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- ranibizumab (1)
- reactive oxygen species (1)
- reaktive elektrophile Spezies (1)
- recruitment (1)
- regenerative Medicine (1)
- rekonstruktion (1)
- remodeling (1)
- renal (1)
- residual (1)
- resistance (1)
- resource limited setting (1)
- respiratory flexibility (1)
- respiratory pump (1)
- respiratory virus (1)
- restriction factors (1)
- reverse genetics (1)
- rheumatoid arthritis (1)
- ring-opening polymerization (1)
- risk factors (1)
- risk society (1)
- rolling and gliding mechanisms (1)
- rotational unsymmetric substituents (1)
- rotationsunsymmetrische Substituenten (1)
- rulebased analysis (1)
- sPEG (1)
- sVE-Cadherin (1)
- sacral nerve stimulation (1)
- sakrale Nervenstimulation (1)
- scaphoid non-union (1)
- schizophrenia (1)
- schmerz-assoziierte elektrisch-evozierte Potenziale (1)
- schwach koordinierende Anionen (1)
- screening (1)
- seco-NIQs-Naphthylisoindolinone (1)
- secondary prevention (1)
- selective vulnerability (1)
- selektive Vulnerabilität (1)
- self-concept (1)
- self-determination theory (1)
- sensorische Neurone (1)
- serum concentration (1)
- shRNA (1)
- shear sensor (1)
- short neuropeptide F (1)
- short-range JCT-coupling (1)
- siRNA (1)
- simple (1)
- single cell anatomy (1)
- site-specific protein modification (1)
- situation awareness (1)
- skin biopsy (1)
- skin model (1)
- skin punch biopsy (1)
- sleep (1)
- small RNA (1)
- small fiber pathology (1)
- small fiber tests (1)
- social attention (1)
- social support (1)
- soft x-ray photoemission (1)
- solubility (1)
- spacer-controlled self-assembly (1)
- specific heat (1)
- spin relaxation (1)
- sporadische Alzheimer-Demenz (1)
- starPEG (1)
- stem (1)
- stem cell transplantation (1)
- stigma (1)
- stimulationsinduzierte Plasitzität (1)
- stimulus rate (1)
- strain rate (1)
- striatal dopaminergic dysregulation (1)
- strong coupling (1)
- strong light matter coupling (1)
- strontiumdotierte Struvitschichten (1)
- structural restriction (1)
- structure elucidation (1)
- structure-activity relationship (1)
- study (1)
- substandard and falsified medicines from the Congo (1)
- subthalamic nucleus (1)
- sulfonylurea (1)
- super-resolution fluorescence microscopy (1)
- supercritical solvents (1)
- superficial emg (1)
- superkritische Lösungsmittel (1)
- supportive care (1)
- suppressor cells (1)
- surface functionalization (1)
- surface plasmon (1)
- surgical proficiency level (1)
- sweat osmolality (1)
- sweat secretion rate (1)
- synapses (1)
- synthetic biology (1)
- systematic drug targeting (1)
- targeted therapy (1)
- telemedicine (1)
- therapeutic drug monitoring (1)
- therapy simulation (1)
- thermoregulation (1)
- thiol-ene (1)
- time-resolved spectroscopy (1)
- tobramycin (1)
- topological insulator (1)
- total synthesis (1)
- traducianism (1)
- transcriptome (1)
- transfection (1)
- transgenes Modell (1)
- transient absorption (1)
- transition metall dichalcogenide monolayer (1)
- triquinacene derivatives (1)
- tumour (1)
- two-component (1)
- ubiquitin (1)
- uneventful initial battery lifespan (1)
- unnecessary alarm (1)
- user convenience (1)
- utilization (1)
- vascularization (1)
- verbrückende Carbene (1)
- verdünnt magnetische Halbleiter (1)
- vessel wall resident stem cells (1)
- viability (1)
- vigilance (1)
- virus (1)
- viscisity (1)
- vocational education (1)
- vokale Regelleistung (1)
- vorsprachliche Entwicklung (1)
- washed platelets (1)
- waste sorting (1)
- wound healing (1)
- yH2AX-Foci (1)
- zeitaufgelöste Spektroskopie (1)
- zielgerichtete Behandlung (1)
- zielgerichtete Therapien (1)
- zooming (1)
- Ängstliche Depression (1)
- Ärztinnen (1)
- État d'Imo (1)
- ältere Menschen (1)
- β-Aminopropionitril (1)
- β3 adrenergic receptor (1)
Institute
- Graduate School of Life Sciences (69)
- Theodor-Boveri-Institut für Biowissenschaften (23)
- Physikalisches Institut (19)
- Institut für Pharmazie und Lebensmittelchemie (18)
- Medizinische Klinik und Poliklinik I (17)
- Institut für Organische Chemie (15)
- Kinderklinik und Poliklinik (14)
- Klinik und Poliklinik für Psychiatrie, Psychosomatik und Psychotherapie (12)
- Klinik und Poliklinik für Allgemein-, Viszeral-, Gefäß- und Kinderchirurgie (Chirurgische Klinik I) (11)
- Lehrstuhl für Tissue Engineering und Regenerative Medizin (11)
Sonstige beteiligte Institutionen
- Bio-Imaging Center Würzburg (1)
- CAPES - Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - the development agency of the Brazilian Federal Government (1)
- DAAD - Deutscher Akademischer Austauschdienst (1)
- Deutsches Zentrum für Herzinsuffizienz (1)
- Fraunhofer Institut für Integrierte Schaltungen (IIS) (1)
- Fraunhofer-Institut für Chemische Technologie (ICT) (1)
- Fraunhofer-Institut für Silicatforschung ISC (1)
- Institut für Medizinische Lehre und Ausbildungsforschung, Universität Würzburg (1)
- Institut für Medizintechnik Schweinfurt (IMeS) (1)
- Institute for Biochemistry I, University of Cologne (1)
ResearcherID
- B-4606-2017 (1)
Das Akute Lungenversagen stellt ein schweres Krankheitsbild dar. Wir führten eine retrospektive Analyse an 25 Patienten durch, die einer Extrakorporalen Membranoxygenierung aufgrund eines akuten Lungenversagens zugeführt wurden. Allgemeine und ARDS-spezifische Kriterien und die Schwere des ARDS schienen keinen Einfluss auf einen Therapieerfolg zu haben. Die Mehrzahl der nicht-überlebenden Patienten verstarb an einem Multiorganversagen und nicht an einer Hypoxämie.
Knapp über 6 Mio. HIV-Infizierte leben in Südafrika, darunter ca. 410.000 Kin-der unter 15 Jahren. Somit ist es das am meisten von HIV betroffene Land weltweit. Seit 2004 haben die Infizierten, initiiert durch das staatliche Roll-Out Programm, kostenfrei Zugang zur HAART. Aufgrund der begrenzten Ressour-cen sind die Therapieschemata und das Patientenmonitoring eingeschränkt.
Im pädiatrischen Patientenkollektiv beinhaltete die Erstlinien-Therapie zum Zeitpunkt dieser Untersuchung Stavudin und Azidothymidin - beides ältere Medikamente, die eng mit der Entwicklung eines Lipodystrophie-Syndroms verknüpft werden. Das Lipodystrophie-Syndrom fasst verschiedene Fettumverteilungsstörungen (die Lipoatrophie und Lipohypertrophie) sowie Fettstoffwechselstörungen zusammen. Neben erheblichen Auswirkungen auf die Compliance der Patienten fürchtet man frühzeitig kardiovaskuläre Komplikationen. Die geschätzte Prävalenz dieses Syndroms bei HIV-positiven Kindern beträgt circa 30% und erlangt so besondere Relevanz.
Aufgrund der mangelnden Reversibilität der Fettumverteilung ist eine frühzeitige Diagnose, gefolgt von einer therapeutischen Maßnahme entscheidend. Die Diagnose des Lipodystrophie-Syndroms erfolgt in der Regel durch einen pädiatrischen HIV-Spezialisten; an apparativen Untersuchungsmethoden stehen DEXA-Scans und Einzelschicht-CT-Aufnahmen zur Verfügung. In Südafrika können diese Untersuchungen, außerhalb von Forschungseinrichtungen, aufgrund der begrenzten finanziellen Mittel nicht durchgeführt werden und auch die Anzahl der pädiatrischen HIV-Spezialisten ist begrenzt. Daher ist es von großer Bedeutung, ein einfaches Screening-Werkzeug zu entwickeln, um das Lipodystrophie-Syndrom auch in Ressourcen-armen Gebieten frühzeitig diag-nostizieren zu können.
In der vorliegenden Arbeit wurde, gerade im Hinblick auf die Entwicklung eines einfachen Lipodystrophie-Syndrom-Screening-Werkzeuges, die Vergleichbarkeit anthropometrischer Messungen bestimmt. Daneben wurden Risikofaktorenanalysen durchgeführt.
Insgesamt erfolgten hierzu an 72 HIV-positiven Kindern ausführliche anthropometrische Messungen. Die Messungen wurden jeweils von einer professionellen Ernährungsberaterin und einer eigens eingearbeiteten Medizinstudentin erfasst. Die Vergleichbarkeit wurde anhand eines gepaarten t-Testes und Intraklassenkorrelationen ermittelt. Zusätzlich erfolgte eine Datenerhebung aus den vorliegenden Patientenakten.
Die als Screening-Methode favorisierten Hautfaltendicken-Messungen zur Ermittlung des subkutanen Fettgewebes, zeigten im t-Test, bis auf die Bestim-mung der Hautfaltendicke des Abdomens und Oberschenkels, signifikante Unterschiede. Die Intraklassenkorrelation konnte jedoch für alle Messwerte eine gute bis sehr gute Übereinstimmung finden. Unter Verwendung der hier vorgestellten Daten konnten wir in einer Folgestudie zeigen, dass sich die Hautfaltendicke-Messung im Bereich des Bizeps trotzdem zur frühzeitigen Detektion einer Lipodystrophie eignen könnte, da der Einfluss der hier aufgezeigten Unterschiede nur gering ist [99]. Diese Erkenntnis hat große Relevanz und lässt hoffen, dass in Zukunft auch bei Patienten in ländlichen Gebieten Südafrikas die Diagnose eines Lipodystrophie-Syndroms frühzeitig gestellt und mit einem Medikamentenwechsel reagiert werden kann.
Anhand der z-Scores der Taillen-zu-Hüft (WHR) Verhältnisse und der Brust-zu-Arm (TAR) Verhältnisse erfolgte die Einteilung der Studienteilnehmer in Lipodystrophie-positiv und Lipodystrohie-negativ. Kleine negative Zusammen-hänge ergaben sich zwischen dem Krankheitsstadium sowie der Baseline CD4-Zellzahl und den Merkmalen einer Lipodystrophie. Ähnliche Ergebnisse sind auch in anderen Studien zu finden. Man geht davon aus, dass ein niedrigeres Krankheitsstadium mit einer besseren Compliance und somit mit einem höheren Risiko zur Entwicklung eines Lipodystrophie-Syndroms verbunden ist. Weiterhin scheint sich eine bessere immunologische Ausgangssituation protektiv auf die Entwicklung eines Lipodystrophie-Syndroms auszuwirken. Eine weitere Korrelation ergab sich außerdem zwischen der LPV/r Dosierung und dem WHR-z-Score, welches den bereits bekannten Zusammenhang zwischen der Einnahme von Proteaseinhibitoren mit der Entwicklung einer Lipohypertrophie stützt. Anhand von Kreuztabellen konnte weder für Stavudin, noch für Azidothymidin ein eindeutiger Hinweis für ein erhöhtes Risiko in der Entwicklung eines Lipodystrophie-Syndroms gefunden werden.
Die Kriterien zur Einteilung in Lipodystrophie-positiv und Lipodystrophie-negativ wurden aus zwei unabhängigen Studien übernommen und erlauben für sich genommen nicht die Diagnose einer Lipodystrophie. Die anhand dieser Einteilung vorgenommene Risikofaktorenanalyse ist deswegen nur bedingt aussagefähig, hinzu kommen die geringe Fallzahl und die heterogene Patientengruppe dieser Studie. Aufgrund der Kombinationstherapie aus mindestens drei antiretroviralen Medikamenten erschwert auch dies die Charakterisierung der Risikofaktoren für die Entwicklung eines Lipodystrophie-Syndroms. Diese ist jedoch, neben der frühen Diagnose, entscheidend um präventive Maßnahmen ergreifen zu können.
Trotz der vorhandenen Limitationen dieser Studie konnten Risikofaktoren identifiziert werden, welche sich auch in der Literaturrecherche bestätigen ließen. Aufgrund verschiedener Berichte über ein ungünstiges Nebenwirkunsgprofil, mit unter anderem hohem Risiko für die Entwicklung eines Lipodystrophie-Syndroms, wurde das Medikament Stavudin aus den südafrikanischen Therapieleitlinien herausgenommen. Weiterhin konnte eine ausreichende Verlässlichkeit der anthropometrischen Messungen gezeigt werden, welche entscheidend für die Entwicklung eines einfachen LDS-Screening-Werkzeugs ist. Diese Daten wurden 2013 im „Pediatric Infectious Disease Journal“ veröffentlicht.
Für die Zukunft wären größere Studien mit besseren diagnostischen Möglich-keiten wünschenswert, um das Lipodystrophie-Syndrom bestmöglich zu charakterisieren und Risikofaktoren zu benennen. Gerade für das pädiatrische Patientenkollektiv scheint es besonders im Hinblick auf die lebenslange Therapiedauer wichtig Medikamentennebenwirkungen frühzeitig zu erkennen, zu reduzieren und Alternativmedikamente bereitzustellen. Für ressourcenarme Länder ist dies eine besondere Herausforderung. Hier stehen nur begrenzt Ausweichmedikamente zur Verfügung.
Economists (should) care about regions! On the one hand this is true because macroeconomic shocks have vastly different effects across regions. The pressing topics of robotization
and artificial intelligence, Brexit, or U.S. tariffs will affect Würzburg differently than Berlin,
implying varying interests among its population, firms and politicians. On the other hand,
shocks in individual regions, such as inventions, bankruptcies or the attraction of a major
plant can, through trade and input-output linkages, magnify to aggregate effects of macroe-
conomic importance. Yet, regional heterogeneities in Germany and the complicated network
of linkages that connect regions are still not well documented nor understood. A fact that
is especially true for local labor markets that are of core interest to regional policy makers
and that also feature substantial heterogeneity.
This thesis provides a thorough quantification of such heterogeneities and an in-depth analysis of the sources and mechanisms that drive these differences.
Die vorliegende Doktorarbeit widmet sich als Beitrag sowohl zur Körper- bzw. Geschlechtergeschichte als auch zur Selbstzeugnisforschung autobiographischen Texten aus den 70er bis 90er Jahren des 20. Jahrhunderts, in denen gynäkologische Krebserkrankungen eine zentrale Rolle einnahmen. Dabei liegt der Schwerpunkt auf dem Vergleich von Tagebüchern dreier Frauen aus dem Deutschen Tagebucharchiv in Emmendingen – einer Ärztin, einer Lehrerin und einer Sozialpädagogin- sowie publizierten Biographien Hildegard Knefs, Maxie Wanders, Ruth Picardies und Chilly Ants in Hinblick auf Gemeinsamkeiten und Unterschiede in Aufbau, Sprache und vor allem behandelte Themen.
Dies erfolgt zunächst unter Behandlung des historischen Kontextes durch Vermittlung medizinischer Hintergründe anhand von Fachbüchern aus dem Zeitraum, politischer Umstände mit dem Schwerpunkt auf die Frauengesundheitsbewegung sowie zuletzt der gesellschaftlich-öffentlichen Situation mit dem Kernpunkt der Tabuisierung des Themas Krebs. Hieran schließt sich der Vergleich der Texte im Bezug auf verschiedene Themen an mit den zentralen Aspekten: zum Einen die Kranke bzw. Patientin als soziale Figur und ihre Beziehung zur sozialen Welt, zum Anderen ihre Sicht auf die Krankheit mit den begleitenden Themen Krankheitsbewältigung, Krankheitsgewinn sowie Gedanken im Bezug auf Sterben und Tod. Hierbei wird auch Bezug genommen auf den Einfluss der Frauengesundheitsbewegung in der Darstellung und Gewichtung der einzelnen Themen. Zuletzt erfolgt eine zusammenfassende Schlussanalyse.
Woodhouse-Sakati syndrome (WSS) is a rare multisystemic, autosomal recessive disease. The underlying cause of WSS are mutations of C2orf37 gene, which result in a truncated protein. Little is known about the function of C2orf37 (DDB1-CUL4A-associated factor 17, DCAF17) apart from it being part of the DDB1-CUL4-ROC1 E3 ubiquitin ligase complex, specifically binding directly to DDB1 and serving as a substrate recruiter for E3. There are two major isoforms of DCAF17: beta (65 kDa, 520 amino acids) and alpha (27 kDa, 240 amino acids), which is a C-terminal part of beta. The intracellular localization of the WSS protein is thought to be primarily the nucleolus. A murine ortholog protein was found to be expressed in all tissues with a relatively higher expression in the brain, liver, and skin.The aim of this work was to investigate DCAF17 in HeLa cells in more detail, in particular the redistribution of both WSS isoforms on the subcellular and -nuclear level as well as their chemical features. For these experiments, I developed, through recombinant expression and affinity purification, a specific polyclonal antibody against a WSS-epitope 493-520. Furthermore, three other specific polyclonal antibodies were obtained through affinity purification with help of commercially produced high-affinity epitope peptides.By means of these antibodies, I determined- through immunofluorescence and subcellular protein fractionation- that, apart from the redistribution of the WSS protein within the non-soluble = chromatin-bound nuclear fraction, a significant amount of both WSS isoforms is present in the soluble nuclear fraction. Indeed, treatment of purified nuclear envelopes with an increasing concentration of NaCl as well as urea confirmed a non-covalent binding of the WSS protein to the nuclear envelope with the detachment ofbeta-WSS at a lower NaCl concentration than alpha-WSS. In regard to the chromatin-bound WSS protein, I performed hydrolysis of nuclear and nucleolar extract with DNase and RNase. The results indicate that the WSS protein is bound to DNA but not RNA, with alpha-WSS being possibly located more abundantly in the nucleolus, whereas beta-WSS within other subnuclear departments. Furthermore, in all the above-mentioned experiments, a presence of an 80-kDa protein, which specifically reacted with the polyclonal high-affinity antibodies and showed similar redistribution and chemical features as alpha- and beta-WSS, was observed. In order to investigate whether this protein is a posttranslationally modified WSS isoform, I performed deglycosylation and dephosphorylation of nuclear extract, which showed no disappearance or change in abundance of the 80-kDa band on Western blot. While other ways of poststranslational modification cannot be excluded as the cause of occurrence of the 80-kDa protein, an existence of a third, yet undescribed, major isoform is also conceivable. Summarizing, this work contributed to a deeper characterization of the WSS protein, which can help future investigators in developing new experimental ideas to better understand the pathology of WSS.
Tobramycin und Colistin sind zwei Standardantibiotika bei der inhalativen Behandlung von Patienten mit zystischer Fibrose (CF), die chronisch mit Pseudomonas aeruginosa besiedelt sind. In dieser Arbeit wurde die Resistenzentwicklung von Pseudomonas aeruginosa gegen Tobramycin und Colistin bei 1844 Isolaten beobachtet. Die Pseudomonas-aeruginosa-Isolate wurden von 22 Patienten mit CF gewonnen, die eine alternierende Inhalationstherapie mit Tobramycin und Colistin erhalten hatten. Eine Tobramycinresistenz wurde bei 30,4% der Isolate und bei 72,7% der Patienten beobachtet. Im Gegensatz hierzu waren alle Isolate sensibel gegenüber Colistin, und es entwickelte auch kein Patient eine Colistin-Resistenz. In molekulargenetischen Analysen ausgewählter Pseudomonas-aeruginosa-Isolate hatte es den Anschein, dass die Patienten im Verlauf der Erkrankung jeweils nur mit einem Genotyp besiedelt waren. Zusammenfassend kann gesagt werden, dass eine Resistenzentwicklung gegen Tobramycin unter Inhalationstherapie stattfindet, während eine Resistenzentwicklung gegen Colistin die Ausnahme zu bleiben scheint.
Mammalian haloacid dehalogenase (HAD)-type phosphatases are a large and ubiquitous family of at least 40 human members. Many of them have important physiological functions, such as the regulation of intermediary metabolism and the modulation of enzyme activities, yet they are also linked to diseases such as cardiovascular or metabolic disorders and cancer.
Still, most of the mammalian HAD phosphatases remain functionally uncharacterized.
This thesis reveals novel cell biological and physiological functions of the phosphoglycolate phosphatase PGP, also referred to as AUM. To this end, PGP was functionally characterized by performing analyses using purified recombinant proteins to investigate potential protein substrates of PGP, cell biological studies using the spermatogonial cell line GC1, primary mouse lung endothelial cells and lymphocytes, and a range of biochemical techniques to characterize Pgp-deficient mouse embryos.
To characterize the cell biological functions of PGP, its role downstream of RTK- and integrin signaling in the regulation of cell migration was investigated. It was shown that PGP inactivation elevates integrin- and RTK-induced circular dorsal ruffle (CDR) formation, cell spreading and cell migration. Furthermore, PGP was identified as a negative regulator of directed lymphocyte migration upon integrin- and GPCR activation.
The underlying mechanisms were analyzed further. It was demonstrated that PGP regulates CDR formation and cell migration in a PLC- and PKC-dependent manner, and that Src family kinase activities are required for the observed cellular effects. Upon integrin- and RTK activation, phosphorylation levels of tyrosine residues 1068 and 1173 of the EGF receptor were elevated and PLCγ1 was hyper-activated in PGP-deficient cells. Additionally, PGP-inactivated lymphocytes displayed elevated PKC activity, and PKC-mediated cytoskeletal remodeling was accelerated upon loss of PGP activity. Untargeted lipidomic analyses revealed that the membrane lipid phosphatidylserine (PS) was highly upregulated in PGP-depleted cells.
These data are consistent with the hypothesis that the accumulation of PS in the plasma membrane leads to a pre-assembly of signaling molecules such as PLCγ1 or PKCs that couple the activation of integrins, EGF receptors and GPCRs to accelerated cytoskeletal remodeling.
Thus, this thesis shows that PGP can affect cell spreading and cell migration by acting as a PG-directed phosphatase.
To understand the physiological functions of PGP, conditionally PGP-inactivated mice were analyzed. Whole-body PGP inactivation led to an intrauterine growth defect with developmental delay after E8.5, resulting in a gradual deterioration and death of PgpDN/DN embryos between E9.5 and E11.5. However, embryonic lethality upon whole-body PGP inactivation was not caused by a primary defect of the (cardio-) vascular system. Rather, PGP inactivated embryos died during the intrauterine transition from hypoxic to normoxic conditions.
Therefore, the potential impact of oxygen on PGP-dependent cell proliferation was investigated. Analyses of mouse embryonic fibroblasts (MEFs) generated from E8.5 embryos and GC1 cells cultured under normoxic and hypoxic conditions revealed that normoxia (~20% O2) causes a proliferation defect in PGP-inactivated cells, which can be rescued under
hypoxic (~1% O2) conditions. Mechanistically, it was found that the activity of triosephosphate isomerase (TPI), an enzyme previously described to be inhibited by phosphoglycolate (PG) in vitro, was attenuated in PGP-inactivated cells and embryos. TPI constitutes a critical branch point between carbohydrate- and lipid metabolism because it catalyzes the isomerization of the glycolytic intermediates dihydroxyacetone phosphate (DHAP, a precursor of the glycerol backbone required for triglyceride biosynthesis) and glyceraldehyde 3’-phosphate (GADP).
Attenuation of TPI activity, likely explains the observed elevation of glycerol 3-phosphate levels and the increased TG biosynthesis (lipogenesis). Analyses of ATP levels and oxygen consumption rates (OCR) showed that mitochondrial respiration rates and ATP production were elevated in PGP-deficient cells in a lipolysis-dependent manner. However under hypoxic conditions (which corrected the impaired proliferation of PGP-inactivated cells), OCR and ATP production was indistinguishable between PGP-deficient and PGP-proficient cells. We therefore propose that the inhibition of TPI activity by PG accumulation due to loss of PGP activity shifts cellular bioenergetics from a pro-proliferative, glycolytic metabolism to a lipogenetic/lipolytic metabolism.
Taken together, PGP acts as a metabolic phosphatase involved in the regulation of cell migration, cell proliferation and cellular bioenergetics. This thesis constitutes the basis for further studies of the interfaces between these processes, and also suggests functions of PGP for glucose and lipid metabolism in the adult organism.
The aim of the work was the development of thiol-ene cross-linked hydrogels based on functionalized poly(glycidol)s (PG) and hyaluronic acid (HA) for extrusion based 3D bioprinting. Additionally, the functionalization of the synthesized PG with peptides and the suitability of these polymers for physically cross-linked gels were investigated, in a proof of principle study in order to demonstrate the versatile use of PG polymers in hydrogel development.
First, the precursor polymers of the different hydrogel systems were synthesized. For thiol-ene cross-linked hydogels, linear allyl-functionalized PG (P(AGE-co-G)) and three different thiol-(SH-)functionalized polymers, ester-containing PG-SH (PG SHec), ester-free PG-SH (PG-SHef) and HA-SH were synthesized and analysed, The degree of functionalization of these polymers was adjustable.
For physically cross-linked hydrogels, peptide-functionalized PG (P(peptide-co-G)), was synthesized through polymer analogue thiol-ene modification of P(AGE-co-G).
Subsequently, thiol-ene cross-linked hydrogels were prepared with the synthesized thiol- and allyl-functionalized polymers. Depending on the origin of the used polymers, two different systems were obtained: on the one hand synthetic hydrogels consisting of PG-SHec/ef and P(AGE-co-G) and on the other hand hybrid gels, consisting of HA-SH and P(AGE-co-G). In synthetic gels, the degradability of the gels was determined by the applied PG-SH. The use of PG-SHec resulted in hydrolytically degradable hydrogels, whereas the cross-linking with PG-SHef resulted in non-degradable gels.
The physical properties of these different hydrogel systems were determined by swelling, mechanical and diffusion studies and subsequently compared among each other. In swelling studies the differences of degradable and non-degradable synthetic hydrogels as well as the differences of synthetic compared to hybrid hydrogels were demonstrated.
Next, the stiffness and the swelling ratios (SR) of the established hydrogel systems were examined in dependency of different parameters, such as incubation time, polymer concentration and UV irradiation. In general, these measurements revealed the same trends for synthetic and hybrid hydrogels: an increased polymer concentration as well as prolonged UV irradiation led to an increased network density. Moreover, it was demonstrated that the incorporation of additional non-bound HMW HA hampered the hydrogel cross-linking resulting in gels with decreased stiffness and increased SR. This effect was strongly dependent on the amount of additional HMW HA.
The diffusion of different molecular weight fluorescein isothiocyanate-dextran (FITC-dextran) through hybrid hydrogels (with/without HMW HA) gave information about the mesh size of these gels. The smallest FITC-dextran (4 kDa) completely diffused through both hydrogel systems within the first week, whereas only 55 % of 40 kDa and 5-10 % HMW FITC-dextrans (500 kDa and 2 MDa) could diffuse through the networks.
The applicability of synthetic and hybrid hydrogels for cartilage regeneration purpose was investigated through by biological examinations. It was proven that both gels support the survival of embedded human mesenchymal stromal cells (hMSCs) (21/28 d in vitro culture), however, the chondrogenic differentiation was significantly improved in hybrid hydrogels compared to synthetic gels. The addition of non-bound HMW HA resulted in a slightly less distinct chondrogenesis.
Lastly the printability of the established hydrogel systems was examined. Therefore, the viscoelastic properties of the hydrogel solutions were adjusted by incorporation of non-bound HMW HA. Both systems could be successfully printed with high resolution and high shape fidelity.
The introduction of the double printing approach with reinforcing PCL allowed printing of hydrogel solutions with lower viscosities. As a consequence, the amount of additional HMW HA necessary for printing could be reduced allowing successful printing of hybrid hydrogel solutions with embedded cells. It was demonstrated that the integrated cells survived the printing process with high viability measured after 21 d. Moreover, by this reinforcing technique, robust hydrogel-containing constructs were fabricated.
In addition to thiol-ene cross-linked hydrogels, hydrogel cross-linking via ionic interactions was investigated with a hybrid hydrogel based on HMW HA and peptide-functionalized PG. Rheological measurements revealed an increase in the viscosity of a 2 wt.% HMW HA solution by the addition of peptide-functionalized PG. The increase in viscosity could be attributed to the ionic interactions between the positively charge PG and the negatively charge HMW HA.
In conclusion, throughout this thesis thiol-ene chemistry and PG were introduced as promising cross-linking reaction and polymer precursor for the field of biofabrication. Furthermore, the differences of hybrid and synthetic hydrogels as well as chemically and physically cross-linked hydrogels were demonstrated.
Moreover, the double printing approach was demonstrated to be a promising tool for the fabrication of robust hydrogel-containing constructs. It opens the possibility of printing hydrogels that were not printable yet, due to too low viscosities.
The Software Defined Networking (SDN) paradigm offers network operators numerous improvements in terms of flexibility, scalability, as well as cost efficiency and vendor independence. However, in order to maximize the benefit from these features, several new challenges in areas such as management and orchestration need to be addressed. This dissertation makes contributions towards three key topics from these areas.
Firstly, we design, implement, and evaluate two multi-objective heuristics for the SDN controller placement problem. Secondly, we develop and apply mechanisms for automated decision making based on the Pareto frontiers that are returned by the multi-objective optimizers. Finally, we investigate and quantify the performance benefits for the SDN control plane that can be achieved by integrating information from external entities such as Network Management Systems (NMSs) into the control loop. Our evaluation results demonstrate the impact of optimizing various parameters of softwarized networks at different levels and are used to derive guidelines for an efficient operation.
Nanodiamant bietet in der Medizin und in der Biologie zahlreiche Anwendungsmöglichkeiten aufgrund der guten Biokompatibilität und geringen Toxizität. Durch die umfangreichen Funktionalisierungsmöglichkeiten der Oberfläche der nanometergroßen Partikel können viele unterschiedliche Wirkstoffe, Rezeptormoleküle oder Peptidsequenzen angebunden werden ,die zusammen mit Nanodiamant ein anderes, durchaus besseres Wirkprofil aufweisen als der Wirkstoff allein. Ziel dieser Arbeit war die Synthese eines pH-labilen Linkersystems, dass hydroxylhaltige Wirkstoffe kovalent bindet und zusammen mit Nanodiamant in die Zelle, in der ein saurer pH-Wert herrscht, eingeschleust werden. Über die Änderung des pH-Wertes in der Zelle soll der Wirkstoff freigesetzt werden und seine Wirkung entfalten können.
Weiterhin wurde ein pH-labiles Linkersystem auf der Basis eines Hydrazons hergestellt. Über das synthetisierte Hydrazinderivat können Wirkstoffe, die über eine Aldehyd- oder Ketonfunktion verfügen angebunden werden und pH-labil in der Zelle freigesetzt werden. Zusätzlich trägt der Nanodiamant ein kovalent angebundenes Targeting-Molekül, welches eine verbesserte Adressierung der Wirkorte gewähr¬leisten soll. Die Freisetzung wurde mittels UV-Vis-Spektroskopie detektiert und ausgewertet.
Neben der spezifischen Funktionalisierung von Nanodiamant besitzt auch die Interaktion der Nanodiamantpartikel mit biologischen Medien eine besondere Bedeutung für zukünftige biomedizinische Anwendungen. Wenn die Partikeloberfläche durch Proteinadsorption gegenüber dem Wirkort abgeschirmt wird, so kann der angebundene Wirkstoff gegebenenfalls nicht freigesetzt werden und somit nicht seine Wirkung entfalten und bleibt letztlich ungenutzt. So war es von besonderem Interesse die Wechselwirkungen von Nanodiamant in Humanserum und auch weiteren physiologischen Medien zu untersuchen. Dabei wurden sowohl freie Nanodiamantpartikel als auch solche, die auf klinisch bereits eingesetzten Gerüstmaterialien im Bereich der Therapie großer Knochendefekte adsorbiert waren, untersucht. Auch wurden die Wechselwirkungen von Nanodiamant mit der physiologischen Umgebung untersucht, die zur Agglomeration der Nanopartikel führen können. Es wurde ein unter¬schiedliches Agglomerationsverhalten der Nanodiamanten in wässriger Umgebung verglichen mit Nanodiamanten in physiologischen Medien sowie deren Stabilität im Serum beobachtet.
Durch die in dieser Arbeit vorgestellten Untersuchungen konnten wichtige Erkenntnisse zur Wechselwirkung verschieden präparierter und funktionalisierter Nanodiamanten mit physiologisch relevanten Umgebungen sowie zu stimuli-responsiven Wirkstofffreisetzung aus Nanodiamant-Konjugaten gewonnen werden. Zudem wurde mit der Untersuchung der angelagerten Proteine um Nanodiamant ein erster Schritt in Richtung eines umfassenden Verständnisses der Wechselwirkung dieses Materials mit biologischen Umgebungen unternommen. Auch wenn diese Wechselwirkungen sehr komplex sind, so sind erste Aussagen bezüglich der Art der angelagerten Proteine möglich. Erste Versuche der Stabilisierung von Nanodiamant in physiologischen Medien wurden ebenfalls erfolgreich durchgeführt und zeigen eine effiziente und einfache Möglichkeit, Nanodiamant in biologischen Medien vor der Agglomeration zu bewahren. Die im Rahmen dieser Arbeit gewonnen Erkenntnisse bezüglich mehrfacher Funktionalisierungsmöglichkeiten von Nanodiamant sowie dessen Stabilisierung in physiologischen Medien zeigen die breite Anwendungsmöglichkeit und das enorme Potential von Nanodiamant im Bereich medizinischer und biologischer Anwendungen auf.
Neben der Chemotherapie ist heutzutage auch die Hyperthermie-Behandlung eine wichtige Säule der antitumorösen Therapie. Während der sogenannten HIPEC Therapie (Hypertherme intraperitoneale Chemoperfusion) werden die beiden Arten der Therapieformen kombiniert und in der klinischen Praxis erfolgreich angewendet. Genauere Kenntnisse über die zu Grunde liegenden toxikologischen in-vitro Mechanismen könnten zu neuen Möglichkeiten in der klinischen Anwendung führen. In unserer Arbeit untersuchten wir verschiedenen Tumorzelllinien (HT29,CaCo-2,HCT116,HaCaT) in Kombination mit Cisplatin und Hyperthermie mit verschiedenen Methoden, wie zum Beispiel Mikrokerntest, Comet-Assay, Durchflusszytometrie, Vitalitätstest und mikroskopischen Analysen. Unsere Ergebnisse führten uns zu der Hypothese, dass Hyperthermie alleine zu einer sogenannte mitotic catastrophe führt und zum Absterben der Tumorzellen. Im Gegensatz dazu zeigten Tumorzellen, welche mit Cisplatin alleine oder auch in Kombination mit Hyperthermie nicht in die Mitose eintreten und daher nicht durch Apoptose in den Zelltod gehen.
Functionalization of cells, extracellular matrix components and proteins for therapeutic application
(2019)
Glycosylation is a biochemical process leading to the formation of glycoconjugates by linking glycans (carbohydrates) to proteins, lipids and various small molecules. The glycans are formed by one or more monosaccharides that are covalently attached, thus offering a broad variety depending on their composition, site of glycan linkage, length and ramification. This special nature provides an exceptional and fine tunable possibility in fields of information transfer, recognition, stability and pharmacokinetic. Due to their intra- and extracellular omnipresence, glycans fulfill an essential role in the regulation of different endogenous processes (e.g. hormone action, immune surveillance, inflammatory response) and act as a key element for maintenance of homeostasis. The strategy of metabolic glycoengineering enables the integration of structural similar but chemically modified monosaccharide building blocks into the natural given glycosylation pathways, thereby anchoring them in the carbohydrate architecture of de novo synthesized glycoconjugates. The available unnatural sugar molecules which are similar to endogenous sugar molecules show minimal perturbation in cell function and - based on their multitude functional groups - offer the potential of side directed coupling with a target substance/structure as well as the development of new biological properties. The chemical-enzymatic strategy of glycoengineering provides a valuable complement to genetic approaches.
This thesis primarily focuses on potential fields of application for glycoengineering and its further use in clinic and research. The last section of this work outlines a genetic approach, using special Escherichia coli systems, to integrate chemically tunable amino acids into the biosynthetic pathway of proteins, enabling specific and site-directed coupling with target substances. With the genetic information of the methanogen archaea, Methanosarcina barkeri, the E. coli. system is able to insert a further amino acid, the pyrrolysine, at the ribosomal site during translation of the protein. The natural stop-codon UAG (amber codon) is used for this newly obtained proteinogenic amino acid.
Chapter I describes two systems for the integration of chemically tunable monosaccharides and presents methods for characterizing these systems. Moreover, it gives a general overview of the structure as well as intended use of glycans and illustrates different glycosylation pathways. Furthermore, the strategy of metabolic glycoengineering is demonstrated. In this context, the structure of basic building blocks and the epimerization of monosaccharides during their metabolic fate are discussed.
Chapter II translates the concept of metabolic glycoengineering to the extracellular network produced by fibroblasts. The incorporation of chemically modified sugar components in the matrix provides an innovative, elegant and biocompatible method for site-directed coupling of target substances. Resident cells, which are involved in the de novo synthesis of matrices, as well as isolated matrices were characterized and compared to unmodified resident cells and matrices. The natural capacity of the matrix can be extended by metabolic glycoengineering and enables the selective immobilization of a variety of therapeutic substances by combining enzymatic and bioorthogonal reaction strategies. This approach expands the natural ability of extracellular matrix (ECM), like the storage of specific growth factors and the recruitment of surface receptors along with synergistic effects of bound substances. By the selection of the cell type, the production of a wide range of different matrices is possible.
Chapter III focuses on the target-oriented modification of cell surface membranes of living fibroblast and human embryonic kidney cells. Chemically modified monosaccharides are inserted by means of metabolic glycoengineering and are then presented on the cell surface. These monosaccharides can later be covalently coupled, by “strain promoted azide-alkyne cycloaddition“ (SPAAC) and/or “copper(I)-catalyzed azide-alkyne cycloaddition“ (CuAAC), to the target substance. Due to the toxicity of the copper catalysator in the CuAAC, cytotoxicity analyses were conducted to determine the in vivo tolerable range for the use of CuAAC on living cell systems. Finally, the efficacy of both bioorthogonal reactions was compared.
Chapter IV outlines two versatile carrier – spacer – payload delivery systems based on an enzymatic cleavable linker, triggered by disease associated protease. In the selection of carrier systems (i) polyethylene glycol (PEG), a well-studied, Food and Drug Administration approved substance and very common tool to increase the pharmacokinetic properties of therapeutic agents, was chosen as a carrier for non-targeting systems and (ii) Revacept, a human glycoprotein VI antibody, was chosen as a carrier for targeting systems. The protease sensitive cleavable linker was genetically inserted into the N-terminal region of fibroblast growth factor 2 (FGF-2) without jeopardizing protein activity. By exchanging the protease sensitive sequence or the therapeutic payload, both systems represent a promising and adaptable approach for establishing therapeutic systems with bioresponsive release, tailored to pre-existing conditions.
In summary, by site-specific functionalization of various delivery platforms, this thesis establishes an essential cornerstone for promising strategies advancing clinical application. The outlined platforms ensure high flexibility due to exchanging single or multiple elements of the system, individually tailoring them to the respective disease or target site.
In dieser Arbeit wurde ein Verfahren zur effizienten Herstellung von (−)-trans-Cannabidiol (CBD, 10), (−)-trans-Δ9-Tetrahydrocannabinol (Dronabinol, 21) und (−)-trans-Cannabidivarin (CBDV, 30) durch kontinuierliche Synthese untersucht und entwickelt.
CBD konnte durch kontinuierliche Synthese in drei Schritten aus Olivetolcarbonsäuremethylester (OM, 6) und Menthadienol G (3) mit einer Ausbeute von 41 % synthetisiert werden. Bei optimierten Bedingungen betrug die Reinheit nach Kristallisation > 99 %. Die Stereochemie konnte durch Röntgenstrukturanalyse eindeutig als 1R,6R bestimmt werden. Vorteilhaft war dabei, dass Toluol anstatt eines chlorierten Lösungsmittels verwendet werden konnte. Weitere Vorteile waren die kurze Reaktionszeit und die Tatsache, dass die Synthese bei Raumtemperatur durchgeführt werden konnte. Es konnten fünf Nebenprodukte detektiert und identifiziert werden, wovon eines Dronabinol war.
Bei optimierten Reaktionsparametern konnte eine Ausbeute an Dronabinol von 64,5 % erreicht werden. Durch Simulated Moving Bed (SMB)-Chromatographie konnte Dronabinol kontinuierlich mit einem Gehalt von > 95 % hergestellt werden. Nach der Synthese waren vier Verunreinigungen detektierbar, und zwar Olivetol (17), CBD, Exo-Tetrahydrocannabinol (Exo-THC, 23) und Δ8-Tetrahydrocannabinol (Δ8-THC, 22). Durch die SMB-Aufreinigung konnten alle Verunreinigungen auf einen monographiekonformen (USP 37) Gehalt abgereichert werden. Nach der finalen destillativen Aufarbeitung trat eine noch nicht identifizierte Verunreinigung in einem Gehalt von ca. 0,4 Flächen-% auf.
CBDV konnte durch kontinuierliche Synthese in drei Schritten aus Divarincarbonsäuremethylester (DM, 25) und Menthadienol G synthetisiert werden. Die Ausbeute betrug ca. 30 %, die Reinheit nach Kristallisation > 99 %. Es konnten fünf Nebenprodukte detektiert werden, die im Rahmen dieser Arbeit nicht weiter charakterisiert wurden.
Der Syntheseweg bietet durch Modifikation der Seitengruppen an Position 6 (R1) und Position 5 (R2) der Alkylbenzol-Gruppe Zugang zu synthetischen Cannabinoiden mit einem CBD- oder CBDV-Grundgerüst. Es wurden neun neue Cannabinoide hergestellt: 2-Hydroxyethylcannabidiolat (2-HEC, 31), 2-Hydroxypentylcannabidiolat (2 HPC, 32), Glycerylcannabidiolat (GCBD, 33), Cyclohexylcannabidiolat (CHC, 34), Hexylcannabidiolat (HC, 35), N-Methylsulfonylcannabidiolat (NMSC, 36), 2 Hydroxyethylcannabidivarinolat (2-HECBDV, 37), Cyclohexylcannabidivarinolat (CHCBDV, 38) und Hexylcannabidivarinolat (HCBDV, 39).
Die Bindungsaffinität wurde in Cannabinoid-Rezeptor-transfizierten HEK293EBNA-Zellen untersucht, die intrinsische Aktivität in CHO-Zellen, die Induktion von NF-κB (nuclear factor kappa B) sowie von NFAT (nuclear factor of activated T cells) in Jurkat-T Zellen, die Induktion proinflammatorischer Zytokine und Chemokine (Interleukin(IL)-6, IL-1β, CC Chemokinligand 2' (CCL2) und Tumornekrosefaktor(TNF)-α) auf mRNA-Ebene in RAW264.7-Makrophagen und die Expression von proinflammatorischen Zytokinen (IL-1β, IL-6, IL-8, TNF-α) und Prostaglandin E2 (PGE2) auf Proteinebene in primären humanen Monozyten.
Die CBD-Derivate zeigten eine höhere Selektivität für CB2-Rezeptoren. Die CBDV-Derivate HCBDV und CHCBDV zeigten eine spezifische Bindung an CB1- und CB2-Rezeptoren im nanomolaren Bereich. 2-HEC, 2-HPC, GCBD und NMSC wirkten als Agonisten an CB2- und als Antagonisten am CB1-Rezeptor. CHC band an CB1 und CB2 im submikromolaren Bereich und schien ein Agonist für beide Rezeptoren zu sein. 2- HECBD wirkte als Agonist auf CB2-Rezeptoren und als Antagonist auf CB1-Rezeptoren. In Jurkat-T Zellen hemmte NMSC dosisabhängig die Aktivität von NF-κB sowie von NFAT. 2-HEC, 2-HPC und GCBD hemmten die Expression von NFAT ebenfalls dosisabhängig. CHC und HC reduzierten dosisabhängig die Expression von IL-1β- und CCL2-mRNA in RAW264.7-Makrophagen. NMSC hemmte in geringeren Dosen IL-1β, CCL2 sowie TNF-α und induzierte in höheren Dosen einen starken Anstieg der IL-6-mRNA. In primären humanen Monozyten hemmten 2 HEC und GCBD konzentrationsabhängig die Synthese von IL-1β, IL-6 und TNF-α. 2-HPC hemmte dosisabhängig die Bildung von TNF-α und IL-6. HC verminderte dosisabhängig die Freisetzung von TNF-α und IL-6. NMSC steigerte die durch LPS erhöhte Freisetzung von IL-1β noch weiter, hemmte aber TNF-α, IL-8 und PGE2.
Die hier untersuchten CBD- und CBDV-Derivate sind geeignet, gezielt an Cannabinoid-Rezeptoren zu wirken. Einige der Derivate könnten als selektive CB2-Agonisten genutzt werden. Die Länge des aliphatischen Rests an R2 von CBD (Pentyl-Cannabinoiden) und CBDV (Propyl-Cannabinoiden) korrelierte nicht mit der Bindungsaffinität. Eine höhere Polarität an R1 (2-HECBDV > NMSC > GCBD > 2-HEC) schien demgegenüber die agonistische Aktivität an CB2 zu begünstigen. Um den Ergebnissen zur Beziehung zwischen Struktur und Wirkung noch mehr Bedeutung zu geben, wären weitere synthetische Derivate und deren Testung notwendig.
Pro-migratory signals mediated by the tumor microenvironment contribute to the cancer progression cascade, including invasion, metastasis and resistance to therapy. Derived from in vitro studies, isolated molecular steps of cancer invasion programs have been identified but their integration into the tumor microenvironment and suitability as molecular targets remain elusive. The purpose of the study was to visualize central aspects of tumor progression, including proliferation, survival and invasion by real-time intravital microscopy. The specific aims were to monitor the kinetics, mode, adhesion and chemoattraction mechanisms of tumor cell invasion, the involved guidance structures, and the response of invasion zones to anti-cancer therapy. To reach deeper tumor regions by optical imaging with subcellular resolution, near-infrared and infrared excited multiphoton microscopy was combined with a modified dorsal skinfold chamber model. Implanted HT-1080 fibrosarcoma and B16/F10 and MV3 melanoma tumors developed zones of invasive growth consisting of collective invasion strands that retained cell-cell contacts and high mitotic activity while invading at velocities of up to 200 μm per day. Collective invasion occurred predominantly along preexisting tissue structures, including blood and lymph vessels, collagen fibers and muscle strands of the deep dermis, and was thereby insensitive to RNAi based knockdown and/or antibody-based treatment against β1 and β3 integrins, chemokine (SDF-1/CXCL12) and growth factor (EGF) signaling. Therapeutic hypofractionated irradiation induced partial to complete regression of the tumor main mass, yet failed to eradicate the collective invasion strands, suggesting a microenvironmentally privileged niche. Whereas no radiosensitization was achieved by interference with EGFR or doxorubicin, the simultaneous inhibition of β1 and β3 integrins impaired cell proliferation and survival in spontaneously growing tumors and strongly enhanced the radiation response up to complete eradication of both main tumor and invasion strands. In conclusion, collective invasion in vivo is a robust process which follows preexisting tissue structures and is mainly independent of established adhesion and chemoattractant signaling. Due to its altered biological response to irradiation, collective invasion strands represent a microenvironmentally controlled and clinically relevant resistance niche to therapy. Therefore supportive regimens, such as anoikisinduction by anti-integrin therapy, may serve to enhance radio- and chemoefficacy and complement classical treatment regimens.