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Institute
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- Universität Würzburg (49)
- Medizinische Klinik und Poliklinik I (40)
- Physikalisches Institut (40)
- Graduate School of Life Sciences (39)
- Klinik und Poliklinik für Psychiatrie, Psychosomatik und Psychotherapie (30)
- Institut für Pharmazie und Lebensmittelchemie (29)
- Institut für deutsche Philologie (25)
- Neurologische Klinik und Poliklinik (25)
- Medizinische Klinik und Poliklinik II (22)
Schriftenreihe
Sonstige beteiligte Institutionen
Thomas Naogeorgs ‘Hamanus’ dokumentiert eindrucksvoll, dass die humanistische Antikenrezeption zur Ausbildung einer eigenen frühneuzeitlichen Poetik führt. Der ‘imitatio veterum’ erteilt Naogeorg eine bewusste Absage und entwickelt eine ‘Tragoedia nova’, indem er mit antiken Gattungskonventionen bricht und komische Elemente in eine Tyrannentragödie integriert. Naogeorg begründet seine konzeptionellen Veränderungen mit dem zeitgenössischen Kontext, in dem sein Werk rezipiert werden soll. Diese Orientierung am Zielpublikum schlägt sich ebenso in der deutschen Übertragung des Johannes Chryseus nieder, der Naogeorgs modifiziertes Tragödienkonzept adaptiert, jedoch ohne die poetischen Spezifika zu würdigen.
Aktivierte G-Protein gekoppelte Rezeptoren aktivieren heterotrimere GProteine, in dem sie den Austausch von GDP zu GTP am G-Protein katalysieren. Theoretische Untersuchungen mittels eines vereinfachten kinetischen Modells des Gi/o-Protein Zyklus legen nahe, dass nicht nur GDP-,sondern auch GTP-gebundene Gi/o-Proteine mit aktivierten α2A-adrenergen Rezeptoren (α2A-AR) interagieren können. Demgemäß sollten aktivierte Gi/o-Proteine mit aktivierten α2A-AR vermehrt interagieren, wenn mehr α2A-AR aktiviert werden als für eine maximale G-Protein Aktivierung nötig sind. Dies sollte zu einer paradoxen Deaktivierung von Gi/o-Proteinen und deren Effektorproteinen, z.B. dem G-Protein gekoppelten, einwärtsgleichrichtenden Kaliumkanal (GIRK-Kanal) führen. Mittels FRET lässt sich in lebenden und in permeabilisierten Zellen unter Kontrolle der intrazellulären Nukleotide die Aktivierung von α2A-AR, die Interaktion von Gi/o-Proteinen mit α2A-AR und die Aktivierung von Gi/o-Proteinen bestimmen. Die Arbeit zeigt auf mehreren Ebenen, dass Go-Proteine mit aktivierten α2A-AR interagieren und im nukleotidfreiem Zustand sequestriert werden können: (I) Go-Proteine,irreversibel durch GTPγS aktiviert werden abhängig von der Rezeptor Aktivierung in Abwesenheit von Nukleotiden deaktiviert, (II) Go-Proteine interagieren in Gegenwart niedriger Nukleotidkonzentrationen in wesentlich größer Fraktion mit aktivierten α2A-AR als in Gegenwart hoher Nukleotidkonzentrationen, (III) Go Proteine können in Gegenwart niedriger GTP und GTPγS-Konzentrationen bei Aktivierung des α2A-AR inaktiviert werden. Die Arbeit zeigt exemplarisch an der Signalkaskade des α2A-AR und Go, dass der G-Protein Zyklus in lebenden Zellen reversibel ist, woraus eine Deaktivierung aktivierter G-Proteine und aktivierter G-Protein Effektoren resultieren kann. Dies erklärt paradoxe Befunde zur Deaktivierung von GIRK-Kanälen in Myozyten durch A1-Rezeptoren.
Über den Einfluss der Kollagenquervernetzung der Cornea auf die Laser-in-situ-Keratomileusis (LASIK)
(2011)
Einleitung: Die Kollagenquervernetzungs-Behandlung mit Riboflavin und UV-A-Licht (CXL) ist eine neue Behandlungsmethode, die als einziges Verfahren die Stabilität der Hornhaut erhöht und dadurch eine Progression eines Keratokonus verhindern kann. Die hierbei oft verzeichnete Rückbildung der Keratektasie reicht jedoch in der Regel nicht aus, um die damit verbundenen Brechungsfehler des Auges zu beheben. In einigen Fällen kann die Sehschärfe sogar mit formstabilen Kontaktlinsen nicht wieder hergestellt werden und es müssen operative Methoden, wie Excimer-Laserbehandlungen, in Erwägung gezogen werden. Die Gefahr der Progression der Hornhautverdünnung bis hin zur Keratolyse bleibt jedoch bestehen. Die Festigung der Cornea durch eine CXL- Behandlung vor einer Excimer-Laserbehandlung könnte diese Gefahr verringern und die Sehschärfe des Patienten entscheidend verbessern oder vollständig restituieren. Ziel dieser Arbeit war es zu untersuchen, in wie weit eine CXL-Behandlung einen Einfluss auf refraktiv-chirurgische Verfahren hat: Es sollte die Auswirkung einer CXL-Behandlung auf einen Mikrokeratomschnitt, insbesondere auf die Flapdicke, sowie die Auswirkung auf das refraktive Ergebnis einer LASIK-Behandlung untersucht werden. Material und Methoden: An frisch enukleierten Schweineaugen (n=100 je Gruppe) wurde eine CXL-Behandlung durchgeführt. Die Augen der Kontrollgruppe erhielten nur eine Epithelabrasio. Die Präparation des Flaps erfolgte mit einem Cariazzo- Pendular Mikrokeratom, die Excimer-Laser-Photoablation mit dem ESIRIS Excimer- Laser. Die Flapdickenmessung wurde durchgeführt mittels optischer Kohärenzpachymetrie und einem mechanischem Dickenmessgerät. Die Bestimmung der Refraktion erfolgte mittels Placido-basierter Videokeratographie. Ergebnisse: Die mit dem optischen Kohärenzpachymeter (OCP) gemessene mittlere Flapdicke nach einem intendierten 150μm Mikrokeratomschnitt betrug 135 ± 25μm in der Gruppe mit CXL-Behandlung und 105 ± 25μm in der Kontrollgruppe (p<0.0001), respektive 164,7 ± 16μm und 132,6 ± 19,6μm gemessen mit dem mechanischem Dickenmessgerät (p<0,0001). Dies entspricht einer Flapdickenzunahme von 22%. Die mit dem mechanischen Dickenmessgerät gemessene mittlere Flapdicke nach einem intendierten 130μm Mikrokeratomschnitt betrug 115 ± 15μm in der CXL-Gruppe und 95 ± 10μm in der Kontrollgruppe (p<0.0001). Dies entspricht ebenfalls einer Zunahme von 22%. Das refraktive Ergebnis bei einer intendierten Flapdicke von 150μm und intendierten Korrekturen um -6D und -4D war in der CXL-behandelten Gruppe signifikant verringert: Bei intendierter Korrektur um -6D wurden -4,0 ± 1,8D in der CXL-Gruppe und -5,5 ± 1,6D in der Kontrollgruppe erreicht (p=0.005), bei intendierter Korrektur um -4dpt wurden -3,0 ± 1,2D in der CXL-Gruppe und -4,1 ± 2,0D in der Kontrollgruppe erreicht (p=0.038). Bei einer intendierten Korrektur um -2D zeigten CXL-behandelte Hornhäute ein verringertes refraktives Ergebnis, das jedoch nicht mehr signifikant war: -1,7 ± 1,1D vs. -2,5 ± 1,8D (p=0.057). Bei Benutzung eines 130μm Mikrokeratomschneidkopfes war das refraktive Ergebnis einer intendierten Korrektur um -6D von CXL-behandelten Augen signifikant verringert: -4,6 ± 0,9D vs. -5.5 ± 1,4D (p=0.016). Eine intendierte Korrektur um -4dpt zeigte ein verringertes Ergebnis, das jedoch nicht mehr statistisch signifikant war: -3,0 ± 1,5D vs. -3,5 ± 1,3D (p=0.324). Diskussion: Eine an Keratokonus erkrankte Hornhaut zuerst durch eine CXL-Behandlung zu stabilisieren und anschließend eine Mikrokeratom- und/oder Excimer-Laserbehandlung zur visuellen Rehabilitation durchzuführen, kann ein vielversprechendes Behandlungskonzept sein. In dieser Arbeit konnte an einem ex-vivo Modell bei statistisch genügender Fallzahl gezeigt werden: • Eine CXL-Behandlung wirkt sich auf einen Mikrokeratomschnitt, insbesondere auf die Flapdicke aus: Die Flaps werden im Durchschnitt um 22% dicker. Zwei Ursachen könnten dafür verantwortlich sein: Eine geringere Deformation der Corneakurvatur beim Schnittvorgang und/oder ein erhöhter Verformungswiderstand der Cornea während der Schneidkopfapplanation. • Eine CXL-Behandlung wirkt sich auf das refraktive Ergebnis einer LASIK-Behandlung aus: Bei Verwendung eines 150μm Schneidkopfs waren Korrekturwerte von mehr als -4dpt, bei Verwendung eines 130μm Schneidkopfs von mehr als -6D signifikant verringert. Dafür könnten zwei Ursachen verantwortlich sein: Ein ungenügendes Wiederanliegen des Flaps bei der Reposition und/oder eine Veränderung der biomechanischen Eigenschaften der Cornea nach Photoablation. • Die Mikrokeratom- oder Excimer-Laserparameter müssen modifiziert werden, wenn man eine CXL-Behandlung und LASIK-Behandlung direkt nacheinander durchführt: Bei Benutzung eines Mikrokeratoms für 150μm/130µm intendierte Flapdicke muss bei angestrebten refraktiven Korrekturen von mehr als -4D/-6D ein Ablationsprofil für höhere Korrekturen eingestellt werden.
Die Amygdala ist ein Kernkomplex, der dicht von serotonergen Afferenzen innerviert wird. Sowohl bei Tieren als auch beim Menschen spielen Interaktionen zwischen dem serotonergen System und der Amygdala bei der Verarbeitung von Reizen, die mit Angst oder Stress assoziiert sind, eine zentrale Rolle. Genetische Variationen im serotonergen System und/oder dauerhafter Stress können dazu führen, dass diese Verarbeitungsprozesse fehlerhaft ablaufen, wodurch Verhaltensanormalitäten bzw. die Entstehung psychiatrischer Erkrankungen begünstigt werden. Die Zielneurone der serotonergen Transmission in der Amygdala, die molekularen Mechanismen möglicher Interaktionen und strukturelle Konsequenzen der Störungen dieser Interaktionen sind jedoch bis zum heutigen Zeitpunkt noch nicht vollständig bekannt. Daher bestand ein Ziel der vorliegenden Arbeit darin, den Einfluss eines Ungleichgewichts im serotonergen System (5-Htt KO) sowie von wiederholtem, sozialem Stress auf die neuronale Morphologie der Amygdala zu analysieren und Zielneurone serotonerger Afferenzen zu identifizieren und zu charakterisieren, um die neuronalen Netzwerke der Emotionsverarbeitung besser verstehen zu können. Um vom 5-Htt–Genotyp abhängige und stressbedingte neuromorphologische Veränderungen zu untersuchen, wurden dreidimensionale Rekonstruktionen von Neuronen der laterobasalen Amygdala von männlichen, adulten Wildtyp (WT)- und 5-Htt KO-Mäusen angefertigt und bezüglich verschiedener morphologischer Parameter ausgewertet. An den Pyramidenzellen wurden nur geringfügige Veränderungen der dendritischen Komplexität, jedoch, im Vergleich zu WT-Mäusen, eine wesentliche Erhöhung der Dornendichte an spezifischen dendritischen Kompartimenten bei gestressten WT-Mäusen, sowie nicht gestressten und gestressten 5-Htt KO-Mäusen nachgewiesen. Im Vergleich zu nicht gestressten WT–Mäusen war die dendritische Dornendichte aller anderen Gruppen gleichermaßen erhöht. Die Sternzelle, zeigten bezüglich der untersuchten Parameter keine morphologischen Veränderungen auf. Eine besondere Subpopulation der Interneurone stellen die NeuropeptidY (NPY)–Neurone der laterobasalen Amygdala dar, da sie in diesen Nuclei anxiolytisch wirken. Es gibt nur wenige Anhaltspunkte darüber, durch welche Systeme NPY–Neurone moduliert werden. Da sowohl NPY–Neurone in der laterobasalen Amygdala als auch das serotonerge System an angstregulierenden Prozessen beteiligt sind, sollte im zweiten Teil der vorliegenden Arbeit untersucht werden, ob es sich bei diesen Neuronen um Zielstrukturen des serotonergen Systems handelt. Mittels licht- und elektronenmikroskopischer Analysen wurden synaptische Kontakte zwischen serotonergen Afferenzen und NPY-immunreaktiven Neuronen in der laterobasalen Amygdala von Ratten verifiziert. Da der funktionelle Einfluss der serotonergen Innervation auf diese Zielneurone von deren Serotoninrezeptor (5-HTR)-Ausstattung abhängt, wurden Koexpressionsanalysen von NPY mRNA mit den mRNAs verschiedener 5-HTR durchgeführt. Die Analysen ergaben, dass NPY mRNA–reaktive Neurone in der laterobasalen Amygdala 5-HT1A und 5-HT2C, jedoch nicht 5-HT3 mRNA koexprimieren. Die in der vorliegenden Arbeit erzielten Resultate liefern neue Erkenntnisse über den Einfluss des serotonergen Systems auf die laterobasale Amygdala von Mäusen und Ratten. Bei den Veränderungen der dendritischen Dornendichte nach sozialen Stresserfahrungen könnte es sich um neuroadaptive bzw. kompensatorische Mechanismen der Pyramidenzellen handeln, die WT-Mäusen eine Anpassung an sich ändernde, negative Umweltbedingungen ermöglicht. Die erhöhte Dornendichte könnte dabei die Ausbildung eines „emotionalen Gedächtnisses“ repräsentieren, das eine flexible Verhaltensantwort auf ein erneutes Auftauchen von Gefahr erlaubt. Eine solche Modulation der Erregbarkeit der laterobasalen Amygdala könnte beispielsweise über eine situationsentsprechende Hemmung des Outputs der Pyramidenzellen durch differentiell aktive inhibitorische Netzwerke erfolgen. Eine differentielle Aktivierung kann z. B. über unterschiedliche Rezeptorausstattungen, wie es in der Subpopulation der NPY–Neurone in der vorliegenden Arbeit nachgewiesen wurde, erfolgen. Das erhöhte angstähnliche Verhalten der 5-Htt KO-Mäuse nach wiederholtem Stress könnte mit der Unfähigkeit zusammenhängen, in entsprechenden Situationen durch Neubildung von Dornen zu reagieren, da die Dornendichte bei diesen Tieren schon unter stressarmen Umweltbedingungen ihr Maximum erreicht hat. Sowohl Fehlfunktionen der neuronalen Plastizität als auch mögliche Fehlfunktionen der differentiellen Inhibierung der Pyramidenzellen durch Interneurone, die durch genetische Variationen und/oder Stress bedingt sein können, könnten eine „offene Tür“ repräsentieren, die zu manifesten Auffälligkeiten im Verhalten bei Tieren führt bzw. auch zur Entstehung bestimmter psychiatrischer Erkrankungen beim Menschen beiträgt.
Hintergrund: Zunehmend wird der Eigenschaft von Staphylococcus aureus als fakultativ intrazellulärem Erreger Bedeutung zugemessen. Ein direkter Nachweis der in vivo Relevanz von fakultativ intrazellulärem S. aureus bleibt allerdings bisher aus. Der Mechanismus zellulärer Invasivität ist bekannt und korreliert mit verschiedenen molekularen Markern (spa-Typ, SCCmec-Typ und pls/Pls). In dieser Studie wurde die Zuverlässigkeit und Ausweitbarkeit dieser Marker getestet. Des Weiteren wurde überprüft, ob sich die zelluläre Invasivität von kolonisierenden und Infektions-assoziierten MRSA-Isolaten unterscheidet und, ob die alleinige Bestimmung molekularer Marker in vitro die Virulenz eines Isolats in vivo abzuschätzen vermag. Methoden:Insgesamt wurden 109 MRSA-Isolate gesammelt, molekular charakterisiert (spa-Typ, BURP-Analyse, SCCmec-Typ, pls, agr-Typ, Hämolyseverhalten) und das Potential zellulärer Invasivität in vitro ermittelt. Die Assoziation eines Isolates mit einer Infektion in vivo wurde nachverfolgt (93 Kolonisierer versus 16 Infektions-assoziierte-Isolate). Zusätzlich wurde eine Referenzgruppe aus 13 S. aureus-Isolaten etabliert, die klinisch mit vergleichsweise invasiven Infektionen assoziiert waren (12 Osteomyelitis-Isolate und 1 Endokarditis-Isolat). Ergebnisse: Die bekannten molekularen Marker zellulärer Invasivität korrelieren zuverlässig in einer Population klinischer MRSA-Isolate und lassen sich auch auf bisher nicht bekannte (spa- und SCCmec-) Typen ausweiten. Das Hämolyseverhalten korrelierte nicht mit der zellulären Invasivität. Der agr-Typ wurde als weiterer molekularer Marker identifiziert. Die zelluläre Invasivität war unabhängig von der Etablierung einer Infektion in vivo (mediane Invasivität der Kolonisierer 100% versus 108% der Infektions-assoziierten Studienisolate und 110% der externen Referenzisolate). Des Weiteren waren die molekularen Marker spa- und agr-Typ nicht in der Lage, die Virulenz eines MRSA-Isolats in vivo abzuschätzen. Diskussion: Die zelluläre Invasivität klinischer MRSA-Isolate korreliert zuverlässig mit molekularen Markern. Allerdings vermögen weder die zelluläre Invasivität, noch mit ihr assoziierte molekulare Marker die Etablierung einer Infektion in vivo vorherzusagen. Beide scheinen also als Surrogat-Parameter zur Abschätzung der klinischen Virulenz eines Isolats ungeeignet. Zur Klärung der Frage, ob molekulare Marker zellulärer Invasivität in anderen Abschnitten der Pathogenese von S. aureus- Infektionen eine Rolle spielen, bedarf es weiterer Studien.
Trypanosomen sind Protozoen, die Krankheiten bei Mensch und Tier verursachen, die unbehandelt infaust verlaufen. Die Zellen sind hoch motil, angetrieben von einem einzelständigen Flagellum, welches entlang des Zellkörpers angeheftet ist. Selbst in Zellkultur hören Trypanosomen niemals auf sich zu bewegen und eine Ablation funktioneller Bestandteile des Flagellarapparates ist letal für Blutstromformen. Es wurde gezeigt, dass Motilität notwendig ist für die Zellteilung, Organellenpositionierung und Infektiosität. Dies macht Trypanosomen zu besonders geeigneten Modellorganismen für die Untersuchung der Motilität. Dennoch ist erstaunlich wenig über die Motilität bei Trypanosomen bekannt. Dies gilt auch noch genereller für die Protozoen. Unlängst ist dieses Gebiet allerdings in den Fokus vieler Arbeiten gerückt, was bereits erstaunliche, neue Erkenntnisse hervorgebracht hat. Doch Vieles ist noch nicht abschliessend geklärt, so z.B. wie der Flagellarschlag genau reguliert wird, oder wie sich der Schlag des Flagellums entlang des Zellkörpers ausbreitet. Die vorliegende Arbeit befasst sich besonders mit den Einflüssen, die die Mikroumgebung auf die Motilität von Blutstromform-Trypanosomen ausübt. In ihrem natürlichen Lebensraum finden sich Trypanosomen in einer hoch komplexen Umgebung wieder. Dies gilt sowohl für den Blutkreislauf, als auch für den Gewebezwischenraum in ihrem Säugerwirt. Die hohe Konzentration von Zellen, Gewebeverbänden und extrazellulären Netzwerken könnte man als Ansammlung von Hindernissen für die Fortbewegung auffassen. Diese Arbeit zeigt dagegen, dass der Mechanismus der Bewegung eine Adaptation an genau diese Umweltbedingungen darstellt, so z.B. an die Viskosität von Blut. Es wird auch ein Bewegungsmodell vorgestellt, das erläutert, worin diese Adaption besteht. Dies erklärt auch, warum die Mehrheit der Zellen einer Trypanosomenkultur eine ungerichtete Taumel-Bewegung aufweist in nieder-viskosem Medium, das keine solchen “Hindernisse” enthält. Die Zugabe von Methylcellulose in einer Konzentration von ca. 0,5% (w/v) erwies sich als geeigneter Ersatz von Blut, um optimale Bedingungen für gerichtetes Schwimmen von Blutstromform Trypanosomen zu erreichen. Zusätzlich wurden in dieser Arbeit unterschiedliche Arten von Hindernissen, wie Mikroperlen (Beads) oder molekulare Netzwerke, sowie artifizielle, geordnete Mikrostrukturen verwendet, um die Interaktion mit einer festen Matrix zu untersuchen. In deren Anwesenheit war sowohl die Schwimmgeschwindigkeit, als auch der Anteil an persistent schwimmenden Trypanosomen erhöht. Zellen, die frei schwimmend in Flüssigkeiten vorkommen (wie Euglena oder Chlamydomonas), werden effizient durch einen planaren Schlag des Flagellums angetrieben. Trypanosomen hingegen mussten sich evolutionär an eine komplexe Umgebung anpassen, die mit einer zu raumgreifenden Welle interferieren würde. Der dreidimensionale Flagellarschlag des, an die Zelloberfläche angehefteten, Flagellums erlaubt den Trypanosomen eine effiziente Fortbewegung durch die Interaktion mit Objekten in jedweder Richtung gleichermassen. Trypanosomen erreichen dies durch eine hydrodynamisch verursachte Rotation ihres Zellkörpers entlang ihrer Längsachse, entgegen dem Uhrzeigersinn. Der Einfluss der Mikroumgebung wurde in früheren Untersuchungen bisher vernachlässigt, ist zum Verständnis der Motilität von T. brucei jedoch unerlässlich. Ein weiterer, bisher nicht untersuchter Aspekt der Beeinflussung der Motilität durch die Umwelt sind hydrodynamische Strömungseffekte, denen Trypanosomen im kardiovaskulären System ausgesetzt sind. Diese wurden in dieser Arbeit mittels Mikrofluidik untersucht. Um unser Verständnis der Motilität von Trypanosomen von 2D, wie üblich in der Motilitätsanalyse mittels Lebend-Zell-Mikroskopie, auf drei Dimensionen auszudehnen, wurde als bildgebendes Verfahren auch die Holographie eingesetzt. Mikrofluidik und Holographie sind beides aufkommende Techniken mit großem Anwendungspotential in der Biologie, die zuvor noch nie für die Motilitätsanalyse von Trypanosomen eingesetzt worden waren. Dies erforderte daher interdisziplinäre Kooperationen. Zusätzlich wurde in dieser Arbeit auch ein vollständig automatisiertes und Software-gesteuertes Fluoreszenzmikroskopiesystem entwickelt, das in der Lage ist, einzelne Zellen durch entsprechende Steuerung des Mikroskoptisches autonom zu verfolgen und somit eine Bewegungsanalyse in Echtzeit ermöglicht, ohne weitere Benutzerinteraktion. Letztendlich konnte dadurch auch die Bewegung der schlagenden Flagelle und des gesamten Zellkörpers mit hoher zeitlicher und räumlicher Auflösung mittels Hochgeschwindigkeits-Fluoreszenzmikroskopie aufgeklärt werden.
Die Arbeit gliedert sich in drei Schwerpunkte. Zunächst wird Zeitmanagement aus psychologischer Perspektive genauer betrachtet. Während Zeitmanagement bislang, auch in der Forschung, vor allem vor dem Hintergrund populärer Ratgeberliteratur beschrieben wurde (z.B. Macan, Shahani, Dipboye & Phillips, 1990, S. 761ff; Orpen, 1994, S. 394) ist es ein besonderes Anliegen im Rahmen dieser Arbeit gutes Zeitmanagement aus psychologischer Perspektive zu diskutieren: Was kann vor dem Hintergrund psychologischer Theorien und Forschungsbefunde unter gutem Zeitmanagement verstanden werden? Welche konkreten Verhaltensweisen zeichnen gutes Zeitmanagement aus? Verschiedene Zeitmanagementtechniken werden hierzu möglichst verhaltensnah expliziert. Das so beschriebene Zeitmanagementverhalten diente als Grundlage für die korrelativen Studien sowie die Interventionsstudien zur Evaluation von Zeitmanagementtrainings. Koch und Kleinmann (2002, S. 212) verwiesen auf das Problem der unklaren theoretischen Fundierung von Zeitmanagementtrainings und sahen darin eine Ursache für die uneinheitliche Befundlage zur Wirksamkeit solcher Trainings. Für den zweiten Teil der Arbeit wurde in drei korrelativen Studien untersucht, ob die Nutzung von Zeitmanagementtechniken mit Befinden und Leistung dergestalt assoziiert ist, dass sich Leistung und Befinden mit zunehmender Nutzungshäufigkeit von Zeitmanagementtechniken verbessern. Zu diesem Zweck wurden korrelative Studien mit Auszubildenden, Sachbearbeitern und Führungskräften durchgeführt. Ein besonderes Anliegen ist in diesem Kontext auch die Diskussion von gefundenen Unterschieden bezüglich der Zusammenhänge zwischen Zeitmanagementverhalten, Leistung und Befinden zwischen den drei Zielgruppen. Im dritten Teil werden die Ergebnisse dreier Evaluationsstudien berichtet, in denen die Wirkung von Zeitmanagementtrainings auf Leistung und Befinden untersucht wurde. Im Mittelpunkt steht dabei eine Interventionsstudie mit Sachbearbeitern (kaufmännischen Angestellten), die um zwei weitere Interventionsstudien mit Studierenden ergänzt wurde. Als wichtige Ergebnisse der Studien können festgehalten werden, dass (a) gutes Zeitmanagementverhalten insbesondere bei Führungskräften und Sachbearbeitern in Zusammenhang mit Befinden, weniger mit Leistung, steht, (b) Zeitmanagementtrainings geeignet sind, die erlebte Zeitkontrolle zu steigern und das Stresserleben zu reduzieren, (c), Zeitmanagementtrainings auch eine präventive Wirkung in Bezug auf das Stresserleben bei steigenden Anforderungen haben können, (d) einem wesentlichen Zeitmanagementproblem, dem Aufschieben der Bearbeitung von Aufgaben bis kurz vor eine deadline, durch ein Zeitmanagementtraining erfolgreich begegnet und (e) lediglich eine tendenzielle Wirkung eines Zeitmanagementtrainings auf Leistungsvariablen nachgewiesen werden konnte.
Das Projekt untersucht den Transfer sozialen Kapitals in interethnischen Beziehungen von Kindern und Jugendlichen in den Dimensionen des Zugangs zu andersethnischen sozialen Netzwerken, dem Austausch von Wissen über die jeweils andere Kultur sowie die Übertragung sprachhabitueller Merkmale. Das Ziel des Projekts ist dabei, die Bedingungen eines Kapitaltransfers sowie dessen Intensität anhand einer qualitativen Interviewstudie sowie einer quantitativen Längsschnittstudie bei Kindern und Jugendlichen zu identifizieren.
In den letzten Jahrzehnten griff die Staatsverschuldung in den meisten westlichen Staaten um sich wie ein wucherndes Krebsgeschwür. Die Ereignisse im Zuge der Euro-Krise haben ein Schlaglicht auf die Gefahren dieser Entwicklung geworfen. Diese Arbeit untersucht die Frage, wie sich Staatsverschuldung wirksam begrenzen lässt, wann dies nötig ist und welche Komponenten dafür berücksichtigt werden sollten. Sie betrachtet verschiedene Ansätze zur Begrenzung von Staatsverschuldung, evaluiert sie, und versucht aus ihren Stärken und Schwächen eine verbesserte Begrenzungsregel abzuleiten. Schließlich untermauert sie die gesellschaftliche Akzeptanz und Relevanz ihres Vorschlags, indem sie die Notwendigkeit und die mögliche Ausgestaltung einer Begrenzungsregel nicht nur unter Effizienzgesichtspunkten betrachtet, sondern auch eine normative Untersuchung vornimmt. Die erarbeiteten Evaluierungskriterien und Vorschläge sollen gleichermaßen mit ethischen und ökonomischen Anforderungen vereinbar sein. Es wird gezeigt, dass Staatsverschuldung aus Effizienzgründen wie auch aus ethischen Überlegungen begrenzt werden sollte. Sie zeigt, dass es ohne ein entsprechendes Reglement immer wieder zu einem staatsverschuldungsförderndem Politikversagen kommt. Andererseits teilt diese Arbeit aber nicht den weit verbreiteten Defätismus, dass der Kampf gegen die ansteigende Verschuldung aussichtslos sei. Vielmehr wird ein Vorschlag erarbeitet, wie sich dieses Politikversagen aushebeln und solide Staatsfinanzen erzwingen lassen. Neben einer Reihe kleinerer Aspekte werden folgende vier zentralen Ergebnisse erarbeitet: 1. Es wird erstmals ein umfassender Kriterienkatalog entwickelt, der alle relevanten Theoriebereiche abdeckt, die systematische Evaluierung verschiedener Budgetregeln ermöglicht und als Schema für die Entwicklung neuer Budgetregeln dienen kann. Dieser Katalog in Form einer Kriterienmatrix operationalisiert die Erkenntnisse der volkswirtschaftlichen Forschung zu Charakter, Wirkung und Ursachen von Staatsverschuldung. Erstmals werden in dieser Arbeit die unterschiedlichen Theoriestränge innerhalb eines Kriterienkataloges verknüpft. Denn nur so kann ein vollständiges Bild gezeichnet werden, nur so kann ein Prüfschema Anspruch auf Vollständigkeit erheben, und nur so können Begrenzungskonzepte entwickelt werden, die auch erfolgversprechend sind. Die hier ausgearbeitete Kriterienmatrix schließt damit gleich zwei Lücken, indem sie bisher isolierte Erkenntnisse vereint und diese gleich in ein Analyseinstrument umwandelt, das Ausgangspunkt für weitere Diskussion sein kann. 2. Literatur und politische Praxis halten eine Vielzahl von Vorschlägen zur Begrenzung von Staatsverschuldung bereit. Diese werden jedoch kaum verglichen und gegeneinander abgewogen. Dies mag auch an dem Fehlen eines geeigneten Analyseinstruments liegen. Dadurch gehen aber wertvolle Erkenntnisse verloren, die sich aus dem Abgleich von Stärken und Schwächen ergeben. Diese Arbeit nutzt den hier neu entwickelten Analyserahmen, um den Vergleich und die Evaluation verschiedener Budgetregeln vorzunehmen. Dabei werden systematisch Vor- und Nachteile der verschiedenen Konzepte herausgearbeitet. Dieser Vergleich ist nicht nur für sich genommen interessant und lange überfällig, sondern kann auch für die Weiterentwicklung der Diskussion wertvoll sein. So zeigen sich in der, alle relevanten Theorien umfassenden Kriterienmatrix, blinde Flecken, die allen Ansätzen gemein sind. 3. Ausgehend von der Kriterienmatrix und den Ergebnissen der Evaluierungen entwickelt diese Arbeit eine verbesserte Begrenzungsregel: die qualifizierte Lastenbremse. Diese basiert auf der Kriterienmatrix und den zuvor durchgeführten Evaluierungen. Dank dieser Analyse können einerseits die jeweils besten Elemente aus den bestehen Konzepten übernommen, bzw. durch Modifikationen optimiert werden, andererseits können die zuvor identifizierten Lücken durch neue Vorschläge geschlossen werden. Im Kern wird vorgeschlagen, die anderweitig eingeführten Ansätze des strukturellen Schuldenverbotes mit bestimmten Ausnahmen beizubehalten, und durch die hier neu entwickelten Konzepte der Staatsbilanz und der unabhängigen Kontrollinstanz mit Sanktionsrechten zu erweitern. Dieser Vorschlag erfüllt alle zuvor erarbeiteten Kriterien, d.h. er berücksichtig als einziger alle relevanten theoretischen Erkenntnisse zur Staatsverschuldung. Die qualifizierte Lastenbremse umfasst explizite und implizite Staatsverschuldung und begrenzt deren Anstieg nachhaltig. Dabei wahrt sie jedoch auch die nötige Flexibilität. Vor allem aber schlägt sie mehrere Sicherheitsmechanismen vor, welche die Wirksamkeit der Regel im politischen Alltag gewährleisten. So wird den Erkenntnissen der Neuen Politischen Ökonomie Rechnung getragen. 4. Schließlich bleibt diese Arbeit nicht dabei stehen, einen Vorschlag zu entwickeln, der allen ökonomischen Kriterien gerecht wird. Sie begnügt sich nicht damit, festzustellen, dass es effizient und wohlfahrtssteigernd wäre, wenn ihre Vorschläge umgesetzt würden. Sie geht einen Schritt weiter, wirft einen Blick über den Tellerrand der Volkswirtschaftslehre hinaus und fragt auch nach der Legitimität und dem ethischen Wert des Vorschlags. Dies geht von der Erkenntnis aus, dass eine solch tiefgreifende Maßnahme wie eine wirksame Schuldenbremse auch das normative Empfinden der Bürger widerspiegeln muss und dass die gesellschaftliche Relevanz und Durchsetzbarkeit einer Regel von einer Legitimität abhängt, die auf Effizienz und Ethik gleichermaßen fußt. Unbewusst wird diese Auffassung in weiten Teilen der Ökonomie geteilt, was sich daran zeigt, dass viele Arbeiten zur Staatsschuldbegrenzung auf Gerechtigkeitsaspekte und moralische Verpflichtungen Bezug nehmen. Sie kranken jedoch daran, dass ihre Annahme der ethischen Fragwürdigkeit von Staatsverschuldung unbegründet bleibt. Dadurch stehen sie auf wackeligen Füßen. Diese Lücke wird hier geschlossen. Eine Analyse auf Basis der katholischen Soziallehre belegt die Zielkongruenz von normativen und ökonomischen Anforderungen an die Fiskalpolitik. Es wird gezeigt, dass die hier vorgeschlagene Begrenzung von Staatsverschuldung nicht nur ökonomisch, sondern auch ethisch geboten ist. Unterm Strich lässt sich festhalten, dass diese Arbeit den weit verbreiteten Fatalismus im Bezug auf Politik und Staatsverschuldung nicht teilt. Ja, es stimmt, dass der politische Wettbewerb oft unerfreuliche fiskalpolitische Ergebnisse hervorbringt. Ja, es stimmt, dass die Entwicklung der Staatsfinanzen besorgniserregend ist. Ja, es besteht dringender Handlungsbedarf. Aber nein, diese Entwicklung ist nicht alternativlos. Nein, der Kampf gegen die Staatsverschuldung ist nicht aussichtslos. Und nein, die westlichen Demokratien sind nicht zwangsläufig dazu verdammt, immer weiter in die Schuldenfalle zu rutschen. Staatsverschuldung lässt sich wirksam begrenzen und es gibt Mechanismen, mit denen das Politikversagen umgangen werden kann. Das Ringen um bessere Regeln ist die Mühe wert. Für eine wirksame Begrenzung von Staatsverschuldung einzutreten ist das Gebot der ökonomischen Vernunft, wie auch ethische Verpflichtung.
Scientific research is a process concerned with the creation, collective accumulation, contextualization, updating and maintenance of knowledge. Wikis provide an environment that allows to collectively accumulate, contextualize, update and maintain knowledge in a coherent and transparent fashion. Here, we examine the potential of wikis as platforms for scholarly publishing. In the hope to stimulate further discussion, the article itself was drafted on Species-ID – a wiki that hosts a prototype for wiki-based scholarly publishing – where it can be updated, expanded or otherwise improved.
Ziel dieser Studie war die Beurteilung der diagnostischen Wertigkeit der PDS bei endoprothetischen Wechseloperationen von Hüft- und Kniegelenk. Dabei stand im Vordergrund die vergleichende Betrachtung der Darstellung der periprothetischen Synovialitis mittels PDS, der histologischen Beurteilung entsprechend der Konsensus-Klassifikation nach Morawietz und der Hygiene. Ein weiterer Aspekt war die Prüfung der Reliabilität der neu etablierten Konsensus- Klassifikation nach Morawietz. Es wurden dazu 83 Patienten, 33 Männer und 50 Frauen, mit einem Durchschnittsalter von 70 Jahren (43 – 88 Jahre) jeweils vor endoprothetischer Revision mittels PDS untersucht sowie eine präoperative Labordiagnostik und intraoperative Probenentnahme zur Bestimmung der Hygiene und histologischen Beurteilung nach Morawietz durchgeführt. Es folgte ein Vergleich der PDS mit den Ergebnissen aus der Histologie und den intraoperativ gewonnenen Hygienebefunden. In dieser Studie zeigte sich keine signifikante Korrelation zwischen der PDS und den histologischen Ergebnissen. Auch konnte kein signifikanter Zusammenhang zwischen der PDS und Infektionen mit septischer Genese (intraoperativer Keimnachweis, erhöhte Entzündungsparameter) ermittelt werden. Somit erweist sich in dieser Studie, dass die PDS keinen geeigneten Beitrag im Verfahren zur präoperativen Diagnostik von endoprothetischen Revisionen liefert. Am höchsten fiel der positive Prädiktivwert in unserer Studie beim Vergleich von histologischen Ergebnissen und mikrobiologischen Ergebnissen aus. Eine Untersuchung zum Einsatz von kontrastmittel-verstärkter PDS in der Beurteilung von endoprothetischen Revisionen wäre sinnvoll. Nahezu identische Ergebnisse brachte der Vergleich unserer histopathologischen Daten der Konsensus-Klassifikation mit den von Morawietz et al. publizierten Daten. Diese Ergebnisse sprechen für eine gute Festlegung der Kriterien von Morawietz et al. und damit einer reliablen Methode zur histopathologischen Auswertung der Synovialmembran.
A completely revised and enhanced version of the water balance model MODBIL of the regional water balance dynamics of Cyprus was developed for this study. The model is based on a physical, process-oriented, spatially distributed concept and is applied for the calculation of all important water balance components of the island for the time period of 1961-2004. The calibrated results are statistically analysed and visualised for the whole island area, and evaluated with respect to the renewability of natural water resources. Climate variability and changes of the past decades are analysed with regard to their influence on water balances. A further part of the study focusses on the simulation of impacts of potential climate change. The water balances are simulated under changing climatic conditions on the base of theoretical precipitation, temperature and relative humidity changes and the revealed impacts on the water balances and renewable resources are discussed. Furthermore, a first principal water balance scenario is developed for the assessment of the regional hydrological changes expected for Cyprus by the end of the 21st century. The scenarios are based on recently calculated climate change assessments for this part of the Mediterranean, under an assumed further increase of greenhouse gasses in the atmosphere.
Mit der vorliegenden Arbeit werden konventionelle thermische Kraftwerke an deutschen Flüssen identifiziert, bei denen aufgrund hoher Flusswassertemperaturen im Zusammenhang mit wasserrechtlichen Grenzwerten Leistungseinschränkungen auftraten. Weiterhin wird aufgezeigt, wie sich die Wassertemperaturen der Flüsse in der Vergangenheit (rezent) entwickelt haben und wie sie sich zukünftig im Kontext des Klimawandels entwickeln könnten.
Mittels Literaturrecherche, Medienanalyse und schriftlicher Befragung wurden konventionelle thermische Kraftwerke identifiziert, welche wassertemperaturbedingte Leistungseinschränkungen verzeichneten. Die meisten dieser Leistungseinschränkungen zwischen 1976 und 2007 zeigen sich bei großen Kraftwerken mit einer elektrischen Bruttoleistung über 300 Megawatt, bei Steinkohle- und Kernkraftwerken, bei Kraftwerken mit Durchlaufkühlung und bei solchen, die zwischen 1960 und 1990 in Betrieb gingen.
Trendanalysen interpolierter und homogenisierter, rezenter Wassertemperaturzeitreihen deutscher Flüsse ergeben positive Trends v. a. im Frühjahr und Sommer. Die Zählstatistik zeigt in den Jahren 1994, 2003 und 2006 die meisten Tage mit sehr hohen und extrem hohen Wassertemperaturen in den Sommermonaten. In diesen Jahren traten gleichzeitig 63 % aller identifizierter wassertemperaturbedingter Leistungseinschränkungen bei Kraftwerken, meist zwischen Juni und August, auf.
Für die Trendanalysen und den Mittelwertvergleich simulierter zukünftiger Wassertemperaturzeitreihen wurden drei Szenarien – B1, A1B und A2 sowie drei Zukunftsperioden 2011-2040, 2011/2041-2070, 2011/2071-2100 betrachtet. Es ergeben sich für die Zukunftsperiode 2011-2040 des A1B- oder A2-Szenarios in mindestens einem der Sommermonate eine Erwärmung und für das B1-Szenario negative oder keine Trends. Die mittleren Wassertemperaturen der Zukunftsperiode 2011-2040 zeigen in allen drei Szenarien gegenüber denen der Klimanormalperiode 1961-1990 positive Unterschiede in mindestens einem der Sommermonate. Für die beiden späteren Zukunftsperioden bis 2070 bzw. bis 2100 liegen in allen Wassertemperaturzeitreihen der drei Szenarien im Sommer positive Trends bzw. Differenzen gegenüber den mittleren Wassertemperaturen der Klimanormalperiode vor.
Durch die Synthese der drei Analysen ist erkennbar, dass Isar, Rhein, Neckar, Saar, Elbe und Weser die meisten Kraftwerksstandorte mit wassertemperaturbedingten Leistungseinschränkungen verzeichnen. Es zeigen sich hier positive Trends sowohl in den rezenten als auch zukünftigen Wassertemperaturen für die Zukunftsperiode 2011-2040 des A1B- und A2-Szenarios in jeweils mindestens einem der Sommermonate. Gegenüber den mittleren Wassertemperaturen der Klimanormalperiode liegen für alle drei Szenarien positive Unterschiede der Wassertemperaturen vor.
Bei einer Kraftwerkslaufzeit von 40-50 Jahren und einem Kernenergieausstieg 2022 bzw. 2034, werden 48-64 % bzw. 67-91 % der Kraftwerke mit wassertemperaturbedingten Leistungseinschränkungen bis 2022 bzw. 2034 außer Betrieb gehen. Bei einer Laufzeitverlängerung würden nach 2022 fünf der elf betroffenen Kernkraftwerke weiter am Netz bleiben. Somit kann es wieder zu wassertemperaturbedingten Leistungseinschränkungen kommen. In Deutschland sind nach wie vor große Kraftwerke an Flüssen geplant. Deren Kühlsysteme müssen entsprechend ausgewählt und konstruiert werden, um der zu erwartenden Erhöhung der Flusstemperaturen Rechnung zu tragen.
The wardrobe malfunction—an unanticipated exposure of bodily parts in the public—has become a prevailing issue in concerts, shows and other celebrity events that is reliably reported by the media. The internet as the fastest source for celebrity gossip allows measuring the impact of such wardrobe malfunctions on the public in-terest in a celebrity. This measurement in turn allows conclusions about intention, motivation, and internet be-haviour of a wide variety of internet users. The present study exemplifies the use of an innovative non-reactive measure of active interest—the Search Volume Index—to assess the impact of a variety of internet-related phe-nomena, including wardrobe malfunctions. Results indicate that interest in a celebrity increases immediately af-ter such an event and stays at a high level for about three weeks (the wardrobe plateau). This special form of ce-lebrity gossip thus meets a constant interest of a substantial proportion of internet users.
Der wesentliche Dosis limitierende Faktor einer Strahlentherapie thorakaler Malignome ist die Strahlenempfindlichkeit des Lungenparenchymes, da sich mit einer Häufigkeit von 25-75 % aller Patienten ein Strahlenschaden des Lungengewebes entwickeln kann. Die Inzidenz einer Lungenfibrose nach 6- 12 Monaten liegt bei 15-30%. Die Kombination zytostatischer Medikamente mit ionisierender Strahlung kann die Ansprechraten verbessern, kann andererseits die Inzidenz einer Pneumonitis erhöhen. Die konkreten Mechanismen, die zu einer Pneumonitis und einer strahleninduzierten Fibrose führen, sind bislang noch nicht vollständig bekannt. Es wird vermutet, daß die ortsständigen Zellen der Lunge eine aktivere Rolle in der Pathogenese als bisher angenommen, einnehmen. Tiermodelle der Strahlenschädiung der Lunge zeigten ein sehr frühe Expression von TGF-ß-mRNA and fibronectin-mRNA nach Bestrahlung. TGF-ß und Fibronectin sind in der BALF und Serum von an thorakalen Malignomen erkrankten, strahlentherapeutisch behandelten Patienten erhöht. Neben Makrophagen und Typ II Pneumocyten als zelluläre Quellen der genannten Cytokine, sind Fibroblasten in der Lage beide Agentien in erheblichem Umfang zu synthetisieren. Ziele Um die aktive Rolle von Fibroblasten in der Pathogenese der strahleninduzierten Lungenfibrose in Abwesenheit von Entzündungszellen zu untersuchen, bestrahlten wir Lungenfibroblasten in vitro und beobachteten folgende Parameter. 1. Zellwachstum 2. Synthese von Fibronectin 3. Synthese von Kollagen ( Procollagen-I-Peptid) 4. Synthese von TGF-ß1 Methoden Humane fetale Lungenfibroblasten (MRC-5 ,ICN Biochemicals Eschwege ,Deutschland) wurden in DME Medium kultiviert unter Zugabe von 10% FCS plus L-Glutamine, Penicillin G , Amphotericin B und Gentamycin; Luftfeuchtigkeit 100% , Temperatur 37°, CO2 5%, Medienwechsel erfolgten zweimal wöchentlich und 24 Stunden vor den Messungen. 24h nach der Aussaat der Zellen erfolgte die Strahlenapplikation (CO 60; 4.5, 7.5, 10.5 Gy ). Messungen erfolgten an den Tagen 3,6,9,12,15 nach Bestrahlung. Hierfür wurden folgende Materialien verwandt. Fibronectin (ELISA), Takara TGF beta (ELISA), DPC Biermann Procollagen-I-Peptide (ELISA), Takara LDH ( kinetischer Assay), Sigma Cell counts (Zählkammer) Alle Messungen wurden zweimal unternommen. Ergebnisse: 1. Das Zellwachstum wurde dosisabhängig gehemmt. 2. Beginnend am 3 Tag stieg die Syntheserate des Fibronectin dosisabhängig. 3. Ähnliche Beobachtungen wurde bzgl der Procollagen-I-Peptid Synthese beobachtet. 4. TGF-ß Spiegel fanden sich nach Bestrahlung ab Tag 6 bis zum 4-fachen über dem Ausgangswert erhöht und kehrten ziwschen den Tagen 9 und 15 auf das Ausgangsniveau zurück. 5. Eine Erhöhung des LDH wurde nicht beobachtet. Dies zeigte, dass eine Zytolyse kein wesentlichen Einfluß hatte. Disskusion: Bei Bestrahlung humaner fetaler Lungenfibroblasten wird das Zellwachstum dosisabhängig limitiert. Dies wurde nicht durch einen strahlenbedingt erhöhten Zelltod hervorgerufen , da das bestimmte LDH ( ein Marker der Zytolyse) in den Zellkulturüberständen nicht erhöht war. Wir vermuten, das durch Bestrahlung eine Differenzierung von Progenitor Fibroblasten zu postmitotischen Fibrocyten erfolgte, wie auch bereits von anderen Arbeitsgruppen berichtet. TGF-ß fand sich nach Bestrahlung in den Zellkulturüberständen deutlich erhöht. Es wird angenommen , daß TGF-ß eine Schlüsselrolle in der Pathogenese fibrosierender Erkrankungen der Lunge, der Leber, der Niere spielt und ebenso in die Enstehung der durch ionisierende Bestrahlung hervorgerufene Lungenfibrose eingebunden ist. Unsere Experimente haben gezeigt , daß Fibroblasten in der Lage sind große Mengen TGF-ß and Fibronectin - sogar in Abwesenheit von Entzündungszellen- zu erzeugen und sich vermutlich autokrin stimulieren können. Dieser Mechanismus wird als wichtiger Co-Faktor in der Pathobiologie verschiedener zur Fibrose führender Lungenerkrankungen angenommen. Schlussfolgerung Fibroblasten produzieren erhöhte Mengen TGF-ß und Fibronectin nach Applikation ionisierender Strahlung. Sie könnten in der Pathogenese der Strahlenschädigung der Lunge eine aktivere Rolle spielen als bisher angenommen.
In der Arbeit wurde die Besiedelung eines künstlich begrenzten Kleinraumes in seinen Beziehungen zu Landschaft und Umwelt diachron über 60 Jahrhunderte seit der Sesshaftwerdung untersucht. Im Mittelpunkt standen Siedlungen, die vor allem anhand von Lesefunden mit Methoden der geographischen Landesforschung erforscht wurden. Zusätzlich wurden mehrphasige Siedlungen im allgemeinen und mehrphasige Siedlungen der Linienbandkeramik hinsichtlich ihrer Einstufung als "Zentraler Ort" untersucht. Neben dem Gesamtuntersuchungsgebiet wurden zusätzlich drei Kleinregionen in ihrer Beziehung zu drei Flusslandschaften betrachtet. Hierbei zeigte sich bereits in der frühen Linienbandkeramik eine Regionalisierung mit enger Bindung an das Flusssystem, bestehend aus jeweils zwei Bächen. Außerdem wurden zwei in Fläche und Forschungsstand vergleichbare Kleinstregionen miteinander verglichen, die sich hinsichtlich des geologischen Untergrundes unterscheiden. Hierbei wurde festgestellt, dass stichbandkeramische Siedlungen immer dort gegründet wurden, wo bereits lange persönliche Beziehungen mit Siedlungen der jüngeren Linienbandkeramik (ausweislich der Funde) bestanden hatten. Die ostunterfränkische Altsiedellandschaft weist ein analoges Präferenzverhalten bei der Wohnplatzwahl und eine ähnliche Siedlungsdynamik wie benachbarte Vergleichsräume auf. Abweichungen fallen vor allem in der älteren Latènezeit auf. Besondere kleinräumige Verhaltensprofile lassen sich nur bei Einzelfallprüfung verstehen, wobei auch nicht mehr auszumachende Unterschiede im Naturraum und spirituelle oder kulturelle Aspekte zu beachten sind
Als konfessionell gebundenes Unterrichtsfach (mit Notengebung) an staatlichen Schulen will der Religionsunterricht einen Vermittlungsprozess gestalten, in dem - abgestimmt auf Alter und Entwicklungsstand der Schülerinnen und Schüler - religiöses Lernen stattfindet, das kirchlicher Lehre und wissenschaftlicher Reflexion verpflichtet ist. Das Alte Testament ist als eine unter den anderen theologischen Disziplinen in dieses Spannungsfeld eingebunden. Exemplarisch soll für die alttestamentliche Exegese der Transfer von der Fachwissenschaft zur Fachdidaktik erörtert werden. In diesem Fall richtet sich somit die Frage, was Kinder und Jugendliche im Religionsunterricht im Umgang mit dem Alten Testament lernen sollen, nicht nur an die Religionspädagogik, sondern auch an die Bibelwissenschaften.
ZIEL: Obwohl ein Zusammenhang zwischen Gesichtsasymmetrie und fazialer Attraktivität eines Menschen zu bestehen scheint, gibt es bislang keine Studien, die einen Vergleich der Gesichtswahrnehmung durch Laien zwischen Patienten mit einseitiger Lippen-Kiefer-Gaumenspalte, einer Dysgnathie der Klasse III und einer Kontrollgruppe analysieren. PATIENTEN UND METHODE: Von 30 erwachsenen einseitigen Lippen-Kiefer-Gaumenspaltpatienten, 20 Patienten mit einer Dysgnathie der skelettaler Klasse III und 20 Erwachsenen mit einer skelettalen Klasse I wurden 3D-Gesichtsdaten mittels einem lichtoptischen System sowie standardisierte extraorale Aufnahmen angefertigt. Der objektive 3D Asymmetriegrad wurde vom Gesamtgesicht berechnet. Die subjektive Beurteilung der Attraktivität wurde von einer Beurteilergruppe, bestehend aus 100 Layen, randomisiert erfasst. ERGEBNISSE: Im Vergleich zur Kontrollgruppe wiesen die Patienten mit uLKG-Spalte und die Patienten mit einer Dysgnathie der Klasse III einen signifikant größeren fazialen Asymmetriegrad auf. Zwischen den Patienten mit uLKG-Spalte und den Patienten mit einer Dysgnathie konnte kein Unterschied in der Gesichtsasymmetrie festgestellt werden. Die subjektive Bewertung der Attraktivität zeigte, dass Patienten mit uLKG-Spalte und Patienten mit einer Dysgnathie unattraktiver auf die Beurteiler wirkten, als die Kontrollpersonen. Obwohl kein Unterschied in der fazialen Asymmetrie zwischen den Patienten mit uLKG-Spalte und den Patienten mit einer Dysgnathie bestand, wurden die Patienten mit uLKG-Spalte als signifikant weniger attraktiv bewertet. SCHLUSSFOLGERUNG: Die subjektive Beurteilung der Gesichter wird nicht nur durch das Ausmaß der Gesichtsasymmetrie beeinflusst, sondern ebenfalls durch die Lokalisation der Asymmetrie. Dies ist vor allem für den Kliniker von großer Wichtigkeit, der für eine bestmögliche operative Rekonstruktion der Nasenmorphologie bei Patienten mit uLKG-Spalte verantwortlich ist.
Background: During the last years, 19F-MRI and perfluorocarbon nanoemulsion (PFC) emerged as a powerful contrast agent based MRI methodology to track cells and to visualize inflammation. We applied this new modality to visualize deep tissue abscesses during acute and chronic phase of inflammation caused by Staphylococcus aureus infection. Methodology and Principal Findings: In this study, a murine thigh infection model was used to induce abscess formation and PFC or CLIO (cross linked ironoxides) was administered during acute or chronic phase of inflammation. 24 h after inoculation, the contrast agent accumulation was imaged at the site of infection by MRI. Measurements revealed a strong accumulation of PFC at the abscess rim at acute and chronic phase of infection. The pattern was similar to CLIO accumulation at chronic phase and formed a hollow sphere around the edema area. Histology revealed strong influx of neutrophils at the site of infection and to a smaller extend macrophages during acute phase and strong influx of macrophages at chronic phase of inflammation. Conclusion and Significance: We introduce 19F-MRI in combination with PFC nanoemulsions as a new platform to visualize abscess formation in a murine thigh infection model of S. aureus. The possibility to track immune cells in vivo by this modality offers new opportunities to investigate host immune response, the efficacy of antibacterial therapies and the influence of virulence factors for pathogenesis.
Background:
During the last years, (19)F-MRI and perfluorocarbon nanoemulsion (PFC) emerged as a powerful contrast agent methodology to track cells and to visualize inflammation. We applied this new modality to visualize deep tissue abscesses during acute and chronic phase of inflammation caused by Staphylococcus aureus infection.
Methodology and Principal Findings:
In this study, a murine thigh infection model was used to induce abscess formation and PFC or CLIO (cross linked ironoxides) was administered during acute or chronic phase of inflammation. 24 h after inoculation, the contrast agent accumulation was imaged at the site of infection by MRI. Measurements revealed a strong accumulation of PFC at the abscess rim at acute and chronic phase of infection. The pattern was similar to CLIO accumulation at chronic phase and formed a hollow sphere around the edema area. Histology revealed strong influx of neutrophils at the site of infection and to a smaller extend macrophages during acute phase and strong influx of macrophages at chronic phase of inflammation.
Conclusion and Significance:
We introduce (19)F-MRI in combination with PFC nanoemulsions as a new platform to visualize abscess formation in a murine thigh infection model of S. aureus. The possibility to track immune cells in vivo by this modality offers new opportunities to investigate host immune response, the efficacy of antibacterial therapies and the influence of virulence factors for pathogenesis.
There is such vast amount of visual information in our surroundings at any time that filtering out the important information for further processing is a basic requirement for any visual system. This is accomplished by deploying attention to focus on one source of sensory inputs to the exclusion of others (Luck and Mangun 2009). Attention has been studied extensively in humans and non human primates (NHPs). In Drosophila, visual attention was first demonstrated in 1980 (Wolf and Heisenberg 1980) but this field remained largely unexplored until recently. Lately, however, studies have emerged that hypothesize the role of attention in several behaviors but do not specify the characteristic properties of attention. So, the aim of this research was to characterize the phenomenon of visual attention in wild-type Drosophila, including both externally cued and covert attention using tethered flight at a torque meter. Development of systematic quantifiable behavioral tests was a key aspect for this which was not only important for analyzing the behavior of a population of wild-type flies but also for comparing the wild-type flies with mutant flies. The latter would help understand the molecular, genetic, and neuronal bases of attention. Since Drosophila provides handy genetic tools, a model of attention in Drosophila will serve to the greater questions about the neuronal circuitry and mechanisms involved which might be analogous to those in primates. Such a model might later be used in research involving disorders of attention. Attention can be guided to a certain location in the visual field by the use of external cues. Here, using visual cues the attention of the fly was directed to one or the other of the two visual half-fields. A simple yet robust paradigm was designed with which the results were easily quantifiable. This paradigm helped discover several interesting properties of the cued attention, the most substantial one being that this kind of external guidance of attention is restricted to the lower part of the fly’s visual field. The guiding cue had an after-effect, i.e. it could occur at least up to 2 seconds before the test and still bias it. The cue could also be spatially separated from the test by at least 20° and yet attract the attention although the extent of the focus of attention (FoA) was smaller than one lower visual half-field. These observations excluded the possibility of any kind of interference between the test and the cue stimuli. Another interesting observation was the essentiality of continuous visibility of the test stimulus but not the cue for effective cuing. When the contrast of the visual scene was inverted, differences in response frequencies and cuing effects were observed. Syndirectional yaw torque responses became more frequent than the antidirectional responses and cuing was no longer effective in the lower visual field with inverted contrast. Interestingly, the test stimulus with simultaneous displacement of two stripes not only effectuated a phasic yaw torque response but also a landing response. A 50 landing response was produced in more than half of the cases whenever a yaw torque response was produced. Elucidation of the neuronal correlates of the cued attention was commenced. Pilot experiments with hydroxyurea (HU) treated flies showed that mushroom bodies were not required for the kind of guidance of attention tested in this study. Dopamine mutants were also tested for the guidance of attention in the lower visual field. Surprisingly, TH-Gal4/UAS-shits1 flies flew like wild-type flies and also showed normal optomotor response during the initial calibration phase of the experiment but did not show any phasic yaw torque or landing response at 18 °C, 25 °C or 30 °C. dumb2 flies that have almost no D1 dopamine receptor dDA1 expression in the mushroom bodies and the central complex (Kim et al. 2007) were also tested and like THGal4/ UAS-shits1 flies did not show any phasic yaw torque or landing response. Since the dopamine mutants did not show the basic yaw torque response for the test the role of dopamine in attention could not be deduced. A different paradigm would be needed to test these mutants. Not only can attention be guided through external cues, it can also be shifted endogenously (covert attention). Experiments with the windows having oscillating stripes nicely demonstrated the phenomenon of covert attention due to the production of a characteristic yaw torque pattern by the flies. However, the results were not easily quantifiable and reproducible thereby calling for a more systematic approach. Experiments with simultaneous opposing displacements of two stripes provide a promising avenue as the results from these experiments showed that the flies had a higher tendency to deliver one type of response than when the responses would be produced stochastically suggesting that attention increased this tendency. Further experiments and analysis of such experiments could shed more light on the mechanisms of covert attention in flies.
Background
Neisseria meningitidis is a naturally transformable, facultative pathogen colonizing the human nasopharynx. Here, we analyze on a genome-wide level the impact of recombination on gene-complement diversity and virulence evolution in N. meningitidis. We combined comparative genome hybridization using microarrays (mCGH) and multilocus sequence typing (MLST) of 29 meningococcal isolates with computational comparison of a subset of seven meningococcal genome sequences.
Principal Findings
We found that lateral gene transfer of minimal mobile elements as well as prophages are major forces shaping meningococcal population structure. Extensive gene content comparison revealed novel associations of virulence with genetic elements besides the recently discovered meningococcal disease associated (MDA) island. In particular, we identified an association of virulence with a recently described canonical genomic island termed IHT-E and a differential distribution of genes encoding RTX toxin- and two-partner secretion systems among hyperinvasive and non-hyperinvasive lineages. By computationally screening also the core genome for signs of recombination, we provided evidence that about 40% of the meningococcal core genes are affected by recombination primarily within metabolic genes as well as genes involved in DNA replication and repair. By comparison with the results of previous mCGH studies, our data indicated that genetic structuring as revealed by mCGH is stable over time and highly similar for isolates from different geographic origins.
Conclusions
Recombination comprising lateral transfer of entire genes as well as homologous intragenic recombination has a profound impact on meningococcal population structure and genome composition. Our data support the hypothesis that meningococcal virulence is polygenic in nature and that differences in metabolism might contribute to virulence.
Background: In principle, the elimination of malignancies by oncolytic virotherapy could proceed by different mechanisms - e.g. tumor cell specific oncolysis, destruction of the tumor vasculature or an anti-tumoral immunological response. In this study, we analyzed the contribution of these factors to elucidate the responsible mechanism for regression of human breast tumor xenografts upon colonization with an attenuated vaccinia virus (VACV). Methods: Breast tumor xenografts were analyzed 6 weeks post VACV infection (p.i.; regression phase) by immunohistochemistry and mouse-specific expression arrays. Viral-mediated oncolysis was determined by tumor growth analysis combined with microscopic studies of intratumoral virus distribution. The tumor vasculature was morphologically characterized by diameter and density measurements and vessel functionality was analyzed by lectin perfusion and extravasation studies. Immunological aspects of viral-mediated tumor regression were studied in either immune-deficient mouse strains (T-, B-, NK-cell-deficient) or upon cyclophosphamide-induced immunosuppression (MHCII+-cell depletion) in nude mice. Results: Late stage VACV-infected breast tumors showed extensive necrosis, which was highly specific to cancer cells. The tumor vasculature in infected tumor areas remained functional and the endothelial cells were not infected. However, viral colonization triggers hyperpermeability and dilatation of the tumor vessels, which resembled the activated endothelium in wounded tissue. Moreover, we demonstrated an increased expression of genes involved in leukocyte-endothelial cell interaction in VACV-infected tumors, which orchestrate perivascular inflammatory cell infiltration. The immunohistochemical analysis of infected tumors displayed intense infiltration of MHCII-positive cells and colocalization of tumor vessels with MHCII+/CD31+ vascular leukocytes. However, GI-101A tumor growth analysis upon VACV-infection in either immunosuppressed nude mice (MHCII+-cell depleted) or in immune-deficient mouse strains (T-, B-, NK-cell-deficient) revealed that neither MHCII-positive immune cells nor T-, B-, or NK cells contributed significantly to VACV-mediated tumor regression. In contrast, tumors of immunosuppressed mice showed enhanced viral spreading and tumor necrosis. Conclusions: Taken together, these results indicate that VACV-mediated oncolysis is the primary mechanism of tumor shrinkage in the late regression phase. Neither the destruction of the tumor vasculature nor the massive VACV-mediated intratumoral inflammation was a prerequisite for tumor regression. We propose that approaches to enhance viral replication and spread within the tumor microenvironment should improve therapeutical outcome.
Die als Eingruppen-Prä-Post-Studie konzipierte Arbeit umfasste ein Probandengut von 46 Patienten mit der Diagnose einer Major Depression nach DSM-IV, die sich im Zeitraum von 1999 bis 2005 in ambulanter psychiatrischer Therapie befanden und nach Prinzipien und Methoden der kognitiven Verhaltenstherapie behandelt wurden. Mit dem Fragebogen für Psychovulnerabilität und Psychoprotektion (FPVP) wurden dabei biographische Merkmale sowie Persönlichkeitscharakteristika der Probanden erfasst. Zur quantitativen Beschreibung des momentanen Befindens dienten ferner die Eigenschaftswörterliste (EWL) sowie die Befindlichkeitsskala (Bf-S). Jeweils am Anfang sowie nach Abschluss der kognitiven Psychotherapie füllten die Patienten die entsprechenden Fragebögen aus. Eine Überprüfung der so ermittelten Ergebnisse auf statistisch signifikante Veränderungen nach Abschluss der Therapie erfolgte mittels des Wilcoxon-Vorzeichen-Rangsummen-Testes. Außerdem wurden Spearman-Rangkorrelationskoeffizienten zwischen den prätherapeutischen Werten der biographischen beziehungsweise persönlichkeitsbezogenen Variablen und den Veränderungen der allgemeinen Stimmungslage im Verlauf der Therapie errechnet. So sollte der Fragestellung nachgegangen werden, ob sich bestimmte Wesensmerkmale respektive biographische Einschätzungen der Probanden als Prädiktoren für die Veränderungen des allgemeinen Befindens im Laufe einer psychotherapeutischen Depressionsbehandlung erweisen. Die Studie konnte einerseits aufzeigen, dass die psychovulnerablen FPVP-Persönlichkeitsvariablen „Neurotizismus“ (NE) sowie „Desorganisation“ (DO) und „Arbeitsbezogenheit“ (AB) einer kognitiven Umstrukturierung zugänglich waren. Gleiches galt für die psychoprotektive Persönlichkeitsvariable „Zielgerichtetheit“ (ZG). Weiterhin konnte dargelegt werden, dass die biographischen Skalen „Kindliches Kontaktverhalten“ (KI) sowie „Schulisches Engagement“ (SCH), der Tatsache entsprechend, dass sie auf Erlebnissen und Erfahrungen basieren, die bereits in einer gewissen Weise stattgefunden haben, einer kognitiven Veränderung nicht unmittelbar zugänglich waren. Andererseits zeigte sich, dass es im Verlauf der kognitiven Psychotherapie zu einer Verbesserung der gegenwärtigen Stimmungslage und psychischen Befindlichkeit innerhalb des Patientenkollektivs kam. Dieses Ergebnis steht im Einklang mit zahlreichen früheren Studien, welche die hohe Effektivität der kognitiven Verhaltenstherapie bei der psychotherapeutischen Depressionsbehandlung hinreichend belegen. Außerdem wurde dargelegt, dass die Prä-Werte der klinischen Skalen „Desorganisation“ (DO) und „Neurotizismus“ (NE) die Veränderungen der allgemeinen Stimmungslage im Laufe der kognitiven Therapie korrelativ beeinflussten. Je höher nämlich die prätherapeutischen Scores der genannten Variablen ausfielen, umso ausgeprägter verbesserte sich das psychische Befinden der Probanden verglichen mit den prätherapeutischen Ausgangswerten. Schließlich imponierte der Befund, dass sich die psychische Befindlichkeit der Testpersonen im Laufe der Behandlung umso positiver veränderte, je höher deren Introversions- beziehungsweise je geringer deren Extraversions-Werte zu Beginn der Therapie waren. Introvertierte Patienten scheinen demnach einen höheren Nutzen von dem psychotherapeutischen Verfahren der kognitiven Umstrukturierung zu haben. Auf Grundlage dieser Ergebnisse sowie auf den Erkenntnissen früherer Arbeiten, welche bereits den Zusammenhang zwischen Persönlichkeit und aktuellem Befinden darlegen konnten, wurden Folgerungen für das klinisch-therapeutische Vorgehen gezogen: Durch bewusste Förderung gewisser psychoprotektiver Faktoren beziehungsweise gezielte Abschwächung und kognitive Umstrukturierung psychovulnerabler Persönlichkeitsvariablen lässt sich die psychische Grundverfassung depressiver Patienten therapeutisch positiv beeinflussen. Biographische Merkmale können demgegenüber nicht unmittelbar verändert werden; jedoch ist es möglich, dem Patienten eine veränderte Perspektive auf Aspekte seiner Lebensgeschichte zu vermitteln, was bis hin zu einer fiktiven Rekonstruktion der eigenen Biographie reichen kann. Der im Rahmen dieser Studie aufgezeigte Befund, dass ein erfolgreicher Verlauf der kognitiven Therapie mit hohen Introversions- respektive geringen Extraversions-Werten der Probanden korrelierte, wirft schließlich die Frage auf, ob die kognitive Verhaltenstherapie als adäquates Therapieverfahren zur Behandlung depressiver Erkrankungen bei stark extravertierten Patienten verstanden werden kann. Da demgegenüber gerade introvertierte, emotional labile Patienten von diesem psychotherapeutischen Verfahren zu profitieren scheinen, bietet sich die kognitive Therapie als geeignete Behandlungsmethode zur Therapie depressiver Störungen bei solchen Patienten an.
Sekundäre Pflanzenstoffe zeichnen sich wegen ihrer heterogenen Zusammensetzung und großen Strukturvariabilität durch eine komplexe Pharmakokinetik aus. Wissen um die Pharmakokinetik ist wiederum für die Beurteilung von pharmakodynamischen Prozessen unabdingbar. Ziel dieser Arbeit war es durch die Bestimmung wichtiger pharmakokinetischer Parameter zur Erweiterung des Verständnisses um die Verteilung von verschiedenen Bestandteilen und Metaboliten eines standardisierten Extraktes der französischen Meereskieker (pinus pinaster) im menschlichen Körper beizutragen. Es erfolgte zunächst, unter Verwendung zweier verschiedener Methoden, die Bestimmung der Plasmaproteinbindung dieser Substanzen. Hierbei fand eine affinitätschromatographische Methode mit immobilisiertem Albumin Anwendung. Die Flavonoide Taxifolin, (+)-Catechin sowie das Catechindimer Procyanidin B1 zeigten eine, aufgrund der vorliegenden Polyphenolstruktur der Substanzen gut erklärbare ausgeprägte Bindung, während für Kaffesäure, Ferulasäure und ein δ-(3,4-Dihydroxyphenyl)-γ-valerolacton (Metabolit M1), das in vivo als Metabolit aus(+)-Catechin gebildet wird, eine wesentlich geringere Affinität zu Albumin ermittelt werden konnte. Desweiteren kam eine Filtrationsmethode zur Anwendung, die durch Abtrennung der Proteine aus dem Plasma eine Bestimmung der Bindung ermöglichte. Um die in Vorversuchen gezeigte ausgeprägte unspezifische Bindung der Flavonoide (+)-Catechin und Taxifolin an Membran- und Gefäßoberflächen zu minimieren wurde eine Vorbehandlung der Membranen vorgenommen. Die Resultate beider Methoden zeigten eine gute Übereinstimmung, ausgenommen der bei der Ultrafiltration erhaltenen geringen Proteinbindung des Procyanidin B1. Auch die Ultrafiltrationsmethode ergab für Taxifolin und (+)-Catechin eine beinahe vollständige Bindung. Für die Phenolcarbonsäuren Ferulasäure und Kaffeesäure sowie den Metaboliten M1 hingegen ergaben sich geringere Affinitäten so dass die Ergebnisse der affinitätschromatographischen Methode bestätigt und durch die Verwendung von zwei verschiedenen unabhängigen Bestimmungsansätzen eine gesteigerte Aussagekraft der Resultate erreicht werden konnte. Eine weitere Ergänzung der Aufklärung des pharmakokinetischen Profils erfolgte durch die Ermittlung der Verteilung dieser Substanzen zwischen Plasma und verschiedenen Blutzellen. Insbesondere für den Metaboliten M1 zeigte sich bei einigen der Versuche eine ausgeprägte Affinität zu Erythrozyten und mononukleären Zellen. Ob diesem Phänomen möglicherweise aktive Transportmechanismen zu Grunde lagen sollte durch weiterführende Betrachtungen geklärt werden. Die Untersuchungen ergaben, dass an dieser Verteilung weder ein Aminosäuretransporter noch das para-Glykoprotein beteiligt gewesen waren, jedoch ließen ergänzende Versuche den Schluss zu, dass eine erleichterte Diffusion in das Zellinnere durch den Glucose-Transporter GLUT-1 ermöglicht werden könnte. Diese Vermutung wurde durch vergleichende Energiefeld-,Oberflächen-, und Volumenberechnungen zwischen dem natürlichen Substrat des Transporters Glucose und dem Metaboliten M1 gestützt. Aufbauend auf den Ergebnissen der Verteilungsversuche wurde ein möglicher intrazellulärer Metabolismus der Substanzen in Erythrozyten und mononukleären Zellen, insbesondere durch Reaktionen des Phase II Metabolismus, untersucht. Mittels massenspektrometrischer Untersuchungen konnten Hinweise auf die Bildung eines Addukts zwischen Glutathion und dem Metaboliten M1 in Erythrozyten gefunden werden. Abschließend wurde durch die Bestimmung der protektiven Eigenschaften des Metaboliten M1 gegen oxidative Schädigungen der Erythrozytenmembran auch ein pharmakodynamischer Aspekt dieser Verbindung hinzugefügt. Zwar zeigte sich bereits in einem Konzentrationsbereich von 1 μM eine ausgeprägte antioxidative Aktivität des Metaboliten M1, jedoch konnte kein Hinweis auf Beeinflussung oxidativer Membranschädigungen durch möglicherweise intrazellulär gebildete Konjugate obiger Verbindung gefunden werden. Im Rahmen dieser Arbeit konnten für verschiedene Bestandteile eines Kiefernrindenextraktes und ein δ-(3,4-Dihydroxyphenyl)-γ-valerolacton Plasmaproteinbindungen und erstmals die Verteilung dieser Substanzen zwischen Plasma und Blutzellen ermittelt werden. Insbesondere die in einigen Versuchen gezeigte Aufnahme bzw. Adsorption könnte einen Beitrag zur Klärung der Beobachtung liefern, dass eine deutliche Diskrepanz gefunden wurde zwischen in vivo gemessenen Plasmakonzentrationen, welche in vitro nicht ausreichend sind um deutliche Effekte auszulösen und Ergebnissen aus ex vivo Untersuchungen, die eine deutliche Beeinflussung insbesondere antiinflammatorischer Prozesse zeigten.
Fragestellung: Ischämische und anästhetikainduzierte Präkonditionierung bewirken am Myokard eine erhöhte Widerstandsfähigkeit gegen Ischämie und Reperfusion. Für diese Arbeit wurde untersucht, ob sich der Effekt ischämischer Präkonditionierung durch verlängerte oder repetitive Applikation der Ischämie verstärken lässt. Desweiteren wurde untersucht, ob sich die Präkonditionierung mit Desfluran durch Verabreichung einer höheren Konzentration oder verlängerte bzw. repetitive Applikation verstärken lässt. Methodik: In einem akuten in vivo Herzinfarktmodell des weißen Neuseelandkaninchens wurden folgenden Experimente durchgeführt. Alle Versuchstiere durchliefen eine Koronararterienokklusion von 30 min mit anschließender Reperfusion von 180 min. Zur kontinuierlichen ischämischen Präkondtionierung erhielten die Interventionsgruppen zuvor 2 min, 3 min, 5 min bzw. 15 min Ischämie. Zur repetitiven ischämischen Präkonditionierung erhielten sie zwei bzw. drei einminütige oder drei fünfminütige Zyklen Ischämie getrennt von ebenso langen Reperfusionsphasen. Zur anästhetikainduzierten Präkonditionierung erhielten die Versuchstieren vor Ischämie und Reperfusion Desfluran. Entweder kontinuierlich über 30 min oder 90 min oder repetitiv über drei zehnminütige Zyklen getrennt von ebenso langen Abflutungsphasen jeweils in Konzentrationen von 0,5, 1,0 und 1,5 MAC. Im Anschluss an die Experimente wurden die Infarktgrößen gemessen und als prozentualer Anteil des ischämischen Risikoareals dargestellt. Ergebnisse: In der Kontrollgruppe betrug die Infarktgröße 61%. 5 min Ischämie konnten eine Präkonditonierung bewirken (23%). Weder die Behandlung mit 15 min (27%) Ischämie noch mit drei fünfminütigen Zyklen (12%) waren signifikant effektiver als die einfache fünfminütige. Kontinuierliche Ischämien von 2 min (49%) bzw. 3 min (47%) senkten die Infarktgröße nicht. Zwei bzw. drei einminütigen Zyklen wirkten dagegen präkonditionierend (jew. 34%). 1,0 MAC Desfluran über 30min verabreicht senkte die Infarktgröße (35%). Weder eine höhere Konzentration von 1,5 MAC (40%) noch deren Verabreichnung über 90 min (32%) waren signifikant effektiver als 1,0 MAC. 0,5 MAC wirkte weder über 30 min (52%) noch über 90 min (56%) verabreicht präkonditionierend. Eine repetitive Verabreichung über drei zehnminütige Zyklen bewirkte dagegen Präkonditionierung (36%). Zusammnefassung: Die kardioprotektiven Effekte von kontinuierlicher ischämischer bzw. anästhetikainduzierter Präkonditionierung lassen sich oberhalb ihrer jeweiligen Reizschwelle nicht mehr verstärken. Dagegen lassen sich an sich unterschwellige Reize (Ischämie < 5 min bzw. 0,5 MAC Desfluran) durch repetitive Applikation über die Reizschwelle heben und wirken dann präkonditionierend.
Ein wichtiges bildungspolitisches Ziel ist die Redukation der Schulabbrecherzahlen gerade an unteren Bildungsgängen. Vor allem gewinnen in diesem Zusammenhang regionale Maßnahmen an Bedeutung, welche auf den Erhalt mindestens eines Hauptschulabschlusses abzielen. Der Band stellt die Ergebnisse der wissenschaftlichen Begleitung eines solchen regionalen Maßnahmenpakets vor, in dem es die Ausgangssituation für die Konzeption eines kommunalen Projektverbundes absteckt. Präsentiert werden Ergebnisse quantitativer Befragungen bei Jugendlichen sowie qualitative Experteninterviews mit in solchen Maßnahmen beschäftigten PädagogInnen.
Von Dezember 2000 bis Juni 2001 wurden in Würzburg 368 Neugeborene mit einem bewährten zweistufigen Neugeborenen-Hörscreening (NHS) erfasst und parallel mit der BERA ohne automatische Auswertung und BERAphon® und einem automatisierten BERA- Verfahren gescreent. Das automatisierte BERA-Verfahren beruht auf einem statistischen Verfahren unter Verwendung des Zeitgangreizes und des BERAphons®, das auf den Kriterien der visuellen Auswertung basiert. Die initiale „Pass“-Rate lag bei der automatisierten BERA bei 85,4% und bei der Referenz bei 92,29%. Die „Pass“-Rate konnte nach einem 2. Screen in der Frauenklinik auf 89,53% und auf 96,14% erhöht werden. Die automatische Auswertmethode stimmt nur in 89,81% der Ergebnisse mit der Referenz überein. Die Messzeit konnte gegenüber der Referenz um 44% auf einen Mittelwert von 136,5 Sekunden gesenkt werden. Die Kosten für die Durchführung des Neugeborenen-Hörscreenings konnten durch die Anwendung der automatisierten BERA auf 5,73 Euro gesenkt werden. Es konnte gezeigt werden, dass das automatisierte BERA-Verfahren den apparativen, personellen und zeitlichen Aufwand gegenüber der Referenz deutlich senkt. Bevor die Kriterien für die automatisierte Auswertung nicht zuverlässiger sind und die geringe initiale „Pass“-Rate nicht erhöht werden kann, sollte ein alleiniges Neugeborenen_Hörscreening mit diesem automatischen BERA-Verfahren nur bedingt empfohlen werden. Seit 2003 wird in Würzburg ein automatisiertes Screening mit dem Beraphon® (MB11) durchgeführt, das SSP Potentiale mit dem Q-Sample-Test auswertet (Stürzebecher et al. 1999). Seitdem werden sehr hohe Pass-Raten von 96,0 % erreicht.
Herzinsuffizienz ist eine sehr häufige Erkrankung vor allem des höheren Lebensalters. Biomarker wie NT-proBNP, BNP, hsCRP haben neben ihrer Bedeutung für die Diagnose einer akuten Herzinsuffizienz einen großen Stellenwert in der Abschätzung der Prognose eines Patienten. Die prognostische Relevanz dieser Marker konnte auch bei nicht herzinsuffizienten, anderweitig kranken Patienten gezeigt werden. Unklar und wenig erforscht ist die Aussagekraft von Biomarkern in einem Kollektiv nicht akut dekompensierter Patienten, welche sich ambulant bei ihrem Hausarzt vorstellen. Die Handheld-BNP-Studie untersuchte im primärärztlichen Bereich das diagnostische Potential von BNP und der miniaturisierten Echokardiographie. Die vorliegende Follow-up-Studie untersucht die prognostische Relevanz von BNP sowie vergleichend den prognostischen Wert von NT-proBNP und der Kardiologendiagnose. Auch die prognostische Aussagekraft der inflammatorischen Marker hsCRP und TNF-ɑ, ebenso wie die Frage, ob durch eine Kombination der Marker die prognostische Abschätzung weiter gesteigerter werden kann, ist Gegenstand dieser Arbeit. Zuletzt wurde eine multivariate Regressionsanalyse durchgeführt, um den unabhängigen prognostischen Wert der Biomarker zu untersuchen. Es konnte gezeigt werden, dass bei diagnostisch naiven Patienten mit dem klinisch-anamnestischen Verdacht auf das Vorliegen einer Herzinsuffizienz das kardiale wie auch das nicht-kardiale Mortalitätsrisiko sowie die Rate an Hospitalisierungen gegenüber der Allgemeinbevölkerung gleichen Alters erhöht sind, unabhängig vom Vorliegen einer Herzinsuffizienz. Eine Bestimmung der Biomarker BNP, NT-proBNP, hsCRP und TNF-ɑ erwies sich in diesem Kollektiv als hilfreich, diejenigen mit erhöhtem Risiko zu erkennen.
Nach operativer Stabilisierung distaler Fibulafrakturen mit einem Standardimplantat wird bislang eine Teilbelastung der betroffenen Extremität empfohlen. Diese ist in der Nachbehandlung bei älteren Patienten mit eingeschränkten koordinativen Fähigkeiten und Begleiterkrankungen stark eingeschränkt. Gegenstand dieser Arbeit sind vergleichende biomechanische Untersuchungen einer winkelstabilen Konturenplatte, einer konventionellen Konturenplatte sowie der AO-Drittelrohrplatte. Entsprechende Experimente wurden in einem Osteoporose simulierenden Knochenmodell (Synbone, Generic bone, osteoporotic, 0080) durchgeführt. Hierbei wurde zum einen eine Torsionsgrenzkraftmessung und zum anderen eine zyklische Torsionstestung (4000 Zyklen mit 20% des maximalen Drehmomentes) durchgeführt. Es konnte gezeigt werden, dass das Drehmoment bei Versagen ab einer Schraubenlänge von 16 mm sowie das maximale Drehmoment, welches zum Implantatversagen der winkelstabilen Konturenplatte führte ab einer Schraubenlängen von 14 mm stets größer war als dasjenige der konventionellen Konturenplatte. Ebenso zeigte sich eine Überlegenheit gegenüber der Drittelrohrplatte. Diese überlegenenen biomechanischen Eigenschaften, welche zusätzlich in einer weiterführenden experimentelle Arbeit mit humanen osteoporotischen Unterschenkelpräparaten bestätigt werden konnten, schaffen bessere Vorrausetzungen für eine funktionelle Nachbehandlung des älteren Patienten mit einer postoperativen Vollbelastung. Eine klinische Studie muss nun bestätigen, ob die verbesserten mechanischen Eigenschaften tatsächlich eine veränderte Nachbehandlung ermöglichen.
Hintergrund: Die Metatarsalgie ist ein sehr heterogenes Krankheitsbild mit vielfältigen Ursachen. Als zugrunde liegender Pathomechanismus wird eine übermäßige plantare Druckbelastung im Bereich der Metatarsalköpfchen beziehungsweise eine Überlastung einzelner Metatarsalköpfchen bei verändertem Vorfußalignment angenommen. Operative Techniken zielen durch entsprechende Verkürzungs- oder Umstellungsosteotomien auf einen Druckausgleich ab und liefern diesbezüglich unterschiedliche, zum Teil widersprüchliche Ergebnisse. In dieser Studie soll geklärt werden inwieweit von der Röntgenmorphologie des Fußskeletts auf die Belastungsverhältnisse im Vorfußbereich geschlossen werden kann. Insgesamt ist diese Thematik bisher selten untersucht und unzureichend geklärt. Methodik: Primär erfolgte die Einteilung in eine Patientengruppe, 46 Füße mit Metatarsalgie, und 40 asymptomatische Füße als Vergleichskollektiv. In belasteten dorsoplantaren Röntgenaufnahmen wurden der Metatarsalindex (Plus-Minus-Index und Maestroindex) und der Intermetatarsale-1/2-Winkel gemessen und dementsprechend zum Vergleich Untergruppen gebildet. Die plantare Druckverteilung wurde durch dynamische Messungen im Gehen unter Verwendung des Emed-x/R Systems der Firma Novel bestimmt und hinsichtlich Spitzendruck, Druck-Zeit-Integral, Maximalkraft und Kraft-Zeit-Integral unter den Metatarsalköpfchen mit der Röntgenmorphologie verglichen. Ergebnisse: Es fand sich ein deutlicher Zusammenhang zwischen der zu MT1 relativen Länge von MT2 und der plantaren Druckverteilung im Sinne einer Belastungssteigerung unter MH2 bei verlängertem Metatarsale 2. Die übrigen Metatarsallängen schienen kaum Auswirkung auf die plantaren Druckverhältnisse zu haben. Des Weiteren bewirkte ein großer Intermetatarsalwinkel tendenziell eine Belastungssteigerung unter MH2 und Minderung unter MH1. Insgesamt fanden sich bei gesunden Füßen weniger ausgeprägte Zusammenhänge. Im Vergleich zu gesunden war bei Füßen mit Metatarsalgie die Belastung im zentralen Vorfußbereich deutlich erhöht, der Intermetatarsalwinkel vergrößert und unerwartet das erste Metatarsale länger als das zweite. Diskussion: Die Resultate zeigten übereinstimmend, dass die individuelle Struktur des Fußskeletts beziehungsweise eine Abweichung im Sinne eines auffälligen Metatarsalindex mit Überlängen einzelner Metatarsalia oder ein großer Intermetatarsalwinkel nur teilweise die Entstehung von Metatarsalgien erklärt. Sie stellt lediglich eine Komponente im Zusammenspiel von Weichgewebe, Ballenarchitektur, Kapsel-Band-Strukturen und muskulären Wechselwirkungen dar. Die durch biomechanische Hebelwirkung bei Fehlstellungen des Fußskeletts entstehenden Kräfte gewinnen erst bei vorgeschädigtem Fuß an Einfluss. Ein gesunder Fuß scheint in der Lage Besonderheiten des Fußskeletts auszugleichen. Eine große interindividuelle Variabilität der plantaren Druckverteilung suggeriert eine große Spannbreite an physiologischen Druckwerten mit der Schwierigkeit die Grenze zum Pathologischen zu definieren.
Der Vergleich der Verfahren Karotisstenting und Karotis-TEA an der Universitätsklinik Würzburg zeigt, dass bei richtiger Indikationsstellung sowie ausreichender Erfahrung der Neuroradiologen, CAS eine ernstzunehmende Alternative zu CEA darstellt. Besonderes Augenmerk lag dabei auf periprozeduale Komplikationen sowie Langzeitergebnisse bezüglich Tod,Insult und Restenose.
Varicella-zoster virus infections in immunocompromised patients - a single centre 6-years analysis
(2011)
Background: Infection with varicella-zoster virus (VZV) contemporaneously with malignant disease or immunosuppression represents a particular challenge and requires individualized decisions and treatment. Although the increasing use of varicella-vaccines in the general population and rapid initiation of VZVimmunoglobulins and acyclovir in case of exposure has been beneficial for some patients, immunocompromised individuals are still at risk for unfavourable courses. Methods: In this single center, 6-year analysis we review incidence, hospitalization and complication rates of VZVinfections in our center and compare them to published data. Furthermore, we report three instructive cases. Results: Hospitalization rate of referred children with VZV-infections was 45%, among these 17% with malignancies and 9% under immunosuppressive therapy. Rate of complications was not elevated in these two high-risk cohorts, but one ALL-patient died due to VZV-related complications. We report one 4-year old boy with initial diagnosis of acute lymphoblastic leukemia who showed a rapidly fatal outcome of his simultaneous varicella-infection, one 1.8-year old boy with an identical situation but a mild course of his disease, and an 8.5-year old boy with a steroiddependent nephrotic syndrome. This boy developed severe hepatic involvement during his varicella-infection but responded to immediate withdrawl of steroids and administration of acyclovir plus single-dose cidofovir after nonresponse to acyclovir after 48 h. Conclusion: Our data show that patients with malignant diseases or immunosuppressive therapy should be hospitalized and treated immediately with antiviral agents. Despite these measures the course of VZV-infections can be highly variable in these patients. We discuss aids to individual decision-making for these difficult situations.
Die vorliegende Arbeit beschäftigt sich mit der Abstrahlung von Aktiven Galaxienkernen. Das erste Maximum der charakteristischen Doppelpeakstruktur des $\nu F_{\nu}$-Spektrums vom Blazaren ist zweifelsfrei Synchrotronstrahlung hochenergetischer Elektronen innerhalb des relativistischen Ausflusses des zugrundeliegenden Aktiven Galaxienkerns. Die zum zweiten (hochenergetischen) Maximum beitragenden Strahlungsprozesse und Teilchenspezies hingegen sind Gegenstand aktueller Diskussionen. In dieser Arbeit wir ein vollständig selbstkonsistentes und zeitabhängiges hybrides Emissionsmodell, welches auch Teilchenbeschleunigung berücksichtigt, entwickelt und auf verschiedene Blazar-Typen entlang der Blazar-Sequenz, von BL Lac Objekten mit verschiedenen Peakfrequenzen bis hin zu Flachspektrum-Radioquasaren, angewendet. Die spektrale Emission ersterer kann gut im rein leptonischen Grenzfall, d.h. der zweite $\nu F_{\nu}$-Peak kommt durch invers Compton-gestreute Synchrotronphotonen der abstrahlenden Elektronen selbst zustande, beschrieben werden. Zur Beschreibung letzterer muss man nicht-thermische Protonen innerhalb des Jets zulassen um die Dominanz des zweiten Maximums im Spektrum konsistent zu erklären. In diesem Fall besteht der zweite Peak aus Protonensynchrotronstrahlung und Kaskadenstrahlung der photohadronischen Prozesse. Mit dem entwickelten Modell ist es möglich auch die zeitliche Information, welche durch Ausbrüche von Blazaren bereitgestellt wird, auszunutzen um zum einen die freien Modellparameter weiter einzuschränken und -viel wichtiger- zum anderen leptonisch dominierte Blazare von hadronischen zu unterscheiden. Hierzu werden die typischen Zeitunterschiede in den Interbandlichtkurven als hadronischer Fingerabdruck benutzt.\\ Mit einer Stichprobe von 16 Spektren von zehn Blazaren entlang der Blazar-Sequenz, welche in unterschiedlichen Flusszuständen und mit starker Variabilität beobachtet wurden, ist es möglich die wichtigsten offenen Fragen der Physik relativistischer Ausbrüche in systematischer Art und Weise zu adressieren. Anhand der modellierten Ausbrüche kann man erkennen, dass sechs Quellen rein leptonisch dominiert sind, aber vier Protonen bis auf $\gamma \approx 10^{11}$ beschleunigen, was Auswirkungen auf die möglichen Quellen extragalaktischer kosmischer Strahlung unter den Blazaren hat. Darüber hinaus findet sich eine Abhängigkeit zwischen dem Magnetfeld der Emissionsregion und der injizierten Leuchtkraft, welche unabhängig von den zugrunde liegenden Teilchenpopulationen Gültigkeit besitzt. In diesem Zusammenhang lässt sich die Blazar-Sequenz als ein evolutionäres Szenario erklären: die Sequenz $FSRQ \rightarrow LBL/IBL \rightarrow HBL$ kommt aufgrund abnehmender Gasdichte der Hostgalaxie und damit einhergehender abnehmender Akkretionsrate zustande, dies wird durch weitere kosmologische Beobachtungen bestätigt. Eine abnehmende Materiedichte innerhalb des relativistischen Ausflusses wird von einem abnehmenden Magnetfeld begleitet, d.h. aber auch, dass Protonen weit vor den Elektronen nicht mehr im Strahlungsgebiet gehalten werden können. Die Blazar-Sequenz ist also ein Maß für die Hadronizität des Jets. Dies erklärt zudem die Dichotomie von FSRQs und BL Lac Objekten sowie die Zweiteilung in anderen Erscheinungsformen von AGN, z.B. FR-I und FR-II Radiogalaxien.\\ Während der Modellierung wird gezeigt, dass man Blazar-Spektren, speziell im hadronischen Fall, nicht mehr statisch betrachten kann, da es zu kumulierten Effekten aufgrund der langen Protonensynchrotronzeitskala kommt. Die niedrige Luminosität der Quellen und unterschiedlich lange Beobachtungszeiten verschiedener Experimente verlangen bei variablen Blazaren auch im leptonischen Fall eine zeitabhängige Betrachtung. Die Kurzzeitvariabilität scheint bei einzelnen Blazaren stets die selbe Ursache zu haben, unterscheidet sich aber bei der Betrachtung verschiedener Quellen. Zusätzlich wird für jeden Blazar, der in verschiedenen Flusszuständen beobachtet werden konnte, der Unterschied zwischen Lang- und Kurzzeitvariabilität, auch im Hinblick auf einen möglichen globalen Grundzustand hin, betrachtet.
This paper discusses the categorization of Quranic chapters by major phases of Prophet Mohammad’s messengership using machine learning algorithms. First, the chapters were categorized by places of revelation using Support Vector Machine and naïve Bayesian classifiers separately, and their results were compared to each other, as well as to the existing traditional Islamic and western orientalists classifications. The chapters were categorized into Meccan (revealed in Mecca) and Medinan (revealed in Medina). After that, chapters of each category were clustered using a kind of fuzzy-single linkage clustering approach, in order to correspond to the major phases of Prophet Mohammad’s life. The major phases of the Prophet’s life were manually derived from the Quranic text, as well as from the secondary Islamic literature e.g hadiths, exegesis. Previous studies on computing the places of revelation of Quranic chapters relied heavily on features extracted from existing background knowledge of the chapters. For instance, it is known that Meccan chapters contain mostly verses about faith and related problems, while Medinan ones encompass verses dealing with social issues, battles…etc. These features are by themselves insufficient as a basis for assigning the chapters to their respective places of revelation. In fact, there are exceptions, since some chapters do contain both Meccan and Medinan features. In this study, features of each category were automatically created from very few chapters, whose places of revelation have been determined through identification of historical facts and events such as battles, migration to Medina…etc. Chapters having unanimously agreed places of revelation were used as the initial training set, while the remaining chapters formed the testing set. The classification process was made recursive by regularly augmenting the training set with correctly classified chapters, in order to classify the whole testing set. Each chapter was preprocessed by removing unimportant words, stemming, and representation with vector space model. The result of this study shows that, the two classifiers have produced useable results, with an outperformance of the support vector machine classifier. This study indicates that, the proposed methodology yields encouraging results for arranging Quranic chapters by phases of Prophet Mohammad’s messengership.
Context:
Adrenal tumors have a prevalence of around 2% in the general population. Adrenocortical carcinoma (ACC) is rare but accounts for 2–11% of incidentally discovered adrenal masses. Differentiating ACC from adrenocortical adenoma (ACA) represents a diagnostic challenge in patients with adrenal incidentalomas, with tumor size, imaging, and even histology all providing unsatisfactory predictive values.
Objective:
Here we developed a novel steroid metabolomic approach, mass spectrometry-based steroid profiling followed by machine learning analysis, and examined its diagnostic value for the detection of adrenal malignancy.
Design:
Quantification of 32 distinct adrenal derived steroids was carried out by gas chromatography/mass spectrometry in 24-h urine samples from 102 ACA patients (age range 19–84 yr) and 45 ACC patients (20–80 yr). Underlying diagnosis was ascertained by histology and metastasis in ACC and by clinical follow-up [median duration 52 (range 26–201) months] without evidence of metastasis in ACA. Steroid excretion data were subjected to generalized matrix learning vector quantization (GMLVQ) to identify the most discriminative steroids.
Results:
Steroid profiling revealed a pattern of predominantly immature, early-stage steroidogenesis in ACC. GMLVQ analysis identified a subset of nine steroids that performed best in differentiating ACA from ACC. Receiver-operating characteristics analysis of GMLVQ results demonstrated sensitivity = specificity = 90% (area under the curve = 0.97) employing all 32 steroids and sensitivity = specificity = 88% (area under the curve = 0.96) when using only the nine most differentiating markers.
Conclusions:
Urine steroid metabolomics is a novel, highly sensitive, and specific biomarker tool for discriminating benign from malignant adrenal tumors, with obvious promise for the diagnostic work-up of patients with adrenal incidentalomas.
Experimentelle FACS-Flow-Analysen im Kontext einer radiogenen Lungenfibrose zur Veränderung der Zellproliferation von Maus-Lungen-Fibroblasten unter dem Einfluss von Kulturüberständen bestrahlter Fibroblasten. Additiv einzelne Versuche mit Antikörperzugabe gegen TGF-beta zur Evaluation eines hemmenden Effektes auf eine postulierte Arretierung der Fibroblasten in der G1-Phase der Zellteilung durch die Zytokine der Kulturüberstände bestrahlter Maus-Lungen-Fibroblasten.
Die asexuellen Sporen von Aspergillus fumigatus sind ubiquitär verbreitete Luftkeime. Als Saprophyt ist dieser opportunistisch humanpathogene Pilz darauf spezialisiert, polymere Substanzen aus dem umgebenden Milieu zu zersetzen, um daraus die von ihm benötigten Nährstoffe zu generieren und aufzunehmen. Die Fähigkeit, verschiedene Stickstoff- und Kohlenstoffquellen zu verwerten, trägt dabei zu seiner Virulenz bei und hierbei scheint die extrazelluläre Proteolyse eine wichtige Rolle zu spielen. Sekretierte Proteasen, die das umgebende Gewebe während einer Infektion mit A. fumigatus erschließen, könnten somit zu dessen Pathogenität beitragen. Dementsprechend sollte im Rahmen dieser Arbeit die Bedeutung einer Regulation der extrazellulären proteolytischen Aktivität von A. fumigatus für dessen Virulenz untersucht werden. Dies geschah durch Untersuchungen eines konservierten Transkriptionsfaktors, PrtT. Dabei stellte sich heraus, dass PrtT die Expression der drei Hauptproteasen von A. fumigatus, Alp, Mep und Pep stark beeinflusst, in einem murinen Tiermodell der pulmonaren Aspergillose scheint dieser Regulator jedoch keine Rolle für die Pathogenität von A. fumigatus zu spielen. Um einen weiteren Aspekt des pilzlichen Aminosäurestoffwechsels zu beleuchten, wurde die Biosynthese der aromatischen Aminosäuren als mögliche Virulenzdeterminate untersucht. Für den Menschen sind diese Aminosäuren essentiell, weshalb dieser Syntheseweg ein mögliches Ziel für antimykotische Substanzen darstellen könnte. Es konnten mehrere für A. fumigatus essentielle Komponenten des Shikimatweges identifiziert werden, des Weiteren wurden Deletionsmutanten in den Genen aroC und trpA, die für die Chorismatmutase bzw. Anthranilatsynthase der Biosynthese von Phenylalanin und Tyrosin bzw. Tryptophan kodieren, erzeugt und phänotypisch charakterisiert. Deren Untersuchung in einem alternativen Tiermodell der Aspergillose zeigte eine deutlich attenuierte Virulenz. Diese Ergebnisse verdeutlichen, wie wichtig die Biosynthese der aromatischen Aminosäuren für das Wachstum von A. fumigatus ist, und dass ein Eingriff in diesen Syntheseweg eine lohnende Strategie zur Entwicklung neuer Antimykotika sein könnte. Die hier präsentierten Ergebnisse unterstreichen die für den Schimmelpilz A. fumigatus typische Redundanz bezüglich extrazellulärer proteolytischer Enzyme und dass diese nur bedingt hinsichtlich ihres Virulenzbeitrags untersucht werden können. Im Gegensatz hierzu lassen sich bestimmte Stoffwechselwege, die oftmals durch einzigartige Genprodukte katalysiert werden, unter Umständen besser als unspezifische aber vielversprechende Virulenzdeterminanten identifizieren.
Das maligne Melanom ist ein Hauttumor mit steigender Inzidenz und hohen Mortalitätsraten. Da die molekularbiologischen Ereignisse, die der Melanomentwicklung zugrundeliegen, nur unzureichend bekannt sind, gibt es kaum spezifische Therapieansätze. Zur Untersuchung der Melanomentwicklung eignet sich das Xiphophorus-Modell. In diesem System ist die Anwesenheit der RTK Xmrk ausreichend, um durch Aktivierung proliferativer und entdifferenzierender Signalwege und Apoptoseinhibition Melanome zu verursachen. Im Rahmen der vorliegenden Arbeit konnte gezeigt werden, dass Xmrk auch die Migration der Melanozytenzellinie Melan a-Hm induzieren kann. Die Migration der durch Xmrk transformierten Zellen ist amöboid und unabhängig von MAPK- und PI3K-Signalwegen. Eine Funktion bei der Migration haben jedoch die Kinasen FAK und Fyn. Sie bilden möglicherweise einen Proteinkomplex, der für FAK und Src aus zahlreichen anderen Systemen bekannt ist und als Signalplattform für die Zellmigration fungiert. Diese Erkenntnisse können dazu beitragen, das Xiphophorus-Modell weiterzuentwickeln und die Grundlagen der Melanomgenese besser zu verstehen.
Im Rahmen dieser Arbeit wurde die Übergangsmetall-katalysierte Diborierung verschiedener ungesättigter Substrate untersucht. Die Diborierung von Dialkinen ermöglichte die Synthese einer Reihe neuer Verbindungen, welche sich in drei Gruppen einteilen lassen: i) Einkernige [4]Diboradicarbaferrocenophane, die zusätzlich entweder direkt oder über einen Spacer eine CC Dreifachbindung tragen; ii) zweikernige Komplexe, bei denen das [4]Ferrocenophanfragment über die zweite CC Dreifachbindung an ein niedervalentes Platinfragment koordiniert ist und iii) zweikernige Bis [4]diboradicarbaferrocenophane durch die Diborierung beider Dreifachbindungen des Dialkins. Von den vier Vertreter von Gruppe i) ist bei zweien die zweite CC Dreifachbindung direkt an die Bis(boryl)alkeneinheit gebunden, während bei den anderen eine Spacergruppe vorhanden ist. Die Darstellung der Komplexe kann entweder durch katalytische Diborierung der Dialkine durch [Fe{C5H4B(NMe2)}2] oder durch direkte Umsetzung mit [Fe{C5H4B(NMe2)}2Pt(PEt3)2] erfolgen. Hingegen führt die Umsetzung von [Fe{C5H4B(NMe2)}2Pt(PEt3)2] mit äquimolaren Mengen Dialkin zur Bildung der zweiten Verbindungen von Gruppe ii). Hier ist die zweite CC Dreifachbindung an ein [Pt(PEt3)2] Fragment koordiniert, wodurch ein Platinalkinkomplex entsteht. Unter den Produkten der Gruppe iii) sind zuerst die Komplexe zu nennen, die zwei Ferrocenophangruppen tragen. Die so synthetisierten Produkte weisen jeweils zwei chirale Ebenen auf und wurden deshalb als Diastereomerenpaare erhalten. Es konnte gezeigt werden, dass die einzelnen Diastereomere durch Erhitzen in Lösung ineinander umgewandelt werden können. Mittels DFT-Rechnungen konnte zudem ein plausibler Mechanismus aufgedeckt werden. Neben den Bis [4]ferrocenophanen wurde ein Komplex dargestellt, in dem ein [4]Diboradicarbaferrocenophanfragment über eine Spacerfunktion an einen entsprechenden von Bis(benzol)chrom abgeleiteten Metalloarenophanrest gebunden ist. Weiterhin wurden durch Umsetzung von [Pt(PEt3)3] mit den entsprechenden Dialkinen in unterschiedlicher Stöchiometrie jeweils drei einkernige bzw. zweikernige Platinalkinkomplexe sowie ein Platinalkenkomplex synthetisiert. Die IR-spektroskopischen Untersuchungen legen die Formulierung als Platinacyclopropene bzw. Platinacyclopropane nahe. Durch die Diborierung von Isocyaniden konnte unter bemerkenswert milden Reaktionsbedingungen eine Reihe von chiralen, einkernigen Bis(boryl)iminokomplexen dargestellt werden. Die Synthese verläuft entweder durch direkte Umsetzung der Diborane(4) mit den entsprechenden Isocyaniden oder, mit verlängerten Reaktionszeiten auch durch Diborierung der Isocyanide mittels der entsprechenden [3]Metalloarenophane. Durch Umsetzung von [2]Borametalloarenophanen mit Diisocyaniden konnten zudem verschiedene zwei- bzw. dreikernige Bis(boryl)iminokomplexe zugänglich gemacht werden. Die hierzu ausgewählten Diisocyanide tragen wiederum eine Spacereinheit zwischen den beiden NC Funktionalitäten. Genau wie bei den Reaktionen von Dialkinen treten auch hier die Produkte als Paare von Diastereomeren auf. Ein weiteres Projekt beschäftigte sich mit der oxidativen Addition von [Fe{C5H4B(NMe2)}2] an verschiedene Übergangsmetallkomplexe. Die Umsetzungen führten allerdings in keinem Fall zur Bildung der gewünschten Bis(boryl)metallkomplexe. Bei verschiedenen Platinkomplexen kann jedoch die Bildung eines einheitlichen Produkts beobachtet werden. Es wird deshalb in Übereinstimmung mit den spektroskopischen Daten vermutet, dass es sich dabei um ein [2.2]Diboraferrocenophan handelt. Eine saubere Isolierung des Produkts gelingt jedoch nicht, weshalb der strukturelle Nachweis bislang nicht geführt werden kann. Abschließend konnte dabei gezeigt werden, dass mehrtägiges Erhitzen von [Fe{C5H4B(NMe2)}2Pt(PEt3)2] in Lösung hochselektiv zur Bildung des mutmaßlichen [2.2]Diboraferrocenophans führt. Weiterhin ist auch die Umsetzung von [Fe{C5H4B(NMe2)}2] mit katalytischen Mengen [Pt{P(CH2Cy)3}2] erfolgreich, führte jedoch nicht zu einer Isolierung des Produkts in Substanz.
Die Bedeutung von Ascorbinsäure als „Krebsschutzfaktor“ wird auch weiterhin kontrovers diskutiert. Seit einiger Zeit wird vermutet, dass Ascorbinsäure oxidativen Stress auslöst. In der vorliegenden Untersuchung wurde die Wirkung von Ascorbinsäure auf 12 maligne und 3 benigne Zelllinien in vitro untersucht. Die Zellen wurden für 2 bzw. 14 Stunden mit unterschiedlichen Konzentrationen von Ascorbinsäure (5 bis 100 mmol/L) inkubiert und 24, 48 und 72 Stunden nach Versuchsbeginn der Anteil vitaler Zellen bestimmt. Die hierfür verwendeten Assays, WST-8 und Kristallviolett-Assay, ließen zudem Aussagen über die Stoffwechselaktivität (WST-8) und Zellvitalität (Kristallviolett) zu. Die schädigende Wirkung von Ascorbinsäure wurde als EC50-Wert angegeben, bei dieser Ascorbinsäure-Konzentration sind 50 % der Zellen zerstört. Ascorbinsäure wirkte nach 2 Stunden Inkubation kaum zelltoxisch, während nach 14 Stunden Inkubation eindeutige zelltoxische Effekte bei 6 der 12 malignen Zelllinien zu beobachten waren. So waren die drei getesteten Glioblastomzelllinien allesamt bereits bei einer Ascorbinsäure-Konzentrationen von 5 mmol/L nahezu vollkommen zerstört (EC50: 2,6-5,5 mmol/L). Die Mammakarzinomzelllinie BT-20 hingegen war am widerstandsfähigsten gegenüber dem zelltoxischen Effekt der Ascorbinsäure (EC50: 95 mmol/L). Als wesentliches Effektormolekül der zelltoxischen Wirkung der Ascorbinsäure wurde Wasserstoffperoxid identifiziert. Die Zugabe von Katalase schützt Ascorbinsäure- sensitive Zellen, in dem es Wasserstoffperoxid abbaut. Ein weiteres Indiz hierfür ist, dass Zelllinien, die gegenüber dem Ascorbinsäure-vermittelten Effekt unempfindlich waren, dies auch gegenüber Wasserstoffperoxid waren. Umgekehrt waren Zelllinien, die empfindlich gegenüber dem Ascorbinsäurevermittelten zelltoxischen Effekt reagierten, auch empfindlich gegenüber Wasserstoffperoxid. 45 Eine wesentliche sich aus den Daten dieser Arbeit ergebende Frage ist die, worin sich Ascorbinsäure-resistente Tumorzellen von Ascorbinsäure-empfindlichen Tumorzellen unterscheiden. Da Ascorbinsäure-empfindliche Zellen durch Zugabe von Katalase vor der zelltoxischen Wirkung der Ascorbinsäure geschützt werden, liegt die Vermutung nahe, dass eine wesentliche Ursache hierfür in der zelleigenen Katalase begründet liegt. Somit sollten Ascorbinsäureresistente Zellen mehr bzw. aktivere Katalase aufweisen, als Ascorbinsäureempfindliche Zellen. Diese Vermutung ist in weiteren Experimenten zu überprüfen.
In einer retrospektiven Analyse wurden 224 Patienten mit exokrinem Pankreaskarzinom zwischen 1990 und 2004 an der Chirurgischen Universitätsklinik Würzburg erfasst. Ihre Daten wurden im Hinblick auf für die Erkrankung prognoserelevanten Faktoren ausgewertet. Es zeigte sich ein leichtes Überwiegen der Erkrankung beim männlichen Geschlecht, sowie ein Altersgipfel in der 7. und 8. Lebensdekade. 29% zeigten Fernmetastasen, 48% regionalen Lymphknotenbefall und 36% mit T4 einen lokal fortgeschrittenen Tumor. CA 19-9 zeigte sich signifikant abhängig von der lokalen Ausdehnung T des Primärtumors und hatte signifikanten Einfluss auf die Möglichkeit einer R0-Resektion. 50% aller Patienten wurden mit kurativer Intention operiert, bei 33% konnte R0 erreicht werden. R0 bestätigte sich wie bereits vorbeschrieben als wichtigster prognostischer Faktor für das Gesamtüberleben, daneben konnte für das Alter, die lokale Tumorausdehnung (T), den regionalen Lymphknotenstatus (N), Fernmetastasierung (M) und den histologischen Differenzierungsgrad (G) signifikanter prognostischer Einfluss nachgewiesen werden. Nach R0-Resektion hängt das Gesamtüberleben signifikant von N, G, der Perineuralscheideninfiltration und dem Auftreten einer postoperativen Infektion ab. Für den Faktor der Perineuralscheideninfiltration wurde die Signifikanz in einer Subgruppenanalyse bei 35 Patienten im Stadium IIB nach R0-Resektion bestätigt.
Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurden die Wechselwirkungen zwischen natürlichen Cyclodextrinen und den Substanzen Ibuprofen, Ketoprofen, Naproxen, Flurbiprofen, Felbinac und Fenbufen aus der Gruppe der nichtsteroidalen Antiphlogistika charakterisiert. Ausgehend davon sollte beurteilt werden, ob anhand der Grundstruktur oder der funktionellen Gruppen eines Gastes vorhergesagt werden kann, in welchem Ausmaß solche Wechselwirkungen auftreten und welche Struktur die sich bildenden Komplexe aufweisen. Alle Substanzen weisen die stärksten Wechselwirkungen in wässriger Lösung mit β-Cyclodextrin auf. Lediglich Flurbiprofen bildet auch mit γ-Cyclodextrin in größerem Umfang Komplexe. Für die Mehrzahl der Gastmoleküle werden Isothermen vom Bs-Typ, für Fenbufen und Naproxen hingegen A-Typ-Isothermen erhalten. Durch die gute Löslichkeit der Komplexe kann eine deutliche Löslichkeitssteigerung für diese beiden Gastmoleküle in Wasser erreicht werden. Der Vorgang der Komplexbildung ist für alle Gastsubstanzen ein spontan ablaufender Prozess. Die Assoziationskonstanten K1:1 bei 25°C bewegen sich zwischen 1000 M-1 und 5000 M-1, für Flurbiprofen beträgt sie etwa 14000 M-1 und für Ibuprofen sogar über 40000 M-1. Eine Betrachtung des Oktanol-Wasser-Verteilungskoeffizienten legt nahe, dass die Lipophilie der Gastmoleküle eine entscheidende Größe für das Ausmaß der Komplexbildung darstellen könnte. Eine Untersuchung bei variierenden pH-Werten zeigte, dass steigende pH-Werte und ein damit erhöhter Dissoziationsgrad der Gastmoleküle durchgehend zu abnehmenden Assoziationskonstanten führten. Löslichkeitsstudien bei verschiedenen Temperaturen zeigten entgegen des erwarteten Absinkens der Assoziationskonstanten mit steigender Temperatur keine eindeutige Tendenz. Für Naproxen und Ketoprofen konnten lineare Van’t Hoff Plots erstellt werden. Kalorimetrische Versuche lieferten für Ibuprofen ergänzende Werte für die Assoziationskonstante und die Gibbs’sche Freie Enthalpie, die mit den Ergebnissen der Löslichkeitsstudien vergleichbar waren. Danach ist die Komplexbildung für diese Stoffe enthalpie- und entropiegetrieben. Job’s Plots deuten auf eine Stöchiometrie von 1:1 für Ibuprofen, Flurbiprofen und Felbinac hin. Obwohl es in der Literatur Hinweise darauf gibt, dass für die anderen Moleküle dieselbe Stöchiometrie vorliegt, sind nach den Ergebnissen auch Komplexe höherer Ordnung möglich. Mit Hilfe von Docking-Studien konnten plausible Komplexstrukturen erhalten werden. Sie deuten auf das Auftreten eines Induced-Fit’s des Cyclodextrins und die Ausbildung von intermolekularen Wasserstoffbrückenbindungen hin. Verschiedene Techniken wurden angewendet, um feste Komplexzubereitungen herzustellen, um weitere Informationen über die gebildeten Komplexe im festen Zustand zu erhalten. Mittels thermoanalytischer Verfahren wurde versucht, den im Cyclodextrin eingeschlossenen Gastmolekülanteil zu bestimmen. In lyophilisierten Lösungen lag der noch als ungebunden detektierbare Wirkstoffanteil meistens am niedrigsten. FT-IR-Spektren der Komplexzubereitungen und ihrer physikalischen Mischungen zeigten, dass auch im festen Zustand meist Einschlusskomplexe gebildet werden, bei denen der aromatische Teil des Gastes und die Carbonylgruppe in der Cyclodextrinkavität lokalisiert sind. Lediglich Felbinac weist ein davon abweichendes Verhalten auf. Diese Erkenntnisse werden meist durch die Ergebnisse der zweidimensionalen 1H-NMR-Studien bestätigt, die Einblick in die Komplexstruktur im wässrigen Medium gewährten. Hier nehmen die Modellsubstanzen verschiedene Orientierungen in der Cyclodextrinkavität ein. Möglicherweise liefern diese einen Erklärungsansatz für das besondere Verhalten der Gastmoleküle Naproxen und Fenbufen in den Löslichkeitsstudien. Die Carboxylgruppe nimmt eine Position ein, in der eine Störung der intramolekularen Wasserstoffbrückenbindungen des Cyclodextrins möglich wird, was für die erhöhte Löslichkeit des Wirtes verantwortlich sein könnte. Insgesamt hat sich gezeigt, dass die Grundstruktur und die funktionellen Gruppen des Gastmoleküls erheblichen Einfluss auf die Struktur und die Eigenschaften ihrer Cyclodextrinkomplexe und auf die Stärke der Wechselwirkung zwischen Wirt und Gast haben. Die Lipophilie der Gastmoleküle scheint zudem eine tragende Rolle zu spielen. Da die Ausprägung der Komplexbildung somit eine Summe aus vielen Einzelfaktoren ist, können Vorhersagen für ein vorliegendes System nur unter erheblichen Einschränkungen getroffen werden und es gilt, immer den Einzelfall zu betrachten.
Als Hilfsstoffe in der Arzneimittelentwicklung können Cyclodextrine und ihre Derivate aufgrund der Fähigkeit zur Bildung von Wirt-Gast-Komplexen mit organischen Molekülen zu unterschiedlichsten Zwecken verwendet werden. Ein Verständnis aller Einflussfaktoren auf die Komplexbildung wäre von großem Wert, weil man so gegebenenfalls vorab entscheiden könnte, ob ein Einsatz von Cyclodextrinen überhaupt in Betracht käme, und wenn ja, welches Cyclodextrin den beabsichtigten Effekt brächte. In der vorliegenden Arbeit wurden mit Hilfe verschiedener Methoden Informationen zu den Einschlusskomplexen gesammelt, die natürliche Cyclodextrine mit einer Reihe typischer Arzneistoffmoleküle bilden. Als Modellsubstanzen wurden die Sulfonamide Sulfadiazin, Sulfadimidin, Sulfafurazol, Sulfaguanidin, Sulfamerazin, Sulfameter, Sulfamethoxazol, Sulfanilamid und Sulfathiazol gewählt. Aufgrund ihrer Molekülgröße bilden die gewählten Gäste in wässriger Lösung bevorzugt mit dem siebengliedrigen β-Cyclodextrin Komplexe, die Wechselwirkungen sind im Vergleich mit anderen Gastmolekülen jedoch relativ schwach. Im Rahmen von Löslichkeitsstudien wurden verschiedene Einflüsse (pH, Temperatur) auf die Komplexbildung in Lösung untersucht. Mit Hilfe von Van’t Hoff Plots wurden die thermodynamischen Größen der Komplexbildung bestimmt, wo das Phänomen der Enthalpie-Entropie-Kompensation beobachtet werden konnte. Die Stöchiometrie der Komplexe wurde unter anderem in Job’s Plots mit Hilfe der 1H-NMR-Spektroskopie bestimmt. Die Komplexbildung geht im Fall der Sulfonamide meist nicht nur mit einer Löslichkeitssteigerung des Gastes, sondern auch des nur eingeschränkt wasserlöslichen β-Cyclodextrins einher. Dieser Effekt wurde bei verschiedenen pH-Werten quantifiziert und tritt bei allen Gastmolekülen, mit Ausnahme von Sulfathiazol, in vergleichbarem Umfang auf. Unter Ausnutzung dieses Phänomens kann je nach Gast eine Konzentration des Wirtes in Lösung erreicht werden, die ein Vielfaches seiner intrinsischen Löslichkeit beträgt. Sowohl in Lösung als auch im Feststoff wurde die Struktur der Einschlusskomplexe mit spektroskopischen Verfahren untersucht. ROESY-Spektren zeigten, dass die chemisch sehr ähnlichen Gastmoleküle teilweise erheblich von einander abweichende Positionen und Orientierungen in der Kavität des Cyclodextrins einnehmen. FTIR-Spektren fester Komplexzubereitungen unterstützen die detaillierteren NMR-Ergebnisse für die meisten Gäste. Ergänzend wurden mit Hilfe von molekularmechanischen Methoden theoretisch plausible Komplexstrukturen erstellt. Dabei wurde die Flexibilität der Cyclodextrinmoleküle und das mögliche Auftreten eines induced-fit durch die Generierung verschiedenartiger Konformere des β-Cyclodextrins in einer Molekulardynamikstudie berücksichtigt. In Dockingstudien (Autodock 3.0) wurde nach dem Bindungsmodus gesucht. Unter den Versuchsbedingungen dominieren Orientierungen, bei denen die aromatische Aminogruppe und die schwefelgebundenen Sauerstoffatome mit den Hydroxylgruppen des Wirtes Wasserstoffbrückenbindungen aufbauen können. Die resultierende Störung der intra- und intermolekularen Wechselwirkungen des Cyclodextrins stellt eine mögliche Erklärung der synergistischen Löslichkeitseffekte zwischen Wirt und Gast dar. Die gewonnenen Daten stellen eine Grundlage zur Charakterisierung der Komplexbildung von Sulfonamiden mit natürlichen Cyclodextrinen dar. Alle Modellsubstanzen wurden mit denselben Methoden untersucht, was eine vergleichende Betrachtung ermöglicht. Insgesamt wurde durch die Betrachtung einer so großen Gruppe an Modellsubstanzen ähnlicher chemischer Eigenschaften und Molekülstruktur ein Eindruck gewonnen, wie stark die Vorgänge bei der Komplexbildung mit Cyclodextrinen schon innerhalb einer relativ homogenen Gruppe variieren können. Aus den Ergebnissen der vorliegenden Arbeit ist zu folgern, dass Vorhersagen zur Komplexbildung mit Cyclodextrinen anhand von Untersuchungen mit vergleichbaren Modellsubstanzen nicht endgültig zu treffen sind, sondern immer von einem vom Gastmolekül abhängigen Einzelfall auszugehen ist.
Das Pankreaskarzinom stellt aufgrund seiner hohen Letalität ein bisher ungelöstes Behandlungs¬problem dar. Da die Erkrankung meist erst in einem späten Stadium erkannt wird, sehr aggressiv verläuft und effektive systemische Therapien bisher fehlen, beträgt die 5-Jahresüberlebensrate nur etwa 1-4 %. Daher ist die Entwicklung neuer Therapie¬strategien dringend notwendig. Geeignet dafür sind neuartige Ansätze einer gezielten Krebstherapie, die sich speziell gegen die tumorbiologischen Veränderungen des Pankreas¬karzinoms richten. Ziel dieser Arbeit war es, die beiden Wirkstoffe Rapamycin und anti-VEGF-Antikörper allein und in Kombination auf ihre antitumorösen Eigenschaften gegenüber Panc02-Tumor¬zellen in drei aufeinander folgenden Versuchsansätzen an einem Metasta¬sierungs¬modell in vivo zu unter¬suchen. Beurteilt wurden dabei zunächst die Über¬lebens¬zeit der Tiere und die Tumor¬aus¬dehnung in der Leber. Anschließend wurden anhand einer quantitativen PCR und der Immun¬histo¬logie die Auswirkungen des Tumors auf verschiedene Zellmarker und Zytokine im Milz-, Leber- und Tumorgewebe bestimmt. Aus den erhobenen Ergebnissen geht hervor, dass mit der Kombinationsbehandlung aus Rapa¬mycin (1,5 mg/kg/d) und anti-VEGF-Antikörper das beste Tumor¬an¬sprechen mit einer der längsten Überlebens¬zeiten und einem sehr geringen Tumor¬befall zu erreichen war. Die Monotherapie mit Rapa¬mycin zeigte zwar ebenfalls im Vergleich zu den anderen Behandlungsgruppen einen geringeren Tumorbefall, war aber mit einer kürzeren Überlebenszeit assoziiert. Ein Grund für ein einge¬schränktes Überleben der mit Rapamycin behandelten Tiere könnte das Neben¬wirkungs¬profil von Rapa¬mycin sein. Die Behandlung mit dem anti-VEGF-Antikörper erzielte weder hinsichtlich der Über¬lebens¬zeit noch bezüglich des Tumorbefalls überzeugende Ergebnisse. Der fehlende Antitumoreffekt der anti-VEGF-Antikörper¬therapie könnte in der kurzen Behandlungsdauer des Antikörpers begründet sein. Bei der Überprüfung der Dosierung von Rapamycin schnitt die Gruppe mit der niedrigsten Rapa¬mycindosis von 0,75 mg/kg/d am besten ab. Neben der längsten Überlebenszeit wies sie ver¬glichen mit den anderen Gruppen den geringsten Tumorbefall auf. Ein erneuter Versuchsansatz mit der Kombination aus der reduzierten Rapamycin¬dosis (0,75 mg/kg/d) und dem anti-VEGF-Antikörper konnte den zuvor erzielten Vorteil der Kombi¬nations¬behandlung nicht vollends bestätigen. Die Tumor¬aus¬breitung entsprach zwar dem Ergebnis der in der zweiten Versuchsreihe am besten abge¬schnittenen Gruppe, die Über¬lebenszeit lag aber deutlich unter der der Vergleichs¬gruppen. In der Real-Time PCR ergab sich hinsichtlich des lymphozytären Infiltra¬tions¬musters folgendes Bild: Im Milz-, Leber- und Tumorgewebe lag die Zahl der zyto¬toxischen T-Zellen über der der T-Helferzellen. Vor allem im Tumor¬gewebe war die Gen¬expression von CD8 deutlich erhöht und teilweise mit einem besseren Tumor¬ansprechen assoziiert. Dies könnte auf eine effiziente Tumorimmunantwort der zyto¬toxischen T-Zellen hindeuten. Die Expression von CD4 war dagegen in allen drei Geweben relativ gering. Ferner konnte in der Real-Time PCR und in der Immun¬histo¬logie eine Steigerung der CD25-Genexpression im Leber- und Tumorgewebe im Vergleich zum Milzgewebe nachgewiesen werden. Dies könnte auf eine Ansammlung supprimierender regulatorischer T-Zellen im Tumor und damit eine ineffizientere Tumor¬immunantwort hindeuten. Häufig liegt in Tumoren ein Überwiegen der Th2-Zellen vor. In unserer Studie zeigten die Th1-Zytokine wie IL-2, IFN-gamma or TNF-alpha eine heterogene Expression, sodass eine definitive Aussage über einen Th1/Th2-Shift nicht getroffen werden kann. Des Weiteren wurden die Auswirkungen des Tumors auf B7-H1 und PD-L2 sowie auf PD-1, einen ihrer Rezeptoren, untersucht. Die Ergebnisse bestätigen die Theorie des Tumorimmunescape-Mechanismus. Die in dieser Arbeit erhobenen Ergebnisse sollten nun dazu verwendet werden, gezielt neue immuno¬logische und anti¬angio¬genetische Therapiestrategien für die Behandlung des Pankreas¬karzinoms in der Klinik zu entwickeln. Allerdings zeigt die vorliegende Arbeit auch Ansätze und Probleme auf, die zunächst in weiteren Studien zu lösen sind. So stellten beispielsweise die Neben¬wirkungen der Rapamycinbehandlung einen limitierenden Faktor in der Behandlung der Tiere dar. Auch sollte geklärt werden, ob der schwache Effekt der anti-VEGF-Anti¬körper¬behand¬lung in dieser Arbeit mit der kurzen Behandlungsdauer erklärt werden kann und möglicherweise eine längere Anwendung der VEGF-Antikörper bessere Resultate erzielt.
Der freie an der Arteria radialis gestielte fasziokutane Unterarmlappen hat sich als Standardmethode für die Rekonstruktion nach Resektion ausgedehnter Tumoren im Kopf-Hals-Bereich etabliert. Hierzu trug nicht nur die überschaubare und komplikationsarme Operationstechnik bei, sondern auch die Möglichkeit der Wiederherstellung von durch den Tumor und dessen Resektion in Mitleidenschaft gezogenen Funktionen und somit die frühzeitige Rehabilitation und die Verbesserung der Lebensqualität der Patienten. In dieser Studie wurden Operationsfolgen und Komplikationen, funktionelle Einschränkungen und die postoperative Lebensqualität der Patienten für das an der Würzburger HNO-Universitätsklinik operierte Patientengut dargestellt. Neben dem Aktenstudium wurden hierfür Patientenfragebögen ausgewertet und die Patienten wurden nachuntersucht. Es konnten viele durch die operative Therapie und die adjuvante Strahlen- und Chemotherapie ausgelöste funktionelle Störungen festgestellt werden. Im Vordergrund standen dabei Schluckbeschwerden und Probleme mit dem Sprechen bzw. der Stimme. Eingeschränkte Beweglichkeit im Schulterbereich und Lymphödeme am Hals als typische Folgen der Neck Dissection kamen ebenfalls sehr häufig vor. Oft wurden auch Mucositis und Mundtrockenheit als Folgen der Strahlen- und Chemotherapie beobachtet. Auffällig war, dass die Häufigkeit der festgestellten Operationsfolgen davon abhängig war, ob sie vom untersuchenden Arzt oder vom Patienten selbst beobachtet wurden, was die Wichtigkeit von Fragebögen zur postoperativen Beurteilung der Operationsfolgen deutlich macht. Durch die Fragebögen konnte darüber hinaus die Lebensqualität der Patienten beurteilt werden. Die Auswertung ergab in den meisten Bereichen ein mittleres bis hohes Maß an Zufriedenheit mit den abgefragten Aspekten der Lebensqualität. Nur wenige Patienten gaben einzelne schlechte Bewertungen, vor allem die funktionellen Beschwerden wurden negativ bewertet. Trotzdem waren fast alle Patienten mit der Therapie zufrieden und würden sich wieder genauso entscheiden. Insgesamt konnte also gezeigt werden, dass trotz der häufig festgestellten funktionellen Einschränkungen ein hohes Maß an subjektiver Lebensqualität erreicht werden kann und eine Anpassung an die momentane Lebenssituation stattfindet.
In der vorliegenden klinischen Untersuchung wurden drei unterschiedliche Modelle zur Konstruktion von Chirp-Reizen untersucht und mit den bei der Standard-BERA traditi-onellen Klickreiz verglichen. Zwei Modelle zur Konstruktion der Chirp-Reize basieren auf bekannte Latenzverschiebungen frequenzspezifischer AEP: (ChNE) Daten von Neely et al. (1988) und (ChMD) Daten von Don et al. (2005). Das dritte Modell (ChDB) basiert auf Daten, die aus dem Cochlea-Modell von de Boer (1980) ermittelt wurden. An der Untersuchung nahmen 55 junge normalhörende Erwachsene teil. Von jedem wurden ASSR aufgezeichnet. Die Reize wurden bei zwei verschiedenen Reizpegeln, nämlich 30 und 50 dB nHL, mit einer Rate von 90/s den Probanden dargeboten.Die Auswertung erfolgte durch einen speziellen Auswertungsalgorithmus mit den identifi-zierten ASSR, nach deren Antwortamplitude, der Nachweiszeit und der Nachweisrate. In den Ergebnissen der Untersuchung zeigte sich, dass die Amplituden der Chirp-ASSR deutlich größer sind, als die der Klick-ASSR. Insgesamt konnten mit den Chirp-Reizen die kürzeste Nachweiszeit und die höchste Nachweisrate ermittelt werden. Es wurde gezeigt, dass alle drei Chirps effektiver sind als der Klick, sogar wenn die Chirps auf einem Pegel dargeboten werden, der um 20 dB niedriger ist als beim Klick. Trotz dieser offensichtlichen Rangfolge ist es nur bei 50 dB nHL möglich, statistisch die Effizienz des Don-Chirps gegenüber den zwei anderen Chirps zu demonstrieren. Die klinischen Ergebnisse zeigen, dass es von Vorteil ist, den Standardklick, der normaler-weise benutzt wird, um periphere auditorisch evozierte Antworten aufzunehmen, d. h. ABR und ASSR, durch einen optimierten Chirp-Stimulus zu ersetzen.
Eine Infektion mit dem humanen Cytomegalievirus ist immer noch eine der häufigsten und bedrohlichsten Komplikationen nach einer allogenen Stammzelltransplantation (SCT), welche eine hohe Morbidität und Mortalität verursacht. Die prophylaktische oder preämptive antivirale Chemotherapie konnte den frühen Ausbruch einer CMV-Erkrankung während der ersten 100 Tage nach SCT signifikant reduzieren, jedoch kommt es dadurch häufig zu einem späten Ausbruch der CMV-Erkrankung und schwerwiegenden Nebenwirkungen wie Myelotoxizität und Nephrotoxizität. Zur Bekämpfung und Langzeitkontrolle einer CMV-Infektion ist eine effiziente zellvermittelte CMV-spezifische Immunität unabdingbar. Im Rahmen dieser Dissertation, wurden deshalb drei CMV-Vakzinkandidaten basierend auf dem hoch attenuierten Modifizierten Vaccinia Ankara Virus (MVA), welche stabil pp65 und/oder IE1 (MVA-IE1, MVA-pp65, and MVA-IE1-pp65) exprimieren und zugleich frei von Selektionsmarkern sind, auf ihre Fähigkeit hin untersucht CMV-spezifische T-Zellantworten zu induzieren. Als erstes wurden humane mononukleäre Zellen des periphären Blutes (PBMCs) und Leukozytensubpopulationen (aus Monozyten generierte dendritische Zellen (DCs), Monozyten und B-Zellen) mit MVA infiziert um deren Infektionsrate, Veränderungen in der Expression der Oberflächenmarker und der Zytokinexpression sowie deren Apoptoserate zu untersuchen. Monozyten, DCs und B-Zellen waren besonders empfänglich für eine MVA-Infektion, gefolgt von NK-Zellen. Monozyten wurden stark aktiviert, was sich durch eine erhöhte Expression der kostimulatorischen Moleküle, MHC-Komplexe und CCR7 zeigte, wohingegen DCs eine inkomplette Aktivierung vorwiesen und B-Zellen gehemmt wurden. Des Weiteren wurde die Expression von CXCL10, TNFa, IL-6 und IL-12 signifikant in den Antigen-präsentierenden Zellen (APCs) erhöht, aber die von IL-1b und IL-10 blieb unverändert oder wurde sogar signifikant reduziert. MVA induzierte also eine Th1-polarisierenden Zytokinexpression in den APCs. Allerdings konnten CMV-spezifische T-Zellen nicht mit direkter Antigenpräsentation durch DCs expandiert werden, da die DCs nach Infektion mit MVA schnell durch Apoptose starben und eine unzureichende Expression der kostimulatorischen Moleküle und MHC-Komplexe aufwiesen. Vielmehr konnte gezeigt werden, dass die erfolgreiche Expansion CMV-spezifischer T-Zellen mittels Kreuzpräsentation von Antigenen MVA-infizierter Leukozyten durch DCs erfolgte. Die Phagozytose von apoptotischen Material von MVA-infizierten Leukozyten mit anschließender Antigenprozessierung induzierte eine vollständige Ausreifung der DCs in vitro einhergehend mit erhöhter IL-12-Expression, was erheblich zu einer erfolgreiche T-Zell-Stimulation und –Expansion beitrug. Neben pp65-spezifischen T-Zellen wurden auch IE1-spezifische T-Zellen expandiert, wenn auch in einem geringeren Ausmaß. Der größte Teil der expandierten T-Zellen wies einen Effektor-Gedächtnis-(EM)-Phänotyp auf. Ein kleinerer Anteil besaß jedoch einen zentralen Gedächtnis-(CM)-Phänotyp, welcher bekannt ist für eine Langzeitpersistenz und eine erfolgreiche Etablierung eines T-Zell-Gedächtnis-Pools. Darüber hinaus wurden keine Vaccinia-spezifischen T-Zellen der pockengeimpften Spender expandiert. Wodurch ist die Immunogenität der CMV-Antigene nicht beeinträchtigt ist. Die drei untersuchten MVA-CMV-Vakzinkandidaten erfüllen alle Stabilitäts-, Immunogenitäts- und Sicherheitsbestimmungen der Europäischen Arzneimittelbehörde (EMEA) für virale Vektorimpfstoffe und sind deshalb bereit für die cGMP-Produktion und anschließende klinische Prüfung.
Das Ziel dieser Studie war die Untersuchung frequenzspezifischer laufzeitkorrigierter Stimuli (Chirp-Reize). Die Stimuli hatten mittlere Frequenzen von 500 Hz, 1 kHz, 2 kHz und 4 kHz und eine Bandbreite von einer Oktave. Es wurden drei verschiedene Modelle zur Laufzeitkorrektur untersucht. Diese stützen sich auf verschiedene Schätzungen der Laufzeitverzögerung der Wanderwelle in der Kochlea. Modell 1 basiert auf von schmalbandigen AEP ermittelten Latenzen (Don et al., 2005). Modell 2 wurde auf der Basis des Kochleamodells von de Boer (1980) erarbeitet und Grundlage für Modell 3 sind frequenzspezifische Latenzen von Tonbursts AEP (Neely et al., 1988). Die Stimuli wurden an einem Kollektiv von 50 Erwachsenen mit Hilfe der Ableitung von Hirnstammpotentialen bei Lautstärkepegeln von 30 dB nHL und 50 dB nHL untersucht. Die Auswertung der Ergebnisse erfolgte an Hand von Nachweisraten und -zeiten. Insgesamt kann festgestellt werden, dass unabhängig von der Testfrequenz sowohl 30 dB nHL als auch 50 dB nHL die nach Modell 1 generierten Stimuli effizienter als die anderen beiden Modelle sind. Es ist zu erwarten, dass die Anwendung der darauf basierenden Stimuli zu einer genaueren Bestimmung der objektiven frequenzspezifischen Hörschwelle führt als bisherige Verfahren.
Das Mammakarzinom ist die häufigste Neoplasie bei Frauen und jede 11. Frau in Deutschland erkrankt im Lauf ihres Lebens an Brustkrebs. Die Überlebensaussichten haben sich in den letzten Jahrzehnten deutlich verbessert, was auf sensiblere Untersuchungsmethoden und die Therapieoptimierung zurückzuführen ist. Eine große Rolle spielt auch der Einsatz verschiedener Prognosefaktoren. Insbesondere Alter, Lymphknotenstatus, Tumorgröße, Histologie, Hormonrezeptor- und Her2-neu-Status kommen heute routinemäßig zum Einsatz. Trotz allen Fortschritts ist Brustkrebs weiterhin die führende Todesursache unter den Krebserkrankungen bei Frauen. Große Hoffnung wird in neue Therapiemethoden gesetzt, die in den Glukosestoffwechsel eingreifen. In letzter Zeit erlangten Glykolysemarker, die als Indikatoren für den veränderten Kohlenhydratstoffwechsel in Tumorzellen dienen, wachsendes Interesse. Obwohl Brustkrebs eine bereits häufig untersuchte Tumorentität ist, ist der Einfluss des Glukosestoffwechsels auf die Fähigkeit zur Metastasierung und die Überlebenszeit unbekannt. Für diese Studie wurde eine Gruppe von 160 Patientinnen ausgewählt, die vor mehr als 13 Jahren wegen einer Brustkrebsneuerkrankung behandelt wurden. Das bei der Operation entnommene Gewebe des primären Mammakarzinoms wurde immunhistochemisch auf die Expression von Tumor-M2-PK und pAkt, zweier ausgewählter Schlüsselenzyme der Tumorglykolyse, untersucht. Mit Hilfe monoklonaler Antikörper, die spezifisch an die dimere Isoform der M2-PK und das pAkt binden, wurden von jeder Probe der Expressionsgrad dieser beiden Marker sowie der immunreaktive Score bestimmt. Die Ergebnisse der Färbungen wurden mit klinisch-pathologischen- und Überlebensdaten der Patientinnen abgeglichen, um Informationen über die prognostische Relevanz dieser Marker zu erhalten. Eine Überexpression konnte in 58% der Fälle für M2-PK- und in 70% für pAkt nachgewiesen werden. Die übermäßig starke Expression der dimeren M2-Pyruvatkinase konnte als unabhängiger Prognosefaktor für das Langzeitüberleben beim Mammakarzinom identifiziert werden und die Mortalitätsrate bei Patientinnen mit positivem M2-PK/cut-off war deutlich geringer. Bei Frauen unter 52 Jahren und im Zusammenhang mit negativem Östrogenrezeptorstatus wurde häufiger die konstitutive Akt-Aktivierung beobachtet. Die routinemäßige Bestimmung der M2-PK könnte in Zukunft bei der Entwicklung individueller Behandlungskonzepte zum Einsatz kommen und die pAkt könnte als prädiktiver Faktor für die adjuvanten Therapie des Mammakarzinoms dienen.
Bei vielen Karzinomen spielt EGFR und das KRAS-Onkogen eine wichtige Rolle in der Tumorentstehung. Da bei den seltenen Karzinomen an Kopfspeicheldrüsen sehr wenig über molekulare Mechanismen der Tumorgenese bekannt ist, war es das Ziel der Arbeit den EGFR-Signalweg zu untersuchen. Es wurden Paraffinschnitte von 43 Speicheldrüsenkarzinomen von den Typen ACC, MEC und Adeno-Ca NOS mit dem phosphorylierten EGFR-Antikörper gefärbt und mit klinisch-pathologischen Daten korreliert. Weiterhin wurde eine Mutationsanalyse der kras-Gensequenz durchgeführt. In allen Fällen war das kras-Gen vom Wildtyp. Bei der Expressionsanalyse von EGFR stellte sich heraus, dass 79% der Proben einen aktivierten EGF-Rezeptor besitzen. Statistisch signifikante Korrelationen gab es zwischen der EGFR-Expression und dem Patientenalter, dem zervikalen Lymphknotenbefall und der Tumorgröße. Der EGF-Signaltransduktionsweg ist bei den untersuchten Karzinomen der Kopfspeicheldrüsen im überwiegenden Masse aktiviert, ohne dass eine autonome Aktivierung beim KRAS-Onkogen vorliegt.
Unsere Bemühungen die Natur individueller Unterschiede der Emotionsregulation zu verstehen, involviert das Verständnis der Gene. In dieser Arbeit werden Gene (Kandidatengene), die für Proteine als Rezeptoren, Transporter oder Enzyme im Neurotransmitterstoffwechsel Serotonin und Dopamin kodieren, untersucht. Serotonin und Dopamin sind mit Angststörungen in verschiedener Weise assoziiert. Sie sind wichtige Neurotransmitter in Teilen des Gehirns, die mit Angstkonditionierung im Zusammenhang stehen. Polymorphismen in diesen Genen verändern die Struktur und Funktion der Genprodukte und nehmen damit Einfluss auf die Funktion von Hirnstrukturen und -systemen. Phobien sind äußerst intensive und persistente Furchtreaktionen, welche durch spezifische Situationen oder Objekte ausgelöst werden und von dem zwingenden Wunsch begleitet sind, diese Situationen oder Objekte zu vermeiden. Die Intensität der Furchtreaktion erscheint einem Außenstehenden, entsprechend der realen Gefahr dieser Situation, unangemessen und eigentümlich. Zumeist hat der Phobiker selbst auch Einsicht in diese Irrationalität seiner Furchtreaktion, vermag sie aber nicht willentlich unter Kontrolle zu halten. In dieser Arbeit wurden als Beispiel einer assoziierten Angst die Zahnbehandlungsphobie und als Beispiel einer nicht-assoziierten Angst die Spinnenphobie untersucht. Es wurden 53 Zahnbehandlungsängstliche, 52 Spinnenphobiker und 37 Kontrollpersonen mittels Fragebogen (SPF,FAS,STAI trait, DCQ, DFS, ASI, PANAS, R-IDCI) getestet. Die Probanden wurden durch PCR-Analyse von Mundschleimhautabstriche je einem Polymorphismus der untersuchten Kandidatengene zugeordnet. Es handelte sich dabei um die Gene für den Serotonintransporter 5HTT, den Serotoninrezepor 5HT1A, den Dopaminrezeptor DRD4, den Dopamintransporter DAT, BDNF und das in den Katecholaminabbau involvierte COMT-Enzym. Die untersuchten Polymorphismen weisen in der Literatur einen Einfluss auf die Angstausprägungen auf. In der statistischen Auswertung wurde auf signifikante Zusammenhänge zwischen einem Polymorphismus und der Ausprägung einer Phobie geachtet. Desweiteren wurden die verschiedenen Polymorphismen mit den Ergebnissen der Fragebogentests in Zusammenschau gebracht. Ein direkter Einfluss eines der untersuchten Gene auf die Ausprägung einer Phobie konnte nicht nachgewiesen werden. In der Gruppe der Dentalphobiker zeigten sich Hinweise auf einen Einfluss des BDNF G-Allels und des COMT G-Allels auf erhöhte Ängstlichkeit.
Background:
Competing risks methodology allows for an event-specific analysis of the single components of composite time-to-event endpoints. A key feature of competing risks is that there are as many hazards as there are competing risks. This is not always well accounted for in the applied literature.
Methods:
We advocate a simulation point of view for understanding competing risks. The hazards are envisaged as momentary event forces. They jointly determine the event time. Their relative magnitude determines the event type. 'Empirical simulations' using data from a recent study on cardiovascular events in diabetes patients illustrate subsequent interpretation. The method avoids concerns on identifiability and plausibility known from the latent failure time approach.
Results:
The 'empirical simulations' served as a proof of concept. Additionally manipulating baseline hazards and treatment effects illustrated both scenarios that require greater care for interpretation and how the simulation point of view aids the interpretation. The simulation algorithm applied to real data also provides for a general tool for study planning.
Conclusions:
There are as many hazards as there are competing risks. All of them should be analysed. This includes estimation of baseline hazards. Study planning must equally account for these aspects.
Die Fallbeschreibungen der vorliegenden Arbeit befassen sich mit der Entwicklung von vier Legasthenikern bis in das Erwachsenenalter hinein. Dabei wird besonders auf die schulische und berufliche Entwicklung, die Förderung und Therapie sowie die psychische Situation eingegangen. Anschließend erfolgt ein Vergleich mit weiteren Studien, die Legastheniker über einen längeren Zeitraum begleitet haben. Es wird deutlich, dass die Entwicklung von Kindern mit einer Lese-Rechtschreibstörung entscheidend von verschiedenen Rahmenbedingungen, wie zum Beispiel einer frühen legastheniespezifischen Förderung, einer schulischen Berücksichtigung der Lese-Rechtschreibstörung, der Unterstützung durch die Familie und der Herkunft abhängt. Unter optimalen Rahmenbedingungen haben auch Legastheniker die Chance, einen ihrer Intelligenz entsprechenden Schulabschluss und einen gehobenen Beruf zu erlangen.
181 names of Hieracium species going back to original herbarium material of Alexis Jordan or Alexandre Boreau are lectotypified, 27 are neotypified. The study is based on herbarium specimens of the Université Catholique de Lyon (LY) and Ville d’Angers (ANG), Martrin-Donos’s herbarium at the Institut Botanique de Montpellier (MPUTarn) and Arvet-Touvet’s herbarium at the Musée d’Histoire Naturelle de Grenoble (GRM-AT). The type specimens are illustrated by photographs of the entire herbarium sheets with some detail views of flower heads and leaves. Usual nomenclatural synonyms are given for each taxon.
The diversity of species is striking, but can be far exceeded by the chemical diversity of compounds collected, produced or used by them. Here, we relate the specificity of plant-consumer interactions to chemical diversity applying a comparative network analysis to both levels. Chemical diversity was explored for interactions between tropical stingless bees and plant resins, which bees collect for nest construction and to deter predators and microbes. Resins also function as an environmental source for terpenes that serve as appeasement allomones and protection against predators when accumulated on the bees’ body surfaces. To unravel the origin of the bees’ complex chemical profiles, we investigated resin collection and the processing of resin-derived terpenes. We therefore analyzed chemical networks of tree resins, foraging networks of resin collecting bees, and their acquired chemical networks. We revealed that 113 terpenes in nests of six bee species and 83 on their body surfaces comprised a subset of the 1,117 compounds found in resins from seven tree species. Sesquiterpenes were the most variable class of terpenes. Albeit widely present in tree resins, they were only found on the body surface of some species, but entirely lacking in others. Moreover, whereas the nest profile of Tetragonula melanocephala contained sesquiterpenes, its surface profile did not. Stingless bees showed a generalized collecting behavior among resin sources, and only a hitherto undescribed species-specific ‘‘filtering’’ of resin-derived terpenes can explain the variation in chemical profiles of nests and body surfaces fromdifferent species. The tight relationship between bees and tree resins of a large variety of species elucidates why the bees’ surfaces contain a much higher chemodiversity than other hymenopterans.
Transportrelevante Substratinteraktionen des organischen Kationentransporters 1 der Ratte (rOCT1)
(2011)
Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurde das mechanistische Funktionsprinzip des Rat Organic Cation Transporter 1, stellvertretend für die Gruppe der organischen Kationentransporter, im Hinblick auf die Beteiligung einzelner Aminosäuren der mutmaßlichen Bindungstasche am Transportprozess (Tyr222, Asp475) untersucht. Hierbei stand insbesondere die Frage nach einer gleichzeitigen oder sequentiellen Interaktion der o. g. Aminosäuren mit dem jeweils gewählten Transportliganden im Vordergrund. Bei Mutation der untersuchten Interaktionsstellen (Einzelmutanten Y222F, D475E, Doppelmutante Y222F/D475E) konnten Km-Änderungen für die zelluläre Aufnahme von MPP und TEA sowie IC50-Änderungen für die Hemmung des MPP-Transportes durch TEA bzw. TBuA im Xenopus-laevis-Oozytenmodell mittels radioaktiver Aufnahmemessungen erzielt werden. Trotz eines signifikant additiven Effektes der Doppelmutation auf die TEA-Affinität des Transporters im Vergleich zu den Einzelmutanten erschien ein sequentieller Transportmechanismus aufgrund der nicht additiven IC50(TEA)-Verminderung für den MPP-Transport und der Sicherung der Lokalisation von Tyr222 und Asp475 auf unterschiedlichen Seiten der Plasmamembran durch TBuA-Inhibitionsversuche der MPP-Aufnahme wahrscheinlich. Gestützt wurden diese Ergebnisse durch die analoge Modellierung dreidimensionaler Darstellungen des doppelmutierten rOCT1(Y222F/D475E) anhand bereits kristallographisch vermessener Prokaryotentransporter. Diese Modelle bestätigten eine interaktionsrelevante räumliche Position der modifizierten Aminosäurereste innerhalb der Bindungstasche, welche eine metachrone Substrat- bzw. Inhibitorbindung nahelegte. Demnach interagiert in Kongruenz beider Untersuchungsansätze zunächst Tyr222 auf extrazellulärer Seite mit dem Liganden, während der intramembranären Konformationsänderung des Transporters erfolgt dann eine Transposition des Substrates respektive Inhibitors auf Asp475 auf der Zytosolseite.
Visceral pentastomiasis caused by Armillifer armillatus larvae was diagnosed in 2 dogs in The Gambia. Parasites were subjected to PCR; phylogenetic analysis confirmed relatedness with branchiurans/crustaceans. Our investigation highlights transmission of infective A. armillatus ova to dogs and, by serologic evidence, also to 1 human, demonstrating a public health concern.
Ziel der vorliegenden Arbeit war es die Wirksamkeit einer Behandlung mit Transkranieller Magnetstimulation bei depressiven Patienten zu untersuchen. Der Behandlungserfolg wurde mit depressionsspezfischen Fragebögen, der Testleistung in einer kognitiven Aufgabe und ereigniskorrelierten Potentialen im EEG objektiviert. Es konnte nicht abschließend geklärt werden, ob die Theta-Burst-Stimulation in der Therapie depressiver Patienten geeignet ist. Es fanden sich allerdings Hinweise darauf, dass die präfrontal applizierte Behandlung Veränderungen in den frontal generierten ereigniskorrelierten Potentialen bewirkte.
Transient receptor potential channels are important mediators of thermal and mechanical stimuli and play an important role in neuropathic pain. The contribution of hereditary variants in the genes of transient receptor potential channels to neuropathic pain is unknown. We investigated the frequency of transient receptor potential ankyrin 1, transient receptor potential melastin 8 and transient receptor potential vanilloid 1 single nucleotide polymorphisms and their impact on somatosensory abnormalities in neuropathic pain patients. Within the German Research Network on Neuropathic Pain (Deutscher Forscbungsverbund Neuropathischer Schmerz) 371 neuropathic pain patients were phenotypically characterized using standardized quantitative sensory testing. Pyrosequencing was employed to determine a total of eleven single nucleotide polymorphisms in transient receptor potential channel genes of the neuropathic pain patients and a cohort of 253 German healthy volunteers. Associations of quantitative sensory testing parameters and single nucleotide polymorphisms between and within groups and subgroups, based on sensory phenotypes, were analyzed. Single nucleotide polymorphisms frequencies did not differ between both the cohorts. However, in neuropathic pain patients transient receptor potential ankyrin 1 710G>A (rs920829, E179K) was associated with the presence of paradoxical heat sensation (p=0.03), and transient receptor potential vanilloid 1 1911A>G (rs8065080, I585V) with cold hypoalgesia (p=0.0035). Two main subgroups characterized by preserved (1) and impaired (2) sensory function were identified. In subgroup 1 transient receptor potential vanilloid 1 1911A>G led to significantly less heat hyperalgesia, pinprick hyperalgesia and mechanical hypaesthesia (p=0.006, p=0.005 and p<0.001) and transient receptor potential vanilloid 1 1103C>G (rs222747, M315I) to cold hypaesthesia (p=0.002), but there was absence of associations in subgroup 2. In this study we found no evidence that genetic variants of transient receptor potential channels are involved in the expression of neuropathic pain, but transient receptor potential channel polymorphisms contributed significantly to the somatosensory abnormalities of neuropathic pain patients.
Background:
The availability of fully sequenced genomes and the implementation of transcriptome technologies have increased the studies investigating the expression profiles for a variety of tissues, conditions, and species. In this study, using RNA-seq data for three distinct tissues (brain, liver, and muscle), we investigate how base composition affects mammalian gene expression, an issue of prime practical and evolutionary interest.
Results:
We present the transcriptome map of the mouse isochores (DNA segments with a fairly homogeneous base composition) for the three different tissues and the effects of isochores' base composition on their expression activity. Our analyses also cover the relations between the genes' expression activity and their localization in the isochore families.
Conclusions:
This study is the first where next-generation sequencing data are used to associate the effects of both genomic and genic compositional properties to their corresponding expression activity. Our findings confirm previous results, and further support the existence of a relationship between isochores and gene expression. This relationship corroborates that isochores are primarily a product of evolutionary adaptation rather than a simple by-product of neutral evolutionary processes.
This thesis comprises three essays that study the impact of trade unions on occupational health and safety (OHS). The first essay proposes a theoretical model that highlights the crucial role that unions have played throughout history in making workplaces safer. Firms traditionally oppose better health standards. Workplace safety is costly for firms but increases the average health of workers and thereby the aggregate labour supply. A laissez-faire approach in which firms set safety standards is suboptimal as workers are not fully informed of health risks associated with their jobs. Safety standards set by better-informed trade unions are output and welfare increasing. The second essay extends the model to a two-country world consisting of the capital-rich "North" and the capital-poor "South". The North has trade unions that set high OHS standards. There are no unions in the South and OHS standards are low. Trade between these two countries can imply a reduction in safety standards in the North, lowering the positive welfare effects of trade. Moreover, when trade unions are also established in the South, northern OHS standards might be further reduced. The third essay studies the impact of unions on OHS from an empirical perspective. It focuses on one component of OHS: occupational injuries. A literature summary including 25 empirical studies shows that most studies associate unions with less fatal occupational injuries. This is in perfect line with the anecdotal evidence and the basic model from the first essay. However, the literature summary also shows that most empirical studies associate unions with more nonfatal occupational injuries. This puzzling result has been explained in the literature by (1) lower underreporting in unionized workplaces, (2) unions being more able to organize hazardous workplaces, and (3) unionized workers preferring higher wages at the expense of better working conditions. Using individual-level panel data, this essay presents evidence against all these three explanations. However, it cannot reject the hypothesis that workers reduce their precautionary behaviour when they join a trade union. Hence, the puzzle seems to be due to a strong moral hazard effect. These empirical results suggest that the basic model from the first essay needs to be extended to account for this moral hazard effect.
Von den drei aktuell in Deutschland zu unterscheidenden Großschutzgebietskategorien Nationalpark, Naturpark und Biosphärenreservat stellt der Nationalpark gewiss die höchsten Ansprüche an den Naturschutz. Im Idealfall sollen bis zu drei Viertel der betreffenden Flächen gänzlich aus der Nutzung genommen werden. Dieser Nutzungsverzicht hat im Vorfeld einer Gebietsausweisung aufgrund der damit verbundenen ökonomischen Einbußen oftmals Bedenken der lokalen Bevölkerung gegenüber diesem Flächenschutzinstrument zur Folge. Nationalparke können jedoch als Attraktionspunkte im Tourismus durchaus zu einer eigenständigen Entwicklung ländlich-peripherer Regionen beitragen. Die vorliegende Arbeit untersucht deshalb die Strukturen des Tourismus und dessen ökonomischen Stellenwert in den deutschen Nationalparkregionen. Auf Grundlage einer Typisierung der bestehenden vierzehn Gebiete wurden zunächst fünf Untersuchungsregionen ausgewählt (Bayerischer Wald, Eifel, Hainich, Kellerwald-Edersee sowie Niedersächsisches Wattenmeer), für die mittels des nachfrageseitigen Vorgehens einer Wertschöpfungsanalyse die regionalwirtschaftlichen Effekte des Tourismus bestimmt wurden. Darauf aufbauend ist schließlich eine Hochrechnung für den gesamtdeutschen Nationalparktourismus durchgeführt worden. Insgesamt halten sich jährlich demnach etwas mehr als 50 Mio. Besucher in den deutschen Nationalparken auf, die einen touristischen Bruttoumsatz von 2,1 Mrd. € generieren. Daraus resultieren Einkommen in Höhe von ungefähr 1,1 Mrd. €, woraus sich ein Einkommensäquivalent von etwas mehr als 69.000 Personen ableitet. Für die vor allem aus regionalpolitischer Sicht relevante Besuchergruppe mit hoher Nationalparkaffinität (= National-parktouristen im engeren Sinn) reduzieren sich diese Werte auf rund 11 Mio. Besucher und 431 Mio. € Bruttoumsatz, was ca. 212 Mio. € Einkommen und ein Einkommensäquivalent von rund 14.000 Personen bewirkt. Diese Resultate auf Ebene der einzelnen Untersuchungsgebiete stellen dabei lediglich den gegenwärtigen Status-quo dar, können aber als Grundlage für ein dauerhaftes Monitoring dienen. Dazu ist allerdings von Managementseite der Wille für eine kontinuierliche Bewertung nicht nur der ökologischen, sondern auch der sozioökonomischen Entwicklung erforderlich. Der aktuelle Forschungsstand zeigt in dieser Hinsicht noch ein enormes Potenzial. Um eine möglichst kostengünstige Variante des eingesetzten Verfahrens zur Erfassung der Besucherstrukturen und des Ausgabeverhaltens der Touristen zu konzipieren, werden Vorschläge für eine mögliche Reduzierung des empirischen Aufwands ausgearbeitet. Denn angesichts der bestehenden Budgets deutscher Nationalparkverwaltungen muss es Ziel sein, das bisher wissenschaftlich ausgerichtete Instrumentarium der empirischen Erhebungen zu einem praxisnahen und leicht anwendbaren Vorgehen weiter zu entwickeln und damit für einen Monitoringeinsatz für die Verantwortlichen vor Ort zu optimieren. Nur dadurch könn-ten auf objektiver Basis die Entwicklungen im Nationalparktourismus und folglich der Stellenwert der Schutzgebiete als Stimuli der regionalen Entwicklung mittel- bis langfristig beurteilt werden.
TNFR1 and TNFR2 regulate the extrinsic apoptotic pathway in myeloma cells by multiple mechanisms
(2011)
The huge majority of myeloma cell lines express TNFR2 while a substantial subset of them failed to show TNFR1 expression. Stimulation of TNFR1 in the TNFR1-expressing subset of MM cell lines had no or only a very mild effect on cellular viability. Surprisingly, however, TNF stimulation enhanced cell death induction by CD95L and attenuated the apoptotic effect of TRAIL. The contrasting regulation of TRAIL- and CD95L-induced cell death by TNF could be traced back to the concomitant NFjBmediated upregulation of CD95 and the antiapoptotic FLIP protein. It appeared that CD95 induction, due to its strength, overcompensated a rather moderate upregulation of FLIP so that the net effect of TNF-induced NFjB activation in the context of CD95 signaling is pro-apoptotic. TRAIL-induced cell death, however, was antagonized in response to TNF because in this context only the induction of FLIP is relevant. Stimulation of TNFR2 in myeloma cells leads to TRAF2 depletion. In line with this, we observed cell death induction in TNFR1-TNFR2-costimulated JJN3 cells. Our studies revealed that the TNF-TNF receptor system adjusts the responsiveness of the extrinsic apoptotic pathway in myeloma cells by multiple mechanisms that generate a highly context-dependent net effect on myeloma cell survival.
TNFR1 and TNFR2 regulate the extrinsic apoptotic pathway in myeloma cells by multiple mechanisms
(2011)
The huge majority of myeloma cell lines express TNFR2 while a substantial subset of them failed to show TNFR1 expression. Stimulation of TNFR1 in the TNFR1-expressing subset of MM cell lines had no or only a very mild effect on cellular viability. Surprisingly, however, TNF stimulation enhanced cell death induction by CD95L and attenuated the apoptotic effect of TRAIL. The contrasting regulation of TRAIL- and CD95L-induced cell death by TNF could be traced back to the concomitant NFjBmediated upregulation of CD95 and the antiapoptotic FLIP protein. It appeared that CD95 induction, due to its strength, overcompensated a rather moderate upregulation of FLIP so that the net effect of TNF-induced NFjB activation in the context of CD95 signaling is pro-apoptotic. TRAIL-induced cell death, however, was antagonized in response to TNF because in this context only the induction of FLIP is relevant. Stimulation of TNFR2 in myeloma cells leads to TRAF2 depletion. In line with this, we observed cell death induction in TNFR1-TNFR2-costimulated JJN3 cells. Our studies revealed that the TNF-TNF receptor system adjusts the responsiveness of the extrinsic apoptotic pathway in myeloma cells by multiple mechanisms that generate a highly context-dependent net effect on myeloma cell survival
Background: Hemostasis is a critical and active function of the blood mediated by platelets. Therefore, the prevention of pathological platelet aggregation is of great importance as well as of pharmaceutical and medical interest. Endogenous platelet inhibition is predominantly based on cyclic nucleotides (cAMP, cGMP) elevation and subsequent cyclic nucleotide-dependent protein kinase (PKA, PKG) activation. In turn, platelet phosphodiesterases (PDEs) and protein phosphatases counterbalance their activity. This main inhibitory pathway in human platelets is crucial for countervailing unwanted platelet activation. Consequently, the regulators of cyclic nucleotide signaling are of particular interest to pharmacology and therapeutics of atherothrombosis. Modeling of pharmacodynamics allows understanding this intricate signaling and supports the precise description of these pivotal targets for pharmacological modulation. Results: We modeled dynamically concentration-dependent responses of pathway effectors (inhibitors, activators, drug combinations) to cyclic nucleotide signaling as well as to downstream signaling events and verified resulting model predictions by experimental data. Experiments with various cAMP affecting compounds including antiplatelet drugs and their combinations revealed a high fidelity, fine-tuned cAMP signaling in platelets without crosstalk to the cGMP pathway. The model and the data provide evidence for two independent feedback loops: PKA, which is activated by elevated cAMP levels in the platelet, subsequently inhibits adenylyl cyclase (AC) but as well activates PDE3. By multi-experiment fitting, we established a comprehensive dynamic model with one predictive, optimized and validated set of parameters. Different pharmacological conditions (inhibition, activation, drug combinations, permanent and transient perturbations) are successfully tested and simulated, including statistical validation and sensitivity analysis. Downstream cyclic nucleotide signaling events target different phosphorylation sites for cAMP- and cGMP-dependent protein kinases (PKA, PKG) in the vasodilator-stimulated phosphoprotein (VASP). VASP phosphorylation as well as cAMP levels resulting from different drug strengths and combined stimulants were quantitatively modeled. These predictions were again experimentally validated. High sensitivity of the signaling pathway at low concentrations is involved in a fine-tuned balance as well as stable activation of this inhibitory cyclic nucleotide pathway. Conclusions: On the basis of experimental data, literature mining and database screening we established a dynamic in silico model of cyclic nucleotide signaling and probed its signaling sensitivity. Thoroughly validated, it successfully predicts drug combination effects on platelet function, including synergism, antagonism and regulatory loops.
Die Wasserlöslichkeit von Wirkstoffen ist von elementarer Bedeutung für deren pharmazeutische Verwendung. Im Rahmen dieser Arbeit wurde der Ansatz der thermodynamischen Betrachtung des Lösungsprozesses von einfachen Modellsubstanzen auf pharmazeutisch relevante Substanzen aus der Gruppe der Phenylethylamine übertragen und entsprechend erweitert. Der Lösungsprozess wurde auf Grundlage des Satzes von Hess in Ersatzschritte aufgeteilt, die dann mittels kalorimetrischer Bestimmung, quantenchemischen Rechnungen und MD-Simulation bestimmt wurden, um die limitierenden Faktoren der Löslichkeit zu beschreiben und so gezielte Ansätze für die Löslichkeitsverbesserung finden zu können. Der Lösungsprozess wurde zum einen durch die Schritte Sublimation und Solvatation und zum anderen durch Schmelzen und Mischen beschrieben. Für die einzelnen Schritte sind die thermodynamischen Größen Enthalpie, Entropie und Freie Enthalpie bestimmt worden. Dies war zum Teil experimentell mithilfe von kalorimetrischen Messungen möglich, andere Größen sind mit dem semiempirischen Solvatationsprogramm AMSOL oder mit COSMOtherm berechnet worden. Die so gewonnenen thermodynamischen Größen geben Aufschluss über das Lösungsverhalten der untersuchten Substanzen, die zum Teil trotz augenscheinlich hydrophilen Merkmalen schlecht löslich in Wasser sind. Zusätzlich wurden mit Hilfe von MD-Simulationen mit dem Programm AMBER die inter- und intramolekularen Wechselwirkungsmöglichkeiten untersucht. Die Ausbildung intermolekularer Wasserstoffbrückenbindungen mit Wasser wurde mit Radialen-Dichteverteilungs-Funktionen (RDF) analysiert. Die Möglichkeit der Ausbildung von intramolekularen Wasserstoffbrückenbindungen und deren Einfluss auf das Lösungsverhalten wurde über die Bindungsabstände und der Darstellung der polaren Oberflächen bestimmt.
In der vorliegenden Studie wurde untersucht, ob sich bei Patienten mit Bronchialkarzinom durch eine Second-Line-Chemotherapie mit dem Tyrosinkinaseinhibitor Erlotinib ein Nutzen erzielen lässt. Dabei wurde besonderes Augenmerk auf Faktoren gelegt, die das progressionsfreie Überleben bei diesen Patienten möglicherweise beeinflussen können. Grundlage der Untersuchungen bildete ein Probanden- kollektiv von 42 Patienten, die sich mit der Diagnose nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom bis zum 31.12.2007 einer Second-Line-Chemotherapie mit Erlotinib unterzogen. Zu diesem Stichtag lagen für 23 Patienten Todesdaten vor. Das mediane progressionsfreie Überleben für alle untersuchten 42 Patienten betrug 3,88 Monate, wobei sich die Spanne von 0 bis 21 Monate erstreckte. Im Gesamten zeigten 59,52% der Patienten ein Ansprechen, das heißt, das progressionsfreie Überleben dauerte länger als einen Monat. Folgende allgemeine Patientenmerkmale wurden aus den Krankenblättern erhoben: Geschlecht, Alter, histologische Tumordiagnose, Tumorstadium nach Stadieneinteilung durch die TNM-Klassifikation, Metastasensorte soweit Metastasen vorlagen, Zeitpunkt der Erstdiagnose, Rauchverhalten, Allgemeinzustand nach Karnofsky-Index, Vorerkrankungen, Begleitmedikation, ausgewählte Laborwerte sowie Zeitraum und Art der First-Line-Therapie. Was die Second-Line-Therapie unter Erlotinib betrifft, so wurden hier gezielt im Verlauf die aktuelle Dosis, Änderungen der Begleittherapie, Allgemeinzustand nach Karnofsky-Index, Toxizität (besonderes Augenmerk verdienten Nebenwirkungen an der Haut und im Gastrointestinaltrakt), Auffälligkeiten von einigen Laborwerten und das Tumorverhalten untersucht. Zum Abschluss wurden das Ende der Erlotinibtherapie, Grund des Absetzens, aktueller Stand, eventuell im Anschluss an die Erlotinibtherapie durchgeführte Therapien sowie im Falle des Todes der Todeszeitpunkt erfasst. Im Gesamtüberblick konnten somit das progressionsfreie Überleben unter Erlotinib, die Einnahmedauer des Tyrosinkinaseinhibitors und das absolute Überleben seit der Erstdiagnose festgestellt werden. Hauptziel der Untersuchung war es, herauszufinden, inwiefern unsere Patienten unter Erlotinib im Sinne einer Verlängerung ihres progressionsfreien Überlebens profitieren und welche Faktoren die Ansprechrate beeinflussen. Der Einfluss ausgewählter Merkmale wurde statistisch untersucht. Im Vergleich mit Angaben in der Literatur konnte für das untersuchte Probandenkollektiv eine repräsentative Verteilung der Patientenmerkmale ermittelt und somit eine gewisse Relevanz der Ergebnisse dieser Studie angenommen werden. Statistisch signifikante Unterschiede ergaben sich für folgende Faktoren: Einnahmedauer, Krankheitsverhalten bei Therapiebeginn, Karnofsky-Index während der Behandlung, Nebenwirkungen an der Haut sowie Veränderungen in der Serumchemie. Nonresponder nahmen folglich Erlotinib wie erwartet statistisch signifikant kürzer ein, zeigten zu Beginn der Erlotinibtherapie statistisch signifikant häufiger ein fortschreitendes Krankheitsgeschehen, wiesen während der Therapie statistisch signifikant häufiger einen schlechteren Karnofsky-Index auf, erlitten statistisch signifikant weniger häufig schwere Nebenwirkungen an der Haut (Grad 3 und 4) und ihnen waren statistisch signifikant häufiger Serumwertveränderungen zuzuschreiben. Das prognostische Hauptmerkmal, das sowohl bei unserem Patientengut als auch in der Literatur signifikante Bedeutung hat, ist wohl, dass Responder statistisch signifikant häufiger schwere Nebenwirkungen an der Haut erleiden. Da Auftreten und Schweregrad von follikulären Ekzemen also mit einem positiven Ansprechen von Erlotinib korreliert sind, könnte es vielleicht nützlich sein, wenn man bereits vor Beginn der Erlotinibtherapie vorhersagen könnte, wie wahrscheinlich Patienten solche Nebenwirkungen entwickeln werden. Insgesamt kann man sagen, dass der Einsatz dieser molekular zielgerichteten Substanz zu einer Erweiterung der Therapiemöglichkeiten im palliativen Setting bei Bronchialkarzinompatienten geführt hat. Die Behandlung mit Erlotinib bedeutet ein Benefit für das Gesamtüberleben und das progressionsfreie Überleben bei Patienten mit fortgeschrittenem Bronchialkarzinom, die im Voraus eine Chemotherapie erhalten hatten. Dieses Benefit beschränkt sich nicht auf klinische Subgruppen wie weibliches Geschlecht, Adenokarzinom in der Histologie und Nichtraucher. Diese klinischen Parameter allein sind wohl folglich nicht ausreichend, um Patienten im Vornherein zu identifizieren, die wahrscheinlich von der Therapie profitieren. Vielmehr sind bessere Methoden notwendig, um möglicherweise voraussagen zu können, wer von dem Tyrosinkinaseinhibitor profitieren wird. Hoffnungen ruhen auf der Etablierung molekularer prognostischer und prädiktiver Marker in der klinischen Routine.
In the mammalian host, the Trypanosoma brucei cell surface is covered with a densely packed protein coat of a single protein, the variant surface glycoprotein (VSG). The VSG is believed to shield invariant surface proteins from host antibodies but there is limited information on how far antibodies can penetrate into the VSG monolayer. Here, the VSG surface coat was probed to determine whether it acts as a barrier to binding of antibodies to the membrane proximal VSG C-terminal domain. The binding of C-terminal domain antibodies to VSG221 or VSG118 was compared with antibodies recognising the cognate whole VSGs. The C-terminal VSG domain was inaccessible to antibodies on live cells but not on fixed cells. This provides further evidence that the VSG coat acts as a barrier and protects the cell from antibodies that would otherwise bind to some of the other externally disposed proteins.
Background: Intraarticular distal radius fractures can be treated with many methods. While internal fixation with angle stable implants has become increasingly popular, the use of bone graft substitutes has also been recommended to address comminution zones and thus increase stability. Whether a combination of both methods will improve clinical outcomes was the purpose of the study Methods: The study was thus conducted as a prospective randomized clinical trial. 39 patients with unilateral, intraarticular fractures of the distal radius were included and randomized to 2 groups, one being treated with internal fixation only, while the second group received an additional bone graft substitute. Results: There was no statistical significance between both groups in functional and radiological results. The occurrence of complications did also not show statistical significance. Conclusions: No advantage of additional granular bone graft substitutes could be seen in this study. Granular bone graft substitutes do not seem to provide extra stability if dorsal angle stable implants are used. Dorsal plates have considerable complication rates such as extensor tendon ruptures and development of CRPS.
The work presented in this thesis was mainly targeted at exploring the capabilities of evaporation based LC detectors as well as further alternatives for the control of impurities in substances not exhibiting a suitable chromophore for UV-detection. In the course of the work carried out, several new methods for the identification, impurities control and composition testing of APIs were elaborated. An evaporation based detector that entered into the field of pharmaceutical analysis in the recent years was the Evaporative Light Scattering Detector (ELSD). However, non-reproducible spikes were reported when injecting concentrated test solutions as they are usually required for the control of impurities. The reasons, for the appearance of these spikes as well as possibilities for their avoidance were explored in a systematic study. Moreover, the dependence of the detector sensitivity on different eluent composition, eluent flow-rate and ELSD settings was investigated. In the course of the revision of the Ph.Eur. monographs for aspartic acid and alanine, a C18 reversed phase ion-pair LC method using 1 mmol/L of perfluoroheptanoic acid as an ion-pair reagent and a charged aerosol detector (CAD) was developed and fully validated for the purity control of Asp. The method was capable of separating the organic acids and major amino acids known to occur as process related impurities. With a slight modification, the method was also applicable for the purity control of Ala. Based on the developed LC-CAD method for the impurity control of alanine, a comparative study of the performance characteristics of different evaporation based LC detectors, i.e. ELSD, CAD and the recently developed Nano Quantity Analyte Detector (NQAD) was carried out. Additionally, an MS detector and qNMR were included in this study. It was found that the control of impurities in Alanine at an ICH conform level could be ensured using LC coupled to CAD, MSD and NQAD detection as well as by the use of qNMR. In terms of performance, prize and ease of use CAD and NQAD were found to be the most suitable alternatives. In terms of repeatability and sensitivity, the CAD appeared slightly superior to the NQAD. The quality of streptomycin sulfate is not sufficiently controlled by the current Ph.Eur. monograph in that an appropriate test for the control of the related substances is missing. A study was carried out to develop a C18 reversed phase ion-pair LC method using pentafluoropropionic acid as an ion-pair reagent and a CAD for the identification and control of the related substances. The developed method allowed the separation of 21 impurities from streptomycin. Moreover, coupling of the method to MS allowed the identification of the separated impurities. The method was shown to be sufficiently sensitive to control the related substances with a disregard limit of 0.1% as it is normally applied in the Ph.Eur. for products derived from fermentation. Currently, the aescin content of horse-chestnut standardized dry extract is determined using a complex and laborious photometric determination. A more selective LC-UV assay determination for beta-aescin has been proposed for the Ph.Eur. draft monograph of horse-chestnut standardized dry extract. Possibilities were explored to further improve the LC-method using detection by CAD. It was demonstrated that by the use of a modified LC-CAD method several problems related to the differences in the UV-response of the various components contained in the active aescin fraction could be eliminated. Moreover the proposed reference standard strategy was reviewed. Eventually, it was demonstrated on the example of two different clusters of pharmacologically active peptides how low energy collision induced dissociation mass spectrometry (low energy CID-MS) can successfully be used for identification testing in pharmacopoeial monographs. In this respect, the combination of a direct confirmation of the molecular mass via the m/z-ratio of the molecule ions with structural sequence information obtained by low energy CID-MS experiments was found to deliver a higher degree of certainty of the identity of a given substance than the set of tests currently described in the monographs. A significant gain in efficiency and throughput and important reduction of the amount of sample consumed during testing were identified as being additional advantages of this approach. Taken together, it could be demonstrated on various examples how recent technological advancements in the field of analytical chemistry can contribute to improve the quality control of APIs.
Background: Gene function analysis of the obligate intracellular bacterium Chlamydia pneumoniae is hampered by the facts that this organism is inaccessible to genetic manipulations and not cultivable outside the host. The genomes of several strains have been sequenced; however, very little information is available on the gene structure and transcriptome of C. pneumoniae. Results: Using a differential RNA-sequencing approach with specific enrichment of primary transcripts, we defined the transcriptome of purified elementary bodies and reticulate bodies of C. pneumoniae strain CWL-029; 565 transcriptional start sites of annotated genes and novel transcripts were mapped. Analysis of adjacent genes for cotranscription revealed 246 polycistronic transcripts. In total, a distinct transcription start site or an affiliation to an operon could be assigned to 862 out of 1,074 annotated protein coding genes. Semi-quantitative analysis of mapped cDNA reads revealed significant differences for 288 genes in the RNA levels of genes isolated from elementary bodies and reticulate bodies. We have identified and in part confirmed 75 novel putative non-coding RNAs. The detailed map of transcription start sites at single nucleotide resolution allowed for the first time a comprehensive and saturating analysis of promoter consensus sequences in Chlamydia. Conclusions: The precise transcriptional landscape as a complement to the genome sequence will provide new insights into the organization, control and function of genes. Novel non-coding RNAs and identified common promoter motifs will help to understand gene regulation of this important human pathogen.
The pathogenic yeast Candida albicans can develop resistance to the widely used antifungal agent fluconazole, which inhibits ergosterol biosynthesis, by the overexpression of genes encoding multidrug efflux pumps or ergosterol biosynthesis enzymes. Zinc cluster transcription factors play a central role in the transcriptional regulation of drug resistance. Mrr1 regulates the expression of the major facilitator MDR1, Tac1 controls the expression of the ABC transporters CDR1 and CDR2, and Upc2 regulates ergosterol biosynthesis (ERG) genes. Gain-of-function mutations in these transcription factors result in constitutive overexpression of their target genes and are responsible for fluconazole resistance in many clinical C. albicans isolates. The transcription factor Ndt80 contributes to the drug-induced upregulation of CDR1 and ERG genes and also binds to the MDR1 and CDR2 promoters, suggesting that it is an important component of all major transcriptional mechanisms of fluconazole resistance. However, we found that Ndt80 is not required for the induction of MDR1 and CDR2 expression by inducing chemicals. CDR2 was even partially derepressed in ndt80D mutants, indicating that Ndt80 is a repressor of CDR2 expression. Hyperactive forms of Mrr1, Tac1, and Upc2 promoted overexpression of MDR1, CDR1/CDR2, and ERG11, respectively, with the same efficiency in the presence and absence of Ndt80. Mrr1- and Tac1-mediated fluconazole resistance was even slightly enhanced in ndt80D mutants compared to wild-type cells. These results demonstrate that Ndt80 is dispensable for the constitutive overexpression of Mrr1, Tac1, and Upc2 target genes and the increased fluconazole resistance of strains that have acquired activating mutations in these transcription factors.
After a century of its retreat from political and social stages in East Asia, Confucianism eventually found its revival together with the economic industrialization in the region. The awakening consciousness of the traditional Confucian values leads to a reconsideration of their implication on a modern society. Despite the criticism on the actual relevance of Confucianism and modernization, there are precious elements within the Confucian values which provide the relevance of Confucianism to the future, such as an ethic of responsibility and the understanding of the humanistic meaning of life.
No abstract avDendritic cells (DC) are the most important antigen presenting cells and play a pivotal role in host immunity to infectious agents by acting as a bridge between the innate and adaptive immune systems. Monocyte-derived immature DCs (iDC) were infected with viable resting conidia of Aspergillus fumigatus (Af293) for 12 hours at an MOI of 5; cells were sampled every three hours. RNA was extracted from both organisms at each time point and hybridised to microarrays. iDC cell death increased at 6 h in the presence of A. fumigatus which coincided with fungal germ tube emergence; .80% of conidia were associated with iDC. Over the time course A. fumigatus differentially regulated 210 genes, FunCat analysis indicated significant up-regulation of genes involved in fermentation, drug transport, pathogenesis and response to oxidative stress. Genes related to cytotoxicity were differentially regulated but the gliotoxin biosynthesis genes were down regulated over the time course, while Aspf1 was up-regulated at 9 h and 12 h. There was an up-regulation of genes in the subtelomeric regions of the genome as the interaction progressed. The genes up-regulated by iDC in the presence of A. fumigatus indicated that they were producing a pro-inflammatory response which was consistent with previous transcriptome studies of iDC interacting with A. fumigatus germ tubes. This study shows that A. fumigatus adapts to phagocytosis by iDCs by utilising genes that allow it to survive the interaction rather than just up-regulation of specific virulence genes.
In this thesis we consider a reactive transport model with precipitation dissolution reactions from the geosciences. It consists of PDEs, ODEs, algebraic equations (AEs) and complementary conditions (CCs). After discretization of this model we get a huge nonlinear and nonsmooth equation system. We tackle this system with the semismooth Newton method introduced by Qi and Sun. The focus of this thesis is on the application and convergence of this algorithm. We proof that this algorithm is well defined for this problem and local even quadratic convergent for a BD-regular solution. We also deal with the arising linear equation systems, which are large and sparse, and how they can be solved efficiently. An integral part of this investigation is the boundedness of a certain matrix-valued function, which is shown in a separate chapter. As a side quest we study how extremal eigenvalues (and singular values) of certain PDE-operators, which are involved in our discretized model, can be estimated accurately.
Platelet activation and adhesion results in thrombus formation that is essential for normal hemostasis, but can also cause irreversible vessel occlusion leading to myocardial infarction or stroke. The C-type lectin-like receptor 2 (CLEC-2) was recently identified to be expressed on the platelet surface, however, a role for this receptor in hemostasis and thrombosis had not been demonstrated. In the current study, the involvement of CLEC-2 in platelet function and thrombus formation was investigated using mice as a model system. In the first part of the thesis, it was found that treatment of mice with a newly generated monoclonal antibody against murine CLEC-2 (INU1) led to the complete and highly specific loss of the receptor in circulating platelets (a process termed “immunodepletion”). CLEC-2-deficient platelets were completely unresponsive to the CLEC-2-specific agonist rhodocytin, whereas activation induced by all other tested agonists was unaltered. This selective defect translated into severely decreased platelet aggregate formation under flow ex vivo; and in vivo thrombosis models revealed impaired stabilization of formed thrombi with enhanced embolization. Consequently, CLEC-2 deficiency profoundly protected mice from occlusive arterial thrombus formation. Furthermore, variable bleeding times in INU1-treated mice indicated a moderate hemostatic defect. This reveals for the first time that CLEC-2 significantly contributes to thrombus stability in vitro and in vivo and plays a crucial role in hemostasis and arterial thrombosis. Thus, CLEC-2 represents a potential novel anti-thrombotic target that can be functionally inactivated in vivo. This in vivo down-regulation of platelet surface receptors might be a promising approach for future anti-thrombotic therapy. The second part of the work investigated the effect of double-immunodepletion of the immunoreceptor tyrosine-based activation motif (ITAM)- and hemITAM-coupled receptors, platelet glycoprotein (GP) VI and CLEC-2, on hemostasis and thrombosis using a combination of the GPVI- and CLEC-2-specific antibodies, JAQ1 and INU1, respectively. Isolated targeting of either GPVI or CLEC-2 in vivo did not affect expression or function of the respective other receptor. However, simultaneous treatment with both antibodies resulted in the sustained loss of GPVI and CLEC-2 signaling in platelets, while leaving other activation pathways intact. In contrast to single deficiency of either receptor, GPVI/CLEC-2 double-deficient mice displayed a dramatic hemostatic defect. Furthermore, this treatment resulted in profound impairment of arterial thrombus formation that far exceeded the effects seen in single-depleted animals. Importantly, similar results were obtained in Gp6-/- mice that were depleted of CLEC-2 by INU1-treatment, demonstrating that this severe bleeding phenotype was not caused by secondary effects of combined antibody treatment. These data suggest that GPVI and CLEC-2 can be independently or simultaneously down-regulated in platelets in vivo and reveal an unexpected functional redundancy of the two receptors in hemostasis and thrombosis. Since GPVI and CLEC-2 have intensively been discussed as potential anti-thrombotic targets, these results may have important implications for the development of novel, yet save anti-GPVI or anti-CLEC-2-based therapies.
Understanding a complex network’s structure holds the key to understanding its function. The physics community has contributed a multitude of methods and analyses to this cross-disciplinary endeavor. Structural features exist on both the microscopic level, resulting from differences between single node properties, and the mesoscopic level resulting from properties shared by groups of nodes. Disentangling the determinants of network structure on these different scales has remained a major, and so far unsolved, challenge. Here we show how multiscale generative probabilistic exponential random graph models combined with efficient, distributive message-passing inference techniques can be used to achieve this separation of scales, leading to improved detection accuracy of latent classes as demonstrated on benchmark problems. It sheds new light on the statistical significance of motif-distributions in neural networks and improves the link-prediction accuracy as exemplified for gene-disease associations in the highly consequential Online Mendelian Inheritance in Man database.
The Ecology and Population structure of the invasive Yelllow Crazy Ant Anoplolepis gracilipes
(2011)
The invasive Yellow Crazy Ant Anoplolepis gracilipes is a widespread tropical ant species which is particularly common in anthropogenically disturbed habitats in South-East Asia and the Indopacific region. Its native range is unknown, and there is little information concerning its social structure as a potential mechanism facilitating invasion as well as its ecology in one of the putative native ranges, South-East Asia. Using mitochondrial DNA sequences, I demonstrated that the majority of the current Indopacific colonies were likely introduced from South-East Asian populations, which in turn may have been introduced much earlier from a yet unidentified native range. By conducting behavioral, genetic and chemical analyses, I found that A. gracilipes supercolonies contain closely related individuals, thus resembling enlarged versions of monogynous, polydomous colonies of other ant species. Furthermore, mutually aggressive A. gracilipes supercolonies were highly differentiated both genetically and chemically, suggesting limited or even absent gene flow between supercolonies. Intranidal mating and colony-budding are most likely the predominant, if not the exclusive mode of reproduction and dispersal strategy of A. gracilipes. Consequently, a positive feedback between genetic, chemical and behavioral traits may further enhance supercolony differentiation though genetic drift and neutral evolution. This potential scenario led to the hypothesis that absent gene flow between different A. gracilipes supercolonies may drive them towards different evolutionary pathways, possibly including speciation. Thus, I examined one potential way by which gene flow between supercolonies of an ant species without nuptial flights may be maintained, i.e. the immigration of sexuals into foreign supercolonies. The results suggest that this option of maintaining gene flow between different supercolonies is likely impaired by severe aggression of workers towards allocolonial sexuals. Moreover, breeding experiments involving males and queens from different supercolonies suggest that A. gracilipes supercolonies may already be on the verge of reproductive isolation, which might lead to the diversification of A. gracilipes into different species. Regarding the ecological consequences of its potential introduction to NE-Borneo, I could show that A. gracilipes supercolonies may affect the local ant fauna. The ant community within supercolonies was less diverse and differed in species composition from areas outside supercolonies. My data suggest that the ecological dominance of A. gracilipes within local ant communities was facilitated by monopolization of food sources within its supercolony territory, achieved by a combination of rapid recruitment, numerical dominance and pronounced interspecific aggression. A. gracilipes’ distribution is almost exclusively limited to anthropogenically altered habitat, such as residential and agricultural areas. The rate at which habitat conversion takes place in NE-Borneo will provide A. gracilipes with a rapidly increasing abundance of suitable habitats, thus potentially entailing significant population growth. An potentially increasing population size and ecological dominance, however, are not features that are limited to invasive alien species, but may also occur in native species that become ‘pests’ in an increasing abundance of anthropogenically altered habitat. Lastly, I detected several ant guests in supercolonies of A. gracilipes. I subsequently describe the relationship between one of them (the cricket Myrmecophilus pallidithorax) and its ant host. By conducting behavioral bioassays and analyses of cuticular hydrocarbon (CHC) profiles, I revealed that although M. pallidithorax is attacked and consumed by A. gracilipes whenever possible, it may evade aggression from its host by a combination of supreme agility and, possibly, chemical deception. This thesis adds to our general understanding of biological invasions by contributing species-specific data on a previously understudied invasive organism, the Yellow Crazy Ant Anoplolepis gracilipes. Introductions which may have occurred a long time ago may make it difficult to determine whether a given species is an introduced invader or a native pest species, as both may have pronounced ecological effects in native species communities. Furthermore, this thesis suggests that supercolonialism in invasive ants may not be an evolutionary dead end, but that it may possibly give rise to new species due to reproductive boundaries between supercolonies evoked by peculiar mating and dispersal strategies.
A major goal of the main topics of ecology is to answer the question of how species can co-exist and maintain biodiversity. To understand how community dynamics operate in different spatio-temporal dimensions to govern biodiversity patterns requires a process-based knowledge. Thus, this study focused primarily on biodiversity patterns and ecological processes at both spatial and temporal scales. Spatially, the diversity and similarity of spider communities in high, intermediate, and low strata of beech trees represented a set of age-related effects: Old-growth trees provided unique and distinct resources to spiders and in turn possessed discrete spider compositions. Intra-annually, spider communities in different seasons showed a repeated, predictable temporal dynamics. Inter-annually, comparison revealed that neutral and niche models can operate in tandem, and that both are needed to fully explain the dynamics of arboreal spider assemblages among different canopy strata in this beech forest.
An animal depends heavily on its sense of smell and its ability to form olfactory associations as this is crucial for its survival. This thesis studies in two parts about such associative olfactory learning in larval Drosophila. The first part deals with different aspects of odour processing while the second part is concerned with aspects related to memory and learning. Chapter I.1 highlights how odour intensities could be integrated into the olfactory percept of larval Drosophila. I first describe the dose-effect curves of learnability across odour intensities for different odours and then choose odour intensities from these curves such that larvae are trained at intermediate odour intensity, but are tested for retention with either that trained intermediate odour intensity, or with respectively HIGHer or LOWer intensities. I observe a specificity of retention for the trained intensity for all the odours used. Further I compare these findings with the case of adult Drosophila and propose a circuit level model of how such intensity coding comes about. Such intensity specificity of learning adds to appreciate the richness in 'content' of olfactory memory traces, and to define the demands on computational models of olfaction and olfactory learning. Chapter I.2 provides a behaviour-based estimate of odour similarity using four different types of experiments to yield a combined, task-independent estimate of perceived difference between odour-pairs. Further comparison of these perceived differences to published measures of physico- chemical difference reveals a weak correlation. Notable exceptions to this correlation are 3-octanol and benzaldehyde. Chapter I.3 shows for two odours (3-octanol and 1-octene-3-ol) that perceptual differences between these odours can either be ignored after non-discriminative training (generalization), or accentuated by odour-specific reinforcement (discrimination). Anosmic Or83b1 mutants have lost these faculties, indicating that this adaptive adjustment is taking place downstream of Or83b expressing sensory neurons. Chapter II.1 of this thesis deals with food supplementation with dried roots of Rhodiola rosea. This dose-dependently improves odour- reward associative function in larval Drosophila. Supplementing fly food with commercially available tablets or extracts, however, does not have a 'cognitive enhancing' effect, potentially enabling us to differentiate between the effective substances in the root versus these preparations. Thus Drosophila as a genetically tractable study case should now allow accelerated analyses of the molecular mechanism(s) that underlie this 'cognitive enhancement' conveyed by Rhodiola rosea. Chapter II.2 describes the role of Synapsin, an evolutionarily conserved presynaptic phosphoprotein using a combined behavioural and genetic approach and asks where and how, this protein affects functions in associative plasticity of larval Drosophila. This study shows that a Synapsin-dependent memory trace can be pinpointed to the mushroom bodies, a 'cortical' brain region of the insects. On the molecular level, data in this study assign Synapsin as a behaviourally- relevant effector of the AC-cAMP-PKA cascade.
We herein present a patient with delayed-type allergic hypersensitivity against prilocaine leading to spreading eczematous dermatitis after subcutaneous injections for local anesthesia with prilocaine. Prilocaine allergy was proven by positive skin testing and subcutaneous provocation, whereas the evaluation of other local anesthetics - among them lidocaine, articaine and mepivacaine - did not exhibit any evidence for cross-reactivity. Interestingly, our patient repeatedly tolerated strictly deep subcutaneous injection of prilocaine in provocation testing while patch and superficial subcutaneous application mounted strong allergic responses. We hypothesize, that lower DC density in deeper cutaneous compartments and/or different DC subsets exhibiting distinct functional immunomodulatory properties in the various layers of the skin may confer to the observed absence of clinical reactivity against prilocaine after deep subcutaneous injection. The term compartment allergy indicates that the route of allergen administration together with the targeted immunologic environment orchestrates on the immunologic outcome: overt T-cell mediated allergy or clinical tolerance.
Testing Pollen of Single and Stacked Insect-Resistant Bt-Maize on In vitro Reared Honey Bee Larvae
(2011)
The ecologically and economic important honey bee (Apis mellifera) is a key non-target arthropod species in environmental risk assessment (ERA) of genetically modified (GM) crops. Honey bee larvae are directly exposed to transgenic products by the consumption of GM pollen. But most ERA studies only consider responses of adult bees, although Bt-proteins primarily affect the larval phases of target organisms. We adopted an in vitro larvae rearing system, to assess lethal and sublethal effects of Bt-pollen consumption in a standardized eco-toxicological bioassay. The effects of pollen from two Bt-maize cultivars, one expressing a single and the other a total of three Bt-proteins, on the survival and prepupae weight of honey bee larvae were analyzed. The control treatments included pollen from three non-transgenic maize varieties and of Heliconia rostrata. Three days old larvae were fed the realistic exposure dose of 2 mg pollen within the semi-artificial diet. The larvae were monitored over 120 h, until the prepupal stage, where larvae terminate feeding and growing. Neither single nor stacked Bt-maize pollen showed an adverse effect on larval survival and the prepupal weight. In contrast, feeding of H. rostrata pollen caused significant toxic effects. The results of this study indicate that pollen of the tested Bt-varieties does not harm the development of in vitro reared A. mellifera larvae. To sustain the ecosystem service of pollination, Bt-impact on A. mellifera should always be a crucial part of regulatory biosafety assessments. We suggest that our approach of feeding GM pollen on in vitro reared honey bee larvae is well suited of becoming a standard bioassay in regulatory risk assessments schemes of GM crops.
Background:
The use of DNA based methods for assessing biodiversity has become increasingly common during the last years. Especially in speciose biomes as tropical rain forests and/or in hyperdiverse or understudied taxa they may efficiently complement morphological approaches. The most successful molecular approach in this field is DNA barcoding based on cytochrome c oxidase I (COI) marker, but other markers are used as well. Whereas most studies aim at identifying or describing species, there are only few attempts to use DNA markers for inventorying all animal species found in environmental samples to describe variations of biodiversity patterns.
Methodology/Principal Findings:
In this study, an analysis of the nuclear D3 region of the 28S rRNA gene to delimit species-like units is compared to results based on distinction of morphospecies. Data derived from both approaches are used to assess diversity and composition of staphylinid beetle communities of a Guineo-Congolian rain forest in Kenya. Beetles were collected with a standardized sampling design across six transects in primary and secondary forests using pitfall traps. Sequences could be obtained of 99% of all individuals. In total, 76 molecular operational taxonomic units (MOTUs) were found in contrast to 70 discernible morphospecies. Despite this difference both approaches revealed highly similar biodiversity patterns, with species richness being equal in primary and secondary forests, but with divergent species communities in different habitats. The D3-MOTU approach proved to be an efficient tool for biodiversity analyses.
Conclusions/Significance:
Our data illustrate that the use of MOTUs as a proxy for species can provide an alternative to morphospecies identification for the analysis of changes in community structure of hyperdiverse insect taxa. The efficient amplification of the D3-marker and the ability of the D3-MOTUs to reveal similar biodiversity patterns as analyses of morphospecies recommend its use in future molecular studies on biodiversity.
Die Neurone der medialen Amygdala spielen eine wichtige Rolle bei der Verarbeitung von unkonditionierter Angst und aggressivem Verhalten (Nelson and Trainor, 2007). Ihre Erregbarkeit wird höchstwahrscheinlich durch eine Hintergrundleitfähigkeit von K2P-Kanälen und ihrem molekularen Korrelat reguliert. Bisher sind 15 dieser K2P-Kanäle bekannt. In der hier vorliegenden Arbeit wurden die Expression und die physiologische Funktion des TASK-3, einem säure-sensitivem K2P-Kanal, in dieser Gehirnregion untersucht. Bisher konnte die TASK-3-Expression durch in situ-Hybridisierungen in erwachsenen Ratten gezeigt werden (Karschin et al., 2001). Entsprechend konnten wir einen, dem TASK-3 ähnlichen Strom, durch elektrophysiologische Ganzzellmessungen in akuten Hirnschnitten nachweisen. Um die Beteiligung des TASK-3 an diesem Gesamtstrom zu überprüfen, verwendeten wir den selektiven TASK-3 Antagonisten Ruthenium Rot oder veränderten den extrazellulären pH-Wert auf pH 6,4. Ruthenium-Rot- bzw. pH-sensitive Neurone zeigten ein negativeres Ruhemembranpotential (-56.31 mV ± 1.51; n = 17) als die Neurone, die nicht sensitive für Ruthenium-Rot oder pH-Veränderungen waren (-48.39 mV ± 1.55; n = 13; p = 0.001). Zusätzlich verstärkte Ruthenium Rot die Aktionspotenzialfrequenz und die Aktionspotenzialbreite bei Stromapplikation in den Zellen mit einem positiveren Ruhemembranpotenzial. Unsere in situ-Hybridisierungen in C57/Bl6 Mäusen zeigten eine starke Expression des TASK-3-Kanals in den Neuronen der medialen Amygdala. Darum wurde die Erregbarkeit von TASK-3 Wildtypneuronen mit denen von TASK-3-Knockoutneurone verglichen. Wir konnten einen säuresensitiven Kaliumstrom in den TASK-3 Wildtypzellen identifizieren, welche in den TASK-3 Knockoutzellen abwesend war. Überraschenderweise tauchten keine Unterschiede in der Aktionspotenzialform, dem Ruhemembranpotenzial oder des Rheobasestrom auf. Verhaltenstests zeigten, dass TASK-3 Wildtyp Mäuse auf die Präsentation von TMT, ein Duftstoff aus den Fäkalien von Füchsen, stärker freezen, als TASK-3 Knockoutmäuse. Dies zeigt, dass ein Fehlen des TASK-3 zu einer geringeren Furchtantwort beiträgt. Zusammengefasst zeigen diese Daten, dass TASK-3 bei der zellulären Erregbarkeit von Neuronen der medialen Amygdala von Ratten eine große Rolle spielt. Diese TASK-3-Kanäle sind in der medialen Amygdala von Mäusen ebenso exprimiert, wo sie zur Verarbeitung von Furchtverhalten beitragen.
Zielsetzung: Diese Arbeit untersuchte die Beziehung zwischen intrazellulärem Eisengehalt (pgFe/Zelle) und der Fähigkeit der Histochemie und des MRT, in vitro mit Eisenoxidnanopartikel gelabelte Zellen zu detektieren. Methoden: Immortalisierte murine Peritonealmakrophagen wurden mit Very Small Iron Oxide Nanoparticles (VSOP) in aufsteigenden Konzentrationen (n=10) von 0 bis 200 µg/ml für 4 Stunden inkubiert. Die MRT-Messungen wurden an einem 7-Tesla Bruker Biospec durchgeführt. Für jedes Label-Protokoll wurden Objektträgerproben (n=6) mit den Zellen angefertigt und mit der PB-, DAB-PB- und AgAu-DAB-PB-Färbung gefärbt. Es wurde der prozentuale Anteil der sichtbar gefärbten Zellen ermittelt. Über ICP-MS bestimmten wir den intrazellulären Eisengehalt und TEM-Aufnahmen bestätigten den vesikulären Uptake von VSOP. Zusätzlich wurde der Einfluss der Zelldichte auf MR-Detektionsgrenzen an identisch gelabelten Zellen zwischen 2x10^5 und 8x10^6 Zellen/0,5ml zwischen nierigen (0,22 pgFe/Zelle) und hohen (3,81pgFe/Zelle) Eisenbeladungen untersucht. Ergebnisse: Der intrazelluläre Eisengehalt reichte von 0.12 bis 12.25 pgFe/Zelle. Die Histochemie zeigte einen höheren Prozentsatz an eisen-positiven Zellen mit steigendem Eisengehalt. Das Enhancement der Preußisch Blau Färbung(PB) mit Diaminobenzidin (DAB) und einer modifizierten AgAu-DAB Färbung führte zu einer höheren Sensitivität für intrazelluläres Eisen (>50% gefärbte Zellen bei 1,3 pgFe/Zelle versus 1,6 pgFe/Zelle) als die Preußisch Blau Färbung selbst (2,2 pgFe/Zelle). Jedoch zeigten beide Färbungen bei einem Eisengehalt unter 0,7 pgFe/Zelle weniger als 25% eisenpositive Zellen. Die T2 und T2* verkürzenden Effekte von VSOP zeigten eine positive Korrelation zur intrazellulären Eisenbeladung und zur Zelldichte. Selbst bei 0.26 pgFe/Zelle war eine sichtbare Änderung der Relaxationsraten sichtbar. Schlussfolgerung: Diese Arbeit zeigte, dass in MRT-Messungen selbst kleinste Mengen an intrazellulärem VSOP nachgewiesen werden können, welche in der Histochemie noch nicht nachgewiesen werden können. Es wurde ebenso gezeigt, dass positive Korrelationen zwischen der Zelldichte, dem intrazellulären Eisengehalt und der T2/T2*-Relaxationsraten bestehen.
Diese Veröffentlichung ist eine Einführung in die syntaktischen Strukturen der deutschen Gegenwartssprache und deckt folgende Gebiete ab: Satzdefinition, Wortarten, Topologie deutscher Sätze, valenzabhängige und -unabhängige Satzglieder (Ergänzungen und Angaben), Funktion und Semantik von Dativ- und Genitivkonstruktionen, Hilfs-, Modal- und Modalitätsverben, Funktionsverbgefüge und verbale Wendungen, reflexive Konstruktionen, komplexe Sätze und Satzglieder, Passivkonstruktionen, Temporalität sowie Modalität.
Das Bronchialkarzinom ist das am häufigsten zum Tode führende Malignom. Seine gerade bei Frauen weiter steigende Inzidenz unterstreicht seine gesellschaftliche Bedeutung und die Notwendigkeit die Therapiemöglichkeiten weiter zu verbessern. Diese Studie durchleuchtet die Auswirkung einer kurativ intendierten chirurgischen Entfernung eines Bronchialkarzinoms mit systematischer Lymphadenektomie auf die 5-Jahres-Überlebensrate der Patienten, sowie den Einfluss der intraoperativen Gabe von Erythrozytenkonzentraten.
Background: To perform a systematic review and meta-analysis on cytokine levels in patients with fibromyalgia syndrome (FMS). Methods: Through December 2010 we systematically reviewed the databases PubMed, MEDLINE, and PsycINFO and screened the reference lists of 22 review articles for suitable original articles. Original articles investigating cytokines in patients with FMS were included. Data were extracted by two independent authors. Differences of the cytokine levels of FMS patients and controls were summarized by standardized mean differences (SMD) using a random effects model. Study quality was assessed applying methodological scores: modified Center of Evidence Based Medicine, Newcastle-Ottawa-Scale, and Würzburg Methodological Quality Score. Results: Twenty-five articles were included investigating 1255 FMS patients and 800 healthy controls. Data of 13/25 studies entered meta-analysis. The overall methodological quality of studies was low. The results of the majority of studies were not comparable because methods, investigated material, and investigated target cytokines differed. Systematic review of the selected 25 articles revealed that FMS patients had higher serum levels of interleukin (IL)-1 receptor antagonist, IL-6, and IL-8, and higher plasma levels of IL-8. Meta-analysis of eligible studies showed that FMS patients had higher plasma IL-6 levels compared to controls (SMD = -0.34 [-0.64, -0.03] 95% CI; p = 0.03). The majority of investigated cytokines were not different between patients and controls. Conclusions: The pathophysiological role of cytokines in FMS is still unclear. Studies of higher quality and with higher numbers of subjects are needed.
In dieser Arbeit wurde eine verbesserte Synthesestrategie für [Ti(η5-C5H5)(η7-C7H7)] entwickelt. Daraufhin wurde [Ti(η5-C5H5)(η7-C7H7)] in Anlehnung an eine bekannte Literaturvorschrift in [Ti(η5-C5H4Li)(η7 C7H6Li)]∙pmdta überführt, welches mit verschiedenen Elementdihalogeniden zu [Ti(η5-C5H4)(η7-C7H6)E2R4] (E2R4 = B2(NMe2)2, Si2Me4, Sn2tBu4) bzw. [Ti(η5-C5H4SiMe2)(η7-C7H6SiMe2)CH2)] umgesetzt wurde. Die Röntgenstrukturanalysen der Troticenophane stehen in vollem Einklang mit den NMR-spektroskopischen Daten in Lösung und belegen die Verringerung der Molekülspannung mit zunehmender Anzahl und wachsendem Kovalenzradius der Brückenatome. UV-Vis-spektroskopische Studien bestätigen die wohldokumentierte Blauverschiebung der langwelligsten Absorptionsbande mit zunehmender Moleküldeformation, lediglich [Ti(η5-C5H4SiMe2)(η7-C7H6SiMe2)CH2] zeigt eine deutliche Abweichung von diesem Trend. Die Umsetzung von [Ti(η5-C5H4)(η7-C7H6)B2(NMe2)2] mit [Pt(PEt3)3] führte zur oxidativen Addition der B-B-Bindung an das niedervalente Platinzentrum, verbunden mit einer signifikanten Abnahme der Ringspannung. Zur Darstellung von Trovacenophanen wurde zunächst die Dimetallierung von [V(η5-C5H5)(η7-C7H7)] optimiert, wobei [V(η5-C5H4Li)(η7-C7H6Li)]∙pmdta in nahezu quantitativer Ausbeute erhalten werden konnte. Die Umsetzung von [V(η5-C5H4Li)(η7-C7H6Li)]∙pmdta mit verschiedenen Elementdihalogeniden ermöglichte die Synthese von [n]Trovacenophanen (n = 1, 2). Erwartungsgemäß bestätigen die Kristallstrukturen von [V(η5-C5H4)(η7-C7H6)SiMeiPr] und [V(η5-C5H4)(η7-C7H6)GeMe2] den gespannten Charakter der ansa-Komplexe. Im Unterschied hierzu wirkt sich die Verknüpfung der Ringliganden in [V(η5-C5H4)(η7-C7H6)Sn2tBu4] kaum auf die Geometrie des Sandwichgerüsts aus. ESR-spektroskopische Untersuchungen untermauern frühere Befunde, wonach die isotrope Hyperfeinkopplungskonstante mit zunehmendem Kippwinkel α abnimmt. Die Übergangsmetall-vermittelte Polymerisation von [V(η5-C5H4)(η7-C7H6)SiMe2] und [V(η5-C5H4)(η7-C7H6)SiMeiPr] konnte mit Hilfe von Karstedt’s Katalysator bei erhöhten Temperaturen verwirklicht werden. Die durchschnittlichen Molekulargewichte der erhaltenen Polymere wurden durch GPC- und DLS-Studien zu mindestens Mn = 10000 g mol-1 bzw. Mn = 5600 g mol-1 mit moderaten Polydispersitäten (Mw/Mn = 2.31 bzw. Mw/Mn = 1.64) bestimmt. Durch Umsetzung von [Ti(η5-C5H5)(η8-C8H8)] mit BuLi in Gegenwart von pmdta konnte erstmals ein Sandwichkomplex mit einem Cot-Liganden selektiv in 1,1ʹ-Position dilithiiert werden. Während alle Versuche zur Synthese gespannter [1]Titanoarenophane scheiterten, ermöglichte die Umsetzung von [Ti(η5-C5H4Li)(η8-C8H7Li)]∙pmdta mit geeigneten Elementdichloriden die Isolierung von [n]Titanoarenophanen (n = 2, 3). Die paramagnetischen ansa-Komplexe wurden hierbei eindeutig durch Massenspektrometrie, Elementaranalyse und Röntgendiffraktometrie charakterisiert. Demnach erweist sich lediglich [Ti(η5-C5H4)(η8-C8H7)Si2Me4] als moderat gespanntes System, wohingegen [Ti(η5-C5H4)(η8-C8H7)Sn2tBu4] und [Ti(η5-C5H4SiMe2)(η8-C8H7SiMe2)CH2] eine coplanare Anordnung der Ringliganden aufweisen. Durch Einelektronen-Oxidation mit [Fe(η5-C5H5)2][X] (X = BArf4, PF6) konnten die ansa-Komplexe nachfolgend selektiv in die entsprechenden Kationen überführt werden. Mit der Darstellung von [Cr(η5-C5H4Li)(η6-C6H5Li)]∙pmdta gelang erstmals die Dimetallierung eines paramagnetischen Sandwichkomplexes der Zusammensetzung [M(η5-C5H5)(η6-C6H6)]. Nachfolgende Umsetzung mit Gruppe 14-Elementdichloriden lieferte die [n]Chromoarenophane [Cr(η5-C5H4)(η6-C6H5)ER2] (ER2 = SiMe2, SiMeiPr, SiiPr2, GeMe2, SntBu2), [Cr(η5-C5H4)(η6-C6H5)E2R4] (E2R4 = Si2Me4, Sn2tBu4) und [Cr(η5-C5H4SiMe2)(η6-C6H5SiMe2)CH2], welche zweifelsfrei durch Elementaranalysen und Massenspektrometrie identifiziert werden konnten. UV-Vis-spektroskopische Untersuchungen an den ansa-Komplexen offenbaren keinen Zusammenhang zwischen geometrischen und spektroskopischen Parametern, weshalb eine Abschätzung der Ringspannung für diese Systeme ohne Röntgenstrukturanalysen nicht möglich war. Erwartungsgemäß ist die Insertion einer {Pt(PEt3)2}-Einheit in die Sn-Cipso-Bindung zum Sechsring von [Cr(η5-C5H4)(η6-C6H5)SntBu2] mit einer deutlichen Verringerung der Moleküldeformation verbunden. Durch die Synthese von [Mn(η5-C5H4)(η6-C6H5)ER2] (ER2 = BNCy2, Si(CH2)3, GeMe2, SntBu2) wurde die Reihe an bekannten [1]Manganoarenophanen systematisch erweitert. Während die 1H NMR-Spektren der ansa-Komplexe keine eindeutigen Aussagen über das Ausmaß der Ringspannung in diesen Verbindungen erlauben, lassen die Hochfeldverschiebungen der Cipso-Atome in den 13C-NMR-Spektrem eine ausgeprägte Verzerrung erwarten. Im Unterschied dazu sprechen die NMR-Daten von [Mn(η5-C5H4)(η6-C6H5)Sn2tBu4] für eine eher ungespannte Natur der Sandwicheinheit.
Als Vorlage für diese Inhibitoren diente der kovalent gebundene Inhibitor 9IN aus der Kristallstruktur 2AMD. Die Entwicklung der neuen Leitstruktur (Abbildung 7-1) erfolgte dabei durch Fragmentierung mit dem Programm FRED im Arbeitskreis Prof. Knut Baumann (Univ. Braunschweig). Die dargestellten Verbindungen wurden als nicht-kovalent gebundene Inhibitoren entwickelt und sowohl an SARS-CoV-Mpro als auch an SARSCoV-PLpro getestet. Da die Basisverbindung 34j (R = H) in durchgeführten Dockingstudien die Enzym-Bindetaschen S1, S2 und S4 bereits ausreichend besetzt hatte, war das Ziel v.a. die noch freie Bindetasche S1‘ mit eingefügten Resten R zu besetzen. Dazu wurden in der Reihe 34a-t verschiedene Alkylreste eingefügt. Die Verbindungen 37a-cc bzw. 38a-p besitzen hingegen die Reste C(O)NHR, CO2R, CH2C(O)NHR und CH2CO2R. Im Verlauf der Synthese wurde der teure Baustein 4-Methylcyclohexancarbonsäure durch die günstigere Verbindung Cyclohexancarbonsäure ersetzt. Keine der dargestellten Verbindungen wies eine besondere Hemmung auf. Trotz geringer Hemmung konnte Verbindung 34e mit dem Enzym SARS-CoV-Mpro co-kristallisiert werden. Die genaue Lage des Inhibitors in der Bindetasche ist bislang noch nicht eindeutig geklärt. Der zweite Teil der vorliegenden Arbeit beschäftigt sich mit der Entwicklung von kovalent-reversiblen Inhibitoren von Cysteinproteasen auf Grundlage von Vinylsulfonen. Bisherige bekannte Vinylsulfone reagieren wie ein Michaelsystem in einer irreversiblen Addition. Es wurden durch QM-Rechnungen in der Arbeitsgruppe Prof. Bernd Engels substituierte Vinylsulfone vorgeschlagen, die fähig sein sollten, mit Cysteinproteasen eine kovalent-reversible Bindung eingehen zu können. Durch die Wahl sowohl eines geeigneten Substituenten als auch einer geeigneten Abgangsgruppe sollte die Reaktion reversibel sein, wenn sie thermoneutral bis schwach endergon verläuft. Um diese Berechnungen zu bestätigen, wurden die dargestellten Verbindungen mit einem Überschuss 2-Phenylethanthiol umgesetzt und der Reaktionsverlauf durch NMR-Spektroskopie verfolgt. Dabei konnte die Einstellung eines Gleichgewichts und damit auch die Reversibilität der Reaktion beobachtet werden. Aus den berechneten Gleichgewichtskonstanten konnten die freien Reaktionsenergien ΔG berechnet werden. Die Ergebnisse zeigen, dass die Reaktionen nahezu thermoneutral verlaufen und bestätigen damit die QM-Berechnungen.
Einen möglichen Ansatzpunkt für eine antivirale Therapie gegen SARS-Coronaviren bildet die Hemmung der Cysteinproteasen SARS-CoV-Mpro und SARS-CoV-PLpro. Diese übernehmen die Polyprotein-Spaltung während der Virusreplikation und sind damit essentiell für das Überleben und die Verbreitung des Virus. Im Rahmen dieser Arbeit wurden potentielle Inhibitoren der SARS-CoV-Mpro synthetisiert, die Pyridin-, Piperidin-, Pyrrolidin-, Pyridylessigsäure- und Thiazol-Derivate als Grundbausteine enthalten. Durch Strukturmodifikationen wurde eine Serie neuer Verbindungen erhalten, deren inhibitorische Aktivitäten in fluorimetrischen Assays (FRET-Assays) an den Enzymen SARS-CoV-Mpro und SARS-CoV-PLpro untersucht wurden. Weiterhin wurden Testungen an Coronaviren, den Protozoen Leishmania major und Typanosoma brucei brucei und an Makrophagen durchgeführt. Die synthetisierten Verbindungen wurden in sechs Strukturklassen eingeteilt. Strukturklasse 1 enthält Pyridin-, Piperidin-, Pyrrolidin- und Pyridylessigsäure-Derivate ohne Seitenkette in α-Position. Diese bestehen aus einem peptidischen Carbonsäure-Fragment mit N-Heterozyklus. Die Strukturklasse 2 bilden Pyridylessigsäure-Derivate mit einer zusätzlichen aliphatischen Seitenkette in α-Position zur Carboxylfunktion. Die Seitenkette sollte durch Adressierung der S1‘- bzw. S2‘-Bindetasche der SARS-CoV-Mpro die Affinität zum Enzym erhöhen. In den Strukturklassen 3 bis 6 bilden Thiazolamide das bestimmende Strukturelement. In der Strukturklasse 3 kamen dabei unterschiedlich substituierte aromatische Carbonsäuren zum Einsatz, die mit einer Reihe 4,5-substituierter Thiazolamine verknüpft wurden. In den übrigen Stoffklassen, in denen ausschließlich 5-Acetyl-4-methylthiazolamin als Amin-Fragment diente, wurde der Einfluss von Säure-Bausteinen ohne Michael-System (Strukturklasse 4) bzw. mit Michael-System (Strukturklasse 5), sowie die Einführung einer Seitenkette am Benzolring oder am Michael-System (Strukturklasse 6) untersucht. Bei den durchgeführten Enzymassays an der SARS-CoV-Mpro zeigten die synthetisierten Verbindungen insgesamt nur eine geringe Hemmung der Protease (<30 %, 20 µM). Daher lassen sich aus den erhaltenen Ergebnissen keine Struktur-Wirkungsbeziehungen ableiten. Dennoch sind in den Ergebnissen Trends erkennbar. Alle aktiven Verbindungen (Hemmung >10 % bei 20 μM) der Pyridin-, Pyrrolidin-, Piperidin- und Pyridylessigsäure-Derivate enthielten als Strukturmerkmal größere Seitenketten wie n-Pentyl, Cyclopropylmethyl und Crotyl (Strukturklasse 2). Bei den Thiazolamiden der Strukturklassen 3-6 führte die Einführung eines Michael-Systems in der Strukturklasse 5 zu etwas aktiveren Verbindungen. Den größten Einfluss auf die Aktivität zeigte jedoch die Einführung einer Seitenkette in α-Postion zur Carboxylgruppe (Strukturklasse 6). In den Strukturklassen 3 und 4 erwiesen sich nur sehr wenige Verbindungen als aktiv.