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- Comprehensive Cancer Center Mainfranken (2)
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- Fraunhofer-Institut für Silicatforschung ISC, Würzburg (2)
ResearcherID
- D-3057-2014 (1)
- N-7500-2014 (1)
- N-8985-2015 (1)
Das Ziel der vorliegenden Arbeit war die Entwicklung neuer, robuster Methoden der Spin-Lock-basierten MRT. Im Fokus stand hierbei vorerst die T1ρ-Quantifizierung des Myokards im Kleintiermodell. Neben der T1ρ-Bildgebung bietet Spin-Locking jedoch zusätzlich die Möglichkeit der Detektion ultra-schwacher, magnetischer Feldoszillationen. Die Projekte und Ergebnisse, die im Rahmen dieses Promotionsvorhabens umgesetzt und erzielt wurden, decken daher ein breites Spektrum der Spin-lock basierten Bildgebung ab und können grob in drei Bereiche unterteilt werden. Im ersten Schritt wurde die grundlegende Pulssequenz des Spin-Lock-Experimentes durch die Einführung des balancierten Spin-Locks optimiert. Der zweite Schritt war die Entwicklung einer kardialen MRT-Sequenz für die robuste Quantifizierung der myokardialen T1ρ-Relaxationszeit an einem präklinischen Hochfeld-MRT. Im letzten Schritt wurden Konzepte der robusten T1ρ-Bildgebung auf die Methodik der Felddetektion mittels Spin-Locking übertragen. Hierbei wurden erste, erfolgreiche Messungen magnetischer Oszillationen im nT-Bereich, welche lokal im untersuchten Gewebe auftreten, an einem klinischen MRT-System im menschlichen Gehirn realisiert.
Aspergillus fumigatus ist ein opportunistisches fungales Humanpathogen, das ein breites Erkrankungsspektrum von der invasiven Aspergillose (IA) in immunkompromittierten Patienten bis zu einer Reihe von Hypersensitivitätserkrankungen in immunkompetenten Individuen hervorrufen kann. Die Diagnostik für A. fumigatus assoziierte Krankheitsbilder beruht auf mehreren diagnostischen Tests, die auch in ihrer Kombination oft zu späten und unzuverlässigen Diagnosen führen, was wiederum zu einer suboptimalen Patientenversorgung, erhöhter Mortalität und gesteigerten Kosten für das Gesundheitssystem führt. Es besteht daher die unbedingte Notwendigkeit, neue und bessere diagnostische Tests zur Detektion von A. fumigatus zu entwickeln. T Zell Assays sind vielversprechende, innovative diagnostische Tests, die bereits für andere Infektionskrankheiten in der Routinediagnostik eingesetzt werden. Erste Versuche wurden bereits unternommen, diese Assays auch für A. fumigatus assoziierte Erkrankungen einzusetzen. Die gängigsten, auf mononukleären Zellen des peripheren Blutes (PBMC)-basierten T Zell Assays sind der Enzyme-linked Immunosorbent Assay (ELISA), Enzyme-linked Immuno Spot Assay (ELISPOT) und die Durchflusszytometrie. Das Ziel dieser Dissertation war die Entwicklung eines klinisch einsetzbaren T-Zell-Assays für A. fumigatus assoziierte Erkrankungen.
Die in der Literatur beschriebenen Assays zeigten in unseren Experimenten bei der Anwendung für mykologische Fragestellungen eine hohe Suszeptibilität gegenüber bereits kurzen präanalytischen Lagerzeiten und Krykonservierung, was einen klinischen Einsatz erschwerte. Wir entwickelten deshalb einen Vollblut basierten ELISA (VB-ELISA) mit dualer Kostimulation (α-CD28 und α-CD49d), hoher Reproduzierbarkeit und verbesserter Robustheit gegenüber präanalytischen Einflussfaktoren. Der VB ELISA konnte hohe Differenzen zwischen Typ 1 T Helferzellen (Th1) , Th2 und Th17 Zytokinkonzentrationen bei Patienten mit Aspergillus assoziierten Hypersensitivitätskrankheitsbildern und Kontrollpatienten feststellen. Um zu testen, ob dieser Anstieg auf die Erkrankung zurückzuführen ist oder auch bei hoher Aspergillus-Umweltexposition vorzufinden ist, wurde der Assay in Aspergillus exponierten gesunden ökologischen Landwirten getestet. In dieser Gruppe fanden wir ebenfalls eine erhöhte Th1 und Th2 Expansion und Zytokinsekretion gegenüber gesunden Kontrollspendern, jedoch wurde nur ein geringer Anstieg des Th17 Signalzytokines IL-17 detektiert. Die Detektion von IL-17 im VB-ELISA in Kombination mit anderen Zytokinmarkern ist daher ein vielversprechender Biomarker für die Diagnose von A. fumigatus assoziierten Hypersensitivitätserkrankungen.
Neben diesen Hypersensitivitätserkrankungen haben wir den VB-ELISA auch in immunkompromittierten Patienten nach allogener Stammzelltransplantation (alloSZT), einer Hochrisikogruppe für die IA und die durch das humane Cytomegalovirus (HCMV) ausgelöste Zytomegalie, evaluiert. Während in unserer monozentrischen Pilotstudie aufgrund der geringen Inzidenz keine Evaluation an IA-Patienten erfolgen konnte, wurde mittels VB-ELISA eine hohe Konkordanz der HCMV-spezifischen T Zell Antwort mit der HCMV Serologie sowie eine vergleichbare Leistung zum ELISPOT, dem am häufigsten eingestetzen Assay für diese Fragestellung, festgestellt.
Zusammenfassend haben wir mit dem VB ELISA einen vielversprechenden und breitflächig im Spektrum A. fumigatus assoziierter Erkrankungen einsetzbaren T Zell Assay entwickelt, der in der Zukunft in großen Studien mit klar definierten Patientenkohorten getestet werden sollte. Auf Grund von Daten aus Folgestudien, die auf dieser Arbeit basieren, ist des Weiteren davon auszugehen, dass der VB-ELISA auf Grund seiner Stärken potenziell in einer Vielzahl von Anwendungsgebieten und Pathogenen (eine Folgestudie mit SARS-CoV-2 wurde vor kurzem veröffentlicht) universell eingesetzt werden kann. Neben der Immundiagnostik für diverse Infektionserkrankungen könnte der Assay außerdem für T Zell Antworten auf Vakzinierungen und Immuntherapien, in vivo Experimente und in vitro Toxizitätstests verwendet werden.
Knochenmetastasen sind unter den drei häufigsten Manifestationsorten metastatischer Absiedelungen von fortgeschrittenen Tumorerkrankungen. Dabei sind insbesondere Patientinnen und Patienten mit Prostata- und Mammakarzinom von Knochenmetastasen betroffen. Diese Knochenmetastasen führen häufig zu einer deutlichen Verschlechterung der Lebensqualität und zu einer Begrenzung der Therapieoptionen auf lediglich palliative Ansätze.
Die biologisch aktive Form von Vitamin D3, 1,25(OH)2-Vitamin D3, zeigt in präklinischen Studien antiproliferative und differenzierende Effekte auf Tumorzellen (101, 102, 104), die haupsächlich durch die Bindung an den Vitamin D-Rezeptor (VDR) vermittelt werden. Darüberhinaus konnte präklinisch gezeigt werden, dass eine niedrige Expression des VDRs, ligandenunabhängig, die Knochenmetastasierung und das Tumorwachstum begünstigt (118). Eine niedrige VDR-Expression ist in Primärtumoren in klinischen Studien mit aggressiven Tumoreigenschaften assoziiert (111, 113, 115) und kann zudem mit einer erhöhten/früheren ossären Metastasierung einhergehen (167). Zudem gibt es Hinweise auf einen dysregulierten 1,25(OH)2-Vitamin D3-Katabolismus durch eine erhöhte Expression des 1,25(OH)2-Vitamin D3 katabolisierenden Enzyms CYP24A1/24-Hydroxylase in primärem Tumorzellen (70, 121, 122). Durch die Untersuchungen der Primärtumoren ist damit zu hypothetisieren, dass die Expression des VDRs und von CYP24A1 bei der Tumorprogression und Knochenmetastasierung von Bedeutung sein könnte. Entsprechende Untersuchungen des VDRs und der 24-Hydroxylase in Knochenmetastasen fehlen allerdings. Deshalb wurde in dieser Arbeit die Expression des VDRs und von CYP24A1 in Knochenmetastasen unterschiedlicher Primärtumoren von 66 Patientinnen und Patienten untersucht und mögliche Assoziationen mit aggressiven Tumoreigenschaften analysiert.
Der VDR konnte sowohl im Zytoplasma als auch im Nukleus nachgewiesen werden, während CYP24A1 nur im Zytoplasma lokalisiert war. Dabei wiesen insgesamt 71 % der Knochenmetastasen eine hohe VDR-Expression im Nukleus und 56 % im Zytoplasma auf. 59 % der Knochenmetastasen wiesen eine hohe Expression des VDRs insgesamt auf. CYP24A1 war ebenso in 59 % der Knochenmetastasen hoch exprimiert. Bei der Auswertung des Zusammenhangs zwischen den TNM-Stadien und des Gradings zeigte sich ein nicht signifikanter Trend von schlecht differenzierten Tumoren hin zu einer niedrigeren nukleären VDR-Expression (p=0.07, siehe Abbildung 33). Bezüglich der T-Stadien zeigten sich keine Unterschiede der Expression des VDRs und von CYP24A1 in den Knochenmetastasen zwischen lokal fortgeschrittenen und kleinen Primärtumoren. Weiterhin hatten Patientinnen und Patienten mit Lymphknotenmetastasen tendenziell eine verminderte VDR- und auch CYP24A1-Expression in den Knochenmetastasen im Vergleich zu Patienten und Patientinnen ohne Lymphknotenmetastasen (pVDR=0.15, pCYP24A1=0.06, siehe Abbildung 35). Außerdem hatten Patientinnen und Patienten mit multiple metastasierten Tumoren eine signifikant niedrigere nukleäre VDR- und auch CYP24A1-Expression im Vergleich zu Patientinnen und Patienten mit ausschließlich ossärer Metastasierung (pVDR=0.03, pCYP24A1=0.01, Abbildung 36). Die Proteinexpression des VDRs- und von CYP24A1 korrelierten signifikant (p=0.001).
Somit konnte mit dieser Arbeit die Proteinexpression des VDRs und von CYP24A1 in Knochenmetastasen durch Immunhistologie nachgewiesen werden. Insgesamt wurde der VDR und CYP24A1 von Knochenmetastasen diverser Entität unterschiedlich stark exprimiert. Jedoch könnten insbesondere Patienten mit VDR-exprimierenden Knochenmetastasen von einer Vitamin D3-Supplementierung profitieren, die häufig einen 25-OH-Vitamin D3 Mangel zeigen (165, 166). Ebenso könnte eine Untersuchung auf einen niedrigen VDR-Status in Primärtumoren dabei helfen, Krebspatienten mit einem hohen Metastasierungsrisiko zu identifizieren. Allerdings sind weitere und größere Studien inbesondere mit Evaluation des gesamten Vitamin D-Metabolismus und -Signalwegs notwendig, um diesen Zusammenhang weiter zu untersuchen.
In vorgegangenen Studien wurde bei erwachsenen Patienten mit Angststörungen eine verstärkte Furchtgeneralisierung, eine eingeschränkte Fähigkeit zur Reizdiskrimination sowie eine veränderte Aufmerksamkeitsverteilung nachgewiesen. In einer gesunden Studienpopulation konnte bei Kindern eine stärkere Furchtgeneralisierung nachgewiesen werden als bei Erwachsenen. Ihre Generalisierungsgradienten gleichen denen von Erwachsenen mit Angststörung. Möglicherweise haben gestörte Lernprozesse in der Kindheit somit langfristige Effekte auf die Entwicklung von Angststörungen. Obwohl die Vorgänge des Furchtlernens im Kindesalter entscheidend für das Verständnis von Angststörungen sind, gibt es kaum Studien in dieser Altersgruppe. Die vorliegende Studie untersucht die Zusammenhänge von Furchtgeneralisierung und Aufmerksamkeitsprozessen in einer klinischen Population mit internalisierender Störung im Kindes- und Jugendalter.
Hierzu durchliefen Kinder und Jugendliche mit internalisierender Störung (n= 49) sowie gesunde Kontrollen (n=48) im Alter von 9 bis 17 Jahre ein Furcht-generalisierungsparadigma mit Diskriminationstraining sowie einen modifizierten Dotprobe mit integriertem Eyetracking. Die Ängstlichkeit wurde mittels verschiedener Angstfragebögen gemessen. Im Generalisierungsparadigma wurden zwei weibliche Gesichter mit neutralem Gesichtsausdruck als Stimuli verwendet, die entweder mit (CS+) oder ohne (CS-) einem 95dB lauten Schrei sowie einem angsterfüllten Gesichtsausdruck gezeigt wurden. Zur Messung der Furchtreaktion wurden subjektive Ratings für Arousal, Valenz und Kontingenz erfasst, zudem wurde die Hautleitfähigkeit gemessen. Zur Auswertung des Dotprobes wurden die Reaktionszeiten und die Initialsakkade erfasst. Die statistische Analyse des Furchtgeneralisierungsparadigmas sowie des Dotprobe-Paradigmas wurde mittels Multivarianzanalysen mit Messwiederholung durchgeführt, gefolgt von t-Tests zur weiterführenden Analyse. Desweiteren wurden die Aufmerksamkeitsreaktionen von nicht-ängstlichen und ängstlichen Teilnehmern in Kategorien eingeteilt und mittels Chi-Quadrat Analysen verglichen. Zur Analyse des Zusammenhangs zwischen Furchtgeneralisierung und Aufmerksamkeitsprozessen erfolgte eine Regressionsanalyse mit einem GS Mittelwert als abhängiger Variable und der Ängstlichkeit und den Aufmerk-samkeitsprozessen als Prädiktoren.
Die Ergebnisse bestätigten eine solide Furchtkonditionierung anhand des „Screaming Lady“-Paradigmas in einer klinischen Population, dies war erkennbar an höheren Ratings für den aversiven Stimulus im Vergleich zum sicheren Stimulus in beiden Gruppen. Grundsätzlich höhere Furchtratings sowie höhere Ratings der Generalisierungsstimuli im Vergleich zum sicheren Stimulus wiesen auf eine stärkere Generalisierung in der Untergruppe mit höherem Angst-Trait innerhalb der internalisierenden Probandengruppe hin. Die Analyse der Dotprobe Daten ergab schnellere Reaktionszeiten sowie häufigere Initialsakkaden gegenüber furchteinflößenden Stimuli bei Patienten mit internalisierender Störung. Des Weiteren zeigten sehr ängstliche Probanden häufiger einen Attentional bias im Chi Quadrat Test als nicht-ängstliche Probanden. Dies wies daraufhin, dass sowohl bei Patienten mit internalisierender Störung als auch bei sehr ängstlichen Probanden ein Attentional bias gegenüber furchtrelevanten Stimuli vorliegt. Vor allem bei Kindern mit internalisierender Störung sagten die Ängstlichkeit und veränderte Aufmerksamkeitsprozesse die Ausprägung der Furchtgeneralisierung voraus. Somit kann ein Zusammenhang von veränderten Aufmerksamkeitsprozessen und Furchtgeneralisierung vermutet werden.
Das Ziel der Studie bestand darin, die Durchführbarkeit, Effizienz und Sicherheit der perkutanen transluminalen Zangenbiopsie bei biliären Strikturen nach „Cross and push“ Technik am Universitätsklinikum Würzburg zu evaluieren.
Die Gewinnung der Zangenbiopsie bei den insgesamt 17 Patienten erfolgte an den baugleichen Angiographieeinheiten der interventionellen radiologischen Abteilung.
Die Schaffung des biliären Zugangsweges wurde per Feinnadelpunktion oder über einen bereits einliegenden Drainagekatheter durchgeführt. Nach Vordirigieren einer armierten Führungsschleuse bis unmittelbar vor die Stenose wurden die Gewebeproben mittels Biopsiezange entnommen. Auf diese Weise sollte ein Abknicken des Instrumentariums durch die fibrotische Beschaffenheit der Striktur vermieden und so die Gewebegewinnung erleichtert werden. Im Anschluss folgten die PTCD-Neuanlage bzw. der Katheterwechsel sowie die histologische Auswertung der Zangenbiopsie. Die Dokumentation umfasste den technischen Erfolg, die Biopsieanzahl sowie -größe, die Untersuchungs- und die Fluoroskopiezeit, das Dosisflächenprodukt, die Repräsentativität der Biopsien und die Komplikationsrate.
Die technische Erfolgsrate lag bei 100 %. Bei zehn Patienten und Patientinnen (58,8 %) wurde in der Zangenbiopsie ein Malignom bestätigt. Bei sieben Betroffenen (41,2 %) ergab die Zangenbiopsie einen benignen Befund, wobei dieser in zwei Fällen (11,8 %) falsch negativ war. Die Kriterien der Repräsentativität wurden bei elf Patienten und Patientinnen (64,7 %) erfüllt. Die mediane Biopsiezahl betrug 4 und die Biopsiegröße war 1 - 2 mm. Bei einer medianen Untersuchungszeit von 24 min bemaß sich die mediane Fluoroskopiezeit auf 7,6 min. Das mediane DAP für alle Interventionen betrug 2.593 μGym2. Zu einer Majorkomplikation kam es bei einer Patientin (5,9 %).
Bei der perkutanen transluminalen Zangenbiopsie nach „Cross and push“ Technik handelt es sich um ein effektives und sicheres Verfahren zur histologischen Beurteilung biliärer Strikturen mit einer moderaten Komplikationsrate. Die Anwendung sollte besonders bei proximalen Strikturen in Betracht gezogen werden, wenn die ERCP oder alternative Verfahren nicht erfolgreich waren und parallel eine Entlastung der Cholestase via PTCD intendiert oder bereits vorhanden ist. Zur weiteren Evaluation der Methode ist zukünftig die Betrachtung eines größeren Patientenkollektives nötig. Um das Verfahren mit Alternativmethoden vergleichen zu können, bedarf es randomisierter kontrollierter Studien.
Zielsetzung
Entwicklung einer umfassenden echokardiographiebasierten Score-Methode zur Risikobewertung von Patienten mit ischämischer Herzinsuffizienz (IHF) und reduzierter linksventrikulärer Ejektionsfraktion (<50%).
Methoden
In diese Studie wurden 1355 IHF-Patienten mit einer Ejektionsfraktion <50% aufgenommen, die mittlere klinische Nachbeobachtungszeit betrug 25 Monate. Mit Hilfe multivariabler Cox-Hazard-Modelle wurden die Zusammenhänge zwischen echokardiographischen Variablen [einschließlich 13 Standardparameter und globaler longitudinaler Dehnung (GLS)] und den wichtigsten unerwünschten Ergebnissen [einschließlich Gesamtmortalität, kardiovaskulärem Tod und kardiovaskulär bedingten Krankenhausaufenthalten] bewertet.
Ergebnisse
Die Gesamtmortalität, die kardiovaskuläre Mortalität und das kombinierte Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse, einschließlich Tod und Krankenhausaufenthalt, betrugen 29,2 %, 18,2 % bzw. 41,1 %. Rechtsventrikulärer mittlerer Hohlraumdurchmesser (RVD) >38 mm, systolische Exkursion der mitralen Anularebene (MAPSE) <8 mm, systolische Exkursion der Trikuspidalebene (TAPSE) <12 mm, Verhältnis zwischen transmissaler Frühflussgeschwindigkeit und mitraler Anularebene (E/E') >14. 5, systolischer Pulmonalarteriendruck (sPAP) >38mmHg und absolute GLS<8% wurden in den multivariablen Cox-Modellen als unabhängige echokardiographische Marker für ein schlechteres klinisches Ergebnis identifiziert.Auf der Grundlage dieser Marker wurde ein echokardiographischer Risikoscore (Echo Risk Score, von 0 bis 6 Punkten) erstellt, und die Patienten wurden in drei Risikogruppen eingeteilt: ein Score von 0 bis 1 als geringes Risiko, ein Score von 2 bis 3 als mittleres Risiko und ein Score von 4-6 als hohes Risiko. Nach Adjustierung für alle klinischen Kovariaten hatten Hochrisikopatienten im Vergleich zu Patienten mit niedrigem Risiko ein zwei- bis dreifach erhöhtes Gesamtmortalitätsrisiko (HR 2,42, 95% CI 1,81-3,24), ein erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse (HR 2,75, 95% CI 1,88-4,02) und ein erhöhtes kombiniertes Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse (HR 1,84, 95% CI 1,43-2,36). Eine erhöhte Vorhersagekraft wurde nach Hinzufügung des Echo-Risiko-Scores entweder zu dem Modell mit klinischen Risikofaktoren oder zu dem Modell mit klinischen Risikofaktoren und N-terminalem Prohormon des natriuretischen Peptids des Gehirns festgestellt (alle P<0,001).
Fazit
Der neuartige echokardiografiebasierte Risikoscore ist signifikant und unabhängig mit der Gesamtmortalität und der kardiovaskulären Mortalität oder Hospitalisierung bei Patienten mit ischämischer Herzinsuffizienz und reduzierter Ejektionsfraktion assoziiert. Weitere Studien sind erforderlich, um die Vorhersagekraft dieses echokardiographiebasierten Risikoscores bei Patienten mit ischämischer Herzinsuffizienz und reduzierter Ejektionsfraktion zu validieren.
Veränderung der Tumorimmunumgebung muriner Mamma-Karzinome durch Inhibierung der Kollagensynthese
(2023)
Das Mamma-Karzinom gehört zu den sogenannten desmoplastischen Tumorarten. Hierbei handelt es sich um Tumoren mit erhöhter Ansammlung von Bindegewebszellen und einer Akkumulation von Extrazellulärer Matrix (EZM). Diese verdichtete EZM wirkt sowohl auf mechanischer als auch auf Signalweg-vermittelter Ebene als eine Barriere, welche die therapeutische Wirksamkeit erheblich vermindert.
Einer der Hauptbestandteile der EZM ist Kollagen. Durch Anwendung von Präparaten, welche die Kollagensynthese und -reifung inhibieren, kann die rigide Struktur aufgelockert werden. Daraus ergibt sich eine verbesserte Versorgung mit Nährstoffen und eine verbesserte Infiltrationsmöglichkeit für Immunzellen. Dies ist für die Effizienz der Immuntherapie, welche sich in den letzten Jahren als vielversprechende Alternative zu den Grundsäulen der Krebstherapie entwickelt hat, unabdinglich.
In der vorliegenden Arbeit wurden murine Mamma-Karzinome der 4T1-Linie nach Behandlung mit EZM-destabilisierenden Kollageninhibitoren auf ihre Immunumgebung hin untersucht.
Verwendet wurden drei Wirkstoffe, welche an unterschiedlichen Punkten in die Kollagensynthese und -reifung eingreifen: βAPN als LOX(L)-Inhibitor, 1,4-DPCA als P4HA-Inhibitor und Minoxidil als LH-Inhibitor. Die Behandlung führte zu einem deutlichen Anstieg aller untersuchten Immunzellen und deutet somit auf eine verbesserte Infiltrationsmöglichkeit hin. Zudem wurde die Expression maligner Signalwege, wie die der Angiogenese, Hypoxie, Metastasierungsneigung, Invasivität und Immunsuppression, verringert und tumorsuppressive Immunantworten verstärkt.
Die Kollageninhibition hatte zusätzlich ein verringertes Tumorwachstum und eine Reduktion der Blutgefäßdichte zufolge.
Als Fazit gilt es festzuhalten, dass die Verwendung von Kollageninhibitoren in der Immuntherapie eine vielversprechende Option zur Verbesserung der Effizienz dieser Therapeutika darstellt. Diese Erkenntnis gilt es im Rahmen künftiger wissenschaftlicher Untersuchungen weiterzuentwickeln.
Im Rahmen dieser Studie haben wir untersucht, ob die bei der diagnostischen Koronarangiographie gewählten Projektionen eine adäquate Darstellung der ostialen Gefäßabschnitte ermöglichen. Hierzu wurde im Rahmen einer retrospektiven Studie ein Patientenkollektiv von 54 Probanden eingeschlossen, bei denen sowohl ein Kardio-CT als auch eine diagnostische Herzkatheteruntersuchung durchgeführt worden war. Mithilfe des Kardio-CTs wurde die Line of Perpendicularity (LoP) der ostialen Koronargefäßabschnitte der LCA und der RCA ermittelt. Hieraus können die optimalen Angulationen für die angiographische Darstellung der ostialen Gefäßabschnitte abgeleitet werden. Im nächsten Schritt wurde überprüft, ob die während der diagnostischen Koronarangiographie gewählten Projektionen auf dieser LoP (mit einer Divergenz von ± 10°) lagen. Zusätzlich haben wir untersucht, ob interventionell erfahrenen Kardiologen in der Lage sind, die Koronarangiographie im Hinblick auf die Qualität der Darstellung des Ostiums zu beurteilen. Ferner wurde verglichen, ob die in der Literatur empfohlenen Standardprojektionen eine optimale Darstellung der ostialen Segmente erlauben. Bei 81% aller Patienten wurde der ostiumnahe Abschnitt der linken Koronararterie unverkürzt dargestellt, wohingegen die Darstellung der rechten Koronararterie nur bei 44% der Patienten adäquat war.
Der Vergleich der LoP zeigte, dass es große interindividuelle Unterschiede der Koronarostiumanatomie gibt. Daraus kann abgeleitet werden, dass mit sog. „Standardprojektionen“ nur bei einem Teil der Patienten eine optimale und somit unverkürzte Darstellung der ostialen Koronarsegmente möglich wird. Bei einem beträchtlichen Anteil der Patienten muss man diese Projektionen variieren, um das Ostium bestmöglich darzustellen. Eine CT-basierte Bestimmung der Line of Perpendicularity kann dazu beitragen, die geeigneten Projektionen während einer Herzkatheteruntersuchung einzustellen und so die interindividuellen Verhältnisse der Koronaranatomie zu berücksichtigen.
Die vorliegende retrospektive Untersuchung arbeitete mit Daten von 153 Patienten der Neurogerontopsychiatrischen Tagesklinik Würzburg. Dabei wurde zum einen geprüft, ob multimorbide Patienten und niereninsuffiziente Patienten höhere dosiskorrigierte Serumkonzentrationen der Antidepressiva Escitalopram, Sertralin, Venlafaxin und Mirtazapin aufwiesen. Zum anderen erfolgte die Untersuchung, ob hohe Serumkonzentrationen der vier
genannten Antidepressiva zu einem besseren Therapieergebnis führten.
Für die Berechnungen wurden die letzten vor Entlassung erhobenen Laborparameter verwendet. Es erfolgte die Berechnung der dosiskorrigierten Serumkonzentration. 76 Patienten (49,7 %) wurden als multimorbide eingestuft.
Es zeigten sich für die dosiskorrigierte Serumkonzentration des
aktiven Metaboliten O-Desmethyl-Venlafaxin statistisch signifikant höhere
Konzentrationen bei der multimorbiden Subgruppe.
Ferner zeigte sich bei 140 Patienten eine Niereninsuffizienz (91,5 %). Für die dosiskorrigierte Konzentration von O-Desmethyl Venlafaxin, die dosiskorrigierte Summenserumkonzentration aus Venlafaxin und O-Desmethyl- Venlafaxin sowie die dosiskorrigierte Serumkonzentration von Sertralin ließen sich statistisch signifikant höhere Konzentrationen bei einer zunehmenden Einschränkung der Nierenfunktion nachweisen.
Es zeigte sich kein Einfluss der Höhe der dosiskorrigierten Serumkonzentration der
Antidepressiva auf das Therapieergebnis in der vorliegenden Arbeit.
Mit der vorliegenden Arbeit konnte gezeigt werden, dass sowohl Multimorbidität als
auch Niereninsuffizienz einen Einfluss auf die Verstoffwechselung und
auch die dosiskorrigierte Serumkonzentration der Antidepressiva Venlafaxin und
Sertralin haben. Daher ergibt sich die Schlussfolgerung, dass bei
älteren Patienten, welche von Multimorbidität oder Niereninsuffizienz betroffen sind,
eine Dosisanpassung und regelmäßige Kontrollen der Serumkonzentration im Sinne
eines Therapeutischen Drug Monitoring erfolgen sollten.
Im Rahmen der Progression des klarzelligen Nierenzellkarzinoms kann es zur Invasion der Vena cava durch einen Tumorthrombus (ccRCC/TT) kommen. Allerdings besteht auch in diesem fortgeschrittenen Stadium eine deutliche Heterogenität bezüglich des klinischen Verlaufs. Während sich mit bekannten Verfahren die Prognose bislang unzureichend vorhersagen ließ, gelang es in Vorarbeiten mittels im Tumorgewebe erfasster miRNA-Expressionen, ein Überlebensklassifikationsmodell auf Basis eines Kombinierten Risikoscores (miR-21, miR-126, miR-221) zu konzipieren. Hierdurch konnte das postoperative Überleben von ccRCC/TT Patienten des Würzburger Universitätsklinikums retrospektiv vorhergesagt werden.
In der vorliegenden Arbeit war es möglich, mit Hilfe molekularbiologischer und biostatistischer Methoden das vorbeschriebene Modell erfolgreich an einem unabhängigen, größeren Regensburger ccRCC/TT Patientenkollektiv zu validieren. Am Tumor verstorbene Patienten konnten erneut einer klinisch relevanten High-Risk-Gruppe bzw. einer prognostisch günstigeren Gruppe zugeordnet werden. MiR-21 und miR-126 waren erneut statistisch signifikant mit der Fernmetastasierung und dem tumorbedingten Versterben assoziiert. MiR-21 präsentierte sich sowohl in der am Tumor verstorbenen als auch in der fernmetastasierten Patientengruppe deutlich überexprimiert, während die Expression von miR-126 stark vermindert war. Die neu untersuchte miR-205 zeigte sich in der fernmetastasierten sowie nodal positiven Patientengruppe hochreguliert, ein geringer Zusammengang mit dem tumorbedingten Versterben konnte hergestellt werden.
Im zweiten Ansatz gelang es relevante miRNA-Expressionsunterschiede zwischen Seren Würzburger ccRCC-Patienten mit und ohne Invasion des Gefäßsystems sowie tumorfreien Kontrollen zu identifizieren.
Die langfristige Herausforderung besteht darin, das validierte Überlebensklassifikationsmodell derart weiterzuentwickeln, dass es supportive klinische Anwendung in der Therapieplanung finden kann.
Im Zuge des technischen Fortschritts ist das hochautomatisierte Fahren nach SAE Level 3 (SAE, 2018) in
den vergangenen Jahren in greifbare Nähe gerückt. Es ist damit zu rechnen, dass Fahrzeuge in naher Zukunft zumindest bei Vorliegen einer Reihe strikter Rahmenbedingungen den Fahrer phasenweise von der Fahraufgabe entbinden können. Letzterer muss die Fahrzeugautomation während dieser Phasen nicht überwa
chen und kann sich anderen Tätigkeiten zuwenden. An Systemgrenzen oder bei Systemfehlern (Gold,
Naujoks, Radlmayr, Bellem & Jarosch, 2017) stellt er jedoch die Rückfallebene dar und muss die Fahrzeugkontrolle innerhalb eines angemessenen Zeitraumes übernehmen, sobald ihn das Fahrzeug dazu auffordert. Diese Rückübertragung der Fahraufgabe an den Fahrer stellt ein kritisches Nadelöhr für die Sicherheit und Akzeptanz automatisierter Fahrsysteme dar. Aus psychologischer Perspektive handelt es sich hierbei um Aufgabenwechsel. Diese gehen in Experimenten der kognitiven und angewandten Psychologie zuverlässig mit Kosten einher, welche sich in verlängerten Reaktionszeiten und erhöhten Fehlerraten bei der Aufgabenbearbeitung niederschlagen. Insbesondere im Bereich des automatisierten Fahrens liegen zahlreiche Belege vor, dass der Wechsel zwischen automatisiertem und manuellem Fahren zu einer Verschlechterung der Fahrleistungen gegenüber dem manuellen Fahren führen kann.
Die vorliegende Arbeit beschäftigt sich mit diesen Übergängen und fokussiert dabei die Tätigkeiten, denen Fahrer während der hochautomatisierten Fahrabschnitte nachgehen können. Vier Experimente im Fahrsimulator betrachten die Auswirkungen unterschiedlicher Aspekte fahrfremder Tätigkeiten (FFT) in Übernahmesituationen sowie deren Zusammenwirken mit unterschiedlichen Übernahmeaufforderungen.
Im ersten Experiment wird zunächst der Frage nachgegangen, inwiefern sich die Vielzahl denkbarer und zu erwartender FFT durch übergeordnete und damit systematisch untersuchbare Merkmale auszeichnet und
welche dies gegebenenfalls sind. Im zweiten Experiment werden anschließend die relevantesten Merkmale,
Unterbrechungsaufwand und Anreiz zur Weiterbearbeitung der Aufgabe daraufhin untersucht, welchen Ein-
fluss sie auf Fahrerleistungen in Übernahmesituationen ausüben. Im dritten Experiment wird der Frage nachgegangen, welches Potenzial solche Übernahmeaufforderungen besitzen, deren Dringlichkeit adaptiv
ist hinsichtlich des jeweiligen Aufwandes der Aufgabenunterbrechung sowie des jeweiligen Anreizes zur
Weiterbearbeitung der Aufgabe. Im vierten Experiment wird ein Übernahmekonzept untersucht, bei dem der Zeitpunkt der Übernahmeaufforderung adaptiv ist hinsichtlich des jeweiligen Aufwandes der Aufgaben-
unterbrechung. Die vorliegende Arbeit kann mit dem Unterbrechungsaufwand und dem Bearbeitungsanreiz zwei in L3-Übernahmesituationen wesentliche Merkmale fahrfremder Tätigkeiten identifizieren (Studien 1 und 2). Darüber hinaus wird eine experimentelle Variation des Unterbrechungsaufwandes erbracht und deren Effekte abgebildet (Studie 2). Durch den Vergleich adaptiver und nicht adaptiver Transitionskonzepte werden die Vorteile von Adaptivität im Rahmen von L3-Übernahmesituationen experimentell herausgearbeitet (Studien 3 und 4).
Die bikuspide Aortenklappe ist als häufigster angeborener Klappenfehler bei Erwachsenen eine relevante Diagnose nicht nur im Fachgebiet der Herz-Thorax-Chirurgie. Etwa die Hälfte aller Patienten mit dieser Klappenanomalie entwickelt im Verlauf eine aneurysmatische Dilatation der thorakalen aszendierenden Aorta, was auch bikuspide Aortopathie genannt wird. Dieses Aneurysma kann anhand seiner Lokalisation in verschiedene Phänotypen unterteilt werden. Bis heute sind sowohl bei der Erforschung der Entstehung der bikuspiden Aortopathie als auch bei deren Therapie noch viele Fragen offen und es fehlt an klaren Leitlinien, um einen individualisierten Behandlungsansatz für den einzelnen Patienten bereitstellen zu können.
Ziel unserer Studie war es, durch Vergleiche klinischer Parameter die aktuell angewendete Praxis der chirurgischen Therapie zu evaluieren sowie Ansatzpunkte für zukünftige individuellere Risikoabschätzung herauszuarbeiten. Hierfür untersuchten wir Patienten, die an einem Aneurysma der aszendierenden Aorta operiert worden waren, aufgeteilt nach Patienten mit bikuspiden und trikuspiden Klappen.
Präoperativ stellten wir folgende signifikante Unterschiede fest: Bikuspide Patienten waren jünger, wiesen öfter arterielle und pulmonale Hypertonie auf, zeigten geringere Aneurysma-Durchmesser und hatten häufiger eine stenotische Klappe als trikuspide Patienten. Für alle Patienten zeigte sich eine Korrelation von Aortenwurzel-Durchmesser und BSA.
Im unmittelbar postoperativen Verlauf fand sich hinsichtlich der Komplikationen und 30-Tage-Mortalität ein ähnlich guter Outcome für beide Klappenmorphologien sowie die verschiedenen angewendeten Operationsverfahren. Eine bikuspide Aortenklappe kann daher aktuell nicht per se als Faktor für ein erhöhtes perioperatives Risiko gesehen werden und die derzeitige klinische Praxis ist für die betroffenen Patienten eine sichere Vorgehensweise.
Die Nicht-alkoholische Fettlebererkrankung (NAFLD) ist eine der häufigsten chronischen Lebererkrankungen der westlichen Welt. Die Pathogenese der Erkrankung ist noch nicht vollständig erforscht und wirksame medikamentöse Therapien sind bisher nicht zugelassen. Wachsende Evidenz zeigt, dass das Interleukin-6-Typ-Zytokin Oncostatin M (OSM) eine wichtige Rolle in der Pathogenese der NAFLD spielt. Die japanische Arbeitsgruppe um Komori et al. zeigte an OSM-Rezeptor-β-defizienten (Osmr-KO-) Mäusen sowie durch OSM-Behandlung von genetisch und ernährungsbedingt adipösen Mäusen, dass OSM vor einer hepatischen Steatose und metabolischer Komorbidität schützen kann. Andere Publikationen suggerieren, dass OSM an NAFLD-Entwicklung und -Progression beteiligt ist, indem es die Expression von Genen der β-Oxidation und Very-Low-Density-Lipoprotein (VLDL-) Sekretion reprimiert und die Expression profibrogenetischer Gene fördert. Low-Density-Lipoprotein-Rezeptor-defiziente- (Ldlr-KO-) Mäuse sind seit Langem als Atherosklerose-Modell etabliert und wurden zuletzt auch als physiologisches Modell für NAFLD identifiziert.
Um die Rolle von OSM in der NAFLD-Pathogenese zu beleuchten, wurden Osmr-KO-Mäuse auf Wildtyp- (WT-) und Ldlr-KO-Hintergrund untersucht, die über 12 Wochen eine fett- und cholesterinreiche Western Diet erhielten und anschließend für die Organentnahme geopfert wurden. Im Vorfeld dieser Arbeit wurden Körpergewicht, Blutglukose, Serum-Cholesterin und Lebergewicht der Tiere gemessen. Hierbei zeigte sich ein erhöhtes Körpergewicht, unveränderte Blutglukose, erhöhtes Serum-Cholesterin sowie ein erhöhtes Lebergewicht in Osmr-KO- gegenüber WT-Mäusen. Andersherum waren Körpergewicht, Blutglukose, Serum-Cholesterin und Lebergewicht in Ldlr-Osmr-KO- gegenüber Ldlr-KO-Mäusen vermindert. Im Rahmen der vorliegenden Arbeit erfolgte die histologische Untersuchung des Lebergewebes, die Messung von Serum-Triglyzeriden und Fettsäuren sowie die Untersuchung der hepatischen Genexpression. An kultivierten Zellen der humanen Hepatom-Zelllinie HepG2 wurde eine mögliche Regulation der CYP7A1-Genexpression durch OSM untersucht. CYP7A1 ist als Schrittmacherenzym der Gallensäuresynthese an der hepatischen Cholesterin-Clearance beteiligt.
Osmr-KO-Mäuse zeigten gegenüber WT-Mäusen histologisch eine verstärkte hepatische Steatose. Bei der Untersuchung der mRNA-Expression von Genen mit Beteiligung an der hepatischen Lipidhomöostase zeigte sich eine Minderexpression von Ldlr in Osmr-KO-Mäusen. Weiterhin zeigte sich eine etwas geringere Expression von Cyp7a1 in Osmr-KO-Mäusen. Die Expression aller anderen untersuchten Gene, die an Fettsäuresynthese, Cholesterintransport und –metabolismus beteiligt sind, lieferten keine Erklärung für eine erhöhte hepatische Lipidakkumulation in Osmr-KO-Mäusen. Ldlr-Osmr-KO-Mäuse hatten gegenüber Ldlr-KO-Mäusen eine geringer ausgeprägte hepatische Steatose. Die mRNA-Expression von Genen der Fettsäuresynthese, der Cholesterinbiosynthese und des Cholesterintransports waren in Ldlr-Osmr-KO- gegenüber Ldlr-KO-Mäusen nicht wesentlich verändert. Allerdings fiel eine deutliche Hochregulation von Cyp7a1 in Ldlr-Osmr-KO-Mäusen auf. Darüber hinaus war Osm in Ldlr-KO-Mäusen gegenüber WT-Mäusen stärker exprimiert. Um eine Regulation von CYP7A1 durch OSM nachzuweisen, wurde die Genexpression in HepG2-Zellen nach Stimulation mit OSM untersucht. Hierbei zeigte sich, dass OSM die mRNA-Expression von CYP7A1 supprimierte. Dieser Effekt war durch die Zugabe von Inhibitoren der Januskinasen (JAK), Mitogen Activated Protein Kinase/ERK-Kinase (MEK) und Extracellular-signal Regulated Kinase ½ (ERK1/2) reversibel. Die CYP7A1-Suppression durch OSM ging mit einer verminderten Expression des Transkriptionsfaktor-Gens HNF4A einher.
Osmr-KO-Mäuse zeigten gegenüber WT-Mäusen nach 12 Wochen Western Diet verstärkte Adipositas, Dyslipidämie sowie eine hepatische Steatose. Die Analyse der hepatischen mRNA-Expression legt nahe, dass die Minderexpression von Ldlr in Osmr-KO-Mäusen im Vergleich zu WT-Mäusen zur Verstärkung der Dyslipidämie und hepatischen Steatose beigetragen hat. Weiterhin kann die geringere Expression von Cyp7a1 in Osmr-KO-Mäusen durch daraus resultierende Akkumulation von Cholesterin zur erhöhten hepatischen Lipidakkumulation in diesen Mäusen beigetragen haben. Ldlr-KO-Mäuse zeigten nach 12 Wochen Western Diet ebenfalls eine hepatische Steatose. Diese war in Ldlr-Osmr-KO-Mäusen gegenüber Ldlr-KO-Mäusen geringer ausgeprägt. Die erhöhte Expression von Cyp7a1 in Ldlr-Osmr-KO-Mäusen kann die Verbesserung von hepatischer Lipidakkumulation und Dyslipidämie durch erhöhte Cholesterinmetabolisierung zu Gallensäuren erklären. Übereinstimmend mit der Cyp7a1-Regulation in LDLR-defizienten Mäusen zeigte sich in vitro, dass OSM die Expression von CYP7A1 in HepG2-Zellen vermindert und sich so negativ auf die hepatische Lipidhomöostase auswirken kann. Insgesamt implizieren diese Ergebnisse eine divergierende Rolle von OSM bei der Entwicklung einer hepatischen Steatose abhängig vom genetischen Hintergrund. OSM scheint bei WT-Mäusen für die Erhaltung der metabolischen Gesundheit wichtig zu sein. Bei Ldlr-KO-Mäusen hingegen scheint OSM die Entwicklung von Adipositas, Dyslipidämie und hepatischer Steatose zu fördern. Die differenzielle Rolle in WT- und Ldlr-KO-Mäusen könnte durch unterschiedliche Osm-Expressionsspiegel zustande kommen: Während basale OSMRβ-Signaltransduktion durch geringe OSM-Spiegel in WT-Mäusen für die Lipidhomöostase essenziell zu sein scheint, könnte erhöhte oder prolongierte OSMRβ-Signaltransduktion durch höhere OSM-Spiegel in Ldlr-KO-Mäusen das Fortschreiten der hepatischen Steatose fördern. Dies stellt OSM als mögliches NAFLD-Therapeutikum in Frage. Um die Hypothese zu überprüfen, dass OSM abhängig von der Höhe und Kinetik der Spiegel günstige oder ungünstige Effekte auf die NAFLD-Entwicklung hat, sollte in zukünftigen Experimenten der Einfluss kurz- und langfristiger Behandlung von WT-Mäusen mit OSM unterschiedlicher Konzentrationen auf die Entwicklung einer hepatischen Steatose untersucht werden.
Systematische Übersichtsarbeiten und Metaanalysen zielen darauf ab, die gesamte verfügbare Evidenz zu einer Fragestellung zu erfassen. Die aktuelle Cochrane Netzwerk-Metaanalyse (NMA) verglich Antiemetika zur Prävention von postoperativer Übelkeit und Erbrechen. Die vorliegende Untersuchung ergänzte den Studienpool retrospektiv um die ursprünglich exkludierten Kongressabstracts und analysierte deren Mehrwert hinsichtlich Berichterstattungsqualität und Auswirkung auf die NMA.
Kongressabstracts wurden bezüglich Studiencharakteristika, Biasrisiko und Berichter-stattung analysiert. Die Auswirkung des Einschlusses von Abstracts wurde mittels Sensitivitäts-Netzwerk-Metaanalysen analysiert. Anhand CONSORT (Consolidated Standards of Reporting Trials) für Abstracts wurde ein Beispielabstract verfasst.
Von 90 identifizierten Abstracts waren 14 % (13/90) inkludierbar und bei 86 % (77/90) ist die Klassifikation im Hinblick auf Ein- oder Ausschlussfähigkeit aufgrund insuffizienter Berichterstattung der engen Einschlusskriterien der NMA ausstehend. Dabei fehlten bei 71 % (55/77) der Abstracts Informationen zur Standardisierung der Anästhesie, bei 56 % (43/77) zum Alter der Teilnehmer und bei 46 % (36/77) zu den Endpunktdetails. In 73 % (66/90) der Abstracts fehlten suffiziente Informationen zu 15 von 25 Datenextraktions-merkmalen. Die berichteten Studiencharakteristika der Abstracts waren vergleichbar mit den inkludierten Studien der NMA. 62 % (56/90) der Abstractstudien hatten aufgrund mangelhafter Berichterstattung ein hohes Gesamt-Biasrisiko. Die Adhärenz zu CONSORT für Abstracts betrug im Median 24 % (IQR: 18 % - 29 %). Eine Verbesserung der Berichterstattung nach der Publikation von CONSORT für Abstracts war nicht zu beobachten. Nur sechs der inkludierbaren Abstracts berichteten relevante Endpunktdaten suffizient und konnten in Sensitivitäts-NMAs inkludiert werden. Deren Inklusion führte weder zu einer relevanten Änderung der Netzwerkstruktur oder Effektschätzungen noch des Rankings der Wirksamkeit der Antiemetika bzw. der klinischen Konklusion. Eine Empfehlung für zukünftige Abstracts mit Vorlage entsprechend der Kriterien der Fachgesellschaften sowie CONSORT für Abstracts konnte entwickelt werden.
Die Mehrheit der identifizierten Abstracts waren insuffizient berichtet und konnten daher nicht eingeschlossen werden. Kongressorganisatoren sollten ihre Autoren zur Umsetzung von CONSORT für Abstracts verpflichten. Die ressourcenintensive Einbeziehung von Abstracts brachte keinen relevanten Evidenzgewinn. Somit kann die Inklusion von Kongressabstracts in systematische Übersichtsarbeiten mit engen Inklusionskriterien und solider Volltext-Evidenzbasis nicht empfohlen werden.
Die Technik der strukturierten Beleuchtungsmikroskopie (structured illumination microscopy, SIM) ist eine etablierte ultrastrukturelle Aufnahmemethode, die der hochauflösenden Visualisierung intrazellulärer Strukturen dient. In der Ophthalmologie findet diese Art der Bildgebung bisher wenig Anwendung.
SIM ermöglicht die histologische Darstellung retinaler Strukturen, wie der Zellen des humanen retinalen Pigmentepithels (RPE). In den Zellen des RPE reichern sich Granula an, die für die Autofluoreszenz-Bildgebung von Bedeutung sind. Anhand der Morphologie und autofluoreszierenden Merkmale lassen sich grundsätzlich drei Granulatypen im RPE unterscheiden: Melanosomen (M), Melanolipofuszin (ML)- und Lipofuszin (L)-Granula. Die Anwendung der SIM ermöglicht die präzise Darstellung und Differenzierung dieser autofluoreszierenden Strukturen, sowie die Bestimmung ihrer Anzahl und Lokalisation.
Ziel der Arbeit ist die Darstellung der im humanen RPE lokalisierten Granula mithilfe der SIM. Anhand der unterschiedlichen Autofluoreszenz (AF) der Granula können diese innerhalb des RPE-Zellkörpers klassifiziert, sowie deren Anzahl und Dichte analysiert werden. Diese Analyse wird in Altersgruppen und Retinalokalisationen differenziert. Zudem sind direkte Vergleiche zwischen der Histologie (SIM, ex vivo) und klinischen Aufnahmen (Fundusautofluoreszenz, in vivo) kaum existent. Durch Ermittlung der Gesamt-AF pro Zelle in Korrelation zu der intrazellulären Granuladichte und -verteilung soll eine neue Interpretationsebene ermöglicht werden.
Diese Arbeit soll helfen anhand der gewonnenen Daten die Stoffwechselmechanismen der Retina und deren Einfluss auf die Fundusautofluoreszenz (FAF) besser verstehen zu können. Sie soll insbesondere dazu beitragen bestehende und neue klinische FAF-Bildgebungsverfahren zu validieren, die Diagnostik pathologischer Prozesse der Retina zu optimieren und sowohl eine möglichst frühe Erkennung als auch präzise Prognostik zu ermöglichen.
Zudem sollen die Daten eine belastbare Basis darstellen, um die mit einem hohen Zeitaufwand verbundene manuelle Zellanalyse einer geschulten künstlichen Intelligenz zu überlassen. Damit könnte der Analyseprozess von Gewebeproben immens beschleunigt werden und in seiner Effizienz maximiert werden.
Es wurden 398 Teilnehmende (männlich: n=343/86,2%; weiblich: n=54/13,6%) retrospektiv befragt. Aus dieser Befragung resultierten 509 Sturzereignisse mit insgesamt 1721 Einzelverletzungen. Zudem wurden von 96 Teilnehmenden (m=82; w=14) die Verletzungen über zwei Jahre prospektiv analysiert. In dieser Zeit kam es bei 43 Teilnehmenden (44,8%) zu 64 Sturzereignissen mit 201 Einzelverletzungen.
Vor allem eigene Fehler, wie fehlende Fahrtechnik oder Überschätzung, wurden mit über 60% als Sturzursache genannt. Von den angegebenen Stürzen ereignete sich jeder Dritte bei Wettkämpfen. Die häufigsten Verletzungsregionen waren der Oberkörper und der Unterkörper. Es dominierten über alle Bereiche hinweg Schürfwunden und Prellungen. Die häufigsten Frakturen waren Clavikulafrakturen sowie Frakturen der Hand. Entsprechend waren bei den 17,49% der Teilnehmenden, bei denen eine operative Versorgung der Verletzung notwendig war, die häufigsten Eingriffe eine Wundversorgung und operativ versorgte Frakturen der Clavicula und der Handknochen. Abdominelle Organverletzungen waren selten (0,79%), führten jedoch zu zwei Splenektomien und einer Nephrektomie.
Von den Teilnehmenden gaben 20% an, unter schmerzbedingten oder funktionellen Einschränkungen zu leiden. Diese sind aber meist leicht (13,5%).
Der Radsport, gemessen an Verletzungen, die pro 1000 Stunden entstanden sind, zeigt kein erhöhtes Verletzungsrisiko im Vergleich zu anderen Sportarten. Adäquate Schutzausrüstung vermindert das Verletzungsrisiko und wird von den meisten RadsportlerInnen getragen. Durch Techniktraining und das Betreiben unterschiedlicher Radsportarten kann das Risiko einen Sturz zu erleiden, gesenkt werden. Bei den Sportschäden dominierten Beschwerden im Kniegelenk (19,28%) sowie Nacken- (13,62%) und Rückenbeschwerden (15,17%). Eine Verbesserung der Beschwerden oder vollständige Remission der Beschwerden wurde bei 59,22% der Teilnehmenden erreicht.
Kontraktion und Relaxation sind die beiden entscheidenden energieverbrauchenden Prozesse der Herzarbeit, die sich unter anderem mit modernen echokardiographischen Techniken, wie dem Strain Imaging, quantifizieren lassen. An 1818 Probanden (52% weibliche Probanden, mittleres Alter 54 ±12 Jahre) der populationsbasierten Würzburger STAAB Kohortenstudie leiteten wir unter Berücksichtigung von Alter und Geschlecht der Probanden Referenzwerte für globale und segmentale systolische und diastolische Deformationsparameter mittels 2D Speckle Echo-Tracking ab.
Wir fanden, dass sich die myokardiale Suszeptibilität für klassische kardiovaskuläre Risikofaktoren bei Männern und Frauen unterscheidet. Insgesamt war die Auswertbarkeit gut (67% des globalen Strain, 82% der systolischen und frühdiastolischen Strain Rate und 83% der diastolischen Strain Rate). Arterieller Hypertonus und Dyslipidämie wirkten sich insbesondere auf das weibliche Myokard ungünstig aus, wohingegen der Risikofaktor Adipositas bei beiden Geschlechtern negativ mit systolischer und frühdiastolischer Deformation assoziiert war.
Weder Diabetes mellitus noch Rauchen schienen die myokardiale Deformation zu beeinflussen. Die frühdiastolische Relaxation wurde durch Hypertonus negativ bei Frauen beeinflusst, obwohl die Prävalenz in der männlichen Gruppe höher war. Die systolische Strain Rate war zudem signifikant von arteriellem Hypertonus, Dyslipidämie und Adipositas bei Frauen beeinflusst. Diese Ergebnisse implizieren eine geschlechtsabhängige Sensitivität des Myokards auf individuelle Risikofaktoren. Die Vulnerabilität des weiblichen Myokards auf hypertone Blutdruckwerte mit konsekutiver Alteration der aktiven frühdiastolischen Relaxation stellt somit eine mögliche Erklärung für den größeren Anteil an Frauen mit HFpEF (heart failure with preserved ejection fraction) in der Allgemeinbevölkerung dar.
Ein negativer Einfluss durch Nikotinkonsum war in unserem Ansatz hingegen nicht nachweisbar, in dem nicht das Ausmaß des Nikotinkonsums, sondern nur die Assoziation der binären Variable „Raucherstatus“ mit Strain-Parameternuntersucht wurde. Dahingehend ist eine dosisabhängige myokardiale Schädigung nicht auszuschließen.
In der vorliegenden Studie wurde erstmalig der individuelle Effekt jedes Hauptrisikofaktors auf systolische und diastolische Strain-Parameter in einer populationsbasierten und nach Geschlecht und Alter stratifizierten Kohorte untersucht. Auf Basis der Studienergebnisse ist jetzt eine objektive Abschätzung von Effektgrößen und der Power für künftige Studienplanung möglich und es lassen sich Studien zur Einordnung der myokardialen Deformation in bestimmten Patientengruppen objektivierbar vergleichen.
Unsere Ergebnisse unterstreichen zudem die Notwendigkeit von Studien bezüglich Primärprävention asymptomatischer kardiovaskulärer Risikopatienten mittels nichtinvasiver Methoden. Eine wichtige Rolle kommt dabei auch der Standardisierung von Softwaresystemen zu, die die Anwendung im klinischen Alltag und die globale Anwendung von Referenzwerten bzw. deren pathologischer Abweichung vereinfachen wird.
Patienten mit NNI haben ein erhöhtes Risiko potenziell lebensbedrohliche NN- Krisen zu erleiden. Zur Verbesserung der Präventionsmaßnahmen untersuchte unsere Studie das pharmakokinetische Profil kommerziell verfügbarer Prednison- Suppositorien nach vaginaler und rektaler Applikation in weiblichen Patienten mit primärer NNI. Zwischen der rektalen und vaginalen Gabe von 100 mg Prednison ließ sich keine Bioäquivalenz nachweisen. Die AUC0-360 und die maximalen Prednisolon-Spiegel im Serum waren nach vaginaler Gabe signifikant niedriger. In fünf Patientinnen war kein Wirkstoffspiegel innerhalb von sechs Stunden nachweisbar. Darüber hinaus war der Abfall der ACTH-Spiegel, als indirekter Wirknachweis, nach vaginaler Gabe signifikant geringer. UEs traten nach vaginaler Gabe gehäuft auf und waren vor allem auf verminderte Resorption und damit einhergehendem Mangel an Glukokortikoiden zurückzuführen. Aufgrund der in dieser Studie erhobenen Daten wird eine vaginale Gabe von Rectodelt® zur Prävention und Therapie von NN-Krisen nicht empfohlen. Erklärungsansätze für diese verminderte Resorption nach vaginaler Gabe könnten das Fehlen eines vaginalen Verschlussmuskels, aber auch die galenische Formulierung mit einem hohen Hartfettanteil des Suppositoriums sein. Da nach vaginaler Verabreichung von diversen Medikamenten, z.B. Misoprostol, relevante Arzneimittelspiegel erzielt worden sind, ist eine Resorption über vaginales Epithel nicht generell ausgeschlossen.
Nach rektaler Gabe von Prednison konnten relevante Wirkspiegel erzielt werden. In einer Subanalyse wurden die ACTH-Spiegel nach Gabe von 100 mg Prednison-Suppositorien mit jenen nach Injektion von 100 mg Hydrokortison verglichen. Der minimale ACTH-Spiegel war nach rektaler Applikation jedoch deutlich höher als nach s. c. oder i. m. Injektion von Hydrokortison. Diese Ergebnisse korrelieren auch mit den gemessenen Prednisolon-Spiegeln nach rektaler Gabe. Die höhere glukokortikoide Potenz von Prednison wiegt nicht die langsamere Kinetik nach rektaler Applikation auf. Ferner besitzt Prednison eine niedrigere mineralkortikoide Potenz als Hydrokortison, was einen weiteren Nachteil darstellen könnte, da die Aktivierung des Mineralkortikoid-Rezeptors im Falle einer NN-Krisen-assoziierten Hypotension als wichtig erachtet wird.
Anhand der erhobenen Daten scheint die Injektion (i. m. oder s. c.) von Hydrokortison zur Prävention von NN-Krisen der rektalen Verabreichung von Prednison-Suppositorien deutlich überlegen. Prednison wird zunächst durch die 11ß-Hydroxysterid-Dehydrogenase Typ 1 in Prednisolon umgewandelt. Es wird vermutet, dass glukokortikoide Effekte nach Verabreichung eines Prednisolon- Suppositoriums schneller eintreten bzw. ACTH-Spiegel schneller supprimiert werden. Dies muss in weiteren Studien näher erörtert werden. Ebenso ist denkbar, dass eine höhere Prednison-Dosis bei Suppositorien-Gebrauch eine schnellere Pharmakokinetik besitzt.
Obwohl im Untersuchungszeitraum ausreichende Prednisolon-Konzentrationen nach rektaler Gabe beobachtet wurden, kann die rektale Applikation nicht als äquivalent zur parenteralen Gabe von Glukokortikoiden angesehen werden. Auf dieser Datengrundlage sollte die Injektion von Glukokortikoiden als Mittel der ersten Wahl zur Prävention oder Therapie von NN-Krisen empfohlen werden, bis adäquate medizinische Therapie gewährleistet ist. Die Überlegenheit von parenteralen Glukokortikoiden hält jedoch nur stand, wenn eine gleiche Akzeptanz der Patienten garantiert ist und die Behandlung im gleichen Zeitintervall erfolgt. Die Mehrzahl der untersuchten Patientinnen fürchtet weiterhin eine eigenständige Injektion, welche die Verabreichung verzögern kann und eine potenzielle Gefährdung darstellt. Eine patientenfreundliche ready-to- use Hydrokortison-Injektionsspritze ist weiterhin nicht verfügbar. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die vaginale Verabreichung von Prednison-Suppositorien, in der untersuchten galenischen Formulierung, zwar deutlich einfacher und ohne spezielle Schulung machbar ist, aber zur Prävention oder Behandlung von NN-Krisen nicht ausreicht. Generell sollte die parenterale Injektion von Hydrokortison als erste Wahl zur Prävention von NN-Krisen empfohlen werden, wobei neben regelmäßiger Schulung der Fokus zukünftig auf eine Vereinfachung der Injektion gelegt werden sollte.
In der vorliegenden Arbeit wurden die Häufigkeit und mögliche Prädiktoren für eine überoptimistische Therapiezieleinschätzung von palliativ bestrahlten onkologischen Patienten der Klinik und Poliklinik für Strahlentherapie des Universitätsklinikum Würzburg untersucht. Dazu wurden die Frage zur Therapiezieleinschätzung, die Integrated Palliative Care Outcome Scale (IPOS), das Distress-Thermometer und das Fatigue-Screening aus dem Patientenselbsteinschätzungsbogen, den die Patienten routinemäßig vor dem ärztlichen Erstgespräch erhalten, sowie soziodemographische und krankheitsbezogene Daten aus der elektronischen Patientenakte analysiert (Untersuchungszeitraum 05/2018–05/2019). Die Einschätzung des Therapieziels galt als überoptimistisch, wenn ein Patient fälschlicherweise von dem Behandlungsziel „Heilung“ ausging. Von einer realistischen Therapiezieleinschätzung wurde ausgegangen, wenn ein Patient von der Nichtheilbarkeit seiner Krebserkrankung ausging.
Insgesamt wurden Daten von 283 Patienten ausgewertet, davon 133 Frauen (47%) und 150 Männer (53%). Das mittlere Alter lag bei 66,7 Jahren (Spannweite 30–95 Jahre). Die drei häufigsten Tumorentitäten waren Lungen- (26,9%), Brust- (18,0%) und Prostatakrebs (10,2%).
64,7% (183/283) der Patienten dieser Studie schätzten ihr Therapieziel überoptimistisch ein. Es fanden sich statistisch signifikante Zusammenhänge (p<0,05) mit einzelnen IPOS-Items, der bisherigen Dauer der Therapie unter palliativer Intention und dem Karnofsky-Index . Die beiden Variablen „Dauer der Therapie unter palliativer Intention“ und „Karnofsky-Index“ wurden in einer binär logistischen Regression als Prädiktoren für eine überoptimistische Therapiezieleinschätzung identifiziert.
Da die Selbsteinschätzung vor der Erstbegegnung mit dem Strahlentherapeuten erfolgte, bleibt offen, inwieweit die Patienten- und Arzteinschätzung nach dem Aufklärungsgespräch häufiger übereinstimmen als in der vorliegenden Studie (35,3% realistische Therapiezieleinschätzung).
Autoantikörper gegen nodo-paranodale Proteine des Ranvier’schen Schnürrings wie
Neurofascin-155 (NF-155), Contactin-1 und Caspr wurden in der Literatur bei
Patienten/Patientinnen mit Immunneuropathien beschrieben. Bei zwei bis zehn Prozent
der Patienten/Patientinnen mit Immunneuropathien können Autoantikörper gegen
Isoformen des Neurofascin detektiert werden. Patienten/Patientinnen mit
Autoantikörpern gegen NF-155 weisen gemeinsame klinische Merkmale auf, unter
anderem einen schweren Verlauf mit subakutem Beginn, vorwiegend motorischen
Defiziten, Tremor und einem schlechten Ansprechen auf eine Therapie mit intravenösen
Immunglobulinen (IVIG). Ein Grund für Letzteres könnte sein, dass es sich überwiegend
um Autoantikörper der Subklasse IgG4 handelt, die als anti-inflammatorisch gelten und
kein Komplement aktivieren. Neben der IgG4-Subklasse können bei manchen
Erkrankten auch die proinflammatorischen IgG-Subklassen 1 bis 3 nachgewiesen
werden. Bei der Anti-Pan-Neurofascin (155/140/186) Polyneuropathie zeigt sich klinisch
häufig ein fulminanter Phänotyp mit IgG3 Prädominanz. Das Ziel dieser Studie war, die
Autoantikörper-induzierte Komplementablagerung zu detektieren, sowie die Rolle der
IgG Subklasse und die Effekte von IVIG auf Antikörperbindung, Komplementaktivierung
und Effektorfunktionen zu untersuchen.
Hierzu wurde das Serum von 212 Probanden/-innen mit der Verdachtsdiagnose einer
entzündlichen Neuropathie auf Autoantikörper gegen NF-155 mittels ELISA und
Bindungsversuchen an Mäusezupfnerven gescreent. Im Fall eines positiven
Ergebnisses dienten zellbasierte Bindungsversuche mit NF-155-transfizierten HEK-293-
Zellen als Bestätigungstest. Die Effekte unterschiedlicher IVIG Konzentrationen auf die
Antikörperbindung und Komplementablagerung wurden in ELISA,
Komplementbindungsassays und zellbasierten Verfahren getestet. Außerdem wurde
mithilfe von LDH-Zytotoxizitätsmessungen die Komplement-induzierte Zelllyse sowie die
Effekte von IVIG untersucht. Klinische Daten wurden retrospektiv ausgewertet.
Fünf Patienten/Patientinnen mit hohen Autoantikörpertitern gegen NF-155 und ein
Patient mit Anti-Pan-Neurofascin Autoantikörpern konnten in der Studie detektiert
werden. Der Patient mit Autoantikörpern gegen alle drei Isoformen des Neurofascins und
IgG3-Prädominanz zeigte die deutlichste Komplementablagerung. Bei drei
Patienten/Patientinnen, die IgG1, IgG2 und IgG4 aufwiesen, war eine Aktivierung des
Komplementsystems zu beobachten, während bei zwei Patienten mit prädominanter
IgG4-Antikörpersubklasse keine Komplementablagerung nachweisbar war. Bei
Letzteren war eine Therapie mit IVIG in der Vorgeschichte erfolglos, während es bei zwei
der Patienten/Patientinnen mit anderen IgG-Subklassen und Komplementbindung unter
IVIG Therapie zu einer mäßigen bis deutlichen Symptombesserung in der Akutphase
kam. Eine Koinkubation mit IVIG führte in den ELISA basierten und zellbasierten
Versuchen zu keinem Effekt auf die Autoantikörperbindung an das Zielantigen, jedoch
zu einer deutlichen Reduktion der Antikörper-vermittelten Komplementbindung. Diese
Reduktion war sowohl bei Koinkuabtion von IVIG mit dem Komplementfaktor C1q als
auch bei Präinkubation von IVIG vor C1q Gabe zu sehen. Bei zwei der
Patienten/Patientinnen mit hohen Komplementablagerungen konnte eine erhöhte
Zytotoxizität nachgewiesen werden, welche bei Zugabe von IVIG verringert wurde.
Schlussfolgernd ist die Autoantikörper-induzierte Komplementablagerung abhängig von
der prädominanten IgG Subklasse. IVIG führt zu einer deutlichen,
konzentrationsabhängigen Reduktion der Komplementablagerung, sowie möglicher
zytotoxischer Effektorfunktionen wie die Zytolyse myelinisierter Schwannzellen oder
Nervenaxonen. Darüber hinaus könnte die Subklassenanalyse von Erkrankten das
Therapieansprechen auf IVIG vorhersagen und sollte daher eine wichtige Rolle in der
Diagnostik der Nodo-Paranodopathie spielen. IVIG sowie andere über das
Komplementsystem wirkende Therapeutika können in der Behandlung der schwer
betroffenen Patienten/Patientinnen, insbesondere bei Anti-Pan-Neurofascin positiver
Neuropathie, in Betracht gezogen werden.