Refine
Has Fulltext
- yes (1554)
Is part of the Bibliography
- yes (1554) (remove)
Year of publication
- 2021 (1554) (remove)
Document Type
- Journal article (930)
- Doctoral Thesis (527)
- Complete part of issue (45)
- Book (12)
- Working Paper (8)
- Other (7)
- Conference Proceeding (5)
- Master Thesis (5)
- Book article / Book chapter (4)
- Preprint (4)
Language
- English (1140)
- German (410)
- Spanish (3)
- Multiple languages (1)
Keywords
- Wuerzburg (46)
- Wurzburg (45)
- Würzburg (45)
- University (44)
- Universität (44)
- COVID-19 (20)
- inflammation (17)
- boron (13)
- virtual reality (13)
- SARS-CoV-2 (11)
Institute
- Theodor-Boveri-Institut für Biowissenschaften (175)
- Graduate School of Life Sciences (124)
- Institut für Anorganische Chemie (73)
- Medizinische Klinik und Poliklinik I (71)
- Klinik und Poliklinik für Allgemein-, Viszeral-, Gefäß- und Kinderchirurgie (Chirurgische Klinik I) (61)
- Medizinische Klinik und Poliklinik II (60)
- Institut für Psychologie (56)
- Neurologische Klinik und Poliklinik (51)
- Institut für Organische Chemie (49)
- Institut für Informatik (46)
Schriftenreihe
Sonstige beteiligte Institutionen
- DFG Forschungsgruppe 2757 / Lokale Selbstregelungen im Kontext schwacher Staatlichkeit in Antike und Moderne (LoSAM) (2)
- Klinikum Fulda (2)
- Ökologische Station Fabrikschleichach (2)
- Airbus Defence and Space GmbH (1)
- Akademie der Wissenschaften und der Literatur, Mainz (1)
- Apotheke, Universitätsklinikum Würzburg (1)
- Biomedical Center Munich, Department of Physiological Chemistry, Ludwig-Maximilians-Universität München (1)
- Bundeswehr Institute of Radiobiology affiliated to the University of Ulm, Munich, Germany (1)
- Clinical Trial Center (CTC) / Zentrale für Klinische Studien Würzburg (ZKSW) (1)
- Cologne Game Lab (1)
Background: Chimeric antigen receptor (CAR) T-cells are changing the therapeutic landscape of hematologic malignancies. Severe side effects include cytokine release syndrome (CRS) and immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome (ICANS), but prolonged cytopenia has also been reported. The underlying mechanism for prolonged cytopenia is poorly understood so far. Cases: Severe pancytopenia with grade 2-3 anemia was marked 2–3 months after treatment. Laboratory evaluation revealed undetectable levels of haptoglobin with increased reticulocyte counts. Coomb's tests were negative, no schistocytes were detected on blood smear, and infectious causes were ruled out. Increased erythropoiesis without lymphoma infiltration was noted on bone marrow biopsy. A spontaneous increase in haptoglobin and hemoglobin levels was observed after several weeks. For one patient, peripheral CAR-T levels were monitored over time. We observed a decline at the same time as hemoglobin levels began to rise, implying a potential causality. Conclusion: To our knowledge, we describe the first two cases of Coombs-negative hemolytic anemia after CAR-T treatment for B-cell lymphoma. We encourage routine monitoring for hemolytic anemia after CAR-T treatment and also encourage further investigations on the underlying mechanism.
Many proteins are molecular machines, whose function is dependent on multiple conformational changes that are initiated and tightly controlled through biochemical stimuli. Their mechanistic understanding calls for spectroscopy that can probe simultaneously such structural coordinates. Here we present two-colour fluorescence microscopy in combination with photoinduced electron transfer (PET) probes as a method that simultaneously detects two structural coordinates in single protein molecules, one colour per coordinate. This contrasts with the commonly applied resonance energy transfer (FRET) technique that requires two colours per coordinate. We demonstrate the technique by directly and simultaneously observing three critical structural changes within the Hsp90 molecular chaperone machinery. Our results reveal synchronicity of conformational motions at remote sites during ATPase-driven closure of the Hsp90 molecular clamp, providing evidence for a cooperativity mechanism in the chaperone’s catalytic cycle. Single-molecule PET fluorescence microscopy opens up avenues in the multi-dimensional exploration of protein dynamics and allosteric mechanisms.
Purpose
Evaluation of clinical outcome of two-weekly high-dose-rate brachytherapy boost after external beam radiotherapy (EBRT) for localized prostate cancer.
Methods
338 patients with localized prostate cancer receiving definitive EBRT followed by a two-weekly high-dose-rate brachytherapy boost (HDR-BT boost) in the period of 2002 to 2019 were analyzed. EBRT, delivered in 46 Gy (DMean) in conventional fractionation, was followed by two fractions HDR-BT boost with 9 Gy (D90%) two and four weeks after EBRT. Androgen deprivation therapy (ADT) was added in 176 (52.1%) patients. Genitourinary (GU)/gastrointestinal (GI) toxicity was evaluated utilizing the Common Toxicity Criteria for Adverse Events (version 5.0) and biochemical failure was defined according to the Phoenix definition.
Results
Median follow-up was 101.8 months. 15 (4.4%)/115 (34.0%)/208 (61.5%) patients had low-/intermediate-/high-risk cancer according to the D`Amico risk classification. Estimated 5-year and 10-year biochemical relapse-free survival (bRFS) was 84.7% and 75.9% for all patients. The estimated 5-year bRFS was 93.3%, 93.4% and 79.5% for low-, intermediate- and high-risk disease, respectively. The estimated 10-year freedom from distant metastasis (FFM) and overall survival (OS) rates were 86.5% and 70.0%. Cumulative 5-year late GU toxicity and late GI toxicity grade ≥ 2 was observed in 19.3% and 5.0% of the patients, respectively. Cumulative 5-year late grade 3 GU/GI toxicity occurred in 3.6%/0.3%.
Conclusions
Two-weekly HDR-BT boost after EBRT for localized prostate cancer showed an excellent toxicity profile with low GU/GI toxicity rates and effective long-term biochemical control.
Perikardpunktionen werden neben diagnostischen Anwendungen vor allem in Notfallsituationen, wie bei einer Perikardtamponade, eingesetzt und können dann lebensrettend sein. Unerfahrene Untersucher stellen hierbei aber einen wesent- lichen Faktor für Komplikationen oder den Behandlungserfolg dar.
Um die Perikardpunktion zu optimieren, wurde im Rahmen einer experimentellen Untersuchung die neue Technik unter Verwendung eines elektromagnetischen Nadel Tracking Systems validiert. Hierzu wurde zunächst ein Modell entwickelt um die Punktionsgenauigkeit des Systems abhängig von seinen Einflussgrößen möglichst exakt beurteilen zu können. Es zeigte sich, dass das Punktionsergebnis von mehreren Faktoren wie Punktionswinkel, -seite, Ultraschallebene, Abstand zum Ziel und Vorhandensein von Metallgegenständen abhängt.
Des Weiteren wurde ein realitätsnahes Perikardpunktionsmodell verwendet. An diesem Modell wurden Perikardergüsse unterschiedlicher Größe simuliert und anschließend Punktionen mit der Nadel durchgeführt. Im BluePhantomTM Modell wurden mithilfe des Nadel Tracking Systems von unerfahrenen Untersuchern Trefferquoten zwischen 80 und 100% erreicht, unabhängig von der Ergussgröße. Anatomisch orientierte Punktionen erreichten hingegen nur Trefferquoten zwischen 11 und 44% bei einer Ergussmenge von 250 ml (bzw. 60-80% bei 450 ml).
Das getestete Nadel Tracking System könnte somit zur Verbesserung der Perikardpunktionen beitragen. Für eine abschließende Bewertung ist eine Validierung der Methode unter klinischen Bedingungen möglich.
Soil salinity is an increasingly global problem which hampers plant growth and crop yield. Plant productivity depends on optimal water-use efficiency and photosynthetic capacity balanced by stomatal conductance. Whether and how stomatal behavior contributes to salt sensitivity or tolerance is currently unknown. This work identifies guard cell-specific signaling networks exerted by a salt-sensitive and salt-tolerant plant under ionic and osmotic stress conditions accompanied by increasing NaCl loads.
We challenged soil-grown Arabidopsis thaliana and Thellungiella salsuginea plants with short- and long-term salinity stress and monitored genome-wide gene expression and signals of guard cells that determine their function.
Arabidopsis plants suffered from both salt regimes and showed reduced stomatal conductance while Thellungiella displayed no obvious stress symptoms. The salt-dependent gene expression changes of guard cells supported the ability of the halophyte to maintain high potassium to sodium ratios and to attenuate the abscisic acid (ABA) signaling pathway which the glycophyte kept activated despite fading ABA concentrations.
Our study shows that salinity stress and even the different tolerances are manifested on a single cell level. Halophytic guard cells are less sensitive than glycophytic guard cells, providing opportunities to manipulate stomatal behavior and improve plant productivity.
The ubiquitination of proteins serves as molecular signal to control an enormous number of physiological processes and its dysregulation is connected to human diseases like cancer. The versatility of this signal stems from the diverse ways by which ubiquitin can be attached to its targets. Thus, specificity and tight regulation of the ubiquitination are pivotal requirements of ubiquitin signaling. Ubiquitin-conjugating enzymes (E2s) act at the heart of the ubiquitination cascade, transferring ubiquitin from a ubiquitin-activating enzyme (E1) to a ubiquitin ligase (E3) or substrate. When cooperating with a RING-type E3, ubiquitin-conjugating enzymes can determine linkage specificity in ubiquitin chain formation. Our understanding of the regulation of E2 activities is still limited at a structural level.
The work described here identifies two regulation mechanisms in UBE2S, a cognate E2 of the human RING-type E3 anaphase-promoting complex/cyclosome (APC/C). UBE2S elongates ubiquitin chains on APC/C substrates in a Lys11 linkage-specific manner, thereby targeting these substrates for degradation and driving mitotic progression. In addition, UBE2S was found to have a role in DNA repair by enhancing non-homologous end-joining (NHEJ) and causing transcriptional arrest at DNA damage sites in homologous recombination (HR). Furthermore, UBE2S overexpression is a characteristic feature of many cancer types and is connected to poor prognosis and diminished response to therapy.
The first regulatory mechanism uncovered in this thesis involves the intramolecular auto-ubiquitination of a particular lysine residue (Lys+5) close to the active site cysteine, presumably through conformational flexibility of the active site region. The Lys+5-linked ubiquitin molecule adopts a donor-like, ‘closed’ orientation towards UBE2S, thereby conferring auto-inhibition. Notably, Lys+5 is a major physiological ubiquitination site in ~25% of the human E2 enzymes, thus providing regulatory opportunities beyond UBE2S. Besides the active, monomeric state and the auto-inhibited state caused by auto-ubiquitination, I discovered that UBE2S can adopt a dimeric state. The latter also provides an auto-inhibited state, in which ubiquitin transfer is blocked via the obstruction of donor binding. UBE2S dimerization is promoted by its unique C-terminal extension, suppresses auto-ubiquitination and thereby the proteasomal degradation of UBE2S.
Taken together, the data provided in this thesis illustrate the intricate ways by which UBE2S activity is fine-tuned and the notion that structurally diverse mechanisms have evolved to restrict the first step in the catalytic cycle of E2 enzymes.
African trypanosomes cause sleeping sickness in humans and nagana in cattle. These unicellular parasites are transmitted by the bloodsucking tsetse fly. In the mammalian host’s circulation, proliferating slender stage cells differentiate into cell cycle-arrested stumpy stage cells when they reach high population densities. This stage transition is thought to fulfil two main functions: first, it auto-regulates the parasite load in the host; second, the stumpy stage is regarded as the only stage capable of successful vector transmission. Here, we show that proliferating slender stage trypanosomes express the mRNA and protein of a known stumpy stage marker, complete the complex life cycle in the fly as successfully as the stumpy stage, and require only a single parasite for productive infection. These findings suggest a reassessment of the traditional view of the trypanosome life cycle. They may also provide a solution to a long-lasting paradox, namely the successful transmission of parasites in chronic infections, despite low parasitemia.
The bounded input bounded output (BIBO) stability for a nonlinear Caputo fractional system with time‐varying bounded delay and nonlinear output is studied. Utilizing the Razumikhin method, Lyapunov functions and appropriate fractional derivatives of Lyapunov functions some new bounded input bounded output stability criteria are derived. Also, explicit and independent on the initial time bounds of the output are provided. Uniform BIBO stability and uniform BIBO stability with input threshold are studied. A numerical simulation is carried out to show the system's dynamic response, and demonstrate the effectiveness of our theoretical results.
In der vorliegenden Studie wurden gesunde Neugeborene mit unterschiedlichen Hörscreeningbefunden in den Eigenschaften der Grundfrequenzkontur ihrer spontanen Weinlaute untersucht.
Ziel der vorliegenden Studie war es zu ermitteln, ob sich spontane Lautäußerungen von gesunden Neugeborenen mit einem unauffälligen Neugeborenenhörscreening (NHS) im Vergleich zu einem auffälligen NHS in den modellierten Grundfrequenzeigenschaften und der Melodielänge unterscheiden.
Im Rahmen des Projektes wurden 82 gesunde Neugeborene (2.-4. Lebenstag) rekrutiert und je nach Ergebnis des routinemäßig durchgeführten NHS in zwei Gruppen eingeteilt. Diese waren Neugeborene mit unauffälligem NHS (Gruppe NHS_TU) und Neugeborene mit auffälligem NHS (Gruppe NHS_TA). In einer Nachkontrolle nach 3 Monaten wurde überprüft, ob die Neugeborene mit einem auffälligem NHS auch alle hörgesund waren.
Es wurden insgesamt 2.330 spontane Lautäußerungen aufgenommen und quantitativ analysiert. Hierbei wurden die Melodielänge, das Minimum, das Maximum, die mittlere Grundfrequenz und der Grundfrequenzhub für jede Lautäußerung berechnet. Für jedes Neugeborene wurde ein arithmetischer Mittelwert für die analysierten Variablen gebildet und anschließend zwischen beiden Gruppen verglichen.
Die Ergebnisse der vorliegenden Studie belegen, dass sich gesunde Neugeborene mit unterschiedlichen Hörscreeningbefunden nicht signifikant in ihren Grundfrequenzeigenschaften unterscheiden. Somit konnte bestätigt werden, dass sich gesunde Neugeborene mit auffälligem NHS, welche in der Nachuntersuchung hörgesund sind (Falsch-Positiv-Getestete), die gleichen Lauteigenschaften wie Neugeborene mit unauffälligem NHS aufweisen.
Insgesamt konnte die vorliegende Studie erstmalig Eigenschaften der Grundfrequenzkontur spontaner Lautäußerungen von Neugeborenen mit einem unauffälligen NHS-Befund im Vergleich zu einem auffälligen NHS-Befund objektiv analysieren und entsprechende Referenzwerte für gesunde Neugeborene liefern. Somit wäre eine wichtige Voraussetzung dafür geschaffen, in nachfolgenden Studien zu untersuchen, ob die Melodiekontur ein potenzieller Frühindikator für eine sensorineurale Hörstörung bei Neugeborenen sein könnte.
Untersuchung der Begrenzung künstlicher Ernährung am Lebensende auf der Palliativstation der Universitätsklinik Würzburg
Hintergrund: Leitlinien empfehlen die Beendigung lebensverlängernder Interventionen am Lebensende. Wir untersuchten die Relevanz von künstlicher Ernährung und Flüssigkeitszufuhr am Lebensende in einer spezialisierten Palliativstation (SPS) und die alltägliche Praxis einschränkender Entscheidungen. Methoden: Retrospektive Analysen der Akten der verstorbenen Patienten in den Jahren 2012-2014.
Ergebnisse: 397/887 Patienten starben auf der Palliativstation (44,7%). 65/397 Patienten erhielten in den letzten 11 Tagen ihres Lebens (16,3%) entweder künstliche Ernährung (KE) oder therapeutische Flüssigkeitszufuhr (>1000 ml Flüssigkeit, FS). Bei 53/65 Patienten wurde die KE/FS mehr als 48 Stunden vor dem Tod (81,5%) und bei 8/65 Patienten kürzer als 48 Stunden vor dem Tod (12,3%) beendet. 2/65 Patienten erhielten KE und FS bis zum Tod (3,0%). Die Entscheidungsfindung bezüglich der Begrenzung von KE bzw. FS wurde in 44/65 Patientenakten (67,6%) dokumentiert. Die Entscheidungen wurden 2-4 Tage vor dem Tod bei 25/44 Patienten (56,8%), kürzer als 2 Tage vor dem Tod bei 4/44 Patienten (9,0%) und länger als 4 Tage vor dem Tod bei 15/44 Patienten (34,0%) getroffe. Als Gründe wurden angegeben: Beginn der Sterbephase (33/44, 75,0 %), Patientenwunsch (6/44, 13,6%), Nebenwirkungen (3/44, 6,8%) und andere (2/44, 4,5%) ). Bei 43/63 Patienten wurden KE und FS auf einmal beendet (68,2%) und bei 20/63 Patienten wurde es langsam über einen Zeitraum von etwa 48 Stunden beendet (31,7%). 60/65 Patienten erhielten in den letzten 11 Lebenstagen auch potenziell lebensverlängernde Medikamente (60/65, 92,3%). Bei 37/60 Patienten wurde die potenziell lebensverlängernde Medikation (LM) gleichzeitig mit der KE (61,6%) beendet, bei 21/60 Patienten wurde die LM innerhalb von 48 Stunden nach Beendigung der KE (35,0%) beendet und 2 / 65 Patienten erhielten LM bis zum Tod (3,0%), einer von ihnen zusammen mit KE. Die beiden Patienten, die KE und FS bis zum Tod erhielten, blieben kürzer als 48 Stunden auf der Palliativstation. Schlussfolgerung: Die Beendigung von KE und FS war ein relevantes Thema. Ebenso die Beendigung einer potentiell lebensverlängernden Medikation bei diesen Patienten. Auch in einem SPS-Setting ist die Sterbephase nicht leicht zu erkennen und die Entscheidungsfindung scheint Zeit zu brauchen. Ein rigoristischer Ansatz scheint nicht hilfreich zu sein.
Patellaluxationen sind eine vor allem bei jungen, aktiven Patienten häufige Verletzung komplexer Ätiologie. Die Rekonstruktion des medialen patellofemoralen Ligaments (MPFL) ist die aktuell etablierte Operationstechnik bei strecknaher patellofemoraler Instabilität, zu der in der Literatur eine Vielzahl an patellaren Fixationstechniken des autologen Sehnentransplantates beschrieben werden.
In dieser Studie wurden 71 Patienten 5 Jahre nach Rekonstruktion des MPFLs mit patellarer Fixation in Weichteiltechnik nachuntersucht und die klinischen Ergebnisse der Operationsmethode und die Zufriedenheit der Patienten ermittelt.
Dafür wurde die Reluxationsrate ermittelt und die Funktion der Kniegelenke im Alltag mithilfe des Kujala- und des Lysholm-Fragebogens, das Aktivitätsniveau der Patienten mit der Tegner-Aktivitätsskala erfasst. Im Rahmen einer Nachuntersuchung wurden die Beweglichkeit des Kniegelenks und die Stabilität der Kniescheibe klinisch untersucht. Die Ergebnisse wurden unter Berücksichtigung klinischer und radiologischer Risikofaktoren ausgewertet.
Die Studie ergab eine Reluxationsrate von 5,6% und ist somit vergleichbar mit der Rate anderer in der Literatur beschriebener Techniken. Die Ergebnisse der klinischen Untersuchung ergaben eine stabile ligamentäre Führung der Kniescheibe bei insgesamt guter Beweglichkeit der Kniegelenke, die Auswertung der Fragebögen zeigten signifikante Verbesserungen der Funktion der operierten Kniegelenke im Alltag bei unverändertem Aktivitätsniveau.
Im Ergebnis kann durch die vorliegende Studie belegt werden, dass durch die Rekonstruktion des MPFL mit weichteiliger patellarer Fixation langfristig gute Ergebnisse bei einer niedrigen Komplikationsrate erzielt werden können. Allerdings erhöht das Zusammentreffen verschiedener Pathologien wie eine Patella alta mit einer ausgeprägten Dysplasie der Trochlea das Risiko für eine persistierende Instabilität und eine erneute Luxation.
Hyponatriämie, definiert als Serum-Natrium < 135 mmol/l, ist ein potentiell lebensbedrohender Zustand und wird häufig bei älteren und psychiatrischen Patienten beobachtet. In den letzten Jahren wurden viele Case reports über SSRI- und SNRI- induzierte Hyponatriämien publiziert. Kardiale Veränderungen, insbesondere eine verlängerte QT-Zeit oder erhöhte Herzfrequenz, werden auch als häufig beobachtete Nebenwirkungen unter Therapie mit Antidepressiva beschrieben. Dies konnte bislang insbesondere während der Einnahme von trizyklischen Antidepressiva beobachtet werden. Oft kann der beobachtete Effekt in Zusammenhang mit der verabreichten Dosis gebracht werden. Bei der SSRI- bzw. SNRI-induzierten Hyponatriämie konnte dies bislang nicht gezeigt werden. In der Literatur lassen sich im Allgemeinen kaum Studien finden, die einen Zusammenhang der Serumkonzentration von SSRI und SNRI auf potentiell auftretende Nebenwirkungen untersucht haben. Ziel der vorliegenden Studie war zu zeigen, ob höhere Serumkonzentrationen von Citalopram, Escitalopram, Sertralin, Venlafaxin oder Duloxetin häufiger zu Hyponatriämien bzw. Verlängerungen der QT-Zeit führen.
Hydrogele stehen als Material für den 3D-Biodruck zunehmend im Fokus aktueller Forschung, da sie aufgrund ihrer wasserhaltigen Struktur optimale Voraussetzungen für Anwendungen der Zellkultur aufweisen. Durch die Verarbeitung solcher Biotinten mittels additiver Fertigungstechniken der Biofabrikation erhofft man sich beschädigtes oder krankes Gewebe zu heilen oder zu ersetzen. Allerdings wird der Fortschritt in diesem Bereich durch einen Mangel an geeigneten Materialien gebremst, weshalb die Entwicklung neuer Biotinten von zentraler Bedeutung ist. Das Polymer GelAGE ist ein am Lehrstuhl für Funktionswerkstoffe der Medizin und Zahnheilkunde der Universität Würzburg synthetisiertes Hydrogelsystem. Zu diesem über eine Thiol-En Reaktion vernetzenden Material stehen systematische Untersuchungen der für die in vitro Zellkultur relevanten Eigenschaften noch aus. Das Ziel dieser Arbeit war daher die biologische Evaluation von GelAGE und der Vergleich mit der Biotinte Alginat-Gelatine.
Zu diesem Zweck wurden L929-Zellen für 7 Tage in verschiedenen Hydrogelzusammensetzungen in vitro kultiviert. Um die zytokompatiblen Eigenschaften in den verschiedenen Versuchsgruppen zu untersuchen, wurden die Proben mittels der in vitro Testverfahren Live/Dead Färbung, DNA-Assay, CCK-8-Assay und Phalloidin-Färbung analysiert.
Im Rahmen dieser Arbeit konnte ein Herstellungsprotokoll für das Material GelAGE etabliert werden, welches eine Grundlage für die Durchführung weiterer biologischer Experimente bietet. Das Resultat der biologischen Untersuchungen war, dass das Polymer GelAGE als zytokompatibel bewertet werden kann, es jedoch nicht die Qualität des Alginat-Gelatine Hydrogelsystems aufweist. Allerdings konnten die Eigenschaften der GelAGE Proben teilweise durch eine Modifikation mit Humanem Plättchenlysat verbessert werden. Des Weiteren konnten deutliche Unterschiede in der Zell-Material- Interaktion zwischen den verschiedenen GelAGE Varianten nachgewiesen werden.
Der erste Teil dieser Arbeit beschäftigt sich mit der "Synthese und Reaktivität sterisch anspruchsvoller Iminoborane". Dabei war es möglich, ausgehend von einem Terphenylamin geeignete Aminoborane zu synthetisieren, welche anschließend mit starken, nicht-nukleophilen Basen umgesetzt wurden. Mittels formaler HCl-Eliminierung mit LiTmp gelang auf diese Weise die Darstellung sterisch anspruchsvoller Iminoborane.
Der zweite Teil dieser Arbeit befasst sich mit der "Untersuchung von B-B-Doppelbindungen als Bestandteil konjugierter p-Systeme". Durch die Verwendung von sterisch wenig anspruchsvollen Liganden oder Boryl-Substituenten war es möglich planare Diboren-Systeme zu generieren und darüberhinaus Divinyldiborene darzustellen.
Patienten mit arterieller Hypertonie haben ein erhöhtes Risiko eine Tumorerkrankung, insbesondere Nierenzellkarzinome, zu entwickeln. Die arterielle Hypertonie ist über die Entstehung von oxidativem Stress mit der Entwicklung von DNA-Schäden verknüpft, wobei ein hochreguliertes Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS) eine entscheidende Rolle einnimmt. Das Ziel dieser Arbeit war es zum einen Hypertoniker (HypAll) und gesunde Kontrollen und zum anderen gut (HypGut) und schlecht (HypSch) eingestellte Hypertoniker unter Berücksichtigung der eingenommenen Antihypertensiva bezüglich ihrer Level an oxidativem Stress und DNA-Schäden zu vergleichen. Zusätzlich erfolgte im Rahmen einer Längsschnittanalyse der intraindividuelle Vergleich unter den Hypertonikern. Hierfür erfolgte die Bestimmung von SHp, D-ROM und 3-Nitrotyrosin als Marker für oxidativen Stress im Plasma, von 8-oxodG, 15-F2t-Isoprostan und Malondialdehyd als Marker für oxidativen Stress im Urin und von γ-H2AX und Mikrokernen als Marker für DNA-Schäden in Lymphozyten.
Dabei konnte ein erhöhter oxidativer Stress in der HypAll-Gruppe verglichen zu den Kontrollen anhand aller Marker für oxidativen Stress mit Ausnahme von Malondialdehyd festgestellt werden. Nach Altersadjustierung zeigte sich dieser Gruppenunterschied nur noch für die Proteinstressmarker SHp und 3-Nitrotyrosin signifikant. Bezüglich der Marker für DNA-Schäden ergab sich kein Unterschied zwischen HypAll und Kontrollen. Ebenso zeigte sich kein signifikanter Unterschied in den Leveln für oxidativen Stress und DNA-Schäden zwischen der HypGut- und HypSch-Gruppe. Zuletzt konnte im Rahmen der Längsschnittstudie ein positiver Zusammenhang zwischen der Entwicklung des Blutdrucks und des oxidativen Stresses anhand der Veränderung von D-ROM und des systolischen Blutdrucks beobachtet werden.
Die teils nicht-signifikanten und teils mangelnden Unterschiede zwischen HypAll und Kontrollen sowie zwischen HypGut und HypSch sind am ehesten durch das besondere Patientengut, welches sich auch grundlegend von dem anderer vergleichbarer Studien unterscheidet, erklärbar. Die Patienten mit therapieresistenter Hypertonie (TRH) zeichnen sich durch eine langjährige Einnahme zahlreicher Antihypertensiva aus. Diese, insbesondere die RAAS-wirksamen, besitzen eine über die reine Blutdrucksenkung hinausgehende antioxidative und antigenotoxische Wirkung, welche vermutlich zu einer Angleichung der Level für oxidativen Stress und DNA-Schäden geführt hat.
Um die Dynamik der Biomarker und den Einfluss der Antihypertensiva auf oxidativen Stress und DNA-Schäden besser zu verstehen, sind weitere Studien über einen längeren Beobachtungszeitraum sowie mit zusätzlich therapienaiven Hypertonikern sinnvoll. Die weitere Erforschung von Biomarkern, um sie im klinischen Alltag zur Verbesserung der Patientenbehandlung einsetzen zu können, ist notwendig.
Ionotrope Glutamatrezeptoren (iGluRs) sind ligandengesteuerte Ionenkanäle und vermitteln den Großteil der exzitatorischen Signalweiterleitung im gesamten zentralen Nervensystem. Darüber hinaus spielen iGluRs eine entscheidende Rolle bei der neuronalen Entwicklung und Funktion, einschließlich Lernprozessen und Gedächtnisbildung. Da eine Fehlfunktion dieser Rezeptoren mit zahlreichen neurodegenerativen Erkrankungen verbunden ist, stellen iGluRs zudem wichtige Zielproteine für die pharmakologische Wirkstoffentwicklung dar. Im Allgemeinen wird zwischen drei Untergruppen ionotroper Glutamatrezeptoren unterschieden, welche aufgrund ihrer Selektivität für einen bestimmten Liganden benannt sind: AMPA-, Kainate-, und NMDA-Rezeptoren. Die iGluRs jeder dieser Untergruppen bestehen in der Regel aus vier Untereinheiten, welche wiederum aus vier semiautonomen Domänen aufgebaut sind: (i) die aminoterminale Domäne (ATD), (ii) die Ligandenbindedomäne (LBD), (iii) die Transmembrandomäne (TMD) und (iv) die carboxyterminale Domäne (CTD).
Die Ligandenbindedomäne, welche wiederum aus zwei Lobes (D1 und D2) besteht und in ihrer Struktur einer Muschelschale ähnelt, vollzieht bei Bindung eines Neurotransmitters eine Konformationsänderung, wobei sie sich um den gebundenen Agonisten herumschließt. Diese Konformationsänderung der LBD wird auf die Transmembrandomäne, welche den membranüberspannenden Ionenkanal ausbildet, übertragen, was in einer Umlagerung der Transmembranhelices und infolgedessen der Öffnung des Ionenkanals resultiert. Die Konformationsänderung der LBD ist demnach die treibende Kraft, welche dem Öffnen und Schließen des Ionenkanals zugrunde liegt. Aus diesem Grund stellt die isolierte Ligandenbindedomäne, welche als lösliches Protein hergestellt werden kann, ein etabliertes Modellsystem zur Untersuchung der strukturellen und funktionellen Zusammenhänge innerhalb des Funktionsmechanismus ionotroper Glutamatrezeptoren dar.
Im Rahmen dieser Arbeit wurden die Konformationsdynamiken der in Escherichia coli-Bakterien exprimierten isolierten Ligandenbindedomänen der drei homologen Untergruppen – AMPA-, Kainate- und NMDA-Rezeptoren – sowohl als Monomer als auch als Dimer untersucht. Hierbei wurden im ungebundenen Apo-Zustand der Proteine signifikante Kinetiken im Bereich von Nanosekunden bis Mikrosekunden festgestellt, welche bei Bindung eines Agonisten sowie bei Dimerisierung erheblichen Veränderungen zeigen. Darüber hinaus wurde allosterische Kommunikation zwischen den LBDs der NMDA-Untergruppe untersucht, wobei in der Tat ein deutlicher allosterischer Effekt in Bezug auf die Konformationsdynamiken der Proteine gemessen werden konnte. Weiterhin wurde ein PET-FCS-basiertes Verfahren zur Messung der Dissoziationskonstante der Bindung eines Liganden an die LBD eines AMPA-Rezeptors entwickelt. Zuletzt wurde außerdem ermittelt, ob ein Unterschied zwischen vollen und partiellen Agonisten hinsichtlich ihres Einflusses auf die Konformationsdynamiken einer AMPA-Rezeptor LBD besteht, was nachgewiesenermaßen nicht der Fall ist.
Alle Messungen wurden auf Einzelmolekülebene auf Zeitskalen von Nanosekunden bis Millisekunden basierend auf Fluoreszenzfluktuationen unter Verwendung des photoinduzierten Elektronentransfers (PET) in Kombination mit Korrelationsspektroskopie (PET-FCS) durchgeführt. Zu diesem Zweck wurden PET-basierte Fluoreszenzsonden entwickelt, um Konformationsänderungen auf einer räumlichen Skala von einem Nanometer zu detektieren.
Durch die Experimente innerhalb dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass die PET-FCS-Methode eine vielversprechende Ergänzung zu allen bisher bestehenden Methoden zur Untersuchung der Konformationsdynamiken der Ligandenbindedomäne ionotroper Glutamatrezeptoren darstellt und daher eine aussichtsreiche Möglichkeit zur Erweiterung des zukünftigen Verständnisses der Funktionsweise von iGluRs bietet.
Hintergrund
Die E‑Zigarette erfreut sich in den letzten Jahren zunehmender Beliebtheit. Die Frage nach der Toxizität ist jedoch noch nicht eindeutig geklärt, und es herrscht global Unsicherheit im Umgang mit der E‑Zigarette.
Ziel
Ziel der vorliegenden Arbeit war es, Propylenglykol, ein Hauptbestandteil der Liquide, in Bezug auf mögliche akute Entzündungsreaktionen, zyto- und genotoxische Auswirkungen auf humane Nasenschleimhautzellen zu untersuchen.
Material und Methoden
Die Nasenschleimhautzellen wurden von zehn Probanden im Air-Liquid-Interface kultiviert und anschließend mit unterschiedlichen Konzentrationen des Propylenglykols bedampft. Die Analyse erfolgte mittels Trypanblau-Test, Comet-Assay, Mikrokerntest und IL-6- und IL-8-Sandwich-ELISA.
Ergebnis
Der Trypanblau-Test zeigte keine Reduktion der Vitalität. Im Sandwich-ELISA konnte kein Anstieg der IL-6- und IL-8-Konzentrationen nachgewiesen werden. Im Comet-Assay zeigte das Olive Tail Moment eine Schädigung im Vergleich zur Negativkontrolle in allen untersuchten Konzentrationen. Zudem zeigte sich eine dosisabhängige Schädigung. Im Mikrokerntest konnte ein Unterschied zwischen dem Reinstoff und der Negativkontrolle gefunden werden.
Schlussfolgerung
Es zeigten sich möglicherweise reparable DNS-Schädigungen im Comet-Assay. Im Mikrokerntest konnten diese nur in der Reinstoffkonzentration bestätigt werden. Es sollte ein restriktiver Umgang mit der E‑Zigarette erfolgen, bis insbesondere Langzeitstudien vorliegen. Zudem ist eine eindeutige Deklaration der Inhaltsstoffe der Liquide durch die Hersteller zu fordern, um weitergehende Schädigungspotenziale untersuchen zu können.
Bruxismus bezeichnet eine sich wiederholende Kaumuskelaktivität mit Knirschen oder Aufeinanderpressen der Zähne. Während bei Erwachsenen die Ursachen und die Pathophysiologie schon weitreichend erforscht wurden, gab es bei Kindern bislang keine systematische Untersuchung hinsichtlich des Zusammenhangs mit psychopathologischen Faktoren. Deshalb wurde unsere Studie nun erstmals mit Bruxismusmessung nach Goldstandard sowie mit normierten und validierten Fragebögen zu verschiedenen psychosozialen Dimensionen als Querschnittsuntersuchung bei 53 acht- bis zwölfjährigen Kindern durchgeführt. Besonderes Augenmerk wurde dabei auf den hypothetisierten Zusammenhang zwischen Schlafbruxismus und Angstsensitivität sowie Angstintensität gelegt. Außerdem wurde der Einfluss weiterer psychosozialer Faktoren (wie Lebensqualität, Anzahl negativer Lebensereignisse, Verhaltensauffälligkeiten, ADHS-Symptomatik, depressive Symptomatik, Zwangssymptomatik, Ticsymptomatik, Alter und Geschlecht) auf die o.g. Prädiktoren per multipler Regressionsanalyse geprüft.
Auf Basis der durchgeführten Untersuchung ergaben sich keine Hinweise auf eine Assoziation von Bruxismus zu psychosozialen Dimensionen. Die vorbeschriebenen Zusammenhänge erwiesen sich als statistisch nicht signifikant. Dies mag zum einen der Stichprobenauswahl von gesunden Kindern geschuldet sein, die weder von Bruxismus noch von anderen Faktoren vorbekannt klinisch beeinträchtigt waren. Andererseits können aber auch fehlerhafte Ausgangsüberlegungen durch nicht dem Goldstandard entsprechenden Messungen der Vorstudien zu diesem Ergebnis geführt haben. Darüber hinaus verläuft die Kindesentwicklung interindividuell sehr variabel und temporäre myofunktionelle Beeinträchtigungen können ohne Bezug zu psychischer Belastung auftreten.
Untersuchungen zur Informationsweitergabe in Familien mit erblichem Brust- und Eierstockkrebs
(2021)
Für die hier beschriebene Studie wurde ein Fragebogen erstellt, welcher von 80 Trägerinnen und Trägern einer pathogenen Mutation in den Genen BRCA1 oder BRCA2 ausgefüllt wurde. Die Befragung sollte untersuchen, ob den Befragten das Risiko ihrer Verwandten, ebenso Mutationsträger zu sein, bewusst war. Weiterhin sollte ermittelt werden, ob sie die jeweiligen Risikopersonen darüber informierten. Es zeigte sich, dass den meisten Befragten dieses Risiko bekannt war. Einigen Personen schienen jedoch nicht genau zu wissen, welche Verwandten als „Risikopersonen“ zählen. Insbesondere war nicht allen Befragten die Möglichkeit bewusst, dass auch Männer die Mutation tragen und an ihre Kinder weitergeben sowie selbst an Brustkrebs erkranken können. Weiterhin gaben mehr als ein Viertel der Befragten an, dass sie mindestens ein Familienmitglied, obwohl es ihnen als Risikoperson bekannt war, nicht informierten. Als häufigste Grund hierfür wurde mangelnder Kontakt genannt. Vor dem Hintergrund der Angaben der Befragten sowie der aktuellen Forschungslage werden in der vorliegenden Arbeit Möglichkeiten diskutiert, wie die Anzahl der informierten Angehörigen verbessert werden könnte.
Die saure Sphingomyelinase (Asm) ist ein lysosomales Enzym, das sezerniert werden kann und die Reaktion von Sphingomyelin zu Ceramid und Phosphocholin katalysiert. Seine Funktion ist bedeutsam für die Aufrechterhaltung des zellulären Lipidstoffwechsels und für die Integrität der Plasmamembran. Enzymdefekte sind an der Pathogenese von Infektionen und zahlreichen Stoffwechselerkrankungen wie z.B. der Niemann-Pick-Krankheit, Diabetes mellitus Typ II und auch an der Entstehung psychischer Erkrankungen beteiligt.
Immunologisch bedeutsam ist, dass durch Hemmung der Asm mit trizyklischen Antidepressiva (TZA) oder Serotonin-Wiederaufnahme-Inhibitoren (SSRI) die Frequenz CD4+ CD25+ Foxp3+ regulatorischer T-Zellen (Treg) der Maus erhöht wird. Grund für die Frequenzerhöhung ist jedoch nicht die Erhöhung der absoluten Treg-Zellzahl, sondern das selektive Sterben CD4+ CD25- Foxp3- konventioneller T-Zellen (Tconv). Erstaunlicherweise führt die Behandlung mit dem kompetitiven Asm-Inhibitor ARC39, einem Bisphosphonat, nicht zu diesem Effekt.
Es konnte gezeigt werden, dass IL-2 die regulatorischen T-Zellen vor dem durch Asm-Hemmung induziertem Zelltod schützt. In Abwesenheit von IL-2 gehen auch Treg-Zellen durch die Asm-Inhibition zugrunde. Treg-Zellen exprimieren konstitutiv CD25, den IL-2-Rezeptor, dessen α-Kette die Bindungsstelle von Interleukin-2 bildet. Die β- und γ-Kette des Rezeptors sind an der Bindung des Transkriptionsfaktors STAT5 beteiligt, das wiederum die Gentranskription von antiapoptotischen Proteinen wie bcl-2 und bcl-x sowie CD25 fördert. Dahingehend wurde versucht, den verantwortlichen Faktor für den Schutz von Treg-Zellen vor dem Zelltod in der IL-2-Signaltransduktion zu identifizieren. Der Transkriptionsfaktor STAT5 konnte hierbei ausgeschlossen werden. Weder die genetische Überexpression noch die Defizienz von STAT5 hatten Einfluss auf das T-Zell-Gleichgewicht. Die genauen molekularen Mechanismen der Treg-spezifischen IL-2-Protektion bleiben daher ungeklärt. Zu diskutieren sind der Einfluss von Zn2+-Ionen, Januskinasen und Mitgliedern der FoxO-Familie.
Die zugrundeliegende Hypothese, dass das spezifische Sterben konventioneller T-Zellen auf einer Erhöhung der lysosomalen Membranpermeabilität (LMP) besteht, woraufhin proapoptotisch wirksame Cathepsine ins Zytosol freigesetzt werden und Caspasen zur Auslösung von Apoptose führen, konnte nicht abschließend bestätigt werden. Jedoch wurde nachgewiesen, dass durch Inhibition von Cathepsinen das Sterben konventioneller T-Zellen in Abwesenheit von IL-2 verlangsamt wird. Eine Protektion der Tconv-Zellen durch Caspase-Inhibitoren kann nur bei hohen
60
Konzentrationen des Inhibitors ZVAD bei gleichzeitig geringer Asm-Inhibitor-Konzentration erreicht werden. In Zusammenschau der Ergebnisse müssen weitere Formen des Zelltods neben der Apoptose, etwa eine durch Asm-Inhibition induzierte Ferroptose, in Erwägung gezogen werden.
Neben dem durch Asm-Inhibition erzeugten Lipidstress begünstigt das Vorliegen von hypoxischen Bedingungen die Induktion von Zelltod. Schon das alleinige Auftreten von Hypoxie ohne den Einfluss von Asm-Inhibitoren führt zu einer Treg-Frequenzerhöhung. Der Hypoxie-induzierte Faktor HIF-1α induziert die Expression von Foxp3, wodurch die Differenzierung und Suppressivität von CD4+ CD25+ Foxp3+ Treg-Zellen gefördert wird. Der Einfluss von Hypoxie spielt womöglich vor allem in der Tumortherapie eine entscheidende Rolle. HIF-1α regt hypoxische, nicht-vaskularisierte Tumorareale zur Neovaskularisation an und bremst durch die Frequenzerhöhung regulatorischer T-Zellen die eigene Immunabwehr. Ein Abbau des Transkriptionsfaktors HIF-1α stellt somit eine therapeutische Option in der Therapie solider Tumoren dar.
Abschließend lässt sich also festhalten, dass die relative Frequenzerhöhung regulatorischer T-Zellen durch Asm-Inhibition nicht durch Apoptose erklärt werden kann, sondern alternative Erklärungsmodelle wie z.B. die Ferroptose in Betracht gezogen werden müssen. Die Protektion CD25+ regulatorischer T-Zellen beruht auf der Wirkung von IL-2 und wird durch Hypoxie positiv beeinflusst. Eine genaue Identifizierung der für den Zelltod relevanten Mechanismen ist erforderlich, um sichere therapeutische Maßnahmen im Rahmen von Infektionen und Autoimmunkrankheiten zu etablieren.
In dieser Arbeit konnte ein weiterer und möglicherweise entscheidender Schritt zur Aufklärung des Kriechmechanismus von Gips gemacht und darauf aufbauend Kriterien, Wege und Strategien aufgezeigt werden, um neue Antikriechmittelsubstanzen zu identifizieren oder vorhandene Kriechmittel gezielt zu verbessern. Die Gültigkeit und Praxistauglichkeit der Kriterien wurde exemplarisch nachgewiesen.
Die Basis der Untersuchungen wurde gelegt mit der Errichtung standardisierter Messaufbauten und Verfahren sowie Parameterauswahl für eine beschleunigte und reproduzierbare Darstellung des Kriechphänomens, wobei zunächst im Abgleich sichergestellt wurde, dass das beschleunigte Phänomen mit dem langsam über einen Zeitraum von Jahren erzeugten Phänomen deckungsgleich ist. Darauf aufbauend wurden innovative Untersuchungsmethoden entwickelt, um das Kriechverhalten zu charakterisieren und qualitativ sowie quantitativ zu analysieren. Hierzu wurde zunächst ein Aufbau und eine Messroutine entwickelt und eingeführt, um morphologische Veränderungen während des Kriechvorgangs im Rasterelektronenmikroskop nachzuverfolgen. Im Weiteren wurden Versuchsaufbauten für statische 3-Punkt-Biegeversuche in verschiedenen Lösungen realisiert und diese ergebnisabhängig optimiert. Hierdurch konnte der Einfluss der Löslichkeit von Gips in den entsprechenden Medien auf das Kriechverhalten untersuchen werden. Mittels Laserscanning-Mikroskop wurden wiederum diese Ergebnisse untermauert. Als vorherrschender Kriechmechanismus von Gips wurde damit das Abgleiten einzelner Gipskristalle bedingt durch einen Lösungs-Abscheide-Mechanismus an Orten hoher mechanischer Belastung identifiziert und bestätigt.
Background: With the availability of T-cell-directed therapy and next-generation compounds of established classes of drugs, the treatment of relapsed/refractory (r/r) myeloma is getting more complex. However, treatment options in practice are limited by availability, approval, and patient comorbidity. The aim of this article is to provide a practical approach toward the choice of treatment for r/r myeloma patients. Summary: Regarding market authorization and current guidelines, at least in Germany, most patients nowadays will have received a doublet or triplet combination as first-line therapy containing a proteasome inhibitor and an immunomodulatory drug, mostly lenalidomide. We focus on the treatment options for patients that are ineligible for (another) stem cell transplantation. We will review treatment options for relapse after first- or second-line therapy and beyond third-line. Key Messages: There is promising data supporting the efficacy and safety of triplet combinations containing anti-CD38-monoclonal antibodies (anti-CD38 mAbs) at first or second relapse in combination with next-generation compounds. For the treatment beyond third-line, comparative studies are scarce but some promising compounds are available via conditional authorization, and there is more to come in the future. We will present some early phase trials featuring promising results.
Uplink vs. Downlink: Machine Learning-Based Quality Prediction for HTTP Adaptive Video Streaming
(2021)
Streaming video is responsible for the bulk of Internet traffic these days. For this reason, Internet providers and network operators try to make predictions and assessments about the streaming quality for an end user. Current monitoring solutions are based on a variety of different machine learning approaches. The challenge for providers and operators nowadays is that existing approaches require large amounts of data. In this work, the most relevant quality of experience metrics, i.e., the initial playback delay, the video streaming quality, video quality changes, and video rebuffering events, are examined using a voluminous data set of more than 13,000 YouTube video streaming runs that were collected with the native YouTube mobile app. Three Machine Learning models are developed and compared to estimate playback behavior based on uplink request information. The main focus has been on developing a lightweight approach using as few features and as little data as possible, while maintaining state-of-the-art performance.
This paper examines situations where two vertically integrated firms consider supplying an input to an independent downstream competitor via privately observed contracts. We identify equilibria where competition in the upstream market emerges—the downstream competitor gets supplied—as well as when the downstream firm does not receive the input and is excluded from the market. The likelihood of the outcome in which the downstream firm does not get supplied depends not only on demand parameters, but also on contractual flexibility and observability. We show that when contracts are unobservable, downstream entry will occur less often. Furthermore, our results suggest that permitting contracts that enable the contracting parties to coordinate their behavior in the downstream market may improve welfare by increasing the likelihood that the downstream firm is supplied.
Eine retrospektive Analyse von kindlichen Patienten mit duodenaler Obstruktion, welche zwischen dem 01.01.2005 und dem 30.06.2020 im Universitätsklinikum Würzburg in der Abteilung für Kinderchirurgie operativ behandelt wurden. Analyse von Ursachen, Gestationsalter, Geburtsgewicht, Geburtsmodus, Begleitfehlbildungen, Diagnosestellung, operativer Versorgung und aufgetretener Komplikationen.
Duodenale Obstruktion wird meist von duodenalen Atresien und Stenosen verursacht. Es besteht eine Häufung von begleitenden Fehlbildungen wie z.B. einer Trisomie 21, urogenitalen- oder Herzfehlbildungen. Eine Mehrheit der Patienten ist frühgeboren, extreme Unreife ist jedoch selten. Es besteht eine leichte Linksverschiebung des Geburtsgewichtes zur Hypotrophie. Bei korrekter chirurgischer Therapie haben Duodenalatresien und -stenosen eine gute Prognose, welche zumeist von den Begleiterkrankungen limitiert wird.
Using Photoionization to Investigate Reactive Boron Species and the Kinetics of Hydrocarbon Radicals
(2021)
This thesis highlights the importance of isomer-selective approaches for the complete analysis of chemical processes. The method of choice is photoelectron/photoion coincidence spectroscopy, which allows simultaneous detection of electrons and ions coming from a single ionization event. Ionization techniques are sensitive and can record multiple species simultaneously, rendering them ideal tools to probe molecular transformations. Coupling these setups to synchrotron radiation allows one to analyze complex mixtures with isomer selectivity, based on ionization energies and vibrational structure in the cation, without any prior separation steps. Only few setups exist that can be used to gather these data, although their impact and applicability is growing steadily in various fields. For closed-shell species an easier and more widely used method is gas-chromatography, but most open shell species would not survive the separation process. Due to the reactivity of radicals they have to be created by selectively converting stable precursor molecules. Depending on the radical generation method different properties can be investigated ranging from thermodynamic data, over concentrations in high temperature environments, to chemical kinetics.
The first part of this thesis deals with the determination of bimolecular rate constants. Isomeric hydrocarbon radicals were generated by a high intense UV light pulses and their kinetics with oxygen was measured. The pressure dependence of different isomers in the falloff region was compared to theoretical models, and their reactivity could be explained.
The second part deals with boron containing compounds in various electronic situations. The corresponding precursors were successfully synthesized or could be bought. They were subjected to fluorine atoms in chemical reactors or destroyed pyrolytically at high temperatures. Most investigated species exhibited vibronic effects that could be elucidated using high level computations.
Squamous cell carcinomas are therapeutically challenging tumor entities. Low response rates to radiotherapy and chemotherapy are commonly observed in squamous patients and, accordingly, the mortality rate is relatively high compared to other tumor entities. Recently, targeting USP28 has been emerged as a potential alternative to improve the therapeutic response and clinical outcomes of squamous patients. USP28 is a catalytically active deubiquitinase that governs a plethora of biological processes, including cellular proliferation, DNA damage repair, apoptosis and oncogenesis. In squamous cell carcinoma, USP28 is strongly expressed and stabilizes the essential squamous transcription factor ΔNp63, together with important oncogenic factors, such as NOTCH1, c-MYC and c-JUN. It is presumed that USP28 is an oncoprotein; however, recent data suggest that the deubiquitinase also has an antineoplastic effect regulating important tumor suppressor proteins, such as p53 and CHK2. In this review, we discuss: (1) The emerging role of USP28 in cancer. (2) The complexity and mutational landscape of squamous tumors. (3) The genetic alterations and cellular pathways that determine the function of USP28 in squamous cancer. (4) The development and current state of novel USP28 inhibitors.
Purpose
The value of bladder cancer (BC) substaging into macroscopic (pT3b) and microscopic (pT3a) perivesical fat extension in lymph node (Ln)-negative patients is controversially discussed and limited evidence for prognostic relevance of additional histopathological factors in pT3 BC exists. We evaluated the prognostic value of pT3 substaging and established pathological and clinical parameters with focus on tumor invasive front (TIF) and tumor size.
Methods
Specimens of 52 patients treated with radical cystectomy (RC) for pT3 a/b muscle-invasive BC were reviewed and re-evaluated by a pathologist specialized in uropathology. Clinical variables and standard histopathologic characteristics were assessed including TIF and tumor size. Their value as prognosticators for overall survival (OS) and recurrence-free survival (RFS) was evaluated.
Results
Mean age of patients was 67.55 years. Tumors were staged pT3a in 28 patients (53.8%) and pT3b in 24 (46.8%). Median OS was 34.51 months. Median tumor size was 3.2 cm, median TIF was 11.0 mm. Differences in OS between pT3a and pT3b were not significant (p = 0.45). Carcinoma in situ (CIS) and lymphovascular invasion (LVI) were significantly associated with pT3b tumors. Univariate analysis could not identify pathological prognosticators like TIF or tumor size for OS and RFS (p for all > 0.05).
Conclusion
No significant differences in OS or RFS were observed comparing Ln-negative pT3 BC following radical cystectomy. Additional pathologic variables like TIF could not be identified as prognosticator. Relevance of pT3 BC substaging needs reevaluation in larger prospective cohorts.
Crowdsourced network measurements (CNMs) are becoming increasingly popular as they assess the performance of a mobile network from the end user's perspective on a large scale. Here, network measurements are performed directly on the end-users' devices, thus taking advantage of the real-world conditions end-users encounter. However, this type of uncontrolled measurement raises questions about its validity and reliability. The problem lies in the nature of this type of data collection. In CNMs, mobile network subscribers are involved to a large extent in the measurement process, and collect data themselves for the operator. The collection of data on user devices in arbitrary locations and at uncontrolled times requires means to ensure validity and reliability. To address this issue, our paper defines concepts and guidelines for analyzing the precision of CNMs; specifically, the number of measurements required to make valid statements. In addition to the formal definition of the aspect, we illustrate the problem and use an extensive sample data set to show possible assessment approaches. This data set consists of more than 20.4 million crowdsourced mobile measurements from across France, measured by a commercial data provider.
Land Surface Temperature (LST) is an important parameter for tracing the impact of changing climatic conditions on our environment. Describing the interface between long- and shortwave radiation fluxes, as well as between turbulent heat fluxes and the ground heat flux, LST plays a crucial role in the global heat balance. Satellite-derived LST is an indispensable tool for monitoring these changes consistently over large areas and for long time periods. Data from the AVHRR (Advanced Very High-Resolution Radiometer) sensors have been available since the early 1980s. In the TIMELINE project, LST is derived for the entire operating period of AVHRR sensors over Europe at a 1 km spatial resolution. In this study, we present the validation results for the TIMELINE AVHRR daytime LST. The validation approach consists of an assessment of the temporal consistency of the AVHRR LST time series, an inter-comparison between AVHRR LST and in situ LST, and a comparison of the AVHRR LST product with concurrent MODIS (Moderate Resolution Imaging Spectroradiometer) LST. The results indicate the successful derivation of stable LST time series from multi-decadal AVHRR data. The validation results were investigated regarding different LST, TCWV and VA, as well as land cover classes. The comparisons between the TIMELINE LST product and the reference datasets show seasonal and land cover-related patterns. The LST level was found to be the most determinative factor of the error. On average, an absolute deviation of the AVHRR LST by 1.83 K from in situ LST, as well as a difference of 2.34 K from the MODIS product, was observed.
Einleitung
Als Alternative zu chirurgischen Maßnahmen stellt eine Wurzelkanalbehandlung eine zahnerhaltende Therapie dar, die nach mehr als sechs Jahren eine Überlebensrate des Zahns von 84% aufweist (Torabinejad, Anderson et al. 2007, Tsesis, Nemkowsky et al. 2010, Zitzmann, Krastl et al. 2010). Eine qualitativ hochwertige Ausbildung legt den Grundstein, um eine suffiziente und dauerhafte Wurzelkanalbehandlung durchzuführen, weshalb ihr eine besondere Aufmerksamkeit zukommt (Lin, Rosenberg et al. 2005). In der studentischen Ausbildung von Fertigkeiten für die Wurzelkanalbehandlung haben sich zur Simulation möglichst realer Patientensituationen verschiedene Übungsmodelle etabliert, die von Plexiglasblöcken bis hin zu extrahierten echten Zähnen reichen (Perry, Bridges et al. 2015). Dank der Möglichkeiten des 3D-Drucks werden neue, 3D-gedruckte Zähne als Simulationsmodell in der Ausbildung von Studierenden der Zahnmedizin eingesetzt (Höhne and Schmitter 2019, Reymus, Fotiadou et al. 2019). Zur Ermittlung der Qualität und des Lernerfolgs anhand von 3D-gedruckten Zähnen in der endodontischen Ausbildung wurde ein Fragebogen entwickelt und validiert sowie der verwendete 3D-gedruckte Zahn evaluiert.
Material und Methoden
Zur Beantwortung der Fragestellungen fand eine Pilotierungsstudie im Wintersemester 2017/18 mit 41 Studierenden und eine Validierungsstudie im Sommersemester 2018 und Wintersemester 2018/19 mit 88 Studierenden im sechsten Fachsemester statt. In beiden Kohorten wurde die Wurzelkanalbehandlung anhand von Plexiglasblöcken, extrahierten echten Zähnen sowie mit 3D-gedruckten Zähnen geübt. Abschließend wurden die Übungsmodelle mittels Fragebogen evaluiert. Der mit einem Expertenteam erstellte Fragebogen erfasste in acht unterschiedlichen Dimensionen sowohl Personendaten, Voraussetzungen, Eigenschaften im Vergleich von 3D-gedrucktem Zahn und Plexiglasblock zu echtem Zahn, subjektives Lernergebnis, Übungsmöglichkeiten, ...
Validierung eines klinischen Data Warehouses: Einsatz und Möglichkeiten in der Viszeralchirurgie
(2021)
Einleitung: In Zeiten des digitalen Fortschritts und wachsender Speicherkapazitäten wird es möglich, immer größere Datenmengen zu verarbeiten. Gleichzeitig besteht der Wunsch, aus diesen Daten neue Informationen im Sinne des „Information retrieval“ zu gewinnen. PaDaWaN ist ein parametrisierbares Data Warehouse Framework zur effizienten Abfrage und Auswertung homogener und heterogener Datenbestände, das 2011 an der Universität Würzburg entwickelt wurde.
Methoden: Zur Validierung des Data Warehouses in der Viszeralchirurgie wurden die automatisiert generierten Daten aus PaDaWaN mit den manuell erhobenen Registerdaten des EuraHS Registers verglichen. Eingeschlossen wurden Patienten mit der Diagnose einer inzisionalen oder primär ventralen Hernie (n=510). Hierfür wurden Informationen zu Diagnosen, Operationen und die intraoperativ verwendeten Materialien aus strukturierten und unstrukturierten Datenquellen des CIS ausgelesen. Das Maß der Übereinstimmung wurde mittels Cohens Kappa-Koeffizienten berechnet (IBM SPSS Statistics 24).
Ergebnisse: Im Rahmen der Studie konnten Diskrepanzen zwischen strukturierten Datenquellen (ICD-10 Codes, OPS Codes) und unstrukturierten Datenquallen (Arztbriefe, Operationsberichte) aufgedeckt werden. Unstimmigkeiten in der ICD-10 Klassifikation für primär ventrale und inzisionale Hernien führten zu einer deutlichen Unterschätzung der inzisionalen umbilikalen Hernien. Sehr gute Übereinstimmungen wurden in den Kategorien Netzimplantation in IPOM-Technik, Underlay- und Sublay-Position erreicht. Faktoren, die die Konkordanz der Datensätze beeinflussten, waren: Erfassung von Vordiagnosen, Voroperationen, mangelndes Erkennen von Negierungen und die Verwendung mehrerer Netze während einer Operation. Klassifikationen wie die "Dietz-Klassifikation" konnten automatisch erkannt und in ihre Bestandteile zerlegt werden.
Fazit: Durch die Etablierung von Data Warehousing als Plattform für die klinische Forschung können Daten in Zukunft schneller strukturiert und generiert werden. Durch die dynamische tägliche automatisierte Datenaktualisierung kann das klinische Personal Behandlungskonzepte und Ergebnisse schneller validieren und bewerten. Darüber hinaus können Empfehlungen für zukünftige medizinische Dokumentation gegeben werden, um die Informationsextraktion von PaDaWaN zu verbessern. Die Ergebnisse dieser Studie zeigen deutliche Diskrepanzen zwischen strukturierten und unstrukturierten Datenquellen. Vorhandene Register und Daten des CIS können zukünftig im Sinne einer internen Validierung verifiziert und damit manuelle Dokumentationsfehler nachhaltig aufgedeckt werden.
Bei seiner Geburt und innerhalb der ersten Lebensmonate ist der Säuglingsschädel verhältnismäßig leicht verformbar. Dies birgt die Gefahr einer unphysiologischen Verformung durch externe modellierende Kräfte. Die auf diesem Weg am häufigsten verursachte Deformation ist der Lagerungsplagiozephalus (LP).
In der vorliegenden Studie wurden 455 Säuglinge, die zunächst in drei unterschiedliche Gruppen bezüglich ihrer Kopfform unterteilt worden sind, hinsichtlich verschiedener Parameter miteinander verglichen.
Anhand des U-Heftes und einem speziell für die craniofaciale Sprechstunde des CFCW Würzburg angefertigten Fragebogen wurden Prädiktoren für die Entwicklung eines LP evaluiert. Die herausgearbeiteten prädisponierenden Faktoren waren das männliche Geschlecht, Frühgeburtlichkeit, eine unphysiologische Geburtslage, Notkaiserschnitt oder geburtshilfliche Maßnahmen, verminderte Geburtsgröße, vermindertes Geburtsgewicht und ein längerer Krankenhausaufenthalt im Anschluss an die Geburt. Als prognostisch günstiger Faktor hinsichtlich der Entwicklung einer physiologischen Schädelform konnte in der vorliegenden Studie eine längere Stilldauer bestätigt werden. Dies galt ebenso für Gabe von Flaschennahrung aus alternierenden Positionen.
Hinsichtlich der präventiven Aufklärung von Eltern Neugeborener liefert die vorliegende Studie einige wichtige Ansätze. Sie untermauert jedoch auch den hohen Bedarf an weiterer Forschung bezüglich prädisponierender Faktoren für die Entwicklung des LP. Dies kann dazu beitragen die Prävention und Früherkennung eines LP mittels flächendeckender qualitativ hochwertiger Aufklärung stetig zu verbessern und notwendig gewordene Behandlungen durch standardisierte Therapieempfehlungen zu optimieren.
Die Narbenhernie stellt eine häufige Komplikation nach Laparotomien dar. Die Therapie der Narbenhernie erfolgt mittels chirurgischer Netzimplantation. Dieses Verfahren erfordert detaillierte anatomische Kenntnisse. Dem ethischen Imperativ folgend, wurde ein kosten-effizientes Modell entwickelt, welches den humanen Situs imitiert und an dem sich eine retromuskuläre Netzimplantation durchführen lässt. Das High-Fidelity-Modell besteht zum Hauptteil aus 2-Komponenten-Silikon. Das Modell wurde entwickelt und im Rahmen dieser Studie validiert. Zur Ermittlung der Testpersonenanzahl wurde die Methodik des sequentiellen Dreieckstests genutzt. Nachdem 6 Anfänger (PJ-Studierende) und 6 Könner (Fachärzte für Viszeralchirurgie) jeweils ein Modell operiert hatten, wurde die Kontent-, die Konstrukt- und die Kriterienvalidität untersucht. Anschließend wurde das Modell und die Operationsdurchführung mit drei Methoden untersucht. Zum einen füllten die Teilnehmenden einen Fragebogen bezüglich der Realitätsnahe des Modells direkt nach der Operation aus. Außerdem bewerteten drei verblindete Bewerter die Operationen anhand des Competency assessment tool (CAT), welcher eine modifizierte Version des Fragebogens nach Miskovic darstellt, nach den folgenden Subskalen: „Instrumentengebrauch“, „Umgang mit dem Gewebe“, „Mängel und Fehler“, „Qualität des Endprodukts“. Zuletzt wurden die operierten Modelle bezüglicher der „Endergebnisse“ autopsiert und bewertet.
Die Ergebnisse zeigen, dass am SUBsON-Modell eine Narbenhernienoperation mit Netzimplantation authentisch durchgeführt werden kann. Die Testpersonen bewerteten das Modell als realitätsnah. Die Reliabilität war in allen Kategorien gut bis exzellent. Die Könner waren in allen Subskalen des CATs den Anfängern überlegen. Bei Betrachtung der Kriterienvalidität zeigte sich ein paradoxer Effekt: Bei der Präparation des Fatty Triangles erbrachten die Anfänger eine signifikant (p< 0,05) höhere Leistung als die Könner. Mögliche Erklärungen dafür sind mannigfaltig.
Die Leistungsunterschiede zwischen Anfängern und Könnern bestätigen die Konstruktvalidität von Modell und Fragebogen sowie die Realitätsnähe des Modells. In dieser Studie konnten Defizite vor allem unter Könnern bezüglich anatomischer Kenntnisse bei der Präparation des Fatty Triangles aufgezeigt werden. Das Modell kann zukünftig genutzt werden, um die Netzimplantation und die Präparation des Fatty Triangles zu üben als auch um die chirurgischen Leistungen zu evaluieren.
The clinical and preclinical research of ischemic strokes (IS) is becoming increasingly comprehensive, especially with the emerging evidence of complex thrombotic and inflammatory interactions. Within these, the blood brain barrier (BBB) plays an important role in regulating the cellular interactions at the vascular interface and is therefore the object of many IS-related questions. Consequently, valid, economic and responsible methods to define BBB integrity are necessary. Therefore, we compared the three ex-vivo setups albumin Western blot (WB), IgG WB and albumin intensity measurement (AIM) with regard to validity as well as temporal and economic efficacy. While the informative value of the three methods correlated significantly, the efficacy of the IgG WB dominated.
Freely available satellite data at Google Earth Engine (GEE) cloud platform enables vegetation phenology analysis across different scales very efficiently. We evaluated seasonal and annual phenology of the old-growth Hyrcanian forests (HF) of northern Iran covering an area of ca. 1.9 million ha, and also focused on 15 UNESCO World Heritage Sites. We extracted bi-weekly MODIS-NDVI between 2017 and 2020 in GEE, which was used to identify the range of NDVI between two temporal stages. Then, changes in phenology and growth were analyzed by Sentinel 2-derived Temporal Normalized Phenology Index. We modelled between seasonal phenology and growth by additionally considering elevation, surface temperature, and monthly precipitation. Results indicated considerable difference in onset of forests along the longitudinal gradient of the HF. Faster growth was observed in low- and uplands of the western zone, whereas it was lower in both the mid-elevations and the western outskirts. Longitudinal range was a major driver of vegetation growth, to which environmental factors also differently but significantly contributed (p < 0.0001) along the west-east gradient. Our study developed at GEE provides a benchmark to examine the effects of environmental parameters on the vegetation growth of HF, which cover mountainous areas with partly no or limited accessibility.
Das erste Ziel der vorliegenden Dissertation bestand darin, ein bereits bestehendes TOF-MS-Setup dahingehend zu erweitern, um damit Velocity Map Imaging-Experimente durchführen zu können. Dies erforderte zunächst die Konzipierung und Programmierung einiger für die Datenaufnahme, -verarbeitung und -analyse benötigter LabView-Anwendungen. Anschließend konnten erste Kalibrierexperimente an Methyliodid, in denen wichtige experimentelle Parameter identifiziert und optimiert wurden, durchgeführt werden. Außerdem gelang es dadurch, die Messgenauigkeit des Setups auf 0.7 % und dessen Auflösungsvermögen auf 4.4 % zu bestimmen, was im Bereich für VMI-Apparaturen typischer Werte liegt. Zur weiteren Überprüfung der Funktionstüchtigkeit des Setups wurde in ersten zeitaufgelösten Experimenten im Folgenden die Desaktivierung des S1-Zustands von Pyridin untersucht. Neben der Reproduktion einiger bereits literaturbekannter Resultate konnten dabei zusätzlich die im Multiphotonen-Ionisationsschritt populierten Rydberg-Zustände identifiziert werden. Anschließend wurde mit Experimenten an bisher weniger gut untersuchten organischen Aromaten und Heteroaromaten fortgefahren. Das Ziel dieser Studien lag in der Aufklärung der photoinduzierten Dynamiken der Verbindungen, wobei das zur Verfügung stehende ps-Lasersystem die Möglichkeit bot, die Desaktivierung elektronisch angeregter Zustände gezielt in Abhängigkeit von deren Schwingungsenergie zu untersuchen. Der darin bestehende Vorteil zeigte sich vor allem in Studien an Tolan und Phenanthridin, deren erste angeregte, optisch aktive Zustände am Origin Lebensdauern im ns-Bereich aufweisen, die sich mit zunehmender vibronischer Anregung jedoch auf bis zu 10 ps verringern. Als Grund dafür konnten nichtstrahlende Desaktivierungsprozesse, für deren Eintreten eine energetische Barriere überwunden werden muss, identifiziert werden. Während in Tolan nach Photoanregung ein Übergang in einen (πσ∗)-Zustand, der zur Ausbildung einer trans-bent-Struktur führt, erfolgt, ist im Falle von Phenanthridin vermutlich ein El-Sayed-erlaubter ISC-Übergang in einen 3(nπ∗)-Zustand für die drastische Verkürzung der S1-Lebensdauer verantwortlich. Ein solcher konnte weder im zu Phenanthridin isomerischen Benzo[h]quinolin, noch in dessen PAH-Muttermolekül Phenanthren beobachtet werden, was auf die höhere energetische Lage bzw. die Abwesenheit des mittels ISC populierten 3(nπ∗)-Zustands in diesen Molekülen zurückgeführt werden kann. In weiteren im Rahmen der vorliegenden Arbeit durchgeführten Experimente wurden zudem die aromatischen Moleküle Acenaphthylen und 4-(Dimethylamino)benzethin (DMABE) untersucht. Zeitaufgelöste Studien zeigten dabei, dass die Desaktivierung der S2-Zustände beider Moleküle auf der sub-ps-Zeitskala stattfindet und mit dem vorhandenen Lasersystem daher nicht aufgelöst werden kann. In Acenaphthylen erfolgt die S2-Relaxation größtenteils über einen sequentiellen IC-Mechanismus, innerhalb dem der S1-Zustand des Moleküls intermediär besetzt wird. Dessen Lebensdauer konnte am Origin auf 380 ps bestimmt werden, fällt mit steigender Schwingungsanregung jedoch auf bis zu 55 ps ab. Für die Desaktivierung des S2-Zustands von DMABE konnte hingegen ein paralleles Relaxationsmodell, in dem neben dem S1-Zustand ein weiterer elektronisch angeregter Zustand populiert wird, nachgewiesen werden. Bei diesem könnte es sich möglicherweise um einen (πσ∗)-Zustand, dessen Besetzung die Ausbildung einer trans-bent-Geometrie innerhalb der Acetylen-Einheit des Moleküls zur Folge hat, handeln. Einen weiteren großen Teil der vorliegenden Dissertation nahmen Experimente an van-der-Waals-gebundenen Clustersystemen ein. Im Fokus der Studien standen dabei Moleküle mit ausgedehnten aromatischen π-Systemen, da solche eine hohe Relevanz für verschiedene materialwissenschaftliche Forschungsgebiete besitzen. Ein Beispiel hierfür ist Tetracen, welches als Modellsystem für die Untersuchung von Singlet Fission-Prozessen angesehen wird. In Kombination mit nichtadiabatischen Surface-Hopping-Simulationen zeigten Experimente an Tetracen-Dimeren, dass nach deren S2-Anregung zunächst ein schneller S1←S2-Übergang (τ < 1 ps), gefolgt von der Ausbildung einer Excimerstruktur, stattfindet. Letztere erfolgt mit einer Zeitkonstante von 62 ps und führt zu einem Anstieg des transienten Ionensignals, wohingegen die Desaktivierung des Excimer-Zustands von einem abklingenden Signalbeitrag mit τ = 123 ps repräsentiert wird. Wenngleich über die weitere Relaxation der Excimerspezies zum gegenwärtigen Zeitpunkt keine Aussage getroffen werden kann, besteht damit die Möglichkeit, dass Excimer-Zustände als Zwischenstufe im SF-Mechanismus isolierter Tetracen-Dimere auftreten. In zeitaufgelösten Experimenten an Phenanthren-Dimeren konnte ebenfalls ein Anstieg des transienten Signals mit einer vergleichbaren Zeitkonstante von τ = 86 ps, der jedoch auf einem konstanten Signaloffset endet, gefunden werden. Dies deutet darauf hin, dass auch Phenanthren-Dimere in der Lage sind, Excimerstrukturen, die im Gegensatz zu denen des Tetracens jedoch deutlich langlebiger sind, auszubilden. Studien an den Dimerspezies der Azaphenanthrene Benzo[h]quinolin und Phenanthridin offenbarten hingegen etwas schnellere Relaxationen mit Zeitkonstanten von 15 bzw. 40 ps. Zudem zeigten beide Spezies eine stark ausgeprägte Fragmentation, sodass für deren Untersuchung auf die VMI-Detektionsmethode zurückgegriffen werden musste. Dadurch wurde deutlich, dass sich Photoionen-Imaging-Experimente hervorragend für Studien an schwach gebundenen Clustersystemen eignen, da diese die Separation verschiedener Signalbeiträge innerhalb eines betrachteten Massenkanals ermöglichen.
The differentiation of human induced pluripotent stem cells (hiPSCs) into specific cell types for disease modeling and restorative therapies is a key research agenda and offers the possibility to obtain patient-specific cells of interest for a wide range of diseases. Basal forebrain cholinergic neurons (BFCNs) play a particular role in the pathophysiology of Alzheimer’s dementia and isolated dystonias. In this work, various directed differentiation protocols based on monolayer neural induction were tested for their effectiveness in promoting a ventral telencephalic phenotype and generating BFCN. Ventralizing factors [i.e., purmorphamine and Sonic hedgehog (SHH)] were applied at different time points, time intervals, and concentrations. In addition, caudal identity was prevented by the use of a small molecule XAV-939 that inhibits the Wnt-pathway. After patterning, gene expression profiles were analyzed by quantitative PCR (qPCR). Rostro-ventral patterning is most effective when initiated simultaneously with neural induction. The most promising combination of patterning factors was 0.5 μM of purmorphamine and 1 μM of XAV-939, which induces the highest expression of transcription factors specific for the medial ganglionic eminence, the source of GABAergic inter- and cholinergic neurons in the telencephalon. Upon maturation of cells, the immune phenotype, as well as electrophysiological properties were investigated showing the presence of marker proteins specific for BFCN (choline acetyltransferase, ISL1, p75, and NKX2.1) and GABAergic neurons. Moreover, a considerable fraction of measured cells displayed mature electrophysiological properties. Synaptic boutons containing the vesicular acetylcholine transporter (VACHT) could be observed in the vicinity of the cells. This work will help to generate basal forebrain interneurons from hiPSCs, providing a promising platform for modeling neurological diseases, such as Alzheimer’s disease or Dystonia.
Zielsetzung: Das Thoraxtrauma beinhaltet Verletzungen des knöchernen Brustkorbs sowie der intrathorakalen Organe. Das operative Vorgehen erfolgt im Vergleich zur konservativen Therapie deutlich seltener, oftmals im Rahmen schwerer intrathorakaler Verletzungen sowie anhaltender respiratorischen Insuffizienz oder einer fortgeschrittenen Thoraxdeformität. Es besteht bis zum heutigen Zeitpunkt keine Einigkeit darüber, welches Patientengut genau von einer operativen Versorgung profitiert.
Methode: Es wurde eine retrospektive monozentrische Kohortenanalyse von Traumapatienten durchgeführt. Einschlusskriterium in diese Analyse war der ct-morphologisch gesicherte Nachweis einer ein- oder beidseitigen Rippenserienfraktur. Es wurden 243 Patienten eingeschlossen, welche konservativ behandelt wurden sowie 34 Patienten mit chirurgischer Rippenstabilisierung mittels Plattenosteosynthese. Es wurden demographische Daten, Verletzungsmuster, Injury Severity Score (ISS), Glasgow Coma Scale (GCS), der stationäre Verlauf sowie das Auftreten von pulmonalen Komplikationen analysiert. Um einen Selection bias in beiden Gruppen zu minimieren wurden 2 Matched-Pair Analysen durchgeführt, stratifiziert nach dem ISS (32 Paare) und dem GCS (25 Paare).
Ergebnisse: Der größte Anteil der konservativen und chirurgischen Patientenkohorte war männlich (74 vs. 76%, p= 0,727) mit einem ähnlichen Durchschnittsalter (55 ± 20 vs. 59 ± 13 Jahren, p= 0,279) und ISS (20 ± 8 vs. 21 ± 9, p= 0,211). Die chirurgische Kohorte zeigte im direkten Vergleich eine durchschnittlich höhere Rate an Rippen - und Claviculafrakturen sowie Zwerchfellrupturen. Die konservative Therapie ergab einen statistischen Vorteil in Bezug auf Gesamtverweildauer (15 ± 11 vs. 23 ± 15 Tagen, p<0,001) und Pneumonierate (4% vs. 12%, p= 0,017). Die Patientenkohorte, welche chirurgisch therapiert wurde, zeigte jedoch einen statistisch signifikant niedrigeren GCS-Wert (12 ± 4 vs. 8 ± 5, p<0,001) im Sinne einer schweren cerebralen Verletzung. Die Matched-Pair Analyse stratifiziert nach dem GCS zeigte gleiche Pneumonieraten, aber einen kürzeren Aufenthalt auf der Intensivstation (9 vs. 15 Tagen, p=0,005) mit kürzerer Beatmungsdauer (305 ± 195 Stunden vs. 143 ± 161 Stunden, p=0,003) sowie niedrigerer Tracheotomie- (64 vs. 24%, p=0,010) und Mortalitätsrate (4 vs. 12%).
Schlussfolgerung: Patienten mit schweren Rippenserienfrakturen und gleichzeitiger cerebraler Schädigung profitieren von einer chirurgischen Stabilisierung durch eine kürzere Beatmungsdauer und Intensivaufenthalt.
Das Tissue Engineering von Fettgewebe befasst sich mit der Herstellung von biologisch äquivalenten Gewebekonstrukten mit dem Ziel, diese in der Regenerativen Medizin zur Deckung von Weichteildefekten einzusetzen. Für die Ausreifung, Funktion und das Überleben von Adipozyten wurde die Bedeutung der Extrazellulärmatrix (EZM) zunehmend deutlich.18-20 Untersuchungen zur EZM und ihrer Einflussnahme auf die Adipogenese wurden bislang hauptsächlich an konventionellen zweidimensionalen Zellkulturen unter Verwendung von mesenchymalen Stammzellen aus dem Knochenmark (bone marrow-derived MSC), Präadipozyten der Mauszelllinie 3T3-L1 und intramuskulären Präadipozyten aus Rindern (bovine intramuscular preadipocytes, BIP) vorgenommen.23,56,69,76,115 Ziel dieser Arbeit war es Erkenntnisse über den Einfluss der EZM auf die adipogene Differenzierungsfähigkeit unter Verwendung von humanen mesenchymalen Stammzellen des Fettgewebes (human adipose-derived stem cells, hASC) zu gewinnen. Um in vitro eine natürlichere Mikroumgebung der Zellen zu generieren, wurde neben einer 2D Kultur vergleichend ein 3D Modell bestehend aus multizellulären Sphäroiden verwendet.84,85 Zudem war die Bestimmung eines stabilen Housekeeping-Gens notwendig, um valide Ergebnisse in qPCR-Analysen von Genexpressionsstudien zu gewährleisten.
Die Auswertung statistischer Parameter (Standardabweichung und Interquartilsbereich) sowie die Ergebnisse dreier zur Stabilitätsprüfung eingesetzten Softwares identifizierten EF1α als robustestes HKG.
Der Zusammenhang zwischen der EZM-Entwicklung und der Adipogenese wurde durch Hemmung der Kollagenentwicklung unter Verwendung von Ethyl-3,4-dihydroxybenzoat (EDHB) untersucht. Bei Betrachtung der Triglyceridsynthese mittels Histologie und quantitativer Analyse (Triglyceridassay) konnte in beiden Kultursystemen eine konzentrationsabhängige Hemmung der Adipogenese festgestellt werden. Im Unterschied zur 2D Kultur konnte der Triglyceridgehalt im 3D Modell annähernd auf das Niveau der nicht-induzierten Kontrolle gesenkt werden und damit ein tendenziell stärkerer negativer Effekt im 3D Modell demonstriert werden. In Untersuchungen zur Genexpression wurde die Expressionsrate der späten adipogenen Marker aP2 und C/EBPα maximal durch Zugabe von 0,05 mM EDHB gesenkt, wobei der Effekt in 3D erneut stärker ausgeprägt war.
Bei Betrachtung der Kollagenentwicklung zeigte sich immunhistochemisch zunächst eine Adipogenese-assoziierte Entwicklung der Kollagene I, IV und VI im 2D und 3D Modell. Durch die Zugabe von EDHB ließ sich die Kollagenbildung gleichermaßen in 2D und 3D konzentrationsabhängig inhibieren. Damit konnte ein Rückgang der Synthese von drei für die Adipozyten relevanten Kollagenen zusammen mit der Störung der adipogenen Differenzierung nachgewiesen werden. Auf mRNA-Ebene hingegen war eine unterschiedliche Expression von Kollagen I und IV nachweisbar. Für Kollagen I wurde eine Abnahme der Expression bei Differenzierung der Zellen beobachtet, während die Expressionsrate von Kollagen IV erst mit Beginn der Adipogenese gesteigert wurde. Die Genexpression der untersuchten Kollagene wurde durch EDHB nicht negativ beeinflusst.
Insgesamt weisen die Ergebnisse auf einen engen Zusammenhang der Kollagensynthese mit der Adipogenese hin. Inwieweit eine durch Zell-Matrix-Interaktionen ausgelöste Signaltransduktion und regulatorische Mechanismen in den Präadipozyten die Adipogenese beeinflussen, bleibt jedoch Gegenstand zukünftiger Forschung.
Im Rahmen neuer Therapieansätze der Arthrose versucht man mittels Tissue Engineering transplantationsfähige, hochwertige Knorpelkonstrukte zu züchten. Dabei kommen häufig auch expandierte und redifferenzierte zonenspezifische Chondrozyten-Subpopulationen zum Einsatz. Wenige Studien beschäftigten sich bisher mit dem Redifferenzierungspotential dieser Zellen und dem Effekt einer zonalen Schichtung unter verschiedenen Kulturbedingungen. In dieser Arbeit konnten Ähnlichkeiten im Phänotyp sowie der Chondrogenese der redifferenzierten Zellen zu den jeweiligen Subpopulationen in nativem Knorpel nachgewiesen werden. Sowohl die zonale Schichtung als auch Veränderungen im Studienprotokoll zeigten sich als entscheidende Einflussfaktoren auf das Zellverhalten. Die Frage nach den optimalen Kulturbedingungen stellt die Forschung jedoch weiterhin vor eine große Herausforderung.
Eine suffiziente postoperative Schmerztherapie ist aus ökonomischen und medizinischen Gründen unerlässlich. Am Studienstandort kommt bisher ein diskontinuierliches Schmerzmanagement zum Einsatz, bei dem die Patienten nach operativen Schultereingriffen wiederholt zwei- bis dreimal täglich über einen ISK eine höhere Dosis Ropivacain verabreicht bekommen. Aufgrund der klinikinternen Personal- und Organisationsstruktur kann keine 24stündige Analgesie mittels Lokalanästhetikum sichergestellt werden und die Versorgungslücken müssen durch eine systemische Bedarfsmedikation überbrückt werden. Die Nachteile der bisherigen Vorgehensweise begründen die Einführung einer elastomeren Schmerzpumpe, die eine kontinuierliche und patientenvermittelte Schmerzbehandlung ermöglicht. Die Studie vergleicht in einem Beobachtungszeitraum von max. 72h den Schmerzverlauf, die Häufigkeit von Nebenwirkungen durch das Lokalanästhetikum, die Anzahl der zusätzlich verabreichten Bedarfsanalgetika, die Zufriedenheit und den Kostenaufwand der beiden Analgesieverfahren. Hierzu nehmen je Vergleichsgruppe 25 Patienten an der Untersuchung teil. Hinsichtlich des Schmerzverlaufs kann bei suffizientem Therapieerfolg kein signifikanter Unterschied festgestellt werden. Dasselbe gilt auch für das Auftreten von unerwünschten Arzneimittelwirkungen. Hingegen können Bedarfsanalgetika bei dem Einsatz einer kontinuierlichen und patientenvermittelten Schmerztherapie reduziert werden. Auch die Zufriedenheit mit dem Schmerzmanagement war in dieser Stichprobe größer. Durch die Implementierung der neuen Prozessabfolge kommt es zu einer Reduzierung vieler Prozessschritte. Dennoch lassen sich bisher noch keine Gesamtkosten durch das neue Verfahren senken, wobei durch weitere Routine und evtl. weitere Optimierung der Abläufe ein mögliches zusätzliches Einsparpotenzial besteht. Abschließend wird daher auf Basis der gewonnenen Erkenntnisse empfohlen, dass mit jedem Patienten beide Ansätze besprochen werden und individuell entschieden wird, welche Therapieform für den Patienten am geeignetsten erscheint.
Die Dissertation untersucht hospitalisierte Patienten in der Kinderklinik des Universitätsklinikum Innsbruck, die wegen einer rotaviren assoziierten Gastroenteritis hospitalisiert wurden. Der Untersuchungszeitraum war von Januar 2002 bis Dezmber 2012.Untersucht wurde die Hospitalisierungsrate, Hospitalisierungsdauer, Hospitalisierungsalter, die Schwere der Erkrankung sowie eine Änderung von nosokomialen und ambulanten Erwerb vor und nach Impfeinführung im Juli 2007.
Der Zusammenbruch der intestinalen Epithelbarriere ist ein Schlüsselfaktor in der Pathogenese von Morbus Crohn. Die Mechanismen dahinter sind jedoch noch immer ungeklärt. In dieser Arbeit wurden Enteroide dahingehend untersucht, ob sie als geeignetes In-vitro-Modell zur Analyse, der in Patientenproben beobachteten Veränderungen der intestinalen Epithelbarriere dienen.
Zunächst wurden Darmproben aus Patienten mit Morbus Crohn sowie gesunden Patienten gesammelt und Enteroide aus Stammzellen der Intestinalen Krypten einiger Patientenproben generiert. Abschließend wurden die Veränderungen der intestinalen Epithelbarriere auf proteinbiochemischer Ebene in humanen Gewebeproben und Enteroiden vergleichend untersucht und analysiert.
Es kam zu tiefgreifenden Veränderungen der Expressionsmuster der analysierten Junktionsproteine in den Patientenproben. Überraschenderweise spiegelten sich diese Änderungen für alle Junktionsproteine bis auf Claudin 1 und E-Cadherin, in den aus schwer entzündetem Gewebe generierten und unstimulierten Enteroiden, wider.
Die Arbeit zeigt, dass Enteroide scheinbar einige der Veränderungen der intestinalen Epithelbarriere bei Morbus Crohn auf Proteinebene in vitro beibehalten und widerspiegeln. Auf Grundlage dieses Enteroid-Modells ist es nun möglich, neue Erkenntnisse über die Pathomechanismen des Verlusts der Integrität der intestinalen Epithelbarriere zu erlangen und neue Behandlungsstrategien zu entwickeln.
Der Vernetzungsgrad von Klebstoffen und strahlenvernetzter Kunststoffformteile beeinflusst zahlreiche Materialeigenschaften und ist von essenzieller Bedeutung für die Funktionalität von Klebeverbindungen und die Beständigkeit medizinischer Implantate.
Die zerstörungsfreie Prüfung dieser Qualitätsgröße ist von großem industriellem Interesse, aber noch nicht Stand der Technik. Die unilaterale Kernspinresonanz (uNMR) ist ein vielversprechendes Verfahren zur Lösung dieser Problematik.
In diesem Buch wird die nicht-invasive Vernetzungsgradprüfung von strahlenvernetztem UHMWPE und verschiedenen Klebstoffen mittels uNMR demonstriert. Auf Basis der guten Korrelation mit praxisrelevanten Referenzmethoden (thermisch, rheologisch, dielektrisch) wurden Vergleichsmodelle entwickelt, welche Anwendern von Klebstoffen und vernetzten Kunststoffformteilen den Einsatz der uNMR zur zerstörungsfreien Qualitätssicherung ermöglichen.
Veränderung der Ranvier’schen Schnürringarchitektur bei Patienten mit diabetischer Neuropathie
(2021)
In der Krankheitsentstehung der diabetischen Neuropathie wird die paranodale Demyelinisierung als ein möglicher Pathomechanismus diskutiert, wobei Studien mit Gewebeproben von Patienten aufgrund der Invasivität limitiert sind. In der vorliegenden Studie wurden periphere Nervenfasern in Hautbiopsien von Patienten mit diabetischer Neuropathie und in Patienten mit Diabetes mellitus ohne Neuropathie untersucht. Ziel war es, nodale und paranodale Veränderungen, wie eine Dispersion der paranodalen Proteine Caspr und Neurofascin oder der nodalen Na-Kanäle, zu detektieren und die Proben auf verlängerte Ranvier`sche Schnürringe zu untersuchen.
Es wurde die Hypothese überprüft, dass paranodale Demyelinisierungen bei Patienten mit diabetischer Neuropathie in Hautbiopsien, als minimal-invasive Methode, nachweisbar sind. Hautproben von Patienten mit Diabetes mellitus ohne Neuropathie sollten zudem in einem frühen Krankheitsstadium untersucht werden.
Für die Untersuchung konnten 35 Patienten mit einer diabetischen Neuropathie, 17 Patienten mit Diabetes mellitus und 31 Kontrollen eingeschlossen werden. Immunfluoreszenzfärbungen mit Antikörpern gegen Caspr, Neurofascin und Natrium-Kanälen wurden zur Analyse der Ranvier`schen Schnürringarchitektur durchgeführt und ausgewertet.
Eine erhöhte Anzahl an verlängerten Schnürringen, als Zeichen einer segmentalen Demyelinisierung, konnte in den Patienten mit diabetischer Neuropathie aber auch in Patienten mit Diabetes mellitus nachgewiesen werden. Weiterhin waren vermehrt Veränderungen der paranodalen Proteine, wie eine Dispersion von Caspr und Neurofascin in den Proben des Fingers der Patienten mit diabetischer Neuropathie sowie eine Dispersion von Neurofascin im Unterschenkel in beiden Patientengruppen nachweisbar. Interessanterweise waren einzelne Veränderungen auch in den gesunden Kontrollen auffindbar.
Veränderungen der Schnürringarchitektur lassen sich mithilfe der Hautbiopsie nachweisen und quantifizieren. Nodale und paranodale Veränderungen weisen auf demyelinisierende Prozesse in Patienten mit diabetischer Neuropathie hin und finden sich auch bereits in einem frühen Krankheitsstadium.
In this work, a toolbox was provided to create three-component polymer conjugates with a defined architecture, designed to bear different biocomponents that can interact with larger biological systems in biomacromolecular recognition experiments. The target architecture is the attachment of two biomolecule ‘arms’ to the alpha telechelic end point of a polymer and fixating the conjugate to the gold surface of SAW and SPR sensor chips with the polymer’s other omega chain end. This specific design of a conjugate will be implemented by using a strategy to yield novel double alpha as well as omega telechelic functionalized POx and the success of all cascade reaction steps leading to the final conjugation product will be proven through affinity measurements between covalently bound mannose and ConA. All reactions were performed on a low molecular model level first and then transferred to telechelic and also side chain functionalized polymer systems.