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- Department Pharmazie - Zentrum für Pharmaforschung, Ludwig-Maximilians-Universität München (1)
- Deutsches Zentrum für Luft- und Raumfahrt (DLR), Deutsches Fernerkundungsdatenzengrum (DFD) (1)
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- Klinik für Handchirurgie Bad Neustadt an der Saale (1)
- Klinik für Handchirurgie Rhön-Klinikum Campus Bad Neustadt (1)
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- Westfälische Hochschule Recklinghausen, Fachbereich für Ingenieur- und Naturwissenschaften (FB 8) (1)
Bei Patienten mit invasiver Aspergillose fanden sich gegenüber gesunden Probanden deutlich erhöhte Werte A. fumigatus spezifischer CD154+/CD4+ Zellen. Die Anwendbarkeit dieses Assays im klinischen Routinebetrieb und bei gegenüber A. fumigatus epxonierten Probanden und Patienten sollte in dieser translationalen Arbeit untersucht werden.
Für den vorbeschriebenen Assay zur Bestimmung CD154+/CD4+ Zellen aus aufgereinigten PBMCs zeigt diese Arbeit eine signifikant reduzierte Detektionsrate nach Blutprobenlagerung von über 2 Stunden. In der Literatur beschriebene Verfahren zur verlängerten Lagerungszeit von heparinisierten Blutproben mittels vorhergehender Dilution und Agitation ermöglichen keine Verlängerung präanalytischer Lagerungszeiten über 6 Stunden. Die Kryokonservierung frisch aufbereiteter PBMCs bei −20 C vor Bestimmung A. fumigatus spezifischer T-Zellen wird als Versandmöglichkeit in einem multizentrischen Setting gezeigt. Um die klinische Anwendbarkeit zu verbessern, wird ein Vollblutprotokoll zur Detektion A. fumigatus spezifischer CD154+/CD4+ Zellen demonstriert, das die Verwendung von bettseitig mit Vollblut beimpften Blutmonovetten mit vorgelegtem A. fumigatus-Lysat ermöglicht.
Die Anwendung des Assays zur Bestimmung A. fumigatus spezifischer T-Zellen wurde bei hämatoonkologischen Patienten vor und drei Monate nach Stammzelltransplantation untersucht. Insbesondere eine reduzierte Zellzahl der gemessenen Lymphozyten ist hier ein limitierender Faktor der erfolgreichen Messung. Aufgrund der generell nied- rigen Erfolgsrate von 20 % bzw. 54 % vor bzw. nach HSCT ist die Anwendbarkeit des Assays in diesem Kollektiv fraglich. Die Erhebung von Expositionsfaktoren gesunder Probanden gegenüber A. fumigatus ermöglicht die Einteilung in eine schwach und stark gegenüber A. fumigatus exponierte Gruppe mit signifikant erhöhtem Anteil A. fumigatus spezifischer CD154+/CD4+ Zellen. Hierzu trägt insbesondere das Vorliegen antigenspezifischer T-Gedächtniszellen als Korrelat einer langfristigen Exposition bei. Retrospektiv fand sich auch nach kurzfris- tiger beruflicher Exposition ein Anstieg CD154+/CD4+ spezifischer T-Zellen. Dies legt eine Verwendung CD154+/CD4+ spezifischer T-Zellen als Biomarker in Bereichen der umweltmedizinischen Abklärung von Schimmelpilzexposition oder der Diagnostik allergischer Erkrankungen nahe.
Die Diagnosestellung von unipolarer und bipolarer Depression basiert bis heute ausschließlich auf der Bewertung klinischer Symptome. Objektive biochemische Marker, wie sie bei zahlreichen somatischen Krankheiten zur Diagnosestellung angewendet werden, sind bisher nicht verfügbar. Da sich die beide Krankheitsbilder vor allem in der depressiven Episode stark ähneln, ist eine Unterscheidung in diesem Krankheitsstadium häufig nicht eindeutig möglich. Dies kann zu Fehldiagnosen, einer Verschlechterung des Krankheitsverlaufs, einer erhöhten Krankheitslast und höheren Gesundheitskosten führen. Periphere Biomarker wären daher wertvoll, um die klinische Diagnosestellung zu unterstützen und eine adäquate Behandlung frühzeitige zu ermöglichen.
In einer vorherigen Studie der Arbeitsgruppe haben Proteom-Analysen bestimmte Proteine wie den Wachstumsfaktor PDGF-BB und das Thrombospondin TSP-1 identifiziert, die potenziell als Biomarker fungieren könnten. In der vorliegenden Studie wurde untersucht, ob sich die Konzentration von PDGF-BB und TSP-1 im Blut zwischen Patient*innen mit unipolarer bzw. bipolarer Depression signifikant unterscheidet.
Es konnte gezeigt werden, dass PDGF-BB bei unipolaren Patientinnen signifikant niedriger ist als bei bipolaren Patientinnen und gesunden Kontrollpersonen. Zudem sank die PDGF-BB-Konzentration bei bipolaren Patientinnen während einer remittierten Episode im Vergleich zu einer depressiven Episode signifikant ab. Im Gegensatz dazu zeigte TSP-1 keine signifikanten Unterschiede zwischen den Patient*innengruppen und Kontrollpersonen.
Die Arbeit konnte zeigen, dass PDGF-BB das Potenzial hat, als diagnostischer Biomarker für die Unterscheidung zwischen unipolarer und bipolarer Depression zu dienen, während TSP-1 in dieser Hinsicht nicht geeignet erscheint. Weitere Forschung ist jedoch notwendig, um die Rolle von PDGF-BB in der Pathogenese affektiver Erkrankungen besser zu verstehen und seinen Einsatz als Biomarker im klinischen Alltag zu validieren.
Die vorliegende Promotionsstudie leistet durch Gewinnung neuer Erkenntnisse zur zahnmedizinisch (technik-)historischen Forschung mittels der Erarbeitung und Darstellung einer chronologisch geordneten Entwicklungsgeschichte der zahnärztlich-prothetisch verwendeten Metalllegierungen sowie ihrer dentalen Technologie einen eigenständigen Forschungsbeitrag und trägt damit zu neuen Erkenntnissen in der zahnmedizinisch-historischen Forschung bei. Als problematisch stellte sich zu Beginn des 19. Jahrhunderts die Kunst des Legierens selbst heraus. So legierten und fertigten die Zahnärzte ihre Metalllegierungen bis zum Ende des 19. Jahrhunderts meistens noch selbst, bedienten sich an vorlegierten Dukatengoldlegierungen oder beauftragten Goldschmiede. Diverse nützliche Legierungskompositionen wurden schriftlich von Pionieren der Zahnheilkunde und den ersten, erfahrensten Prothetikern dieser Zeit in deren frühen Lehrbüchern und Veröffentlichungen festgehalten und damit der breiten Zahnärzteschaft zugänglich gemacht. Mit ihrem Engagement wurde der Weg von der Empirie nicht nur bis zur Verwissenschaftlichung der Zahnmedizin geebnet, sondern zugleich der Fortschritt der dentalen Materialwissenschaft und besonders der Verarbeitungstechnologie dentaler Metalllegierungen eingeläutet. Erst zu Beginn des 20. Jahrhunderts etablierte sich durch Forschung und Vernetzung von Chemie, Metallurgie, Industrie und Zahnmedizin eine sach- und fachkundige zahnärztliche Werkstoffkunde mit speziellen prothetisch geeigneten Metalllegierungen. Die verschiedenen Typenbezeichnungen Goldersatzlegierungen, Austauschlegierungen, Alternativlegierungen oder Aufbrennlegierungen waren in jeder Epoche einem tiefgreifenden Wandel unterworfen und charakteristisch für die jeweilige Zeit. Eine wichtige Erkenntnis aus dieser Studie ist, dass politisch-ökonomische Veränderungen, insbesondere schwankende Edelmetallpreise, Inflation, politische Beschränkungen aufgrund von (vor-)kriegswirtschaftlichen Sparmaßnahmen sowie Gesundheitsreformen und Kostendämpfungsgesetze einen erheblichen Einfluss auf die Zahnärzte und die zahnmedizinisch-prothetische Rehabilitation ihrer Patienten hatte. Die indikationsgerechte Metalllegierungsauswahl und die damit verbundenen optimalen Materialeigenschaften für Zahnersatz und Patienten stellten Zahnärzte damals wie heute vor eine Herausforderung.
Atherosklerose ist eine chronisch inflammatorische Erkrankung der Gefäßwände, bei der sowohl die angeborene als auch die erworbene Immunantwort beteiligt ist. Von Monozyten abstammende Makrophagen spielen eine Schlüsselrolle bei der Entstehung atherosklerotischer Läsionen. Durch die Aufnahme modifizierte Lipide (z.B. oxLDL) werden sie zu Schaumzellen, sezernieren inflammatorische Zytokine und befeuern somit die vaskuläre Entzündungsreaktion. Makrophagen können jedoch auch schützende Funktionen wahrnehmen, bspw. durch die antiinflammatorische Aufnahme apoptotischer Zellen, die Efferozytose. Um den Einfluss CD8+ T-Zellen auf Makrophagen zu bestimmen, wurde ein in vitro Model gewählt, in dem aktivierte CD8+ T-Zellen mit aus Knochenmark isolierten Makrophagen kokultiviert wurden. Zunächst konnte gezeigt werden, dass CD8+ T-Zellen die oxLDL Aufnahme und Schaumzellbildung der Makrophagen fördern, assoziiert mit der gesteigerten Expression des oxLDL Rezeptors CD36 und verminderten Expression des reversen Cholesterintransporters ABCA1. Zusätzlich reduzierten CD8+ T-Zellen die Phagozytose apoptotischer Zellen und die Sekretion des antiinflammatorischen Zytokins IL-10 als Antwort auf die Aufnahme apoptotischer Zellen, was auf eine verminderte Efferozytose hindeutet. Zudem förderten CD8+ T-Zellen die Expression des proinflammatorischen M1-Polarisationsmarker iNOS in Makrophagen und die Sekretion des proatherogenen Chemokins CCL2. Durch die Zugabe neutralisierender Antikörper in die in vitro Kultur konnte gezeigt werden, dass die aufgeführten Prozesse teilweise von den klassischen Effektorzytokinen der CD8+ T-Zellen, INFγ und TNFα, abhängen.
Zusammenfassend zeigen unsere Daten, dass CD8+ T-Zellen die Ausbildung eines proatherogenen Phänotyps der Makrophagen, durch die Steigerung der Schaumzellbildung und Förderung der proinflammatorischen Makrophagenpolarisation, sowie die Inhibierung der antiinflammatorischen Efferozytosefunktion, bewirken.
HausärztInnen sind für die Primärversorgung von PatientInnen mit COVID-19 zuständig. Zum Zeitpunkt der Planung und Durchführung dieser Studie ließen sie kaum Untersuchungen zu den Erfahrungen von HausärztInnen während der ersten Pandemiewelle finden. Das Ziel der Arbeit war, durch eine qualitative Datenerhebung Einblicke zu gewinnen, wie HausärztInnen die ersten Monate der COVID-19-Pandemie erlebt haben. Die Untersuchung war Teil einer übergeordneten Querschnittsstudie, in der Erhebungen mit strukturierten Fragebögen und qualitativen Befragungen stattfanden. Für den qualitativen Abschnitt wurden semistrukturierte Interviews mit 22 HausärztInnen aus vier Bundesländern durchgeführt. Die Einladung zur Teilnahme erfolgte mit der Aussendung von Fragebögen im Rahmen der quantitativen Datenerhebung. Die Daten wurden anhand der inhaltlich strukturierenden qualitativen Inhaltsanalyse nach Kuckartz ausgewertet. In der Studie zeigte sich, dass HausärztInnen ihr Praxismanagement und ihre PatientInnenversorgung in der Pandemie rasch umstrukturieren mussten. Mangel an Schutzmaterialien, die Trennung infektiöser PatientInnen und schnell wechselnde Vorgaben wurden als große Herausforderungen identifiziert. In den Interviews wurden außerdem Bedenken über die Folgen der sozialen Distanzierung auf die therapeutische Beziehung geäußert. Teamarbeit in der Praxis und kollegialer Austausch in Gemeinschaftspraxen stellten besonders wichtige Faktoren dar, um die zahlreichen Herausforderungen zu überwinden. Die Teilnehmenden nahmen sich selbst als Vorbilder mit einer hohen Verantwortung für die Gesundheit ihrer PatientInnen wahr.. Sie betonten die Relevanz von klaren und konsistenten Regelungen durch den öffentlichen Gesundheitsdienst sowie von zuverlässigen Informationen. Um die hausärztliche Versorgung in zukünftigen Pandemien zu unterstützen, sollten bürokratische Hürden so weit wie möglich reduziert und verständliche Informationen bereitgestellt werden. Da HausärztInnen eine zentrale Rolle in der Beratung und Therapie von PatientInnen mit COVID-19 spielten, erscheint deren konsistente Einbeziehung in Entscheidungsprozesse durch Institutionen des öffentlichen Gesundheitsdienstes von besonderer Wichtigkeit.
Photolumineszenzmikroskopie und -spektroskopie endohedraler Farbstoffe in Bornitridnanoröhren
(2024)
Im Rahmen der vorliegenden Dissertation wurde untersucht, wie die Einkapselung organischer Farbstoffmoleküle in Bornitridnanoröhren (BNNTs) die photophysikalischen Eigenschaften der Fluorophore beeinflusst. Als Farbstoffe wurden hierbei alpha-Quaterthiophen (4T), alpha-Sexithiophen (6T), alpha-Octithiophen (8T) sowie Nilrot (NR) ausgewählt. Die eingesetzten BNNTs besitzen einen nominellen Durchmesser von \(5 \pm 2\)nm.
Für die Charakterisierung der reinen Farbstoffe und der hybriden Systeme aus Farbstoff und Nanoröhre kam ein Laboraufbau zum Einsatz, der neben Absorptions- und Photolumineszenz (PL)-Spektroskopie auch PL-Mikroskopie ermöglicht. Zusätzlich lässt sich damit auch eine zeitaufgelöste Untersuchung der PL (engl. time correlated single photon counting, TCSPC) im Ensemble und an einzelnen, separierten Nano-Objekten (mit Farbstoff gefüllte BNNTs) umsetzen.
In Kapitel 5 wurden zunächst die freien Farbstoffe in Lösung charakterisiert. Es hat sich gezeigt, dass sowohl 4T als auch NR im verwendeten Lösemittel Dimethylformamid (DMF) löslich sind, wohingegen 6T und 8T hier eine geringere Löslichkeit zeigen. Die unterschiedlichen Verläufe der konzentrationsabhängigen PL-Spektren für 4T und 6T in DMF lassen sich vermutlich auf diesen Löslichkeitsunterschied zurückführen. Zudem wurden Extinktionskoeffizienten für 4T und NR mittels konzentrationsabhängiger Absorptionsspektren bestimmt und es zeigte sich eine gute Übereinstimmung mit der Literatur. Für 6T und 8T war eine Bestimmung aufgrund der geringen Löslichkeit nicht möglich, weshalb auf Literaturwerte zurückgegriffen wurde oder diese extrapoliert wurden (8T).
In Kapitel 6 erfolgte die detaillierte Charakterisierung der mit Oligothiophenen gefüllten BNNTs. Die Befüllung wurde dabei im Wesentlichen nach einem von C. Allard publizierten Verfahren durchgeführt und auf die zusätzlichen Fluorophore 4T, 8T und NR übertragen. Für Messungen mittels UV-Vis-Spektroskopie in Lösung bzw. Dispersion hat sich beim Farbstoff 6T gezeigt, dass sich das Absorptionsmaximum von 407nm (freies 6T) hin zu 506nm (6T@BNNT) verschiebt. Ursache hierfür ist vermutlich die Bildung von J-Aggregaten im Inneren der Röhren. Die entsprechenden PL-Spektren von freiem 6T und dem Hybridsystem zeigen dabei keine signifikanten Unterschiede. Für konzentrationsabhängige PL-Spektren von 6T@BNNT ergibt sich (anders als bei freiem 6T in DMF) keine Änderung des Verlaufs der Kurven, was als ein Indiz für eine erfolgreiche Einkapselung gedeutet werden kann.
Durch Kombination von Rasterkraft- und PL-Mikroskopie konnten die Außendurchmesser von einzelnen 6T@BNNT Objekten ermittelt und in direkten Zusammenhang mit deren photophysikalischen Eigenschaften gebracht werden. Bei einer Analyse der Polarisation des Emissionslichtes von 6T@BNNT in Abhängigkeit des Außendurchmessers ließ sich jedoch keine klare Korrelation zwischen Struktur und Emissionscharakteristiken erkennen. Diese Beobachtung lässt sich vermutlich dadurch erklären, dass mit Hilfe der Rasterkraftmikroskopie lediglich der Außendurchmesser der (teils mehrwandigen) BNNTs bestimmt werden kann. Die entscheidende Größe an dieser Stelle ist allerdings der innere Durchmesser der BNNTs, welcher die Ausrichtung und damit auch die Polarisation der Farbstoffmoleküle beeinflusst.
Ein Vergleich des mittleren maximalen Polarisationsgrades der jeweiligen Hybridsysteme hat gezeigt, dass 4T@BNNT den geringsten und 6T@BNNT mit den höchsten Wert aufweist. Dies bestätigt die Annahme, dass mit zunehmender Moleküllänge die Polarisation, aufgrund des höheren Templat-Effektes der Röhre, zunimmt. 8T@BNNT liegt zwischen den beiden anderen Werten, was dieser Annahme widerspricht. Der mittlere Verkippungswinkel der eingekapselten Farbstoffmoleküle gegenüber der Röhrenachse liegt für 4T@BNNT bei etwa 16° und ist damit etwas größer als derjenige von 6T@BNNT. Somit zeigt sich auch hier, dass kürzere Moleküle mehr sterische Freiheitsgerade im Innern der Röhren besitzen. Für 8T@BNNT liegt der Winkel bei ca. 28° und widerspricht abermals der Annahme.
TCSPC-Messungen an freien Oligothiophen-Farbstoffen sowie an den hybriden Systemen zeigten, dass die Fluoreszenzlebensdauer \(\tau\) für 4T und 6T (jeweils in DMF) infolge der Einkapselung deutlich zunimmt wenn die Hybridsysteme ebenfalls in DMF dispergiert sind. Die ermittelten Werte für \(\tau\) der separierten Nanoobjekte lagen für 4T@BNNT und 6T@BNNT unterhalb der entsprechenden in DMF. Für 8T bzw. 8T@BNNT ergab sich eine deutlich kürzerer Lebensdauer der separierten Nanoobjekte im Vergleich zum freien Farbstoff in kolloidaler Suspension. Ein erster Ansatz, um den zugrundeliegende Mechanismus aufzuklären, bestand darin, die TCSPC-Spektren (für 6T in DMF und 6T@BNNT in DMF) hinsichtlich der einzelnen Zerfallskanäle zu analysieren. Die erhaltenen Ergebnisse deuteten darauf hin, dass bei freiem 6T in DMF andere Zerfallskanäle dominieren als beim Hybridsystem 6T@BNNT (in DMF). Eine Korrelation der Fluorezenslebensdauer von 6T@BNNT vom äußeren Durchmesser der Nanoröhren zeigte keinen eindeutigen Zusammenhang.
Die Charakterisierung von Nilrot bzw. NR@BNNT (analog zu den Oligothiophenen) erfolgte in Kapitel 4. Auch hier zeigte sich eine Verschiebung des PL-Spektrums des Fluorophores durch die Einkapselung in die BNNTs. Allerdings ist das PL-Spektrum des Hybridsystems (NR@BNNT) um etwa 20nm hypsochrom verschoben. Nilrot ist in der Literatur zudem als Nanosonde zur Ermittlung der Permittivität des Lösemittels bzw. der Umgebung bekannt. Dies erlaubte eine Abschätzung der relativen Permittivät im Inneren der BNNTs. Der ermittelte Wert von ca. 4 für ein isoliertes NR@BNNT Objekt deutet auf eine relativ unpolare Umgebung im Röhreninneren hin. Zum Vergleich dazu, liegt der Wert von freiem NR in DMF bei 47, was die relativ hohe Polarität von DMF bestätigt. Der ermittelte Wert für die mittlere maximale Polarisation lag leicht über dem der hybriden Systeme aus Oligothiophenen und Nanoröhren. Für die Auslenkung der NR-Moleküle gegenüber der Röhrenachse ergab sich ein Winkel von etwa 16°, was im Bereich der Werte von 4T@BNNT und 6T@BNNT liegt. Die Messung der zeitaufgelösten Fluoreszenz von freiem und eingekapseltem Nilrot hat ergeben, dass auch in diesem Fall eine Verkürzung der Lebensdauer (von 4091 ps auf 812 ps) erfolgte. Eine solche Verkürzung der Lebensdauer von Chromophoren wird in der Literatur unter anderem mit der Bildung von J-Aggregaten in Zusammenhang gebracht.
Das Ziel der vorliegenden Arbeit war es die aktuelle Versorgungskontinuität in der psychotherapeutischen Versorgung hinsichtlich der Zusammenarbeit des (teil-)stationären und des ambulanten Sektors aus Sicht der niedergelassenen Psychotherapeut:innen zu untersuchen, diese in den wissenschaftlichen Kontext einzuordnen und – falls möglich – erste Möglichkeiten zur Verbesserung der derzeitigen Versorgungskontinuität aufzuzeigen.
In Zusammenarbeit mit dem Arbeitsbereich für Medizinische Psychologie und Psychotherapie im Zentrum für psychische Gesundheit des Universitätsklinikums Würzburg wurde hierzu ein Fragebogen entwickelt und acht ausgewählten psychotherapeutischen Fachgesellschaften beziehungsweise Psychotherapeutenkammern mit der Bitte um Weiterleitung an deren Mitglieder zugesandt.
In der vorliegenden Studie wurden – neben einer Globalbeurteilung – im Speziellen die Teil-aspekte des Austauschs, der entsprechenden Rahmenbedingungen und die Bereitstellung des poststationären ambulanten Psychotherapieplatzes betrachtet. Die Studienergebnisse bilden den derzeitigen Status Quo der psychotherapeutischen Versorgungslage aus Sicht der niedergelassenen Psychotherapeut:innen ab und weisen im Zuge dessen auf einige Defizite in den untersuchten Teilaspekten hin. Die aufgestellten Nebenfragestellungen zeigen gleichsam aber auch Ansatzunkte für Lösungen auf.
Aufgrund der besonderen Relevanz der aufgezeigten Ergebnisse, gilt es – zur Ermöglichung einer adäquaten kontinuierlichen psychotherapeutischen Versorgung – eine weitergehende Betrach-tung der aufgezeigten Defizite vorzunehmen. Für ein umfassendes Bild sind zudem kongruente Folgearbeiten mit dem Augenmerk auf der Sichtweise der (teil-)stationären Behandlungseinrichtungen und der Patient:innen notwendig. Insbesondere vor dem Hintergrund der limitierten Möglichkeiten der vorliegenden Arbeit gilt es große repräsentative und nationale Studien anzustreben. Hierzu wäre die Etablierung zentral verwalteter Register zur Bündelung der bisherigen und zukünftigen Forschungsarbeiten im Bereich der Psychotherapie wünschenswert. Vor allem vor dem Hintergrund zahlreicher Modellprojekte erscheint dies sinnvoll und könnte einen wichtigen Beitrag zur Optimierung der derzeitigen psychotherapeutischen Forschungs- und Versorgungslage beitragen.
Brustkrebs ist die häufigste diagnostizierte Krebserkrankung weltweit. Trotz der vielfältigen Behandlungsmöglichkeiten endet die Diagnose Brustkrebs in vielen Fällen noch immer tödlich. Aus diesem Grund ist die Entwicklung neuer Therapieansätze wichtig. Ein Therapieansatz, der in den letzten zehn Jahren immer mehr an Bedeutung gewonnen hat, ist die Immuntherapie. Allerdings konnte sie bei Brustkrebs noch keine großen Erfolge erzielen. Ursache hierfür ist die geringe Immunzellinfiltration in Brusttumoren. Um Brustkrebs für Immuntherapie empfänglicher zu machen, müssten Immuntherapeutika in Kombination mit Medikamenten angewendet werden, die die Immunzellinfiltration steigern. Um die Wirksamkeit solcher Medikamente in präklinischen Studien zu testen, braucht es eine Methode, mit der man die T-Zellverteilung innerhalb des Tumors darstellen kann. Für umfassendes Verständnis ist dreidimensionale Darstellung der Zellen im Tumor notwendig, da es einen großen Unterschied macht, ob sich die T-Zellen im Tumorstroma oder in unmittelbarer Nähe zu den Tumorzellen befinden. Die starke Fibrotisierung der Extrazellulären Matrix, die typisch für Brusttumoren ist, erschwert nicht nur die Immunzellinfiltration, sondern auch die Diffusion der fluoreszierenden Antikörper ins Gewebe. Im Zuge dieser Arbeit wurde eine Methode entwickelt, um im dreidimensionalen CD4 und CD8-positive T-Zellen in Brusttumoren darzustellen. Dies gelang mittels Immunfluoreszenzfärbung und anschließender dreidimensionaler Aufnahme mithilfe optischer Sektionierung am Lichtblattmikroskop. Erreicht wurde dies durch deutliche Erhöhung der Inkubationszeiten, aggressive Permeabilisierung des Gewebes, Testen unterschiedlicher Antikörper bzw. Antikörperkombinationen und Entfärbung sowie Klärung des Tumorgewebes. Darüber hinaus konnten erste Schritte in der nachträglichen Bearbeitung der Aufnahmen inklusive Rekonstruktion der Zellen gemacht werden. Für die Anwendung des Verfahrens in Studien zur Medikamentenwirksamkeit ist noch weitere Optimierung notwendig.
In der vorliegenden Arbeit wurde die Melodiestrukturentwicklung im zweiten Lebenshalbjahr, exemplarisch an zehn gesunden Säuglingen mit deutscher Umgebungssprache, untersucht. Zusammen mit den zuvor erhobenen und vorliegenden Ergebnissen der ersten sechs Lebensmonate (Kottmann, 2023) war erstmalig eine systematische Längsschnittanalyse über das gesamte erste Lebensjahr möglich. Mithilfe des Lautanalyseprogramms CDAP wurden für die vorliegende Arbeit 4686 frühkindliche Lautaufahmen bezüglich ihres Melodiekonturverlaufs sowie ihrer auditiv und visuell wahrnehmbaren Feinstrukturmerkmale detailliert analysiert und ausgewertet. Der Datensatz spiegelt repräsentativ das typische Lautrepertoire von Säuglingen im zweiten Lebenshalbjahr mit den hier untersuchten Komfort-Vokalisationstypen wider: Übergangslaute, marginale und kanonische Babbellaute. In Übereinstimmung mit dem von Wermke und Mende postulierten MD-Modell, das eine vokalisationstyp-übergreifende Komplexitätszunahme frühkindlicher Lautäußerungen beschreibt, konnten erstmals die regelhaften Entwicklungsverläufe im zweiten Lebenshalbjahr gezeigt und ausführlich benannt werden. Dabei scheint die Zunahme der Komplexität vor allem im Zusammenhang mit artikulatorischen Reifeprozessen zu stehen. In der Melodie selbst fiel diesbezüglich vor allem der Einbau von Segmentierungen auf. Diese innermelodischen Unterbrechungen können wiederum als Vorläufer linguistischer Strukturen, wie beispielsweise Silben, angesehen werden. Der Übergang von einfachen zu fortgeschritteneren Vokalisationen, bis hin zu den ersten Wörtern, ist fließend. Zukünftig wäre für weitere empirische Untersuchungen interessant, inwiefern sich der Grundfrequenzverlauf zunehmend zur suprasegmentalen Intonationskurve entwickelt, was sich bereits in den durchgeführten Analysen angedeutet hat. Die kontinuierlich wachsende Kontrolle des Säuglings über den Vokaltrakt mit zunehmend gezielter Reproduktion erlernter Lautstrukturen wird durch die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit belegt. Sie liefert einen wichtigen Beitrag zum Verständnis der Sprachentwicklung von Säuglingen und ermöglicht durch die Erkenntnisse der physiologisch ablaufenden Prozesse eine vorsprachliche Diagnostik, eine frühzeitige Intervention und Förderung der Sprache. Vor allem der Beginn des Babbelns scheint hierbei eine wichtige Evaluationsgröße zu sein.
In dieser Arbeit wurde ein modulares Zelllinienmodell zur Visualisierung klonaler Evolutionsmechanismen etabliert. Hierfür wurden unterschiedlich fluoreszierende Proteine (LSSmKate2, EGFP, mTagBFP2) durch Anwendung eines Sleeping Beauty basierten Vektorsystems in unterschiedliche Sublinien der Myelom Zelllinie L363 eingebracht. Diese vier Sublinien beinhalten jeweils eine von drei aus primären Patientenproben gewonnenen Mutationen in IKZF1 (A152T, E170D, R439H) oder den IKZF1 WT. Die Anwendung von immunmodulatorischen Medikamenten (IMiDs) führt zu einer Ubiquitinierung des Transkriptionsfaktors IKZF1 durch die E3-Ubiquitin-Protein-Ligase (CRBN-CUL4). Durch Mutationen in IKZF1 kommt es zu Störungen in diesem Prozess und damit zu einer Überexpression von IKZF1. Dies wirkt sich wachstumsfördert auf die Myelomzellen aus. Die Auswirkungen der einzelnen Mutationen in IKZF1 ist aufgrund dessen ein klinisch relevantes Forschungsthema.
In dieser Arbeit wurden jeweils zwei Sublinien mit Zellen des IKZF1 WT und Zellen mit einer IKZF1 Mutation mit jeweils unterschiedlich fluoreszierenden Proteinen markiert. Diese wurden gemeinsam unter Behandlung mit verschiedenen Konzentrationen von Lenalidomid inkubiert. Somit konnte das Selektionsverhalten mittels Durchflusszytometrie-Auswertungen visualisiert werden. Es konnte gezeigt werden, dass die IKZF1 Mutation A152T einen deutlichen Selektionsvorteil für die Myelomzellen darstellt. Bei den IKZF1 Mutationen E170D und R439H konnte kein Selektionsvorteil gegenüber dem IKZF1 WT beobachtet werden.
Die zielgerichtete Therapie und die Immuncheckpoint-Inhibitoren haben die Tumortherapie revolutioniert. Während erstere die Tumorzellen gezielt angreift, verhindern letztere die Hemmung des Immunsystems durch Immuncheckpoints, um eine robuste Immunantwort zu erreichen. Zusätzlich ist das Nebenwirkungsprofil bei direktem Vergleich mit der konventionellen Chemotherapie günstiger. Beim HNSCC werden beide Ansätze angewendet. Cetuximab ist ein monoklonaler Antikörper, der sich gegen EGFR, welcher bei HNSCC überexprimiert ist, richtet. Nivolumab und Pembrolizumab richten sich gegen das Immuncheckpoint-Protein PD-1. Nach wie vor sind die Resistenzen, sowohl die initialen als auch die erworbenen, die größte zu überwindende Herausforderung. Aufbauend auf dem Ergebnis vorangegangener Arbeiten, die zeigen konnten, dass HGF über c-MET die Expression des Immuncheckpointliganden PD-L1 steigert, setzt sich diese Arbeit weiter mit den intrazellulären nachgeschalteten Signalwegen nach c-MET Aktivierung auseinander. Dies ist von besonderem Interesse, weil diese Signalwege ebenfalls für die Resistenzentwicklung verantwortlich sein können, zeitgleich können diese im Rahmen der zielgerichteten Therapie gezielt inhibiert werden.
Um den HGF-Einfluss auf die intrazellulären Signalwege zu prüfen, wurden vier etablierte HNSCC-Zelllinien herangezogen.
Im ersten Teil der Arbeit wurden die 4 HNSCC-abgeleitete Zelllinien mit HGF stimuliert und mittels Western Blot der PD-L1-Anstieg und die Phosphorylierungsänderung der Schlüsselproteine der einzelnen Signalwege nachgewiesen. Daraus ergab sich, dass HGF die MAPK- und PIK3/AKT-Signalwege aktiviert. Während eine kombinierte Blockade des MAPK-Signalwegs den PD-L1-Anstieg vollständig verhindern konnte, hemmte die PIK3/AKT-Blockade den PD-L1-Anstieg nur partiell.
Im zweiten Teil wurde mit siRNA der hauptsächlich für den PD-L1-Anstieg zuständige MAPK-Signalweg unterbunden, was mittels quantitativer PCR auf der mRNA-Ebene nachgewiesen werden konnte. Mittels Western Blot konnte entsprechend gezeigt werden, dass der PD-L1-Anstieg trotz HGF-Stimulation bei nicht funktionsfähigem MAPK-Signalweg eingeschränkt war.
Weiter wurde der Effekt mit dem Medikament Trametinib, das im Rahmen der zielgerichteten Therapie bei malignem Melanom und NSCLC für die MAPK-Signalweg-Hemmung zugelassen ist, evaluiert. Sowohl im Western Blot als auch in der Durchflusszytometrie konnte bestätigt werden, dass Trametinib den HGF-induzierten Anstieg von PD-L1 signifikant blockiert.
Darüber hinaus konnte im Rahmen der Western Blot-Versuche gezeigt werden, dass die Signalwege und die PD-L1-Expression in den Zelllinien unterschiedlich aktiv bzw. hoch waren. Unter den vier Zelllinien zeigte die FaDu-Zelllinie eine erhöhte PI3K/AKT-Aktivität, Detroit562 und SCC9 eine erhöhte MAPK-Aktivität. Die PD-L1- Expression war in der SCC9-Zelllinie am höchsten.
Die Arbeit zeigt eine einheitliche Reaktion der HNSCC-Zelllinien auf den Wachstumsfaktor HGF, welcher im Tumormilieu von HNSCC oft in hoher Konzentration vorhanden ist. Neben dem EGFR-Antikörper (Cetuximab) kann eine kombinierte Hemmung entweder von c-MET oder von den nachgeschalteten Signalwegen MAPK und PI3K/AKT bei Resistenzen, Progression oder Unverträglichkeiten eine Möglichkeit für eine wirksamere Therapie von HNSCC darstellen. Ein Screening der Signalwege und deren Aktivierungsmechanismen könnte bei Resistenzen oder bei einem Rezidiv/Progress dazu beitragen, gezielt die alternative Aktivierung zu hemmen und möglicherweise die Wirksamkeit einer Immuncheckpointblockade zu verbessern.
Zahlreiche Studien zeigten, dass perioperatives Bridging der oralen Antikoagulation zu einem erhöhten Blutungsrisiko führt. Ursache hierfür könnte eine zu aggressive Herangehensweise bezüglich der Dosierung des Bridgings sein. Daher war das Ziel dieser Arbeit herauszufinden, ob ein Risiko-adjustiertes Bridging-Schema in der elektiven Allgemein- und Viszeralchirurgie zu einem geringeren Auftreten von postoperativen Blutungsereignissen führt und ob trotzdem ein adäquater Schutz vor thromboembolischen Ereignissen gegeben ist. Hierfür wurde retrospektiv und monozentrisch das Auftreten der genannten postoperativen Ereignisse in zwei Zeiträumen untersucht. Das erste Studienintervall erstreckte sich von Januar 2011 bis Dezember 2014 und spiegelt die Ereignisraten vor der internen Leitlinienänderung wider. Es wurden 263 Personen eingeschlossen. Das zweite Intervall begann im Januar 2017 und endete im Dezember 2019, in diesem wurden 271 Personen untersucht. Zwischen diesen beiden Zeiträumen wurde eine überarbeitete klinikinterne Bridging-Leitlinie etabliert, welche an das individuelle thromboembolische Risiko, Alter, Gewicht und die Nierenfunktion der Patientinnen und Patienten angepasst war. Postoperative Major- (8.4% vs. 4.1%, p=0.039) und Minor-Blutungen (13.7% vs. 6.3%, p=0.004) nahmen im zweiten Intervall signifikant ab, während das thromboembolische Risiko weiterhin niedrig blieb (0.8% vs. 1.1%, p=1). Außerdem zeigte sich, dass es zu keiner signifikanten Zunahme der Mortalität, der Reoperationen, der Länge des postoperativen stationären Aufenthalts oder der Erythrozytenkonzentrat-Transfusionen kam. Die Ergebnisse dieser Arbeit zeigen, dass die differenzierte Bridging-Leitlinie für die Allgemein- und Viszeralchirurgie mit einer signifikant erniedrigten Blutungsrate assoziiert ist und eine Anpassung des Bridgings an die patientenspezifischen Risikofaktoren wichtig ist.
Enterokokken gehören zu den bedeutendsten nosokomialen Keimen. Die Verbreitung von Multiresistenzen bei diesen Keimen stellt das deutsche Gesundheitssystem aufgrund von wenigen verbleibenden Therapieoptionen von Infektionen vor große Probleme. Die KRINKO des Robert-Koch-Instituts empfiehlt als mögliche Präventionsmaßnahme ein regelmäßiges Screening auf Enterokokken mit Vancomycin- bzw. Linezolid-Resistenzen. Ziel dieser Arbeit war es, ein kulturelles Screeningverfahren für Linezolid-resistente Enterokokken (LRE) zu entwickeln und dieses anschließend im Routinescreening des Universitätsklinikums Würzburg zu etablieren. Es wurde ein Verfahren entwickelt, welches sich aus einem Anreicherungsschritt mit 3 mg/l Linezolid versetzter selektiver Enterococcosel-Bouillon und einer anschließenden Subkultivierung auf Linezolid-Enterococcosel-Agar mit 4 mg/l Linezolid zusammensetzt. In einer Simulation von klinischen Bedingungen zeigte sich eine gute Sensitivität und Spezifität. Das entwickelte Screeningverfahren wurde mit einem geringen Sensitivitätsverlust und ohne zusätzliche Belastung für die Patienten in das bestehende Routinescreening für Vancomycin-resistente Enterokokken des Universitätsklinikums Würzburg eingegliedert. Die nachgewiesen LRE zeigten unterschiedliche Resistenzmechanismen, wobei bei dem Großteil der Isolate Resistenzgene nachgewiesen werden konnten. Des Weiteren zeigte sich ein breit gestreuter genetischer Hintergrund. Viele der Isolate gehörten genetischen Gruppen an, welche bisher kaum in hospitalisierten Patienten nachgewiesen wurden. Durch die labortechnische Weiterentwicklung von Screeningverfahren für LRE können diese möglicherweise bald routinemäßig in vielen Kliniken etabliert werden.
Trotz stetiger Weiterentwicklung und Verbesserungen in chirurgischen Anastomosetechniken treten postoperative Pankreasfisteln (POPF) in 20 - 25 % der Patienten und Patientinnen als Komplikation nach partieller Pankreatikoduodenektomie (PPD) auf. Kommt es zu einer kombinierten Leckage aus Gallen- und Pankreassekret, wurde in dieser Arbeit die Definition einer komplizierten POPF (CPPF) eingeführt, welche eine seltene, aber schwerwiegende und gefährliche postoperative Komplikation darstellt. Neben einer Relaparotomie kann eine Restpankreatektomie als ultima ratio zur Beherrschung dieser schweren Komplikation notwendig werden, welche mit einer Mortalität von 50 % verbunden ist. Die Internationale Studiengruppe der Pankreaschirurgie (ISGPS) entwickelte ein Klassifikationssystem für POPF, welches auf Abweichungen der üblichen postoperativen Behandlungsstrategie beruht. Jedoch wurden keine spezifischen Behandlungsalgorithmen bzw. Therapiekonzepte, insbesondere im Falle einer CPPF, vorgeschlagen.
In dieser Arbeit soll die therapeutische Effektivität einer perkutanen transhepatischen Cholangiodrainage (PTCD) bei Patienten und Patientinnen mit einer CPPF evaluiert werden. Dazu wurde eine retrospektive Analyse an Patienten und Patientinnen durchgeführt, welche eine CPPF nach PPD entwickelten. Die Patienten und Patientinnen wurden hinsichtlich der gewählten Behandlungsstrategie, des Outcomes, postoperativer Komplikationen nach Clavien-Dindo-Klassifikation, des CCI (Comprehensive Complication Index), der 30- und 90-Tage-Mortalität sowie Restpankreatektomie, postoperativer Arrosionsblutungen und der Hospitalisierungsdauer nach Behandlung einer CPPF analysiert.
Zwischen 2007 und 2018 entwickelten 56 (19,1 %) von insgesamt 293 Patienten und Patientinnen eine relevante POPF (ISGPS Grad B/C) nach einer Pankreaskopfresektion. Darunter wurden 17 Patienten und Patientinnen mit einer komplizierten POPF (CPPF) identifiziert. 11 Patienten und Patientinnen erhielten als Behandlung eine PTCD und sechs Patienten und Patientinnen erhielten eine chirurgisch eingebrachte transhepatische Cholangiodrainage (CTCD) im Rahmen eines Revisionseingriffes. Es wurde keine Restpankreatektomie oder Reoperation nach einer initialen PTCD Therapie notwendig. In 4 von 17 Fällen kam es zu postoperativen Blutungen nach Einbringen einer transhepatischen Cholangiodrainage, der mediane CCI lag bei 44 ± 17,3, die mediane Hospitalisierungsdauer betrug 36 ± 19,2 Tage, die 30-Tage-Mortalität war 0 % und die 90-Tage-Mortalität 17,7 %. Es wurde kein Sterbefall in Verbindung mit einer PTCD beobachtet.
Mit Hilfe dieser Studie kann gezeigt werden, dass eine PTCD eine praktikable, sichere und effektive Behandlungsoption für Patienten und Patientinnen mit einer CPPF bietet. Die Separierung von Galle und Pankreassaft stellt eine neuartige Behandlungsoption in ausgewählten Patienten und Patientinnen mit ausreichend drainierter CPPF nach PPD dar.
Pflanzen sind verschiedenen Umweltbedingungen ausgesetzt, die zu suboptimalen Wachstumsbedingungen führen können. Dies gilt für eine Vielzahl von biotischen und abiotischen Faktoren. In der hier vorgelegten Arbeit wird der Effekt von erhöhten Temperaturen und Hitze genauer analysiert. Hitze ist einer der wichtigsten abiotischen Stressfaktoren, der das Pflanzenwachstum und die Reproduktion beeinflusst. Viele wichtige Kulturpflanzen zeigen immense Ertragseinbußen, die durch Hitze hervorgerufen werden. Durch den fortschreitenden Klimawandel werden jedoch Hitzeperioden immer häufiger und somit die Folgen für die Nahrungsproduktion immer gravierender. Zur Züchtung von Pflanzen die hitzetolerant sind und weniger hohe Ertragseinbußen unter diesem Stress aufweisen, ist es essenziell die grundlegenden molekularen Mechanismen der Hitzetoleranz zu verstehen. Es müssen die verschiedenen physiologischen und biochemischen Prozesse identifiziert werden, die es Pflanzen ermöglichen, sich anzupassen. Es ist bekannt, dass die Anpassungsmechanismen von Pflanzen komplex sind und sowohl Veränderungen auf zellulärer wie auch auf organismischer Ebene beinhalten. Ziel dieser Arbeit war es, weitere Erkenntnisse zu gewinnen, wie diese Anpassung vonstattengeht und welche molekularen Prozesse an ihr beteiligt sind. Ein Hauptaugenmerk lag dabei auf dem Einfluss des Lipidmetabolismus und den daran beteiligten Enzymen. Es konnte bereits gezeigt werden, dass die Akkumulation von Triacylglycerolen bei hohen Temperaturen die basale Thermotoleranz bei Arabidopsis thaliana erhöht. Wie jedoch der genaue Mechanismus dieser durch Triacylglycerole vermittelten Thermotoleranz funktioniert, war bis dato nicht bekannt. Ich konnte zeigen, dass die angesammelten Triacylglycerole genutzt werden können, um die Stomata während des Hitzestress zu öffnen. Dies führt zu einer erhöhten Transpiration und somit einer Kühlung der Blätter. Der Abbau von Triacylglycerolen und Stärke am Morgen ist notwendig, um die Stomata zu öffnen. Zusätzlich dient der Abbau der Aufrechterhaltung des Citratzyklus und somit der Energieversorgung. In weiteren Experimenten konnte ich durch Fütterung mit stabil markierter Laurinsäure zeigen, dass die Triacylglycerole auch dem Aufbau neuer Aminosäuren unter Stressbedingungen dienen. Die hier vorgestellten Arbeiten bieten die Grundlage, um den Mechanismus der Thermotoleranz besser zu verstehen. Das Verständnis der in dieser Arbeit beschriebenen molekularen Signalwege und Enzyme kann langfristig dazu beitragen hitzeresistentere Nutzpflanzen zu züchten.
Die systolische Ejektionszeit (SET) und die prä-Ejektionszeit (pET) sind Zeitintervalle, die sich zuverlässig mittels transthorakaler Echokardiographie erheben lassen und wichtige Aspekte in der kardialen Leistungsdiagnostik abbilden. Gleichwohl gibt es bislang für diese systolischen Zeitintervalle keine Normwerte. Die vorliegende Arbeit analysierte echokardiographische Daten von 4965 ProbandInnen der STAAB-Studie, einer umfänglich phänotypisierten populationsbasierten Kohortenstudie mit dem Ziel der Erstellung von Normwerten für die systolischen Zeitintervalle sowie der Identifizierung und Quantifizierung ihrer Determinanten mittels multivariable Regressionsanalysen.
Aufgrund der starken Abhängigkeit der SET von der Herzfrequenz wurde die herzfrequenzkorrigierte SETc eingeführt, die in Anlehnung an die QTc-Zeit nach Fridericia berechnet wurde ("SET" /∛("RR-Intervall" )). Die Normwerte wurden anhand der gesunden Untergruppe (definiert durch Abwesenheit von kardiovaskulären Risikofaktoren oder Erkrankungen; N=966) aus STAAB generiert. Dem starken Einfluss von Geschlecht und Alter wurde dabei Rechnung getragen, indem für SET, SETc und pET alters- und geschlechtsspezifische Referenzwerte berechnet wurden. SETc war stark korreliert mit linksventrikulärer Ejektionsfraktion sowie enddiastolischem Volumen und Schlagvolumen. Zudem zeigte sich ein deutlicher Zusammenhang von SETc mit spezifischen Markern der Nachlast (Ea und Ees).
Aus der großen Liste der klinischen Marker, die in STAAB erhoben wurden, ergab sich eine größere Anzahl von Einflussfaktoren. Bedeutsame Determinanten der systolischen Zeitintervalle waren insbesondere das metabolische Syndrom (sowie dessen Komponenten), das Rauchverhalten und die Einnahme von β Blockern.
Die Ergebnisse zeigen, dass die systolischen Zeitintervalle, insbesondere SETc, reliable Informationen über das kardiale Kontraktionsverhalten liefern können. Derzeit werden neue Substanzklassen untersucht, die unter anderem über die Modifizierung von SET wirken sollen. Hier zu nennen sind insbesondere Myosin-Aktivatoren bei Herzinsuffizienz mit reduzierter Pumpfunktion wie zum Beispiel Omecamtiv Mecarbil oder Myosin-Inhibitoren bei Hypertropher Obstruktiver Kardiomyopathie. Die hierzu laufenden Studien betrachten auch die Effekte dieser Medikamente auf die systolischen Zeitintervalle als bedeutsame Surrogate der klinischen Effekte und letztlich der Prognose. Die nun vorliegenden Normwerte dieser Zeitintervalle erlauben es, die pathologisch veränderten Werte bei diesen spezifischen Krankheitsbildern und klinischen Studien besser einzuordnen und zu verstehen.
Exziton-Polaritonen sind hybride Quasiteilchen, die entstehen durch die starke Kopplung zwischen Halbleiter-Exzitonen und Mikrokavitätsphotonen in einem optischen Resonator. Aufgrund ihres bosonischen Charakters können die Polaritonen Kondensate ausbilden. In dieser Arbeit ist der emittierende organische Halbleiter das fluoreszierende Protein mCherry. Um einen räumlichen Einschluss zu generieren wurden hemisphärische Potentiale genutzt. Durch die Variation der Potentiallandschaft (Linse, Molekül, Kette, Su-Schrieffer-Heeger-Kette und Honigwaben-Gitter) konnten Eigenschaften wie beispielsweise topologisch nicht-triviale Defekte experimentell bei Umgebungstemperatur demonstriert werden. Zusammengefasst beschäftigt sich diese Arbeit mit der Exziton-Polartion Kondensation in unterschiedlichen Potentiallandschaften mit dem organischen Halbleiter mCherry.
Herstellung und Qualitätskontrolle einer vaskularisierten Trägerstruktur zur Blasenrekonstruktion
(2024)
Die regenerative Medizin gewinnt heutzutage immer mehr an Bedeutung. Der klinische Ersatz der Harnblase nach Tumoren oder bei Fehlbildungen stellt bis heute einen komplexen Eingriff mit zahlreichen Langzeitkomplikationen dar. Trotz etlicher Behandlungsmöglichkeiten können die aktuellen therapeutischen Maßnahmen nicht als langfristige Heilung angesehen werden. Meine Arbeit ist Teil einer präklinischen Großtierstudie zur Entwicklung eines neuartigen Blasenersatzes auf der Basis eines vaskularisierten Tissue-Engineering-Konstruktes. Mit der Herstellung eines vaskularisierten Augmentats (UroVaSc) wird ein Arzneimittel für neuartige Therapien (ATMP) für die Anwendung am Menschen entwickelt.
Unter Zuhilfenahme fortschrittlicher Verfahren aus dem Bereich des Tissue Engineerings wird ein Gewebe hergestellt, welches im Empfänger die beiden kritischen Punkte der Vernarbung und insbesondere bei jungen Empfängern die Problematik eines nicht mitwachsenden Gewebes reduzieren oder verhindern soll. Als Ausgangsmaterialien dienen ein Abschnitt porcinen Jejunums und eine porcine Hautbiopsie. In der klinischen Anwendung wird die Hautbiopsie dem Empfänger des Augmentats entnommen. Aus den beiden Ausgangsmaterialien werden als Zwischenprodukte dezellularisiertes Jejunum (BioVaSc) und aus der Hautbiopsie eine primäre, mikrovaskuläre Endothelzellkultur (mvEC) hergestellt. Die mvEC besiedeln die Gefäße der Trägerstruktur BioVaSc in einem Bioreaktorsystem und führen zum vaskularisierten Endprodukt, der UroVaSc.
Ziel der vorliegenden Arbeit war die Entwicklung eines dreidimensionalen, vaskularisierten Blasenaugmentats. Im Verlauf dieser Arbeit waren die Methoden der Isolation und Kultivierung der Zellen, die Rebesiedlung und Kultur des autologen Augmentats, als auch die Qualitätskontrolle unter den Richtlinien der Guten Herstellungspraxis zu etablieren.
Für die Isolierung der mvEC wurde ein Protokoll erarbeitet, mit dem sich die Zellen, trotz intraindividueller Unterschiede der Spendertiere, in ausreichender Zellzahl und Reinheit darstellen ließen. Des Weiteren wurde die endotheliale Rebesiedlung der Trägerstruktur erfolgreich durchgeführt und dies mit Hilfe zellbiologischer und immunhistologischer Methoden belegt. In der Risikobeurteilung des Herstellungsprozesses wurde die Überwachung des Inkubators als wichtigen Schritt zur Erhöhung der Produktqualität identifiziert, der in weiterführenden Arbeiten adressiert werden sollte. Auf Grundlage meiner Forschungsergebnisse und weiterer Forschungsarbeiten erfolgt derzeit die funktionale Testung des Endproduktes im Großtierversuch.
Mit der erfolgreichen Herstellung eines vaskularisierten Blasenaugmentats wird betroffenen Patienten eine neuartige Therapieoption eröffnet, welche die Aussicht auf eine Heilung schwerer Erkrankungen an der Blase ermöglicht.
Das Mutationsspektrum einzelner Gene beziehungsweise zusammengefasster Gengruppen innerhalb von Signalwegen bei Patienten mit Multiplem Myelom wurde in den letzten Jahren eingehend untersucht und charakterisiert. Die Herausforderung besteht nun in der Interpretation der erhobenen Daten, insbesondere der Bewertung einzelner durch Sequenzierung identifizierter Biomarker bezüglich deren prognostischer Aussagekraft und konkreter therapeutischer Relevanz. Als übergeordnetes Ziel gilt die Ableitung von klinischen (Therapie-) Ansätzen. Auf dem Weg zu einem individualisierten Therapieansatz ist entscheidend, dass wir unser Wissen über die funktionelle Relevanz einzelner Mutationen wie hier im IGF1R im Hinblick auf deren Einbettung in Signalnetzwerke und auf das Proliferationsverhalten der MM Zellen erweitern. Konkret wurde im Rahmen der vorliegende Doktorarbeit der Einfluss von zwei IGF1R Punktmutationen, nämlich D1146N (Punktmutation des IGF1R der HMCL L-363) und N1129S (Punktmutation des IGF1R eines Patienten der DSMM XI Kohorte) auf die Proliferation und das nachgeschaltete Signalling in IGF1R-Überexpressionsmodellen der MM Zelllinien AMO-1 und U-266 untersucht. Zur stabilen Transfektion der HMCLs mit IGF1RWT und den zwei IGF1R Mutanten wurde ein Protokoll auf Grundlage des Sleeping Beauty (SB) Transposase Systems genutzt. In dieser und anderen assoziierten Arbeit konnte unter zu Hilfenahme von insgesamt vier verschiedenen gentechnisch veränderter HMCLs gezeigt werden, dass funktionelle Mutationen im IGF1R Effekte auf das Downstream Signalling zum Beispiel die Aktivierung von AKT und ERK, jedoch nicht auf die Zellproliferation haben. Im Vergleich der untersuchten HMCLs konnten jedoch keine verallgemeinerbaren Schlüsse gezogen werden, was die Heterogenität der Erkrankung und die Wichtigkeit der Einzelfallbetrachtung unterstreicht.
In der Pathogenese der Psoriasis spielen IL 17 und die Plastizität von Tregs zu Th17 Zellen mit Produktion proinflammatorischer Zytokine sowie die möglicherweise reduzierte suppressive Funktion von Tregs eine entscheidende Rolle. Wir versuchten daher in unserer Arbeit einen Überblick über die T Zellverteilung im peripherem Blut bei PSO und HC zu erhalten und die Reaktion der Zellen auf IL 17, anti IL 17 und Secukinumab sowie ein Th 17 induzierendes Milieu im Vergleich von PSO und HC zu evaluieren.
In der Analyse der PBMCs von PSO und HC konnten bei PSO tendenziell weniger inflammatorische Marker, wahrscheinlich aufgrund der niedrigen Krankheitsaktivität und der bereits eingeleiteten medikamentösen Therapie festgestellt werden.
Nach Isolierung der Tregs und Kultivierung konnten bei PSO im Vergleich zu HC erhöhte inflammatorische Marker nachgewiesen werden. Dies kann an der höheren Plastizität von Tregs bei PSO ex vivo ohne den Einfluss einer medikamentösen Therapie hin zu inflammatorischen Zellen.
In den Suppressionsversuchen zeigte sich sowohl bei PSO als auch bei HC unter Th17 Milieu eine verminderte Inhibition der PBMCs durch die autologen Tregs.
Ursächlich hierfür könnte eine Dysregulation der Tregs durch das Th17 Milieu oder eine Auswirkung des Th17-induzierenden Cocktails auf die PBMCs im Sinne einer Effektorresistenz gegenüber den Tregs sein.
Eine Veränderung der Suppression ergab sich für IL 17 oder anti IL 17 nicht. Unter der gleichzeitigen Kultivierung mit Secukinumab und einem Th17 induzierendem Cocktail konnte keine verbesserte Inhibition festgestellt werden.
Insgesamt bestätigt die Arbeit eine Instabilität der Tregs bei PSO mit der Möglichkeit der Plastizität zu Th17 Zellen unter proinflammatorischem Milieu, sowie einen Verlust der Suppressionsfähigkeit durch eine Treg Dysfunktion oder eine erhöhte Effektorresistenz. Für IL 17 oder die Blockade von IL 17 durch monoklonale Antikörper konnte in unserer Studie kein Einfluss festgestellt werden.
Ziel der Arbeit war es, den Einfluss der Platzierung der Restauration im Rohling auf die mechanischen Eigenschaften und die Scherfestigkeit zu dualhärtenden Befestigungskompositen zu untersuchen sowie Unterschiede in der Bruchfestigkeit zwischen zwei Multilayerkeramiken zu ermitteln.
Material und Methodik: Es wurden 160 zylindrische Prüfkörper aus der Multilayerkeramik Katana Zirconia ML hergestellt, um mechanische Eigenschaften wie Dichte, Biegefestigkeit und Härte zu bestimmen. Eine Gruppe wurde künstlich gealtert. Die Bruchfestigkeit von 32 Kronen (Katana Zirconia ML, Ceramill Zolid FX Multilayer) wurde vor und nach thermischer sowie mechanischer Belastung untersucht. Zur Bestimmung der Scherfestigkeit wurden 512 quadratische Prüfkörper hergestellt, die verschiedenen thermischen Belastungen ausgesetzt wurden. Die Scherfestigkeit wurde mit einer Universalprüfmaschine bestimmt und die Brucharten (adhäsiv, kohäsiv, gemischt) wurden analysiert.
Ergebnisse: Es gab keinen signifikanten Unterschied zwischen den Schichten oder der Alterung bei Dichte, Biegefestigkeit und Härte. Katana Zirconia ML zeigte höhere Bruchfestigkeit als Ceramill Zolid FX Multilayer. Die Scherfestigkeit von Panavia V5 zu Katana Zirconia ML war nicht durch thermische Belastung beeinflusst, jedoch bei Ceramill Zolid FX Multilayer. Der Haftverbund von Visalys CemCore war durch thermische Belastung beeinflusst, während Panavia V5 zu beiden Keramiken höhere Werte aufwies. Katana Zirconia ML hatte höhere Scherfestigkeitswerte als Ceramill Zolid FX Multilayer.
Schlussfolgerung: Multilayerkeramik stellt eine arbeitsverringernde Alternative für den Seitenzahnbereich dar, ohne mechanische und ästhetische Einbußen. Die Platzierung im Rohling hat keinen Einfluss auf die Eigenschaften, jedoch ist der Haftverbund vom Befestigungskomposit abhängig.
Diese retrospektive, naturalistische Studie beschäftigte sich mit dem Therapeutischen Drug Monitoring von Kindern und Jugendlichen unter Psychopharmakotherapie mit Escitalopram und Mirtazapin. Die Datenauswertung erfolgte anhand von klinischen Routinedaten aus dem TDM-Service des Speziallabors für TDM des Zentrums für psychische Gesundheit des Universitätsklinikums Würzburg. In der Studie wurden die Zusammenhänge zwischen Dosis, Serumkonzentration und positiver bzw. negativer klinischer Effekte, auch im Hinblick auf mögliche Einflussfaktoren wie Geschlecht, Alter, BMI-Status, Komedikation und Raucherstatus, untersucht. Ein weiteres Ziel der Arbeit war, Hinweise für die Definition eines altersspezifischen therapeutischen Referenzbereiches (Diagnoseübergreifend und Depressions-spezifisch) für Kinder und Jugendliche beider Medikamente zu gewinnen. Hierfür wurden für Escitalopram 41 Patienten im Alter zwischen elf und 18 Jahren und für Mirtazapin 23 Patienten im Alter von sechs bis 18 Jahren eingeschlossen und Daten zur Demographie, Serumkonzentrationsbestimmungen im Steady State, Schwere der Erkrankung (CGI-S), Therapieeffektivität (CGI-I) und Nebenwirkungen (UKU-Skala) ausgewertet.
Escitalopram: Die mittlere Tagesdosis betrug 14,8 mg, wobei die Serumkonzentrationen mit einer mittleren Konzentration von 32,2 ng/ml (SD= 26,6 ng/ml) zwischen sechs und 109 ng/ml schwankten. Bei 63,4 % der Patienten lag die ermittelte Serumkonzentration in dem für Erwachsene definierten therapeutischen Referenzbereich (15-80 ng/ml). Zwischen der Tagesdosis und der Serumkonzentration ergab sich eine auf dem 1 %-Niveau signifikante positive lineare Beziehung (rs= 0,46; p= 0,003). 65,9 % der Patienten respondierten seit Behandlungsbeginn. Zwischen der Serumkonzentration und dem therapeutischen Effekt (rs= 0,193; p= 0,282) und zwischen der Serumkonzentration und den Nebenwirkungen (r= 0,127; p= 0,467) konnte jeweils kein signifikanter Zusammenhang gefunden werden. Die Nebenwirkungsrate lag bei 25,7 %, wobei am häufigsten Spannung und innere Unruhe dokumentiert wurde. Mit der Idee, die Definition für den vorläufigen therapeutischen Referenzbereich sowohl der Konsensus-Leitlinie der AGNP (Hiemke et al., 2018) als auch von Hiemke (2019) zu berücksichtigen, wird als vorläufiger therapeutischer Referenzbereich für Escitalopram für Kinder und Jugendliche mit Depression eine untere Grenze zwischen 10 ng/ml bis 15 ng/ml und eine obere Grenze von 50 ng/ml vorgeschlagen. Dieser Bereich liegt niedriger als der für erwachsene Patienten definierte Bereich für Escitalopram von 15 bis 80 ng/ml.
Mirtazapin: Die mittlere Tagesdosis betrug 28,6 mg, wobei die Serumkonzentrationen mit einer mittleren Konzentration von 40,8 ng/ml (SD= 28,1 ng/ml) zwischen 13 und 130 ng/ml schwankten. Für 52,2 % der Patienten lag die Serumkonzentration in dem für Erwachsene definierten therapeutischen Referenzbereich (30-80 ng/ml). Zwischen der Tagesdosis und der Serumkonzentration ergab sich eine auf dem 1 %-Niveau signifikante positive Korrelation (rs= 0,655; p= 0,001). Hinsichtlich des Therapieeffektes respondierten 52,2 % der Patienten seit Behandlungsbeginn. Zwischen der Serumkonzentration und dem therapeutischen Effekt ergab sich ein auf dem 5 %-Niveau signifikanter positiver Zusammenhang (rs= 0,534; p= 0,015). Zwischen der Serumkonzentration und den Nebenwirkungen konnte kein signifikanter Zusammenhang gefunden werden (r= 0,240; p= 0,282). Die Nebenwirkungsrate lag bei 30,4 %, wobei Schläfrigkeit und Sedierung am häufigsten berichtet wurden. Als vorläufiger therapeutischer Referenzbereich für Mirtazapin für Kinder und Jugendliche mit Depression wird eine untere Grenze zwischen 15 ng/ml bis 20 ng/ml und eine obere Grenze von 50 ng/ml vorgeschlagen. Dieser Bereich liegt niedriger als der für erwachsene Patienten definierte Bereich für Mirtazapin von 30 bis 80 ng/ml.
Die Limitationen der vorliegenden naturalistischen Studie beachtend, sollten die Ergebnisse mit Vorsicht interpretiert und anhand einer größeren Stichprobe unter kontrollierteren Bedingungen überprüft werden.
Trotz zahlreicher medizinischer Fortschritte sind Krebserkrankungen weiterhin eine der häufigsten Todesursachen weltweit (Bhupender S. Chhikara und Keykavous Parang 2023). Dabei ist das Multiple Myelom (MM) die zweithäufigste Krebserkrankung des blutbildenden Systems und für ca. 20% aller Todesfälle durch hämatologische Erkrankungen verantwortlich (Derlin und Bannas 2014). Die Krankheit gilt als schwer heilbar, die Patienten leiden unter schwerwiegenden Symptomen und die aktuelle Standardtherapie mittels hochdosierter Chemotherapeutika geht mit starken Nebenwirkungen einher (Cowan et al. 2022). Insofern besteht ein großes Interesse daran, neue und ergänzende Behandlungsmethoden zu finden. In der Forschung etablierte und bereits mit vielversprechenden Ergebnissen an Menschen mit anderen Krebserkrankungen getestete Verfahren sind die Methionin- (MetR) (Kaiser 2020) bzw. Cysteinrestriktion (CysR) (Garcia-Bermudez et al. 2020). Deshalb wurde in der vorliegenden Arbeit in vitro überprüft, ob diese Methoden grundsätzlich einen möglichen Ansatz für die Therapie des MM darstellen. Untersucht wurden die murine MPC11- sowie die humanen L363- und KMS12-BM-Zelllinien des MM. Dabei konnte die antiproliferative Wirkung der Restriktionen bestätigt werden. Darüber hinaus wurde nachgewiesen, dass der Mangel der Aminosäuren nicht über endogene Stoffwechselwege kompensiert werden kann, die Zellen also von der exogenen Zufuhr abhängig sind. Des Weiteren wurde das Metabolom der MPC11-Zellen unter MetR massenspektrometrisch analysiert und ein charakteristischer „metaboler Fingerabdruck“ erstellt. Die Proliferationshemmung ohne Rückgang der Zellzahlen unter den Anfangswert zusammen mit den die gesunde Morphologie der Zellen dokumentierenden EVOS Bildern belegt das Vorliegen eines Low-Energy-Metabolismus (LEM) ohne Absterben der Zellen (Schmitz et al. 2021a). Als geeignete Marker (charakteristischer „metabolen Fingerabdruck“) für einen MetR induzierten LEM eignen sich das bereits in L929-Zellen herauskristallisierte Absinken des Kreatins, der Aminosäuren und Purine bzw. Pyrimidine sowie der Anstieg des Acetoacetats. In den MPC11-Zellen kommen zusätzlich eine Zunahme der Folsäure und eine Abnahme des SAM, SAH und MTA aus dem Methionin- bzw. MTA-Zyklus, des Pentose-5-Phosphats aus dem Pentose-Phosphat-Weg und des Hexose- und Glyceralphosphats sowie des Pyruvats und des Laktats aus der Glykolyse hinzu. Kein klassischer Marker für einen LEM, aber aufgrund des signifikanten Anstiegs dennoch als auffällige Abweichung unter MetR zusätzlich erwähnenswert, ist der deutliche Anstieg des Cystins.
OSM, ein Vertreter der IL-6-Typ-Zytokine, ist nicht nur für entzündliche, sondern auch für metabolische Prozesse von Bedeutung. Vorarbeiten der Arbeitsgruppe GEIER/HERMANNS und Studien von KOMORI et al. legen protektive Eigenschaften des Zytokins nahe, da Mäuse, denen OSMR fehlte, Charakteristika des metabolischen Syndroms aufwiesen. Zur eingehenderen Untersuchung der von OSM vermittelten Wirkung auf den murinen Lipidstoffwechsel wurden zwei für die NAFLD und Atherosklerose anfällige Modelle herangezogen und jeweils in Gegenwart und Abwesenheit des Osmr studiert: Weibliche Apoe-/-(Osmr-/-) und Ldlr-/-(Osmr-/-) Mäuse wurden über einen Zeitraum von zwölf Wochen mit westlicher Diät gefüttert, wöchentlich gewogen, am Ende der Diät geopfert und geerntet. Wildtypische C57Bl/6-Mäuse erfuhren die gleiche Behandlung und dienten als Referenzgruppe. Im Rahmen des Promotionsprojektes wurden Leberfettgehalt, Serumlipidspiegel, Lipoproteinfraktionen und Stuhllipide von Apoe-deletierten Mäusen bestimmt und mit bereits vorhandenen Daten der Ldlr-/-(Osmr-/-) und wildtypischen Mäuse in Beziehung gesetzt. Expressionsanalysen von am Lipidstoffwechsel beteiligten Genen in Darm-, Leber- und Fettgewebe trugen dazu bei, OSM-abhängige Regulationen aufzudecken.
Ldlr-/- Tiere nahmen unter der Diät exzessiv zu, hatten hohe Serumspiegel an Leptin, Gluco-se und Lipiden, eine Lebersteatose und, begleitet von einer Induktion des Vldlr, erhöhte inflammatorische Marker im visceralen Fettgewebe. Der zusätzliche Knockout des Osmr ging mit einer geringeren Vldlr-Expression im Fettgewebe und einer hepatozytären Induktion von Cyp7a1 einher und resultierte in einem metabolisch günstigeren Phänotyp. Apoe-defiziente Tiere unterschieden sich hinsichtlich ihrer Gewichtszunahme nicht von Ldlr-/-Osmr-/- und C57Bl/6-Mäusen. Überraschenderweise zeigten sich im Serum von Apoe-/-Osmr-/- jedoch gegenüber Apoe-/- Mäusen erhöhte Konzentrationen des Gesamt- und VLDL-Cholesterins, der Triglyceride und freien Fettsäuren. Obwohl Lebern der Apoe-/-Osmr-/- Mäuse geringere Ldlr- und Lrp1-mRNA-Spiegel als die der Apoe-/- Mäuse aufwiesen, hatten sie einen höheren hepatischen Cholesteringehalt. Bei gesteigerter Cpt1a-Expression fiel der hepatische Tri-glyceridgehalt Apoe-deletierter Mäuse geringer aus als in Ldlr-/-(Osmr-/-) und wildtypischen Tieren. Unter Umgehung einer Fettgewebsentzündung präsentierten Apoe-defiziente Mäuse Hinweise einer inflammatorischen Leberschädigung, die pathogenetisch am ehesten mit einer gestörten Cholesterinhomöostase in Verbindung zu bringen war.
Abhängig vom genetischen Hintergrund des Mausmodells hatte OSM schützende oder schädliche Effekte auf den Lipidmetabolismus. Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit betonen die entscheidende Bedeutung entzündlicher, von OSM modulierter Prozesse für den Fettstoffwechsel in Leber- und Fettgewebe. Weiterführende Experimente sind nötig, um die den Beobachtungen zugrunde liegenden molekularen Mechanismen zu entschlüsseln.
Die Erleichterung von einem körperlichen Schmerzreiz besitzt appetitiven Charakter (Leknes et al., 2008; 2011; Seymour et al., 2005), aktiviert belohnungsassoziierte Hirnstrukturen (Leknes et al., 2011; Leknes & Brock, 2014; Leknes & Tracey, 2008; Navratilova & Porreca, 2014) und fördert durch ihre Konditionierbarkeit als Erleichterungslernen bezeichnete appetitive Lern- und Konditionierungsprozesse (Andreatta et al., 2010, 2012; 2013; 2017; Gerber et al., 2014; Tanimoto et al., 2004; Yarali et al., 2008).
Die vorliegende Arbeit bestätigt das angewandte Versuchsparadigma als valides Modell für Erleichterungslernen im Menschen und zeigt erstmals, dass der appetitive Charakter von Schmerzerleichterung auch in Jugendlichen konditionierbar ist. Erfolgreiches Erleichterungslernen zeigte sich dabei in der untersuchten Stichprobe lediglich auf impliziter, nicht aber auf expliziter, kognitiver Ebene. Dies stützt Thesen und vorherige Forschungsbefunde einer Dualität assoziativen Lernens in ein implizites Lernen, welches vornehmlich subkortikale Strukturen erfordert und ein explizites Lernen, das vorrangig kortikale Strukturen wie den präfrontalen Cortex involviert (Andreatta et al., 2010; Strack & Deutsch, 2004; Williams et al., 2001). Die Beobachtungen einer differenten Furcht- versus Erleichterungs-Extinktion bestärken die Thesen eines diversen neuronalen Hintergrunds dieser beiden Lernformen (Diegelmann et al., 2013; Gerber et al., 2014; Yarali et al., 2009; Yarali & Gerber, 2010). Gleichzeitig werfen die Studienergebnisse die Frage auf, ob und inwiefern im Erleichterungslernen von Jugendlichen Unterschiede zu jenem in Erwachsenen bestehen.
Die Hypothese einer verstärkten Akquisition von Erleichterungslernen bei Jugendlichen mit NSSV im Vergleich zu gesunden Jugendlichen ließ sich in der vorliegenden Studie nicht bestätigen. Somit liefern die Ergebnisse keinen direkten Hinweis darauf, dass ein verstärktes Lernen durch Schmerzerleichterung an der Ätiopathogenese von NSSV beteiligt sein könnte. Die vorliegende Arbeit zeigte vielmehr die Tendenz eines abgeschwächten impliziten Erleichterungslernens bei den Jugendlichen mit NSSV. Die tendenziellen Gruppenunterschiede ließen sich nicht hinreichend durch eine differente aktuelle Stimmungslage oder durch eine unterschiedlich starke Ausprägung aversiver emotionaler Anspannungen oder momentaner Angstaffekte erklären. Innerhalb der Gruppe Jugendlicher mit NSSV zeigte sich auch kein Hinweis darauf, dass der Erfolg von Erleichterungslernen vom Schweregrad des NSSV oder von der aktuellen Einnahme von Antidepressiva abhängig sein könnte. Explorative Analysen ergaben, dass Gruppeneffekte in der vorliegenden Studie womöglich aufgrund einer statistischen Unterschätzung, bedingt durch einen zu geringen Stichprobenumfang, nicht das Signifikanzniveau erreichten und dass Unterschiede im Erleichterungslernen von Jugendlichen mit und ohne NSSV tatsächlich sogar noch stärker ausgeprägt sein könnten. Somit sollte die vorliegende Arbeit als Pilotstudie für zukünftige größer angelegte Studien zu Erleichterungslernen bei NSSV betrachtet werden.
Zukünftige Studien erscheinen insbesondere sinnvoll mit Blick auf die hohe klinische sowie gesellschaftliche Relevanz von NSSV für welches, trotz der hohen Prävalenzen und des deutlich erhöhten Morbiditäts- und Mortalitätsrisikos, zum aktuellen Zeitpunkt noch keine hinreichenden Erklärungsmodelle bestehen. Die Studie bestätigte das Vorliegen eines erhöhten Grades aversiver emotionaler Anspannung in Jugendlichen mit NSSV, welcher zuvor nur an Erwachsenen mit einer BPD untersucht und festgestellt worden war (Niedtfeld et al., 2010; Stiglmayr et al., 2005). Die Abnahme negativer Affekte bei den Jugendlichen mit NSSV im Studienverlauf repliziert die Ergebnisse vorheriger Studien, in denen eine Reduktion selbst-berichteter negativer Affekte durch die Beendigung eines Schmerzreizes beobachtet wurde (Bresin et al., 2010; Bresin & Gordon, 2013). Damit bestärken die Studienergebnisse bestehende Erklärungsmodelle für NSSV, welche eine entscheidende Beteiligung der körperlichen Schmerzen und der Schmerzerleichterung bei der Selbstverletzung an der Affektregulation vermuten. Weiterhin wirft die vorliegende Arbeit die Frage auf, welche Rolle eine veränderte Wahrnehmung von Schmerz und Schmerzerleichterung in der Ätiopathogenese von NSSV einnimmt und wie diese sich auf Lernprozesse auswirkt.
Insgesamt erbrächten weitere Erkenntnisse über den potenziellen Zusammenhang von NSSV und abweichendem Erleichterungslernen ein besseres Verständnis für Mechanismen der Entstehung und Aufrechterhaltung von NSSV und böten zudem möglicherweise Ansätze für neue Therapiemöglichkeiten des Störungsbildes.
Die Blut-Hirn-Schranke (BHS) stellt eine selektiv durchlässige Barriere dar, die den Austausch von Stoffen zwischen Blut und ZNS kontrolliert und so neuroprotektiv wirkt. Sie verhindert allerdings nicht nur die Passage toxischer Metaboliten, sondern verwehrt auch vielen therapeutischen Wirkstoffen den Zugang zum Gehirn. Die Forschung an Methoden zum Erreichen höherer Arzneimittelkonzentrationen im Gehirn ist deshalb essenziell für die Behandlung zerebraler Erkrankungen wie dem zerebral metastasierten Mammakarzinom. Ziel dieser Arbeit war es deshalb, Wirkstoffe zu identifizieren, die die Permeabilität der BHS erhöhen.
Die Substanzdatenbank LO1208 von Sigma-Aldrich wurde im Rahmen eines HTS auf ihre permeabilitätsbeeinflussenden Eigenschaften untersucht. Hierbei konnten
31 Substanzen identifiziert werden, welche die Permeabilität von BLECs um mindestens 50 % erhöhen. Aus diesen wurden 4-Amino-1,8-naphthalimid (PARP-Inhibitor) und GW2974 (TKI) für eine genauere Analyse ausgewählt. Als dritter Wirkstoff wurde Ibuilast (Inhibitor der PDE4, des MIF sowie des Toll-like-Rezeptor-4) untersucht, wobei dieser keine signifikante Veränderung der Permeabilität bewirkt. Die Messung des TEERs und der Permeabilität für Fluorescein bestätigten die Ergebnisse aus dem HTS, welches demnach zukünftig für Permeabilitätstests eingesetzt werden kann. Die Zellviabilität wird durch 4 Amino-1,8-naphthalmid nicht beeinflusst. GW2974 und Ibudilast zeigen bei
500 µM einen toxischen Einfluss auf MCF-7-Zellen. BLECs werden durch 100 µM GW2974 gehemmt. Es konnte gezeigt werden, dass die erhöhte Permeabilität mit einer Veränderung der TJ-Proteinexpression einhergeht. 4-Amino-1,8-naphthalimid senkt die Expression von Occludin auf mRNA- und Proteinebene. GW2974 vermindert zusätzlich die Expression von VE-Cadherin, Claudin-5 und ZO-1. Darüber hinaus wurde die Wirkung auf Effluxpumpen untersucht. Die Ergebnisse der mRNA- und Protein-expression weichen voneinander ab, weshalb eine genauere Untersuchung der Translationsvorgänge sinnvoll erscheint. Glut-1 wird in GW2974 behandelten Zellen überexprimiert, was auf eine erhöhte Aktivität der BLECs hinweist.
GW2974 und 4-Amino-1,8-naphthalimid könnten durch ihre permeabilitätssteigernde Wirkung die Ansprechrate einer systemischen Behandlung von PatientInnen mit einem zerebral metastasierten Mammakarzinom erhöhen und somit ihre Prognose verbessern. Detaillierte Studien zu Kombinationstherapien, den notwendigen Wirkstoff-konzentrationen und eventuellen negativen neurologischen Wirkungen sollten erwogen werden.
Der primäre Hyperaldosteronismus (PA) stellt aktuell den häufigsten Grund für das Vorliegen einer sekundären Hypertonie dar. Der in der Bestätigungsdiagnostik verwendete Kochsalzbelastungstest basiert dabei auf einem fehlenden Absinken der Aldosteronkonzentration im Testverlauf bei Patient:innen mit PA im Vergleich zu Patient:innen mit essentieller Hypertonie (EH). Die Konzentrationsbestimmung erfolgte bisher mittels Immunoassay. Mit der LC-MS/MS steht jedoch mittlerweile eine weitere wichtige analytische Methode in der quantitativen Bestimmung von Steroidhormonen zur Verfügung, welche in dieser Arbeit im Hinblick auf den Kochsalzbelastungstest untersucht wurde. Hohe Bedeutung kommt außerdem der Subtypdifferenzierung des PA zu, da die Ätiologie der Erkrankung wegweisend für die Art der Therapie ist.
Das Ziel dieser Studie war einerseits die Ermittlung eines LC-MS/MS-spezifischen Aldosteron-Cut-off-Wertes im Kochsalzbelastungstest und die Evaluation des Nutzens der Bestimmung von Steroidprofilen in der Diagnostik des PA.
Zum anderen wurde der diagnostische Nutzen des Orthostasetests zur Unterscheidung von unilateraler und bilateraler Genese bei vorliegendem PA untersucht. Im Rahmen dieser Studien wurden 187 bzw. 158 Patient:innen analysiert, die zwischen 2009 und 2019 bei Verdacht auf oder Vorliegen eines PA im Universitätsklinikum Würzburg vorstellig wurden. Die Diagnose wurde gemäß der aktuellen Leitlinie anhand der Ergebnisse des Kochsalzbelastungstests, NNVKs, Bildgebung und postoperativen Outcomes gestellt. Mithilfe der LC-MS/MS wurden erneut die Aldosteronkonzentrationen der aufbewahrten Serumproben des Kochsalzbelastungstests, sowie ein erweitertes Steroidpanel bestimmt. Unter Verwendung einer ROC-Analyse wurden die jeweils bestehenden Cut-off-Werte optimiert bzw. neu ermittelt. Die mittels Immunoassay bestimmten Aldosteronkonzentrationen lagen um 28 ng/L höher als die mittels LC-MS/MS bestimmten Konzentrationen. Trotzdem lag der neu ermittelte LC-MS/MS-spezifische Aldosteron-Cut-off-Wert für den
Kochsalzbelastungstest bei 69 ng/L und damit höher als der für den Immunoassay geltende, optimierte Aldosteron-Cut-off von 54 ng/L. Unter Verwendung des LC-MS/MS- spezifischen Cut-off-Werts erreichte der Kochsalzbelastungstest eine Sensitivität von 78,6% bei einer Spezifität von 89,3%. Die Sensitivität des Immunoassay-spezifischen Cut-off-Werts betrug 95,2% bei einer Spezifität von 86,9%.
Das Bestimmen des gesamten Steroidprofils führte zu keiner zusätzlichen diagnostischen Information bei Durchführung des Kochsalzbelastungstests.
Bei Betrachtung der gesamten Patient:innenkohorte erreichte der Orthostasetest, basierend auf einem Absinken der Plasmaaldosteronkonzentration nach 4h in Orthostase um ≥ 28% eine Sensitivität von 36,7% bei einer Spezifität von 100%. Wurde das Vorliegen eines gültigen Tests (Cortisolabfall nach 4h ≥ 10%) oder das Vorliegen einer unilateralen Raumforderung in der Bildgebung vorausgesetzt, stieg die Sensitivität des Orthostasetests auf 51,4% bzw. 51,6% bei gleichbleibend hoher Spezifität von 100% an. Abschließend lässt sich sagen, dass der Orthostasetest keine Alternative zum NNVK darstellt, jedoch als einfache, nicht invasive Methode der zusätzlichen Orientierung zur Untersuchung der Ätiologie des PAs dienen kann. Eine prospektive Evaluation der jeweils neu ermittelten Cut-off-Werte wird notwendig sein, um deren Anwendbarkeit im klinischen Alltag zu überprüfen. Außerdem könnte die Bestimmung der Hybridsteroide 18-Oxocortisol und 18-Hydroxycortisol wegweisend für die Genese des PA sein.
FKBP5 stellt im Stresssystem der HPA-Achse ein zentrales Gen bei der Regulation der Sensitivität des Glukokortikoidrezeptors und somit der Reaktion auf Stress dar. Zur Adaptation an Umwelteinflüsse ist es selbst in ein komplexes System von Regulationsmechanismen eingebettet, die unter anderem epigenetische Modifikationen in Form von DNA-Methylierung umfassen. Bisherige Studien legen eine starke Assoziation von FKBP5 zu stressinduzierten psychischen Erkrankungen nahe und weisen auf eine Dysregulation der HPA-Achse als möglichen Pathomechanismus hin. Für die enge klinische Interaktion von Depression und Herzinsuffizienz sowie eine ebenfalls vermutete Rolle der HPA-Achse in der Pathogenese letzterer, könnte FKBP5 daher ein entscheidendes Bindeglied darstellen. Gleichzeitig bietet die Identifikation einer über FKBP5 ausgedrückten Dysregulation der HPA-Achse einen biologischen Befund, der als Marker für das Ansprechen einer antidepressiven Therapie herangezogen werden könnte. Ziel dieser Arbeit war daher die Untersuchung eines möglichen Einflusses regulatorischer Parameter von FKBP5 auf die Herzinsuffizienz sowie eine Prüfung dieser als mögliche Biomarker für einen Erfolg der antidepressiven Therapie.
Dazu wurden Blutproben von ProbandInnen der GEParD- bzw. DaCFail-Studie mit Depression, Herzinsuffizienz sowie gesunde Kontrollen untersucht. Durch Pyrosequenzierung bisulfitkonvertierter DNA erfolgte die Bestimmung der Methylierung regulatorischer CpGs. Die Messung der relativen mRNA-Expression erfolgte durch den Einsatz einer qPCR.
In der Auswertung fand sich keine differentielle mRNA-Expression oder Methylierung zwischen den vier Untersuchungsgruppen. Allerdings reagierten depressive PatientInnen verglichen mit der Kontrollgruppe mit einer geringeren Zunahme der mRNA-Expression als Reaktion auf den mDST. Das Therapieansprechen in der Depressionsgruppe wiederum war mit einer niedrigeren Methylierung auf CpG7 sowie einer höheren mRNA-Expression zu Therapiebeginn assoziiert. Im Behandlungsverlauf führte eine Abnahme der mRNA-Expression bei den Respondern zu einer Annäherung beider Gruppen.
Diese Arbeit konnte keine Hinweise für eine Rolle von FKBP5 in der Pathogenese der Herzinsuffizienz finden. Allerdings zeigten die Befunde zur Regulation des Gens bei Glukokortikoidstimulation eine hohe Konstanz zu vorherigen Ergebnissen. In diesen Kontext reihen sich auch die Ergebnisse für das Therapieansprechen ein, die aufgrund einer Herabregulation der HPA-Achse im Therapieverlauf die Idee einer ursächlichen HPA-Dysregulation in der Gruppe der Responder bekräftigen. Für sich allein genommen lassen sich mRNA-Expression und Methylierung aufgrund mangelnder Sensitivität und Spezifität nicht als Biomarker für das Therapieansprechen einsetzen. Die bisherigen Befunde bestärken aber eine mögliche Rolle in einer Batterie unterschiedlicher Biomarker auf verschiedenen Ebenen, wie Klinik, Psychometrie und Physiologie.
Die 2009 erstmals entdeckte Spezies C. auris erlangte binnen kürzester Zeit zunehmend weltweite Aufmerksamkeit. Vor allem die Tendenz der Multiresistenzentwicklung und das rasche Auslösen von nosokomialen Infektionen erschweren den Umgang und die Therapie von C. auris Infektionen im Vergleich zu anderen Candida Spezien. Diese Dissertationsarbeit umfasst eine systematische Resistenzanalyse der im NRZMyk vorhandenen Stammsammlung aus C. auris und C. parapsilosis Isolaten, um Aufschluss über den Wirkmechanismus von Amphotericin B in Hefepilzen zu erlangen. Anhand der zunächst durchgeführten Amphotericin B-Resistenztestungen kristallisierten sich CAU37 und CAU43 mit MHK-Werten bis zu 12 µg/ml als stark Amphotericin B-resistente Isolate heraus. Die Analyse der Sequenzierungsergebnisse zeigte bei beiden Stämmen eine Mutation im ERG4 Gen an Position 576, welche nicht eindeutig als alleinige Ursache für die verminderte Amphotericin B-Empfindlichkeit festgelegt werden konnte. Dennoch wurde im Rahmen eines Survival Assays bei beiden Amphotericin B-resistenten Isolaten anfänglich eine konzentrationsabhängige Aktivität gegenüber Amphotericin B festgestellt, bevor ein Nachwachsen der Kulturen beobachtet wurde. Somit wurde die Vermutung aufgestellt, dass lediglich ein Teil der aufgebrachten Candida-Zellen abgetötet wird und dies in einer Vermehrung der überlebenden Zellen resultiert. Des Weiteren konnte im Rahmen von Resistenztestungen mit dem Sphingolipidinhibitor Myriocin nachgewiesen werden, dass vor allem in Amphotericin B-resistenten Isolaten eine deutliche Wirkungsverstärkung des Polyens hervorgerufen wird. Diese Sensitivitätssteigerung ist allgemein bei allen C. auris Isolaten zu beobachten, fällt bei resistenten Stämmen jedoch deutlich stärker aus. Hierdurch kam die Annahme auf, dass Amphotericin B-Resistenzen auch in möglichen Veränderungen des Sphingolipid-Haushaltes begründet sein könnten. Darüber hinaus scheint Myriocin keinen Einfluss auf Fluconazol-resistente oder FKS-mutierte Echinocandin-resistente C. auris Stämme zu haben. Das ebenfalls untersuchte und von Myriocin abgeleitete Medikament Fingolimod hatte jedoch ebenfalls keinen wirkungsverstärkenden Effekt. Allerdings reagierte ein Großteil der C. auris Isolate (57,6 %) sensitiv gegenüber dem neusten medizinisch bekannten Triazol Isavuconazol und es konnte erstmalig ein ECV-Wert von 0,03125 µg/ml festgelegt werden. Ein valider Vergleich von C. auris zu C. parapsilosis war aufgrund der mangelnden Anzahl an C. parapsilosis Isolaten jedoch nicht möglich
In dieser Arbeit wurde der Impfstatus der Würzburger Medizinstudierenden von 2004-2020 entsprechend der jeweils im sechsten Semester geltenden STIKO Empfehlungen ausgewertet (im folgenden Impfquote genannt) und mit den Ergebnissen von Studien an Universitäten in Frankfurt, Bochum und Dresden, sowie der Allgemeinbevölkerung und dem medizinischen Personal in Deutschland verglichen. Außerdem wurde ausgewertet, inwiefern das Angebot der Nachimpfungen im Impfkurs angenommen wurde und mögliche Zusammenhänge mit aufgedeckten Impflücken wurden diskutiert.
Bei manchen impfpräventablen Infektionskrankheiten (IPIE) wie Pertussis war von 2004-2020 ein deutlicher Anstieg der Impfquote (von <2% auf knapp 90%) zu beobachten, bei anderen, wie Tetanus war bereits seit 2004 eine Impfquote von etwa 75-90% zu sehen, der über die gesamte Beobachtungszeit auf etwa 85-90% anstieg.
Im Vergleich zu anderen Studien mit Medizinstudierenden anderer Universitäten in Deutschland schnitten die Würzburger Medizinstudierenden in Bezug auf Masern, Mumps, Röteln und Varizellen mit Impfquoten um die 80-90% oder höher im Vergleich zu 73-86% in den anderen Städten durchweg besser ab. Bei Hepatitis B war anfangs eine vergleichbare (65-90%), später eine höhere Impfquote (um die 80%) als in den Vergleichsstudien (um die 40%) zu beobachten. In Bezug auf Tetanus (Impfquote im Schnitt 85,2%), Diphtherie (Impfquote im Schnitt 82,9%), Pertussis (Impfquote im Schnitt 49,3%) und Influenza (Impfung in Vorsaison im Schnitt bei 29,3%) waren die Daten aus Würzburg gut mit den Daten aus Vorstudien in ähnlichen Zeiträumen vergleichbar.
Im Vergleich zu Daten zur Impfquote bei Meningokokken und HPV aus der Allgemeinbevölkerung lagen die Würzburger Medizinstudierenden von 2017-2020 über den dort verzeichneten Werten (48% zu 29% bzw. 63% zu 53). Im Vergleich zu Daten der Impfsurveillance des RKI aus 2020 zeigte sich der Effekt der Impfempfehlung bei Kindern (Meningokokken: 90% der 4-7 Jährigen, HPV: 63,3% der 14 Jährigen). Bei der Pneumokokken Impfung gaben – obwohl die STIKO Empfehlung nicht auf medizinisches Personal zutrifft – 10,8% der Studierenden an, mindestens einmal geimpft zu sein. Dies könnte ein erhöhtes Gesundheitsbewusstsein der Medizinstudierenden widerspiegeln.
Zusammenfassend kann gesagt werden, dass der Anteil der Würzburger Medizinstudierenden, deren Impfstatus für die einzelnen IPIE den STIKO Empfehlungen für medizinisches Personal entsprach, über die Jahre 2004 bis 2020 angestiegen ist. Zum Großteil lag der Anteil der Studierenden mit Impfstatus entsprechend den STIKO Empfehlungen über dem aus den Studien der anderen Universitäten.
Trotzdem blieben noch deutliche Lücken im Impfstatus, bspw. bei Pertussis oder Masern, und Wissen der Würzburger Medizinstudierenden bestehen. Diese Lücken werden sich auf Dauer in die Ärzteschaft und schließlich auch in die Empfehlungen durch das ärztliche Personal fortsetzen. Deshalb sollte ein besonderer Fokus auf die Verbesserung des Impfstatus Medizinstudierender gelegt werden, beispielsweise durch regelmäßige verpflichtende Kontrollen durch Betriebärzt*in, intensivierte Lehre sowie bessere Aufklärung bereits zu Beginn des Studiums.
Das Format des Impfkurses, wie er in Würzburg durchgeführt wird, scheint ein gut gewähltes Format, um den Studierenden die Möglichkeit zu geben, ihren eigenen Impfstatus zu überprüfen und diesen weiter zu verbessern. Die Impfquote der Studierenden lag in den Jahren 2014 bis 2020 – den Jahren, in denen die Nachimpfungen im Kurs erfasst wurden – im Schnitt nach dem Kurs bei fast allen IPIE über 90%. Nur bei Pertussis lag die Impfquote nach dem Kurs bei 83,4% (vgl. vor dem Kurs 68,4%). Durch nationale Vereinheitlichung der Lehre im NKLM zum Thema Impfen, frühe Auseinandersetzung mit dem Thema und regelmäßige Überprüfung des eigenen Impfstatus sowie niederschwellige Impfangebote im Medizinstudium, kann einerseits eine Verbesserung des Impfstatus von Medizinstudierenden erreicht werden. Andererseits können so auch insgesamt bessere Impfquoten in der Bevölkerung durch die verbesserte Ausbildung von Ärztinnen bereits im Medizinstudium erzielt werden.
In diese monozentrische retrospektive Studie eingeschlossen wurden insgesamt 132 Patienten mit Schock, darunter 75 Patienten mit kardiogenem- und 57 Patienten mit septischem Schock. Um potentielle Prädiktoren für die Krankenhaussterblichkeit zu finden, wurden folgende Paramater untersucht: Alter, Geschlecht, BMI, kardiovaskuläre Risikofaktoren und Vorerkrankungen, Vitalparameter bei Aufnahme inkl. Schockindex, laborchemische Parameter inkl. BGA, maximaler Laktatanstieg im Verlauf, Interventionen inklusive Reanimation, Beatmung, Akutrevaskularisation und Anlage von mechanischen Kreislaufunterstützungssystemen, Katecholamintherapie und hämodynamisches Monitoring mit dem PiCCO-Verfahren. Hauptergebnis unserer Studie ist eine erhebliche Krankenhaussterblichkeit von 50% bei einem mittleren Aufenthalt von 14 Tagen ohne signifikanten Unterschied zwischen kardiogenem- (45%) und septischem Schock (55%), obgleich Patienten mit kardiogenem Schock signifikant älter und häufiger kardiovaskulär vorerkrankt waren. Prädiktoren für die Krankenhaussterblichkeit waren bei Patienten mit kardiogenem Schock die Höhe des maximalen Laktatanstiegs, das Auftreten eines akuten Nierenversagens, die Höhe der Transaminasen als Marker einer Schockleber, die fehlende Möglichkeit einer Akutrevaskularisation und die Höhe des Troponins als Marker für das Ausmaß des Myokardschadens. Prädiktoren für die Krankenhaussterblichkeit im septischen Schock waren ebenfalls die Höhe des maximalen Laktatanstiegs, die Notwendigkeit einer Reanimation, sowie Höhe des ELWI. Die übrigen klinischen, laborchemischen und hämodynamischen Parameter waren weder beim kardiogenen- noch beim septischen Schock prädiktiv für die Mortalität. Die beste Strategie zur Senkung der hohen Mortalität beider Schockformen besteht in der Prophylaxe des jeweiligen Schockgeschehens. Bei bereits in Gang gesetzten Circulus vitiosus, müssen zukünftige Studien klären, welches hämodynamische Monitoring zusammen mit klinischen Befunden und ggf. Bildgebung ein optimiertes Volumen- und Katecholamin-Management erlaubt. Bei Patienten mit kardiogenem Schock bleibt zu klären, ob die in unserer Studie gefundene erhebliche Krankenhaussterblichkeit von 45% durch den gezielten Einsatz moderner, perkutan implantierbarer Kreislaufunterstützungssysteme gebessert werden kann. Bei Patienten mit septischem Schock ist insbesondere bei pneumogener Sepsis das rechtzeitige Erkennen und die Therapie eines ARDS eine bleibende Herausforderung. Zukünftige Studien an größeren Patientenkollektiven müssen klären, ob die Bestimmung des ELWI mit dem PiCCO-Verfahren hilfreich ist, die Entstehung eines ARDS frühzeitig erkennen und behandeln zu können.
Das Verständnis der Beziehung zwischen Arzt und Patient befindet sich im Wandel. Die Patientenorientiertheit gewinnt an Relevanz, wobei insbesondere die Arzt-Patienten-Kommunikation in den Fokus rückt. Es ist belegt, dass eine effektive Kommunikation einen positiven Einfluss auf den emotionalen und den physiologischen Zustand des Patienten hat. Folglich wurde in den letzten Jahren auch hierzulande der Bereich Kommunikation in der universitären Ausbildung von Ärzten zunehmend thematisiert - seit der Änderung der Approbationsordnung 2012 ist die Gesprächsführung offiziell Gegenstand der ärztlichen Ausbildung. Das Studium ist jedoch nach wie vor stark vom technisch-naturwissenschaftlichen Paradigma der Medizin geprägt.
Die Fähigkeit, sich selbst hinsichtlich seiner kommunikativen Fähigkeiten einzuschätzen, stellt ein wichtiges Merkmal angehender Ärzte dar. Bestehende Studien zeigen auf, dass bei Medizinstudenten Diskrepanzen zwischen der Selbst- und der Fremdeinschätzung in unterschiedlichen Kompetenzfeldern bestehen. Um aus Fehlern lernen zu können, benötigt es zum einen die Fähigkeit zur Eigenreflexion. Ergänzend wird ein regelmäßiger Abgleich der Selbsteinschätzung mit einer Fremdeinschätzung im Sinne einer „Realitätskonfrontation“ benötigt. Durch das Feedback können individuelle Differenzen hinsichtlich der kommunikativen Fähigkeiten aufgezeigt, um dadurch dem Studenten den Anreiz zu geben, eine fortwährende Weiterbildung der eigenen kommunikativen Fähigkeiten bereits im Studium zu etablieren.
In der vorliegenden Studie wurde daher untersucht, inwieweit die Selbsteinschätzung von einem Studenten nach einem Anamnesegespräch mit der Fremdeinschätzung übereinstimmt. Hierfür wurde ein Anamnesegespräch mit einem Schauspielpatienten durch den Studenten, einen Experten sowie den betroffenen Schauspielpatienten bewertet. Mittels Cohens Kappa wurde die Übereinstimmung zwischen den Raterpaaren Student und Experte, Student und Schauspielpatient sowie der Fremdeinschätzung zwischen Schauspielpatient und Experte berechnet. Ergänzend wurde der Einfluss der Variablen Selbstwirksamkeit (allgemein und spezifisch hinsichtlich der Anamneseerhebung), Empathie, Geschlecht, Alter und berufliche Vorerfahrung auf die Übereinstimmung von Selbst- und Fremdeinschätzung untersucht. Es konnte eine geringe Übereinstimmung zwischen allen drei Raterpaaren (Student & Experte, Student & Schauspielpatient sowie Schauspielpatient & Experte) nachgewiesen werden. Die geringste Übereinstimmung zeigte sich zwischen der Selbst- und Fremdeinschätzung von Student und Experte, die größte Übereinstimmung in der Fremdeinschätzung zwischen Schauspielpatient und Experte. Die Hypothese bezüglich der Überschätzung der Studenten im Vergleich zur Fremdeinschätzung wurde nicht bestätigt. Weiter konnte eine höhere Übereinstimmung zwischen Selbst- und Fremdeinschätzung des Schauspielpatienten bei Studenten mit einem höheren Maß an Empathie gezeigt werden. Bezüglich des Geschlechterunterschiedes konnte nachgewiesen werden, dass weibliche Studenten eine höhere Übereinstimmung zwischen Selbst- und Fremdeinschätzung mit Schauspielpatienten aufweisen. Auch in der Fremdeinschätzung durch Schauspielpatienten und Experten ist bei weiblichen Studenten eine höhere Übereinstimmung zu finden. Die Variablen Selbstwirksamkeit, Alter, berufliche Vorerfahrung sowie Selbstwirksamkeit hinsichtlich der Anamneseerhebung zeigen keine statistisch signifikanten Zusammenhänge mit der Übereinstimmung zwischen Selbst- und Fremdeinschätzung. Der Vergleich zwischen der Gruppe, die ein Anamnesegespräch führte, und derjenigen, die kein Anamnesegespräch führte, zeigte, dass Studenten mit einer höheren Selbstwirksamkeit eher ein Gespräch führten.
Die Ergebnisse dieser Arbeit verdeutlichen, dass angehende Ärzte Rückmeldung bezüglich ihrer kommunikativen Kompetenz benötigen, um durch die Fremdeinschätzung das Selbstbild ihrer Kompetenz erweitern zu können. Über etwaige Diskrepanzen zwischen Fremdeinschätzung und Selbsteinschätzung erhalten sie konkretes Feedback, so dass das Kommunikationstraining an ihre individuellen Lernbedarfe angepasst werden kann. Hierfür ist der Vergleich der Selbsteinschätzung eines Schauspielpatientengespräches mit der Fremdeinschätzung eine gut in der Ausbildungspraxis einzusetzende Methode.
Das MM ist eine maligne Erkrankung, die von biologischer und klinischer Heterogenität geprägt ist. Sie ist durch die monoklonale Vermehrung von Plasmazellen charakterisiert. In vorangegangenen Studien wurde eine Häufung von Mutationen in RTK nachgewiesen. Diese gingen mit einem negativen Einfluss auf das Überleben von MM Patientinnen und Patienten einher.
Im Rahmen dieser Arbeit wurde der Einfluss des IGF1R an HMZL mittels siRNA-vermitteltem IGF1R-Knockdown untersucht und dessen Effekt auf das Signalnetzwerk mittels Western Blot Analysen ermittelt. Um die Heterogenität des MM besser abzubilden, wurden sechs verschiedenen HMZL ausgewählt.
Der IGF1R-Knockdown war in allen HMZL sowohl anhand der Reduktion der IGF1R-Expression als auch der IGF1R-Aktivierung deutlich nachweisbar. Stellvertretend für den PI3K/AKT Signalweg wurde die AKT-Aktivierung untersucht, welche nach IGF1R-Knockdown in allen Linien abnahm. Im Ras/Raf/MEK/ERK Signalweg fiel eine deutliche Reduktion der ERK1/2- und MEK-Aktivierung in den von PCL stammenden HMZL L-363 und MM.1S, sowie in JJN-3 mit der Hochrisikotranslokation t(14;16) auf. Entsprechend der Beobachtungen für die AKT-Aktivierung, nahm die PYK2-Aktivierung in allen HMZL nach IGF1R-Knockdown ab, was auf ein Zusammenspiel von IGF1R, PYK2 und AKT in allen HMZL hindeutet.
Zukünftige Untersuchungen werden zeigen, ob IGF1R Inhibitoren alleine oder in Kombination mit z.B. AKT, PYK2 oder Proteasomen-Inhibitoren in bestimmten molekularen MM Subgruppen ein effektives therapeutisches Ziel sind.
Die Tumorangiogenese ist ein Prozess, der zur Ausbildung eines tumoreigenen Gefäßnetzwerks führt und kritisch ist für die Progression des Tumorwachstums, sowie für dessen Malignisierung und Metastasierung. Zytokine wie VEGF und PDGF steuern angiogene Prozesse. Die resultierende Tumorvaskulatur ist jedoch dysfunktional und unterscheidet sich in Struktur und Funktion stark von normalen Gefäßen. Die antiangiogene Therapie richtet sich gegen die Tumorvaskulatur indem Angiogenese-induzierende Signalwege inhibiert werden. Es existieren zahlreiche therapeutische Ansätze, zu denen u.a. Anti-VEGF- Antikörper und Rezeptortyrosinkinaseinhibitoren zählen. Ziel der antiangiogenen Therapie ist es, die Ausbildung neuer Blutgefäße im Tumor zu stoppen sowie existierende unreife Blutgefäße zu zerstören. Das Konzept der Gefäßnormalisierung beschreibt im Rahmen der antiangiogenen Therapie Prozesse, die zu einer transienten Verbesserung dieser defekten Tumorvaskulatur und zu ihrer tendenziellen Angleichung an Struktur und Funktion von normalen Gefäßen führen sollen.
In dieser Studie wurden Veränderungen von Gefäßparametern in murinen AT3- Mammakarzinomen und murinen Lewis-lung-Karzinomen miteinander verglichen, die entweder (a) mit mG6-31, einem monoklonalen Anti-VEGF- Antikörper, (b) mit Axitinib, einem niedermolekularen VEGF-R-/PDGF-R- Tyrosinkinaseinhibitor antiangiogen behandelt oder (c) nicht behandelt wurden. Ziel war es dabei, Aussagen über die antiangiogene Wirksamkeit sowie die Gefäß- normalisierende Effektivität der o.g. Antiangiogenetika zu treffen. In einer bereits abgeschlossenen Forschungsarbeit von Ascheid (vgl. Absatz 7.2) wurden mit dem gleichen Experimentalaufbau wie zuvor beschrieben ebenfalls murine Tumoren hinsichtlich makroskopischer Gefäßstruktur und -organisation untersucht. Dabei wurde aufgezeigt, dass Gefäß-normalisierende Prozesse durch o.g. Angiogenetika in geringem Umfang stattfanden. Die durchgeführte Studie zielte darauf ab, die bereits erfassten Resultate zu komplettieren und somit eine abschließende Aussage über das Auftreten von Gefäßnormalisierung zu ermöglichen.
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In den mG6-31-/Axitinib-/unbehandelten AT3-/LLC-Tumorschnitten wurden die Parameter Gefäßdichte, Apoptoserate, Proliferationsrate, Perizytenbesatz, Intaktheit der vaskulären Basalmembran und endotheliale Expression von TRPC6-Kanälen immunhistochemisch bzw. mittels Immunfluoreszenz detektiert, mikroskopisch aufgenommen und quantifiziert.
Diese Arbeit zeigt, dass Axitinib deutliche antiangiogene Effekte in der Tumorvaskulatur hervorruft, mG6-31 hingegen wirkt schwächer antiangiogen. Im Unterschied zu den Ergebnissen aus Ascheids Arbeit (Ascheid, 2018) konnten- Effekte auf der Ebene der individuellen Blutgefäße nachgewiesen werden, die in der Literatur als Anzeichen für eine Gefäßnormalisierung beschrieben werden. Wiederum waren diese Effekte unter Axitinib stärker ausgeprägt als unter mG6- 31-Behandlung. Die Resultate beider Forschungsarbeiten zusammengefasst betrachtet, kann man feststellen, dass die Zusammenfassung der gefäßverändernden Effekte, die antiangiogene Wirkstoffe hervorrufen, unter dem Begriff „Normalisierung“ in Frage gestellt werden sollte.
Das mR-Paradigma beschreibt die Fähigkeit Objekte gedanklich zu drehen und erfordert dabei komplexe neuronale Prozesse. Bisherige Studien konnten nicht klären, ob es ein spezifisches Muster der Beeinträchtigung im mR-Test bei fokalen Dystonien gibt. Die übergeordnete Fragestellung der vorliegenden Arbeit war, ob eine verlangsamte Reaktion bei der mR von körperlichen Abbildungen einen stabilen Endophänotyp fokaler Dystonien darstellt. Die Zielsetzung war die Überprüfung der Hypothesen, 1) dass bisherige Ergebnisse, die eine verlängerte Reaktionszeit von CD-Patienten bei der mR von körperlichen Abbildungen aufzeigten, reproduzierbar sind und 2) dass eine erhöhte Reaktionszeit bei der mR von körperlichen Abbildungen auch bei Patienten mit BSP vorliegt. Um dabei die mR möglichst spezifisch zu untersuchen, wurden folgende sekundäre Hypothesen formuliert: a) die kognitive Leistungsfähigkeit und b) das allgemeine Reaktionsvermögen der Teilnehmer stellen potenzielle Störfaktoren für die Reaktionszeit bei der mR-Aufgabe dar. Diese wurden neben der Händigkeit und der allgemeinen Geschicklichkeit systematisch erhoben.
23 CD-Patienten und 23 gesunde Kontrollpersonen sowie 21 BSP- und 19 HFS-Patienten wurden hinsichtlich Geschlechterverteilung, Alter und Bildungsstand verglichen. Zudem wurden Händigkeit, Fingergeschicklichkeit, allgemeine Reaktionszeit und kognitiver Status jedes Teilnehmers erhoben. Im mR-Test wurden Fotos von Körperteilen (Hand, Fuß oder Kopf) und einem nicht-körperlichen Objekt (Auto) gezeigt, die in sechs verschiedene Winkelgrade um die eigene Achse in der Bildebene rotiert waren. Die Teilnehmer wurden gebeten, die Lateralität des dargestellten Bildes per Tastendruck anzugeben. Bewertet wurden sowohl Geschwindigkeit als auch Richtigkeit der Antworten.
Im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen schnitten CD- und HFS-Patienten bei der mR der Hände schlechter ab, während die BSP-Patienten vergleichbare Leistungen zeigten. Es bestand ein signifikanter Zusammenhang zwischen einer verlängerten mR-Reaktionszeit und reduzierten MoCA-Scores sowie einer erhöhten mR-Reaktionszeit und verlängerter allgemeiner Reaktionszeit. Nach Ausschluss der Patienten mit MCI zeigten CD-Patienten, nicht jedoch HFS-Patienten, im Vergleich zur gesunden Kontrollgruppe weiterhin verlangsamte Reaktionszeiten der Hände.
Die vorliegende Studie konnte die Frage, ob eine verlangsamte Reaktion bei der mR von körperlichen Abbildungen einen stabilen Endophänotyp fokaler Dystonien darstellt, nicht sicher beantworten. Es stellte sich jedoch heraus, dass Kognition und allgemeine Reaktionszeit starke Einflussfaktoren bei der mR-Aufgabe sind. Dies wurde in den früheren Arbeiten nicht berücksichtigt und stellt daher ein neues und wichtiges Ergebnis dar. Die verlangsamte Reaktion bei der mR der Hände bei CD-Patienten auch nach Ausschluss von Patienten mit MCI lässt ein spezifisches Defizit der Fähigkeit der mR vermuten. Das Vorliegen einer tiefergreifenden zugrundeliegenden Netzwerkstörung, die sich auf die Leistung im mR-Test auswirkt, wäre dabei denkbar.
Charcot-Marie-Tooth (CMT) Neuropathien stellen als häufigste erblich bedingte neurologische Erkrankungen eine Gruppe genetisch heterogener, chronisch progredienter peripherer Polyneuropathien dar. Die Lebensqualität der Patienten ist bei fehlender kurativer Therapieoption vor allem durch motorische und sensorische Defizite deutlich eingeschränkt. In verschiedenen Studien konnte die pathophysiologische Relevanz einer sekundären Entzündungsreaktion, insbesondere durch Makrophagen und Lymphozyten vermittelt, in Mausmodellen dreier CMT1 Subtypen (CMT1A, CMT1B, CMT1X) aufgezeigt werden. Auch in Folge einer Läsion peripherer Nerven ist eine akute Entzündungsreaktion von entscheidender Bedeutung, wobei sich bereits Gemeinsamkeiten zwischen der postläsionalen Waller´schen Degeneration (WD) und CMT1 Neuropathien identifizieren ließen. Während die aktive Beteiligung der Autophagie Schwann´scher Zellen (hier kurz SZ Autophagie genannt) an der Myelindegradation im Falle einer WD jedoch vielfach beschrieben wurde, ist Ähnliches in CMT1 Neuropathien bisher nur unzureichend untersucht. Da in einer Studie in Cx32def Mausmodellen der CMT1X Erkrankung auch nach Reduktion endoneuraler Makrophagen anhaltende Demyelinisierung beobachtet werden konnte, sollte das Vorkommen von SZ Autophagie sowie deren mögliche Beeinflussung durch Makrophagen in diesen Myelinmutanten untersucht werden.
In der vorliegenden Arbeit wurden sowohl Wildtyp (Wt) Mäuse in ex vivo und in vivo Modellen einer WD als auch Cx32def Myelinmutanten zweier Altersstufen (4 und 12 Monate) mit einem niedermolekularen CSF1-Rezeptor-Inhibitor (CSF1RI) zur Reduktion endoneuraler Makrophagen behandelt, wobei sich vergleichende histochemische bzw. immunhistochemische Analysen peripherer Nerven behandelter und unbehandelter Tiere anschlossen.
Im Rahmen der Etablierung immunhistochemischer Methodik zeigte sich hierbei unter den kontrollierten Bedingungen einer ex vivo Ischiasnervenkultur eine vermehrte Aktivierung der SZ Autophagie in behandelten Wt Mäusen. Auch 4 Monate alte behandelte Cx32def Tiere wiesen, verglichen mit unbehandelten Myelinmutanten bzw. Wt Mäusen derselben Altersstufe, eine vermehrte autophagische Aktivität in SZ auf. Diese scheint sich jedoch im weiteren Verlauf der Erkrankung zu reduzieren, da im Falle der 12 Monate alten Cx32def Modelltiere weniger autophagisch aktive SZ Profile bzw. kaum Unterschiede zwischen behandelten und unbehandelten Tieren beobachtet werden konnten.
Die Ergebnisse lassen somit eine mögliche aktive Beteiligung von SZ Autophagie insbesondere in der Pathophysiologie der frühen Phase einer CMT1X Erkrankung sowie deren Beeinflussung durch endoneurale Makrophagen vermuten. Dies sollte vornehmlich in der Entwicklung von Therapiestrategien der CMT1X bedacht werden, da sich eine frühe Reduktion pathophysiologisch relevanter endoneuraler Makrophagen somit auch nachteilig auf die Myelinintegrität auswirken könnte.
Bei Großschadensereignissen oder Katastrophen arbeiten die Einsatzkräfte verschiedener Organisationen und Krankenhäuser zusammen, um die Schadenslage zu bewältigen. Für die Koordinierung dieser Einsätze benötigen die Führungskräfte ein möglichst genaues Bild der aktuellen Lage. Auch im Rahmen der SARS-CoV-2- Pandemie war eine Übersicht über die Versorgungslage der Krankenhäuser erforderlich, um mögliche lokale Ressourcenengpässe frühzeitig zu erkennen und durch geeignete Maßnahmen zu beheben. Zu diesem Zweck wurde in Bayern im November 2021 das Windmühlen-Modell eingeführt. Basierend auf einer Online-Plattform meldeten die zuständigen Bezirkskoordinierenden der bayerischen Regierungsbezirke täglich die Versorgungslage ihrer Kliniken anhand der Komponenten Personal, Material und Raum. Außerdem gab es die Möglichkeit zur Dokumentation von Patientenverlegungen. Die über die Windmühlen-Onlineplattform gesammelten Lagemeldungen und dokumentierten Verlegungen des Zeitraums von 21. November 2021 bis 20. Februar 2022 wurden in der vorliegenden Arbeit detailliert aufbereitet. Zusätzlich wurden die erfassten Daten statistisch ausgewertet und mit den örtlichen 7-Tage-Inzidenzwerten des SARS-CoV-2-Virus verglichen. Durch das Windmühlen-Modell konnten Unterschiede in der Versorgungslage zwischen den Regierungsbezirken sehr effektiv sichtbar gemacht werden. Insgesamt waren Intensivstationen deutlich stärker belastet als Normalstationen. Die Versorgungsqualität war in Covid-Bereichen stärker beeinträchtigt als auf Stationen ohne Covid-Patienten. Es konnte nachgewiesen werden, dass die Windmühlen-Lagemeldungen nicht allein die regionalen Inzidenzwerte, sondern die tatsächliche Versorgungssituation vor Ort abbilden. Die dokumentierten Interhospitaltransfers erfolgten von Regionen mit hohen Inzidenzwerten und schlechter Ressourcenverfügbarkeit in Bezirke mit weniger kritischer Versorgungslage. Damit konnten aus den Windmühlen-Lagemeldungen auch konkrete Handlungskonsequenzen, wie strategische Patientenverlegungen, abgeleitet werden. Lagemeldungen sind wichtig für die abgestimmte Zusammenarbeit verschiedener Stellen bei der Bewältigung einer Krise. Die etablierten Systeme zur Lageerfassung sind meist quantitativ ausgelegt und nur wenig skalierbar. Die Anwendung in einem neuen Kontext erfordert oft zeitaufwändige Anpassungen. Im Gegensatz dazu bietet das Windmühlen-Modell eine skalierbare, eher qualitativ ausgerichtete Lagedarstellung und ist aufgrund seines unkomplizierten Aufbaus innerhalb kürzester Zeit für eine Nutzung in verschiedensten Schadenslagen adaptierbar.
Im Zeitalter der sozialen Medien ist es für viele Eltern zur Gewohnheit geworden, nicht nur sich selbst, sondern auch das eigene Kind der Internetgemeinschaft zu präsentieren. Diese Praxis wird als "Sharenting" ("to share" + "parenting“) bezeichnet. So kommt es, dass mittlerweile ein Großteil der Kinder bereits in sehr jungen Jahren einen - unfreiwilligen - digitalen Fußabdruck hinterlässt. Der freizügige Umgang mit den Daten des Kindes bringt zahlreiche rechtliche Probleme mit sich, welche an den Schnittstellen des Rechts zum Schutz der Persönlichkeit, des Datenschutzrechts und des Familienrechts zu verorten sind. Am Beispiel der Plattformen Facebook, Instagram und WhatsApp lotet Katharina Theresa Starz die Grenzen des rechtlich Zulässigen aus und zeigt auf, welche Konsequenzen sich ergeben können, wenn ebendiese Grenzen von den Eltern überschritten werden.
Die alveoläre Echinokokkose (AE), die durch den Fuchsbandwurm Echinococcus multilocularis verursacht wird, ist eine seltene jedoch schwere und oft tödlich verlaufende Erkrankung. Aufgrund der späten Diagnosestellung sind kurative Behandlungsmethoden häufig nicht durchführbar und als einzige Behandlungsmöglichkeit bleibt eine lebenslange und nebenwirkungsreiche Therapie mit Benzimidazolen. Verbesserte Therapieoptionen durch die Entwicklung neuer Medikamente sind dringend notwendig. Hierfür kann es hilfreich sein die Biologie des Fuchsbandwurmes und die Kommunikationswege zwischen Parasit und Wirt zu verstehen. Bereits in vorherigen Arbeiten als auch in dieser Arbeit erwiesen sich evolutionsgeschichtlich konservierte Signalwege als Kommunikationsweg zwischen dem Fuchsbandwurm und seinem Wirt von zentraler Rolle.
Die Entschlüsselung des Echinococcus-Genoms gab Hinweise darauf, dass ein Mitglied der Tumornekrosefaktor-Rezeptor-Superfamilie, jedoch kein endogener TNF α ähnlicher Ligand im Genom kodiert wird. Ein Mitglied der TNFR-Superfamilie des Fuchsbandwurmes (EmTNFR) wurde in dieser Arbeit als membranständiger Rezeptor mit einer intrazellulären Todesdomäne (DD) und hoher Ähnlichkeit zum humanen Typ 16 der TNF-Rezeptor-Superfamilie, auch 〖p75〗^NTR genannt, charakterisiert. Sowohl in bioinformatischen als auch in Sequenzanalysen wurden drei alternative Splicing-Formen von emtnfr (emtnfr, emtnfr-v2 und emtnfr-v3) nachgewiesen. emtnfr-v2 entsteht durch Alternatives Splicing und kodiert ein Protein, das keine intrazelluläre Todesdomäne besitzt. emtnfr-v3 verwendet einen alternativen Transkriptionstart und wird von den letzten 3 Exons von emtnfr kodiert. emtnfr-v3, kodiert ein Protein ohne extrazelluläre Region, aber mit intrazellulärer Todesdomäne. Ein löslicher TNF-Rezeptor konnte auf Proteinebene nicht nachgewiesen werden. Aufgrund von phylogenetischen Analysen und der Rezeptor-Struktur ist zu vermuten, dass EmTNFR ein p75NTR Homolog ist und damit der ursprünglichen Form der TNF-Rezeptoren entspricht. Mitglieder eines intrazellulären TNF-Signalweges wurden in bioinformatischen Analysen beim Fuchsbandwurm E. multilocularis identifiziert.
Expressionsuntersuchungen zeigten sowohl in Trankriptomdaten als auch auf Proteinebene eine starke Expression von EmTNFR in Primärzellen und im Metazestoden (MZ), dem pathogenen Stadium für den Zwischenwirt. Echinococcus-Stammzellkulturen zeigten nach RNA-Interferenz-basiertem Knockdown des EmTNFR-kodierenden Gens deutliche Entwicklungsdefekte. Des Weiteren zeigten Echinococcus-Stammzellkulturen nach einer Behandlung mit TNF-α, einem potentiellen Liganden des TNF-Rezeptors und einem zentralen Zytokin in der Immunabwehr des Zwischenwirtes, Entwicklungsfortschritte, wie eine verbesserte Bildung von MZ aus Stammzellen. Zusätzlich wurde in whole-mount in situ Hybridisierungs-Versuchen eine ubiquitäre Expression von emtnfr in der Germinalschicht des MZ sowie eine Spezifität von emtnfr für den MZ, welcher ursächlich für die AE ist, nachgewiesen. Somit scheinen sowohl EmTNFR als auch TNF-α eine wichtige Funktion bei der Entwicklung und Etablierung des Fuchsbandwurmes während der frühen Phase der Infektion des Zwischenwirtes zu haben. TNF-α könnte ein weiterer Faktor für den ausgeprägten Organtropismus des Parasiten zur Leber sein, denn dort bestehen durch Kupfferzellen produzierte hohe lokale Konzentration von TNF-α.
Zusammenfassend deuten die hier erarbeiteten Daten darauf hin, dass EmTNFR über die Bindung von Wirts-TNF-α bei der frühen Entwicklung des Echincoccus-Metazestoden eine Rolle spielt.
Laut Statistischem Bundesamt (Destatis) starben allein im Jahr 2020 zirka 985.500 Menschen. Die häufigsten Todesursachen waren Herz-Kreislauf- und Krebs-Erkrankungen (vgl. Destatis 2020). Die meisten Menschen haben den Wunsch zuhause zu sterben, doch die Mehrheit stirbt in Krankenhäusern, Alten- und Pflegeheimen (vgl. DHPV 2017; Dasch et al. 2015). Der Tod eines nahestehenden Menschen kann bei Hinterbliebenen zu großen Belastungen, gesundheitlichen Problemen sowie einer gesteigerten Mortalität führen (vgl. Stroebe et al. 2007). Ziel dieser Arbeit war es, mit Hilfe von halbstandardisierten Interviews mit 30 Trauernden Faktoren herauszuarbeiten, die sich förderlich oder hinderlich auf den Trauerprozess auswirken können. Die Interviews wurden mit der Transkriptionssoftware f4transkript verschriftlicht und mittels qualitativer Inhaltsanalyse nach Mayring ausgewertet. Es entstand ein Kategoriensystem mit je vier Oberkategorien innerhalb der zwei Hauptkategorien, Förderliche und Hinderliche Faktoren. Folgende Faktoren konnten identifiziert werden: Förderliche Faktoren in der Oberkategorie Betreuung der erkrankten und trauernden Person sind eine gute Symptomkontrolle sowie der verständnisvolle Umgang mit den Nahestehenden, während mangelhafte Kommunikation wiederum hinderlich für eine positive Trauerbewältigung ist. In der Oberkategorie Intrapersonale Faktoren sind die Antizipation des Todes sowie die Auseinandersetzung mit der Trauer förderlich, während negative Gefühle (z.B. Schuldgefühle, Hilfslosigkeit) sich in besagter Hinsicht hinderlich auswirken. In der Oberkategorie Beziehung zur verstorbenen Person können die optimale Nutzung der verbliebenen Zeit sowie der offene Umgang mit der Erkrankung förderliche Faktoren darstellen, während ein “schwieriger“ Abschied sowie ungeklärte Konflikte oder offene Fragen Hindernisse für den Trauerprozess sein können. In der Oberkategorie Soziales Umfeld sind die unaufgeforderte Unterstützung, die emotionale Begleitung sowie ein flexibler Arbeitgeber förderlich. Streitigkeiten innerhalb der Familie und Unverständnis der Mitmenschen dagegen sind hinderlich. Eine gute und würdevolle Sterbebegleitung, wie sie in der Palliativmedizin in der Regel gewährleistet ist, ist von großer Bedeutung für einen gelingenden Trauerprozess. Daher sollte eine palliative Haltung disziplinübergreifend vorangebracht und ausgebaut werden. In der Gesellschaft sollte Trauernden mehr Toleranz und Verständnis entgegengebracht und offen mit dem Thema Tod und Sterben umgegangen werden.
Die vorliegende Arbeit befasst sich mit der Darstellung und Reaktivität neutraler Diboraarene, wobei im ersten Teil die Synthese neuer Metallkomplexe eines cAAC-stabilisierten (cAAC = cyclisches Alkyl(amino)carben) 1,4-Diborabenzols sowie deren Folgereaktivität im Fokus steht. Im zweiten Abschnitt wird die Reaktivität des Diborabenzols und eines cAAC-stabilisierten 9,10-Diboraanthracens gegenüber Hauptgruppenelementverbindungen untersucht und vergleichend gegenübergestellt. Darauffolgend werden neben der Synthese neuer Metallkomplexe des Diboraanthracens auch weitere Reaktivitätsuntersuchungen der Verbindung behandelt. Der letzte Teil der Arbeit befasst sich mit der Darstellung neuartiger neutraler und cAAC-stabilisierter Diboraacene über eine Modulation des π-Systems. Dabei wird der synthetische Zugang zu einem 1,4-Diboranaphthalin und einem 6,13-Diborapentacen ermöglicht und ausgewählte Reaktivitäten beider Verbindungen demonstriert.
In dieser Arbeit wurde der Einfluss sozialer Stresserfahrung sowie des 5-Htt-Genotyps auf die neuronale Morphologie bestimmter Hirnregionen anhand eines Mausmodells untersucht. Es wurde in mit Golgi-Cox gefärbten Gehirnen der 5-HTT-KO-Linie in der lateralen Amygdala (LA) die Apikal- und Basaldendriten pyramidenzellähnlicher Neurone und die Apikaldendriten der Pyramidenzellen der Cornu ammonis (CA)3-Region des Hippocampus mithilfe des Neurolucidasystems rekonstruiert und die so gewonnenen Daten anschließend statistisch ausgewertet.
Die erzielten Ergebnisse belegen, dass vor allem die Erfahrung von sozialem Verteidigungsstress aber auch der 5-Htt-Genotyp (WT, HET, KO) im Mausmodell signifikanten Einfluss auf die Morphologie der Neurone der LA und der CA3-Region besitzen. Um die in dieser Arbeit mit allen drei 5-Htt-Genotypen erzielten Ergebnisse der LA-Neurone besser mit den Ergebnissen von Nietzer und Bonn (nur WT, KO) vergleichen zu können (Nietzer et al., 2011), wurden die von mir erhobenen Daten nicht nur in einem 3er-Vergleich, sondern auch einem 2er-Vergleich (WT vs. KO) statistisch analysiert. Untersuchungen der LA-Neurone aller drei 5-Htt-Genotypen zeigen, dass sozialer Stress zu einer Zunahme der Komplexität der Dendritenbäume durch längere und auch stärker verzweigte Dendriten vor allem in der Gruppe der WT-Mäuse führt. HET- und KO-Mäuse zeigten keinen entsprechenden Stress-Effekt. Darüber hinaus zeigten sich deutliche Genotypeffekte. Unabhängig vom Stresserleben besitzen HET-Mäuse längere Dendriten als WT-Mäuse sowie eine höhere Spinedichte als WT- und KO-Mäuse. Die Hypothese, die in der Arbeit von Nietzer et al. aufgestellt wurde, dass eine vollständige 5-HTT-Defizienz zu mehr Spines führt, ließ sich hier weder durch den 3er- noch durch den 2er-Vergleich replizieren. Die Pyramidenzellen der CA3-Region, die in dieser Studie zum ersten Mal analysiert wurden, zeigen in Bezug auf die durch den Stress ausgelösten Veränderungen ein im Vergleich zu den LA-Neuronen entgegengesetzten Effekt. Der soziale Stress führt hier zu einer Dendritenatrophie in der WT-Gruppe mit kürzeren und weniger komplexen Dendriten. Außerdem führte er zu einer geringeren Spinedichte bei den HET-Mäusen. Es zeigten sich klare Genotypeffekte, unabhängig von der Stresserfahrung, mit einer reduzierten Spinedichte der KO-Mäuse gegenüber den WT-Mäusen und einer nur in den Kontrollen detektierten, reduzierten Spinedichte der KO-Mäuse im Vergleich zu den WT- und HET-Mäusen. Sowohl in der LA als auch in der CA3-Region lassen sich Kompensationsmechanismen des 5-HTT-Defizits der HET-Tiere vermuten, über die die KO-Tiere nicht verfügen.
Die in LA und CA3 gezeigten gegensätzlichen Auswirkungen des sozialen Stresses weisen auf die unterschiedlichen Funktionen dieser beiden Regionen im Furchtkreislauf und/oder bei der Verarbeitung von Stress hin. Darüber hinaus deutet diese Arbeit darauf hin, dass Arbeiten mit ähnlichen Untersuchungsmethoden und sogar gleichem Untersuchungsmaterial unterschiedliche Ergebnisse liefern können.
Die vorliegende Arbeit thematisiert die Aktivität des autonomen Nervensystems im Vergleich vor versus nach bariatrischer Operation bei ProbandInnen mit morbider Adipositas. Wir untersuchten, ob die Operation und der damit einhergehende Gewichtsverlust drei Monate nach dem bariatrischen Eingriff zu einer Veränderung der Aktivität des autonomen Nervensystems im thorakalen und im motorischen/peripheren Kompartiment führt. Als Parameter dienen für das thorakale Kompartiment die Herzfrequenzvariabilität und für das periphere/motorische Kompartiment vaskuläre (lnRHI und AI) und sudomotorische (Schweißvolumen, Antwortlatenz) Parameter.
Unsere Ergebnisse im thorakalen Kompartiment zeigen einen Anstieg der Herzfrequenzvariabilität 3 Monate nach bariatrischer Operation. Wir schließen uns daher der Hypothese an, die mit morbider Adipositas assoziierte Erhöhung der sympathischen Aktivität im thorakalen Kompartiment könne durch bariatrische Operationen reversibel sein. Im peripheren/motorischen Kompartiment können wir keine eindeutige Veränderung der Aktivität des autonomen Nervensystems vor versus nach bariatrischer Operation beobachten. Andere Studien konnten hierzu deutlichere Ergebnisse erheben, die ebenfalls eine erhöhte sympathische Aktivität im motorischen Kompartiment zeigten, welche nach bariatrischer Operation reversibel war.
Insgesamt können wir die These einer autonomen Imbalance bei Adipositas sowie einer Verringerung der sympathischen Aktivität im thorakalen Kompartiment nach bariatrischer Operation unterstützen. Die Veränderungen im autonomen Nervensystem leisten möglicherweise einen Beitrag zur Verbesserung der kardiovaskulären Gesundheit und der metabolischen Situation nach der bariatrischen Operation.
In der vorliegenden Dissertationsarbeit wurden Sphäroide aus mesenchymalen Stammzellen aus dem Fettgewebe oder dem Knochenmark mittels der Micromold-Methode hergestellt. Den Sphäroiden wurden entweder Calciumphosphat- oder Calcium-Magnesium-Phosphat-Partikel hinzugefügt. Zum einen sollte überprüft werden, ob die Zugabe von Partikeln die osteogene Differenzierung der Sphäroide fördert und somit zur weiteren Entwicklung von körpereigenem Knochenersatzmaterial in der regenerativen Medizin beiträgt. Zum anderen sollte festgestellt werden, ob eine der beiden Biokeramiken hinsichtlich der osteogenen Differenzierung überlegen ist.
Die Arbeit befasst sich mit der Akademisierung und Professionalisierung der Zahnheilkunde, insbesondere der Zahnchirurgie, in Würzburg und Unterfranken im 19. Jahrhundert. Dies wurde insbesondere anhand des zahnchirurgischen Teils der Lehrchirurgischen Instrumentensammlung der Universität Würzburg bzw. des Juliusspitals erforscht. Der zahnchirurgische Teil der Instrumentensammlung war bisher noch nicht erforscht worden und besteht aktuell aus 34+1 Instrumenten, die für diese Arbeit komplett katalogisiert wurden. Für die Entwicklung der Instrumente im Verlauf des 19. Jahrhunderts wurde die Provenienz der Teilsammlung ergründet und diese in den Kontext der Akademisierungsbewegung des 19. Jahrhunderts eingeordnet.
Die Forschung wurde anhand der tatsächlich in der Praxis tätigen und nach und nach akademisch ausgebildeten Personen nachvollzogen. Hierzu wurden neben den Instrumenten als Quelle die Adressbücher der Stadt Würzburg und die Matrikel-, Personal- und Vorlesungsverzeichnisse der Universität Würzburg des gesamten 19. Jahrhunderts systematisch durchgearbeitet. Außerdem wurden Lehrbücher aus dem nichtakademischen zahnchirurigischen Bereich (Bader) mit denen aus dem sich beginnenden akademischen Bereich analysiert. Anhand dieser Forschungsarbeit konnte dargelegt werden, dass die Zahnchirurgie sich analog zur Chiurgie aus dem handwerklichen Bereich abgekoppelt und nach und nach auf verschiedenen Stufen akademisiert hat. Die Zahnchirurgie hat sich "von unten nach oben" durch das Bestreben nichtakademisch ausgebildeter Menschen akademisiert.
Kovalente Inhibition stellt einen effektiven Weg dar, die Verweildauer des Liganden innerhalb einer Bindetasche zu erhöhen. In dieser Arbeit wurden theoretische Methoden angewendet, um die Reaktivität und den nichtkovalenten Zustand vor der Reaktion zu modellieren. Im Rahmen einer Fallstudie zu Cathepsin K wurden nichtkovalente Modelle von kovalenten Inhibitoren generiert. Für verschiedene Komplexe aus Cathepsin K und einem kovalent gebundenem Liganden wurde der Zustand vor der Reaktion modelliert und dessen Stabilität im Rahmen einer klassischen MD-Simulation überprüft. Die Stabilität des Warheads in der Bindetasche hing hauptsächlich vom gewählten Protonierungszustand der katalytischen Aminosäuren ab. Für eine Reihe von Inhibitoren der ChlaDUB1 wurde ein Protokoll aus quantenmechanischen Rechnungen genutzt, um die Reaktivität verschiedener Warheads abzuschätzen. Die erhaltenen Aktivierungsenergien korrelierten mit experimentell bestimmten Raten zur Inaktivierung des Enzyms. Im Rahmen eines Wirkstoffdesign-Projektes zur Deubiquitinase USP28 wurden von unpublizierten Kristallstrukturen ausgehend erste Docking-Experimente durchgeführt. Es konnte gezeigt werden, dass ein literaturbekannter Inhibitor von USP28 mit einem Warhead so modifiziert werden kann, dass die reaktive Einheit in direkter Nachbarschaft zu einem Cystein positioniert wird. Für diese Warheads wurden ebenfalls quantenmechanische Rechnungen zur Bestimmung der Aktivierungsenergie durchgeführt. Um besser nachvollziehen zu können, warum bei einem Photoswitch-Inhibitor der Butyrylcholin-Esterase der cis-Zustand des Moleküls besser inhibiert als der trans-Zustand, wurde eine Docking-Studie des Zustandes vor der Reaktion durchgeführt. Es konnte ein qualitatives Modell aufgestellt werden, das zeigt, dass der trans-Zustand aufgrund seiner längeren Form mit wichtigen Aminosäuren am Eingang der Bindungstasche kollidiert.
Die distale Radiusfraktur gehört zu den häufigsten Frakturen in Deutschland mit einem Inzidenzanstieg im Alter unter Betonung des weiblichen Geschlechts. Dabei zeigt sich ein zunehmender Trend in Richtung operative Versorgung, allen voran die Versorgung mittels winkelstabiler Plattensysteme. Instabile, distale Radiusfrakturen werden dabei vor geplanter operativer Versorgung im Rahmen der Initialbehandlung üblicherweise geschlossen reponiert und im Gipsverband retiniert. Ziel der vorliegenden monozentrischen, prospektiv randomisierten Studie mit zwei Studiengruppen war es herauszufinden, ob sich das Unterlassen der Reposition vor geplanter Operation nachteilig auf das Schmerzniveau in der präoperativen Phase auswirkt und ob sich durch die Dislokation Nachteile in Bezug auf den Nervus medianus im Sinne eines Traktionsschadens sowie bezüglich des klinisch-radiologischen Ausheilungsergebnisses zeigen.
Die Studie zeigte, dass das Schmerzempfinden während der präoperativen Gipsbehandlung unabhängig von einer vorherigen Reposition war. Für den primären Endpunkt an Tag 1 nach der Akutbehandlung konnte statistisch signifikante Nichtunterlegenheit der Gruppe ohne Reposition gegenüber der Gruppe mit Reposition nachgewiesen werden. Gleiches galt für Tag 2, sowohl für die absoluten Schmerzniveaus als auch für die Schmerzlinderung.
Das Unterlassen der Reposition hatte zudem keine nachteiligen Effekte auf den Nervus medianus.
Gleiches zeigte sich für das klinische und radiologische Ausheilungsergebnis. Für die funktionellen DASH- und Krimmer-Scores konnte ein Jahr postoperativ ebenfalls statistisch signifikante Nichtunterlegenheit der Gruppe ohne Reposition nachgewiesen werden.
Diese Erkenntnisse bestätigen die in der Literatur vorhandenen Ergebnisse verschiedener Studien dahingehend, dass das Unterlassen der Reposition keine nachteiligen Effekte auf das postoperative Outcome hat. Einige Studien verdeutlichen zudem, dass es nach Reposition, insbesondere bei Vorliegen gewisser Risiko- und Instabilitätsfaktoren, ohnehin zur sekundären Dislokation kommt, sodass die generelle Notwendigkeit der Reposition vor Gipsanlage sowohl vor einer operativen als auch vor einer konservativen Weiterbehandlung angezweifelt werden
muss.
Die von Friedhelm Brusniak und Ulrich Konrad betreute und angenommene Dissertation nimmt den Briefwechsel zwischen August Heinrich Hoffmann von Fallersleben und dem jüngeren Augsburger Kapellmeister und Komponisten Hans Michael Schletterer in den Jahren 1862 bis 1873 in den Blick und dokumentiert dabei Hoffmanns Einfluss auf den Entstehungsprozess der Vertonungen seiner Lieder, besonders seiner Kinderlieder. Die Arbeit beleuchtet zudem den Erfahrungsschatz, den sich der ‚Dichter-Sänger‘ Hoffmann von Fallersleben auch durch die Zusammenarbeit mit anderen Musikern seiner Zeit, vorrangig Ludwig Christian Erk (1807–1883) und Ernst Heinrich Leopold Richter (1805–1876), erworben hatte. Darüber hinaus werden in der Korrespondenz Themen des gesellschaftlichen und politischen Lebens, der privaten und beruflichen Situation beider wie auch Hoffmanns Rolle als väterlicher Berater Schletterers berührt. Die Arbeit darf als neuer substantieller Beitrag der Hoffmann-Forschung und der interdisziplinären Liedforschung angesehen werden, der insbesondere der Kinderliedforschung neue Impulse verleiht.
Evaluierung prognostischer und prädiktiver Biomarker beim neoadjuvant vorbehandelten Rektumkarzinom
(2024)
Fragestellung. Osteopontin (OPN) kann im Blut nachgewiesen werden und wird bei vielen Tumorentitäten exprimiert, wie auch der Tyrosinkinaserezeptor c-Met und sein Ligand, das Zytokin Hepatocyte Growth Factor (HGF). In der vorliegenden Arbeit untersuchten wir die prognostische und prädiktive Wertigkeit der Plasmakonzentrationen von OPN, c-Met und HGF bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem Rektumkarzinom (LARC).
Methodik. Das Plasma von 63 Patienten mit LARC wurde untersucht. Die Blutentnahmen (EDTA-Plasma) erfolgten vor Therapiebeginn sowie im Verlauf. Die Plasmaspiegel von OPN, c-Met und HGF wurden mittels Enzyme-Linked Immunosorbent Assay analysiert. Die Konzentrationen wurden auf eine Korrelation mit den klinischen Parametern untersucht.
Ergebnisse. 68 Patienten wurden neoadjuvant mit einer Radiochemotherapie behandelt, 63 Blutproben wurden untersucht. Initial befanden sich nach UICC 14 Patienten in Stadium II, 47 in Stadium III und 7 in Stadium IV. Das mediane Follow-Up betrug 29,87 Monate. 20 der 68 Patienten (29,4 %) verstarben, 19 entwickelten Fernmetastasen. OPN korrelierte signifikant mit dem Überleben (p=0,001). OPN-Werte korrelierten mit dem pT-Stadium (R:0,445 p=0,018) und dem pUICC-Stadium (R:0,412 p=0,018), sowie mit dem Auftreten von Fernmetastasen (R:0,271 p=0,031). Eine Korrelation zwischen OPN und dem Therapieansprechen konnte gezeigt werden: pathologisch komplette Remission (pCR) (R:0,379 p=0,001), NAR-Score (R:0,373 p=0,015), TRG (R:0,380 p=0,020). Die logistische Regressionsanalyse ergab eine Prädiktivität OPNs für pCR (OR:0,990 p=0,009), NAR-Score (OR:1,008 p=0,007), TRG (OR:0,459 p=0,008). C-Met und HGF korrelierten nicht mit dem Überleben. Für c-Met und HGF ergab sich keine Korrelation zu initialen klinischen Daten und Therapieansprechen. Die logistische Regression ergab keinen prädiktiven Wert.
Schlussfolgerung. Die Plasmakonzentration von OPN besitzt prognostische und prädiktive Wertigkeit beim LARC. Die Konzentrationen von c-Met und HGF sind nicht prognostisch für das Überleben oder prädiktiv für das Therapieansprechen.
Politische Bildung übt nicht nur einen großen Einfluss auf die zukünftige Konstellation des politischen Systems aus, sondern beeinflusst ebenfalls das soziale Miteinander prägend. Damit werden entscheidende Weichen für die Entwicklung der Gesellschaft, der Nation und des Staates gestellt. Im Zuge dieses Prozesses durchläuft jeder junge Bürger einen politischen Bildungsweg an Schulen. Die Vorgaben darüber, wie schulische politische Bildung auszusehen hat und welche Kompetenzen Schüler in diesem Zusammenhang erwerben sollen, geben die Kultus- bzw. Bildungsministerien in Curricula vor, verbindlich für alle Lehrer. Durch eine komparative Analyse der Curricula kann damit eindeutig die staatlich vorgegebene politische, gesellschaftliche und soziale Richtung festgestellt werden, die junge Menschen einschlagen sollen. Welche edukativen Ziele der politischen Bildung werden verfolgt? Was sollen Schüler lernen, um mit diesen Kompetenzen die Zukunft ihres Kollektivs zu gestalten? Wo liegen die Gemeinsamkeiten und Unterschiede zweier Staaten, in unserem Fall Deutschlands und Polens, im Hinblick auf die schulische politische Bildung? Beantwortet werden diese Fragestellungen durch das Anwenden zweier Methoden der qualitativen Sozialforschung, der komparativen Inhaltsanalyse, zum einen der strukturierenden zum anderen der induktiven. Davor erfolgt eine komparativ quantitative Untersuchung, die den Umfang der Unterrichtszeit in den Leitfächern für politische Bildung in allen Bundesländern und in Polen vergleicht, was einer empirischen Totalerhebung der komplex umfangreichen Daten entspricht. Die quantitativen Forschungsergebnisse zeigen deutliche Differenzen zwischen Deutschland und Polen, in einem der beiden Staaten wird signifikant mehr Zeit für politische Bildung im Leitfach dieser Disziplin investiert als im anderen. Anhand der qualitativen Daten ist zu erkennen, dass einerseits eine gemeinsame Grundbasis von Kompetenzen der politischen Bildung zwischen Deutschland und Polen besteht. Anderseits stechen in beiden Ländern eindeutige Unterschiede hervor, deren Ursprung zum einen historische Erfahrungen der Nationen und Staaten abbildet, zum anderen aktuell gegensätzliche politische Interessen untermauert.
In der Dissertation „Zwei Burschenschafter als Bürgermeister im Dritten Reich. Theo Memmel in Würzburg und Paul May in Halle im Vergleich.“ steht die Untersuchung der Lebenswege der beiden Wahlbeamten Dr. Paul May und Theodor Memmel anhand ihrer Biographien im Fokus. May glitt dank seiner sich stetig erweiternden Fachkenntnisse sowie seiner Anpassungsfähigkeit durchweg in Leistungspositionen problemlos durch vier politische Systeme - vom Kaiserreich bis zur DDR. Seiner bürgerlichen politischen Ausrichtung blieb er hierbei stets treu. Memmel hingegen machte bedingt durch seine an-dere und gravierendere Weltkriegserfahrung einen Prozess vom politisch des-interessierten Front- und Freikorpskämpfer über die Bayerische Volkspartei hin zum überzeugten Nationalsozialisten. Nach dem Untergang des Dritten Reichs stand er vor dem Nichts, sowohl in beruflicher als auch in politischer Hinsicht. In seiner Studentenverbindung fand er jedoch einen Raum, in dem er sich engagieren und Anerkennung finden konnte.
Da May und Memmel durch ihre gemeinsame studentische Korporation gleich sozialisiert wurden und sie sich auf unterschiedliche Weise wie ein ro-ter Faden durch ihr Leben zog, erfuhr diese ebenfalls eine Untersuchung. Hierbei ergab sich, dass die Wandlung von der toleranten Progressverbindung Adelphia zur pflichtschlagenden Burschenschaft in der Deutschen Burschen-schaft im Jahr 1933 keinen plötzlichen Bruch darstellte, sondern vielmehr die Folge einer langjährigen Entwicklung war, wobei der Erste Weltkrieg als be-sonders einschneidender Faktor zu bewerten ist. Am letztendlichen Art- und Dachverbandswechsel hatte auch Memmel einen entscheidenden Anteil. Dass nach der Umwandlung der waffenstudentischen Verbindungen in NS-Kameradschaften diese (auch Adelphia) während des Zweiten Weltkriegs teil-weise in Würzburg im Verborgenen wiedererstehen konnten, hing auch mit der Patronage durch Memmel und sein imposantes Netzwerk zusammen.
Den dritten Untersuchungskomplex dieser Arbeit bildet die kommunale Entwicklung von Groß- und Gauhauptstädten im Dritten Reich, da sowohl Würzburg als auch Halle eine solche verkörperten. Ein Vergleich mit anderen Städten unter denselben Voraussetzungen lässt darauf schließen: Wer 1933/34 Oberbürgermeister einer Groß- und Gauhauptstadt wurde, verdank-te dies nicht seiner Qualifikation. Die Nationalsozialisten, die dieses Amt er-hielten, bemühten sich noch nicht einmal darum, es zu bekommen. Vielmehr stellten sie einen Kompromiss aus den jeweiligen lokalen Macht- und Interes-senskonstellationen dar. Eine Ausnahme hiervon bilden nur die wenigen Städte, in denen bereits vor 1933 ein NSDAP-Angehöriger als Stadtoberhaupt kandidiert hatte. Der Status der Gauhauptstadt führte für die jeweiligen Oberbürgermeister zu einem ganz besonderen Unterstellungsverhältnis, das sich als zweiseitiges Schwert entpuppte: Einerseits erhielt ihre Kommune spezielle Förderung, andererseits standen sie unter einem hohem Erwar-tungsdruck, der sich vielerorts in einem schlechten Verhältnis von Oberbür-germeister und Gauleiter manifestierte. Das Oberbürgermeisteramt im Drit-ten Reich stellte aus beruflicher Sicht einen doppelten Bruch mit der Zeit vor 1933 dar: Zum einen konnte man ohne die bis dahin üblichen Qualifikationen zum Wahlbeamten einer Großstadt aufsteigen, andererseits bedeutete dies auch gleichzeitig das Karriereende.
Ende des 19. Jahrhunderts standen sich in Deutschland zwei verschiedene Arten psychiatrischer Institutionen gegenüber, die Anstaltspsychiatrien auf der einen, die universitären psychiatrischen Kliniken auf der anderen Seite. Die psychiatriehistorische Forschung widmete sich überwiegend psychiatrischen Anstalten während Kliniken hier unterrepräsentiert sind. Die vorliegende Arbeit möchte zur historischen Kenntnis universitärer psychiatrischer Einrichtungen beitragen. Hierzu werden die Charakteristika einer psychiatrischen Klinik um 1900 anhand des Beispiels der psychiatrischen Klinik der Universität Würzburg betrachtet. Der Fokus liegt hierbei neben Lage und Aufbau der Klinik sowie deren Personal auf den drei Bereichen Patient*innen, Forschung und Lehre.
In den letzten Jahren stieg die Anzahl an förderbedürftigen Schülern sowie an Schülern mit einer Migrations- bzw. Fluchtgeschichte an der Berufsschule. Damit entsteht eine neue Schülerklientel, die von einer hohen Schülerheterogenität und Lernstanddifferenz geprägt ist. Vermehrt sind auch eine sprachliche Armut sowie Lernbeeinträchtigungen zu beobachten.
Die Arbeit mit Sinnbildern im diagnostischen Prozess bei Lernbeeinträchtigungen ist ein kleiner Baustein auf dem Weg dorthin, dass Lernen und damit auch ein Sich-Weiterentwickeln gelingen kann. Dabei präsentiert sich das lösungs- sowie entwicklungsorientierte Verfahren als eine in Beziehung zueinander stehenden Einheit aus Lernbeeinträchtigung, potenzielle Lösung und nahrhaften Boden.
Lernbeeinträchtigung: Der Trias liegt die Annahme zugrunde, dass der Lernprozess des Schülers gestoppt ist. Wenngleich der Schüler spürt, dass da etwas ist, das ihm beim Lernen im Weg steht, so ist er jedoch nicht in der Lage das Gespürte zu verbalisieren.
Nahrhafter Boden: Mit Hilfe eines von Sinnbildern gestützten Interviews soll es gelingen, die vagen Vermutungen der Schüler hinsichtlich ihrer Lernbeeinträchtigung zu versprachlichen. Dabei spielt die von den Bildern ausgehende Resonanz eine entscheidende Rolle. Durch sie können dem Schüler eigene implizite Denk- und Handlungsmuster gedanklich zugänglich gemacht und versprachlicht werden.
Potenzielle Lösung: Die im Rahmen des Sinnbildgestützten Interviews in Erfahrung gebrachten Informationen ermöglichen im besten Fall eine Sicht darauf, was dem Schüler in seinem gestoppten Lernprozess im Weg steht. Dabei geht es nicht darum eine kausale Ursache zu finden, sondern eine prozessorientierte sowie lösungsorientierte Sichtweise einzunehmen.
Die Versprachlichung der vagen Vermutungen ermöglicht ein Arbeiten mit dem Wissen in der realen Welt. Im Falle von Gelingen, kann der Interviewführende die durch das Sinnbildgestützte Interview in Erfahrung gebrachten Lernbeeinträchtigungen innerhalb der drei Lerndimensionen im Können, Wissen und Wollen (Ellinger/Hechler 2021) verorten, um eine individuelle -auf die Lernbeeinträchtigung zugeschnittene- Lernhilfe zu generieren.
Die Jahresabschlussprüfung verfolgt das Ziel, die Verlässlichkeit der Rechnungslegung zu bestätigen. Folglich kann sie einen wesentlichen Beitrag zu einem hohen Informationsniveau an den Märkten leisten. Angesichts dieser großen ökonomischen Bedeutung unternimmt der deutsche Gesetzgeber zahlreiche Anstrengungen, um eine hohe Prüfungsqualität sicherzustellen.
Die Sichtung der Wirtschaftsprüferordnung zeigt hierbei, dass regulatorische Maßnahmen ergriffen werden, die am Kern der Jahresabschlussprüfung ansetzen, nämlich an den Berufsangehörigen selbst. So wurde der Zugang zum Berufsstand der vereidigten Buchprüfer mehrmals geschlossen und wiedereröffnet. Des Weiteren sind markante Anpassungen des Niveaus des Wirtschaftsprüfungsexamens im Zeitablauf zu erkennen. Bei der Jahresabschlussprüfung der Unternehmen von öffentlichem Interesse sind außerdem besondere Berufspflichten zu erfüllen. Zum einen ist diesen schweren Eingriffen in die Freiheit der Berufswahl und der Berufsausübung gemein, dass sie allesamt die Qualifikation des Abschlussprüfers adressieren. Zum anderen werden die entsprechenden Gesetzesänderungen mehrheitlich mit einer Stärkung der Prüfungsqualität begründet.
Fraglich ist, inwiefern jene Facetten der Prüferqualifikation tatsächlich einen Einfluss auf die Prüfungsqualität ausüben. Aufgrund mangelnder Evidenz ergibt sich die Notwendigkeit, eine empirische Studie am deutschen Prüfermarkt durchzuführen und somit den Beginn zur Schließung der identifizierten Forschungslücke zu setzen.
Das Ziel der vorliegenden Dissertation besteht folglich darin, den Zusammenhang zwischen der Prüferqualifikation und der Prüfungsqualität mittels Regressionsanalysen zu untersuchen. Dazu wurde ein einzigartiger Datensatz zu deutschen privaten prüfungspflichtigen Kapitalgesellschaften mit unkonsolidierten Finanz- und Prüferinformationen im Zeitraum 2006-2018 mit insgesamt 217.585 grundlegenden Beobachtungen erhoben, bereinigt und aufbereitet. Da die Prüfungsqualität nicht direkt beobachtbar ist, wird zwischen wahrgenommener Prüfungsqualität und tatsächlicher Prüfungsqualität unterschieden. Im Rahmen dieser Dissertation wird die wahrgenommene Prüfungsqualität über Fremdkapitalkosten und die tatsächliche Prüfungsqualität über absolute diskretionäre Periodenabgrenzungen approximiert.
Die Ergebnisse der Hauptregressionen zeigen überwiegend, dass kein Zusammenhang zwischen den Maßgrößen der Prüferqualifikation und der wahrgenommenen und tatsächlichen Prüfungsqualität besteht. Die Zusatz- und Sensitivitätsanalysen unterstützen diesen Befund. So können mit Blick auf die Berufszugangsregelungen keine Qualitätsunterschiede zwischen den Berufsständen der Wirtschaftsprüfer und der vereidigten Buchprüfer nachgewiesen werden. Auch innerhalb des Berufstandes der Wirtschaftsprüfer ergeben sich keine Hinweise auf ein Qualitätsgefälle zwischen den Prüfergruppen, die unterschiedliche Examensanforderungen durchlebt haben. Hinsichtlich der Berufsausübungsregelungen ist zu beobachten, dass die zusätzlichen Anforderungen an die Jahresabschlussprüfung der Unternehmen von öffentlichem Interesse nicht mit einer anderen Prüfungsqualität bei privaten Unternehmen verbunden sind. Die beschriebenen regulatorischen Schritte des Gesetzgebers im Bereich der Prüferqualifikation erscheinen somit im Lichte einer verbesserten Prüfungsqualität nicht zwingend gerechtfertigt.
Vorliegende Untersuchung am Universitätsklinikum Würzburg sowie die Befragung von Anästhesisten/Anästhesistinnen im Raum der 3 DACH-Länder zeigen, dass bildgebende Verfahren bei Säuglingen mit einer niedrigen Rate an Komplikationen, zumeist in medikamentöser Sedierung mit Propofol, durchgeführt werden. Wie international üblich ist im Säuglingsalter die Magnetresonanztomographie das bildgebende Verfahren der Wahl und wird, mit überzeugender Häufigkeit, erfolgreich durchgeführt.
Die Untersuchung am Universitätsklinikum Würzburg legt nahe, dass männliche Säuglinge häufiger eine Bildgebung benötigen und häufiger höheren ASA-Kategorie zugeschrieben werden. Dabei scheinen sie auch häufiger Komplikationen zu erleben und bedürfen daher besonderer Aufmerksamkeit. Eine eventuelle Alternative zur Sedierung kann dabei die „feed-and-sleep“ Methode darstellen. In unserer Umfrage konnten wir erheben, dass diese Methode bisher wenig verbreitet ist, obwohl in diesem Zusammenhang eventuell Abläufe und Prozesszeiten strukturiert und optimiert werden können, da beispielsweise die Nachüberwachung entfällt. Vorstellbar wäre beispielsweise, mehrere Säuglinge zum gleichen Zeitpunkt ins MRT zu bestellen, um gegebenenfalls den am frühesten eingeschlafenen Säugling vorzuziehen. Diese Methode sollte zukünftig Einzug in die wissenschaftliche Untersuchung von bildgebenden Verfahren bei Säuglingen finden.
Die Umfrage im deutschsprachigen Raum zeigt eine Leitlinien-gerechte Betreuung von Säuglingen für bildgebende Verfahren, die mit einer hohen Qualität, und zumeist erfolgreich von erfahrenen Anästhesisten/Anästhesistinnen durchgeführt wird. Eventuelle Verbesserungen können im Bereich der Ausbildung nachfolgender Ärztinnen/Ärzte und in der häufigeren Verwendung der „feed-and-sleep“ Methode liegen, die vielen Kollegen/Kolleginnen bekannt ist, aber nur selten durchgeführt wird.
Ziel ist eine qualitativ hochwertige, schnellstmöglich durchgeführte Bildgebung, die ohne oder mit der niedrigst möglichen Dosierung eines sedierenden Medikamentes zu erreichen ist.
Innerhalb der Juvenilen Idiopathischen Arthritis (JIA) bilden Patienten mit Antinukleären Antikörpern (ANA) Subgruppen-übergreifend eine klinisch homogene Erkrankungsgruppe. Ob diesen klinischen Gemeinsamkeiten jedoch auch eine einheitliche Pathogenese zugrunde liegt, ist bisher unbekannt. Sogenannte periphere T-Helferzellen (TPH) spielen im Kontext zahlreicher Autoimmunerkrankungen eine entscheidende Rolle bei der Aktivierung autoreaktiver B-Zellen. Ziel dieser Arbeit war daher die phänotypische und funktionelle Analyse von PD-1hiCXCR5-CD4+ TPH-Zellen, sowie deren Verteilung in der Synovialflüssigkeit von Patienten unterschiedlicher Subgruppen der JIA.
Hierzu wurden Phänotyp und Zytokinprofil von PD-1hiCD4+ T-Zellen durchflusszytometrisch analysiert. Der funktionelle Einfluss von PD-1hiCD4+ T-Zellen auf die B-Zell-Differenzierung wurde mittels in vitro Kokulturen FACS-sortierter TPH-Zellen der Synovialflüssigkeit untersucht.
IL-21- und IL-17-produzierende T-Gedächtniszellen der Synovialflüssigkeit zeigten eine negative Korrelation zueinander. Die IL-21-Produktion ging besonders von PD-1hiCXCR5-HLA-DR+CD4+ T-Zellen aus, welche besonders in den Gelenken ANA-positiver JIA-Patienten akkumulierten. Diese Population zeigte phänotypische Ähnlichkeit mit TPH-Zellen und leistete in vitro effiziente B-Zell-Hilfe zu Plasmazelldifferenzierung und Immunglobulinsekretion, induzierte jedoch zudem einen CD21lo/-CD11c+T-bet+ Phänotyp in B-Zellen. Passend hierzu bestand auch ex vivo eine signifikante Korrelation zwischen TPH und CD21lo/-CD11c+T-bet+ doppelt-negativen B-Zellen (BDN).
Es konnte also die Expansion einer spezifischen T-Zellpopulation mit phänotypischen und funktionellen Charakteristika von TPH-Zellen beobachtet und deren funktioneller Zusammenhang mit CD21lo/-CD11c+T-bet+ BDN in der Synovialflüssigkeit von JIA-Patienten aufgezeigt werden. Dies könnte die Autoimmunantwort auf ubiquitäre Autoantigene innerhalb betroffener Gelenke ANA-positiver JIA-Patienten widerspiegeln.
Sprech- und Stimmstörungen sind häufige Symptome der Idiopathischen Parkinson Erkrankung (IPS), wobei bis zu 89% der Patienten im Verlauf der Krankheit unter einer Dysarthrie leiden. Die Tiefenhirnstimulation des Nucleus subthalamicus (STN-DBS) ist eine etablierte Behandlung für die motorischen Symptome des IPS (Allert et al., 2004). Während STN-DBS positive Effekte auf einige Teilfunktionsbereiche der Dysarthrie zu haben scheint, berichten die meisten Studien entweder über keine Verbesserung oder eine Verschlechterung der Sprech- und Stimmfunktionen nach Implantation der STN-DBS (Tsuboi et al., 2015; Wang et al., 2003; Wertheimer et al., 2014). Klinische Erfahrungswerte sowie Fallberichte und Studien lassen vermuten, dass diese sprachtherapeutisch relevanten Nebenwirkungen unabhängig von der therapeutischen Wirksamkeit der STN-DBS sind und daher als unerwünschte, aber nicht therapieimmanente Interferenzfaktoren anzusehen sind (Bouthour et al., 2018), die es genauer zu untersuchen gilt, da die Lebensqualität von IPS-Erkrankten als stark einschränkend wahrgenommen wird (Hariz et al., 2010). Eine aufwendige und methodisch fundierte Klassifizierung wurde von Tsuboi und Kollegen vorgenommen, die im Zusammenhang mit STN-DBS fünf Cluster von Sprech- und Stimmstörungen identifizierten (Tanaka et al., 2020; Tsuboi et al., 2015, 2017). Dazu zählten die Phänotypen „spastische Dysarthrie“, „Stottern“, „rigid-hypokinetischer Typ“, „behauchte Stimme“ und „gepresste Stimme“.
Erste Hinweise lassen darauf schließen, dass die Nebenwirkungen von STN-DBS auf die Stimulation spezifischer Gehirnkreise zurückzuführen sein könnte (Fox et al., 2014). In dieser Arbeit wird eine retrospektive Studie mit STN-DBS stimulierten IPS Erkrankten vorgestellt, die sprachtherapeutisch relevante Sprech- und Stimmstörungen unter zwei Bedingungen bewertet (ein- und ausgeschaltete Stimulation) sowie eine prospektive Studie mit den beiden gleichen Bedingungen. Beide Studien haben das Ziel einer Replizierbarkeit der Ergebnisse von Tsuboi et al. (2015, 2017). Die zweite prospektive Studie bezieht außerdem konnektombasierte Daten ein.
Die Ergebnisse beider Studien lassen quantitativ keine Signifikanzen hinsichtlich der o.g. dysarthrischen Phänotypen zu, quantitativ lassen sich jedoch deutliche Tendenzen ähnlich der Ausgangsstudie erkennen. Zudem wurden das Cluster „Stottern“ in der retrospektiven Studie als weiteres möglicherweise STN-DBS immantentes Cluster identifiziert. In der prospektiven Studie wurde ein Cluster hinzugefügt, da in den Beurteilungen zusätzlich die Symptomatik „hasty speech“ oder auch „hastiges Sprechen“ beobachtet wurde.
Das maligne Melanom, eine der seltensten, aber gleichzeitig auch die tödlichste dermatologische Malignität, gekennzeichnet durch die Neigung zu einer frühen Metastasierung sowie die rasche Entwicklung von Therapieresistenzen, zählt zu den Tumorentitäten mit dem höchsten Anstieg der Inzidenz weltweit. Mausmodelle werden häufig verwendet, um die Melanomagenese zu erforschen und neue effektive therapeutische Strategien zu entwickeln, spiegeln die menschliche Physiologie allerdings nur unzureichend wider. In zweidimensionalen (2D) Zellkulturen mangelt es dagegen an wichtigen Komponenten der Mikroumgebung des Tumors und dem dreidimensionalen Gewebekontext. Um dieses Manko zu beheben und die Entwicklung von auf den Menschen übertragbaren Tumormodellen in der onkologischen Forschung voranzutreiben, wurde als Alternative zu Zellkulturen und Tierversuchen humane organotypische dreidimensionale (3D) Melanom-Modelle als in vitro Testsystem für die Bewertung der Wirksamkeit von anti-Tumor Therapeutika entwickelt.
Im Zuge dieser Arbeit konnte das in vitro Melanom-Modell entscheidend weiterentwickelt werden. So konnten Modelle unterschiedlichster Komplexität etabliert werden, wobei abhängig von der Fragestellung einfachere epidermale bis hin zu unterschiedlich komplexen Vollhautmodellen Anwendung finden. Durch Simulation der Tumor-Mikroumgebung eignen sich diese zur präklinischen Validierung neuer Tumor-Therapeutika, sowie der Erforschung pathologischer Vorgänge, von der Tumor-Formierung bis zur Metastasierung. Zudem konnten erfolgreich unterschiedlichste humane Melanomzelllinien ins Modell integriert werden; dadurch, dass sich diese durch ihre Treibermutationen, die zur Krankheitsentstehung beitragen, unterscheiden, stellen sie unterschiedliche Ansprüche an potentielle therapeutische Angriffspunkte und ermöglichen das Widerspiegeln vieler Melanom-Subtypen im Modell. Ferner ist es möglich, verschiedene Stadien der Tumor-Entwicklung über die Zugabe von Melanomzellen in Einzelsuspension bzw. von Melanom-Sphäroiden widerzuspiegeln. Es konnte für bestimmte Therapie-Ansätze, wie zielgerichtete Therapien, z.B. die Gabe von sich in der Klinik im Einsatz befindlicher BRAF-/MEK-Inhibitoren, gezeigt werden, dass sich die etablierten Modelle hervorragend als präklinische Testsysteme zur Wirksamkeitsbewertung eignen. Zudem bieten sich einzigartige Möglichkeiten, um die Interaktion humaner Tumorzellen und gesunder Zellen in einem Gewebeverband zu untersuchen. Ferner konnten drei neue technische Analyse-Verfahren zur nicht-invasiven Detektion der Tumor- Pro- und Regression, Beurteilung der Wirksamkeit von potenziellen Anti-Tumor-Therapien sowie der Evaluierung des Tumor-Metabolismusses implementiert werden. Perspektivisch ermöglichen immun-kompetente Melanom-Modelle die Austestung neuer Immun- und Zelltherapien in einem voll humanen System; gleichzeitig leisten die etablierten Modelle einen signifikanten Beitrag zur Reduktion von Tierexperimenten.
Der MPFL-Ersatz ist ein gängiges Therapieverfahren zur Behandlung einer patellofemoralen Instabilität. Die Operationstechniken unterscheiden sich zumeist an der patellaren Fixationsmethode und der Auswahl der Transplantate. Biomechanische Studien, welche sich mit den Eigenschaften implantatfreier ossärer Fixationsmethoden beim MPFL-Ersatz unter Verwendung künstlicher Transplantate beschäftigen gibt es nach aktueller Recherche nicht. Ziel dieser Arbeit war es, die biomechanischen Eigenschaften zweier patellarer Bohrkanalfixationstechniken beim MPFL-Ersatz mit unterschiedlichem künstlichen Bandersatzmaterial zu ermitteln. Die Hypothese war, dass die biomechanischen Eigenschaften in Elongation, Steifigkeit, Primärstabilität und maximaler Ausreißkraft mit denen der bereits etablierten Verfahren und dem nativen MPFL vergleichbar sind. Hierzu wurden 80 porcine Kniescheiben randomisiert in 8 Gruppen aufgeteilt und getestet. In den Gruppen 1-4 wurden parallele, transpatellare Bohrkanäle mit Tapes der Breiten 2 mm, 3 mm, 4 mm und 5 mm getestet. In den Gruppen 5-8 wurden V-Kanal-Fixationsmethoden mit Bändern der Breite von 2 mm, 3 mm, 4 mm und 5 mm untersucht. Zusätzlich wurden die biomechanischen Grundeigenschaften der nativen Tapes ermittelt. Alle Tests durchliefen jeweils drei Messabschnitte. Hierbei fand zunächst eine Präkonditionierung mit 10 Zyklen zwischen 5 N und 20 N statt. Daraufhin folgte eine zyklische Belastung mit 1000 Zyklen zwischen 5 N und 50 N. Am Ende wurde eine maximale Kraftapplikation bis zum Versagen der Fixationskomplexe durchgeführt. Im Rahmen der Messungen wurden Elongation, Steifigkeit, Yield Load und Maximum Load bestimmt. Es konnten Unterschiede zwischen den beiden Fixationsmethoden und den verwendeten Tapes festgestellt werden. Alle acht Gruppen zeigten eine höhere Primärstabilität als das humane MPFL. Bezogen auf die biomechanischen Eigenschaften und den Versagensmechanismus konnte in dieser Studie ein Vorteil der parallelen transpatellaren Bohrkanäle gegenüber den V- Kanaltechniken festgestellt werden. Die Werte mit der höchsten maximalen Ausreißkraft wurden in Gruppe 3 (631,6 ± 83,1 N) und Gruppe 1 (592,9 ± 170,1 N) gemessen. Diese zeigten eine höhere Primärstabilität mit geringerer Elongation und Steifigkeit im Vergleich zu den in der aktuellen Literatur beschriebenen biomechanischen Studien, welche sich mit unterschiedlichen und teilweise bereits etablierten MPFL-Ersatzverfahren beschäftigten. Eine implantatfreie MPFL-Rekonstruktion mit transpatellaren parallelen Bohrkanälen unter Verwendung eines 2 mm Fiber Tapes (Fa. Arthrex) oder eines 4 mm Tapes (Fa. Topester) könnten dementsprechend eine gute Alternative zur operativen Therapie einer patellofemoralen Instabilität sein.
Ziel der vorliegenden Studie war es zu untersuchen, ob anhand geometrischer Merkmale der HWK im Kindesalter eine sichere individuelle Vorhersage der Morphologie der HWK zum Ende der Entwicklung möglich ist. Hierdurch könnte eine Individualisierung der CVM-Methode und somit eine Einschätzung des bereits verstrichenen Wachstums erfolgen.
Zu diesem Zweck wurden insgesamt 1377 FRS-Aufnahmen von 267 Patienten – 110 weibliche und 157 männliche – aus dem Archiv der Poliklinik für Kieferorthopädie des Universitätsklinikums Würzburg digitalisiert und untersucht. Die HWK wurden im Programm OnyxCeph (Herst.: Image Instruments GmbH) quantifiziert und die berechneten Werte mit der Software SPSS statistisch ausgewertet. Mittels linearer Regressionen wurde versucht, anhand der Morphologie der Wirbelkörper vor dem puberalen Wachstumsschub auf die Geometrie der HWK im Erwachsenenalter zu schließen. Zur Illustrierung wurden Streudiagramm und die dazugehörigen Abfolgen von Röntgenbildern dargestellt.
Eine Schätzung der Geometrie der HWK im Erwachsenenalter würde bei den separat betrachteten Parametern und bei einer gemeinsamen Betrachtung der Parameter kaum zu korrekten Einschätzungen führen.
Die Streudiagramme mit den Bilderabfolgen stützen diese These ebenfalls und illustrieren die mögliche Fehleinschätzung der Geometrie.
Die Ergebnisse der Studie zeigen erneut, dass die Geometrie der HWK im Erwachsenenalter sehr variabel ist, wie komplex die Entwicklung der HWK ist und dass anhand ihrer Geometrie im Kindesalter keine sichere Einschätzung der skelettalen Reife möglich ist.
Eine Individualisierung der CVM-Methode ist anhand der in dieser Studie untersuchten Parameter nicht möglich. Somit lässt sich schlussfolgern, dass die CVM-Methode nicht als alleinige Methode zur präzisen skelettalen Alterseinschätzung verlässlich genutzt werden kann, sondern für eine sichere Beurteilung weitere Reifeindikatoren hinzugezogen werden sollten. Allerdings sollten hierzu zusätzliche radiologische Untersuchungen, wie beispielsweise die Handröntgenaufnahme, nur dann durchgeführt werden, wenn diese dem ALARA-Prinzip entsprechen.
Die vorliegende Studie untersuchte den Effekt von Levosimendan auf die mitochondriale Funktionen im Herzmuskel, insbesondere im Zusammenhang mit dem Ischämie/Reperfusions-Schaden. Methoden: In der Studie wurde ein retrogrades Langendorff-Modell verwendet, um die Auswirkungen von Levosimendan, dem Ischämie/Reperfusions-Schaden sowie deren Kombination auf die mitochondrialen Funktionen im Herzmuskel zu untersuchen. Dazu wurden vier verschiedene Gruppen von Rattenherzen entsprechend den experimentellen Bedingungen perfundiert, und ihre Funktionen wurden analysiert. Ergebnisse: Der Ischämie/Reperfusions-Schaden beeinträchtigte die myokardiale Ventrikelfunktion. Zusätzlich wurde eine Hypopolarisation des mithochondrialen Membranpotentials in den mit Levosimendan oder Ischämie behandelten Gruppen festgestellt. Die ATP-Synthese in den Gruppen mit Levosimendan und Ischämie war reduziert. Schlussfolgerung: Levosimendan zeigt signifikante Einflüsse auf die Atmungsfunktion der mitochondrialen Komplexe IV und V sowie auf das Membranpotential. Diese Phänomene könnten einem mito-K+ ATP-abhängigen Mechanismus zugrunde liegen. Obwohl Levosimendan während des Ischämie/Reperfusionsschadens eine protektive Wirkung hinsichtlich einer Ca2+- Überlastung aufweist, bleibt der kumulative Einfluss der beeinträchtigten ATP-Generierung auf die gesamte Myokardfunktion zu klären.
Wie weit kann ein christlicher Denker Avicenna folgen, wenn er dessen Ontologie zur Erklärung des Verhältnisses von Gott und Welt heranzieht? Dieser zentralen Frage der Avicenna-Rezeption widmet sich die vorliegende Arbeit.
Avicenna (Ibn Sīnā, 980–1037) entwickelt in der Metaphysik (al-Ilāhiyyāt) – dem vierten Teil seiner philosophischen Summe Buch der Heilung (Kitāb al-Šifāʾ) – den Grundgedanken seiner Ontologie: die Distinktion von Sein und Wesen, die zu einem seiner bekanntesten und einflussreichsten Lehrstücke wurde. Nach der lateinischen Übersetzung von Avicennas Metaphysik im zwölften Jahrhundert fand die darin entworfene Ontologie rasche Verbreitung unter den lateinisch-christlichen Gelehrten. Für deren monotheistische Weltanschauung war diese Lehre insofern attraktiv, als sich aus der Sein-Wesen-Distinktion die wichtigsten ontologischen Aspekte der Beziehung von Gott und Welt rein rational ableiten lassen. Vor diesem Hintergrund stellt sich die genannte Frage, wie weit ein christlicher Denker mit Avicenna gehen kann, wenn er dessen Ontologie heranzieht, um das Verhältnis von Gott und Welt zu erklären. Diese Frage untersucht die Autorin für die drei Gelehrten Dominicus Gundisalvi († nach 1190), Wilhelm von Auvergne († 1249) und Heinrich von Gent († 1293). Die Verschränkung von Ontologie, Theologie und Kosmogonie gibt der Autorin die Möglichkeit, für diese drei Bereiche jeweils herauszuarbeiten, an welchen Stellen und aus welchen Motiven Modifikationen an der avicennischen Theorie vorgenommen wurden, um sie eigenen Zwecken oder neuen Kontexten wie der Trinitätstheologie anzupassen. Zugleich zeigt sie auf, an welchen Punkten mit Avicennas Theorie gänzlich gebrochen wurde. Was bedeuten diese Änderungen und Brüche inhaltlich? Und insbesondere: Wie werden sie rational gerechtfertigt?
Hintergrund: Bei der Entscheidung für eine intravenöse Kortikosteroid-Pulstherapie bei schweren Formen der AA ist die Abwägung von Therapieaufwand, Nebenwirkungen und Risiken einerseits und der Erfolgsaussicht andererseits von zentraler Bedeutung.
Ziel: Ziel dieser retrospektiven Analyse war es daher, die Wirksamkeit und Sicherheit der intravenösen Kortikosteroid-Pulstherapie bei Patient:innen mit ausgeprägter AA klinikintern als qualitätssichernde Maßnahme zu untersuchen, prognostisch bedeutsame Faktoren für den Therapieeffekt zu ermitteln und hierdurch die beste Indikation herauszuarbeiten.
Methode: 126 Patient:innen (13 Kinder und Jugendliche) erhielten Dexamethason 100 mg (122 Patienten) oder Methylprednisolon 20-30 mg/kg/KG (max. 1000 mg, 4 Patienten) an drei aufeinanderfolgenden Tagen für ein bis drei Zyklen.
Ergebnisse: Patienten mit einer AA partialis bzw. diffusa zeigten im Hinblick auf ein vollständiges oder kosmetisch akzeptables Wiederwachstum die besten Ansprechraten (44,3%, n=43). Unter den Ophiasis-Patienten und den Patienten mit AA totalis/universalis sprach nur etwa ein Viertel auf die Therapie an (Ophiasis 23,8%, n=5; AA totalis/universalis: 25%, n=2). Schwerwiegende unerwünschte Nebenwirkungen wurden nicht beobachtet.
Schlussfolgerung: In der vorliegenden Untersuchung ließen sich eine längere Bestandsdauer der Erkrankung und Erkrankungsepisode (über 6 Monate), ein schwerer Ausprägungsgrad (Ophiasis, AA totalis/universalis) und krankheitstypische Nagelveränderungen als wichtige ungünstige prognostische Faktoren nachweisen. Dagegen wirkten sich die untersuchten Kriterien Alter, Geschlecht, atopisches Ekzem und andere Erkrankungen des atopischen Formenkreises, Schilddrüsen- und Autoimmunerkrankungen in der Eigenanamnese sowie AA in der Familienanamnese nicht negativ auf den Behandlungserfolg aus. Patienten mit AA partialis und einer Bestandsdauer der AA von maximal 6 Monaten haben die besten Erfolgsaussichten.
Eine gefürchtete Komplikation nach Resektionen am Kolon mit Wiederherstellung der Kontinuität ist das Auftreten einer Anastomoseninsuffizienz (AI). Der Prozess der Diagnosestellung und das therapeutische Vorgehen sind zentrumsspezifisch und sehr heterogen. Ziel dieser Promotionsarbeit war die deskriptive Darstellung der Prävalenz, Diagnostik und Therapie von AI, um anhand dieser Daten ein bestimmtes zu favorisierendes Vorgehen zur AI-Behandlung herauszuarbeiten.
Es wurde eine retrospektive unizentrische Analyse durchgeführt. Diese umfasste eine Kohorte von 744 Patienten, welche von 2009 bis 2013 am Universitätsklinikum Würzburg unter Kontinuitätserhalt kolorektal reseziert wurden. Es erfolgte eine deskriptive und statistische Auswertung mittels uni- und multivariater Analysen in Bezug auf Demographie, Risikofaktoren für die Entwicklung einer AI und den Erfolg der einzelnen Therapiekonzepte.
Während der Nachbeobachtungsphase vom im Mittel 2,5 Jahren entwickelten 10,48% der Patienten eine AI. 60% der Insuffizienzen wurden während der ersten 7 postoperativen Tage detektiert. Als Risikofaktoren konnten indikationsunabhängig männliches Geschlecht, offener Zugangsweg und pulmonale Erkrankungen herausgearbeitet werden. Indikationsspezifisch zeigte sich eine Zunahme des AI-Risikos bei Divertikulitis-Patienten mit pulmonalen Erkrankungen (OR 4,5) und Cortisoneinnahme (OR 5,4). Auffällig wurden Patienten mit AI durch heterogene und teils unspezifische Symptome – am häufigsten durch Fieber (28,21%) und auffällige Laborwerte (48,72%). Eine folgende CT-Diagnostik bestätigte die Diagnose in 76,32% der Fälle und war in 24,48% falsch negativ. Patienten mit schlechtem AZ bei Diagnose der AI zeigten eine signifikant höhere Mortalität. Ein protektives Stoma konnte eine AI nicht verhindern, aber ihre Symptome und die Schwere des Verlaufs abmildern. Gemessen an der Überlebensrate und der Revisionspflichtigkeit unterschieden sich die durchgeführten Maßnahmen beim Versuch der kontinuitätserhaltenden Therapie nicht in Bezug auf den Erfolg der Therapie.
Wie Insuffizienz- und Mortalitätsrate nach AI zeigen, ist diese unizentrische Analyse international vergleichbar. Die Ableitung einer generellen Empfehlung zur therapeutischen Vorgehensweise bei AI ist nicht möglich. Vielmehr sind alle dargestellten Maßnahmen zur Beherrschung der AI sinnvoll, während die Wahl der Vorgehensweise weiterhin eine Individualentscheidung bleibt.
In der vorliegenden Studie wird ein entscheidungsmodelltheoretischer Ansatz verwendet, um unter Vernachlässigung von Unsicherheit und Risiko Kennzahlen zu entwickeln, die verschiedene Formen der Altersvorsorge miteinander vergleichbar machen. Zu diesem Zweck werden die steuer- und sozialversicherungsrechtlichen Grundlagen für ausgewählte Altersvorsorgeformen (gesetzliche Rentenversicherung, Basisrentenversicherung, zulagengeförderte Altersvorsorge, betriebliche Altersversorgung und private Rentenversicherung) im Rechtsrahmen des Jahres 2020 erläutert. Darauf aufbauend wird ein eigenes System von Kennzahlen entwickelt, um die Vor- und Nachteile der jeweiligen Alterssicherungsform zu quantifizieren. Die Ergebnisse werden anhand von stilisierten Modellbiografien präsentiert und diskutiert. Eine abschließende Gesamtwürdigung fasst schließlich wesentliche Erkenntnisse zusammen.
Kardiovaskuläre und renale Komorbiditäten in Zusammenhang mit chronischem Hypoparathyreoidismus
(2024)
Der cHPT ist eine seltene Erkrankung, die durch zu niedriges Kalzium im Serum aufgrund einer zu geringen PTH-Sekretion über 6 Monate charakterisiert ist. Auch bei Patienten mit einem gut kontrollierten cHPT treten Komorbiditäten und Langzeitkomplikationen auf, die jedoch bisher kaum in prospektiven Studien untersucht wurden.
Ziel dieser Arbeit war es daher, im Rahmen einer systematischen und prospektiv erfassten Studie das Auftreten kardiovaskulärer und renaler Komorbiditäten bei Patienten mit cHPT zu untersuchen und mögliche Prädiktoren für diese zu ermitteln. Außerdem erfolgte ein Vergleich mit gematchten Kontrollgruppen der deutschen Normalbevölkerung mithilfe der SHIP-TREND Studie.
Patienten mit cHPT zeigten eine signifikant höhere QTc-Zeit, eine höhere Prävalenz für QTc-Zeit-Verlängerung und signifikant höhere systolische und diastolische Blutdruckwerte trotz tendenziell, jedoch nicht signifikant, häufigerer Einnahme antihypertensiver Medikamente. In der Echokardiographie lagen eine geringere linksventrikuläre Masse, eine geringere Prävalenz für linksventrikuläre Hypertrophie und signifikant häufiger Klappenstenosen vor.
Eine renale Insuffizienz lag mit 21% der Patienten mit cHPT signifikant häufiger als bei gesunden Kontrollpersonen vor. Die Prävalenz renaler Kalzifikationen betrug 9,6%.
Mögliche Risikofaktoren für das Auftreten kardiovaskulärer und renaler Komorbiditäten bei cHPT sind weiterhin unklar. In dieser Studie zeigte sich eine mögliche Assoziation zwischen den Elektrolytstörungen wie Hyperphosphatämie und Hypomagnesiämie, der Hyperkalziurie und dem PTH-Mangel mit valvulären, vaskulären und renalen Kalzifikationen sowie den Blutdruckwerten und der Nierenfunktion.
Demnach erscheint eine Überwachung der Serumelektrolyte sowie der Kalziumausscheidung im Urin notwendig und essenziell. Auch die Bedeutung der PTH-Ersatztherapie ist weiterhin im Hinblick auf die Prävention kardiovaskulärer und renaler Erkrankungen unklar.
Die mit dem Klimawandel einhergehenden Umweltveränderungen, wie steigende Temperaturen, Abnahme der Sommer- und Zunahme der Winterniederschläge, häufigere und längere Trockenperioden, zunehmende Starkniederschläge, Stürme und Hitzewellen betreffen besonders den Bodenwasserhaushalt in seiner zentralen Regelungsfunktion für den Landschaftswasserhaushalt. Von der Wasserverfügbarkeit im Boden hängen zu einem sehr hohen Grad auch die Erträge der Land- und Forstwirtschaft ab. Eine besonders große Bedeutung kommt dabei der Wasserspeicherkapazität der Böden zu, da während einer Trockenphase die effektiven Niederschläge den Wasserbedarf der Pflanzen nicht decken können und das bereits gespeicherte Bodenwasser das Überleben der Pflanzen sicherstellen kann. Für die land- und forstwirtschaftlichen Akteure sind in diesem Kontext quantitative und qualitative Aussagen zu den Auswirkungen des Klimawandels auf den Boden essenziell, um die notwendigen Anpassungsmaßnahmen für ihre Betriebe treffen zu können.
Zielsetzungen der vorliegenden Arbeit bestehen darin, die Dynamik der Bodenfeuchte in unterfränkischen Böden besser zu verstehen, die Datenlage zum Verlauf der Bodenfeuchte zu verbessern und die Auswirkungen von prognostizierten klimatischen Parametern abschätzen zu können. Hierzu wurden an sechs für ihre jeweiligen Naturräume und hinsichtlich ihrer anthropogenen Nutzung charakteristischen Standorten meteorologisch-bodenhydrologische Messstationen installiert. Die Messstationen befinden sich in einem Rigosol auf Buntsandstein in einem Weinberg bei Bürgstadt sowie auf einer Parabraunerde im Lössgebiet bei Herchsheim unter Ackernutzung. Am Übergang von Muschelkalk in Keuper befinden sich die Stationen in Obbach, wo eine Braunerde unter Ackernutzung vorliegt und im Forst des Universitätswalds Sailershausen werden die Untersuchungen in einer Braunerde-Terra fusca durchgeführt. Im Forst befinden sich auch die Stationen in Oberrimbach mit Braunerden aus Sandsteinkeuper und in Willmars mit Braunerden aus Buntsandstein. Der Beobachtungszeitraum dieser Arbeit reicht von Juli 2018 bis November 2022. In diesen Zeitraum fiel die dreijährige Dürre von 2018 bis 2020, das Jahr 2021 mit einem durchschnittlichen Witterungsverlauf und das Dürrejahr 2022.
Das Langzeitmonitoring wurde von umfangreichen Gelände- und Laboranalysen der grundlegenden bodenkundlichen Parameter der Bodenprofile und der Standorte begleitet. Die bodengeographischen-geomorphologischen Standortanalysen bilden zusammen mit den qualitativen Auswertungen der Bodenfeuchtezeitreihen die Grundlage für Einschätzungen zu den Auswirkungen des Klimawandels auf den Bodenwasserhaushalt. Verlässliche Aussagen zum Bodenwasserhaushalt können nur auf Grundlage von zeitlich und räumlich hoch aufgelösten Daten getroffen werden. Bodenfeuchtezeitreihen zusammen mit den bodenphysikalischen Daten lagen in dieser Datenqualität für Unterfranken bisher nur sehr vereinzelt vor.
Die vorliegenden Ergebnisse zeigen, dass die untersuchten Böden entsprechend den jeweiligen naturräumlichen Gegebenheiten sehr unterschiedliche bodenhydrologische Eigenschaften aufweisen. Während langer Trockenphasen können beispielsweise die Parabraunerden am Standort Herchsheim wegen ihrer höheren Wasserspeicherkapazität die Pflanzen länger mit Wasser versorgen als die sandigen Braunerden am Standort Oberrimbach. Die Bodenfeuchteregime im Beobachtungszeitraum waren sehr stark vom Witterungsverlauf einzelner Jahre abhängig. Das Bodenfeuchteregime bei einem durchschnittlichen Witterungsverlauf wie in 2021 zeichnet sich durch eine langsame Abnahme der Bodenfeuchte ab Beginn der Vegetationsperiode im Frühjahr aus. Regelmäßige Niederschläge im Frühjahr füllen den oberflächennahen Bodenwasserspeicher immer wieder auf und sichern den Bodenwasservorrat in der Tiefe bis in den Hochsommer. Im Hochsommer können Pflanzen dann während der Trockenphasen ihren Wasserbedarf aus den tieferen Horizonten decken. Im Gegensatz dazu nimmt die Bodenfeuchte in Dürrejahren wie 2018 bis 2020 oder 2022 bereits im Frühjahr bis in die untersten Horizonte stark ab. Die nutzbare Feldkapazität ist zum Teil schon im Juni weitgehend ausgeschöpft, womit für spätere Trockenphasen kein Bodenwasser mehr zur Verfügung steht. Die Herbst- und Winterniederschläge sättigen den Bodenwasservorrat wieder bis zur Feldkapazität auf. Bei tiefreichender Erschöpfung des Bodenwassers wurde die Feldkapazität erst im Januar oder Februar erreicht.
Im Zuge der land- und forstwirtschaftlichen Nutzung ist eine gute Datenlage zu den bodenkundlichen und standörtlichen Gegebenheiten für klimaadaptierte Anpassungsstrategien essentiell. Wichtige Zielsetzungen bestehen grundsätzlich in der Erhaltung der Bodenfunktionen, in der Verbesserung der Infiltrationskapazität und Wasserspeicherkapazität. Hier kommt dem Boden als interaktive Austauschfläche zwischen den Sphären und damit dem Bodenschutz eine zentrale Bedeutung zu. Die in Zukunft erwarteten klimatischen Bedingungen stellen an jeden Boden andere Herausforderungen, welchen mit standörtlich abgestimmten Bodenschutzmaßnahmen begegnet werden kann.
Einleitung:
Die Ätiologie der Early Onset Arthrose (EOA) der Schulter ist bislang ungeklärt. Aufgrund des Einflusses der Muskeln der Rotatorenmanschette (RM) auf die glenohumerale Kinematik werden muskuläre Ursachen diskutiert. Ziel der Studie war es, entsprechende Faktoren anhand von Volumenmessungen der RM und Untersuchungen der angrenzenden knöchernen Strukturen in der MRT-Bildgebung sowie der Erfassung patientenspezifischer Charakteristika zu identifizieren.
Methoden:
In einer Fall-Kontroll-Studie wurden Schultern von 15 PatientInnen (14 Männer, 1 Frau) mit einer Omarthrose vor dem 60. Lebensjahr und 13 Kontrollpersonen (ausschließlich Männer) untersucht. Dabei wurden anthropometrische Körpermessungen sowie klinische Charakteristika erhoben. Anhand von MRT-Bildern wurden die Volumina der RM mittels manueller Umrandung der einzelnen Muskelquerschnitte berechnet. Weiterhin wurden die Winkel zwischen Coracoid bzw. Spina scapulae und Scapulakörper gemessen. Die Stellung der Scapula zum Thorax wurde anhand des Winkels der Scapula zur Tischebene erhoben. Zudem wurden die Glenoidretroversion, -morphologietypen und Humeruskopfsubluxation ermittelt. Die Auswertung erfolgte anhand deskriptiver und vergleichender statistischer Verfahren sowie logistischer und linearer Regressionsanalysen.
Ergebnisse:
Die Volumina der RM von PatientInnen mit EOA unterschieden sich weder absolut noch im relativen Verhältnis von denen der Kontrollpersonen. Dagegen konnten im Vergleich signifikant höhere Werte des Thoraxumfangs und -durchmessers, des Körpergewichts sowie des BMI bei erkrankten Personen nachgewiesen werden. Weiterhin übten diese signifikant häufiger Berufe aus, die mehr als 1400 kcal pro Tag verbrauchten. Das Risiko einer EOA nahm zu, je steiler die Scapula zum Thorax stand. PatientInnen mit B2-Glenoid wiesen signifikant größere Winkel zwischen Coracoid und Scapulakörper sowie höhere Werte des transversalen Thoraxdurchmessers auf, als erkrankte Personen mit einem B1-Glenoid. Unabhängig von einer Erkrankung mit EOA zeigte sich, dass das Ausüben einer Überkopfsportart mit einem höheren Subluxationsindex assoziiert war.
Fazit:
Während die RM keine Auffälligkeiten bei PatientInnen mit EOA zeigte, waren ein männliches Geschlecht, der BMI, die Thoraxform und Scapulastellung, sowie die Ausübung bestimmter Berufe und Sportarten mit der Erkrankung assoziiert. Weitere Studien müssen folgen, um diese Risikofaktoren bei EOA genauer zu untersuchen und mögliche Therapiekonzepte zu entwickeln. Dabei sollte auch die periphere Schultermuskulatur (z. B. M. teres major oder M. pectoralis major) in die Untersuchungen miteinbezogen werden.
Die vorliegende Arbeit befasst sich mit der Synthese und Reaktivitat niedervalenter borhaltiger Verbindungen der Oxidationsstufe +I, sowie der Darstellung eines neuen zweizähnigen Carbens. Von zentraler Bedeutung waren dabei Verbindungen aus der Substanzklasse der cAACs, die sowohl als stabilisierende Lewis-Basen der Diborene und Borylene zum Einsatz kamen, als auch das Grundgerüst des neuen Carbens bilden.
Zunächst stand die Synthese eines neuen Diborens im Fokus, wobei Cyclohexylsubstituenten am Pyrrolidingerust des cAACs verwendet wurden. Die Reaktivitätsstudien wurden anschließend am Diboren mit dem methylsubstituierten cAAC-Derivat durchgeführt. Dabei konnte neben der 1,2-Addition von Wasser die Insertion von Acetylen in die BB-Bindung, sowie die Spaltung durch die Reaktion mit diversen Aziden beobachtet werden. Darüber hinaus gelingt die vollständige Separierung beider Boratome in zwei getrennte Moleküle bei der Umsetzung mit Kohlenstoffdioxid in einer Reaktionssequenz aus [2+2]-Cycloaddition und -reversion.
Das dabei erhaltene Hydroborylen wurde im zweiten Teil der Arbeit hinsichtlich seiner Reaktivität untersucht. Gerade die Carbonylfunktionalität erlaubte hierbei den Zugang zu vielfältigen Reaktionsprodukten. Unter anderen kann der Carbonylsubstituent in ein Alkin oder ein Nitril überführt werden. Zudem kann die, aus der Übergangsmetall-Carbonylchemie bekannte, Fischer-Carben Synthese am Borylen reproduziert werden und stellt somit ein metallomimetisches Verhalten der Borylene zur Schau.
Der letzte Teil befasst sich mit der Darstellung eines zweizähnigen Carbenliganden, wobei der Nachweis des freien Carbens indirekt mittels Abfangreaktionen gelang.
Bone Morphogenetic Proteins (BMPs) sind potente Differenzierungs- und Wachstumsfaktoren, die strukturell der Transforming Growth Factor-β (TGF-β) - Superfamilie zugeordnet werden. Sie spielen eine Schlüsselrolle in einer Vielzahl an zellulären Prozessen ab den frühen Stadien der Embryogenese. Dadurch sind BMPs nicht nur für die korrekte Festlegung der embryonalen Körperachse verantwortlich, sondern regulieren als multifunktionale Mediatoren neben der Morphogenese auch Proliferation, Differenzierung und Apoptose unterschiedlicher Zelltypen. Bone Morphogenetic Proteins sind somit für die Aufrechthaltung der Homöostase im adulten Körper mitverantwortlich. Ihre Funktionalität vermitteln die BMPs über eine Signalkaskade, indem sie als dimeres Protein spezifische transmembrane Serin/Threonin-Kinaserezeptoren von Typ I und Typ II in einem heteromeren Komplex assemblieren. Die intrazelluläre Signalweiterleitung verläuft über verschiedene Signalkaskaden (Smad-Proteine oder MAPKs), wodurch final im Zellkern Änderungen auf der Ebene der Gentranskription ausgelöst werden. Laut der namensgebenden Eigenschaft fungieren einige Wachstumsfaktoren als aktive Induktoren der Knochenbiosynthese. Ihre Anwesenheit ist essentiell für die vielen zellulären Prozesse, die während einer Frakturheilung auftreten, wobei eine Knochenneubildung ebenso stark abhängig ist vom Zusammenspiel verschiedener Stimulatoren und Inhibitoren, die die BMPs in ihrer Aktivität regulieren. Bedingt durch ihr großes Potential fanden die erstmals durch Marshal Urist 1965 aus Knochenmaterial isolierten BMP-Proteine ihren Einsatz in der regenerativen Medizin. Kommerziell erhältlich und bereits seit vielen Jahren in der klinischen Anwendung befindet sich derzeit das rhBMP-2 und rhBMP-7. Diese beiden Wachstumsfaktoren werden u.a. verwendet, um die Heilungsprozesse von langwierigen Schienbeinfrakturen zu verbessern, aber auch bei degenerativen Wirbelsäulenerkrankungen und in der Kieferchirurgie. Jedoch führt die schlechte Löslichkeit des BMPs aufgrund der ausgeprägten Aggregationstendenz zu gravierenden Problemen, nicht nur während der biotechnologischen Herstellung, sondern auch bei der klinischen Anwendung.
Der Schwerpunkt des Optimierungsbedarfs der BMP-2 Herstellung im Rahmen dieser Doktorarbeit lag daher auf der Etablierung eines prokaryotischen Expressionssystems für die lösliche Produktion von BMP-2. Dafür wurde zunächst der Fokus auf die ungünstigen Löslichkeitseigenschaften des Wachstumsfaktors gelegt. Um die hohe Aggregationsneigung des BMP-2 während der Produktion in Escherichia coli zu minimieren, wurden anhand einer Algorithmus-basierten Analyse BMP-2-Varianten entworfen, in denen Aminosäuren mit stark hydrophoben Eigenschaften gegen solche mit hydrophilem Charakter ausgetauscht wurden. Hierdurch konnten die zur Aggregation neigenden Bereiche des BMP-2 weitestgehend eliminiert werden. Es wurden für die bezüglich ihrer Löslichkeit optimierten Proteinvarianten unterschiedliche Expressionsstrategien etabliert, wodurch dimere BMP-2-Muteine in angepassten chromatographischen Profilen mit einem Aufreinigungsschritt und ohne jegliche Renaturierungsmaßnahmen gewonnen wurden. Allerdings verbleiben hierbei Restmengen an bakteriellen Kontaminationen, die vorwiegend aus endogenen ribosomalen E. coli-Proteinen stammen und nicht vollständig entfernt werden konnten. Während der umfassenden in vitro Charakterisierung der BMP-2-Varianten konnte durch massenspektroskopische Analysen die Gesamtmasse beider Zielproteine bestätigt werden, wobei sequenzspezifische Fragmente eine eindeutige Identifikation der eingebrachten Mutationen ermöglichten. CD-spektroskopische Analysen erweitert um Auswertealgorithmen konnten die wesentlichen Wt-BMP-2-typischen Sekundärstrukturelemente identifizieren. Die neu generierten BMP-2-Varianten zeigen in der dynamischen Lichtstreuungsanalyse stark verminderte Aggregationstendenz im Vergleich zum Wildtyp-BMP-2. Dessen Aggregationsverhalten wurde durch die kombinierte Analytik seiner mikrofluidischen Diffusion und der dynamischen Lichtstreuung zum ersten Mal über den Konzentrationsbereich von 0.5 µM bis 100 mM genau charakterisiert. Erste zellbiologische Versuche verliefen ohne Erfolg, wodurch die biologische Aktivität der BMP-Varianten nicht abschließend geklärt werden konnte.
Die simple Methode zur Expression und Aufreinigung der hydrophilisierte BMP-2-Muteine aus dieser Dissertation kann leicht in einen größeren Produktionsmaßstab überführt werden. BMP 2 kann dadurch schneller und kostengünstiger hergestellt werden. Final bleibt es jedoch erforderlich, die biologische Aktivität der neuen löslichen BMP-2-Varianten vollständig zu charakterisieren, um deren ganzes Funktionsspektrum zu entdecken. Der Fokus weiterer Forschung sollte zudem auf die verbleibende Oligomerisierungstendenz und die bestehende Kontamination mit Fremdproteinen gelegt werden, da diese beiden Faktoren letztendlich die Ausbeute an dimeren BMP-2 Varianten aus diesem System derzeit minimieren.
Ziel dieser Studie war es, zu eruieren, ob die DSE zur Unterscheidung einer TS- von einer PSAS beitragen kann. Ebenfalls untersuchten wir, ob es bestimmte echokardiographische Prädiktoren für eine TS- und eine PSAS gibt und ob die LVEF bei Patienten mit einer LGAS eine entscheidende Rolle spielt. Methoden: Es wurde bei 130 Patienten mit einer asymptomatischen AS im Uniklinikum Würzburg zwischen Januar 2011 und Dezember 2016 sowohl eine TTE als auch eine DSE durchgeführt. Mittels TTE wurden verschiedene echokardiographische Daten erhoben und falls die Patienten eine AVAi 0,6 cm2/m2 und eine PGmean < 40 mmHg aufwiesen, wurden sie in die Studie eingeschlossen. Sie wurden in zwei Gruppen aufgeteilt, je nachdem ob sie eine LGAS mit einer LVEF 50% oder < 50% aufwiesen. Bei allen Patienten wurde in der DSE die AVAproj berechnet und sie wurden daraufhin in zwei Untergruppen aufgeteilt, Patienten mit einer AVAproj 1 cm2 wurden der Gruppe mit einer hochgradigen LGAS (TS-LGAS) und Patienten mit einer AVAproj > 1cm2 der Gruppe mit einer pseudo-hochgradigen LGAS (PS-LGAS) zugeteilt. Alle Patientendaten wurden manuell ausgewertet. Das klinische Follow Up fand frühestens ein Jahr nach der DSE statt und bestand aus einem Telefoninterview oder einer klinischen Untersuchung. Ergebnisse: Die DSE ist zur Diagnose einer TS-LGAS bei Patienten mit einer erhaltenen LVEF von großem Nutzen. Die in der TTE gemessene AVA ist ein unabhängiger Prädiktor für eine TS-LGAS bei Patienten mit erhaltener und reduzierter LVEF. Eine verringerte MAPSE und eine reduzierte TDI-s´ sprechen bei Patienten mit erhaltener LVEF für eine TS-LGAS. Bei Patienten mit reduzierter LVEF weisen ein erhöhter sPAP und eine verringerte AV Geschwindigkeits Ratio auf eine TS-LGAS hin. Bei Zweifeln können weitere bildgebende Verfahren zur Diagnosefindung hinzugezogen werden.
Herz-Kreislauf-Erkrankungen zählen zu den häufigsten Todesursachen weltweit. Ein ihr zugrundeliegender pathologischer Prozess ist die Atherosklerose. Die Ruptur eines atheroskelrotischen Plaques kann lebensbedrohlich sein. Derzeit existieren weder ein evaluierter Biomarker noch eine Bildgebungstechnik, die das Risiko einer solchen Plaqueruptur und eines nachfolgenden akuten kardiovaskulären Ereignisses vorhersagen können. Um die bildgebenden Verfahren zur Detektion der Atherosklerose zu optimieren, wurde in dieser Dissertationsarbeit untersucht, ob der PET/CT-Tracer 68Ga-Pentixafor im Vergleich zu 18F-FDG bessere Ergebnisse in der Diagnostik der Atherosklerose erzielen kann.
Insgesamt wurden 144 onkologische Patienten in die Studie einbezogen, bei denen die 18F-FDG-PET/CT sowie 68Ga-Pentifaxor-PET/CT aus klinischen Gründen indiziert waren. Befunde, bei denen eine gegenüber dem Hintergrund vermehrte Speicherung ohne physiologische Erklärung nachgewiesen werden konnte, wurden als positiv bewertet. Um Unterschiede zwischen den Patienten außer Acht lassen zu können, wurde die target-to-background-ratio (TBR) berechnet. Zur Beschreibung der Speicherintensität einer Läsion wurde der standardized uptake value (SUV) bestimmt.
Nach Auswertung der Daten zeigte sich eine mäßige Korrelation der Anzahl von 68Ga-Pentixafor-positiven Läsionen mit der Anzahl der 18F-FDG positiven Läsionen. Die CXCR4-gerichtete Bildgebung mit 68Ga-Pentixafor identifizierte mehr Läsionen als die 18F-FDG-PET/CT. Bezüglich ihres Verteilungsmusters wiesen die beiden Tracer eine geringe Korrelation auf. Die Aufnahmeintensität beider Tracer korrelierte umgekehrt mit dem Ausmaß der Verkalkung. Stark verkalkte Plaques zeigten die niedrigste Traceraufnahme für beide PET-Tracer.
Weitere Studien zur Aufklärung der zugrunde liegenden biologischen Mechanismen und Quellen der CXCR4-Positivität sind in hohem Maße gerechtfertigt.
Das Vestibularisschwannom ist ein Tumor, dessen Entstehung noch nicht vollständig geklärt ist. Jeder kann von dieser seltenen Erkrankung betroffen sein. Darum ist es wichtig, die Ergebnisse der verschiedenen Therapieoptionen regelmäßig aufzuarbeiten und die Möglichkeiten einer Hörrehabilitation mit konventionellen oder implantierbaren Hörsystemen sowie Ansätze zur Schwindelrehabilitation oder einer möglichen Prähabilitation zu evaluieren. Mit der transtemporalen mikrochirurgischen Tumorexstirpation kann eine Heilung und bei einem großen Teil der Patienten auch ein Hörerhalt erzielt werden. Je jünger die Patienten sind, aber vor allem auch je besser sie vor der Operation hören, desto höher sind auch die Chancen auf einen Hörerhalt. Es zeigte sich jedoch auch, dass bei Patienten mit initial schlechterem Hören, welche dann operiert wurden, dieses zum Teil wieder verbessert werden konnte. Daher sind Ansätze, mehr Patienten eine transtemporale Tumorresektion anzubieten durchaus sinnvoll, auch um die Chancen auf eine Hörverbesserung zu ermöglichen. Des Weiteren sollte auch bei Patienten mit Schwindelbeschwerden eine Operation als Behandlungsoption erwogen werden. Die Prähabilitation mit Gentamicin-Injektionen in das Mittelohr scheint eine neue Möglichkeit zu sein, das zentrale Nervensystem schon auf den Ausfall des Vestibularorgans vorzubereiten. Durch die ototoxische Wirkung des Gentamicins und den potenziellen Hörverlust, wäre jedoch eine Kombination dieser Prähabilitation mit einem hörerhaltenden Eingriff über den transtemporalen Zugang risikobehaftet. Eine zentrale Kompensation der Schwindelbeschwerden sollte nach dem Eingriff mit einer gezielten Schwindelrehabilitation unterstützt werden. Während bei dieser vor allem physiotherapeutische Übungen angewandt werden, gibt es im Hinblick auf eine Hörrehabilitation schon verschiedene medizintechnische Optionen. Aktuell gibt es vor allem Studien zu den implantierbaren Hörhilfen und neue Daten zu den konservativen Möglichkeiten einer Hörrehabilitation sind eher die Ausnahme. Die Nutzung einer konservativen Hörhilfe sollte jedoch vor dem Entscheid zu einer operativen Lösung über implantierbare Systeme konsequent angewandt werden. Die in dieser Arbeit aufgezeigten positiven Momente bei der Versorgung von VS-Patienten prä- und posttherapeutisch mit herkömmlichen Hörgeräten sollten weiteren Eingang in die klinische Routine finden.
Die molekularen Parameter PSMA-TV und TL-PSMA im 68Ga-PSMA PET/CT leiten sich ab von MTV und TLG im FDG PET/CT. Mit der vorliegenden Arbeit wurden die Grenzen neuer Autosegmentierungsprogramme durch eine maximale Belastung mit großen Tumorvolumina von Patienten unter taxanbasierter Chemotherapie ausgelotet. Die Programme Syngo.via und FIJI kamen zu vergleichbaren Ergebnissen. Patienten mit einem Gleason Score von 8-10 zeigten unter Therapie eine signifikante Zunahme des PSMA-TV und TL-PSMA im Gegensatz zu Patienten mit Gleason Score 6-7b. Ein hoher PSA-Wert korrelierte zu allen Zeitpunkten signifikant mit einem hohen PSMA-TV und TL-PSMA, ebenso korrelierte ein steigender PSA-Wert signifikant mit steigenden Werten in PSMA-TV und TL-PSMA. Patienten mit einem biochemischen Progress und einem Progress nach modifiziertem PERCIST zeigten vor Therapie ein signifikant höheres PSMA-TV und TL-PSMA als Patienten ohne Progress und unter Therapie eine signifikante Zunahme des PSMA-TV und TL-PSMA im Vergleich zu Patienten ohne Progress. Eine Einteilung des Therapieansprechens aller Patienten in CR, PR, SD und PD nach PSMA-TV, TL-PSMA, PSA-Wert und modifiziertem PERCIST stimmte nicht in allen Patienten überein. Ein signifikant kürzeres Gesamtüberleben zeigten lediglich Patienten mit einem nach dem PSA-Wert definiertem Progress. Im praktischen Vergleich der beiden Programme benötigte Syngo.via für eine komplette Segmentierung signifikant mehr Zeit als FIJI, vor allem da der Wechsel von VOI zu VOI signifikant länger dauerte. Unabhängig vom Autosegmentierungsprogramm dauerte eine komplette Segmentierung länger, je größer das PSMA-TV und das TL-PSMA war, je mehr VOIs das Programm automatisch setzte und je mehr VOIs manuell gelöscht und neu gesetzt wurden. In der Gesamtschau bieten PSMA-TV und TL-PSMA in Kombination mit den sich schnell weiterentwickelnden Autosegmentierungs-Programmen die Möglichkeit, auch sehr hohe Tumorlasten des PCas objektiv und vergleichbar zu beschreiben.
Als quantitative Textanalysemethode ist das LDA Topic Modeling in den letzten Jahren in den Digital Humanities weit verbreitet worden, um zahlreiche unstrukturierte Textdaten zu untersuchen. Wenn man LDA Topic Modeling anwendet, muss man mit vielen Faktoren umgehen, die das Ergebnis der Modellierung beeinflussen können. In dieser Dissertation wurde das LDA Topic Modeling, genauer gesagt sechs entscheidende Faktoren, durch Experimente evaluiert, nämlich die Anzahl der Topics, der Hyperparameter Alpha, die Hyperparameter-Optimierung, der Hyperparameter Beta, die Iteration des Gibbs-Samplings und das Chunk-Length. Der Einfluss der sechs Faktoren wurde anhand eines deutschen Zeitungskorpus und eines deutschen Romankorpus aus zwei Perspektiven, der Dokumentklassifikation und der Topic-Kohärenz, untersucht. Ziel ist es, die Frage zu beantworten, unter welchen Umständen das LDA Topic Modeling stabil ist und damit einen Einblick in die Sensitivität der Methode gegenüber Parametereinstellungen zu geben.
Im Zentrum der Arbeit stehen als zwei Werke der hochmittelalterlichen Moraldidaxe: der ‚Welsche Gast‘ sowie die in zeitlicher Nähe entstandenen ‚Winsbeckischen Gedichte‘. Bei aller formalen Unterschiedlichkeit der Texte werden sie dadurch geeint, dass sie sowohl männliches als auch weibliches Verhalten thematisieren, wobei der ‚Welsche Gast‘ in seiner Herren- und Fürstenlehre auch ein älteres Publikum anspricht, während sich die Hofzucht des ‚Welschen Gasts‘ sowie ‚Winsbecke‘ und ‚Winsbeckin‘ auf heranwachsende Adlige beschränken.
Ziel ist es, die Konstruktion von Geschlecht aufzudecken, wobei Analysemethoden der modernen sozialphilosophischen Forschung zum Einsatz kommen. Michel Foucault bietet mit seiner Diskursanalyse ein probates Mittel, gesellschaftliche Zustände und die Konstruktion von Identitäten aufzudecken. Die amerikanische Philosophin Judith Butler greift bei ihren Überlegungen zur Konstruktion von Geschlecht unter anderem auf Foucault zurück und zeigt auf, welche Mechanismen bei der Gestaltung geschlechtlicher Identitäten wirksam werden.
Die Verknüpfung moderner Theorie mit mittelalterlicher Moraldidaxe erweist sich insofern als fruchtbar und sinnvoll, als gerade mittelalterliche (und – diskursiv tradiert – auch ältere) Vorstellungen von Geschlecht bzw. rollenadäquatem Verhalten ihren Niederschlag noch in moderner Ratgeberliteratur (z. B. Mädchenerziehungsschriften der 1950er Jahre) finden.
So kann als Mittel der Analyse auf die von Judith Butler inspirierte Gendertheorie zurückgegriffen werden kann, ohne die Gegebenheiten der mittelalterlichen Literatur und die Restriktionen der Gattung zu vernachlässigen.
Zu diesem Zweck werden in der Arbeit – anders als bislang üblich – die Gesamttexte (und nicht nur besonders auffällige ‚Stellen‘ der Didaxen) hinsichtlich der in ihnen enthaltenen Bilder von Weiblichkeit bzw. Männlichkeit formal und inhaltlich untersucht. Beim ‚Welschen Gast werden zudem die zahlreichen Visualisierungen in die Einzelanalysen und bei den
‚Winsbeckischen Gedichten‘ nicht nur der an Männer und der an Frauen gerichtete Teil, sondern auch die Parodie des Winsbecken miteinbezogen.
Nach einer ausführlichen Klärung der theoretischen und literaturwissenschaftlichen Voraussetzungen (Gender und Genderforschung, Performativität und Performanz, lehrhafte Dichtung im Mittelalter) wird das Korpus nach den Gesichtspunkten
• Redeverhalten
• Körperverhalten
• Emotionales Verhalten, Tugenden und Laster
untersucht und die Ergebnisse in einem Schlußkapitel zusammengefasst.
Die Studie knüpft an das Interesse der feministischen Literaturwissenschaft an, berücksichtigt aber das geschlechterübergreifende Genderkonzept und würdigt im Sinne eines close reading explizit den literarischen Charakter der Texte (strukturelle Performativität) sowie den symbolischen der Abbildungen. Im Ergebnis können Spielräume der grundsätzlich an patriarchaler Hierarchie und ständischer Stabilität orientierten Gattung im Hinblick auf die Genderfrage ausgemacht werden, die Ausbrüche aus den vorgegebenen und damit intelligiblen Rahmungen ermöglichen (z.B. bei den verwendeten Metaphern), aber auch ‚Rückschritte’ demonstrierten (z.B. bei der in einzelnen Illustrationen erkennbaren, im begleitenden Text aber nicht nachweisbaren Misogynie).
Dennoch wird ein männlicher Blick auf eine Welt deutlich, in der die Frau meist als schmückendes Beiwerk fungiert, deren Handlungsmacht sich auf das ‚Häusliche‘ beschränkt. Raumanmaßung steht nur Männern offen, wobei der Radius der Handelnden von Alter und Stand beschränkt wird.
Diese retrospektive Studie an der Universitätsklinik Würzburg diente der Beurteilung der longitudinalen Funktion in Bezug auf die Gesamtmortalität bei Patienten mit HFmrEF und HFrEF. Die Gruppierung erfolgte anhand der jeweiligen Baseline LVEF. Eine weitere Unterteilung erfolgte in eine ischämische oder nicht-ischämische Genese der HF. Die Subgruppen wurden anhand der Baseline klinischen Charakteristika sowie der echokardiographischen Parameter verglichen. Hier ließ sich ein relativ ähnliches Patientenklientel mit vergleichbarem Alter, Geschlecht, BMI sowie kardialen Risikofaktoren zeigen. Signifikante Unterschiede ergab der Vergleich des NYHA-Stadiums, der Nierenfunktion sowie des Auftretens von Myokardinfarkten.
Die Veränderung der LVEF über die Zeit hat einen zentralen Stellenwert zur Evaluation des Outcomes von Patienten mit HFmrEF und HFrEF. Eine Verbesserung der LVEF fand sich signifikant häufiger bei HFrEF Patienten als bei HFmrEF Patienten, welche über die Zeit signifikant häufiger eine stabile LVEF aufwiesen.
Außerdem war nach Auswertung der Überlebenskurven nach Kaplan-Meier in HFmrEF Patienten eine verbesserte oder unveränderte LVEF über die Zeit mit einem besseren Überleben verbunden, vor allem bei Patienten mit ischämischer Ätiologie. In der HFrEF Gruppe konnte gezeigt werden, dass sowohl Patienten mit ischämischer als auch mit nicht-ischämischer Ätiologie bei Vorliegen einer verbesserten oder unveränderten LVEF über die Zeit ein besseres Outcome aufwiesen.
Eine erniedrigte MAPSE bedeutete vor allem bei HFmrEF Patienten mit nicht-ischämischer Ätiologie ein schlechteres Outcome.
Die Ergebnisse dienten unter anderem der weiteren Charakterisierung der HFmrEF und HFrEF Gruppe sowie der Identifikation von Faktoren zur Beurteilung der Veränderung der LVEF über die Zeit und der Prognose des Langzeitüberlebens beider Gruppen. Ziel für die Zukunft sollte sein, auch für HFmrEF Patienten evidenzbasierte Herzinsuffizienz Therapien zu etablieren.
Für den Funktionserhalt nach einer Fragilitätsfraktur ist eine stabile Osteosynthese, welche eine frühfunktionelle Nachbehandlung zur Vermeidung längerer Immobilität erlaubt, mit suffizienter Reposition essenziell. Die stabile Osteosynthese kann in osteoporotischem Knochen jedoch durch dessen schwache biomechanische Eigenschaften limitiert sein. Indem die in-situ-Implantataugmentation mit Knochenzement die Belastbarkeit des Knochens in Implantatnähe verbessert, kann auch in osteoporotischem Knochen eine stabile Osteosynthese erreicht werden.
Ziel dieser Studie war es, eine vielversprechende Formulierung eines Magnesiumphosphatzementes so weiterzuentwickeln, dass deren Anwendung bei der in-situ-Implantataugmentation möglich wurde. In einem zweiten Schritt sollte die Formulierung gegenüber kommerziell erhältlichen Knochenzementen durch die Materialprüfung im Druckversuch und mithilfe eines biomechanischen Testmodells evaluiert werden.
Die Vorversuche offenbarten die Nachteile der konventionellen, wasserbasierten Magnesiumphosphatzementformulierung bei der in-situ-Implantataugmentation: „Filter Pressing“ und eine unpassende Viskosität limitierten die Anwendung. Erst die Formulierung als vorgemischte Magnesiumphosphat-Paste mit Propan-1,2,3,-triol als Bindemittel verbesserte die Injizierbarkeit und ermöglichte eine verlässliche in-situ- Implantataugmentation.
Bei der Zementevaluation zeigte Traumacem™ V+ als PMMA-Zement die höchste Kompressionsfestigkeit im Druckversuch, die höchste Rotationsstabilität in der Torsionsprüfung und eine sehr gute Injizierbarkeit. Paste-CPC und MgPO-Paste zeigten sich in Druckversuch und Torsionsprüfung untereinander vergleichbar, wobei die MgPO-Paste tendenziell eine initial höhere Stabilität aufweist. Für den Parameter Normalisiertes Drehmoment zeigten alle Zementgruppen einen statistisch signifikanten Unterschied zur Kontrollgruppe, was den stabilitätssteigernden Effekt aller verwendeten Knochenzemente demonstriert. Es konnte kein Effekt der in-situ-Implantataugmentation auf Phimax, also auf den, bis zum maximalen Drehmoment gefahrenen Winkel, gefunden werden. Die Korrelation zwischen Drehmoment und Knochendichte zeigte den Zusammenhang zwischen Rotationsstabilität und Knochendichte für die Kontrollgruppe, welcher jedoch bei Zementaugmentation mit Traumacem™ V+ und MgPO-Paste verschwand.
Zusammengefasst wurde in dieser Studie erstmals eine biologisch vorteilhafte MgPO- Paste für den Einsatz bei der in-situ-Implantataugmentation entwickelt und verwendet. Weiter konnte der stabilitätssteigernde Effekt der Zementaugmentation mit dieser MgPO-Paste, sowie mit den Knochenzementen Traumacem™ V+ und Paste-CPC, für TFNA-Schenkelhalsklingen im isolierten Femurkopf-Modell gezeigt werden. Der Einsatz der MgPO-Paste bei der in-situ-Implantataugmentation bedarf bis zur eventuellen Marktreife einer Verbesserung der Injizierbarkeit sowie der Evaluation in klinischen Studien.
Darf es etwas mehr sein? Neuroenhancement im Studium – eine Befragung an Würzburger Hochschulen
(2024)
Neuroenhancement (NE) bezeichnet die Einnahme psychotroper Substanzen mit dem Ziel der geistigen Leistungssteigerung oder Beruhigung. NE wird durch gesunde Perso- nen genutzt. Es besteht somit keine Indikation zur Einnahme psychotroper Wirkstoffe. Zum NE genutzte Substanzen sind z.B. Koffeintabletten, verschreibungspflichtige Medi- kamente oder illegale Substanzen. Die bisherige Forschung findet Hinweise auf einen Zusammenhang zwischen NE und ADHS-Symptomen, einigen Aspekten psychischer Gesundheit, sowie Substanzkonsum. Bisher gibt es keine Forschung zu NE am Hoch- schulstandort Würzburg.
Es wurde eine anonyme online Querschnittsbefragung im ersten Quartal 2021 durchge- führt. Eingeladen waren 5600 Studierende der Julius-Maximilians-Universität Würzburg und der Hochschule für angewandte Wissenschaften Würzburg Schweinfurt. Der Frage- bogen bestand aus 53 Items und enthielt u. a. die folgenden validierten Messinstrumente: ASRS, PSS-10, PHQ-4 und AUDIT-C.
Die Response Rate lag bei 18% (n = 1011). Das Wissen über NE war weit unter den Stu- dierenden verbreitet. Die Prävalenz für Neuroenhancement im Studium lag bei 12.7%. Die drei meistgenannten Substanzen waren Koffeintabletten (6.6%), Cannabis (4.5%) und Methylphenidat (4.3%). Häufigster Anlass für NE war die Prüfungsvorbereitung. Es zeigten sich deutliche Unterschiede zwischen den Fachbereichen, u.a. hinsichtlich der Prävalenz von NE. ADHS-Symptomen, Stress, Ängstlichkeit, und Depressivität waren positiv mit NE assoziiert. Ein stärkerer Effekt ergab sich für den Zusammenhang zwi- schen NE und riskanten Alkoholkonsum bzw. Tabakkonsum. Diese Ergebnisse wurden durch eine binomial logistische Regression bestätigt.
Die konsumierten Substanzen, das Wissen über NE, die Prävalenz von NE und die Gründe für dessen Nutzung fügen sich nahtlos in die bisherige Forschung ein. Auch die Assoziation zwischen ADHS-Symptomen, Stress, Ängstlichkeit, Depressivität, riskan- tem Alkoholkonsum und Tabakkonsum bestätigt bisherige Forschungsergebnisse.
Es konnte gezeigt werden, dass rund ein Zehntel der Studierenden NE bereits genutzt haben. In Anbetracht der gesundheitlichen Gefahren, die mit NE einhergehen ist die Etab- lierung bzw. der Ausbau von Aufklärung-, Beratungs- und Hilfsangeboten für Studie- rende anzustreben sowie weitere Forschung zum Thema indiziert.
Hintergrund: Die therapeutischen Optionen für das gering differenzierte (PDTC) und anaplastische (ATC) Schilddrüsenkarzinom sind limitiert, weshalb diese Erkrankungen überwiegend mit einer schlechten Prognose einhergehen. Lenvatinib (LEN) ist ein Multityrosinkinase-Inhibitor, der unter anderem die Fibroblasten-Wachstumsfaktor-Rezeptoren (FGFR) 1-4 inhibiert und zur Therapie des fortgeschrittenen radiojodrefraktären Schilddrüsenkarzinoms zugelassen ist. Es zeigt sich nur ein geringes Ansprechen auf die Monotherapie bei ATCs, wobei neuere Studien eine therapeutische Überlegenheit der Kombination aus LEN und dem PD-1-Inhibitor Pembrolizumab (PEM) beschreiben.
Material und Methoden: Die Expression von PD-L1 wurde in ATC (n=93)- und PDTC (n=47)-Primärtumorgewebe von 1997-2019 aus fünf deutschen (Universitäts-)Kliniken mittels Immunhistochemie analysiert und mit dem Tumor Proportion Score (TPS) quantifiziert. Der Nachweis von FGFR1-4-mRNA wurde bei 31 ATC- und 14 PDTC-Gewebeproben mittels RNAscope In-situ-Hybridisierung quantifiziert. Als Kontrollgruppe wurde normales Schilddrüsengewebe (NT) und Gewebe von papillären Schilddrüsenkarzinomen (PTC) verwendet. Der primäre Endpunkt war das krankheitsspezifische Überleben (DSS).
Ergebnisse: Eine PD-L1-Expression mit einem TPS ≥50% konnte in 42% der ATC- und in 26% der PDTC-Proben nachgewiesen werden. Die mediane PD-L1-Expression war in ATC-(TPS 30%) signifikant höher im Vergleich zu PDTC-Proben (5%; p<0,01) und NT (0%; p<0,001). 53% der PDTC-Proben zeigten eine PD-L1-Expression ≤5%. Die Expression von FGFR-mRNA war in allen Proben sehr gering, wobei die kombinierte FGFR1-4-Expression in PDTC- und ATC-Gewebe im Vergleich zu normalem Schilddrüsengewebe signifikant höher war (jeweils p<0,001). Es ergab sich keine Assoziation zwischen der PD-L1- und FGFR1-4-Expression mit dem krankheitsspezifischen Überleben.
Schlussfolgerung: Eine hohe PD-L1-Expression in einem großen Anteil der ATCs und einem Viertel der PDTCs, könnte auf eine Rationale zur Therapieentscheidung für Immuncheckpoint-Inhibioren hinweisen. Die FGFR-Expression war in allen Schilddrüsenkarzinomen sehr gering. Der klinisch beobachtete Synergismus von PEM und LEN könnte durch immunmodulatorische Effekte hervorgerufen werden.
In dieser Arbeit wurde durch das immunhistochemische Anfärben von nodalen (Natriumkanäle, NF), paranodalen (Caspr, NF) und internodalen (MBP) Proteinen der in Fingerhautbiopsien vorhanden Nervenfasern untersucht, ob eine Veränderung der typischen Verteilungsmuster dieser Proteine, eine demyelinisierende Polyneuropathie anzeigen kann. Dazu wurden am Universitätsklinikum Würzburg prospektiv 93 Polyneuropathie-Patienten und 25 Kontrollpersonen rekrutiert. Bei allen Patienten wurden Hautstanzbiospien am Zeigefinger durchgeführt. Bei 35 Patienten mit schweren oder unklaren Verläufen, wurden konsiliarisch Nervus suralis Biopsien durchgeführt. Aus einem Abschnitt von 27 dieser Biopsien, konnten im Rahmen dieser Arbeit Zupfnervenpräparate angefertigt und analog zu den Hautbiopsien ausgewertet werden. Aus der Routinediagnostik der Klinik flossen weiterhin die Ergebnisse der elektrophysiologischen Routinediagnostik und der Histologiebefund der Nervus suralis Biopsien in die Auswertung ein.
Zusammenfassend kamen veränderte Natriumkanalbanden in Fingerhautbiopsien signifikant häufiger bei Patienten mit elektrophysiologisch als demyelinisierend befundeten Polyneuropathien, als bei Patienten mit elektrophysiologisch als axonal befundeten Polyneuropathien vor. Vielfach fanden sich veränderte Natriumkanalbanden inmitten para- und internodal unauffälliger Schnürringe und umgekehrt. Diese Beobachtung stützt die bereits in Vorarbeiten vorgeschlagene und in der aktuellen Leitlinie zur Diagnostik für Polyneuropathien aufgegriffene Entität der Paranodopathien (Uncini, Susuki, & Yuki, 2013). Möglich wäre, dass eine veränderte Verteilung der Natriumkanäle die schnelle Leitfähigkeit beeinträchtigen und somit trotz intakter Bemarkung, elektrophysiologisch das Bild einer demyelinisierenden Neuropathie vermittelt. Ein direkter Zusammenhang zwischen dem Auftreten von doppelten und verlängerten Natriumkanalbanden und einzelnen Messwerten (z.B. Amplituden und Latenzzeiten) fand sich nicht. Auch in den Zupfnervenpräparaten der Nervus suralis Biopsien, konnten o.g. Verteilungsmuster untersucht werden. Deren Vorkommen zeigte sich als unabhängig vom elektrophysiologischen und histologischen Befund, von der Ätiologie der PNP und von den gefundenen Veränderungen in den Hautbiopsien des betreffenden Patienten.
Es zeigte sich, dass die unmittelbare postoperative gesundheitsbezogene Lebensqualität erwartungsgemäß deutlich eingeschränkt, jedoch nach circa sechs Monaten wieder auf dem Ausgangsniveau der präoperativen Ebene angekommen war. Sowohl die Symptomskalen als auch die Funktionsskalen zeigten statistisch signifikante Unterschiede der erhobenen Werte bezüglich des Vergleichs der präoperativen zu den postoperativen Daten, dasselbe ließ sich über die Werte im Rahmen der Verlaufskontrolle nach circa sechs Monaten erheben. Eine kurzfristige Einbuße der Lebensqualität durch einen stationären Krankenhausaufenthalt sowie einer operativen Versorgung erscheint logisch. Für die zukünftige Entscheidung vor allem auch für Personen, welche aufgrund einer benignen Leberraumforderung eine operative Versorgung erhalten sollen, ist zu sagen, dass die globale gesundheitsbezogene Lebensqualität postoperativ nach circa sechs Monaten gleich bzw. etwas gebessert ausfiel und somit eine Rechtfertigung der operativen Versorgung auch bei benignen Erkrankungen darstellen kann.
Ein wesentlicher Aspekt der Arbeit ist, dass gezeigt werden konnte, dass auch bei komplexen Lebereingriffen eine schnelle Rekonvaleszenz - mindestens auf das Niveau vor dem Eingriff - innerhalb der ersten sechs Monate zu erwarten ist. Die systematische Erfassung der Lebensqualität hilft die postoperativen Einschränkungen und die Rekonvaleszenz zu normieren.
Die Bauchlagerung von intubierten ARDS-Patient/innen mit einer schlechten Oxygenierung wird laut Leitlinie seit mehreren Jahren als supportive Therapiemaßnahme empfohlen. Im Rahmen der COVID-19 Pandemie wurde nun erstmalig die Bauchlagerung auch bei hypoxämischen, nicht-intubierten Patient/innen untersucht. Diese Fragestellung wurde in der vorliegenden Arbeit mittels einer systematischen Übersichtsarbeit betrachtet. Aufgrund der aktuellen Pandemiesituation wurden neben ARDS-Patient/innen im Allgemeinen insbesondere COVID-19 Patient/innen mit einem akuten Lungenversagen als Subgruppe untersucht.
Am 21.11.2020 wurde eine systematische Suche nach Studien in den Datenbanken MEDLINE, Cochrane COVID-19 Study Register und Living Overview of the Evidence platform durchgeführt. Die Ergebnisse wurden, wo möglich, in Form einer Meta-Analyse zusammengefasst, in Tabellen darstellt oder deskriptiv beschrieben. Das Risiko für Bias wurde jeweils für die eingeschlossenen kontrollierten Studien mittels ROBINS-I beurteilt. Die Vertrauenswürdigkeit der Evidenz der gesamten Arbeit wurde mit Hilfe des GRADE-Ansatzes untersucht.
Insgesamt wurden 30 Studien eingeschlossen, davon 4 kontrollierte Studien, keine RCTs. In 3 der kontrollierten Studien wurde die Bauchlagerung bei COVID-19 Patient/innen untersucht, in einer bei Patient/innen mit einem anderweitig verursachten ARDS. Es ist unklar, ob die Bauchlagerung die Intubationsrate (RR = 0,92; 95% KI: 0,59 - 1,44; I² = 65%; sehr niedrige Vertrauenswürdigkeit der Evidenz), die Mortalität (RR = 0,55; 95% KI: 0,23 - 1,30; I² = 60%; sehr niedrige Vertrauenswürdigkeit der Evidenz) und die Wahrscheinlichkeit für eine Aufnahme auf die Intensivstation (RR = 0,94; 95% KI: 0,54 - 1,63; I2 = 71%; sehr niedrige Vertrauenswürdigkeit der Evidenz) verringern kann. Auch für die anderen betrachteten Endpunkte konnte kein signifikanter Effekt der Bauchlagerung nachgewiesen werden Im Vergleich der Subgruppen „Nicht-COVID-19“ (8 Studien) und „COVID-19“ (22 Studien) konnten in Bezug auf alle betrachteten Endpunkte keine relevanten Unterschiede festgestellt werden.
Insgesamt ist die Evidenz nicht ausreichend, um Vor- und Nachteile der Bauchlagerung für nicht-intubierte ARDS Patient/innen gegenüber der üblichen Rückenlagerung aufzuzeigen und diese für die Praxis zu empfehlen.
Ziele: Das Ziel dieser Dissertation ist es, die empirischen antibiotische Therapien (PAT) bei komplizierten intraabdominellen Infektionen (cIAI) in den Jahren 2016 – 2018 in einem großen deutschen Maximalversorger zu evaluieren. Aktuelle Studien legen nahe, dass viele Patienten keine Nachteile durch kürzere Therapien mit schmaler wirksamen Antibiotika oder das vermeiden einer nicht notwendigen antibiotischen Therapie haben.
Methoden: Es wurde eine retrospektive Kohortenstudie durch Analyse von elektronischen Patientenakten an einem 1500-Betten-Universitätsklinikum in Deutschland durchgeführt, bei der die Dauer der Antibiotikatherapie nach Notfalloperationen erhoben und mit antibiotischen Leitlinien durch die hausinterne Antibiotic-Stewardship-Abteilung (AMS) verglichen.
Ergebnisse: 767 Patienten konnten eingeschlossen werden, davon erhielten 404 (52.7%) eine PAT. Die Gesamtanzahl der Therapietage pro 100 Patiententagen ging von 47,0 auf 42,2 Tage zurück (p = 0,035) ohne einen Anstieg an Komplikationen. Patienten ohne Sepsis, bei denen eine initiale chirurgischer Fokuskontrolle möglich war profitierten nicht von einer Therapiedauer über 4 Tage (160 vs 100 Patienten). Bei Patienten, bei denen diese Bedingungen nicht gegeben waren, zeigte sich ebenfalls kein Vorteil bei längeren Behandlungen (über >7 Tage, 74 lang vs. 32 kurz behandelte Patienten). Es zeigte sich ebenfalls kein Vorteil von empirischen Therapien mit Carbapenem statt mit Piperacillin-Tazobactam (n=51 C vs n=40 vs Pip/Taz).
Schlussfolgerung: Die Reduktion unnötiger, zu breiter und zu langer antibiotischer Therapien bei cIAI ist ohne einen Anstieg der postoperativen Komplikationen möglich. Weitere RCTs sind notwendig, um das Wissen um sichere Behandlungen zu vergrößern.
Ziel dieser Dissertation ist es, etwaige Gemeinsamkeiten und Unterschiede hinsichtlich der Distribution und Intensität von Brandverletzungen bei suizidaler Selbstverbrennung im Freien in Abhängigkeit von der jeweiligen Körperposition zum Auffindezeitpunkt anhand der Aktenlage herauszuarbeiten. Das Studienkollektiv umfasst 38 Fälle
aus 9 deutschen rechtsmedizinischen Instituten, darunter 13 (34,2 %) weibliche und 25
(65,8 %) männliche Suizidenten/-innen im Alter von 18 – 77 Jahren. Neben einer deskriptiven visuellen Analyse erfolgt die Auswertung der Verteilung der Verbrennungen mittels
der Software BurnCase 3D, die es ermöglicht, eine Sortierung der einzelnen Körperbereiche nach deren durchschnittlicher Verbrennungsintensität innerhalb verschiedener
Cluster für die unterschiedlichen Auffindepositionen am Tatort (Rückenlage, Bauchlage,
Seitenlage, Aufrecht, Sitzend) vorzunehmen.
Am ehesten auf das in aufrechter Haltung beginnende Brandgeschehen zurückzuführen ist eine clusterübergreifend auftretende, intensive und nach kranial an Intensität
abnehmende Verbrennung des Halses sowie der lateralen und perioralen Kopfbereiche.
Geringe Verbrennungsfolgen weisen die distalen unteren Extremitäten sowie die Auflageflächen des Körpers auf dem Untergrund auf. Es zeigt sich eine Beeinflussung der lokalen Verbrennungstiefe durch ein hohes Fettgewebevorkommen. Ebenfalls clusterübergreifend können verstärkte Brandwirkungen an den Oberschenkelinnenseiten festgestellt
werden. In Rücken- und Bauchlage liegt zudem eine höhere Verbrennungsintensität an
den Flanken, den Arminnenseiten und im Unterbauchbereich vor. Bei in Seitenlage verbrannten Körpern ergeben sich Hinweise darauf, dass die nach oben gerichtete Körperseite vermehrt Verbrennungen aufweist. In aufrechter und sitzender Position konzentriert
sich der Brandfokus überwiegend auf Torso, Hals und Kopf. Zusätzlich wurde eine Betrachtung des Entstehungsmusters kutaner Hitzerisse durchgeführt. Hier ergaben sich
Übereinstimmungen u.a. mit dem Verlauf der Hautfaltlinien nach Pinkus. Ein Körperschema mit Abbildung der beobachteten Orientierungen der Risse wurde angefertigt.
Die wichtigsten Limitationen ergeben sich aus einer geringen Fallzahl, einer fotografischen Dokumentation, die nicht alle Körperbereiche in ausreichender Qualität und
Detailliertheit abdeckt, sowie dem subjektiven Bias hinsichtlich der Bewertung der Verbrennungsintensitäten.
Hintergrund: Depressionen zählen zu den häufigsten psychischen Erkrankungen. Depressive Symptome umfassen beeinträchtigte kognitive Funktionen, vegetative Beschwerden und ein verändertes emotionales Erleben. Die defizitäre Wahrnehmung interner körperlicher Signale wird sowohl mit der Pathogenese der Depression als auch mit Angststörungen in Verbindung gebracht. Interozeptive Genauigkeit (IAc) beschreibt dabei die Fähigkeit, körperliche Empfindungen wie den eigenen Herzschlag akkurat wahrzunehmen und wird mit einer Herzwahrnehmungsaufgabe erfasst. In bildgebenden Verfahren wie der funktionellen Magnetresonanztomografie (fMRT) war eine niedrigere IAc mit einer verringerten Inselaktivität assoziiert. Während der Ruhezustandsmessung des Gehirns (resting-state fMRT) kann in Abwesenheit einer Aufgabe die intrinsische Aktivität des Gehirns gemessen werden. Dies ermöglicht die Identifizierung von kortikalen Netzwerken. Depressive Patienten weisen eine veränderte funktionelle Konnektivität innerhalb und zwischen einzelnen Netzwerken wie dem Salience Network (SN), welchem die Insel zugerechnet wird, und dem Default Mode Network (DMN) auf. Bisherige Studien, in denen überwiegend jüngere depressive Patienten untersucht wurden, kamen jedoch hinsichtlich der IAc und den kortikalen Netzwerken zu inkonsistenten Ergebnissen. Insbesondere ist unklar, inwieweit sich die IAc nach einem Therapieansprechen verändert, von der Herzratenvariabilität (HRV) moduliert wird und welche Auswirkungen dies auf die funktionelle Konnektivität kortikaler Netzwerke hat.
Ziele: Eine veränderte IAc und HRV wie auch funktionelle Konnektivitätsunterschiede im DMN und SN könnten Biomarker der Depression darstellen. Im Rahmen einer Längsschnittuntersuchung wurde getestet, ob ältere depressive Patienten über eine verringerte IAc, eine geringere HRV und über eine veränderte funktionelle Konnektivität im SN sowie DMN verfügen. Darüber hinaus sollte erforscht werden, in welchem Ausmaß sich Patienten, die auf die Behandlung ansprachen (Responder), von sogenannten Non-Respondern in Bezug auf die IAc, die HRV, das SN und das DMN unterschieden.
Methoden: In Studie 1 (Baseline) wurden 30 größtenteils medizierte, schwer depressive Patienten (> 50 Jahre) und 30 gesunde Kontrollprobanden untersucht. Die IAc wurde in einer Herzwahrnehmungsaufgabe ermittelt und die HRV bestimmt. Zusätzlich wurde eine resting-state fMRT durchgeführt. Eine funktionelle Konnektivitätsanalyse für Saatregionen im SN und DMN wurde mit einem saatbasierten Ansatz (seed-to-voxel) durchgeführt. Für eine Subgruppenanalyse wurde die Patientengruppe in ängstlich-depressive und nicht-ängstlich depressive Patienten unterteilt.
In Studie 2 (sechs Monate Follow-up) wurde die Studienkohorte nochmals untersucht. Es nahmen 21 Personen der Patientengruppe und 28 Probanden der Kontrollgruppe teil. Wiederum wurden die IAc und die HRV bestimmt. Außerdem fand eine resting-state fMRT-Messung statt. Die Patientengruppe wurde unterteilt in depressive Responder und Non-Responder.
Ergebnisse: In Studie 1 zeigten depressive Patienten eine funktionelle Hypokonnektivität zwischen einzelnen Saatregionen der Insel (SN) und Teilen des superioren frontalen Gyrus, des supplementärmotorischen Cortex, des lateralen okzipitalen Cortex sowie des Okzipitalpols. Zudem wiesen depressive Patienten zwischen der Saatregion im anterioren Teil des DMN und der Insel sowie dem Operculum eine erhöhte funktionelle Konnektivität auf. Die Gruppen unterschieden sich nicht in der IAc und der HRV. Ängstlich-depressive Patienten zeigten eine höhere funktionelle Konnektivität innerhalb der Insel als nicht-ängstlich depressive Patienten, jedoch zeigten sich keine Unterschiede in der IAc und der HRV.
In Studie 2 wiesen depressive Non-Responder im Vergleich zu Respondern eine Hyperkonnektivität zwischen dem posterioren DMN und dem Frontalpol sowie zwischen dem posterioren DMN und temporalen Arealen im SN auf. Keine funktionellen Konnektivitätsunterschiede zeigten sich für die Saatregionen im SN. Depressive Responder, Non-Responder und die Kontrollprobanden unterschieden sich in ihrer IAc und HRV nicht.
Schlussfolgerungen: Die Ergebnisse der Studien unterstreichen, dass bei depressiven Patienten, Respondern und Non-Respondern Unterschiede in der intrinsischen Gehirnaktivität funktioneller Netzwerke bestehen, jedoch nicht in der akkuraten Wahrnehmung des eigenen Herzschlages und der HRV. Therapeutische Interventionen, die auf eine Verbesserung der IAc abzielen, könnten insbesondere für Non-Responder dennoch eine zusätzliche Behandlungsmöglichkeit darstellen. Für eine personalisierte Medizin könnte die weitere Erforschung von kortikalen Netzwerken einen wesentlichen Beitrag leisten, um ein individuelles Therapieansprechen zu prädizieren.
Im sechsten Semester des Medizinstudiums an der Julius-Maximilians-Universität Würzburg findet das verpflichtende Praktikum „Impfkurs“ statt. Im Rahmen dieses Kurses wurde vom Sommersemester 2020 bis zum Sommersemester 2021 ein standardisierter online Fragebogen erhoben, der unter anderem demographische Daten sowie Expositionsmöglichkeiten gegenüber SARS-CoV-2 im privaten, beruflichen und universitären Umfeld erfragte. Zusätzlich wurde im gleichen Zeitraum der SARS-CoV-2 Serostatus der Medizinstudierenden erhoben und ausgewertet und dieser mit den Daten des Fragebogens zusammengeführt. Dafür wurden Blutproben entnommen, welche im Labor des Instituts für Virologie der Universität Würzburg mittels Western Blot auf IgG/IgM/IgA Antikörper gegen SARS-CoV-2 untersucht wurden.
COVID-19 Patientinnen und Patienten haben ein hohes thrombotisches Risiko. Die
Sicherheit und Wirksamkeit verschiedener Antikoagulationsschemata bei COVID-19
Patientinnen und Patienten sind unklar. Acht RCTs mit 5580 Patientinnen und Patienten
wurden identifiziert, wovon zwei RCTs Antikoagulation in halbtherapeutischer und sechs
RCTs Antikoagulation in therapeutischer Dosierung mit der Standard
Thromboembolieprophylaxe verglichen haben. Die halbtherapeutische Antikoagulation
kann wenig oder gar keinen Einfluss auf thrombotische Ereignisse oder Todesfälle haben
(RR 1,03, 95% KI 0,86-1,24), kann aber schwere Blutungen (RR 1,48, 95% KI 0,53-4,15) bei
mittelschweren bis schweren COVID-19 Patientinnen und Patienten verstärken.
Therapeutische Antikoagulation kann thrombotische Ereignisse oder den Tod bei
Patientinnen und Patienten mit mittelschwerem COVID-19 (RR 0,64, 95% KI 0,38-1,07)
verringern, kann aber bei Patientinnen und Patienten mit schwerer Erkrankung (RR 0,98,
95% KI 0,86-1,12) wenig oder keine Wirkung haben. Das Risiko schwerer Blutungen kann
unabhängig vom Schweregrad der Erkrankung zunehmen (RR 1,78, 95% KI 1,15-2,74). Die
Evidenzsicherheit ist immer noch gering. Mäßig betroffene COVID-19 Patientinnen und
Patienten können von einer therapeutischen Antikoagulation profitieren, jedoch ist das
Blutungsrisiko erhöht.
Im Rahmen des interdisziplinären Promotionsschwerpunkts Resilienzfaktoren der Schmerzverarbeitung des evangelischen Studienwerks in Zusammenarbeit mit der Julius-Maximilians-Universität Würzburg und der Otto-Friedrich-Universität Bamberg untersuche ich in diesem Promotionsprojekt den Einfluss von Sicherheit auf die Schmerzverarbeitung. Es ist bekannt, dass die Schmerzverarbeitung durch Emotionen moduliert werden kann. Man geht davon aus, dass negative Emotionen den Schmerz in der Regel verstärken, während positive Emotionen zu einer Schmerzreduktion führen. Frühere Studien fanden heraus, dass die Erwartung eines aversiven Ereignisses zu Bedrohung und stärkeren Schmerzen führt. Es stellt sich die Frage, ob das Gegenteil von Bedrohung, nämlich Sicherheit, zu einer Verringerung der Schmerzen führen kann. Um diese Hypothese zu untersuchen, habe ich drei Experimente an gesunden ProbandInnen durchgeführt.
Das regulatorische Gerüst-Protein LASP1, welches aus der Krebsforschung bekannt ist, wurde 2012 in humanen Makrophagen, den Protagonisten der Atherosklerose nachgewiesen. LASP1 ist durch seine Lokalisation an dynamischen Aktinskelettkonstruktionen (vgl. Invadopodien, Podosomen), nachweislich an Zellmigration, Proliferation und Invasionsfähigkeit bestimmter Tumorzellen beteiligt. Aufgrund einer großen Schnittmenge der Entstehungsmechanismen und zugrundeliegenden Signalwegen von Krebserkrankungen und Atherosklerose wurde LASP1 im Zusammenhang der Atherosklerose untersucht. In einem 16 Wochen Hochfettdiätversuch zeigten LASP1.Ldlr-/--Mäuse mehr atherosklerotische Läsionen in der Gesamtaorta als Ldlr-/--Tiere, was eine athero-protektive Rolle von LASP1 nahelegt. Passend hierzu führte Stimulation mit oxLDL in Makrophagen zu einer Hochregulation von LASP1. Zusätzlich internalisierten LASP1-/--Makrophagen signifikant mehr oxLDL im Vergleich zu LASP1-exprimierenden Zellen. Analog zu den Daten aus der Krebsforschung konnte eine reduzierte endotheliale Adhäsion sowie chemotaktische Migration von Ldlr.LASP1-/--Monozyten im Vergleich zu Ldlr-/-- Monozyten festgestellt werden. Dies ließe isoliert betrachtet eine pro-atherogene Rolle von LASP1 vermuten. Ein Nachweis von LASP1 im Zellkern von BMDMs konnte, zusätzlich zum fehlenden Shuttelproteinpartner ZO-2, nicht erbracht werden. Die Interaktion von LASP1 mit Transkriptionsfaktoren scheint daher unwahrscheinlich. Kongruent mit diesen Ergebnissen zeigte sich keine Veränderung der Transkription, der Proteinexpression sowie Sekretion von TNF! und ADAM17 durch den LASP1-KO. Insgesamt kommt LASP1 eine zweifellos komplexe Rolle in der Atherogenese zu. Die Ergebnisse der HFD-Versuche legen nahe, dass die primär anti-atherosklerotischen Einflüsse von LASP1 in vivo gegenüber den eher pro-atherosklerotischen Effekten des Proteins in vitro überwiegen.
Ziel der vorliegenden Arbeit ist es, „Lanfranks ‚Chirurgia parva‘ in der Abschrift Konrad Schrecks von Aschaffenburg“1 anhand der von Ralf Vollmuth in seiner Habilitationsschrift „Traumatologie und Feldchirurgie an der Wende vom Mittelalter zur Neuzeit“ erarbeiteten Strukturvorgabe inhaltlich zu erschließen. Durch die Aufarbeitung verschiedener chirurgischer Fachbücher und Manuale unter Verwendung einer gemeinsamen Strukturvorlage soll ermöglicht werden, medizinhistorische Quellen kritisch-kontrastiv zu vergleichen. Das bedeutet, dass die Quellen zuerst ediert und anschließend gegebenenfalls übersetzt werden müssen. Im nächsten Schritt werden die verwendeten Arzneimittel – pflanzlicher, tierischer, mineralischer Herkunft – identifiziert und bestimmt. Im Anschluss werden Monographien mit den bestimmenden Inhaltsstoffen und Eigenschaften
erstellt. Anhand dieser Pflanzen- und Arzneistoffmonographien, die im Sinne einer Datenbank aufeinander aufbauen, sollte es dann möglich sein, unter modernen pharmakologischen Gesichtspunkten die Wirksamkeit der verwendeten Arzneimittel zu erschließen.
Eine ausreichende Zahl von Quellen, die nach einer gemeinsamen Strukturvorlage bearbeitet wurden, kann es schließlich ermöglichen, zu beurteilen, welche der beschriebenen Anwendungen repräsentativ waren, welche Außenseiterstellung einnahmen oder nur theoretische Ansätze bildeten, die praktisch keine Verwendung fanden.
Komplementärmedizinische Angebote in der Onkologie erleben eine hohe Nachfrage. Diese Studie sollte klären, ob bei Patienten ein Mehrbedarf an ganzheitlichen, tagesklinischen Angeboten besteht. Im Rahmen dieser Fragebogen-basierten Analyse sollten Zielgruppen identifiziert werden, die besonders hiervon profitieren könnten. Mithilfe eines Fragebogens wurden zwischen 08/2019 und 10/2020 294 ambulant behandelte onkologische Patienten des Comprehensive Cancer Centers Mainfranken an der Universitätsklinik Würzburg befragt. Der Fragebogen ist angelehnt an das etablierte Curriculum Mind-Body-Medizin der Kliniken Essen-Mitte und umfasst zehn Untergruppen. Statistisch signifikante Zusammenhänge wurden durch Anwendung des Chi-Quadrat Tests ermittelt. In allen untersuchten Lebensbereichen fanden sich Hinweise auf einen Mehrbedarf an komplementärmedizinischen Angeboten. Ein Drittel der Patienten gab an, aus eigener Kraft keine überdauernden Lebensstiländerungen herbeiführen zu können. Das höchste Gesundheitsbewusstsein zeigte sich in den Bereichen Ernährung, Bewegung und Entspannung. Trotzdem führte ein Großteil der Befragten empfohlene Maßnahmen nicht durch. Insbesondere die Bereiche Schlaf, Energielevel und psychische Belastung wiesen das größte Verbesserungspotential auf. Defizite in diesen Bereichen beeinflussten sich gegenseitig und konnten mit Unzufriedenheit und negativen Gedanken sowie geringer Veränderungsmotivation in Verbindung gebracht werden. Besonders betroffen waren erwerbstätige Patienten im Alter zwischen 40-65 Jahren. Frauen zeigten sich deutlich motivierter als Männer komplementärmedizinische Angebote zu nutzen. Gemäß unseren Ergebnissen und evidenzbasierten Empfehlungen der S3-Leitlinie Komplementärmedizin ergibt sich ein Mehrbedarf nach folgenden Angeboten: Supervidierte Sportprogramme, MBSR, Tai Chi/ Qigong, individuelle Ernährungsberatung und Selbsthilfegruppen für Angehörige. Durch Vermittlung von Gesundheitsbewusstsein sollten insbesondere Patientengruppen motiviert werden, die aus eigener Kraft ihre Situation nicht verbessern können. Um den Erfolg von gesundheitsfördernden Lebensstiländerungen überdauernd zu sichern, ist weitere Unterstützung nötig.
Das humane Respiratorische Synzytial-Virus (RSV) gilt als wichtiger Krankheitserreger für Säuglinge und Kleinkinder sowie für ältere Personen und immunsupprimierte Patienten. Krankheitssymptome und teils schwerwiegende Verläufe werden dabei eher einer Immunpathogenese zugeschrieben als der Virusvermehrung selbst. Aus Ermangelung eines adäquaten Tiermodells wird häufig das RSV-verwandte Pneumonievirus der Maus (PVM) als Ersatzmodell für schwere Pneumovirusinfektionen verwendet.
In dieser Dissertation wurde zum einen die spatiotemporale Rekrutierung von zellulären Komponenten der angeborenen und adaptiven Immunantwort im Verhältnis zum Verlauf einer PVM-Infektion in immunkompetenten und immunsupprimierten Wirten untersucht. Zum anderen wurde die Pathogenese einer Pneumovirusinfektion anhand des PVM-Modells in Mauslinien mit definierten Immundefizienzen analysiert.
Wie bereits in einer früheren Untersuchung ermittelt, korrelierte die Rekrutierung von CD8+ T-Lymphozyten mit der Viruseliminierung (Frey et al., 2008). B-Lymphozyten wurden aktiv in das Lungengewebe PVM infizierter C57BL/6-Mäuse rekrutiert, wobei sie perivaskuläre und peribronchiale Foki, die ebenfalls CD4+ T-Zellen enthielten, bildeten. Dies könnte auf die Bildung tertiärer lymphoider Gewebe hindeuten. Die Rekrutierung von Zellen der angeborenen Immunantwort (NK-Zellen, neutrophile Granulozyten) geschah parallel bzw. verzögert zur Virusvermehrung und damit eher spät während der Infektion. Die Rekrutierung von eosinophilen Granulozyten erfolgte erst in der Eliminationsphase der PVM-Infektion zusammen mit CD4+-T-Zellen. Zusätzlich wurde ermittelt, dass Alveolarmakrophagen (AMΦ) in vivo mit PVM infiziert und dabei transient depletiert wurden. Die Depletion der AMΦ schien dabei nicht durch Lymphozytenpopulationen zu erfolgen.
Die Charakterisierung der PVM-Infektion bei Mäusen mit definierten Immundefizienzen ergab, dass B-Lymphozyten zur partiellen Viruskontrolle in T-Zell-defizienten Mäusen beitragen und dadurch zur Protektion vor letalen Verläufen bei diesen Mäusen führen. Die Letalität bei diesen Mäusen, insbesondere in Abwesenheit von funktionellen B-Zellen, war mit Kontrollverlust über die Virusvermehrung assoziiert. B-Lymphozyten
2
wurden effizient in das infizierte Lungengewebe von T-Zell-defizienten Mäusen rekrutiert. Das Serum T-Zell-defizienter Mäuse wies eine PVM-neutralisierende Aktivität auf, die mit dem Erscheinen PVM-spezifischer IgM-Antikörper, T-Zell-unabhängig synthetisiert, korrelierte. IgG-Antikörper waren jedoch zu diesen Zeitpunkten (14 d.p.i.) nicht nachweisbar. Dies wurde möglicherweise durch unvollständigen oder verzögerten Reifungsprozess von B-Lymphozyten in T-Zell-defizienten Mäusen reflektiert, da verschiedene Antikörperklassen, wie IgM- und IgG-Antikörper zeitgleich exprimiert wurden.
Eine hohe Heterogenität bzgl. der klinischen Symptome und dem Ausgang der Infektion schien außerdem ein Kennzeichen von PVM-Infektionen unter bestimmten Immundefizienzen zu sein. Der adoptive B-Zell-Transfer in B6.Rag1-/--Mäuse verändert die Krankheitsverläufe nach PVM-Infektion, da einige B-Zell-transplantierte Mäuse ohne klinische Symptome zu zeigen überlebten und andere zwar Gewicht verloren und die Versuchsabbruchkriterien erreichten, aber die Heterogenität der Krankheitsverläufe reduziert war. Adoptiv transferierte B-Lymphozyten wurden außerdem in lymphatische Organe und in infiziertes Lungengewebe rekrutiert und waren in der Lage zu Plasmazellen zu reifen. Es gibt somit erste Indizien, dass B-Zellen zu einem Schutz bei einer akuten PVM-Infektion beitragen.
Die Alveoläre Echinokokkose (AE) ist eine tödliche Infektionserkrankung, die durch den parasitären Plattwurm Echinococcus multilocularis verursacht wird. Genomanalysen von E. multilocularis ergaben ein Gen, das laut Vorhersage für eine DyP-Typ Peroxidase codiere. Ziel dieser Arbeit ist die biologische Funktion des codierten Enzyms besser zu verstehen und Hinweise auf eine mögliche Rolle in der Abwehr von Reaktiven Sauerstoffspezies (ROS) zu erlangen.
Das Gen wurde heterolog in E. Coli exprimiert und molekulare Charakteristika des Gens mit bioinformatischen und molekularbiologischen Methoden untersucht. Quantitative RT-PCR Untersuchungen gaben Aufschluss über das Transkriptprofil von emipox in unterschiedlichen Entwicklungsstadien von E. mulitlocularis. Mittels Whole-Mount In Situ-Hybridisierung (WMISH) wurden die Transkripte zudem lokalisiert und ihre Beziehung zum Stammzellsystem von E. multilocularis näher untersucht.
Die Zugehörigkeit von EmIPOX zur Gruppe der DyP-Typ Peroxidasen wurde bestätigt. Homologe beim Menschen kommen nicht vor. Es konnte nachgewiesen werden, dass Transkripte von emipox auch, aber keinesfalls ausschließlich, in Stammzellen vorliegen. Überdurchschnittlich viele Transkripte liegen im aktivierten Protoscolex und im Metacestoden ex vivo aus einer infizierten Wirtsleber vor. Untersuchungen zur Enzymaktivität von EmIPOX zeigten neben einer Peroxidase- auch eine Katalaseaktivität.
Die vorliegende Arbeit ist die erste Charakterisierung einer DyP-Typ Peroxidase bei Tieren. Sie legt nahe, dass EmIPOX eine Rolle in der Entgiftung von ROS in E. multilocularis spielt und stellt den Charakter von EmIPOX als potenzieller pharmakologischer Zielstruktur heraus.
Sepsis ist ein häufiges und akut lebensbedrohliches Syndrom, das eine Organfunktionsstörung in Folge einer dysregulierten Immunantwort auf eine Infektion beschreibt. Eine frühzeitige Diagnosestellung und Therapieeinleitung sind von zentraler Bedeutung für das Überleben der Patient:innen. In einer Pilotstudie konnte unsere Forschungsgruppe mittels Durchflusszytometrie eine ausgeprägte Hyporeaktivität der Thrombozyten bei Sepsis nachweisen, die einen potenziell neuen Biomarker zur Sepsis-Früherkennung darstellt. Zur Evaluation des Ausmaßes und Entstehungszeitpunktes der detektierten Thrombozytenfunktionsstörung wurden im Rahmen der vorliegenden Arbeit zusätzlich zu Patient:innen mit Sepsis (SOFA-Score ≥ 2; n=13) auch hospitalisierte Patient:innen mit einer Infektion ohne Sepsis (SOFA-Score < 2; n=12) rekrutiert. Beide Kohorten wurden zu zwei Zeitpunkten (t1: <24h; t2: Tag 5-7) im Krankheitsverlauf mittels Durchflusszytometrie und PFA-200 untersucht und mit einer gesunden Kontrollgruppe (n=28) verglichen.
Phänotypische Auffälligkeiten der Thrombozyten bei Sepsis umfassten: (i) eine veränderte Expression verschiedener Untereinheiten des GPIb-IX-V-Rezeptorkomplexes, die auf ein verstärktes Rezeptor-Shedding hindeutet; (ii) ein ausgeprägtes Mepacrin-Beladungsdefizit, das auf eine zunehmend reduzierte Anzahl von δ-Granula entlang des Infektion-Sepsis Kontinuums hinweist; (iii) eine Reduktion endständig gebundener Sialinsäure im Sinne einer verstärkten Desialylierung. Die funktionelle Analyse der Thrombozyten bei Sepsis ergab bei durchflusszytometrischer Messung der Integrin αIIbβ3-Aktivierung (PAC-1-Bindung) eine ausgeprägte generalisierte Hyporeaktivität gegenüber multiplen Agonisten, die abgeschwächt bereits bei Infektion nachweisbar war und gemäß ROC-Analysen gut zwischen Infektion und Sepsis diskriminierte (AUC >0.80 für alle Agonisten). Im Gegensatz dazu zeigten Thrombozyten bei Sepsis und Analyse mittels PFA-200 unter Einfluss physiologischer Scherkräfte eine normale bis gar beschleunigte Aggregation.
Die Reaktivitätsmessung von Thrombozyten mittels Durchflusszytometrie stellt weiterhin einen vielversprechenden Biomarker für die Sepsis-Früherkennung dar. Für weitere Schlussfolgerungen ist jedoch eine größere Kohorte erforderlich. In nachfolgenden Untersuchungen sollten zudem mechanistische Ursachen der beschriebenen phänotypischen und funktionellen Auffälligkeiten von Thrombozyten bei Infektion und Sepsis z.B. mittels Koinkubationsexperimenten untersucht werden.
Die Dissertation beschäftigt sich mit der Analyse von oxidischen Nanostrukturen. Die Grundlage der Bauelemente stellt dabei die LaAlO3/SrTiO3-Heterostruktur dar. Hierbei entsteht an der Grenzfläche beider Übergangsmetalloxide ein quasi zweidimensionales Elektronengas, welches wiederum eine Fülle von beachtlichen Eigenschaften und Charakteristika zeigt. Mithilfe lithographischer Verfahren wurden zwei unterschiedliche Bauelemente verwirklicht. Dabei handelt es sich einerseits um einen planaren Nanodraht mit lateralen Gates, welcher auf der Probenoberfläche prozessiert wurde und eine bemerkenswerte Trialität aufweist. Dieses Bauelement kann unter anderem als ein herkömmlicher Feldeffekttransistor agieren, wobei der Ladungstransport durch die lateral angelegte Spannung manipuliert wird. Zusätzlich konnten auch Speichereigenschaften beobachtet werden, sodass das gesamte Bauelement als ein sogenannter Memristor fungieren kann. In diesem Fall hängt der Ladungstransport von der Elektronenakkumulation auf den lateralen potentialfreien Gates ab. Die Memristanz des Nanodrahts lässt sich unter anderem durch Lichtleistungen im Nanowattbereich und mithilfe von kurzen Spannungspulsen verändern. Darüber hinaus kann die Elektronenakkumulation auch in Form einer memkapazitiven Charakteristik beobachtet werden. Neben dem Nanodraht wurde auch eine Kreuzstruktur, die eine ergänzende ferromagnetischen Elektrode beinhaltet, realisiert. Mit diesem neuartigen Bauteil wird die Umwandlung zwischen Spin- und Ladungsströmen innerhalb der nanoskaligen Struktur untersucht. Hierbei wird die starke Spin-Bahn-Kopplung im quasi zweidimensionalen Elektronengas ausgenutzt.
ICIs sind inzwischen integrales Therapiemittel vieler Tumoren, selbst in nicht metastasierten Stadien. Das Management von dabei eventuell entstehenden Nebenwirkungen bleibt wichtiger Bestandteil der Therapie vor allem im fortgeschrittenen Alter. Retrospektive Untersuchungen wie unsere tragen dazu bei, das in vielen klinischen Studien unterrepräsentierte Patientenkollektiv älterer Patienten in den klinischen Alltag sowie in Therapieentscheidungen und -planungen zu integrieren.
Der primäre Studienendpunkt unserer Arbeit unterstützt wichtige Erkenntnisse anderer Studien, dass irAEs insgesamt unter älteren Patienten nicht häufiger auftreten. Zwischen allen drei Altersklassen von ~55, ~70 und ~80 Jahren zeigten sich keine signifikanten Unterschiede im Auftreten von irAEs aller Grade, wobei irAEs Grad III/IV etwas häufiger bei ~80-Jährigen auftraten. In unserem Fall stellten wir fest, dass auftretende irAEs im Alter häufiger behandelt wurden, und dass die Immuntherapie häufiger pausiert oder abgebrochen wurde. Zudem war der Anteil an Therapieabbrüchen unter den älteren Patienten wegen bestimmter Ereignisse wie TRAEs und dem Einsatz von Glukokortikoiden höher als bei jüngeren Patienten.
Die Ergebnisse unserer Studie deuten außerdem darauf hin, dass selbst unter Polypharmazie und Multimorbidität irAEs nicht häufiger bei Älteren auftraten. Ebenso können wir die interessante Beobachtung verzeichnen, dass Patienten mit >5 Medikamenten und gleichzeitig >5 Erkrankungen signifikant mehr irAEs Grad III/IV aufwiesen oder mehr Patienten Glukokortikoide verabreicht bekommen haben. Auch der Anteil an Interventionsbedarf oder Therapieabbruch war hier in allen Altersklassen höher. Es stellt sich die Frage, inwiefern hohes Alter, Komorbidität und Polypharmazie Risikofaktoren für Interventionsbedarf oder Therapieabbruch in der Immuntherapie sind, und ob ihnen eher besondere Gewichtung als Risikofaktor zukommt als dem Alter selbst.
Das Masernvirus (MV) kann in Erkrankten eine schwere, langanhaltende Immunsuppression verursachen, wodurch Infektionen mit opportunistischen Pathogenen begünstigt werden. Diese basiert auf einer Paralyse der hämatopoetischen Zellen, welche das Virus durch Kontakt eines viralen Glykoproteinkomplexes zu einem unbekannten RezeptorX auf der Zell- Oberfläche induzieren kann. Kerncharakterisitika hiervon sind unter anderem die Herabregulation der Akt-Kinase-Phosphorylierung, die Inhibition der zellulären Proliferation und die Aktivierung der neutralen Sphingomyelinase 2 (NSM2).
In einem kinetischen Phosphoproteom konnten zwei potentielle Interaktionsrezeptoren des MV identifiziert werden: CD43 und P2X3. Das hochglykosylierte Oberflächenmolekül CD43 ist auf hämatopoetischen Zellen ubiquitär exprimiert und reguliert in T-Zellen deren Überleben, Proliferation, Aktivierung, Migration und Adhäsion. P2X3 wird in hämatopoetischen Zellen nur in geringem Maße exprimiert. Seine funktionelle Bedeutung ist in diesem Kompartiment nicht bekannt. Beide Kandidaten wurden mittels CRISPR/Cas9 Verfahren einzeln oder kombiniert aus Jurkat-T-Zellen ablatiert, welche nachfolgend nach MV-Kontakt hinsichtlich der oben erwähnten MV-modulierten Parameter getestet wurden. Zusätzlich wurden iso- und allosterische P2X3-Inhibitoren an primären und Jurkat-T-Zellen verwendet, um dessen Rolle in Ca2+-Mobilisierung und Proliferation nach T-Zell-Rezeptor Co-Stimulation zu analysieren.
Die genetische Depletion beider Rezeptor-Kandidaten verringerte die Effekte des MV auf alle getesteten Parameter signifikant, was darauf hindeutet, dass beide Proteine entscheidend an der T-Zell-Suppression beteiligt sind. Während die isosterische Inhibition von P2X3 keinen Effekt hatte, wurde die Proliferation primärer T-Zellen durch dessen allosterische Inhibition vor Co-Stimulation fast verdoppelt und die Effizienz der Ca2+-Mobilisierung in Jurkat- und primären T-Zellen signifikant erhöht. In P2X3-depletierten Jurkat-Zellen hingegen war die Ca2+-Mobilisierung nach Stimulation signifikant geringer als in WT-Zellen.
In dieser Arbeit konnten zwei wichtige Mediatoren der MV induzierten T-Zell-Suppression identifiziert werden. Vor allem P2X3, dessen Expression, Regulation und funktionelle Bedeutung im hämatopoetischen Kompartiment noch nicht erforscht wurde, könnte ein vielversprechender Kandidat für eine antivirale Therapie darstellen, da ein klinisch getesteter P2X3-Inhibitor bereits verfügbar ist.
Die Aortenklappenstenose stellt eine der häufigsten Herzklappenerkrankungen der westlichen Welt mit steigender Inzidenz dar. Mithilfe der kathetergestützten Aortenklappenimplantation (TAVI) ist es heutzutage möglich, auch chirurgisch inoperable PatientInnen mit einer Klappenprothese zielgerichtet zu behandeln. Ziel dieser Arbeit war es, klinische und echokardiografische Prädiktoren der Gesamtmortalität sowie des Kurz- (30 Tage) und Langzeitüberlebens (12 Monate) nach TAVI zu ermitteln.
Es wurden zahlreiche klinische und echokardiografische Parameter bei 618 PatientInnen, die zwischen Juli 2009 und Oktober 2018 eine TAVI erhielten, untersucht. Anschließend erfolgte ein Follow-up mittels Telefoninterview oder hausärztlicher Auskunft. Es folgten statistische Analysen zur Ermittlung signifikanter Unterschiede zwischen verstorbenen und lebenden PatientInnen. Abschließend wurden mögliche Prädiktoren der Mortalität mithilfe multivariabler Cox Regressionmodelle identifiziert.
In den Analysen ergaben sich zahlreiche signifikante Unterschiede zwischen Lebenden und Verstorbenen. Klinische Prädiktoren, die ein höheres Risiko der Gesamt- sowie Langzeitmortalität anzeigen, sind der Zugangsweg (transapikal), pAVK, Vorhofflimmern, erhöhte CRP-Level sowie eine Amiodaroneinnahme. Letztere erwies sich als der einzige Prädiktor der Kurzzeitmortalität. Als echokardiografische Prädiktoren (nach Adjustierung bezüglich klinischer Parameter) der Gesamtmortalität präsentieren sich eine erniedrigte TAPSE (≤14mm), erniedrigte septale MAPSE (≤6mm) sowie erhöhtes septales E/e‘ (≥28). Dieses ist auch ein Prädiktor des Lang- und Kurzzeitüberlebens. Zusätzlich zeigt ein sPAP-Anstieg pro 5mmHg eine erhöhte Kurzzeitsterblichkeit an.
Für die Mortalität nach einem TAVI-Eingriff sind neben kardiovaskulären Komorbiditäten auch echokardiografisch messbare kardiale Faktoren entscheidend, insbesondere eine systolische Dysfunktion (erniedrigte TAPSE und MAPSE), diastolische Dysfunktion (erhöhter Füllungsdruckindex E/e‘) sowie erhöhte pulmonalarterielle Drücke (sPAP). Wenn PatientInnen schon vor dem Eingriff diese pathologischen Werte zeigen, sind sie als einem „Hochrisikokollektiv“ zugehörig aufzufassen, was in der Aufklärung wie auch Vor- und in der Nachsorge solcher PatientInnen zukünftig Berücksichtigung finden sollte.