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Durch die im Labor der AG Topp standardisierte Verfahren konnten im Rahmen dieser Arbeit stabile T Zell Linien aus primär humanen CMV spezifischen T Zellen und CMV spezifischen T Zellen mit chimärischen Rezeptoren hergestellt werden. Die Anzahl der chimärischen Rezeptoren auf den unterschiedlichen T Zellinien ist nicht signifikant unterschiedlich und beträgt ca. 17000 Rezeptoren pro Zelle. Bei der Überprüfung des Lyseverhaltens CMV spezifischer T Zellen gegenüber CMV spezifischer T Zellen transduziert mit einem chimärischen Rezeptor zeigt sich das gleiche Lyseverhalten. Um die zeitliche Dynamik dieses Verhaltens besser darzustellen, wurde ein FACS basierter Lysierungsversuch selbstständig entwickelt und etabliert. Somit konnte herausgestellt werden, dass das Lyseverhalten der T Zelllinien sowohl der CMV spezifischen T Zellen als auch das der Erst- und Zweitgeneration- T Zelllinien CAR CD19z und CAR CD19/28z vergleichbar war. Alle genannten Zelllinien lysieren ihre Targetzellen sowohl in der Quantität als auch in der zeitlichen Dynamik vergleichbar. Dies ist die einzige Gemeinsamkeit der verglichenen T Zell Aktivierungssysteme. In allen anderen funktionellen Versuchen ist die Aktivierung der T Zellen über einen chimärischen Rezeptor dem der physiologischen Aktivierung über den T Zell Rezeptor unterlegen. Der Proliferationsversuch mit CFSE zeigt eindeutig, dass nur die T Zellen, die über den TCR aktiviert werden, das Potential haben, sich zu teilen. Die T Zellen, die über den CAR sowohl der ersten als auch der zweiten Generation aktiviert werden, teilen sich nicht. Der Defekt der CAR T Zellen zeigt sich auch in der Hochregulation von CD25, einem Aktivierungsmarker für T Zellen. Die T Zellen, die durch die chimärischen Rezeptoren sowohl der ersten als auch der zweiten Generation aktiviert werden, regulieren CD25 nicht so stark nach oben wie die T Zellen, die physiologisch durch den TCR aktiviert werden. Diese Minderaktivierung spiegelt sich auch in der Zytokinproduktion wieder. Auch hier zeigt sich die unvollständige Aktivierung der CAR T Zellen. In der intrazellulären Zytokinmessung sieht man, dass bei CAR T Zellen der ersten und zweiten Generation zum einen die Einzelzellen weniger IFNy produzieren, zum anderen die Gesamtzahl der Zellen, die Zytokine produzieren, weniger ist als im Vergleich zur TCR Aktivierung. Dieses Phänomen der defizienten Aktivierung und der funktionellen Defekte von CAR T Zellen ist bekannt. Dies konnte noch einmal unter standardisierten und kontrollierten Bedingungen bestätigt werden. Durch die relativ neue Methode der durchflusszytometrischen Bead Technologie konnte dies nun zum ersten Mal realisiert werden. Es zeigte sich, dass ein signifikanter Unterschied zwischen den verschiedenen Aktivierungsmodi der T Zellen besteht. Eine physiologische Aktivierung von T Zellen führt zu einer höheren Maximum-Phosphorylierung als eine Aktivierung über den Erstgeneration CAR. Der signifikante Unterschied zeigt sich bei den MAP Kinasen ERK, JNK und p38. Somit ist dies ein Hinweis, dass die Signaltransduktion auf breiter Ebene aufgrund des alleinigen Vorhandenseins der Zeta Kette bei den CAR CD19z T Zellen, defizient ist und nicht ausreicht für eine volle Aktivierung, die eine volle Funktionalität der T Zelle nach sich ziehen würde. Diese unzureichende Aktivierung soll durch die kostimulatorische Komponente CD28 beim Zweitgenerationrezeptor CAR CD19/28z aufgehoben werden. In der Proliferation, Zytokineproduktion und den Aktivierungsmarkern zeigt sich keine Verbesserung im Vergleich zum Erstgenerationrezeptor bei CMV spezifischen T Zellen. Dieses Ergebnis wird bestätigt und korreliert damit, dass es keinen Unterschied in der maximalen Phosphorylierung von ERK, JNK und p38 zwischen Erstgeneration CAR CD19z und Zweitgeneration CAR CD19/28z gibt. Somit ist dieses System geeignet, um aus dem Phosphorylierungsstatus von MAP Kinasen von CAR T Zellen auf die Funktionalität dieser T Zellen zu schließen.
Die Möglichkeit, durch Beeinflussung der Interaktion der Gegenspieler Apobec3G und Vif, ein neuartiges Medikament gegen HIV zu entwickeln, ist in der Literatur bereits vielfach beschrieben (Argyris und Pomerantz 2004, Cullen 2006, Sheehy et al. 2003). Als Teil des angeborenen Immunsystems bietet die Aufrechterhaltung der antiviralen Eigenschaften von Apobec3G einen viel versprechenden Ansatzpunkt, die Infektiosität des HI-Virus einzudämmen.
RN18 ist als ein Vif-Antagonist in der Literatur beschrieben (Nathans et al. 2008).
Um Substanzen ausfindig zu machen, die den Abbau von Apobec3G durch Vif verhindern können, wurden in dieser Arbeit niedermolekulare Substanzen auf deren Tauglichkeit diesbezüglich getestet. In einem ersten Schritt
(Screening) wurde die Wirksamkeit der Testsubstanzen bei einer Konzentration von 30 μM ermittelt. Bei Substanzen, die eine ähnliche Hemmung des Abbaus des Reporterproteins EYFP-A3G im Vergleich zu RN18 bewirkten, wurde eine quantitative Analyse zur genaueren Bestimmung der halbmaximalen Hemm-konzentration durchgeführt (Titration).
Einerseits wurden Derivate des bekannten Vif-Antagonisten RN18 getestet.
Durch schrittweise Verbesserung der Wirksamkeit der RN18-Derivate gelang es schließlich Substanzen zu finden, für die ein besserer Effekt als für RN18 ermittelt werden konnte, den Abbau von Apobec3G durch Vif zu verhindern. Zur Beurteilung der Ergebnisse wurde der EC50-Wert berechnet, um die Wirksamkeit der Substanzen miteinander vergleichen zu können. Es wurde nach Substanzen gesucht, die bei möglichst geringen Konzentrationen wirken.
Das RN18-Derivat mit dem besten Ergebnis war FM86 (EC50-Wert: 4.5 μM). Andererseits wurden niedermolekulare Substanzen aus verschiedenen Arbeitsgruppen untersucht, um weitere Substanzen zu finden, die ebenso wie RN18 in der Lage sind, die Vif/Apobec3G-Interaktion zu hemmen. Auch hier wurden mehrere Substanzen ermittelt, die eine bessere Wirksamkeit als RN18 erkennen ließen. Derivate der Substanz CBA77a konnten am effektivsten den Abbau von Apobec3G durch Vif verhindern. Das beste Ergebnis
wurde für die Testsubstanz CBA82 ermittelt (EC50-Wert: 2.8 μM).
Ob die Ergebnisse der Testsubstanzen ausschließlich auf die Hemmung der Vif/A3G Interaktion zurückzuführen sind, kann letztendlich nicht abschließend beurteilt werden. Eine Erweiterung des Testsystems durch unsere Arbeitsgruppe sieht daher vor, falsch positive Ergebnisse zu erkennen.
Das Prostatakarzinom ist der häufigste bösartige Tumor des Mannes in den westlichen Industrieländern und die zweithäufigste tumorassoziierte Todesursache bei Männern weltweit. Für seine Diagnostik ist die Positronenemissionstomographie (PET) klinisch ein zunehmend wichtiges nicht-invasives bildgebendes Verfahren. Dennoch gibt es gegenwärtig noch kein geeignetes Radiopharmakon für die klinische Routineuntersuchung und die Charakterisierung des Prostatakarzinoms mit der PET. In dieser Arbeit wurden die Fettsäuren [18F]Fluorthiapalmitat (FTP) und 13-(4-[124/131I]Iodphenyl)-3-(p-phenylen)tridekansäure (PHIPA) hinsichtlich ihrer Eignung als Radiotracer für die PET zum Nachweis des Prostatakarzinoms in vitro und [18F]Fluorthiapalmitat auch in vivo untersucht. Methode: Für die Zellversuche wurden zwei hormonabhängige Zelllinien, LNCap und 22Rv1, und zwei hormonunabhängige Zelllinien DU145 und PC-3 verwendet. Nach Inkubation mit dem radioaktiven Tracer wurde die Höhe der Aufnahme im zeitlichen Verlauf mit Hilfe einer gamma-Kamera gemessen, sowie Untersuchungen zum Mechanismus der Aufnahme in die Zellen durchgeführt. In einem zweiten Schritt wurde die Aufnahme von [18F]FTP in ein heterotop implantiertes Prostatakarzinom in CD1-nu/nu-Nacktmäusen in vivo am Kleintier-PET bestimmt. Ergebnisse: Es zeigt sich sowohl für [18F]FTP als auch für [124/131I]PHIPA eine zeitabhängige Aufnahme in die Prostatakarzinomzellen mit Erreichen eines Plateaus. Dieses wird von der fluorierten Fettsäure [18F]FTP schneller erreicht als von der jodierten Fettsäure [124/131I]PHIPA. Das Plateau der Aufnahme liegt für [18F]FTP signifikant höher als für [124/131I]PHIPA. Desgleichen ist die maximal erreichte Aufnahme in die beiden hormonabhängigen Zelllinien LNCaP und 22Rv1 höher liegt, als in die hormonunabhängigen Zelllinien DU125 und PC-3. Im Rahmen von kompetitiven Inhibitorexperimenten mit Etomoxir konnte gezeigt werden, dass die Carnitin-Palmitoyltransferase einen wichtigen Aufnahmemechanismus für den Transport von [18F]FTP in die Zellen darstellt. Die Aufnahme von [124/131I]PHIPA in die Prostatakarzinomzellen wird durch Etomoxir nicht beeinflusst. Desgleichen lässt sich die Aufnahme sowohl von [18F]FTP als auch von [124/131I]PHIPA weder durch Koinkubation mit Angiotensin noch mit AICAR hemmen. Die Kleintier-PET-Untersuchungen zeigten eine relativ geringe Aufnahme von [18F]FTP in die Tumoren in vivo im Vergleich zur Akkumulation in Tumorzellen in vitro in der Zellkultur. Die Abgrenzung des Tumors mittels [18F]FTP-PET war zwar möglich, jedoch insgesamt noch nicht zufriedenstellend. Die Diskrepanz zwischen Daten aus Zellexperimenten in vitro und Ergebnissen aus tierexperimentellen Untersuchungen in vivo am Kleintier-PET kann noch nicht erklärt werden. Schlussfolgerung: Insgesamt legen die positiven Ergebnisse der in vitro Experimente mit [18F]FTP und [124/131I]PHIPA einen Grundstein für fortführende in vivo Bewertungen dieser Radiopharmaka mit dem Ziel, das Potential als mögliches Radiopharmakon zur Darstellung des Prostatakarzinoms abschließend klären zu können.
Previous studies by our group revealed that chronic low grade inflammation implicating phagocytosing macrophages is a highly relevant mechanism in the pathogenesis of Charcot-Marie-Tooth disease. The lack of CSF-1, the primary regulator of macrophage function and survival, led to a robust and persistent amelioration of the phenotype in two authentic mouse models of CMT. Moreover, a close contact between CSF-1 producing fibroblasts and endoneurial macrophages carrying CSF-1R has been confirmed in nerve biopsies of CMT patients, further supporting the clinical significance of this pathway. In the current study we treated 3 distinct mouse models of CMT1: the PMP22tg mice as a model for CMT1A, the P0+/- mice as a model for CMT1B and the Cx32def mice as a model for CMT1X, with a CSF-1R specific kinase (c-FMS) inhibitor (800-1200 mg PLX5622/ kg chow) according to different treatment regimes mimicking an ideal early onset treatment, a late onset treatment and the withdrawal of the drug. Using the above mentioned doses of PLX5622, we documented a dramatic decrease in macrophage numbers in the PNS of all 3 myelin mutants, except for the quadriceps nerve of Cx32def mice. Fibroblast numbers remained unchanged in treated animals. Surprisingly, in spite of the decrease in the number of detrimental macrophages we could not detect an unequivocal phenotypic improvement. CMAP amplitudes were reduced in both wild type and myelin mutant mice treated with CSF-1R inhibitor in comparison to untreated littermates. Corresponding to the electrophysiological findings, the axon number and the percentage of large diameter axons were reduced in the quadriceps nerve of treated P0+/- and Cx32def mice. By contrast we observed a higher number of fully myelinated axons, in parallel with a decrease in the percentage of demyelinated (and hypermyelinated in PMP22tg mice) fibers in the ventral roots of P0+/- mice treated with CSF-1R inhibitor from 3 months up to 6 months of age and PMP22tg animals treated from 9 months up to 15 months of age. Our results indicate that CSF-1R inhibitor has the potential to improve the demyelinating phenotype of at least two models of CMT1. Nevertheless, further studies are necessary (for example with lower doses of the inhibitor) to minimize or even eliminate the putative neurotoxic effect we observed with high dose treatment conditions.
Glioblastoma multiforme (GBM) represents the most aggressive form of malignant brain tumors and remains a therapeutically challenge. Intense research in the field has lead to the testing of oncolytic viruses to improve tumor control. Currently, a variety of different oncolytic viruses are being evaluated for their ability to be used in anti-cancer therapy and a few have entered clinical trials. Vaccinia virus, is one of the viruses being studied. GLV-1h68, an oncolytic vaccinia virus engineered by Genelux Corporation, was constructed by insertion of three gene cassettes, RUC-GFP fusion, β-galactosidase and β- glucuronidase into the genome of the LIVP strain. Since focal tumor radiotherapy is a mainstay for cancer treatment, including glioma therapy, it is of clinical relevance to assess how systemically administered oncolytic vaccinia virus could be combined with targeted ionizing radiation for therapeutic gain. In this work we show how focal ionizing radiation (IR) can be combined with multiple systemically delivered oncolytic vaccinia virus strains in murine models of human U-87 glioma. After initial experiments which confirmed that ionizing radiation does not damage viral DNA or alter viral tropism, animal studies were carried out to analyze the interaction of vaccinia virus and ionizing radiation in the in vivo setting. We found that irradiation of the tumor target, prior to systemic administration of oncolytic vaccinia virus GLV-1h68, increased viral replication within the U-87 xenografts as measured by viral reporter gene expression and viral titers. Importantly, while GLV-1h68 alone had minimal effect on U-87 tumor growth delay, IR enhanced GLV-1h68 replication, which translated to increased tumor growth delay and mouse survival in subcutaneous and orthotopic U-87 glioma murine models compared to monotherapy with IR or GLV-1h68. The ability of IR to enhance vaccinia replication was not restricted to the multi-mutated GLV-1h68, but was also seen with the less attenuated oncolytic vaccinia, LIVP 1.1.1. We have demonstrated that in animals treated with combination of ionizing radiation and LIVP 1.1.1 a strong pro-inflammatory tissue response was induced. When IR was given in a more clinically relevant fractionated scheme, we found oncolytic vaccinia virus replication also increased. This indicates that vaccinia virus could be incorporated into either larger hypo-fraction or more conventionally fractionated radiotherapy schemes. The ability of focal IR to mediate selective replication of systemically injected oncolytic vaccinia was demonstrated in a bilateral glioma model. In mice with bilateral U-87 tumors in both hindlimbs, systemically administered oncolytic vaccinia replicated preferentially in the focally irradiated tumor compared to the shielded non- irradiated tumor in the same mouse We demonstrated that tumor control could be further improved when fractionated focal ionizing radiation was combined with a vaccinia virus caring an anti-angiogenic payload targeting vascular endothelial growth factor (VEGF). Our studies showed that following ionizing radiation expression of VEGF is upregulated in U-87 glioma cells in culture. We further showed a concentration dependent increase in radioresistance of human endothelial cells in presence of VEGF. Interestingly, we found effects of vascular endothelial growth factor on endothelial cells were reversible by adding purified GLAF-1 to the cells. GLAF-1 is a single- chain antibody targeting human and murine VEGF and is expressed by oncolytic vaccinia virus GLV-109. In U-87 glioma xenograft murine models the combination of fractionated ionizing radiation with GLV-1h164, a vaccinia virus also targeting VEGF, resulted in the best volumetric tumor response and a drastic decrease in vascular endothelial growth factor. Histological analysis of embedded tumor sections 14 days after viral administration confirmed that blocking VEGF translated into a decrease in vessel number to 30% of vessel number found in control tumors in animals treated with GLV-164 and fractionated IR which was lower than for all other treatment groups. Our experiments with GLV-1h164 and fractionated radiotherapy have shown that in addition to ionizing radiation and viral induced tumor cell destruction we were able to effectively target the tumor vasculature. This was achieved by enhanced viral replication translating in increased levels of GLAF-2 disrupting tumor vessels as well as the radiosensitization of tumor vasculature to IR by blocking VEGF. Our preclinical results have important clinical implications of how focal radiotherapy can be combined with systemic oncolytic viral administration for highly aggressive, locally advanced tumors with the potential, by using a vaccinia virus targeting human vascular endothelial growth factor, to further increase tumor radiation sensitivity by engaging the vascular component in addition to cancer cells.
Fanconi anemia (FA) is an autosomal recessive or X-chromosomal inherited disorder, which is not only phenotypically but also genotypically very heterogeneous. While its hallmark feature is progressive bone marrow failure, many yet not all patients suffer additionally from typical congenital malformations like radial ray defects and growth retardation. In young adulthood the cumulative risk for developing hematological or other malignancies is compared to the general population several hundred-fold increased. The underlying molecular defect is the deficiency of DNA interstrand crosslink (ICL) repair. ICLs are deleterious lesions, which interfere with crucial cellular processes like transcription and replication and thereby can lead to malignant transformation, premature senescence or cell death. To overcome this threat evolution developed a highly complex network of interacting DNA repair pathways, which is conserved completely only in vertebrates. The so called FA/BRCA DNA damage response pathway is able to recognize ICLs on stalled replication forks and promotes their repair through homologous recombination (HR). Today we know 15 FA genes (FANCA, -B, -C, -D1, -D2, -E, -F, -G, -I, -J, -L, -M, -N, -O and -P) whose products are involved in this pathway. Although more than 80% of FA patients carry biallelic mutations in either FANCA, FANCC or FANCG, there are still some who cannot be assigned to any of the known complementation groups. This work aimed to indentify the di¬sease causing mutations in a cohort of those unassigned patients. Initial screens of the candidate genes FAN1, MHF1 and MHF2 did not reveal any pathogenic alterations. Moreover, FAN1 could be excluded as FA candidate gene because patients carrying a homozygous microdeletion including the FAN1 locus did not show a phenotype comparable to FA patients. In the case of MHF1 and MHF2 the reason for the negative screening result is not clear. Mutation carriers might be rare or, regarding the diverse and also FA pathway independent protein functions, phenotypically not comparable to FA patients. Nevertheless, this study contri¬buted to the identification and characterization of the most recent members of the FA pathway - RAD51C (FANCO), SLX4 (FANCP) and XPF (FANCQ). FANCO is one of the RAD51 paralogs and is involved in crucial steps of HR. But since the only reported FA-O patient has so far not developed any hematological anomalies, FANCO is tentatively designated as gene underlying an FA-like disorder. In contrast, patients carrying biallelic mutations in FANCP do not only show hematological anomalies, but as well congenital malformations typical for FA. The distinct role of FANCP in the FA pathway could not be determined, but it is most likely the coordination of structure-specific nucleases during ICL excision. One of these nucleases is the heterodimer XPF/ERCC1. XPF is probably disease causing in the complementation group FA-Q and is the first FA gene, which was identified by Next Generation Sequencing (NGS). Extraordinarily is that mutations in this gene had previously been reported to cause two other disorders, xeroderma pigmentosum and segmental progeria. Despite some overlaps, it was shown that the divergent phenotypes could clearly be distinguished and are caused by distinct functional defects of XPF. Additionally, this work aimed to improve and accelerate the genotyping process of FA patients in general. Therefore, classical approaches should be complemented or fully replaced by approa¬ches using NGS. Massively parallel sequencing of the whole exome proved to be most appro¬priate and the establishment of an FA-specific analysis pipeline facilitated improved molecular diagnostics by combining complementation group assignment and mutation analysis in one step. Consequently two NGS studies revealed the pathogenic defect in several previously unassigned FA patients and thereby added another patient to one of the most recent subtypes, FA-P. In summary, this work contributed not only to further completion of the FA/BRCA DNA repair network by adding three novel genes, it also showed that classical molecular approaches for re¬search as well as for diagnostics could be replaced by NGS.
Die periodische Katatonie ist eine eigenständige Erkrankung im Rahmen der differenzierten Klassifikation nach Kleist und Leonhard. Obwohl die Trennung Leonhards nach monopolaren, bipolaren affektiven und zykloiden Psychosen in moderne Klassifikationssysteme nach ICD 10 und DSM IV Einzug erhalten hat, werden Katatonien nur als Subtyp der Schizophrenie mit geringer Langzeitstabilität betrachtet.
Ziel dieser retrospektiven Studie ist die klinische Eigenständigkeit in einer Verlaufsbeschreibung der Symptome der periodischen Katatonie zu überprüfen. Dabei wurden 262 Patienten, bei denen durch klinisch geübte Untersucher eine periodische Katatonie diagnostiziert wurde, auf Verlaufsparameter und Soziobiographie retrospektiv untersucht.
Das erfasste Durchschnittsalter bei Ersthospitalisation der Patienten korrelierte mit den zuvor beschriebenen Ergebnissen von Leonhard, Männer erkranken mit 24 Jahren früher als Frauen mit 28 Jahren. Eine Erstmanifestation ab 45 ist selten, ab dem 60. Lebensjahr kommt dies ausschließlich bei Frauen vor.
Die Anzahl der stationären Aufenthalte korrelierte mit vorhandenen Ergebnissen einer älteren Studie und belief sich auf sechs im Durchschnitt.
Der überwiegende Anteil der Patienten (73%) ist zum Zeitpunkt des letzten stationären Aufenthaltes ledig und geht keiner Arbeit nach (50%). Der Anteil der männlichen Patienten mit einer abgeschlossenen Berufsausbildung (73%) ist höher ist als der weiblichen Patienten (48%). Ledige Patienten ohne vorhandene Schul- oder Berufsbildung werden in einem früherem Alter das erste mal stationär behandelt, stabile familiäre Situation und schulische bzw. berufliche Bildung scheinen eine protektive Wirkung auf den Ausbruch der Erkrankung zu haben.
Ein Alkohol- und Drogenkonsum fand sich zu Beginn der Erkrankung bei fast doppelt so vielen männlichen als bei weiblichen Probanden, im Rahmen des Krankheitsverlaufs nahm jedoch der Anteil der Frauen mit Alkohol- und Drogenkonsum zu.
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Der Verlauf der Symptome von Psychomotorik, Affekt und Antrieb zeigt einen plötzlichen, schubförmigen Beginn der Erkrankung. Neben einem Wechsel zwischen Symptomen des Plus- und Minuspols, kommt es auch zu einem parallelen Auftreten, so dass typische Symptome der Mischform, wie zum Beispiel Stereotypien, Grimassieren und Negativismus entstehen. In der vorliegenden Untersuchung fand sich ausserdem die Entwicklung des von Leonhard beschriebenen Residualzustandes mit vorwiegenden Symptomen des Minuspols, aber wiederkehrenden Impulsvermehrungen im Verlauf.
Zeitlich betrachtet ist eine Abnahme der Dauer der stationären Behandlungszeiten zu vermerken. Diese Tatsache ist auf eine zunehmend gut entwickelte Sozio- und Pharmakotherapie, wie auch suffiziente ambulante, bzw. tagesklinische Weiterbehandlung zurückzuführen.
Die Untersuchung der Familienanamnese ergab einen hohen Anteil an einem psychisch erkrankten Elternteil (78%). Außerdem die Tatsache, dass Patienten mit erkrankten Verwandten ersten Grades in jüngeren Jahren eine Manifestation von ersten Symptomen einer periodischen Katatonie entwickeln, verglichen mit denen ohne familiäre Vorbelastung.
Stürze im Alter stellen ein ernstzunehmendes und häufiges Geschehen im Alter dar. Die Gründe sind multifaktoriell bedingt, wobei die Sarkopenie einen wichtigen Stellenwert einnimmt.
Eine an der Universität Würzburg entwickelte Bodenreaktionskraftmessplatte ermöglicht die Erfassung von Muskelkraft und Muskelleistung während natürlicher Bewegungsabläufe wie Kniebeugen oder Aufstehen von einem Stuhl.
In dieser Pilotstudie wurde untersucht, ob dieses Messverfahren als Screeningmethode
zur Erkennung von Muskelkraft und -leistungsdefiziten geeignet ist und ob ein Zusammenhang mit einem erhöhten Sturzvorkommen besteht. Bei 459 zu Hause lebenden mobilen Senioren zwischen dem 50. und 80. Lebensjahr wurde die Muskelkraft und Muskelleistung der unteren Extremitäten erfasst. Zudem wurden in einem Fragebogen Sturzrisikofaktoren und Stürze der letzten 12 Monate ermittelt.
Die Befunde zum Abbau von Muskelkraft und -leistung decken sich mit der gegenwärtigen Studienlage. Im Zusammenhang mit den angegegebenen Stürzen könnte anhand der Ergebnisse insbesondere die Muskelleistung eine Screeningmethode zur Einschätzung des Sturzrisikos darstellen. Weiterführende Studien scheinen anhand der Ergebnisse gerechtfertigt.
Interleukin-6 (IL-6), oncostatin M (OSM), leukaemia inhibitory factor (LIF) and cardiotrophin-1 (CT-1) are members of the IL-6-type cytokine family that is characterised by sharing the common receptor subunit gp130. While the involvement of these polypeptides in cell differentiation, cell survival, proliferation, apoptosis, inflammation, haematopoiesis, immune response and acute phase reaction has already been demonstrated, the description of their role in development and progression of cardiac hypertrophy is still rather limited. A model has been postulated that declares the transient expression of IL-6-type cytokines as protective, while a continuous cardiac secretion of these proteins seems to be rather harmful for the heart. Within the first part of the study (results 4.1, 4.2 and 4.3) it was shown that OSM induces hypertrophy of primary neonatal rat cardiomyocytes (NRCM), just as its related cytokines LIF, CT-1 and hIL-6/hsIL-6R (hsIL-6R, human soluble IL-6 receptor). Regarding the hypertrophic potentials the LIFR/gp130 utilising cytokines (hLIF, hOSM and hCT-1) are stronger inducers than the OSMR/gp130 utilising mOSM. Human IL-6/hsIL-6R which signals via a gp130 homodimer has the weakest hypertrophic effect. The thorough analysis of typical signalling pathways initiated by IL-6-type cytokines revealed that STAT3 phosphorylation at Y705 seems to be the most important hypertrophy promoting pathway. In addition and in contrast to published work, we clearly demonstrate that classical IL-6 signalling (upon pure IL-6 treatment) has no hypertrophic effect on cardiomyocytes, because they lack sufficient amounts of the membrane-bound IL-6R. This is also true for neonatal rat cardiac fibroblasts (NRCFB). Since these cells can also influence cardiac hypertrophy, signalling pathways and target genes were additionally examined in NRCFB in response to OSM, LIF and IL-6/sIL-6R. One of the key findings of this thesis is the selective change in expression of cytokines and receptors of the IL-6 family in both cell types upon IL-6-type cytokine stimulation. A striking difference between NRCM and NRCFB is the fact that the target gene induction in NRCM is of similar duration upon mOSM and hIL-6/hsIL-6R treatment, while hIL-6/hsIL-6R is capable of promoting the induction of OSMR and IL-6 significantly longer in NRCFB. By searching for transcription factors or intermediate cytokines which could be responsible for this difference, a strong correlation between increased Il6 transcription and amount of mRNA levels for C/EBPβ and C/EBPδ was observed in response to IL-6/sIL-6R stimulation. Interestingly, mOSM also mediates the induction of C/EBPβ and δ, but the initiation is significantly less efficient than in response to IL-6/sIL-6R. Therefore, we assume that mOSM stimulation fails to reach threshold values required for a prolonged IL-6 secretion. Since we additionally observe a slight IL-6R mRNA upregulation in NRCFB, we assume that the combination of IL-6, LIF, C/EBPβ, C/EBPδ and IL-6R expression might be responsible for the observed different kinetics with which IL-6 and OSM stimulate NRCFB. In addition to the aforementioned proteins, members of the renin-angiotensin system seem to support the IL-6-type cytokine mediated hypertrophy. Since it has already been shown that angiotensin II vice versa induces IL-6 expression in NRCM and NRCFB, this enhanced expression of AT1α and ACE could be of crucial interest for the hypertrophy supporting phenotype. The second part of the presented work dealt with the characterisation of the receptor complexes of rat OSM. The central question of this analysis was, whether rOSM, just like mOSM, only binds the type II (OSMR/gp130) receptor complex or is able to utilise the type II and type I (LIFR/gp130) receptor complex. Using different experimental approaches (knock-down of the OSMR expression by RNA interference, blocking of the LIFR by LIF-05, an antagonistic LIF variant, and generation of stably transfected Ba/F3 cells expressing the newly cloned rat OSMR/gp130 or LIFR/gp130 receptor complex) we can clearly show that rat OSM surprisingly utilises both, the type I and type II receptor complex. Therefore it closely mimics the human situation. Furthermore, rOSM displays cross-species activities and stimulates cells of human as well as murine origin. Its signaling capacities closely mimic those of human OSM in cell types of different origin in the way that strong activation of the JAK/STAT, the MAP kinase as well as the PI3K/Akt pathways can be observed. Therefore, the results obtained in the last section of this thesis clearly suggest that rat disease models would allow evaluation of the relevance of OSM for human biology much better than murine models.
Effects of stem cell transcription factor-expressing vaccinia viruses in oncolytic virotherapy
(2012)
Cancer remains the second leading cause of death in the industrialized. The data from many different studies investigating the nature of cancer-initiating cells coined the description ‘cancer stem cells’ and has major implications on conventional cancer therapy. Thus, to improve the outcome of cancer treatment and to lower negative side effects, the development of novel therapeutic regimens is indispensable. It has been demonstrated in many preclinical studies that oncolytic virotherapy using vaccinia virus may provide a powerful and well-tolerable new tool in cancer therapy which is currently investigated in several clinical trials (Phase I & II) as stand-alone treatment or in combination with conventional cancer therapy. Cancer-initiating cells and stem cells share a variety of characteristics like the ability to self-renew, differentiation potential, quiescence, drug and radiation resistance, activation and inhibition of similar signaling pathways as well as expression of cell surface markers and stem cell-related genes. In this work, two new recombinant vaccinia viruses expressing the transcription factors Nanog (GLV-1h205) and Oct4 (GLV-1h208) were engineered to provide deeper insight of these stem cell master regulators in their significance of cancer-initiation and their impact on oncolytic virotherapy. Both viruses were analyzed for their replication potential in A549 and PC-3 human cancer cells. Marker gene expression was assessed by RT-PCR, SDS-PAGE and Western blotting, ELISA or immunocytochemistry.Furthermore, the effect of GLV-1h205 infection on the cell cycle in A549 cells was analyzed. Next, the effects of virus-mediated expression of stem cell transcription factors on therapeutic efficacy and survival rates in A549 xenograft mouse models was analyzed. A non-functional Nanog mutant-expressing virus strain (GLV-1h321) was engineered to analyze whether the observed therapeutic benefits were promoter- or payload-driven. Furthermore, this study analyzed the potential of GLV-1h68 to infect, replicate in, and lyse colorectal cancer cell lines to study whether oncolytic vaccinia viruses can be potential new and less invasive treatment regimens for late stage colorectal cancer. Marker gene expression was assessed by fluorescence microscopy and FACS. The transcription factor Klf4 is highly expressed in quiescent, terminally differentiated cells in the colonic epithelium whereas it is dramatically downregulated in colon cancers. Klf4 expression leads to cell growth arrest and inhibits Wnt signaling by binding to beta-catenin. To further improve the treatment of colorectal cancers, new recombinant vaccinia viruses (GLV-1h290-292) mediating the expression of differing amounts of the tumor suppressor Klf4 by using different promoter strengths were engineered. Initial characterization of recombinant vaccinia viruses expressing Klf4 by replication assay, cell viability assay, SDS-PAGE and Western blotting, immuncytochemistry and analysis of protein functionality by qPCR and ELISA analysis for cellular beta-catenin expression, demonstrated promoter strength-dependent expression of and impact of Klf4. To further boost the effects of tumor suppressor Klf4, a vaccinia virus strain expressing Klf4 with a C-terminal fusion of the TAT transduction domain (GLV-1h391) was engineered. Treatment of HT-29 non-responder tumors in vivo with GLV-1h291 and GLV-1h391 led to significant tumor growth inhibition and improved overall survival compared to GLV-1h68. This makes the Klf4-TAT expressing GLV-1h391 a promising candidate for the treatment of colorectal cancer in man.
Jod ist ein essentielles Spurenelement, welches der Mensch zur Aufrechterhaltung des ungestörten Schilddrüsenmetabolismus und davon beeinflussten verschiedenen Körperfunktionen benötigt. Weltweit gab und gibt es einen Jodmangel, der schwerwiegende gesundheitliche Folgen für das Individuum und wirtschaftliche Folgen für die Gesundheitssysteme des jeweiligen Landes hat. Auch Deutschland galt mit weiteren europäischen Ländern bis vor wenigen Jahren als Jodmangelgebiet. Durch intensive Aufklärungsarbeit und Programme zur Beseitigung des Jodmangels gelang es, diesen in vielen Ländern zu vermindern. Außer einer generellen Verwendung von Jodsalz in der Lebensmittelproduktion und den Privathaushalten, konnten noch weitere wichtige Jodquellen für die Bevölkerung in verschiedenen Studien belegt werden. Diese Studie beschäftigt sich mit der Ermittlung von Jodgehalt in Alltagsgetränken. Die Ergebnisse sind vergleichbar zu bereits veröffentlichen Studien und zeigen einen hohen Jodgehalt von Milch und Milchgetränken, sowie von Bier und Wein. Kein Jod in größeren Mengen hingegen enthält das regionale Leitungswasser, sowie Mineralwässer und diverse Fruchtsäfte. Somit kann der Verzehr von Milch und Milchgetränken und in Maßen auch Bier und Wein für eine jodreiche Ernährung empfohlen werden. Hingegen sollten Patienten in Vorbereitung zum Beispiel auf eine Radiojodtherapie Milch, Biere und Wein eher meiden und jodarme Getränke bevorzugen.
The objective of this prospective observational controlled study was to evaluate potential effects and dose-response relationship of LT4 administration on BMD, parameters of bone and muscle strength, and biochemical variables of calcium homoeostasis and bone turnover.Ninety-seven men and pre-menopausal women after near total thyroidectomy and ¹³¹I remnant ablation for well-differentiated thyroid carcinoma or after strumectomy for non-toxic goitre were stratified by degree of TSH suppression and by gender in three subgroups: 28 men and 46 women on LT4 suppressive treatment and 23 women on LT4 replacement therapy. Patients were matched for age, gender and BMI to 89 healthy controls with a negative history of thyroid disease. Patients and controls were followed and studied for a mean time of 1.1±0.2 years. Peripheral volumetric total and trabecular BMD as well as bone strength (pQCT) were determined at the ultra-distal radius. Central areal BMD (DXA) was measured at the lumbar spine, left and right femoral neck as well as left and right total hip. Maximum grip strength (dynamometer) of the non-dominant forearm and serum markers of calcium and bone metabolism were assessed. BMD at the axial skeleton and muscle strength were not impaired by LT4 medication irrespective of gender, underlying diagnosis or treatment regimen. By contrast, a general trend of inversely affected total and trabecular BMD and of decreased bone strength was detected at the ultra-distal radius. Only in women on LT4 suppressive treatment, loss of total BMD at the ultra-distal radius reached a level of high significance. In women on LT4 replacement therapy, a significant decline of maximum grip strength appeared in comparison with female controls, while appendicular total and trabecular BMD as well as bone strength remained unchanged and did not differ from respective controls. In men on LT4 suppressive treatment, greater reduction of bone strength as compared to female thyroid cancer patients was marginally significant. Calcium balance was stable and serum concentrations of bone metabolism markers levelled off or rather decreased contradicting (high turnover) bone loss. The study did not reveal any dose-related differential influence of LT4 administration either on primary or secondary study endpoints in female patients. A gender-related difference of bone strength in response to LT4 suppressive treatment might not be excluded, as male thyroid cancer patients showed greater decline of bone strength despite unaffected peripheral BMD and muscle strength. In conclusion, there was only little evidence of adverse LT4 effects. For the most part, LT4 administration irrespective of degree of TSH suppression was not associated with low or accelerated loss of BMD at the peripheral and central skeleton and loss of bone and muscle strength, a finding also confirmed biochemically. The ultra-distal radius as a non-weight bearing skeletal site might be at risk for BMD reduction. According to the results, pre-menopausal women on LT4 suppressive therapy might be at risk of bone loss. The more complex approach of this study also took into account biomechanical qualities of bone material as well as structural and geometrical characteristics of bone architecture implying a causal muscle-bone interrelationship.
Zur Identifizierung geeigneter Routinemarker für die Prognose von Ependymompatienten führten wir immunhistochemische Untersuchungen und statistische Auswertungen an Ependymomen und Daten von 32 Erwachsenen und 23 pädiatrischen Patienten durch. Davon wurden bei drei Tumoren auch Rezidive untersucht, so dass insgesamt 59 Ependymome in die Untersuchung eingeschlossen wurden. Im Einzelnen handelte es sich um 11 myxopapilläre Ependymome, 6 Subependymome, 19 Ependymome und 23 anaplastische Ependymome. Die größten Fallgruppen bildeten pädiatrische Patienten unter drei Jahren und Erwachsene zwischen 50 und 70 Jahren. Bei Kindern war mit 45,8% die infratentorielle, bei Erwachsenen mit 65% die spinale Tumorlokalisation am häufigsten. Die untersuchten spinalen Ependymome entsprachen zu gleichen Teilen myxopapillären Ependymomen WHO Grad I und Ependymomen WHO Grad II. In supratentorieller Lage fanden sich mit 67% überwiegend anaplastische Ependymome WHO Grad III. Auch bei den infratentoriell gelegenen Ependymomen waren mit 63% die Mehrzahl anaplastische Ependymome, daneben fanden sich 29,6% Ependymome WHO Grad II. Beim Vergleich des von uns definierten und bestimmten Ki67-Scores als Zeichen für die Ependymomproliferation und der immunhistochemischen Positivität für HCK fiel nach Anwendung des Chi-Quadrat-Tests mit p=0,067 ein deutlicher Trend zu schwächerer punktförmiger Positivität bei höherem Ki67-Score auf. Dieser Trend setzte sich in der Erwachsenengruppe separat fort, während er in der Kindergruppe allein nicht nachweisbar war. In der Erwachsenengruppe war mit 28% ein deutlicher Anteil myxopapillärer Ependymome vorhanden, welche bei den Kindern nur 8% ausmachten.Möglicherweise spielt die veränderte HCK-Expression in der Subgruppe der myxopapillären Ependymome eine Rolle. Unsere Untersuchungen zeigten außerdem mit p=0,057 einen deutlichen Trend zu längerem Überleben bei immunohistochemischer DBC1-Negativität. Die Multivarianzanalyse mittels Cox-Regression wies eine Positivität für DBC1 als unabhängigen Risikofaktor für eine kürzere Überlebenszeit nach. Des Weiteren konnte eine mit p=0,013 signifikante Korrelation zwischen immunhistochemischer Positivität für DBC1 und höherem Ki67-Score gezeigt werden. Auch mit höherem WHO-Grad korrelierte die DBC1-Positivität mit p=0,009. Besonders infratentoriell gelegene Ependymome zeigten DBC1-Reaktivität. Hier treten bekannterweise häufiger anaplastische Ependymome mit höherem Proliferationsindex auf. Unsere Ergebnisse legen somit die Eignung des Markers DBC1 als immunhistochemische Routineuntersuchung für die Beurteilung der vom Resektionsstatus unabhängigen Prognose und Überlebenszeit von Ependymompatienten nahe.
This dissertation provides both empirically and theoretically new insights into the economic effects of housing and housing finance within NK DSGE models. Chapter 1 studies the drivers of the recent housing cycle in Ireland by developing and estimating a two-country NK DSGE model of the European Economic and Monetary Union (EMU). It finds that housing preference (demand) and technology shocks are the most important drivers of real house prices and real residential investment. In particular, housing preference shocks account for about 87% of the variation in real house prices and explain about 60% of the variation in real residential investment. A robustness analysis finally shows that a good part of the variation of the estimated housing preference shocks can be explained by unmodeled demand factors that have been considered in the empirical literature as important determinants of Irish house prices. Chapter 2 deals with the implications of cross-country mortgage market heterogeneity for the EMU. The chapter shows that a change in cross-country institutional characteristics of mortgage markets, such as the loan-to-value (LTV) ratio, is likely to be an important driver of an asymmetric development in the housing market and real economic activity of member states. Chapter 3 asks whether monetary policy shocks can trigger boom-bust periods in house prices and create persistent business cycles. The chapter addresses this question by implementing behavioral expectations into an otherwise standard NK DSGE model with housing and a collateral constraint. Key to the approach in chapter 3 is that agents form heterogeneous and biased expectations on future real house prices. Model simulations and impulse response functions suggest that these assumptions have strong implications for the transmission of monetary policy shocks. It is shown that monetary policy shocks might trigger pronounced waves of optimism, respectively, pessimism that drive house prices and the broader economy, all in a self-reinforcing fashion. The chapter shows that in an environment in which behavioral mechanisms play a role an augmented Taylor rule that incorporates house prices is superior, because it limits the scope of self-fulfilling waves of optimism and pessimism to arise. Chapter 4 challenges the view that the observed negative correlation between the Federal Funds rate and the interest rate implied by consumption Euler equations is systematically linked to monetary policy. Using a Monte Carlo experiment based on an estimated NK DSGE model, this chapter shows that risk premium shocks have the capability to drive a wedge between the interest rate targeted by the central bank and the implied Euler equation interest rate, so that the correlation between actual and implied rates is negative. Chapter 4 concludes by arguing that the implementation of collateral constraints tied to housing values is a promising way to strengthen the empirical performance of consumption Euler equations.
Langzeitbetreuung von Kindern und Jugendlichen mit Erkrankungen aus dem rheumatischen Formenkreis
(2012)
Die juvenilen rheumatischen Erkrankungen sind häufiger, als von Laien angenommen wird. In der vorliegenden Studie werden Patienten der Kinderklinik und Polyklinik der Universität Würzburg genauer betrachtet um mögliche Verlaufsparameter retrospektiv auswerten zu können. Es zeigt sich, dass weibliche Patienten als häufiger von JIA-Erkrankungen betroffene länger therapiert wurden als die männlichen Patienten. Dabei erhielten sie länger NSAR und Steroide sowie häufiger MTX. Die Wahrscheinlichkeit eine Remission zu erreichen war im untersuchten Kollektiv nicht per se vom Geschlecht abhängig, jedoch geschätzt nach Kaplan und Meier zu Ungunsten der Mädchen, wie laut Literatur zu erwarten. Nicht bestätigen ließ sich ein negativer Zusammenhang zwischen erhöhten Entzündungswerten zu Beginn der Erkrankung und einer Remission im Verlauf. Weiterhin nicht bestätigen ließ sich eine generell geringere Remissionswahrscheinlichkeit bei Polyarthritis. Als prädiktive Marker für eine häufigere Remission können nach unseren Ergebnissen nun theoretisch das männliche Geschlecht (nach Kaplan und Meier) sowie erhöhte Entzündungswerte zu Beginn der Erkrankung angenommen werden. Wobei eine Remission häufiger auftrat, je schneller nach Krankheitsbeginn der Patient „an der richtigen Adresse“ vorgestellt wurde.
In the context of this dissertation very long ranged exciton diffusion lengths (LD) were simulated for perylene-based materials under ideal conditions. This leads to the conclusion that the short LD values in existing materials result from an extrinsic and intrinsic immobilization. The latter, which is a specific material property, is based on a relaxation of the exciton into self-trapping states. An in-depth understanding of the atomistic processes defining self-trapping is essential to developing materials with long LD in the future, in which intrinsic immobilization is prevented. For the development of such a mechanistic understanding it is crucial that a clear relationship between molecular structure and LD is available. This is given by single crystals of diindeno perylene (DIP) and α-perylene tetracarboxylic anhydride (α-PTCDA). An extraordinary large LD of 90 nm was measured for the first one, while the latter possesses only 22 nm. Part of this thesis was to deliver reasons for this discrepancy. Only self-trapping comes into question to explain the different LD values. One reason for the different self-trapping in DIP and α-PTCDA could lie in the electronic structure. However, it was possible to demonstrate that a wide range of perylene-based materials possess no significant differences in their electronic structures. Consequently, such differences can be neglected for the explanation of immobilization mechanisms for the exciton. A further possible explanation could be polarization effects in the crystal, which influences the electronic structure of perylene based materials differently. Especially their influence on charge transfer (CT) states, which are located above the optically bright Frenkel state, was in question because such states could be stabilized by a polarizable surrounding. A significant influence of polarization effects on all considered states were excluded by using a polarizable continuum model. Hence, the small LD values in α-PTCDA are an evidence for self-trapping, which produces a crystal structure built up by π-stacks, while the one of DIP is of herringbone type. Since polarization effects can be neglected, is the dimer only via steric restrictions influenced by the crystal. Hence, a method describing self-trapping has to consider such effects, so that a mechanical embedding QM/MM approach is sufficient. Now, potential energy surfaces were calculated, on which wave packet dynamics were subsequently performed. In this way, atomistic mechanisms for the immobilization of excitons were described for the first time in organic materials. Self-trapping was studied in crystals of α-PTCDA by potential energy surfaces, which map an intermolecular shift motion of the dimer in the crystal. An immobilization of excitons occurs within 500 fs, which results from an irreversible energy loss together with a local deformation of the crystal lattice. This prevents a further transport of the exciton. In the case of DIP, this immobilization does not proceed due to high barriers. These barriers result from the herringbone type packing motif in the DIP crystal. This discrepancy in the dynamics explains the different LD values in DIP and α-PTCDA. In a further example, an exciton immobilization was found in helical π-aggregates of perylene tetracarboxylic bisimide (PBI) molecules. Self-trapping is caused by a relaxation mechanism, in which the exciton is transferred by asymmetric vibrations of the aggregate from the bright to a dark Frenkel state within 200 fs, whereby the transition is mediated by a CT state. However, the CT state is almost non-populated during the whole mechanism so that its participation could not yet be proven experimentally. This entire procedure is solely possible in helical aggregates, because only for such structures is there a CT state located next to the bright Frenkel state. At the final Frenkel state a torsional motion around the π-stacking axis is possible so that the loss in energy and the local rearrangement of the aggregate structure occurs, which means a self-trapping of the exciton. This mechanism is in perfect agreement with all available experimental data. These insights allow the conclusion that in future materials for organic solar cells an irreversible and ultrafast deformation of aggregates after photo-absorption must be avoided. Only in this way long LD values can be achieved and exciton self-trapping can be prevented. However, small LD values are always predicted in helical aggregates of perylene-based materials, because exciton immobilization occurs already due to small molecular motions. For this reason such aggregates are inappropriate for the use in organic solar cells. Long LD values are expected for aggregate structures with long intermolecular shifts or molecules with bulky substituents.
Die bronchopulmonale Dysplasie (BPD) ist immer noch die häufigste schwere Komplikation von Frühgeburtlichkeit. Fortschritte in der Therapie, speziell die Einführung von Surfactant in den 1990er Jahren zur Behandlung eines Atemnotsyndroms (RDS), das einen der Hauptrisikofaktoren für die Entstehung einer BPD darstellt, haben Veränderungen der BPD mit sich gebracht. Diese „neue“ BPD unterscheidet sich vor allem hinsichtlich Pathophysiologie und Therapie enorm von der BPD der „Vor-Surfactant-Ära“. Die Datenlage zu langfristigen Einschränkungen der Lungenfunktion und Belastbarkeit von ehemaligen Frühgeborenen, die an der „neuen“ Form der BPD erkrankt sind, ist noch spärlich und uneinheitlich. Ziel dieser Studie war, die Bedeutung der „neuen“ BPD für die langfristige pulmonale Morbidität und die körperliche Leistungsfähigkeit von ehemaligen Extrem-Frühgeborenen zu beleuchten. Mögliche Konsequenzen für die Kinder mit „neuer“ BPD könnten frühe Interventionsmaßnahmen (Trainingsprogramme, medikamentöse Kontrolle einer subklinischen Inflammation) zur Verbesserung der pulmonalen Funktion und der körperlichen Aktivität und Belastbarkeit sein. Der Einschluss der eNO-Messung sollte gleichzeitig der Bewertung dieser nicht-invasiven Untersuchungsmethode zur Einschätzung der pulmonalen Morbidität von ehemaligen Frühgeborenen dienen. Es nahmen insgesamt 40 Kinder zwischen sieben und zwölf Jahren an dieser Studie teil, die in drei Gruppen – Frühgeborene mit BPD, Frühgeborene ohne BPD und Reifgeborene – aufgeteilt wurden. Die Probanden absolvierten Lungen-funktionsuntersuchungen, eine eNO-Messung, kardiale Untersuchungen, einen Belastungstest auf einem Spiroergometer sowie eine Aktivitätsmessung mittels Akzelerometrie. Anschließend wurden die Ergebnisse der Untersuchungen ausgewertet und unter den drei Gruppen verglichen. Frühgeborene mit neuer BPD zeigten auch im Schulalter bleibende Defizite. Diese betrafen neben der psychomotorischen Entwicklung vor allem die pulmonale Funktion, die Aktivität und die Leistungsfähigkeit dieser Kinder. Bei der Lungenfunktionsuntersuchung konnte festgestellt werden, dass frühgeborene Kinder im Schulalter unter anhaltender Atemwegsobstruktion sowie Kinder mit BPD zusätzlich unter einem gestörten Gastransfer leiden. In der Spiroergometrie ergab sich zudem eine für das Geschlecht und die Körpergröße korrigierte verminderte Sauerstoffaufnahme (VO2max) bei maximaler Belastung für Kinder mit BPD. Mit Hilfe einer Regressionsanalyse konnte die gestörte Diffusionskapazität als entscheidendes Kriterium für die Leistungseinschränkung der Kinder mit BPD identifiziert werden. Die Vermutung liegt nahe, dass all diese Einschränkungen auf die in frühester Kindheit entstandenen histologischen Veränderungen im Rahmen der „neuen“ BPD zurückgehen. Außerdem stellte sich heraus, dass frühgeborene Kinder, unabhängig ob mit oder ohne BPD, eine geringere Aktivität aufwiesen. Ob diese funktionalen Einschränkungen auch noch im Heranwachsenden- und Erwachsenenalter bestehen, muss durch weitere Studien bewiesen werden. Die eNO-Messung erbrachte in diesem Zusammenhang keine konsistenten Ergebnisse. Zusammenfassend konnte unsere Studie Anhaltspunkte für langfristige funktionale Konsequenzen der „neuen“ BPD für Lungenfunktion und körperliche Belastbarkeit im Schulalter abbilden. Die verminderte Sauerstoffaufnahme (VO2max) bei maximaler Belastung bei Kindern mit BPD spiegelt die Beeinträchtigung der alveolokapillären Einheit wider.
Diffusionsgewichtete MRT Bildgebung bei Erkrankungen im Zahn-Mund-Kiefer/Hals-Nasen-Ohren Bereich
(2012)
Zielsetzung: Die Zielsetzung dieser Arbeit war es zu beurteilen, inwieweit die Diffusionsgewichtete MRT Bildgebung bei der Differenzierung zwischen malignen und benignen Erkrankungen im Kopf-Hals Bereich nützlich sein kann. Außerdem ging es um die Sammlung der mittleren ADC-Werte von verschiedenen Diagnosen. Material und Methoden: Es wurden diffusionsgewichtete Bilder mit einer SE-EPI-Sequenz (b-Wert Paarung von 50 und 800 s/mm2, 1,5T) verglichen. 53 Plattenepithelcarzinome (PeCa), 21 benigne Befunde, 6 Lymphome, 6 Hämangiome, 6 Zysten Ergebnis: Die mittlere ADC- Wert (MW x10-3mm²/s +/-SD) der PeCa betrug 0.967 (0.118), der benignen Läsionen 1.458 (0.371), der Lymphome 0.649 (0.167), der Hämangiome 1.654 (0.254), der Zysten 2.310 (0.655) Der mittlere ADC-Wert der PeCa war signifikant kleiner als der der benignen Läsionen. Ein ADC- Wert von 1.202x10-3mm²/s kann als Grenzwert für die Differenzierung zwischen benignen und malignen Läsionen im Kopf-Hals Bereich angesehen werden. Schlussfolgerung: Die ADC-Werte können für die Charakterisierung von Läsionen im Kopf-Hals Bereich genutzt werden.