards a quantitative link between surface processes and internal processes in terms of a mass and process balance.
Phytoprostane (PP) können nichtenzymatisch in vitro und in vivo durch freie Radikal-katalysierte Peroxidation von alpha-Linolensäure entstehen. In der vorliegenden Arbeit konnte gezeigt werden, dass über den D1-Phytoprostan-Weg zwei weitere Klassen von Phytoprostanen gebildet werden können, die D1-Phytoprostane (PPD1) und die Deoxy-J1-Phytoprostane (dPPJ1). PPD1 und dPPJ1 wurden erstmals durch Partialsynthese hergestellt. Zudem konnten diese Verbindungen durch Autoxidation von alpha-Linolensäure gewonnen werden. PPD1 und dPPJ1 wurden chromatographisch aufgetrennt und UV-spektroskopisch und massenspektrometrisch charakterisiert. Zum Nachweis von PPD1 und dPPJ1 in planta wurde eine neuartige Analysenmethode mittels Fluoreszenz-HPLC entwickelt. Mit dieser Methode konnten PPD1 und dPPJ1 in drei unterschiedlichen Pflanzenspezies nachgewiesen werden. Zudem wurde eine verstärkte Biosynthese von dPPJ1 in planta durch oxidativen Stress beobachtet, z.B. durch eine Belastung mit Schwermetallen oder einen kurzfristigen Kälteschock. Darüber hinaus konnte gezeigt werden, dass dPPJ1 sowohl in Pflanzen als auch in Tieren biologisch aktiv sind.
Im Vergleich zu Quantenfilmlasern haben Quantenpunktlaser (unter anderem) die Vorteile, dass kleinere Schwellenströme zu erreichen sind und die Emissionswellenlänge über einen größeren Bereich abgestimmt werden kann, da diese aufgrund der Größenfluktuation im Quantenpunktensemble über ein breites Verstärkungsspektrum verfügen. Ziel des ersten Teils der Arbeit war es, monomodige 1.3 µm Quantenpunktlaser für Telekommunikationsanwendungen herzustellen und deren Eigenschaften zu optimieren. Es wurden sechs Quantenpunktschichten als aktive Zone in Laserstrukturen mit verbreitertem Wellenleiter eingebettet. Eine Messung der optischen Verstärkung einer solchen Laserstruktur mit sechs Quantenpunktschichten ergab einen Wert von 16.6 1/cm (für den Grundzustandsübergang) bei einer Stromdichte von 850 A/cm^2. Dadurch ist Laserbetrieb auf dem Grundzustand bis zu einer Resonatorlänge von 0.8 mm möglich. Für eine Laserstruktur mit sechs asymmetrischen DWELL-Schichten und optimierten Wachstumsparametern ergab sich eine Transparenzstromdichte von etwa 20 A/cm^2 pro Quantenpunktschicht und eine interne Quanteneffizienz von 0.47 bei einer internen Absorption von 1.0 1/cm. Aus den Laserproben wurden außerdem Stegwellenleiterlaser hergestellt. Mit einem 0.8 mm x 4 µm großen Bauteil konnte im gepulsten Betrieb Laseroszillation bis zu einer Rekordtemperatur von 156 °C gezeigt werden. 400 µm x 4 µm große Bauteile mit hochreflektierenden Spiegelvergütungen wiesen im Dauerstrichbetrieb Schwellenströme um 6 mA und externe Quanteneffizienzen an der Frontfacette von 0.23 W/A auf. Für Telekommunikationsanwendungen werden Bauteile benötigt, die lateral und longitudinal monomodig emittieren. Bei kantenemittierenden Lasern kann dies durch das DFB-Prinzip (DFB: distributed feedback) erreicht werden. Im Rahmen dieser Arbeit wurden die weltweit ersten DFB-Laser auf der Basis von 1.3 µm Quantenpunktlaserstrukturen hergestellt. Dazu wurden lateral zu den Stegen durch Elektronenstrahllithographie Metallgitter definiert, die durch Absorption die Modenselektion bewirken. Dank des etwa 100 nm breiten Verstärkungsspektrums der Laserstrukturen konnte eine Verstimmung der Emissionswellenlänge über einen Wellenlängenbereich von 80 nm ohne signifikante Verschlechterung der Bauteildaten erzielt werden. Anhand der 0.8 mm langen Bauteile wurden die weltweit ersten ochfrequenzmessungen an Lasern dieser Art durchgeführt. Für Quantenpunktlaser sind theoretisch aufgrund der hohen differentiellen Verstärkung kleine statische Linienbreiten und ein kleiner Chirp zu erwarten. Dies zeigte sich auch im Experiment. Der zweite Teil der Arbeit befasst sich mit vertikal emittierenden Quantenpunktstrukturen. Ziel dieses Teils der Arbeit war es, Quantenpunkt-VCSEL mit dotierten Spiegeln zunächst im Wellenlängenbereich um 1 µm herzustellen und auf dieser Basis die Realisierbarkeit von 1.3 µm Quantenpunkt-VCSELn zu untersuchen. Zunächst wurden undotierte Mikroresonatorstrukturen für Grundlagenuntersuchungen hergestellt, um die Qualität der Spiegelschichten zu testen und zu optimieren. Diese Strukturen bestanden aus 23.5 Perioden von Spiegelschichten aus AlAs und GaAs im unteren DBR (DBR: Distributed Bragg Reflector), einer lambda-dicken Kavität aus GaAs mit einer Quantenpunktschicht im Zentrum und einem oberen DBR mit 20 Perioden. Es konnten Resonatoren mit sehr hohen Güten über 8000 realisiert werden. Für die weiteren Arbeiten hinsichtlich der Herstellung von Quantenpunkt-VCSEL-Strukturen haben die Untersuchungen an den Mikroresonatorstrukturen gezeigt, dass es an der verwendeten MBE-Anlage möglich ist, qualitativ sehr hochwertige Spiegelstrukturen herzustellen. Aufbauend auf den Ergebnissen, die aus der Herstellung und Charakterisierung der Mikroresonatorstrukturen gewonnen worden waren, wurden nun Quantenpunkt-VCSEL-Strukturen hergestellt. Es wurden Strukturen mit 17.5 Perioden im unteren und 21 Perioden im oberen DBR sowie mit 20.5 Perioden im unteren und 30 Perioden im oberen DBR hergestellt. Erwartungsgemäß zeigten die VCSEL mit der höheren Spiegelanzahl auch die besseren Bauteildaten. Um VCSEL auch im Dauerstrich betreiben zu können, wurden Bauteile mit Oxidapertur hergestellt. Dazu wurden bei 30 µm großen Mesen die beiden Aperturschichten aus AlAs auf beiden Seiten der Kavität zur Strompfadbegrenzung bis auf 6 µm einoxidiert. Es konnte gezeigt werden, dass die Realisierung von Quantenpunkt-VCSELn im Wellenlängenbereich um 1 µm mit komplett dotierten Spiegeln ohne größere Abstriche bei den Bauteildaten möglich ist. Bei der Realisierung von 1.3 µm Quantenpunkt-VCSELn mit dotierten Spiegeln bereitet die im Vergleich zu den Absorptionsverlusten geringe optische Verstärkung Probleme.
In dieser Dissertation wurden aus dem Patientenstamm der neurootologischen Abteilung der Universitäts-Hals-Nasen-Ohren-Klinik Würzburg Daten aus den Jahrgängen November 1994 bis Februar 2002 entnommen. Insgesamt waren es 479 Patienten. Alle Patienten hatten einen beidseitigen optokinetischen Afternystagmus (OKAN) ≥ 10 Schläge pro 30s. Die allgemeinen Symptome der Patienten fielen entsprechend früheren Untersuchungen aus. Es zeigte sich, daß ca. 80% der Patienten die einen OKAN hatten auch einen Tinnitus hatten, wobei nur etwa 60% aller Patienten einen subjektiven Tinnitus angaben. Die Patientendaten wurden in verschiedene Kollektive aufgeteilt, um eine deskriptive Statistik zu erhalten. Die Tinnituskollektive wurden mit statistischen Methoden (Mann-Whitney U-Test) geprüft. Es ließen sich aber keine Signifikanzen feststellen, die Zusammenhänge zwischen Tinnitus und Optokinetik sowie Kalorimetrie sinnvoll beschreiben würden.
Ausgangspunkt dieser Arbeit war eine Publikation von D. Braess [Bra01], in der die Approximationsgüte der Funktionen $$ \frac{1}{((x-x_0)^2 + (y-y_0)^2)^s}, \qquad x_0^2 + y_0^2 \ge 1, \quad s \in (0,\infty),$$ auf der Einheitskreisscheibe $x^2+y^2 \le 1$ durch reelle Polynome untersucht wurde. Braess's Ergebnisse und insbesondere die von ihm angesprochenen offenen Probleme waren von besonderem Interesse, da sie Anlaß zu der Vermutung gaben, dass die klassische Theorie der ``Maximalen Konvergenz'' in Sinne von Walsh auf (zunächst) die oben erwähnten reell analytischen Funktionen erweitert werden kann. (Die Theorie der Maximalen Konvergenz bringt die Approximationsgüte einer Funktion auf einer kompakten Menge durch Polynome mit der Analyzität dieser Funktion in Verbindung.) \\ Hauptgegenstand der Arbeit ist die Erweiterung des klassischen ``Maximalen Konvergenz''--Konzeptes auf reell analytische Funktionen in höheren Dimensionen. Es werden verschiedene maximale Konvergenzsätze sowohl in einer als auch in mehreren Veränderlichen bewiesen. \\ Die Arbeit gliedert sich in drei Hauptteile. \\[2mm] Im ersten Teil wird der theoretische Hintergrund der ``Maximalen Konvergenz'' mit dem Problemkreis von Braess in Zusammenhang gebracht. Es wird gezeigt, dass für betrags-quadratisch holomorphe Funktionen folgender Satz gilt: \\ { \bf {Satz 1}}: Es sei $g$ eine holomorphe Funktion auf der abgeschlossenen Einheitskreisscheibe $\overline{\mathbb{D}}:=\{ z \in \mathbb{C} : |z| \le 1\}$ und $F(x,y):= |g(x+iy)|^2$, $x,y \in \mathbb{R}$. Dann gilt: $$ \limsup_{n \to \infty} \sqrt[n]{E_n ( \overline{\mathbb{D}},F)} = \frac{1}{\rho}$$ genau dann, wenn $g$ auf $ \{ z \in \mathbb{C} : |z| < \rho \}$ holomorph ist, aber auf keiner echt gr\"o\3eren Kreisscheibe, wobei $$ E_n ( \overline{\mathbb{D}},F)= \inf \{ ||F -P_n||_{\overline{\mathbb{D}}}, \, P_n: \mathbb{R}^2 \to \mathbb{R} \mbox{ Polynom vom Grad } \le n \}.$$ Dieser Satz beinhaltet nicht nur die Ergebnisse von Braess [Bra01], sondern erweitert ihn, und beantwortet die von Braess aufgeworfenen Fragen vollständig. Zudem zeigt der Satz die genaue Analogie des klassischen ``Maximalen Konvergenz''--Konzeptes für die Funktionenklasse der betrag--quadratisch holomorphen Funktionen im $\mathbb{R}^2$. \\[2mm] In der Literatur gibt es viele Verallgemeinerungen des ``Maximalen Konvergenz''--Begriffes für mehrere komplexe Veränderlichen. Im Hinblick auf die vorliegende Arbeit sind besonders die Artikel [Sic62] und [Sic81] zu erwähnen. Diese bereits bekannten Ergebnisse werden im zweiten Teil der Arbeit herangezogen, um den ``Maximalen Konvergenz''--Begriff auf mehrere reelle Veränderlichen zu erweitern. Man beachte, dass der entscheidende Unterschied hier in der polynomialen Approximationsklasse liegt. \\[2mm] Der dritte Teil befaßt sich mit der Verallgemeinerung des Satzes 1 in mehreren Veränderlichen. Eng verbunden mit diesem Problemkreis ist die Charakterisierung einer gewissen Extremalfunktion. Diese Funktion wird zur Bestimmung des Analyzitätsbereichs der zu approximierenden Funktion benötigt. Mittels geeigneter Darstellung der Extremalfunktion und Charakterisierung des Analyzitätsbereichs gelingt es schließlich, den folgenden Hauptsatz der vorliegenden Arbeit zu beweisen:\\ { \bf { Satz 2}}: Es seien $g,h$ holomorphe Funktionen auf der abgeschlossenen Einheitskugel $\overline{\mathbb{D}}_N:=\{ z \in \mathbb{C}^N : |z| \le 1\}$ und $F(x,y):= g(x+iy) \overline{h(x+iy)}$, $x,y \in \mathbb{R}^N$. Dann gilt: $$ \limsup_{n \to \infty} \sqrt[n]{E_n ( \overline{\mathbb{D}}_N,F)} = \frac{1}{\rho}$$ genau dann, wenn $g,h$ auf ${\mathbb{D}}_{N,\rho}:= \{ z \in \mathbb{C}^N : |z| < \rho \}$ holomorph sind, und mindestens eine der zwei Funktionen $g,h$ auf keinem echt gr\"o\3eren Ball als $\mathbb{D}_{N,\rho}$ holomorph fortsetzbar ist. Hierbei bezeichnet $$ E_n ( \overline{\mathbb{D}}_N,F)= \inf \{ ||F -P_n||_{\overline{\mathbb{D}}_N}, \, P_n: \mathbb{R}^{2N} \to \mathbb{C} \mbox{ Polynom vom Grad } \le n \}.$$ $[$Bra01$]$ Braess, D., {\it Note on the Approximation of Powers of the Distance in Two-Dimensional Domains}, Constructive Approximation (2001), {\bf 17} No. 1, 147-151. \\ $[$Sic62$]$ Siciak, J., {\it On some extremal functions and their applications in the theory of analytic functions of several complex variables}, Trans. Amer. Math. Soc. (1962), {\bf 105}, 322--357. \\ $[$Sic81$]$ Siciak, J., {\it Extremal plurisubharmonic functions in $\mathbb{C}^N$}, Ann. Pol. Math. (1981), {\bf 39}, 175--211.