Refine
Year of publication
- 2005 (328) (remove)
Document Type
- Doctoral Thesis (313)
- Book article / Book chapter (4)
- Book (3)
- Jahresbericht (2)
- Journal article (2)
- Complete part of issue (2)
- Master Thesis (1)
- Review (1)
Language
- German (328) (remove)
Keywords
- Deutschland (12)
- Signaltransduktion (6)
- Apoptose (5)
- Myokardinfarkt (5)
- Rezeptor (5)
- Virulenz (5)
- Würzburg (5)
- apoptosis (5)
- Deutsch (4)
- Genexpression (4)
- HSM-Satztest (4)
- Kinder (4)
- Neisseria meningitidis (4)
- Ratte (4)
- Regulation (4)
- Replikation (4)
- monoclonal antibodies (4)
- monoklonale Antikörper (4)
- prevention (4)
- BMP (3)
- Calcium (3)
- Dynamik (3)
- Endothel (3)
- Escherichia coli (3)
- Infektion (3)
- Kaliumkanal (3)
- Kooperation (3)
- Maus (3)
- Pharmakokinetik (3)
- Proteine (3)
- Remodeling (3)
- Reperfusion (3)
- Staphylococcus aureus (3)
- Störlärm (3)
- antibiotics (3)
- myocardial infarction (3)
- regulation (3)
- remodeling (3)
- Adipositas (2)
- Aktiengesellschaft (2)
- Anandamid (2)
- Annual Report (2)
- Antibiotika (2)
- Antibiotikum (2)
- Antwortverhalten (2)
- Asthma (2)
- Bakterien (2)
- Bewegungsapparat (2)
- Biene (2)
- Biofilm (2)
- Calcineurin (2)
- Candida albicans (2)
- Cochlea (2)
- Cranio-Corpo-Graphie (2)
- DNA replication (2)
- DNA-Replikation (2)
- Dendritische Zelle (2)
- Diabetes mellitus (2)
- Diagnose (2)
- Diffusionsverfahren <Halbleitertechnologie> (2)
- Durchflusszytometrie (2)
- Dynamics (2)
- Elektronenspin (2)
- Endothelzellen (2)
- Englisch (2)
- Entwicklung (2)
- G-Proteine (2)
- GaAs (2)
- Gedächtnisentwicklung (2)
- Gehirn (2)
- Gen (2)
- Grundschulkind (2)
- HSM-sentence test (2)
- Haemophilus influenzae (2)
- Halbleiterlaser (2)
- Harmonic Imaging (2)
- Heterostruktur (2)
- Immunantwort (2)
- Immunreaktion (2)
- Immunsuppression (2)
- Impfstoff (2)
- Interaktion (2)
- Intravenös (2)
- Jahresbericht (2)
- Kalium (2)
- Karzinom (2)
- Leptin (2)
- Listeria monocytogenes (2)
- Lyme-Krankheit (2)
- Längsschnittstudie (2)
- MRSA (2)
- Magnetismus (2)
- Mais (2)
- Malaria (2)
- Mammographie (2)
- Masern (2)
- Meningitis (2)
- Mikrokerne (2)
- Mythos (2)
- NMR-Tomographie (2)
- Neurootologie (2)
- Nutzungsdefizit (2)
- Oberfläche (2)
- Osteoarthritis (2)
- PDZ-Domäne (2)
- Passivrauchen (2)
- Pharmakologie (2)
- Plattenepithelkarzinom (2)
- Pocahontas (2)
- Prognose (2)
- Proliferation (2)
- Prävention (2)
- Psychobiologie (2)
- RNS-Spleißen (2)
- Raman-Spektroskopie (2)
- Rechtsprechung (2)
- Rezeption (2)
- Roman (2)
- Rotatorenmanschette (2)
- SC-1 (2)
- SMFA-D (2)
- Schwindel (2)
- Screening (2)
- Sonographie (2)
- Spininjektion (2)
- Sprachaudiometrie (2)
- Sprachentwicklungsstörung (2)
- Strategieentwicklung (2)
- Studium (2)
- Synthese (2)
- Tinnitus (2)
- Transkriptom (2)
- USA (2)
- Ultraschallkontrastmittel (2)
- Universität (2)
- Universitätsbibliothek (2)
- Vergleich (2)
- Virulenzfaktor (2)
- Vorschulkind (2)
- Wuerzburg (2)
- XMCD (2)
- Zeitschrift (2)
- Zelldifferenzierung (2)
- Zellzyklus (2)
- Zinkselenid (2)
- Zytokine (2)
- background noise (2)
- binaural alternierende Sprachdarbietung nach Bocca und Calearo (2)
- binaurally alternated speech presentation according to Bocca and Calearo (2)
- biofilm (2)
- brain (2)
- calcium (2)
- cancer (2)
- children (2)
- dendritic cells (2)
- efficiency (2)
- endothelial cells (2)
- endothelium (2)
- flowcytometry (2)
- hearing (2)
- immune response (2)
- language (2)
- longitudinal study (2)
- magnetism (2)
- malignant hyperthermia (2)
- measles (2)
- memory development (2)
- meningitis (2)
- micronuclei (2)
- noise (2)
- obesity (2)
- passive smoking (2)
- potassium (2)
- prognosis (2)
- proliferation (2)
- präreplikativer Komplex (2)
- pulmonalarterieller Druck (2)
- pulmonary arterial pressure (2)
- rat (2)
- reperfusion (2)
- replication (2)
- responding pattern (2)
- semiconductor laser (2)
- signal transduction (2)
- speech audiometry (2)
- spin injection (2)
- stem cells (2)
- strategy development (2)
- therapy (2)
- ultrasound (2)
- utilization deficiency (2)
- virulence (2)
- "Random Chemistry" (1)
- - (1)
- --- (1)
- 16S (1)
- 16S rRNA (1)
- 1900 (1)
- 3-Dioxygenase (1)
- 3-dioxygenase (1)
- 4-Aminobiphenyl (1)
- 4-aminobiphenyl (1)
- 5C6 (1)
- AAA-Knochen (1)
- AAA-bone (1)
- ABC-Transporter (1)
- ACE (1)
- ACE-Hemmer (1)
- ACE-Inhibitors (1)
- AIDS (1)
- AT-1-Receptorantagonist (1)
- AT-1-Rezeptorantagonist (1)
- ATM (1)
- AWACS (1)
- Abandonment before pendency (1)
- Abciximab (1)
- Abelsche p-Gruppe (1)
- Abrieb (1)
- Abstimmung (1)
- Abstimmung <Frequenz> (1)
- Accounting (1)
- Acetylcholinesterase (1)
- Achsenlänge (1)
- Ackerbohne (1)
- Ackerschmalwand (1)
- Adhesion (1)
- Adhärenz (1)
- Afferenzen (1)
- Afternystagmus (1)
- Ah Rezeptor (1)
- Ah receptor (1)
- Aktienindex (1)
- Aktienrecht (1)
- Aktin (1)
- Alkohol (1)
- Alkoholabhängigkeit (1)
- Alkoxysilane (1)
- Allergie (1)
- Allograft rejection (1)
- Allotransplantation (1)
- Alterssicherung (1)
- Altersversorgung (1)
- Aminosäure (1)
- Aminosäuren (1)
- Amoebapor-Proteine (1)
- Amoebapores (1)
- Amplifikation (1)
- Anandamide (1)
- Angebotsstrategien (1)
- Angiogenese (1)
- Angiogenesis (1)
- Angiotensin II (1)
- Angst (1)
- Anhörung (1)
- Anisotropieenergie (1)
- Anlasswegfall (1)
- Anthracen (1)
- Anthracenderivate (1)
- Antiangiogenese (1)
- Antigen CD163 (1)
- Antigen CD22 (1)
- Antigenpresentation (1)
- Antigenpräsentation (1)
- Antiinflammatorisch (1)
- Antikörper gegen N-Protein (1)
- Antiphlogistikum (1)
- Apis mellifera (1)
- Apoplast (1)
- Apoptosis (1)
- Appearence (1)
- Appendizitis (1)
- Arabidopsis (1)
- Arteriosklerose (1)
- Arthrose (1)
- Arylamine (1)
- Arylgruppe (1)
- Arzt (1)
- Assia (1)
- Assoziationsstudie (1)
- Ataxia telangiectasia (1)
- Atemstörung (1)
- Atlas (1)
- Atorvastatin (1)
- Audiometer (1)
- Audiometrie (1)
- Aufenthalt (1)
- Aufladung (1)
- Aufmerksamkeitsverzerrung (1)
- Aufsatzsammlung (1)
- Aufsichtsrat (1)
- Auftretenshäufigkeit (1)
- Augenlid (1)
- Augenlidtumor (1)
- Aurelius Augustinus (1)
- Ausland (1)
- Auslandsentsendung (1)
- Ausländer (1)
- Ausländerstudium (1)
- Ausländischer Student (1)
- Austrian Economics (1)
- Austrian Philosophy (1)
- Auswirkung (1)
- Autoimmunität (1)
- Automatisierung (1)
- Autostimulation (1)
- Außenluftfeuchte (1)
- Außenmembranprotein Opc (1)
- Axis (1)
- B-Lymphozyt (1)
- B-Lymphozyten-Rezeptor (1)
- B-Zell-Rezeptor (1)
- B-Zellen (1)
- B-Zellen Differenzierung (1)
- B-cell differentiation (1)
- B-cell signaling (1)
- BEAM (1)
- BERAphon (1)
- BIS (1)
- BLIMP1 (1)
- BMP-2 (1)
- Bacillus megaterium (1)
- Bakteriophagen (1)
- Bandspannung (1)
- Barriere (1)
- Basal Cell Carcinoma (1)
- Basaliom (1)
- Basiocciput (1)
- Basiokziput (1)
- Basketball (1)
- Bayerischer Landkreistag (1)
- Bayern (1)
- Beethoven (1)
- Begabung (1)
- Behandlungsverfahren (1)
- Beinachse (1)
- Bericht (1)
- Berlin (1)
- Beschichtung (1)
- Beta-Zelle (1)
- Beta-Zellen (1)
- Beta-cell (1)
- Betazelle (1)
- Bettnetz (1)
- Bewegungssozialisation (1)
- Bibliographie (1)
- Bildanalyse (1)
- Bildgebung (1)
- Bildrekonstruktion (1)
- Binaural (1)
- Bindungskonstante (1)
- Binocular (1)
- Binokular (1)
- Bioassay (1)
- Biofilmbildung (1)
- Biofilmentfernung (1)
- Biohydroxylierung (1)
- Bioinformatik (1)
- Biokonversion (1)
- Biolumineszenz-Resonanzenergie-Transfer (1)
- Biomonitoring (1)
- Bispektral Index (1)
- Blimp1 (1)
- Blut-Hirn-Schranke (1)
- Blutlymphozyten (1)
- Bocca (1)
- Bolustriggerung (1)
- Bor (1)
- Borkomplexe (1)
- Boron (1)
- Borrelien (1)
- Borreliosis (1)
- Brain Electrical Activity Mapping (1)
- Brentano (1)
- Bronchial-Carcinom (1)
- Brustimplantate (1)
- Brut (1)
- Brutbiologie (1)
- Bundeswehr (1)
- Bush encroachment (1)
- Butyrat (1)
- Butyrate (1)
- C/EBP-Beta (1)
- CABG-operation (1)
- CB Receptor (1)
- CB Rezeptor (1)
- CB1 Rezeptor (1)
- CB1 receptor (1)
- CCI (1)
- CD163 (1)
- CD22 (1)
- CEACAMs (1)
- CFR-1 (1)
- CGRP (1)
- CMF-Therapie (1)
- CMT (1)
- CPR-Prothese (1)
- CPR-prothesis (1)
- CRc (1)
- Cadmiumtellurid (1)
- Calciumkanäle (1)
- Calearo (1)
- Calmodulin (1)
- Canada (1)
- Candida (1)
- Cannabinoid (1)
- Cannabinoide (1)
- Carbolin <beta-> (1)
- Carl (1)
- Carl Menger (1)
- Cassins (1)
- CathI (1)
- CdSe (1)
- Cerivastatin (1)
- Chemische Synthese (1)
- Chemokine (1)
- Chest (1)
- Chiari-Malformation Typ II (1)
- Child (1)
- Children (1)
- Children`s shoe (1)
- Chimären (1)
- China (1)
- Chloroplast (1)
- Cholesteatom (1)
- Cholinesteraseinhibitor (1)
- Christus am Ölberge op. 85 (1)
- Chromatin (1)
- Chromoxid <Chrom(IV)-oxid> (1)
- Claussen (1)
- Clp <Protease> (1)
- ClpP (1)
- ClpX (1)
- Cluster (1)
- Cochlea Implantaten (1)
- Cochlea Implantation (1)
- Cognitional Therapy (1)
- Coiled coil (1)
- Coiled-Coile (1)
- Colitis ulcerosa (1)
- Comet assay (1)
- Comet-Assay (1)
- Community (1)
- Computed tomography (1)
- Computer Center (1)
- Confocal Raman-Spectroscopy (1)
- Conlatio cum Maximino Arianorum episcopo (1)
- Connexin (1)
- Constant score (1)
- Contra adversarium legis et prophetarum (1)
- Conversion (1)
- Coordination Chemistry (1)
- Coronaviren (1)
- Coronavirus (1)
- Corporate Governance (1)
- CrO2 (1)
- CrP (1)
- Cranio-corpo-graphy (1)
- Crohn´s disease (1)
- Crush (1)
- Cue-Reaktivität (1)
- Cyclodextrin (1)
- Cyclodextrine (1)
- Cyclophane (1)
- Cyclosporin (1)
- DLBCL (1)
- DNA (1)
- DNA delivery (1)
- DNA microarrays (1)
- DNA repair (1)
- DNA-Array (1)
- DNA-Microarrays (1)
- DNA-array (1)
- DNS (1)
- DNS-Reparatur (1)
- De natura boni (1)
- Degradation (1)
- Deiodasen (1)
- Deletion (1)
- Deletionsrate (1)
- Delta-Valve (1)
- Demethylierung (1)
- Demokratisierung (1)
- Demospongiae (1)
- Dendritische Zellen (1)
- Dens axis (1)
- Detektor-Array (1)
- Determinativ (1)
- Determinativkomposita (1)
- Diabetes mellitus Typ 2 (1)
- Dialoganalyse (1)
- Diazabicyclononan (1)
- Diazabicyclononane (1)
- Diazabicyclononanone (1)
- Differenzierung (1)
- Differenzierungspotential (1)
- Diffusion (1)
- Digitale Radiologie (1)
- Dinitrophenol (1)
- Dioxygenasen (1)
- Dipeptide (1)
- Directional hearing (1)
- Direkte Rede (1)
- Dissociation (1)
- Dissoziation (1)
- Djebar (1)
- Dobutamin-Stressechokardiographie (1)
- Domäne <Biochemie> (1)
- Dual-Microphone-Technology (AudioZoom ®) (1)
- Duchenne muscular dystrophy (1)
- Duchennesche Muskeldystrophie (1)
- Durchblutungsmessung (1)
- Dynamisches Modell (1)
- Dämpfungseigenschaften (1)
- Dünnschichtsolarzelle (1)
- EAAC1 (1)
- EAE (1)
- EBA (1)
- EBRA (1)
- EBRA-FCA (1)
- ECM (1)
- EEG (1)
- EF (1)
- EGFP (1)
- ELISA (1)
- ERF (1)
- ET-15-Meningokokken (1)
- ET-15-meningococci (1)
- EU (1)
- EU citizen (1)
- EUV (1)
- EXKK (1)
- Echinococcus (1)
- Echokardiographie (1)
- Effizienz (1)
- Effizienzsteigerung (1)
- Einfluss auf die Bisskraft (1)
- Eingetragener Verein (1)
- Einkaufsmuster (1)
- Einschlusskomplex (1)
- Einschlussverbindungen (1)
- Einzelhandel (1)
- Electronic Encyclopedia (1)
- Elektrocochleographie (1)
- Elektronenmikroskop (1)
- Elektronenspektroskopie (1)
- Elektronenzustand (1)
- Elektronische Eigenschaft (1)
- Elektrorheologie (1)
- Elispot (1)
- Embryonalen Stammzellen (1)
- Endocytosis (1)
- Endometriumkarzinom (1)
- Endonucleasen (1)
- Endonuklease (1)
- Endorectal Ultrasound (1)
- Endoskopie (1)
- Endosonographie (1)
- Endotheliale Dysfunktion (1)
- Endothelin B-Receptor (1)
- EndothelinB-Rezeptor (1)
- EndothelinB-knockout mice (1)
- EndothelinB-knockout-Mäuse (1)
- Endothelium (1)
- Endothelzelle (1)
- Endotoxinämie (1)
- Endozytose (1)
- Energiestoffwechsel (1)
- Entamoeba histolytica (1)
- Entladung (1)
- Entstehungsgeschichte (1)
- Entzündung (1)
- Envelopefunktionennäherung (1)
- Enzym (1)
- Enzymatische Oxidation (1)
- Ep45 (1)
- Epidemiologie (1)
- Epitaxie (1)
- Epitaxieschicht (1)
- Epithel (1)
- Erbse (1)
- Ereigniskorrelierte Potentiale (1)
- Ergebnisse (1)
- Ergospirometrie (1)
- Erkenntnistherapie (1)
- Erledigung (1)
- Error-Rate-Improvement (1)
- Erste Hilfe (1)
- Escherichia coli K1 (1)
- European Companie (1)
- Europäische Aktiengesellschaft (1)
- Europäische Gemeinschaften (1)
- Europäische Union (1)
- Euthanasia (1)
- Euthanasie (1)
- Evaluation (1)
- Expression (1)
- Expressionsgenbank (1)
- Expressionsmessungen (1)
- Extrakt (1)
- Extremes Ultraviolett (1)
- Eyelid (1)
- Eyelidtumor (1)
- Fairnessprinzip (1)
- Falle (1)
- Familie (1)
- Familiendrama (1)
- Fanconi anemia (1)
- Fanconi-Anämie (1)
- Fault-Tolerance (1)
- Fazialisparese (1)
- Fehlerratenverbesserung (1)
- Fehlertoleranz (1)
- Feinnadelpunktion (1)
- Femtosekundenspektroskopie (1)
- Fernerkundung (1)
- Fernerkundungs-Change-Detection (1)
- Fettsäuremetabolismus (1)
- Fettsäuren (1)
- Fibronektin (1)
- Fieber (1)
- Figurenrede (1)
- Film (1)
- First Responder (1)
- Fluid-Feststoff-System (1)
- Fluktuation <Betriebswirtschaftslehre> (1)
- Fluoreszenz (1)
- Fluoreszenzsolvatochromie (1)
- Fluoreszenzsonde (1)
- Flüssiger Zustand (1)
- Flüssigphasenabscheidung (1)
- Folklorismus (1)
- Follikuläres Lymphom (1)
- Formaldehyd (1)
- Francisco J. (1)
- Franz (1)
- Franz <Philosoph> (1)
- Franz Brentano (1)
- Frau <Motiv> (1)
- Freizügigkeit (1)
- Fremdkörper (1)
- Frequenz (1)
- Fries (1)
- Frühdiagnostik (1)
- Früherkennung (1)
- Frühfördersysteme (1)
- Frühförderung (1)
- Frühneuhochdeutsch (1)
- Frühphase (1)
- Fuchsbandwurm (1)
- Fulltext-Search (1)
- Funktionsfragebogen Bewegungsapparat (SMFA-D) (1)
- Furniture (1)
- G-Protein gekoppelte Rezeptoren (1)
- G-Protein-gekoppelter Rezeptor (1)
- G-protein coupled receptors (1)
- G-protein-coupled receptor (1)
- GLAST (1)
- GLT1 (1)
- GP-IIb/IIIa-Antagonist (1)
- GP-IIb/IIIa-antagonist (1)
- GRK2 (1)
- Galliumarsenid (1)
- Gastroesophageal reflux disease (1)
- Gastroösophageale Refluxkrankheit (1)
- Gedächtnisbildung (1)
- Gefahrenabwehr (1)
- Gegenwartstheater (1)
- Gemeinde (1)
- Geminin (1)
- Gen notch (1)
- Gen shaker (1)
- Genanalyse (1)
- Gene Targeting (1)
- Genomplastizität (1)
- Genomvariabilität (1)
- Gentoxizität (1)
- Gerichtshof (1)
- Germanium (1)
- Germany (1)
- Geschichte (1)
- Geschichte 1900-2000 (1)
- Geschichte 1919-1945 (1)
- Geschichte 1933-1945 (1)
- Geschichte 1975-2000 (1)
- Geschichte 1999 (1)
- Geschichte der Medizin (1)
- Geschwindigkeit der langsamen Phase (1)
- Gesellschaft (1)
- Gesprochene Sprache (1)
- Gesundheitsstatus (1)
- Gesundheitssystem (1)
- Gewebedoppler (1)
- Glandula parotis (1)
- Gleichgewichtsstörung (1)
- Glioblastom (1)
- Glomerulosklerose (1)
- Glucocorticoide (1)
- Glucocorticoids (1)
- Glucocorticosteroide (1)
- Glukose (1)
- Glutamattransporter (1)
- Glutathion-Reductase (1)
- Glutathionreduktase (1)
- Glycoproteins (1)
- Glykoproteine (1)
- Gnathologie (1)
- Gold-Hahnenfuß (1)
- Gottsched (1)
- Grammar (1)
- Grammatik (1)
- Granulieren (1)
- Graves' disease (1)
- Grenzfläche (1)
- Grenzflächenchemie (1)
- Grenzwert (1)
- Guillain-Barré syndrome (1)
- Guillain-Barré-Syndrom (1)
- HBMEC (1)
- HHG (1)
- HMG (1)
- HMG-Proteine (1)
- HMSN (1)
- HMSN immune cells (1)
- HSM (1)
- HSM-sentence-test (1)
- HSM-sentencetest (1)
- HWS-Schleudertrauma (1)
- Haarzellen (1)
- Haemophilus (1)
- Halbjahresbericht (1)
- Halbleiter (1)
- Halbleitergrenzflächen (1)
- Halbleiterheterostrukturen (1)
- Halbleiteroberfläche (1)
- Halbmetall (1)
- Hamlet (1)
- Handschrift (1)
- Hantavirus (1)
- Haptik (1)
- Harmonische (1)
- Harris-Galante (1)
- Hearing (1)
- Hearing aid adjustment (1)
- Hearing aid measurement (1)
- Heat shock (1)
- Helicase (1)
- Helikase (1)
- Hensen Körper (1)
- Hensen-bodies (1)
- Herz (1)
- Herzhypertrophie (1)
- Herzinsuffizienz (1)
- Herzkatheter (1)
- Herzmuskel (1)
- Herzoperation (1)
- Herztransplantation (1)
- Heterochromatin Protein 1 (1)
- Heterodyn (1)
- Heterodynspektroskopie (1)
- Heterotope Ossifikation (1)
- Hexacoordination (1)
- Hexakoordination (1)
- Hg(1-x)Cd(x)Te (1)
- Hietzeschockprotein (1)
- Hilfsfrist (1)
- Hip (1)
- Hirntod (1)
- Hirntumor (1)
- Hitzeschock (1)
- Hochpassfilter (1)
- Hodenhochstand (1)
- Hohlkapseln (1)
- Homerus (1)
- Homologe Rekombination (1)
- Honigbiene (1)
- Hormone (1)
- Humangenetik (1)
- Humanismus (1)
- Husserl (1)
- Hybridpolymer (1)
- Hydrocephalus (1)
- Hydroxy-Methylglutharyl-CoA-Reduktase-Inhibitor (1)
- Hydroxylapatit (1)
- Hyperglycemia (1)
- Hyperglykämie (1)
- Hypermutation (1)
- Hypertonie (1)
- Hypervalentes Molekül (1)
- Hysteria (1)
- Hysterie (1)
- Hämodynamik (1)
- Hämoglobinaddukte (1)
- Hören (1)
- Hörgeräteanpassung (1)
- Hörgerätetestung (1)
- Hörvermögen (1)
- Hüftendoprothesenwechseloperationen (1)
- Hüftgelenk (1)
- Hüftgelenksprothese (1)
- Hüftkopfnekrose (1)
- ICBM (1)
- ICD (1)
- IDX-1 (1)
- II-IV Halbleiter (1)
- II-VI semiconductor (1)
- II-VI-Halbleiter (1)
- II-VI-semiconductors (1)
- IL-6 (1)
- IL-8 (1)
- Imaging (1)
- Immunglobulin (1)
- Immunmodulation (1)
- Immunmonitoring (1)
- Immunologie (1)
- Immuntherapie (1)
- Impfstoffe (1)
- Impfstoffentwicklung (1)
- Implantat (1)
- Implantat-gestützter Zahnersatz (1)
- Implantierbarer Kardioverter-Defibrillator (1)
- InP (1)
- Index (1)
- Indexeffekte (1)
- Indexveränderungen (1)
- Indiumarsenid (1)
- Indiumphosphid (1)
- Indolamin 2 (1)
- Infektionskrankheit (1)
- Infiltration (1)
- Inhalationsmittel (1)
- Inhibitoren der Acetylcholinesterase (1)
- Inhibitorproteine (1)
- Inkompetenz unterer ösophagealer Sphinkter (1)
- Inorganic-organic polymer (1)
- Inositol (1)
- Inseltransplantation (1)
- Integrine (1)
- Intensivstation (1)
- Interaction (1)
- Interferon (1)
- Interleukin-1 (1)
- Internationale Kooperation (1)
- Interview (1)
- Intraokularer Druck (1)
- Intravenous (1)
- Intrazellulärraum (1)
- Invasion (1)
- Inverse Photoemission (1)
- Investmentfonds (1)
- Involution (1)
- Inzidenz <Wirtschaft> (1)
- Iodid (1)
- Ionenkanal (1)
- Iron Responsive Elements (1)
- Irreführungsgefahr (1)
- Ischämie (1)
- Islam (1)
- Isoprostaglandin (1)
- Jugend (1)
- Juristische Methodik (1)
- KRK (1)
- Kafka (1)
- Kaliumkanäle (1)
- Kalorimetrie (1)
- Kalzium (1)
- Kanada (1)
- Kanal (1)
- Kaninchen (1)
- Kanzerogenese (1)
- Kapitalmarkt (1)
- Kappa (1)
- Kapsel (1)
- Kardiomoyzyten (1)
- Keimling (1)
- Keimung (1)
- Keimzellentwicklung (1)
- Ki-67 (1)
- Kidney (1)
- Kiefernrindenextrakt (1)
- Kind (1)
- Kind of Injuries (1)
- Kinder-Uni (1)
- Kinderfuß (1)
- Kinderschuh (1)
- Kindeswohl (1)
- Kinematik (1)
- Klagerücknahme (1)
- Klagerücknahme vor Rechtshängigkeit (1)
- Klassifikation (1)
- Kleintier-MRT (1)
- Klonale Evolution (1)
- Knieendoprothese (1)
- Knieprothese (1)
- Knochenersatz (1)
- Knochentransplantat (1)
- Knockout-Mäuse (1)
- Kochlea (1)
- Kognition (1)
- Kognitionswissenschaft (1)
- Kohlenwasserstoffe (1)
- Kollagen (1)
- Kolonietest (1)
- Kommunale (1)
- Komplement (1)
- Kompositum (1)
- Konfokale Mikroskopie (1)
- Konfokale Raman-Spektroskopie (1)
- Konsumentenverhalten (1)
- Kontaktallergie (1)
- Kontrastmittel (1)
- Konversion (1)
- Koordinationschemie (1)
- Koordinationslehre (1)
- Korpuslinguistik (1)
- Kostenrecht (1)
- Kreatinkinase (1)
- Kriminalprävention (1)
- Kryptorchismus (1)
- Kurzgeschichte (1)
- Körperschaft des öffentlichen Rechts (1)
- Körperschaft des öffentlichen Rechts im nur formellen Sinn (1)
- LDL (1)
- LEED (1)
- LL-37 (1)
- LOGIK-Studie (1)
- LOGIK-study (1)
- Lagerungsmedium (1)
- Laktat (1)
- Landkreistag Nordrhein-Westfalen (1)
- Laparoskopische Fundoplikatio (1)
- Laserdiode (1)
- Latex (1)
- Lauterkeitsrecht (1)
- Lautheitsskalierung (1)
- Lebensqualität (1)
- Lebenszyklussimulation (1)
- Leber (1)
- Legal History (1)
- Leishmaniose (1)
- Leukämie (1)
- Lidtumor (1)
- Linguistik (1)
- Linienbereite (1)
- Linienbreite (1)
- Lipid Rafts (1)
- Lipopolysaccharid (1)
- Lipopolysaccharide (1)
- Lipoprotein (1)
- Liquorparameter (1)
- Literarische Gestalt (1)
- Literatur (1)
- Literatur und Linguistik (1)
- Localisations of Injuries (1)
- Lokalisation der Verletzungen (1)
- Lorenz (1)
- Ludwig <van> (1)
- Luftfeuchtigkeit (1)
- Lungenbiopsie (1)
- Lungenfibrose (1)
- Lungwitz (1)
- Lyme-Borreliose (1)
- Lyme-disease (1)
- Lymphknotendissektion (1)
- Lymphom (1)
- Lymphoma (1)
- Lymphomgenese (1)
- Lysophospholipase (1)
- Lysozym (1)
- Lysozyme (1)
- M.ch.f. 760 (1)
- MALT-Typ Lymphome (1)
- MALT-type lymphoma (1)
- MALT1 (1)
- MBE (1)
- MC4R (1)
- MDCK (1)
- MHC class II-positive T cells (1)
- MHC-Klasse-II positive T-Lymphozyten (1)
- MI (1)
- MMP-3 (1)
- MRI (1)
- MRT (1)
- Magenkarzinom (1)
- Magnetische Eigenschaft (1)
- Magnetische Resonanz (1)
- Magneto-optik (1)
- Malariamücke (1)
- Maligne Hyperthermie (1)
- Mamma (1)
- Mammakarzinom (1)
- Management (1)
- Mantelzell-Lymphom (1)
- Mantle cell lymphoma (1)
- Markenrecht (1)
- Masernvirus (1)
- Massenmedien (1)
- Massenspektrometrie (1)
- Matrixmetalloproteinase (1)
- Matrixmetalloproteinasen (1)
- Mausmodell (1)
- Medien (1)
- Medienlinguistik (1)
- Medium (1)
- Megakaryozyten (1)
- Mehrfachsignale (1)
- Mehrkanal-Messun (1)
- Meiose (1)
- Melanin (1)
- Membran (1)
- Membraninteraktionen (1)
- Membranpotential (1)
- Menger (1)
- Meningococci (1)
- Meningoencephalitis (1)
- Meningokokken (1)
- Mensch (1)
- Metagenomik (1)
- Metallcluster (1)
- Metallocene (1)
- Metallocenophane (1)
- Metallocenophanes (1)
- Metalloproteinasen (1)
- Metallorganische Polymere (1)
- Methylanthranilat (1)
- Microdialyse (1)
- Migration (1)
- Migration <Technik> (1)
- Migrationsanalyse (1)
- Mikrokaloriemetrie (1)
- Mikrokern-Assay (1)
- Mikrosatelliteninstabilität (1)
- Mikroskop (1)
- Miktionsurosonographie (1)
- Miktionszystourethrographie (1)
- Militärischer Einsatz (1)
- Mittelohr (1)
- Modell der Ratte (1)
- Modellbildung (1)
- Modellierung (1)
- Molekularbiologie (1)
- Molekularstrahlepitaxie (1)
- Molekülbibliothek (1)
- Mometasone furoate (1)
- Mometasonfuroat (1)
- Monocyten (1)
- Monozyt (1)
- Moraxella catarrhalis (1)
- Moraxellaceae (1)
- Morbidität (1)
- Morbus Basedow (1)
- Morbus Crohn (1)
- Morbus Menière (1)
- Morphodynamik (1)
- Morphologie (1)
- Morphologie <Biologie> (1)
- Morphology (1)
- Morphometrie (1)
- Mortalität (1)
- Mosaik (1)
- Motorische Entwicklung (1)
- Multi-Mikrophon-Technologie (AudioZoom®) (1)
- Multivoxel (1)
- Muskel (1)
- Mutation (1)
- Mutationsanalyse (1)
- Mutationsraten (1)
- Muus, Carl Augustin Høffding (1)
- Muus, Carl Høffding (1)
- Myasthenia gravis (1)
- Myopathie (1)
- Myopie (1)
- Mysthenia Gravis (1)
- Möbel (1)
- Möbelmalerei (1)
- N-Demethylierung (1)
- N-Protein (1)
- N-demethylation (1)
- NAD (1)
- NFATc1 (1)
- NODEC (1)
- Nachfrageverhalten (1)
- Namibia (1)
- Nanopartikel (1)
- Nanostruktur (1)
- Narbenqualitätsmessung (1)
- Narcotrend (1)
- Nationalsocialism (1)
- Nationalsozialismus (1)
- Nebenschilddrüse (1)
- Neisseria (1)
- Neisseria gonorrhoeae (1)
- Neisseriaceae (1)
- Neisserien (1)
- Neoplasie des Augenlides (1)
- Neorealismus (1)
- Neuausgabe (1)
- Neugeborenen-Hörscreening (1)
- Neurologie (1)
- Neuromelanin (1)
- Neuromonitoring (1)
- Neuropathie (1)
- Neurophenomenology (1)
- Neurophänomenologie (1)
- Neuroregeneration (1)
- Neurosciences (1)
- Neurowissenschaften (1)
- Neutropenie (1)
- New Urbanism (1)
- Nicht-ionische Röntgenkontrastmittel (1)
- Nieder T3 Syndrom (1)
- Niere (1)
- Nikotin (1)
- Nitroreduktase (1)
- NmeDI (1)
- Non-ionic contrast-media (1)
- Notfallmedizin (1)
- Nozizeption (1)
- Nystagmusanalyse (1)
- O Antigen-Ligase (1)
- O antigen-ligase (1)
- OAA/S (1)
- OCT (1)
- OKAN (1)
- OPTOCAT-3D (1)
- Oberflächenchemie (1)
- Oberflächenphysik (1)
- Oberflächenröntgenbeugung (1)
- Odyssee (1)
- Olefinpolymerisation (1)
- Ontogenie (1)
- Opioide (1)
- Opioids (1)
- Optoelektronik (1)
- Oral (1)
- Organell (1)
- Organelle (1)
- Organisationsstruktur (1)
- Origin (1)
- Oropharynx (1)
- Orthografie (1)
- Orthography (1)
- Os akromiale (1)
- Oseolysis (1)
- Osmolarität (1)
- Osteoarthrose (1)
- Osteoinduktion (1)
- Osteolysen (1)
- Osteoporose (1)
- Ovarialkarzinom (1)
- Overdrainage (1)
- PACS (1)
- PAM-1 (1)
- PCI (1)
- PCP signaling (1)
- PCP-Signalweg (1)
- PDZ (1)
- PDZ-Domain (1)
- PDZ-domain (1)
- PFV (1)
- PKC (1)
- PLC (1)
- PP-1 (1)
- PPAR (1)
- PPARg (1)
- PRDI-BF1 (1)
- PRMT5 (1)
- PSA (1)
- PSD-95 (1)
- PTH (1)
- Panikstörung (1)
- Pankreas (1)
- Pankreaskarzinom (1)
- Parathormon (1)
- Parkinson (1)
- Parkinson-Krankheit (1)
- Parlamentsbeteiligungsgesetz (1)
- Parlamentsvorbehalt (1)
- Parotistumor (1)
- Pars-plana Vitrektomie (1)
- Pathogenese (1)
- Pathogenitätsinsel (1)
- Pathogenitätsinseln (1)
- Patientenverfügung (1)
- Pentacoordination (1)
- Pentakoordination (1)
- Perchloratprophylaxe (1)
- Performance (1)
- Perimatrix (1)
- Peritonitis (1)
- Permeabilität (1)
- Permeation (1)
- Persönlichkeit (1)
- Persönlichkeitsmerkmale (1)
- Pescadillo (1)
- Pflanzen (1)
- Phakoemulsifikation (1)
- Pharmacology (1)
- Pharmakodynamik (1)
- Phasenvariation (1)
- Phenomenology (1)
- Philosophie (1)
- Phonak (1)
- Phosphat (1)
- Phospholipase (1)
- Phosphoproteine (1)
- Phosphorylierung (1)
- Photoelektronenspektroskopie (1)
- Phyllosilicate (1)
- Physikdidaktik (1)
- Physikunterricht (1)
- Phänomenologie (1)
- Pigmentepithel (1)
- Piperedinderivate (1)
- Piperidinalkaloide (1)
- Plasmodium falciparum (1)
- Plateau-Quotient (1)
- Plattenosteosynthese (1)
- Plötzlicher Herztod (1)
- Politische Stabilität (1)
- Politische Theorie (1)
- Polizei (1)
- Polizeiaufgabe (1)
- Polyarthritis (1)
- Polyethelen (1)
- Polyethylen (1)
- Polymerlatex (1)
- Polymorphism (1)
- Polymorphismen (1)
- Polysiloxan-Membranen (1)
- Polysiloxane-Membranes (1)
- Polysomnographie (1)
- Poribacteria (1)
- Potassium Channel (1)
- Praktikum (1)
- Prenatal diagnosis (1)
- Prevention (1)
- Primitivismus (1)
- Procalcitonin (1)
- Prognosefaktor (1)
- Proliferation index (1)
- Proliferationsindex (1)
- Propofol (1)
- Prostaglandine (1)
- Prostata (1)
- Protein p8 (1)
- Protein-Protein-Interaktionen (1)
- Protein-protein-interaction (1)
- Proteindomänenklassifikation (1)
- Proteinkinase C (1)
- Proteom (1)
- Proteomanalyse (1)
- Protonen-MR-Spektroskopie (1)
- Protonenpumpenblocker (1)
- Prozessierung (1)
- Pränataldiagnostik (1)
- Präoperative Bestrahlung (1)
- Psychische Veränderungen (1)
- Psychobiology (1)
- Psychoneuroimmunologie (1)
- Psychosomatik (1)
- Psychotherapie (1)
- Publizitätspflicht (1)
- Pulsfeldgelelektrophorese (1)
- QT-Intervall (1)
- Qualifikation der Durchführenden (1)
- Quanten-Dash (1)
- Quantenpunkt (1)
- Quantenpunkte (1)
- Quantum dots (1)
- Quartalsbericht (1)
- Quasibases (1)
- Quasibasis (1)
- Quecksilbertellurid (1)
- Quellen (1)
- RAG-1 (1)
- RIS (1)
- RNA (1)
- RNA delivery (1)
- RNS (1)
- RNS-Ligase (1)
- ROC (1)
- RSC Chromatin Remodeling Komplex (1)
- RSC chromatin remodeling complex (1)
- Radioiodine therapy (1)
- Radioiodtherapie (1)
- Radiosensitivität (1)
- Raman spectroscopy (1)
- Ranunculus auricomus (1)
- Ranunculus suborbicularis (1)
- Ranunculus vertumnalis (1)
- Rastermikroskop (1)
- Rat (1)
- Rauschen (1)
- Rechenzentrum (1)
- Rechnungslegung (1)
- Recht (1)
- Rechtliches Gehör (1)
- Rechtsform (1)
- Rechtsformenvergleich (1)
- Rechtsgeschichte (1)
- Rechtsmethodik (1)
- Redoxsystem (1)
- Reform (1)
- Regeln (1)
- Regelungsbedarf (1)
- Regionalismus (1)
- Regulatorische T-Lymphozyten (1)
- Regulatory T cells (1)
- Reichserbhofgericht (1)
- Reichserbhofgesetz (1)
- Reis (1)
- Rektumtumor (1)
- Relative Gewinne (1)
- Reliability (1)
- Reliabilität (1)
- Remote Sensing Change Detection (1)
- Replikationsursprung (1)
- Report (1)
- Resistenzentwicklung (1)
- Retinoblastoma Protein (1)
- Rezension (1)
- Rezeptor-Kinasen (1)
- Rheumatoide Arthritis (1)
- Richtungshoeren (1)
- Rinde (1)
- Risiko-Scores (1)
- Risikofaktoren (1)
- Risk factors (1)
- Romberg-Stehversuch (1)
- Rules (1)
- Ryr 1 (1)
- Röntgenabsorptionsspektroskopie (1)
- Röntgenbeugung (1)
- Röntgenemission (1)
- S-Segment (1)
- S.aureus (1)
- S100 Protein (1)
- S100 protein (1)
- SAPS 3 (1)
- SCFA (1)
- SE-Ausführungsgesetz (1)
- SE-Executing Act (1)
- SE-Regulation (1)
- SE-Verordnung (1)
- SIT (1)
- SLC22 (1)
- SMA (1)
- SMN (1)
- SNR (1)
- SRT (1)
- STXM (1)
- Salz induzierte Hypertonie (1)
- Salzstress (1)
- Saposin-like proteins (1)
- Saposin-ähnliche Proteine (1)
- Sarcoidosis (1)
- Sarkoidose (1)
- Savanna (1)
- Savanne (1)
- Schenkelhalsfraktur (1)
- Schichtsilicat (1)
- Schließzelle (1)
- Schnett (1)
- Schriftsteller (1)
- Schulterfunktion (1)
- Schwesterchromatidenaustausche (1)
- Schwindeldiagnostik (1)
- Schwämme (1)
- Schülervorstellungen (1)
- Sedationsscores (1)
- Selbst-Kalibrierung (1)
- Selektionsmarker (1)
- Semiconductor heterostrctures (1)
- Semimagnetischer Halbleiter (1)
- Sendedioden (1)
- Sensitivität (1)
- Sensor (1)
- Sequence analysis (1)
- Sequenzanalyse (1)
- Serogruppe A (1)
- Serpin (1)
- Serumresistenz (1)
- Shaker (1)
- Shakespeare (1)
- Sicherheit (1)
- Sicherheit und Ordnung (1)
- Sicherheitsgestaltung (1)
- Sicherheitsvorsorge (1)
- Siglecs (1)
- Signal-Rausch-Verhältnis (1)
- Silicium (1)
- Silicon (1)
- Silikon (1)
- Siloxane (1)
- Simulation (1)
- Singlevoxel (1)
- Skleroproteine (1)
- Smad (1)
- Small nuclear RNP (1)
- Societas Europaea (1)
- Sodium Chloride (1)
- Sol-Gel (1)
- Sol-Gel-Verfahren (1)
- Solarzellen (1)
- Solvatochromie (1)
- Somatostatin (1)
- Somatostatinrezeptor Subtyp 4 (1)
- Sonde (1)
- Sorts of Accidents (1)
- Sozialpolitik (1)
- Sozialpädiatrie (1)
- Sozialverwaltung (1)
- Sozialverwaltungsverfahren (1)
- Spectral Karyotyping (1)
- Spermienqualität (1)
- Spezifität (1)
- Spinale Muskelatrophie (1)
- Spindynamik (1)
- Spiral-Computertomographie (1)
- Sportlehrer (1)
- Sportschuhe (1)
- Sportverletzungen (1)
- Sprachdiskrimination (1)
- Sprache (1)
- Sprachenentwicklung (1)
- Sprachentwicklungsverzögerung (1)
- Sprachverstehen (1)
- Sprachverständnis (1)
- Sprachwissenschaft (1)
- Stadtplanung (1)
- Staging (1)
- Stammzelle (1)
- Stammzellen (1)
- Stammzellen Maus (1)
- Standortfaktor (1)
- Staphylokokken (1)
- Stathmin (1)
- Statin (1)
- Stellenwert (1)
- Stereochemie (1)
- Stereogram (1)
- Stereogramm (1)
- Stereopsis (1)
- Stereoselektiv (1)
- Stereoselektive Synthese (1)
- Sterilität (1)
- Stock Companies Act (1)
- Stoffwechselweg (1)
- Strahlendurchlässigkeit (1)
- Strahlensensibilität (1)
- Strahlungskopplung (1)
- Strandkiefer (1)
- Streptococcus sanguinis (1)
- Strom (1)
- Sturkturprotein (1)
- Sucht (1)
- Suchtforschung (1)
- Suizid (1)
- Sulfadiazin (1)
- Suralisbiopsien (1)
- Synaptinemal-Komplex (1)
- Synaptonemalkomplex (1)
- Synchrotronstrahlung (1)
- Synthesis (1)
- Systematik (1)
- Systemtransformation (1)
- Säugetiere (1)
- T Zell-Aktivierung (1)
- T cell activation (1)
- T-Cells (1)
- T-Lymphozyt (1)
- T-Lymphozyten (1)
- T-Zell-Aktivierung (1)
- T-Zelle (1)
- T-Zellen (1)
- T-Zellentwicklung (1)
- T-cell activation (1)
- T-cells (1)
- T-lymphocytes (1)
- TCDD (1)
- TGF (1)
- TGF-ß (1)
- TGFbeta (1)
- TGFß (1)
- TNF-alpha (1)
- TOC (Condylus occipitale tertius) (1)
- TOC (third occipital condyle) (1)
- Tabak (1)
- Taiwan (1)
- Tastwahrnehmung (1)
- Telomerase (1)
- Temperaturregulierung (1)
- Textanalyse (1)
- Textlinguistik (1)
- Theaterstück (1)
- Therapeutic Systems (1)
- Therapeutische Systeme (1)
- Therapie (1)
- Thermographie (1)
- Thermoregulation (1)
- Thiazolidindione (1)
- Thiolat-Liganden (1)
- Thiolate (1)
- Thrombolyse (1)
- Thrombozyten (1)
- Thuringian Forest (1)
- Thymom (1)
- Thymus (1)
- Thymuskarzinome (1)
- Thüringen (1)
- Thüringer Wald (1)
- Tiefenwahrnehmung (1)
- Tiermodell (1)
- Titandioxid (1)
- Topiramat (1)
- Topiramate (1)
- Topometrie (1)
- Torsion (1)
- Totalendoprothese (1)
- Totalsynthese (1)
- Toxikologie (1)
- Toxoplasmose (1)
- Trachea (1)
- Transcription (1)
- Transcriptome (1)
- Transfer-RNS (1)
- Transition (1)
- Transkription (1)
- Transkriptomanalyse (1)
- Transplantatabstoßung (1)
- Transplantation (1)
- Transporter (1)
- Transportmessung (1)
- Tropismen (1)
- Tropismus (1)
- Truhen (1)
- Trägerrate (1)
- Tschechisch (1)
- Tubulin (1)
- Tumor (1)
- Tumorbiopsie (1)
- Tumorentdeckungsrate (1)
- Tumorinstability (1)
- Tumorinstabilität (1)
- Tumornekrosefaktor (1)
- Tumorzell-Migration (1)
- Tumorzellen (1)
- Tungsten (1)
- Tungsten-carbonyl-Complexes (1)
- Typ 2-Diabetes (1)
- Typisierung (1)
- Tyrosinkinase (1)
- Tyrosinkinase Connexin (1)
- UIP (1)
- UWG (1)
- Ulm-Kaplansky Invarianten (1)
- Ulm-Kaplansky invariants (1)
- Ultraschall (1)
- Unfallumstände (1)
- Ungarn (1)
- Unifocal autonomy (1)
- Unifokale Autonomie (1)
- Unionsbürger (1)
- Unishunt (1)
- University Library (1)
- Universitätsbibliothek Würzburg (1)
- Unlauterer Wettbewerb (1)
- Unterberger-Tretversuch (1)
- Unternehmensergebnis (1)
- Urban Sprawl (1)
- Urbanität (1)
- Urinalkalisierung (1)
- UsnRNP (1)
- VASP (1)
- VATS (1)
- VEGF (1)
- VEP (1)
- Vaccinology (1)
- Validität (1)
- Varela (1)
- Vegetation (1)
- Venenlagerung (1)
- Verbraucher (1)
- Verbraucherleitbild (1)
- Verbuschung (1)
- Verein (1)
- Vereinspraktikum (1)
- Verfassung (1)
- Verfassungsmäßigkeit (1)
- Verfilmung (1)
- Verhalten (1)
- Verletzungsformen (1)
- Verordnung über das Statut der Europäischen Gesellschaft (SE) (1)
- Vertigo (1)
- Vertikalresonator (1)
- Verweisungstechnik (1)
- Vibrio cholerae (1)
- Vierte Nebengruppe (1)
- Virulenz-assoziierte Gene (1)
- Visus (1)
- Vokal (1)
- Volltext (1)
- Volltextdatenbank (1)
- Volltextsuche (1)
- Vorhersage der Ausdauerleistungsfähigkeit (1)
- Vorstandsvorsitzender (1)
- Vorstandswechsel (1)
- Wahlrecht (1)
- Wear (1)
- Weighted Pattern Morphing (1)
- Weltanschauungslehre (1)
- Wertphilosophie (1)
- Werttheorie (1)
- William (1)
- Wirbelschichtgranulation (1)
- Wirbelschichtverfahren (1)
- Wolfram (1)
- Wolframcarbonyl-Komplexe (1)
- Wolframcarbonyle (1)
- Wolframkomplexe (1)
- Workflowänderung (1)
- Wurzburg (1)
- Würzburg <Region> (1)
- Würzburger Bischofschronik (1)
- Würzburger Hörfeld (1)
- Yeast-Two-Hybrid-Screening (1)
- ZOM (1)
- Zea (1)
- Zebrafisch (1)
- Zeitdifferenz (1)
- Zeitfrequenzanalyse (1)
- Zelladhesion (1)
- Zelltod (1)
- Zellzyklus-Analyse (1)
- Zellzyklus-Kontrolle (1)
- Zement (1)
- Zentrum für Operative Medizin (1)
- Zestode (1)
- Zivilprozessrecht (1)
- ZnSe heterostructure (1)
- ZnSe-Heterostruktur (1)
- Zweikomponentensystem (1)
- Zwischenbericht (1)
- Zytoskelett (1)
- abciximab (1)
- acetylcholinesterase inhibitors (1)
- actin (1)
- active and passive euthanasia (1)
- adaptation (1)
- adherence (1)
- afternystagmus (1)
- aging in men and semen (1)
- air humidity (1)
- aktive und passive Sterbehilfe (1)
- albicans (1)
- alcohol dependency (1)
- alignment (1)
- alkoxysilanes (1)
- allergy (1)
- allogen (1)
- allogene Nierentransplantation (1)
- allogenic (1)
- allotransplantation (1)
- alpha-Dioxygenase (1)
- alpha-Oxidation (1)
- alpha-dioxygenase (1)
- alpha-oxidation (1)
- alpha5 beta1-Integrinrezeptor (1)
- alpha5 beta1-integrin receptor (1)
- altersassoziierte Spermienschwankungen (1)
- ambulante Diabetikerschulung (1)
- amino acid (1)
- amplification (1)
- anandamide (1)
- angeborene Immunabwehr (1)
- angiotensin II (1)
- anionic Complexes (1)
- anionische Komplexe (1)
- anisotropy energy (1)
- ansa-Metallocene (1)
- ansa-Metallocenes (1)
- anthracene (1)
- antiangiogenesis (1)
- antiapoptotic Bcl-2 family member A1 (1)
- antiapoptotisches Bcl-2 Familienmitglied A1 (1)
- antibodies against n-protein (1)
- antibody-mediated (1)
- antigen delivery (1)
- antiinflammatory (1)
- antikörpervermittelt (1)
- antioxidative Enzyme (1)
- antioxidative enzyme (1)
- anxiety (1)
- aortokoronarer Venenbypass (1)
- apoplast (1)
- appendicitis (1)
- arteriosclerosis (1)
- asthma (1)
- ataxia telangiectasia (1)
- athletic injuries (1)
- atopische Erkrankungen (1)
- atorvastatine (1)
- attentional bias (1)
- automated BERA evaluation (1)
- automation (1)
- automatische BERA Auswertung (1)
- autostimulation (1)
- awareness (1)
- axial length (1)
- axonal damage (1)
- axonaler Schaden (1)
- b-cell receptor (1)
- bacteria (1)
- bacterial expression (1)
- bacteriophage (1)
- bakterielle Expression (1)
- barrier (1)
- basketball (1)
- bednet (1)
- behaviour (1)
- behindert (1)
- benign focal epilepsy (1)
- benigne Partialepilepsie (1)
- beta-Zellproliferation (1)
- beta-adrenergic signal transduction (1)
- beta-cell (1)
- beta-cell proliferation (1)
- beta-cells (1)
- beta2 Mikroglobulin knock-out Mäuse (1)
- beta2 microglobulin knock-out mice (1)
- binaural/monaural hearing aid fittings (1)
- binaural/monaurale Hörgeräteversorgung (1)
- binding constant (1)
- binocular VEP (1)
- binocular enhancement (1)
- binokulare Steigerung (1)
- binokulares VEP geschlechtsspezifische Unterschiede (1)
- bioassay (1)
- biofilm formation (1)
- biohydroxylation (1)
- bioluminescence resonance energy transfer (1)
- biomonitoring (1)
- biopsy (1)
- bispectral index (1)
- blood-brain barrier (1)
- bolus tracking (1)
- bonegraft (1)
- bonetransplantation (1)
- brain dead (1)
- braintumor (1)
- breast carcinoma (1)
- breast implants (1)
- brood (1)
- c-kit (1)
- cAMP (1)
- calcineurin (1)
- calcium channel (1)
- calmodulin (1)
- cancer detection rate (1)
- cannabinoids (1)
- capsule (1)
- carcinomas (1)
- cardiac intervention (1)
- cardiac surgery (1)
- cardiomyocyt (1)
- carriage rate (1)
- cell cycle (1)
- cell cycle analysis (1)
- cell cycle control (1)
- cell-cycle (1)
- cement (1)
- centro- temporal sharp- wave- focus (1)
- cerebral spinal fluid (CSF) parameters (1)
- cerebrale Ischämie (1)
- cerivastatin (1)
- cestode (1)
- channel (1)
- character speech (1)
- charging (1)
- chemokine (1)
- childhood ataxia (1)
- childhood glaucoma (1)
- chimeras (1)
- china (1)
- chiral recognition (1)
- chirale Erkennung (1)
- cholesteatoma (1)
- chronic rejection (1)
- chronic renal allograft rejection (1)
- chronische Abstoßung (1)
- chronische Transplantatnephropathie (1)
- circular intermediates (1)
- classification of protein domains (1)
- clonal evolution (1)
- cluster (1)
- coating (1)
- cochlear (1)
- cognition (1)
- coiled-coil (1)
- collagen (1)
- colon (1)
- colony-forming assay (1)
- colorectal surgery (1)
- competitive kinesthetic therapy (1)
- complement (1)
- conditional expressionsystem (1)
- confocal Raman microscopy (1)
- contact allergy (1)
- contemporary theatre (1)
- contrast media (1)
- contrast medium (1)
- contrastmedium (1)
- conventional or implant-supported prosthetic appliance (1)
- cooperation (1)
- corn (1)
- corpus linguistics (1)
- costimulatorische Signalwege (1)
- costimulatory pathways (1)
- cranio-corpo-graphy (1)
- creatine kinase (1)
- crime (1)
- crush (1)
- cue-reactivity (1)
- current (1)
- cushion (1)
- cutane leishmaniasis (1)
- cyclodextrin (1)
- cyclosporine (1)
- cytokine (1)
- cytokine inhibitor (1)
- cytosceleton (1)
- dachsous (1)
- deletion rate (1)
- demospongiae (1)
- dendritic cell (1)
- dendritische Zelle (1)
- depth-perception (1)
- development (1)
- development of speech (1)
- developmental disorder of speech (1)
- diabetes mellitus (1)
- diabetes mellitus type 2 (1)
- diagnose (1)
- diagnosis (1)
- dialog analyiss (1)
- differentiation (1)
- differentiation potential (1)
- diffraction (1)
- digital radiology (1)
- dinitrophenol (1)
- discharge (1)
- distal radiusfracture (1)
- distale Radiusfraktur (1)
- dobutamin-stressechocardiography (1)
- doctor (1)
- dynamic stochastic optimisation (1)
- dynamics (1)
- dynamisch stochastische Optimierung (1)
- early diagnoses (1)
- early intervention (1)
- echocardiography (1)
- education program for diabetics (1)
- eingetragener Verein (1)
- ejection fraction (1)
- electron microscopy (1)
- electrorheologial fluids (1)
- elektrisches Feld (1)
- elektronische Enzyklopädien (1)
- elektrorheologische Flüssigkeiten (1)
- embryonic stem cell (1)
- endometrial cancer (1)
- endonuclease (1)
- endoscopy (1)
- endothelial dysfunction (1)
- endotoxinemia (1)
- endurance prediction (1)
- energy metabolism (1)
- envelope function approximation (1)
- environm. tobacco smoke (1)
- environmental genomics (1)
- enzyme (1)
- epidemiology (1)
- epitaxy (1)
- epithelium (1)
- esophagus (1)
- event-related potentials (1)
- event-study (1)
- expression (1)
- expression library (1)
- expression messurements (1)
- extracellular loop (1)
- extrazelluläre Schleife (1)
- facial nerve palsy (1)
- family (1)
- fat (1)
- fatty acid metabolism (1)
- fever (1)
- fibronectin (1)
- film (1)
- fine-needle aspiration (1)
- fjx (1)
- fjx1 (1)
- fluidised bed granulation (1)
- fluorescence (1)
- foamy (1)
- follicular lymphoma (1)
- foot (1)
- foreign body (1)
- foreigners (1)
- formaldehyde (1)
- four-jointed (1)
- freedom of movement (1)
- frequency (1)
- fs (1)
- functional coatings (1)
- funktionelle Schichten (1)
- gender differences (1)
- genesis (1)
- genome plasticity (1)
- genome variability (1)
- genotoxicity (1)
- geometrische Struktur (1)
- germ cell development (1)
- germination (1)
- gesunde Träger (1)
- glioblastoma (1)
- glomerulosclerosis (1)
- glucose (1)
- glutamate transporter (1)
- glutathione reductase (1)
- guard cell (1)
- hIK1 (1)
- hTERT (1)
- hair cell (1)
- half metal (1)
- handicapped (1)
- hantavirus (1)
- haptic (1)
- harmonic (1)
- harmonic imaging (1)
- healthy carriers (1)
- heart (1)
- heart transplantation (1)
- heart-hypertrophy (1)
- heartfailure (1)
- heat shock protein (1)
- helicase (1)
- hematopoietic stem cells (1)
- hemodynamics (1)
- hemoglobin adducts (1)
- her-2/neu (1)
- heterochromatin protein 1 (1)
- heterodyne mixing (1)
- heterotop (1)
- heterotopic ossification (1)
- highpassfilter (1)
- hip athroplasty (1)
- hip fracture (1)
- hip replacement (1)
- history of medicine (1)
- hochauflösende Elektronenbeugung (1)
- hollow spheres (1)
- honey bee (1)
- human genetics (1)
- human semen quality (1)
- hydroxy-methylglutharyl-coA-reductase-inhibitor (1)
- hydroxyapatite (1)
- hypermutation (1)
- hämatopoetische Stammzellen (1)
- idiopathic pulmonary fibrosis (1)
- idiopathische Lungenfibrose (1)
- image reconstruction (1)
- immune suppression (1)
- immunkompetente Zellen (1)
- immunmonitoring (1)
- immunocompetent cells (1)
- immunodominant antigens (1)
- immunodominante Antigene (1)
- immunoglobulin (1)
- immunology (1)
- immunosuppression (1)
- immuntherapy (1)
- immunzellen (1)
- implant (1)
- implantable cardioverter-defibrillator (1)
- implantierbarer Kardioverter-Defibrillator (1)
- inclusion complex (1)
- incompetence of lower esophageal sphincter (1)
- incorporated society (1)
- index (1)
- index effects (1)
- index replacements (1)
- indoleamine 2 (1)
- infarction (1)
- infection (1)
- infiltration (1)
- inflammation (1)
- influence on the bite force (1)
- influenzae (1)
- innate Immunity (1)
- inner limiting membrane (1)
- innere Grenzmembran (1)
- integrin (1)
- intensive care unit (1)
- interacting proteins (1)
- interagierende Proteine (1)
- interferon (1)
- interim reporting (1)
- interval without sufficient therapy (1)
- interview (1)
- intracellular (1)
- intracranial lesions (1)
- intracranial tumors (1)
- intrahypophysäre Kommunikation (1)
- intrakranielle Läsionien (1)
- intrakranielle Tumoren (1)
- intraocular pressure (1)
- intrapituitary communication (1)
- intrathyreoidale Iodkonzentration (1)
- intrathyroidal iodine concentration (1)
- intravenous (1)
- intrazellulär (1)
- invasion (1)
- inverse photoemission (1)
- involution (1)
- iodide (1)
- iodothyronine deiodinases (1)
- ion channel (1)
- iron responsive elements (1)
- ischemia (1)
- ischemic stroke (1)
- islet transplantation (1)
- isolated rabbit lung (1)
- isolierte Kaninchenlunge (1)
- isoprostaglandin (1)
- jahreszeitliche Spermienschwankungen (1)
- kafka (1)
- kategoriale Organisationsstrategie (1)
- keV (1)
- kidney allograft (1)
- kindliches Glaukom (1)
- kinematics (1)
- knee-endoprothesis (1)
- knockout mice (1)
- kolorektale Chirurgie (1)
- kompetitiv-kinästhetische Interaktionstherapie (1)
- konditionales Expressionssystem (1)
- konfokale Raman-Mikroskopie (1)
- konventioneller Zahnersatz (1)
- kutane Leishmaniose (1)
- lactate (1)
- language delay (1)
- language impairment (1)
- laparoscopic fundoplication (1)
- lapse of cause (1)
- laser tuning (1)
- latex particles (1)
- layered silicate (1)
- lebendvakzine (1)
- leptin (1)
- leukemia (1)
- life cycle simulation (1)
- ligament-tension (1)
- linewidth (1)
- linguistics (1)
- lipid (1)
- lipid rafts (1)
- lipopolysaccharide (1)
- lipoproteins (1)
- liquid-phase deposition (1)
- literatur (1)
- literature (1)
- literature and linguistics (1)
- live-vaccine (1)
- liver (1)
- loss of heterozygosity (1)
- loudness scaling (1)
- lung biopsy (1)
- lung cancer (1)
- lung fibrosis (1)
- lymph node dissection (1)
- lymphomagenesis (1)
- machanical removal (1)
- macrophages (1)
- magnetic resonance imaging (1)
- magneto optics (1)
- maize (1)
- makrophagen (1)
- malaria (1)
- maligne Hyperthermie (1)
- mammographie (1)
- mammography (1)
- management turnover (1)
- mass spectrometry (1)
- matrix metalloproteinase (1)
- matrixmetalloproteinasen (1)
- mean maximum bite force (1)
- measles virus (1)
- media (1)
- megakaryocytes (1)
- meiosis (1)
- membrane interactions (1)
- membrane potential (1)
- meningococcal vaccine (1)
- meningoencephalitis (1)
- meningokokken-impfstoff (1)
- metabolic fluxanalysis (1)
- metabolische Fluxanalyse (1)
- metagenomics (1)
- methylanthranilate (1)
- metropolitanism (1)
- microcalorimetry (1)
- microdialysis (1)
- microgenetic study (1)
- micronucleus assay (1)
- microsatellite instability (1)
- microscope (1)
- middle ear (1)
- migration (1)
- migration analysis (1)
- mikrogenetische Studie (1)
- minimal invasiv (1)
- minimal invasive Parathyreiodektomie (1)
- minimal invasive parathyroidectomy (1)
- minimally invasive (1)
- mittlere maximale Bisskraft (1)
- modelling (1)
- monoclonal antibody (1)
- monocytes (1)
- monoklonaler Antikörper (1)
- morbidity (1)
- morphodynamics (1)
- morphometry (1)
- mortality (1)
- mosaic (1)
- motor development (1)
- mouse model (1)
- movie (1)
- multichannel-recording (1)
- multifocal VEP (mfVEP) (1)
- multifokales VEP (mfVEP) (1)
- multiple signals (1)
- multiple strategy use (1)
- multipler Strategiegebrauch (1)
- multivoxel (1)
- muscle (1)
- musculoskeletal system (1)
- mutation (1)
- mutationrate (1)
- mutual funds (1)
- myasthenia gravis (1)
- myopathy (1)
- myopia (1)
- n-protein (1)
- nano-particle (1)
- narrative Texte (1)
- narrative literature (1)
- natural ligands (1)
- natürliche Liganden (1)
- neisseria meningitidis (1)
- neorealism (1)
- neural stem cell (1)
- neurale Stammzelle (1)
- neuromelanin (1)
- neuromonitoring (1)
- neuronal (1)
- neurootolgy (1)
- neurootological disturbances (1)
- neuropathic pain (1)
- neuropathischer Schmerz (1)
- neuropathy (1)
- neuroregeneration (1)
- neutropenia (1)
- new edition (1)
- newborn hearing screening (1)
- newspaper (1)
- nichtlineare Analyse (1)
- nitroreductase (1)
- nociception (1)
- nonlinear analysis (1)
- nuclear magnetic resonance (1)
- numerical economics (1)
- numerische Gleichgewichtsmodelle (1)
- nystagmus analysis (1)
- old age security (1)
- olefin polymerization (1)
- op. 85 (1)
- operative Behandlung (1)
- operative treatment (1)
- optical coherence biometry (1)
- optical measurements of axial length (1)
- optische Achsenlängenmessung (1)
- optische Kohärenzbiometrie (1)
- optoelectronics (1)
- organelle (1)
- organizational strategies (1)
- origin (1)
- oropharynx (1)
- orthopedic joint prosthesis (1)
- orthopädische Implantate (1)
- ortsspezifische/homologe Rekombination (1)
- os akromiale (1)
- osmolarity (1)
- osteoinduction (1)
- osteonecrosis of the femoral head (1)
- osteoporosis (1)
- osteosynthesis with plates (1)
- outcome forschung (1)
- outcome investigation (1)
- outer membrane proteine Opc (1)
- outpatient (1)
- ovarian carcinoma (1)
- oxidative stress (1)
- oxidativer Stress (1)
- p-Gruppen (1)
- p-groups (1)
- p53 (1)
- p53-deficient mice overexpressing TGFalpha (1)
- p73 (1)
- p8 protein (1)
- pancreas (1)
- pancreatic carcinoma (1)
- panic disorder (1)
- parathyroid (1)
- parkinson (1)
- parotid (1)
- parotid gland tumors (1)
- pars plana vitrectomy (1)
- passive transfer of antibodies (1)
- passiver Transfer (1)
- pathogene E. coli (1)
- pathogenic E. coli (1)
- pathogenicity island (1)
- pathogenicity islands (1)
- patient´s position (1)
- perception (1)
- perchlorate prophylaxis (1)
- performance (1)
- perimatrix (1)
- period-to-help (1)
- periodische Katatonie (1)
- perioperative Kinetik (1)
- perioperative alterations (1)
- peripheral blood lymphocytes (1)
- periphere Vestibularisstörung (1)
- peritonitis (1)
- permeation (1)
- personality (1)
- personality traits (1)
- pflanzliche Vaccine (1)
- phacoemulsification (1)
- pharmacokinetics (1)
- pharmacology (1)
- phase variation (1)
- phased-array (1)
- philosophical theory (1)
- phosphate (1)
- phospholipase (1)
- phosphorylation (1)
- photoelectron spectrscopy (1)
- physical education (1)
- physics education (1)
- pine bark extract (1)
- piperidine derivatives (1)
- plant-derived vaccines (1)
- plateau-ratio (1)
- platelets (1)
- play (1)
- point emitters (1)
- policing (1)
- polymorphism (1)
- poribacteria (1)
- potassium channels (1)
- praeoperative irradiation (1)
- pre-replicative complex (1)
- pre-tRNA Spleißen (1)
- pre-tRNA splicing (1)
- prereplicative complex (1)
- primary afferent (1)
- primary hyperparathyroidism (1)
- primitivism (1)
- primitivismus (1)
- primärer Hyperparathyreoidismus (1)
- principle of fairness (1)
- probe (1)
- procalcitonin (1)
- processing (1)
- prognosefaktor (1)
- prognostic factor (1)
- prognsotic significance (1)
- propofol (1)
- prospective clinical trial (1)
- prospektive klinische Studie (1)
- prostate cancer (1)
- proteome (1)
- proton pump inhibitors (1)
- proton-MR-spectroscopy (1)
- psychological disturbances (1)
- psychoneuroimmunology (1)
- psychotherapie (1)
- public corporation (1)
- pulsed field gel electrophoresis (1)
- qualification of resuscitating staff (1)
- quality of life (1)
- quantum dash (1)
- rRNA Prozessierung (1)
- rRNA processing (1)
- rabbit (1)
- radiative coupling (1)
- radiolucency (1)
- radiosensitivity (1)
- radiosensivitity (1)
- random chemistry (1)
- recombinant vaccines (1)
- rectal tumour (1)
- reduction in male fertility (1)
- regional planning (1)
- registered association (1)
- relative gains (1)
- reliability (1)
- residence (1)
- resistance (1)
- responsivness (1)
- results (1)
- retinal pigment epithelium (1)
- retinobalstoma protein (1)
- retroviral vector system (1)
- retrovirales Vektorsystem (1)
- revision total hip arthroplasty (1)
- rheumatoid arthritis (1)
- rice (1)
- risk stratification (1)
- rotator cuff (1)
- rotator cuff tear (1)
- ryr 1 (1)
- s-segment (1)
- sIL-2R (1)
- salt stress (1)
- scanning (1)
- schizophrenie (1)
- screening (1)
- seasonal trends in semen parameters (1)
- sedation scores (1)
- selectionmarker (1)
- self-calibration (1)
- semi-magnetic (1)
- semiconductor (1)
- semiconductor interfaces (1)
- semimagnetisch (1)
- sensitivity (1)
- sensor (1)
- serogroup A (1)
- serum resistance (1)
- settlement (1)
- severity score (1)
- short form musculoskeletal assessment questionnaire (SMFA-D) (1)
- shoulder funktion (1)
- siaD (1)
- sick euthyroid syndrome (1)
- signal-to-noise-ratio (1)
- signaltransduction (1)
- silicone (1)
- singlevoxel (1)
- sister chromatid exch. (1)
- site-specific/homologous recombination (1)
- slow phase velocity (1)
- small animal MRI (1)
- social administrative procedure (1)
- social pediatrics (1)
- social policy (1)
- society (1)
- sol-gel (1)
- solar cells (1)
- solvatochromism (1)
- somatostatin receptor subtype 4 (1)
- sources (1)
- specifity (1)
- spectral karyotyping (1)
- speech (1)
- speech reception (1)
- speechdiscrimination (1)
- spherical pressfit cup (1)
- sphärische Pressfit-Pfanne (1)
- spindynamics (1)
- spiroergometry (1)
- spoken language (1)
- sport socialization (1)
- sports-shoes (1)
- sprague dawley (1)
- squamous cell carcinoma (1)
- squamous cell carcinomas (1)
- standing-test (Romberg`s) (1)
- staphylococci (1)
- stathmin (1)
- steady state potentials (SSP) (1)
- stepping-test (Unterberger`s) (1)
- stereoselective (1)
- stomach carcinoma (1)
- storage solution (1)
- streptococcus sanguinis (1)
- structural protein (1)
- structured teaching and treatment programme for patients with type 2-diabetes (1)
- strukturiertes Schulungsprogramm für Diabetiker (1)
- students' conceptions (1)
- studies (1)
- submaximal exercise (1)
- submaximale Intensität (1)
- sudden cardiac death (1)
- suicide (1)
- sulfadiazine (1)
- supervisory board (1)
- sural nerve (1)
- surface (1)
- surface science (1)
- survival (1)
- synaptonemal complex (1)
- synchrotron radiation (1)
- synthesis (1)
- synthetic (1)
- synthetisch (1)
- t cell development (1)
- t(11;18)(q21;q21) (1)
- tRNA Ligase (1)
- tRNA Reparatur (1)
- tRNA ligase (1)
- tRNA repair (1)
- teaching (1)
- telomerase (1)
- temperature regulation (1)
- temporal trends in sperm parameters (1)
- terminal differentiation (1)
- terminale Differenzierung (1)
- textlinguistics (1)
- theory of value (1)
- therapiefreies Intervall (1)
- thermography (1)
- thiazolidinediones (1)
- thiolate-ligands (1)
- thrombolysis (1)
- thymic carcinoma (1)
- thymoma (1)
- thymus (1)
- time frequency analysis (1)
- time resolved (1)
- timeresolved spectroscopy (1)
- tinnitus (1)
- tissue velocitiy imaging (1)
- titania (1)
- torsion (1)
- total knee arthroplasty (1)
- total synthesis (1)
- toxicology (1)
- toxoplasmosis (1)
- trachea (1)
- tranplantation (1)
- transcriptome (1)
- transcriptome analysis (1)
- transgene TGFalpha-Mäuse (1)
- transition metal (1)
- transport measurement (1)
- transporter (1)
- trap (1)
- tropisms (1)
- tubulin (1)
- tumor cell migration (1)
- tumor cells (1)
- tumor necrosis factor (1)
- two-componentsystems (1)
- typing (1)
- uPA (1)
- ulcerative colitis (1)
- ultrasound contrast agent (1)
- urban planning (1)
- urine alkalinization (1)
- usa (1)
- validity (1)
- vector (1)
- vertical (1)
- vertigo (1)
- vertikal (1)
- vesicular monoamine transporter (1)
- vesikulärer Monoamintransporter (1)
- vestibular evoked potentials (1)
- vestibulär evozierte Potentiale (1)
- video-assisted thoracoscopy (1)
- video-assistierte Thorakoskopie (1)
- virulence-associated genes (1)
- visual acuity (1)
- voiding cystourethrography (1)
- voiding urosonography (1)
- wellbeing of the child (1)
- with and without cement (1)
- workflow changes (1)
- writer (1)
- x (1)
- x-ray emission (1)
- xxx (1)
- zebrafish (1)
- zeitafgelöst (1)
- zeitaufgelöste Spektroskopie (1)
- zeitliche Spermienschwankungen (1)
- zementiert oder zementfrei (1)
- zentro- temporaler Sharp- wave- Fokus (1)
- zirkuläre Intermediate (1)
- Ägypten (1)
- Änderungssensitivität (1)
- Ösophagitis (1)
- Ösophagus (1)
- Österreichische Philosophie (1)
- Übergangsmetall (1)
- Übergitter (1)
- Überlebenszeit (1)
- Übersetzung (1)
- ß-Carboline (1)
- ß-adrenerge Signaltransduktion (1)
- ß-carbolines (1)
Institute
- Klinik und Poliklinik für Hals-, Nasen- und Ohrenkrankheiten, plastische und ästhetische Operationen (29)
- Medizinische Klinik (bis 2004) (21)
- Klinik und Poliklinik für Allgemein-, Viszeral-, Gefäß- und Kinderchirurgie (Chirurgische Klinik I) (15)
- Institut für Molekulare Infektionsbiologie (14)
- Physikalisches Institut (14)
- Institut für Pharmazie und Lebensmittelchemie (13)
- Pathologisches Institut (13)
- Institut für Hygiene und Mikrobiologie (12)
- Lehrstuhl für Orthopädie (12)
- Institut für deutsche Philologie (11)
Schriftenreihe
In der vorliegenden Arbeit wird über die Synthese, Struktur und katalytische Aktivität von borverbrückten Gruppe 4 Metallocenophanen berichtet, die als Katalysatoren in der Ziegler-Natta-artigen Olefinpolymerisation eingesetzt werden können. Neben den bereits bekannten [1]Borametallocenophanen wurden weitere Komplexe mit unterschiedlichen Substituenten, als auch die bislang unbekannten [2]Borametallocenophane synthetisiert und charakterisiert. Vergleichende Polymerisationsstudien einer Reihe von unterschiedlich substituierten [n]Borametallocenophanen (n = 1,2) wurden unter definierten Standardbedingungen durchgeführt, um einen möglichen Einfluss der am Boratom gebundenen Substituenten zu beobachten. Weitergehende Untersuchungen bezogen sich auf den Einfluss dieser Substituenten auf sterische und elektronische Einflüsse, die mit den Polymerisationsergebnissen korreliert wurden. Hierbei wurden die sterischen Einflüsse der verschiedenen Substituenten anhand der Kristallstrukturen festgemacht; elektronische Einflüsse sollten anhand von CO Schwingungen, die mittels Infrarotspektroskopie beobachtet werden können, von korrespondierenden Carbonylkomplexen und alternativ mittels 91Zr-NMR Spektroskopie untersucht werden.
Obwohl Simulatoruntersuchungen geringere Abriebwerte für Keramik-Köpfe gezeigt haben, konnten klinische Studien diese Erkenntnisse bisher nicht bestätigen. Bisher existiert keine Studie mit einer angemessenen Teststärke, die das Abriebverhalten von 28 mm CoCr- und Biolox-Köpfen vergleicht. Ziel dieser Studie war es, das in-vivo-Abriebverhalten von Keramik- und Metall-Köpfen in Verbindung mit der Harris-Galante-Pfanne zu untersuchen. Bei allen Patienten wurde ein zementfreies Pfannenimplantat nach Harris-Galante (Zimmer) implantiert. Die Inlays bestanden aus konventionell gefertigtem UHMWPE. 108 Patienten erhielten CoCr-Köpfe, 99 weitere Patienten wurden mit Keramik-Köpfen (Biolox) versorgt. Die 2D-Abriebrate wurde mit der Hip-analysis-suite von Martell über einen Zeitraum von 5,2 Jahren bei den Biolox- beziehungsweise 8 Jahren bei den CoCr-Köpfen untersucht. Die Metall-Köpfe zeigten einen linearen Abrieb von 0,14  0,11 mm pro Jahr, verglichen mit 0,13  0,08 mm pro Jahr bei den Keramik-Köpfen. Dieser Unterschied war, insbesondere nach Anpassung an die klinischen Einflussfaktoren, nicht signifikant (p = 0,46). Die Power-Analyse zeigte eine Teststärke von 80%, einen Unterschied von 28% (0,038 mm pro Jahr) zu detektieren. Die vorliegende Studie ist die erste, die das Abriebverhalten von 28 mm Metall- und Keramik-Köpfen im gleichen Pfannenimplantat mit ausreichender Teststärke vergleicht. Mit einer Teststärke von 80%, eine Abriebreduktion um 28% zu erkennen, zeigt diese Studie keinen Unterschied zwischen Biolox- und Metall-Köpfen in Verbindung mit konventionellen UHMWPE-Inlays in einer modularen Pfanne.
Die Anzahl an implantierten Gelenkendoprothesen hat in den letzten Jahrzehnten stark zugenommen. Mit ihr auch die Anzahl an Protheseninfektionen. Die Haupterreger sind Staphylokokken (>80%). Diese sind in vivo unempfindlich gegenüber Antibiotika und somit ist die einzige sinnvolle Therapie der Ausbau der infizierten Prothese, welcher lange und kostenspielige Krankenhausaufenthalte für den Patienten mit sich bringt. Der Grund für diese Resistenz der Bakterien liegt darin, dass sie zur Biofilmbildung fähig sind und sehr gut an Fremdkörper-Oberflächen adhärieren können. Welche Methode nun geeignet ist, die Adhärenz von Staphylokokken am besten unter klinisch relevanten Bedingungen zu untersuchen, ist zu prüfen. Das in der Arbeit entwickelte Modell ermöglicht eine semiquantitative Bestimmung der Adhärenz. Für die Versuche wurden Metallprüfkörper aus Titan und Kobalt-Chrom-Legierung verwendet. Zuvor wurden diese Metalle mit bestimmen Reinigungs- und Sterilisationsvorgängen gesäubert. Ein Teil der verwendeten Prüfkörper ist vor Beimpfung mit den Keimen durch Serumproteine bzw. Gewebsflüssigkeiten beschichtet worden, um das Anheftungsverhalten unter verschiedenen Bedingungen beurteilen zu können. Hierfür wurden Albumin, Kollagen Typ I und Typ II, Fibronektin und Fibrinogen verwendet. Sieben Titan-Prüfkörper sind in Schlieren (Schweiz) durch ein spezielles Verfahren mit PLL-g-PEG, einem Makromolekül welches die Adhäsion von Proteinen herabsetzt, beschichtet worden. Eine Auswirkung durch Infektionen sollte hierbei überprüft werden. Die Auswertung wurde unter REM-Betrachtung durchgeführt. Hierbei ist eine semiquantitative Abstufung der Adhärenzkraft von 1-5 getroffen worden. In den Ergebnissen zeigten die beiden verwendeten Metalle Titan und Kobalt-Chrom-Legierung keine wesentlichen Unterschiede in der gezeigten Adhärenz von Staphylokokken. Durch die Serumprotein- und Gewebsflüssigkeitsbeschichtung ließen sich Unterschiede unter verschiedenen Bedingungen feststellen. Fibronektin und Fibrinogen bewirken eine starke Zunahme an adhärenten Bakterienzellen. Kollagen Typ I und II zeigen eine leichte Adhärenzverstärkung und bewirken Biofilmbildung. Albuminbeschichtung reduziert die Anzahl adhärenter Staphylokokken. Die PLL-g-PEG Beschichtung löst starke Adhärenz und Biofilmbildung aus. Die hier angewandte Methode, kontaminierte Metallprüfkörper unter dem Rasterelektronenmikroskop zu betrachten, eignet sich um das Adhärenzverhalten von Bakterien zu beurteilen. Dabei lassen sich die Versuchsbedingungen auf vielfache Weise verändern. Verschiedene Metalle und andere Materialien können miteinander verglichen werden. Des Weiteren ist es möglich, unterschiedliche Proteinbeschichtungen vorzunehmen, um deren Einfluss auf die Adhärenz zu zeigen. Zusätzlich ist eine Durchführung der Versuche unter Bewegung möglich, was eine Annäherung an die Verhältnisse im menschlichen Körper bedeutet. Neben Staphylokokken könnten auch andere Bakterienspezies untersucht werden. In dieser Studie wird erstmals gezeigt, dass Kollagen eine Biofilmbildung bei Staphylokokken induziert. Dies bedarf weiterer Untersuchung, welcher Mechanismus hierfür verantwortlich ist. Die PLL-g-PEG Beschichtung hat auf Infektionen keine erfolgsversprechende Wirkung. Im Gegenteil, es kommt zu einer starken Besiedlung des Fremdmaterials. Albumin dagegen zeichnet sich durch eine Herabsetzung der Adhärenzstärke aus. Daraus könnte man therapeutischen Nutzen ziehen und Implantate vor Einbau mit Albumin beschichten.
Fragestellung: Welchen Nutzen bringt eine adjuvante Therapie mit intravenösem Immunglobulin bezüglich des Krankheitsverlaufs bei intraabdominellen Infektionen? Material und Methode: 71 Patienten mit intraabdominellen Infektionen wurden mit Immunglobulin oder Placebo behandelt. Verschiedene Score-Systeme wurden für die Auswertung des Schweregrades der Krankheit verwendet. Ergebnisse: Die Gesamtanalyse der Daten zeigt, daß Patienten mit Peritonitis von einer Behandlung mit Immunglobulin profitieren können. Zusammenfassung: Eine zusätzliche Gabe von Immunglobulin kann einen nützlichen Effekt für den Verlauf intraabdomineller Infektionen haben.
Der vordere kraniozervikale Übergang wurde an 99 Kopf-Hals-Präparaten aus dem Präpariersaal mittels MRT, CT und Sägeschnitten untersucht. Weiterhin wurden 110 Schädel, 56 Atlas- und 33 Axispräparate vermessen. Es fand sich in 70% der Präparate das Vorliegen einer Osteoarthrose (Ostheoarthritis) der Art. atlanto-axialis mediana; diese Erkrankung war durch die Bildung von maximalen Osteophyten, Vergrößerung der Gelenkflächen, Verlängerung der Gelenkhöhle und Verminderung des Abstandes zum Hinterhauptsbein charakterisiert. In drei Fällen hatten sich sehr große (giant), nach kranial gerichteten Osteophyten mit knöchernen Kontaktzonen zum Basiokziput gebildet. Die Kontaktzonen waren - wie sich feingeweblich zeigte – echte, erworbene, akzessorische, atlanto-okzipitale Gelenke in der Medianebene. In 11 Fällen lagen - wie die MRT- und CT- Schnittbilder zeigten – Reste des Proatlas bzw. der hypochondralen Spange vor: 3 mal als Condylus occipitalis tertius und knöchernen Kontaktzonen zu Atlas bzw. Axis und 7 mal als freie, überknorpelte Ossikel. Auch hier kann - wie die histologische Kontrolle zeigte – bei den Kontaktzonen von echten, allerdings angeborenen akzessorischen (atlantookzipitalen und odonto-okzipitalen) Gelenken in der Medianebene gesprochen werden. Der Casus mit Vorkommen eines Condylus occipitalis tertius und gleichzeitiger Bildung eines Osteophyten der Densspitze, die zusammen eine knöcherne Kontaktzone und akzessorische Gelenkkammern ausgebildet hatten, kann als „gemischter“ Fall bezeichnet werden.
Das Enzym alpha-Dioxygenase (alpha-DOX) aus Erbsen (Pisum sativum) wurde mit folgenden Zielsetzungen untersucht: Isolierung und Charakterisierung der für die P. sativum alpha-DOX codierenden cDNA, Überproduktion der P. sativum alpha-DOX in Escherichia coli und nachfolgende Isolierung, Untersuchung der Interaktion der P. sativum alpha-DOX mit Fettsäuresubstraten sowie systematische Studie der Expression der P. sativum alpha-DOX während der Keimung und Entwicklung von Erbsenpflanzen. alpha-Dioxygenasen katalysieren in Pflanzen den Initialschritt der alpha-Oxidation von langkettigen Fettsäuren, die über die intermediäre Bildung von (R)-2-Hydroperoxyfettsäuren führt. Folgeprodukte dieser Reaktion sind die entsprechende (R)-2-Hydroxysäure sowie der um ein C-Atom kettenverkürzte Aldehyd. Es wurde die für die alpha-Dioxygenase aus Erbsen codierende cDNA mit einer Gesamtlänge von 2132 bp isoliert, die ein offenes Leseraster von 1929 bp beinhaltet. Sie codiert für ein Protein mit 643 Aminosäuren und einem errechneten Molekulargewicht von ca. 73 kD. Die Pisum sativum alpha-Dioxygenase wurde in E. coli als Fusionsprotein mit einem 6 x His-tag überproduziert und mittels Metallaffinitätschromatographie an Ni-NTA-Agarose isoliert. Studien zur Interaktion der P. sativum alpha-Dioxygenase mit Fettsäuresubstraten umfassten sowohl Versuche zu Anforderungen auf Seiten des Substrats als auch zu potentiellen Interaktionspartnern auf Seiten des Enzym. Es wurde gezeigt, dass für die Reaktion von alpha-Dioxygenasen mit Fettsäuren die freie Carboxylgruppe des Substrats unerlässlich ist. Aufgrund eines Aminosäuresequenzvergleichs zwischen der alpha-Dioxygenase aus Erbsen und PGHS-1 aus O. aries wurden vier Aminosäuren als potentielle Interaktionspartner auf Seiten der alpha-Dioxygenase aus Erbsen ausgewählt. Es handelte sich um die Arginin-Reste Arg-87, Arg-391, Arg-569 und Arg-570. Mit Hilfe der ortsspezifischen Mutagenese wurde gezeigt, dass der Aminosäurerest Arg-570 für die katalytische Aktivität unerlässlich ist. Die Expression der P. sativum alpha-Dioxygenase in keimenden Erbsen und jungen Erbsenpflanzen wurde sowohl in ihrem zeitlichen Verlauf als auch hinsichtlich der Gewebespezifität betrachtet. Die Ergebnisse zeigten, dass Keimung zu einer deutlichen Akkumulation von alpha-Dioxygenase mRNA in Erbsen führte. Auch alpha-Dioxygenase Protein war in großer Menge in keimenden und jungen Erbsenpflanzen vorhanden. Ausgeprägte Gewebespezifität war festzustellen: alpha-DOX mRNA fand sich fast ausschließlich in Wurzeln von Erbsenpflanzen, in Sprossgewebe dagegen war sie kaum vorhanden. Im Gegensatz dazu lag alpha-DOX Protein gleichermaßen in Spross- und in Wurzelgewebe vor. Parallel zur Reifung der Pflanzen nahm die Menge an alpha-DOX mRNA und Protein ab. Alpha-Dioxygenase-Aktivität war bereits in trockenen Samen detektierbar, während der Keimung nahm sie deutlich zu. Im Vergleich von Spross- und Wurzelgewebe war die Aktivität in Wurzeln höher, bezogen sowohl auf das Frischgewicht der Pflanzen als auch auf die Menge an Gesamtprotein (spezifische Aktivität). Die Untersuchungen an Wurzeln zeigten, dass die Aktivität bezogen auf das Frischgewicht der Pflanzen über den betrachteten Zeitraum kaum variierte, während die spezifische Aktivität mit zunehmendem Alter der Pflanzen kontinuierlich zunahm. Dieses Ergebnis deutet darauf hin, dass in Erbsen mehrere alpha-Dioxygenase-Isoenzyme vorhanden sind, so wie man dies für andere höhere Pflanzen bereits postuliert hat. Ein zellprotektiver Effekt von alpha-Dioxygenasen auf Pflanzen während der Interaktion mit Pathogenen ist bekannt. Möglicherweise ist dies auch der Grund für eine verstärkte Expression während der Keimung von Pflanzen. Die bevorzugte Expression in Wurzeln könnte auf eine Funktion als permanentes Schutzsystem gegen Infektion hindeuten.
In der vorliegenden Arbeit wurde untersucht, ob die zelluläre Identität somatischer Stamm-/Vorläuferzelltypen durch Behandlung mit Chromatin-modifizierenden Substanzen und/oder durch Transplantation verändert werden kann. Dazu wurden humane leukämische KG-1 Zellen in murine Blastozysten injiziert. Murine und humane neurale Stammzellen (NSZ)wurden in vitro mit Trichostatin A (TSA) und 5’-Aza-2’-deoxycytidin (AzaC)inkubiert und anschließend in murine Blastozysten bzw. adulte NOD/SCID Mäuse transplantiert. In dem Versuchen konnte gezeigt werden, dass humane leukämische Zellen nach Injektion in murine Blastozysten in sich entwickelnden Embryonen und adulten Tiere präferentiell hämatopoetische Gewebe besiedeln. Daneben konnte gezeigt werden, dass myeloische Leukämiezellen in chimären murinen Embryonen ein Erythrozyten-spezifisches Genexpressionsmuster aktivieren. Die Inkubation humaner und muriner NSZ mit Histondeacetylase-Inhibitoren und AzaC führte zu einer reversiblen Hyperacetylierung von Histon H4 und zur Demethylierung genomischer DNA. Die Injektion behandelter muriner NSZ in murine Blastozysten führte im Vergleich zu unbehandelten NSZ zu einer stärkeren Besiedelung adulter Tiere durch Donorzellen. Darüber hinaus besiedelten Abkömmlinge injizierter behandelter NSZ häufiger hämatopoetische Gewebe in chimären Tieren und exprimierten Hämatopoese-spezifische Oberflächenproteine. Weitere Analysen ergaben, dass humane NSZ im Gegensatz zu humanen hämatopoetischen Stammzellen nicht dazu in der Lage sind, in immunsupprimierten NOD/SCID Mäusen ein humanes hämatopoetisches System zu etablieren. Auch nach Inkubation humaner NSZ mit Chromatin-modifizierenden Substanzen konnte keine humane Hämatopoese in transplantierten Mäusen festgestellt werden. Diese Ergebnisse zeigen, dass der Differenzierungsstatus und das Entwicklungspotential verschiedener Zelltypen durch geeignete Stimuli verändert werden kann. Durch Injektion in embryonale Mikroumgebung differenzieren humane leukämische Zellen und aktivieren ein Erythrozyten-spezifisches Genexpressionsmuster. Durch die Veränderung des Epigenotyps muriner NSZ gefolgt von einer Transplantation in murine Blastozysten konnte eine Transdifferenzierung neuraler in hämatopoetische Zellen induziert werden.
Die Anwendbarkeit eines Oligonukleotid-basierten Microarray-Systems zur Transkriptomanalyse von Neisserie meningitidis Serogruppe B wurde im Vergleich mit einem cDNA-basierten System demonstriert. Hierzu wurde für ein Subset von 60 Genen die Eigenschaften anhand von Parallelhybridisierungen sowie eines vormals etablierten Hitzeschock Modells untersucht. Aufgrund der Vergleichsdaten wurde ein Gesamtgenmom-Array auf Oligonukleotidbasis etabliert und zur Analyse der Hitzeschock-Reaktion verwendet. Schließlich wurde mit diesem Array-System ein Modell zur Untersuchung der Transkriptomänderung nach Konfrontation mit humanem Serum realisiert. Insgesamt zeigten 284 Gene (13% des Genoms) eine differentielle Regulation mit ebenmäßigem Verhältnis von Hoch- und Herunterregulation. Die Anwendbarkeit im Hinblick auf die Suche nach potentiellen Vakzinekandidaten wurde diskutiert.
Die stetige Degradation von Halbleiterlasern, speziell bei Bleichalkogenidlasern, erfordert in spektroskopischen Systemen eine regelmäßige Überwachung typischer Eigenschaften wie Abstimmcharakteristik und Linienbreite. Im Hinblick auf einen möglichst hohen Automatisierungsgrad wird langfristig eine Online-Analysemethode zur Überwachung notwendig sein. Die üblicherweise verwendete Methode, den Laserarbeitspunkt über zugrunde liegende Modenkarten einzustellen, hat den gravierenden Nachteil, dass solche Modenkarten in der Regel nicht unter dynamischen Modulationsbedingungen vermessen wurden. Gerade im dynamischen Fall sind diese Karten empfindlich abhängig gegenüber Veränderungen durch Zyklieren und Degradieren des Lasers. Etalons (Etalonsignale) sind bezüglich der Abstimmcharakteristik nicht zuverlässig genug und von daher für eine wünschenswerte Automatisierung nicht ausreichen. Modensprünge oder schwache Rückkopplungseffekte lassen sich im Interferogramm nicht ohne weiteres identifiziert. Eine erweiterte Analyse der Störungen dieser Interferogramme im Zeit-Frequenzbereich mittels einer AOK(Adaptive Optimal Kernel)-Transformation erwies sich speziell bei Signalen mit wenigen Perioden als deutlich aussagekräftiger. Mittels optischer Homodynmischung wurde die Linienbreite von Bleichalkogenidlasern ermittelt. Bei inkohärenter Überlagerung entspricht die spektrale Verteilung der Mischung der Faltung der ursprünglichen Verteilung mit sich selbst. Der Laser wird dabei nicht abgestimmt, die optische Laufzeitverzögerung wurde mittels integrierter White-Zelle realisiert. Es wurde beobachtet, dass je nach Grad des Rauschens des Injektionsstroms, das Linienbreitenprofil von Lorentz nach Gauß überging. Mit einem externen CO2-Laser als lokalen Oszillator wurden Heterodynmessungen durchgeführt. Die Linienbreite eines CO2-Lasers ist mit wenigen kHz im Vergleich zu derjenigen eines Bleichalkogenidlasers vernachlässigbar und die Überlagerung erfolgt absolut inkohärent. Gemessen wurden spektrale Verteilungen mit typischem Lorentzprofil von 10 MHz bis zu 100 MHz und darüber hinaus. Auffällig waren häufig symmetrische Nebenpeaks, die in den Bereichen der Seitenflanken des Lorentzprofils auftraten. Anhand einer numerischen Simulation eines Modells einer Laserdiode, basierend auf Ratengleichungen mit für Bleichalkogenidlasern typischen Parameterwerten, konnte verdeutlicht werden, dass sich durch das nichtlineare Lasermodell ausgeprägte Vielfache von Resonanzen bereits im Abstand von 25 MHz ausbilden können. Derartige Resonanzen tauchen im E-Feld-Spektrum als typische Relaxationsoszillationen in den Seitenbändern wieder auf und erklären die in der Messung beobachteten Nebenpeaks innerhalb der spektralen Verteilung. Die Stärke der Seitenbänder ist ein Maß für die Korrelation zwischen Phasen- und Amplitudenfluktuationen. Das Modell für die numerische Berechnung des E-Feldes wurde mit einem thermischen Verhalten erweitert. Eine umfassende Charakterisierungsmethode zur automatisierten Einstellung eines modulierten Lasersystems muss dynamisch und zeitaufgelöst erfolgen. Die Auswertung optischer Mischfrequenzen beschränkt sich dabei nicht mehr auf die direkte Interpretation von einzelnen Spektren, sondern erweitert sich auf die Analyse im Zeit-Frequenzraum. Für eine direkte und schnelle Zeitfrequenztransformation bietet sich ein „Gefensterte Fouriertransformation“ (STFT) an, die sich außerdem relativ einfach in moderne Signalprozessortechnik implementieren lässt. Sie erweist sich als sehr robust und für die hier erforderliche Analyse von Heterodynsignalen als ausreichend. Mit der Festlegung des Analysefensters innerhalb einer STFT ist die Auflösung in Zeit und Frequenz fest definiert. Analysen von Mischsignalen mit einer kontinuierlichen Wavelettransformation haben vergleichsweise gezeigt, dass Details im Zeitfrequenzraum zwar besser herausgearbeitet werden können, jedoch ist der Rechenaufwand durch die variable Skalierung und somit stark redundante Analyse und ihre Darstellung unverhältnismäßig größer. Eine Analyse des Linienbreitenprofils erfolgt dabei über die Entwicklung der Skalierung eines Signals. Die über Heterodynsignale ermittelte effektive Linienbreite bei einer modulierten Abstimmung sollte eher als „dynamische“ oder „intrinsische“ Laserlinienbreite bezeichnet werden. Eine direkte Korrelation der Frequenzvariation des Lasers mit dem Stromrauschen des Injektionsstroms ist offensichtlich. Die wirksame Bandbreite des Stromrauschens wird durch die Systemelektronik einerseits und die Modulationsbandbreite des Lasers andererseits begrenzt. Außer den wichtigen Parametern wie Abstimmung und Linienbreite lassen sich über die dynamische Zeitfrequenzanalyse von Heterodynsignalen darüber hinaus weitere Phänomene wie Rückkopplung, Modenüberlagerung oder Einschwingverhalten aufgrund direkter Kopplung zwischen Intensitäts und Frequenzmodulation beobachten.
Die Interaktion von CD4+ T-Zellen mit antigenpräsentierenden dendritischen Zellen (DC) verläuft in statischen und dynamischen Phasen, die jeweils zur Ausbildung einer immunologischen Synapse und T-Zell-Aktivierung führen. Um die Signalgebung in den stabilen wie auch dynamischen Phasen näher zu charakterisieren, wurde der Kalziumeinstrom während der T-Zell-Aktivierung zeitaufgelöst untersucht. Dies wurde in 3D Kollagenmatrices und zusätzlich in 3D Zellclustern durchgeführt, um zu klären, ob sich dynamische produktive Kontakte auch in kollagenfreien, räumlich komplexen Mikromileus ausbilden. Kokulturen aus murinen, naiven CD4+ T-Zellen (DO 11.10) und Ova-Peptid beladenen DC (BALB/c) in 3D Kollagenmatrix sowie die T-Zell/DC Cluster in Flüssigkultur wurden mittels Konfokalmikroskopie gefilmt. Die Zelldynamik wurde digital analysiert. Der Ca2+-Einstrom der T-Zellen wurde mittels zeitaufgelöster Fluo 3-Detektion semiquantitativ analysiert. Sowohl im Kollagengel wie auch in Flüssigkulturen erfolgte wenige Sekunden nach der initialen Kontaktaufnahme über die Vorderfront der T-Zelle ein starker Ca2+-Einstrom in die T-Zelle. Das Signal blieb während der gesamten Interaktion und der Ablöse-Phase, solange der Uropod der T-Zelle mit der DC verbunden war, kontinuierlich erhöht. In den sich spontan bildenden multizellulären Clustern erbrachte die morphodynamische Analyse von Kontakten Ca2+-positiver T-Zellen je 50% dynamische bzw. stabil-statische Kontakte, zu deren Dynamik sowohl die T-Zellen als auch die DC beitrugen. Die Geschwindigkeit der dynamischen Kontakte betrug ca. 4 μm/min (1-6 μm/min) und lag damit ca. 50-90% unterhalb der Geschwindigkeit der freien Migration im Kollagen. Analog zu Interaktionen im 3D Kollagengel wurden für Ca2+-positive T-Zellen produktive serielle und teils simultane Kontakte mit mehreren DC nachgewiesen. Der Nachweis dynamischer produktiver Kontakte in kollagenfreien Zellclustern legt einen promigratorischen Effekt der umgebenden räumlichen Komplexität selbst nahe. Das Spektrum von statischen und dynamischen Interaktionsphasen in Abhängigkeit von der räumlichen Komplexität repräsentiert so eine inhärente Eigenschaft der Zelldynamik von T-Zellen und bildet Teilaspekte des in vivo Verhaltens von T-Zellen in Lymphknoten ab. Zukünftige Studien sind notwendig, um zu klären, wie Interaktionscharakteristika auch zur Differenzierung, Effektorfunktion und/oder Anergie von T-Zellen beitragen.
Antiinflammatorische Wirkungen und Pharmakokinetik eines standardisierten Kiefernrindenextraktes
(2005)
In der vorliegenden Arbeit wurde erstmalig die Hemmung des induzierten Abbaus von Matrixproteinen sowie von Gelatine durch Matrixmetalloproteinasen mithilfe des Kiefernrindenextraktes Pycnogenol, einer Auswahl seiner Inhaltsstoffe und seiner Metabolite d-(3,4-Dihydroxyphenyl)-g-valerolacton (M1) und d-(3-Methoxy-4-hydroxyphenyl)-g-valerolacton (M2) untersucht. Beide Metabolite zeigten eine signifikante Hemmwirkung und lagen in der Effektivität ihrer Hemmung auf einer µg/ml-Basis immer leicht über der des Gesamtextraktes. Um die in Frage kommenden Mechanismen der Hemmwirkung gegenüber Matrixmetalloproteinasen aufzuklären, wurde die Bindung des Gesamtextraktes an Hautpulver, sowie an die Matrixproteine Collagen und Elastin untersucht. Es wurde ein Schutz der Substrate vor enzymatischer Degradierung durch MMPs infolge einer Adsorption der Procyanidine abgeleitet. Die Metabolite M1 und M2 schienen auf Grund eines anderen Mechanismus die Aktivität der MMPs zu hemmen. Es konnte gezeigt werden, dass die Hemmwirkung der untersuchten Inhibitoren auf MMP-9 nach Zinkzusatz vollständig aufgehoben wurde. Daher konnte eine direkte Interaktion von beiden Metaboliten auf das Zinkatom des aktiven Zentrums angenommen werden. Die Wirkungen der Metabolite M1 und M2 wurden anschließend auf zellulärer Ebene untersucht. Es wurde getestet, ob sie einen Einfluss auf die Sekretion von MMP-9 aus bakteriellen Lipopolysaccharid (LPS)-stimulierten Monocyten hatten. Als Positivkontrolle wurden antiinflammatorisch wirkenden PPAR-Agonisten, sowie das endogene Glucocorticoid Hydrocortison eingesetzt, deren Hemmwirkung auf die MMP-9-Freisetzung gut belegt war. Die PPAR-Agonisten waren in Bezug auf die MMP-9-Sekretion die wirksamsten Inhibitoren. Mit einer bemerkenswert niedrigen IC50 waren die beiden Metabolite M1 und M2 in ihrer Wirkung equipotent. Im Vergleich zu Hydrocortison konnte sogar gezeigt werden, dass beide Metabolite potentere Inhibitoren darstellten als das körpereigene antiinflammatorisch wirksame Glucocorticoid. In pharmakokinetischen Untersuchungen wurden Plasmaproben von Probanden nach Einmal- (n = 11) und Mehrfach- (n = 5) Einnahme von 300 bzw. 200 mg Pycnogenol mithilfe der HPLC vermessen. Durch diese Untersuchungen sollte festgestellt werden, ob eine Absorption von Extraktbestandteilen, sowie Metabolisierungsreaktionen im Körper stattfinden. Es konnten in den Proben der meisten Probanden erstmalig im Plasma sowohl Extraktbestandteile als auch der Metabolit M1 nachgewiesen werden. Daneben konnten zehn bislang unbekannte Substanzen detektiert werden, die in weiterführenden Arbeiten noch identifiziert werden müssen. Es wurde eine große interindividuelle Variabilität sowohl im Grad der Konjugation als auch bei den im Plasma vorliegenden Konzentrationen der einzelnen Substanzen festgestellt. Nach Einmalgabe des Extraktes wurden verschiedene Gruppen von Substanzen mit frühen, mittleren, späten und interindividuell sehr variablen Plasmaspiegelmaxima nachgewiesen. Es konnten erstmalig nach Pycnogenol-Einnahme pharmakokinetische Parameter der bekannten und im Gesamtextrakt quantifizierbaren Verbindungen errechnet werden. Nachfolgend wurde in den Plasmaproben der Probanden nach Pycnogenol-Einnahme nachgewiesen, dass Wirksubstanzen in Konzentrationen vorhanden waren, die tatsächlich pharmakodynamische Effekte erzielen konnten. Dazu wurde ein neues Versuchskonzept erstellt, bei dem die Hemmung der MMP-9-Sekretion auf zellulärer Ebene mit den Plasmaproben der Studienteilnehmer vor und nach Pycnogenol-Einnahme ex vivo untersucht wurde. Nach Mehrfachgabe bewirkten die verdünnten Plasmaproben der Probanden eine signifikant verminderte MMP-9-Sekretion um im Mittel 25 %. Plasmaproben nach einmaliger Einnahme von 300 mg Pycnogenol riefen schon 30 Minuten nach Extrakt-Einnahme eine Hemmung der MMP-9-Sekretion hervor. Diese Hemmung war bis 14 Stunden nach der Einnahme nachzuweisen. Einen wichtigen Transkriptionsfaktor im Entzündungsgeschehen stellt NF-kB dar. Stimuliert durch verschiedene Agenzien führt NF-kB u.a. zur Induktion von MMP-9. Nach Mehrfachgabe konnte in ex vivo Versuchen mit den Plasmaproben der Studienteilnehmer nach Inkubation mit stimulierten Monocyten eine etwa 15 %ige Hemmung der NF-kB-Aktivierung gezeigt werden. Es konnte am Beispiel von MMP-9 und NF-kB erstmalig gezeigt werden, dass nach Einnahme von Pycnogenol auch in vivo Konzentrationen an Metaboliten bzw. Bestandteilen erreicht werden, die ex vivo in der Lage waren, pharmakodynamische Effekte zu erzielen. Bislang konnte jedoch keine Zuordnung der pharmakokinetisch identifizierten Verbindungen zu den pharmakodynamischen Effekten erfolgen. Die umfassenden in vitro, ex vivo und in vivo Untersuchungen von Bestandteilen und/oder Metaboliten des Pycnogenol-Extraktes in der vorliegenden Arbeit leisten auf molekularer und auf zellulärer Ebene einen grundlegenden Beitrag zum Verständnis der klinischen antiinflammatorischen Effekte des Kiefernrindenextraktes.
Mit Hilfe von Assoziationsstudien wurde im Rahmen der vorliegenden Arbeit versucht, die Rolle verschiedener Kandidatengene (vesikulärer Monoamintransporter VMAT2, Dopamintransporter DAT, Brain Derived Neurotrophic Factor BDNF) bei Persönlichkeitsmerkmalen und psychiatrischen Erkrankungen näher zu beleuchten. C. Robert Cloninger postuliert in seiner biosozialen Persönlichkeitstheorie eine genetische Grundlage von Temperamentfaktoren, die im dopaminergen, serotoninergen und noradrenergen Transmittersystem zu finden sei. Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurde daher untersucht, ob Gene in Schlüsselpositionen monoaminerger Transmittersysteme - das Gen des vesikulären Monoamintransporters und des Dopamintransporters - die Ausprägung von Persönlichkeitsfaktoren beeinflussen. Außerdem wurde nach einer Assoziation von Genvarianten des vesikulären Monoamintransporters mit suizidalem Verhalten und der Panikstörung geforscht. Weiterhin flossen Ergebnisse zum Dopaminrezeptor D4 und zum Brain Derived Neurotrophic Factor ein. In dieser Arbeit konnte ein Zusammenwirken von Genvarianten des vesikulären Monoamintransporters und des Dopaminrezeptors D4 auf die Ausprägung der Persönlichkeitsdimension TPQ-Novelty Seeking (F2,244 = 3,851, p = 0,023) gezeigt werden. Auch ergab sich, dass die Gene des Dopamintransporters und des Brain Derived Neurotrophic Factors die Dimensionen TPQ-Harm Avoidance (F1,266 = 6,868, p = 0,009) und NEO-PI-R-Neurotizismus (F1,266 = 6,027, p = 0,015) modulieren. Letztgenannte Ergebnisse weisen deutlich darauf hin, dass mehrere Gene bei der Ausprägung von Persönlichkeitsdimensionen interagieren, die mit ängstlichem und depressivem Verhalten in Verbindung stehen. Da Persönlichkeitszüge die Entstehung von suizidalem Verhalten und die Entwicklung von Angsterkrankungen beeinflussen und weil diese Verhaltensabnormitäten entscheidend durch monoaminerge Prozesse modifiziert werden, wurde auch nach einer Assoziation von Varianten des vesikulären Monoamintransporters mit dem Suizid und der Panikstörung gesucht. In beiden Fällen fielen die Ergebnisse negativ aus. Eine mögliche Erklärung dafür ist, dass der vesikuläre Monoamintransporter ursächlich nicht in Zusammenhang mit suizidalem Verhalten und der Panikstörung steht. Möglicherweise spielt jedoch nur der hier untersuchte allelische Marker keine Rolle. Andere polymorphe Regionen dieses Gens könnten dagegen die Entwicklung solcher Verhaltensabnormitäten begünstigen. Auch können Einschränkungen, die durch das Studiendesign bedingt waren, für die hier beschriebenen Resultate verantwortlich sein. Die Bereitschaft zu suizidalem Verhalten wird - nach zahlreichen Studienergebnissen - ganz entscheidend von Prozessen im serotoninergen System geprägt. Bei der Ausbildung der Panikstörung wirken verschiedene monoaminerge Neurotransmitter, wie Noradrenalin, Dopamin und Serotonin zusammen. So scheint der vesikuläre Monoamintransporter, der zu all diesen Überträgerstoffen eine Affinität besitzt, nach wie vor in diesem Zusammenhang ein interessantes Kandidatengen. Zukünftig sind Untersuchungen in Form von familienbasierten Studien oder Zwillings-Adoptionsstudien nötig, um weiterführende Erkenntnisse zur genetischen Grundlage von suizidalem Verhalten und der Panikstörung zu gewinnen. TPQ: Tridimensional Personality Questionnaire; Cloninger, 1987 NEO-PI-R: NEO-Persönlichkeitsinventar, revidiert; Costa, McCrae, 1992
Die allergenspezifische Immuntherapie ist derzeit die einzige kausale Behandlungsmöglichkeit von Soforttypallergien. Trotzdem ist weiterhin unklar, welcher Parameter für den Behandlungserfolg einer spezifischen Immuntherapie (SIT) pathogenetisch bedeutsam ist. Zusammenfassend zeigte sich, dass für eine pulmonale Soforttypallergie in einem Asthmamodell in der Maus erfolgreich eine SIT etabliert werden konnte, die in einer Reihe von Parametern mit einer SIT im Menschen vergleichbar ist. Dies ist das erste Modell einer pulmonalen Soforttypallergie in der Maus, an dem neben den Wirkprinzipien der SIT auch neue Therapiestrategien untersucht werden können. Eine Behandlung mit SIT in Kombination mit einem immunmodulatorisch wirksamen IL-4/IL-13 Antagonisten zeigte jedoch keinen zusätzlichen therapeutischen Nutzen, welches die scheinbar untergeordnete Rolle der Zytokine IL-4 und IL-13 bei etablierten Allergien untermauert.
Gegenstand dieser Arbeit ist die Untersuchung von gespeicherten Nanopartikeln mit weicher Röntgenstrahlung. Dafür wurde eine neue Apparatur aufgebaut. In dieser befindet sich ein dreidimensionaler elektrodynamischer Quadrupolspeicher, mit dem die positiv geladenen Nanopartikel berührungsfrei und ortsfest gespeichert werden. Mit Hilfe eines Streulichtnachweises werden die Eigenbewegungen der Partikel gemessen und daraus das Ladungs- zu Masseverhältnis ermittelt. Durch gezielte Umladung können die absolute Ladung und die Masse der Partikel mit hoher Genauigkeit bestimmt werden. Die gespeicherten Partikel wurden mit Synchrotronstrahlung am Elektronenspeicherring BESSY II untersucht. Bei niedrig geladenen Partikeln wurden Aufladungsexperimente mit variabler Photonenenergie durchgeführt. Dabei kann die Emission von einzelnen Elektronen beobachtet werden. Die totale Sekundärelektronenausbeute wurde für verschiedene Photonenenergien ermittelt. Sie gleicht den Werten, die durch Messungen mit Elektronenbeschuss bekannt sind. Die Partikel wurden weiterhin bis zum maximal erreichbaren Ladungszustand aufgeladen. Dieser Gleichgewichtszustand liegt unterhalb der theoretischen Erwartungen. Bei den hochgeladenen Partikeln wurden nach Abschalten der Synchrotronstrahlung Entladevorgänge beobachtet, die für das verminderte Ladungsgleichgewicht verantwortlich sind. Die Entladung wird als Ionen-Feldemission interpretiert, möglicherweise hervorgerufen durch den elektrischen Durchschlag im Teilchenmaterial. Das Aufladungsverhalten der Partikel bei verschiedenen Ladungszuständen wurde mit Hilfe von Messungen an der O 1s-Kante untersucht. Bei niedrigen Ladungszuständen liefert der Ladestrom die bekannten Röntgenabsorbtionsstrukturen von Siliziumdioxid. Stark geladene Partikel werden dagegen vor allem im Bereich der resonanten O 1s-Anregung durch schnelle Augerelektronen aufgeladen, während Photoelektronen aus dem O 1s-Kontinuum nicht mehr zur Aufladung beitragen. Deren kinetische Energie ist zu gering, um dem Coulombfeld des Partikels zu entkommen.
Zusammenfassung Das First-Responder-System wurde in Würzburg eingerichtet, um das therapiefreie Intervall bei Notfallpatienten zu verkürzen. Im Jahr 1999 wurden die Würzburger First Responder in 478 Fällen alarmiert. 26% aller Einsätze wurden im Umkreis bis 5 km, 47% bis 10 km, 17% in 10 bis 20 km, 8% in über 30 km gefahren. Immerhin war die überwiegende Mehrzahl der Einsätze (47%) in den Nachbarge-meinden, was für die Richtigkeit der überregionalen Einsatzkonzeption spricht. Hinsichtlich der Anfahrtsdauer erreichten die Würzburger First Responder in 69% aller Alarmierungen binnen 7 min ihren Einsatzort, davon in 28% innerhalb von 3 min. Im Durchschnitt vergingen also 5 min bis zur Ankunft am Notfallort. Diese Zeit lässt sich nur durch kurze Anfahrtswege, also mit Hilfe der Helfer vor Ort, realisieren. In bezug auf die zeitliche Verteilung ergab sich: 51,5% der Einsätze waren tagsüber im Zeitraum von nachmittags 14 Uhr bis nachts 22 Uhr angefallen, davon insbesondere 8,5% in der Stunde von 20 bis 21 Uhr. Die Einsatzverteilung auf die Wochentage zeigte: 24% musste samstags und 21% sonntags bewältigt werden. Diese von der Verteilung der Notfalleinsätze in Gesamtdeutschland abweichenden Spitzenzeiten sind vermutlich bedingt durch die zeitliche Verfügbarkeit der First Responder. Mit 39% waren die Patienten über 65 Jahre, 27% zwi-schen 36 und 64 Jahre, 12% im Alter von 26 bis 35 Jahre, 12% von 16 bis 25 Jahre und 10% jünger als 15 Jahre. 54,4% waren internistische Notfälle, davon 30% Herz-Kreislauf Erkrankungen, 41% akute Erkrankungen und 23% Verkehrsunfälle. Bei 84,7% der Einsätze waren allgemeine Maßnahmen (insgesamt 818) erforderlich, sie umfassten mit 57,3% eine Meldung an die Rettungsleitstelle, mit 52,5% die Unterstützung des Rettungsdienstes und mit 47,9% die Einweisung anderer Hilfskräfte. Medizinische Maßnahmen erfolgten bei 81% der Einsätze. Übereinstimmend mit anderen Studien war die Sauerstoffgabe (24,1%) die häufigste medizinische Maßnahme, gefolgt von Oberkörperhochlagerung mit 14,9% und Wundversorgung mit 10,5%. In 41% der Fälle konnte der Zustand des Patienten noch während des Einsatzes verbessert werden, in 36% blieb der Zustand unverändert, in 7% trat der Tod am Notfallort ein, bei 6% wurde der Rettungsdienst nachalarmiert und nur bei 1% zeigte sich eine Zustandsverschlech-terung. 9% waren Fehlfahrten. Die wichtigsten Vorteile der First-Responder-Einsätze sind somit neben der schnellen Ankunft am Notfallort der hohe Anteil der Patienten mit verbessertem Zustand.
Bei der optischen Achsenlängenmessung des Auges (das auf dem Prinzip der Teilkohärenzinterferometrie beruht)wird das größte Interferenzsignal (Hauptmaximum), das in der Regel vom retinalen Pigmentepithel ausgeht, registriert und zur Bestimmung der Achsenlänge verwandt. Zusätzliche Interferenzsignale, die an der inneren Grenzmembran oder der Aderhaut entstehen, können hierbei zu Messungenauigkeiten führen. Bei der systematischen Auswergung von optisch gemessenen Achsenlängen dieser Studie wurde ersichtlich, daß bei 98,2% der Achsenlängenmessungen das Pigmentepithel als Hauptmaximum erkannt wurde und somit die richtige Achsenlänge gemessen wurde. Ein Zusammenhang zwischen Alter bzw. Achsenlänge und Schichtdicken des Augenhintergrundes konnte weder belegt noch klar ausgeschlossen werden.
Bei Transplantationen ist das Organ Ischämie und Reperfusion ausgesetzt. Dabei entstehen Sauerstoffradikale, die schädigenden Einfluss in Form von Lipidperoxidation auf das Organ haben können und so den Transplantationserfolg mindern können. Dem Ischämie-Reperfusions-Schaden sagt man nach, unter anderem ein Trigger für die Ausbildung einer Transplantatvaskulopathie zu sein. Um dies weiter zu untersuchen wurden anhand von heterotopen Herztranplantationen an Ratten die Bildung von Radikalen anhand der Reaktion der antioxidativ wirksamen endogenen Enzymsysteme untersucht. Ferner wurde das Verhalten des antioxidativ wirksamen Glutathions sowie die Bildung von Lipidhydroperoxiden untersucht. Die Ergebnisse zeigen, dass der Einfluss von langer kalter Ischämie auf das Myokard eine signifikante Aktivitätserhöhung der Enzyme Superoxiddismutase, Katalase, Glutathion-Peroxidase und Glutathion-Reduktase, einhergehend mit einer signifikanten Reduktion der Glutathion-Redoxratio (d.h. das Gleichgewicht verschiebt sich von reduziertem zu oxidiertem Glutathion) mit sich bringt. Die gemessenen Aktivitätserhöhungen sowie die Veränderung des Glutathion-Gleichgewichtes zugunsten von oxidiertem Glutathion weisen auf eine erhebliche oxidative Stressbelastung im ischämischen Myokard hin. Mit dem Einsetzen der Reperfusion kam es neben ischämie- und reperfusionszeitabhängigen Aktivitätsveränderungen der antioxidativen Enzyme vor allem zu einem dramatischen Verlust von reduziertem und oxidiertem Glutathion bei gleichzeitigem Aktivitätsverlust der Glutathion-Reduktase. Diese Veränderungen deuten auf eine erhebliche myokardiale Belastung hin, die in der Bildung von Lipidhydroperoxidationsprodukten und damit unmittelbarer Zellschädigung nach langen Ischämiezeiten deutlich wird. Insgesamt konnte durch verlängerte Ischämiezeit mit nachfolgender Reperfusion oxidativer Stress induziert werden. Diese myokardiale Stressbelastung wurde durch Schutzmechanismen wie die Regulierung der antioxidativen Enzyme und das Ausschleusen von oxidiertem Glutathion aus dem Myokard im Kurzzeitversuch kompensiert. Auch wenn ein Transplantatversagen ausblieb, ist durch die vermehrte Bildung von Lipidhydroperoxiden von einer initialen Schädigung z. B. des Endothels auszugehen, die möglicherweise im Langzeitverlauf zu einer frühzeitig auftretenden Transplantatvaskulopathie führt.
Der bakterielle Bewuchs auf inkorporierten Silikonkörpern ist seit Einführung des Werkstoffs Silikon in die Mund-, Kiefer- und Gesichtsprothetik ein erhebliches Problem, das nicht nur die Haltbarkeit der Silikonkörper herabsetzt, sondern auch die Lebensqualität und die Gesundheit der Patienten vermindert. Alternativen zum Werkstoff Silikon sind heutzutage das Methacrylat und Titan, die jedoch nicht die Vorteile des Silikons aufweisen. Um Silikone in der Mund-, Kiefer- und Gesichtsprothetik einsetzen zu können, bedarf es seitens des Patienten eines großen Pflegeaufwands, der eine zu schnelle Verkeimung des Silikonkörpers und eine damit verbundene Unbrauchbarkeit verhindern soll. Durch eine geeignete Oberflächenmodifikationen, einer amphoteren Oberflächenbeschichtung, kann dieser Verkeimung entgegengewirkt werden. Die Wirksamkeit der bakteriellen Reduktion dieser Modifikation wurde in einer vergleichenden in vitro Untersuchung mit fünf Bakterienstämmen (Staphylococcus epidermidis, Klebsiella pneumonia, unpathogene Neisserien, Escherichia coli und Streptococcus salivarius) und fünf Silikonen (Episil-E, Obturasil 40, Odontosil 40, VS-D-151/1 und Elastosil RT625A) erforscht. Insgesamt wurden über 800 Proben untersucht. Die Silikonprobekörper wurden in zwei Gruppen aufgeteilt. Eine davon wurde mittels eines nass-chemischen Verfahrens amphoter beschichtet. Die andere diente als Referenz. Die Analyse erfolgte auf zwei Wegen: Nach Inkubation von je vier beschichteten und vier unbeschichteten Probekörpern mit einer Bakterien-Monokultur schloss sich die mikrobiologische Auswertung im klassischen Stil an. Die auf den Probekörpern adhärenten Bakterien wurden entfernt, nach einer Verdünnungsreihe auf Agarplatten erneut angezüchtet, anschließend bebrütet und die entstandenen Kolonien ausgezählt. Die so erhaltenen Werte, die „cfu“ (colony forming units), wurden als Kontrolle der computergestützten Fluoreszenzmessung erfasst. Die zweite Methode entsprach bis zum Ablösen der Bakterien von den Probekörpern der ersten. Alle adhärenten Bakterien verblieben auf den Silikonen, wurden mittels eines Bakterien-DNA-Farbstoffs angefärbt und computergestützt mit Hilfe eines Fluoreszenzmessgeräts ausgezählt und statistisch ausgewertet. Die Ergebnisse der klassischen mikrobiologischen Methode bestätigten die Messungen mit dem Fluoreszenzmessgerät. Die Untersuchungen ergaben, dass die amphotere Oberflächenmodifikation bei allen Silikonen eine Reduktion der bakteriellen Adhäsion zur Folge hatte. Dabei konnten statistisch signifikante Werte von 14% bis zu 69% ermittelt werden. Insgesamt kann festgestellt werden, dass durch die amphotere Beschichtung von Silikonen ein Potential zur Reduktion der Keimbesiedelung und eine verringerte Adhäsion von Bakterien gegeben ist. Ein möglicher Grund hierfür ist der elektrostatische Zustand an der Grenzschicht beschichteter Oberfläche zum Bakterium. In welchem Maß sich diese Veränderung des Werkstoffs auswirkt und welche weiteren Alternativen sich bieten, muss in kommenden in vitro Tests und anschließenden in vivo Untersuchungen verifiziert werden.
Es wurde die Passivrauchexposition von Kindern anhand biochemischer Marker, den Hämoglobinaddukten von 3-und 4-Aminobiphenyl aus dem Tabakrauch überprüft. Es konnte nachgewiesen werden, dass bei Kindern, deren Eltern in Fragebögen eine Tabakrauchexposition ihrer Kinder angaben das 4-Aminobiphenyl signikikant,das 3-Aminobiphenyl zumindest deutlich gegenüber dem Kontrollkollektiv erhöht war. Zudem konnte nachgewiesen werden, dass passivrauch-exponierte Kinder signifikant mehr Mikrokerne in peripheren Blutlymphozyten zeigten als das Kontrollkollektiv. Diese Mikrokerne werden als Marker für gentoxische Schäden angesehen. Der Nachweis der Passivrauchexposition mit den aromatischen Aminen korrelierte positiv mit den gentoxischen Schäden.
Hantaviren sind infektiöse Ursache des Hämorrhagischen Fiebers mit renalem Syndrom (HFRS), des Hanta Pulmonary Syndrome (HPS)und der Nephropathia epidemica (NE). Das hantavirale N-Protein (Nukleokapsidprotein), codiert durch das S-Segment, stellt sich als dabei als antigenetisches Hauptziel der humoralen Immunantwort dar. In der vorliegenden Arbeit wurde nach Anzucht der beiden Hantavirusstämme Puumala und Dobrava RNA des S-Segments extrahiert und durch RT-PCR in cDNA umgeschrieben und vervielfältigt. Die cDNA wurde anschließend in den pCR2.1-TOPO-Vektor (Fa. Invitrogen)kloniert und nachfolgend in den pRSETB Vektor (Fa. Invitrogen) umkloniert. Die beiden rekombinanten Plasmide pRSETBPuumalaN und pRSETBDobravaN wurden zur bakteriellen Expression der hantaviralen N-Proteine in kompetente Zellen gegeben. Nach Aufreinigung wurden die N-Proteine zur Antikörperproduktion durch Injektion in Kaninchen verbracht. Die dadurch erhaltenen polyklonalen Antikörper anti-PuumalaN-AK und anti-DobravaN-AK stehen für weitere Untersuchungen und Hantavirusforschung als molekulare Werkzeuge zu Verfügung.
Die Arbeit befasst sich mit der Klinik und den Behandlungsergebnissen von Basaliomen der Lidregion an der Klinik und Poliklinik für Augenkranke der Universität Würzburg in den Jahren 1993 bis 2003. Hintergrund und Ziel der vorliegenden Arbeit war es, alle Patienten der Poliklinik für Augenkranke der Julius-Maximilians-Universität Würzburg, die in den Jahren 1993 bis 2003 mit der Verdachtsdiagnose Basaliom untersucht wurden, zu erfassen und Erkenntnisse hinsichtlich Diagnose, Symptomatik, Therapie, Operationstechnik, Lokalisation, Geschlecht, Größe, etc. aufzuzeigen. Die Ergebnisse wurden mit den Angaben der aktuellen Literatur verglichen.
Im Rahmen dieser Dissertation wurde die Bedeutung der Glykoproteine Fusionsprotein (F) und Hämagglutinin (H) des Masernvirus (MV) für die MVinduzierte Immunsuppression analysiert. Die erhöhte Empfänglichkeit von MVinfizierten Kindern für Sekundärinfektionen wird auf die ausgeprägte Immunsuppression zurückgeführt, die während und noch Monate nach einer Infektion beobachtet wird. Isolierte periphere Blutlymphozyten (PBL) von MVinfizierten Personen zeigen in Gegenwart von Mitogenen eine stark reduzierte Proliferation ex vivo, die als Parameter für die Immunsuppression verwendet wird. Die Inhibition der Proliferation wird auf die viralen Glykoproteine F und H zurückgeführt und nur Wildtypviren sind in der Lage, eine klinisch relevante Immunsuppression auszulösen. Die Mechanismen, die dieser Immunsuppression zugrunde liegen, sind jedoch nicht vollständig geklärt. Um den immunsuppressiven Effekt von F und H in einem genetisch und immunologisch gut charakterisiertem Tiermodell näher analysieren zu können, wurde in der vorliegenden Arbeit ein neues transgenes Mausmodell etabliert. Es wurde ein konditionell transgenes Mausmodell gewählt, in dem die für die Immunsuppression verantwortlichen MV-Glykoproteine eines Wildtypstammes gewebespezifisch und Tetrazyklin-regulierbar exprimiert wurden (Tet-System). Mit Hilfe der Mikroinjektion wurde ein auffällig kleine Anzahl an transgenen Tieren hergestellt. Aus 780 Mikroinjektionen gingen nur vier transgene Mäuse hervor, die F und H unter Kontrolle eines Transaktivator-abhängigen bidirektionellen Promotors in ihrem Genom enthielten. Dies war ein erster Hinweis für eine starke Selektion gegen die Expression von F und H in diesem Tiermodell. Die verschiedenen Mauslinien konnten in dieser Arbeit vollständig charakterisiert werden. Um auch einzelne Kopien des Transgens nachweisen zu können, wurde eine hochsensitive Genotypisierungs-PCR und ein sensitiver Southern-Blot etabliert. Es wurde gezeigt, daß eine der vier Mauslinien eine einzelne Kopie und die restlichen drei Linien ungefähr 10 Kopien in tandemartiger Anordnung in ihrem Genom enthielten. Zusätzlich konnte mit Southern-Blot-Analysen nachgewiesen werden, daß die Integration der Transgene in eine einzige Stelle des Genoms stattgefunden hatte. Es wird angenommen, daß die geringe Anzahl an transgenen Mäusen auf eine schädliche Restexpression von F und H während der Embryogenese zurückzuführen ist, und nur Tiere mit einer starken Expressionskontrolle des Transgens geboren wurden. Dies wird unterstützt durch die Tatsache, daß keine der vier transgenen Mauslinien eine Restexpression von F und H aufwies. Bei der Kreuzung der Mäuse zu homozygoten Linien stellte sich heraus, daß eine Linie in homozygoter Form nicht züchtbar war. Es handelte sich wahrscheinlich um eine Insertionsmutante. Die restlichen drei Linien wurden mit T-Zell-spezifischen Induziermäusen gekreuzt, um doppelt-transgene Mäuse mit Tetrazyklinregulierbarer Expression von F und H in T-Zellen herzustellen. Expressionsanalysen zeigten, daß in zwei doppelt-transgenen Linien das Transgen stumm blieb. In der letzten verbleibenden Linie konnte die Trankription von F- und H-mRNA in Milz (in vitro) und Thymus (in vitro und in vivo) nachgewiesen werden. Die Expression war allerdings so schwach, daß nur ein Tier eine leichte Produktion von H-Protein im Thymus aufwies. All diese Beobachtungen deuten auf eine starke Selektion gegen eine Expression von F und H. In dem neu etablierten Mausmodell wurden die Auswirkungen der Expression von F und H in vivo überprüft. In einzelnen doppelt-transgenen Mäusen der induzierbaren Linie wurde eine schwache MV-spezifische B- und T-Zellantwort nachgewiesen. Allerdings konnte keine Immunsuppression induziert werden, und auch kein Einfluß der Glykoproteine auf die Thymozytenanzahl festgestellt werden. Weiterhin wurden durch eine Langzeit-Expression von F und H über 23 Wochen keine geringen immunsuppressiven Effekte kumulativ über die Zeit sichtbar. Diese geringen Auswirkungen werden auf die schwache Expression der MVGlykoproteine F und H zurückgeführt. Mit Hilfe des in dieser Arbeit etablierten Mausmodells wurde gezeigt, daß die Expression der MV-Glykoproteine F und H einen starken toxischen Effekt auf Mäuse ausübt. Dieser toxische Effekt könnte bei der MV-induzierten Immunsuppression eine Rolle spielen.
Obwohl inzwischen über 200 verschiedene Serogruppen von V. cholerae bekannt sind, wurden Ausbrüche der Cholera hauptsächlich von Stämmen der unbekapselten Serogruppe O1 und der bekapselten Serogruppe O139 verursacht. Die Komponenten des Lipopolysaccharids (LPS) von O1 und O139, sowie die Kapsel von O139 tragen zur Kolonisierung im Gastrointestinaltrakt bei. Um die Funktion des LPS und der Kapsel als Virulenzfaktor näher zu untersuchen, wurden Adhäsionsstudien mit definierten LPS- und/ oder Kapsel-Mutanten beider pathogener Serogruppen durchgeführt. Dazu wurde die Mukus-produzierende humane Darmzelllinie HT-29-Rev MTX verwendet. Im Vergleich zum jeweiligen Wildtyp (Wt) konnte für eine O Antigen-Mutante von O1 eine Reduktion um 85%, für eine O Antigen/ Kapsel-Mutante von O139 eine Reduktion um 70% in der Adhäsionsrate festgestellt werden. Ein Beitrag von ToxR regulierten Genprodukten ist ebenfalls möglich. Weiterhin wurden mit WavJ und WavD zwei Genprodukte der Kernoligosaccharid -Biosynthese charakterisiert, welche bislang nur in dem wa*-Genclustertyp 1 der klinischen Isolate nachgewiesen worden sind. Es konnte gezeigt werden, dass beide Genprodukte an der Biosynthese des Kern OS beteiligt sind, wobei WavJ mit hoher Wahrscheinlichkeit die Heptosyl-IV-Transferase darstellt. Die wavDJ-Doppelmutanten beider Serogruppen wiesen eine erhöhte Sensitivität gegenüber Novobiocin auf. Dagegen konnte eine Attenuation der Mutanten im Mausmodell nur für die Serogruppe O139 demonstriert werden. Ein Schlüsselenzym der LPS-Biosynthese stellt die Oberflächenpolymer:Lipid A-Kern OS-Ligase (WaaL), kurz O Antigen-Ligase genannt, dar. In dieser Arbeit wurden die in der Primärstruktur stark unterschiedlichen Ligasen aus einem pathogenen (P27459) und apathogenen (V194) V. cholerae Isolat strukturell und funktionell analysiert. Es wurde gezeigt, dass die Aktivität beider Ligasen von der Anwesenheit eines N-Acetylglucosamins (GlcNAc) im Kernoligosaccharid abhängig ist. Dieser Zucker wird durch das Genprodukt WavL transferiert, welchem in dieser Arbeit die Aktivität einer N-Acetylglucosaminyltransferase zugeordnet werden konnte. Das Gen wavL wurde in allen zur Verfügung stehenden V. cholerae Isolaten nachgewiesen und stellt wahrscheinlich eine generelle Voraussetzung des Kern OS für eine O Antigen-Anheftung dar. Im Gegensatz dazu, diskriminiert die An- bzw. Abwesenheit einer Galaktose (Gal) im Kern OS die Spezifität der Ligasen von V. cholerae P27459 bzw. V194. Dabei ist die Aktivität der Galaktosyltransferase WavM, essentiell für die Aktivität der Gal-abhängigen Ligase von V194. Die Gal-unabhängige Ligase von P27459 wird hingegen durch die Anwesenheit von Gal im Kern OS inhibiert. Hybridfusionen der beiden Ligasen deuten an, dass die Erkennungsdomäne für Gal in der C-terminalen Hälfte lokalisiert ist. Erstmals wurde die Topologie einer Ligase durch PhoA- und LacZ-Fusionen analysiert. Die Suche nach konservierten Aminosäuren (AS) in verschiedenen Ligasen führte zur Identifizierung der Motive R(X3)L und H(X10)G in zwei periplasmatischen Schleife. Ein Austausch des R oder des H in diesen Motiven führte zum Verlust der Ligase-Aktiviät von WaaL aus V. cholerae und S. enterica. Damit geben diese Motive einen ersten Hinweis auf das aktive Zentrum des Enzyms. Desweiteren wurde nach möglichen O Antigen-Transportern bei V. cholerae gesucht, welche bislang noch nicht identifiziert worden waren. Über die Anpassungen von V. cholerae an aquatische Ökosysteme, insbesondere hinsichtlich der wechselnden Osmolarität, ist nahezu nichts bekannt. Durch ein in dieser Arbeit konstruiertes und etabliertes Transposonsystem konnten 3600 Mutanten erzeugt und auf Wachstumsdefekte unter hypertonischen Bedingungen untersucht werden. Eine dieser osmosensitiven Mutanten wies eine Insertion in dem Locus VCA0565 auf, welcher für eine putative Sensor-Histidinkinase kodiert. Mit dem Regulator, kodiert durch VCA0566, stellt VCA0565 das putative Zwei-Komponentensystem OsmRK dar. Transkriptomanalysen von osmR/ K-Mutanten lieferten keine Erklärung des Wachstumsdefekts unter hypertonischen Bedingungen, zeigten aber eine Vernetzung der durch OsmR/ K regulierten Gene mit dem ToxR-Regulon auf. Analysen der Außenmembran demonstrierten, dass eine Mutation von osmR/ K zu einer Repression von OmpU unter hohen Salzkonzentrationen führt. Vergleichende Experimente mit weiteren Mutanten deuteten an, dass es in osmR/ K- und toxS-Mutanten unter erhöhten Salzkonzentrationen zur Degradation von ToxR kommt. Während die Deregulation von OmpU in osmR/ K-Mutanten nur unter Salzstress zu beobachten war, führte in der toxS-Mutante auch ein Membranstress durch Zugabe von Protamin zu einer Repression von OmpU. Die zu OsmR/ K nah verwandten putativen Zwei-Komponentensysteme EnvZ/ OmpR und VCA0257/ VCA0256 hatten unter keiner der getesteten Bedingungen einen Einfluss auf die Proteine der AM. Weiterhin wurde eine C-terminale Degradation von HutA unter hypertonischen Bedingungen aufgedeckt.
Die neue, gemeinsam von der ATS und der ERS verabschiedete Klassifikation der idiopathischen interstitiellen Lungenkrankheiten hat den Stellenwert der histopathologischen Zuordnung in Bezug auf die klinische Relevanz verdeutlicht. Es ist insbesondere von Wichtigkeit festzustellen ob eine idiopathische Lungenfibrose (IPF) mit ihrem histologischen Bild einer UIP vorliegt, da diese mit einer schlechten Prognose verbunden ist und auf eine immunsuppressive Therapie nur unzureichend anspricht. Dies könnte nach neuesten Erkenntnissen daran liegen, dass die entzündliche Komponente sekundärer Natur ist und die IPF eher Folge einer gestörten Wundheilung ist, bedingt durch das pathologische Verhalten von Fibroblasten, Myofibroblasten und Epithelzellen Ein wesentlicher Teil dieser Arbeit war herauszufinden, inwiefern die chirurgische Lungenbiopsie notwendig war, um zu einer abschließenden Diagnose zu gelangen. Bei 30 von 38 Patienten (~79 %) war die chirurgische Biopsiegewinnung nötig, um eine Diagnose stellen zu können. In Bezug auf die UIP betrug die Sensitivität der chirurgischen Biopsie 100 % und die Spezifität 89 %. Die transbronchiale Biopsie und die bronchoalveoläre Lavage spielen eine Rolle in der Ausschlussdiagnostik . Das HR-CT kann nicht in allen Fällen eine korrekte, eindeutige Diagnose gewährleisten. Seine Rolle liegt zum einen darin, die IPF von den anderen interstitiellen Lungenkrankheiten zu trennen, und zum anderen ein Fortschreiten der Krankheit zu quantifizieren Der andere wesentliche Teil dieser Arbeit beinhaltet die Frage, inwieweit die chirurgische Biopsiegewinnung, insbesondere die VATS bei diesen Krankheitsbildern mit Komplikationen behaftet war. Trotz verhältnismäßig schlechter präoperativer Lungenfunktion, kam es nur zu geringen, kontrollierbaren Komplikationen. Die Mortalitätsrate lag bei 0 %. In der Literatur wird der VATS im Allgemeinen eine geringere Morbidität, eine kürzere Thorax-Drainagedauer und eine kürzere stationäre Verweildauer bescheinigt. Zudem ermöglicht die VATS im Vergleich zu den anderen Untersuchungsverfahren eine Inspektion der gesamten Lunge, mit der Möglichkeit einer schonenden Gewebeprobenentnahme aus verschiedenen veränderten Bezirken der Lunge. Die chirurgische Lungenbiopsie ist momentan der „Goldstandard“ um eine definitive klinisch-pathologische Diagnose bezüglich der UIP/IPF zu stellen. Sie ist jedoch nicht in allen Fällen notwendig, um zumindest zu einer klinischen Diagnose zu gelangen.
Bei den Endothelinen, einer Familie bestehend aus 21-Aminosäure-Peptiden, handelt es sich um potente Vasokonstriktoren, die mit der Pathogenese verschiedener kardiovaskulärer Krankheiten (z.B. Hypertonie) in Verbindung gebracht werden. Die Wirkung der Endotheline wird durch zwei G-Protein-gekoppelte, transmembran lokalisierte Rezeptoren (ETA- und ETB-Rezeptor) vermittelt [26;27]. Die Zellen der glatten Gefäßmuskulatur exprimieren hauptsächlich ETA-Rezeptoren, die den direkten vasokonstriktorischen Effekt der Endotheline übertragen [87], wohingegen Endothelzellen überwiegend ETB-Rezeptoren exprimieren, die eine Endothel-abhängige Vasodilatation mittels NO und Prostacyclin vermitteln. Die Tatsache, dass Mäuse, denen der EndothelinB-Rezeptor fehlt kurz nach Geburt an den Folgen einer kongenitalen intestinalen Aganglionose versterben [204-206], erschwerte bisher die Untersuchung des ETB-Rezeptors durch dieses Versuchsmodell. Überlebensfähige, ETB-Rezeptor defiziente Mäuse konnten jedoch durch den Einsatz eines Dopamin-Hydroxylase-ETB-Transgens gezüchtet werden [159]. Ziel dieser Arbeit war es, am ETB-Rezeptor defizienten Maus-Modell die Bedeutung des ETB-Rezeptors für die Endothelfunktion und für die Pathogenese einer Salz-induzierten Hypertonie zu untersuchen. Dazu wurden ETB-ko-Mäuse mit einem absoluten Mangel an vaskulären ETB-Rezeptoren parallel zu ihren Wildtyp Geschwistertieren für 15 Tage bei jeweiliger Fütterung eines Salz-angereicherten (4% NaCl) bzw. eines Standard-Futters (0,2% NaCl) gehalten. Der systolische Blutdruck wurde alle 5 Tage unblutig mittels Tail-Cuff-Methode gemessen. An Tag 15 erfolgte nach thorako-abdominaler Eröffnung und Entnahme der Aorta die Untersuchung der Endothel-abhängigen und -unabhängigen Gefäßreaktion als Dosis-abhängige Relaxation an isolierten vorgespannten Segmenten der Aorta descendens auf Acetylcholin bzw. Natrium-Nitroprussid in der Organkammer. Es folgte die Analyse der Dosis-abhängigen Kontraktion der isolierten Gefäßringe auf Endothelin-1 mit und ohne Vorinkubation mit spezifischen ETA- und ETB-Rezeptor-Antagonisten. Des Weiteren wurde die Dosis-abhängige Kontraktion auf Norepinephrin ermittelt. Zu Beginn der Studie konnte in Bezug auf die Blutdruckmessung kein Unterschied der systolischen Blutdruckwerte zwischen den ETB-ko-Mäusen und deren Wildtyp Geschwistertieren detektiert werden. Ein signifikanter Unterschied konnte im Verlauf der Studie nur innerhalb der Gruppe der ETB-ko-Mäuse belegt werden. Hierbei war der systolische Blutdruck der ETB-ko-Mäuse unter erhöhter Salzzufuhr (4% NaCl) signifikant erhöht, sowohl gegenüber den Wildtyp Geschwistertieren unter Fütterung mit Salz-angereichertem Futter (4% NaCl) als auch gegenüber den ETB-ko-Mäusen und deren Wildtyp Geschwistertieren unter Fütterung mit Standard-Futter (0,2% NaCl). Insofern bedingt der Defekt des ETB-Rezeptors nicht automatisch die Entwicklung einer Hypertonie. In der vorliegenden Versuchsreihe bedarf es für eine Ausbildung einer Hypertonie zusätzlich zur ETB-Rezeptor-Defizienz noch eines weiteren Faktor in Form einer erhöhten Salzaufnahme. Die Endothel-abhängige Relaxation der ETB-ko-Mäusen war unabhängig vom Salzgehalt der Nahrung gegenüber ihren Wildtyp Geschwistertieren signifikant reduziert. Daraus lässt sich schlussfolgern, dass die Salz-induzierte Hypertonie in diesem Modell nicht in ursächlichem Zusammenhang mit der endothelialen Dysfunktion steht. Die Evaluation des Einflusses weiterer Mechanismen auf die Pathogenese der Salz-induzierten Hypertonie, wie beispielsweise des Natriumstoffwechsels in der Niere, bedarf zusätzlicher Studien.
In der vorgelegten Arbeit werden klinische Prognosefaktoren des Ovarialkarzinoms an einem Kollektiv von 105 Patientinnen untersucht, die in den Jahren 1996 bis 1998 in der Universitäts-Frauenklinik Würzburg behandelt wurden. Zudem wird eine immunhistochemische Bestimmung des Her-2/neu - Status vorgenommen, der beim Mamma-Karzinom als unabhängiger Prognosefaktor bekannt ist und mit einer schlechteren Prognose einhergeht. Zusammenfassend ließ sich in dieser Arbeit keine Überexpression des Her-2/neu am Ovar feststellen, eine unabhängige prognostische Relevanz muß aus unserer Sicht verneint werden.
In der vorliegenden Arbeit sind 150 Patienten der neurootologischen Abteilung der Universitäts-HNO Klinik Würzburg untersucht worden. Auswahlkriterium für das Patientenkollektiv war eine gute Nystagmusantwort auf alle vier Reize der kalorischen Prüfung im Rahmen der neurootologischen Untersuchung. Für die kalorische Prüfung wurde sowohl eine manuelle als auch eine automatische Auswertung der Nystagmusreaktion durch einen Hortmann-Computernystagmographen durchgeführt. Die mit Hilfe des Anamnesebogens NODEC III erfassten Untersuchungsdaten wurden in das Tabellenkalkulationsprogramm EXCEL übertragen. Zur genaueren Differenzierung wurden für das Gesamtkollektiv Durchschnittswerte gebildet und die Geschlechter- und Altersverteilung, sowie die Verteilung einzelner Grunderkrankungen, Symptome und Reaktionsmuster untersucht. Es wurden Teilkollektive gebildet und auch diese auf weitere Zusammenhänge untersucht. Um die Zuverlässigkeit der Nystagmusschlagerkennung und Nystagmus-frequenzanalyse durch den Hortmann-Computernystagmographen zu überprüfen, wurde ein Leistungsvergleich mit der optisch-manuellen Auswertung durch einen Zähler bezüglich der Zuverlässigkeit bei der Frequenzanalyse durchgeführt. Für die ermittelten Daten wurde mit Hilfe des Statistikprogramms Stat-View 5.0 eine Korrelationsstatistik erstellt. Wir kamen zu dem Ergebnis, dass die computergestützte Nystagmusfrequenzanalyse auf hohem Korrelationsniveau funktioniert. Die Anwendung der computergestützten Nystagmusanalyse durch den Computernystagmographen der Firma Hortmann kann daher als sicher und zuverlässig betrachtet werden. Der Ausdruck der Originalkurven für den Kulminationsbereich wird allerdings weiterhin zur Kontrolle empfohlen, da die Nystagmusschlagerkennung in Einzelfällen nicht ausreichend genau war. Dies war insbesondere dann der Fall, wenn Artefakte oder unregelmäßige Nystagmusreaktionen die Auswertung erschwerten. In einem weiteren Teil der Arbeit wurde der Bedeutung und Korrelation der Nystagmusparameter Frequenz, Amplitude und Geschwindigkeit der langsamen Phase nachgegangen. Es wurde ebenfalls eine Korrelationsstatistik durchgeführt, und der Grad des Zusammenhangs zwischen den einzelnen Parametern ermittelt. Zusätzlich wurden für jeden der Parameter Berechnungen des Nystagmustrichtungsüberwiegens und der Seitendifferenz nach den klassischen Jongkees-Formeln angestellt. Auch diese Ergebnisse wurden auf ihre Korrelation untersucht. Es zeigte sich die stärkste Korrelation für die Parameter Geschwindigkeit der langsamen Phase und Gesamtamplitude. Den gewonnenen Ergebnissen wurden theoretische Überlegungen sowie die Ergebnisse weiterer Studien gegenübergestellt. Weiterhin wurden in kasuistischen Einzelfällen die jeweiligen Frequenz-, SPV- und Amplituden-Kalorigramme auf ihre Übereinstimmung untersucht. Es zeigte sich, dass die am häufigsten verwendeten Parameter Frequenz und Geschwindigkeit der langsamen Phase beide ähnlich gut für die Auswertung Nystagmusreaktionen geeignet sind, sich jedoch in ihrer Natur und ihrem Ursprung unterscheiden. Eine eindeutige Entscheidung zu Gunsten eines Parameters konnte hier nicht getroffen werden. Um die klinische Aussagekraft der Nystagmusanalyse noch zu steigern, wäre eine umfangreiche statistische Auswertung unter Einbezug mehrerer Parameter in Erwägung zu ziehen. Inwieweit dies jedoch in Nutzen-Aufwand-Relation für den klinischen Alltag umsetzbar ist, gibt Spielraum für weitere Untersuchungen.
Arthrose ist eine Erkrankung des Gelenks, die einen erheblichen Einfluss auf die Lebensqualität der Betroffenen sowie auch auf die Volkswirtschaft eines Landes hat. Das Kniegelenk ist das dabei am häufigsten befallene Gelenk. Leider gibt es bis zum heutigen Tag keine kausale, kurative Therapie dieser Erkrankung. In Frühstadien kann der Verlauf im Idealfall gestoppt werden, in Spätstadien ist häufig der künstliche Gelenkersatz die einzige Therapieoption, die Aussicht auf Schmerzfreiheit und einen gewissen Funktionserhalt gewährleisten kann. Lange Zeit war man der Meinung, dass die Arthrose eine logische Konsequenz des Alterns sei. Zuletzt geht man jedoch mehr und mehr davon aus, dass die Arthrose ein komplexes Zusamenspiel aus Entzündung, mechanischen Kräften, zellulären und biochemischen Prozessen sowie nicht zuletzt der Genetik ist. Die Genetik wurde in dieser Studie zum Fokus des Interesses gemacht, als ein entscheidender Faktor der primären Arthrose. Untersucht wurden Polymorphismen in entscheidenden Regionen (Promoter, Exons) von Genen, die im Arthrose-Prozess eine große Bedeutung haben: Il-1 alpha, Il-1 beta, TNF alpha und MMP-3 (Stromelysin). Viele bereits durchgeführte Studien lieferten widersprüchliche Ergebnisse, wiesen zu geringe Fallzahlen auf oder definierten die Kollektive nur unzureichend. Ziel dieser Studie war es klar definierte Kollektive mit möglichst extremen Zuständen gegenüberzustellen. Junge bereits in frühen Jahren an Arthrose Erkrankte (<45 Jahre) sollten gesunden Patienten über 55 Jahre gegenübergestellt werden. Als dritte Gruppe dienten Altersarthrotiker. Die Diagnosen wurden arthroskopisch gestellt, der Zielwert pro Gruppe sollte 100 Patienten betragen. Für die Auswertung wurden etablierte Verfahren wie die PCR, Restriktion und der Gensequencer genutzt. Die Allelverteilungen der Polymorphismen TNF alpha und MMP-3 konnten in der Auswertung zwischen den Gruppen keinen signifikanten Unterschied aufweisen. Das legt nahe, dass diese beiden Polymorphismen wohl keinen Einfluss auf die Entstehung von Arthrose haben. Bei Il-1 alpha und Il-1 beta wurden keine eindeutigen Ergebnisse erzielt. Es deutet sich ein Trend an, dass diese beiden Polymorphismen einen Einfluss haben, der allerdings erst durch eine höhere Fallzahl bestätigt bzw. widerlegt werden könnte. Ziel weiterer Untersuchungen sollte es ebenso sein, die bestehende bzw. die in der Fallzahl erhöhte DNS-Bank auf weitere Polymorphismen von Genen, die im Arthroseprozess eine Rolle spielen (z.B. Il-1 ra, weitere MMPs, TIMP etc.), zu untersuchen. Interessant könnte auch die Kombination einzelner Varianten innerhalb eines Genclusters sein, entsprechend dem Beispiel von Smith, A.J. et al. 2004 bei einem Il-1 R1-Il-1 alpha –Il-1 beta-Il-1 RN Gencluster. Sicherlich bedarf es noch viel intensiver Forschung, um das komplexe Zusammenspiel der einzelnen Faktoren im Arthroseprozess zu verstehen, um so die einzelnen Mosaiksteinchen innerhalb des Gesamtkomplexes darzustellen. Jedoch lässt sich nur auf diese Weise das Ziel erreichen, eines Tages diese multifaktorielle Erkrankung zu verstehen und zu heilen.
Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurden Beiträge zur Chemie des höherkoordinierten Siliciums und Germaniums geleistet. Neben der Synthese zwitterionischer lambda-5-Si-Silicate sowie hexakoordinierter Silicium- und Germanium-Verbindungen mit SiO6- oder GeO6-Gerüst stellt die Synthese neutraler höherkoordinierter Silicium-Verbindungen ausgehend von Tetra(cyanato-N)silan und Tetra(thiocyanato-N)silan sowie deren umfassende Charakterisierung einen Schwerpunkt dieser Arbeit dar.
Hintergrund: Passivrauchen ist nicht nur als kanzerogen für den Menschen eingestuft, sondern verursacht auch verschiedene andere Erkrankungen. Oft wird dabei der Passivrauchbelastung von Kindern im häuslichen Bereich zu wenig Beachtung geschenkt. In dieser Arbeit wurde deswegen der Zusammenhang zwischen Passivrauchen auf der einen Seite und atopischen Erkrankungen, Erkrankungen der oberen Atemwege und Gentoxizität auf der anderen Seite untersucht. Methoden: Die Daten von über 100 Kindern zwischen 1 und 15 Jahren wurden mit Hilfe eines Fragebogens erhoben und zusammen mit den Krankenakten ausgewertet. Zur Prüfung der Gentoxizität wurden Mikrokernraten und Schwesterchromatidenaustausche in peripheren Lymphozyten bestimmt. Der Erfassung der inneren Exposition dienten Hämoglobinaddukte von 4-Aminobiphenyl, welches in Zigarettenrauch vorkommt und als krebserzeugend für den Menschen eingestuft ist. Ergebnisse: Bei Untersuchung der Mikrokernraten zeigten die rauchbelasteten Kinder höhere Mikrokernraten (Mittelwert: 12,7/1000 zweikernige Lymphozyten) als die unbelasteten (Mittelwert: 11,7 Mikrokerne/1000 zweikernige Lymphozyten). Der Unterschied war aber nicht signifikant (p = 0,344). Außerdem hatten die Vorschulkinder mit rauchenden Eltern signifikant höhere Mikrokernraten (Mittelwert: 14,2/1000 zweikernige Lymphozyten) als die Schulkinder (Mittelwert: 9,2/1000 zweikernige Lymphozyten; p = 0,031). Die Analyse der 4-Aminobiphenyl-Hämoglobinaddukte der 1,25- bis 4,0-Jährigen ergab leicht höhere Werte für Kinder mit rauchenden Eltern (Mittelwert: 66,52 pg/g Hb) als für Kinder, deren Eltern nicht zu Hause rauchten, und deren Werte (Mittelwert: 56,18 pg/g Hb) waren höher als die der unbelasteten Kinder (Mittelwert: 49,60 pg/g Hb). Der Unterschied war nicht signifikant. Bei Betrachtung der atopischen Erkrankungen war der Anteil der Atopiker bei der rauchexponierten Gruppe höher (31,3 %) als bei der nicht exponierten (16,3 %), obwohl die genetische Vorbelastung in der rauchbelasteten Gruppe etwas geringer war als in der unbelasteten. Bei den Kindern mit Erkrankungen der oberen Atemwege zeigte sich ein höherer Anteil rauchexponierter Kinder (61,3 %) als in der Gruppe der Kinder mit Erkrankungen, die wahrscheinlich nicht mit postnataler Passivrauchexposition in Zusammenhang stehen (44,8 %). Schlussfolgerung: Diese Arbeit unterstreicht die Bedeutung von Passivrauchen im Hinblick auf atopische Erkrankungen und Erkrankungen der oberen Atemwege bei Kindern. Gerade die häusliche Passivrauch-Belastung im Vorschulalter und ihre Auswirkung auf das Erbgut sollten hinsichtlich der erhöhten Mikrokernraten mehr Beachtung finden.
In der vorliegenden Arbeit wurden die kardial differenzierten embryonalen Stammzellen (ES-Zellen) mittels der von Wobus et al. entwickelten Tröpfchentechnik gewonnen. Eine Optimierung der kardialen Ausbeute konnte durch eine Selektionsmethode erreicht werden, die auf der Expression eines Resistenzgens in den kardial differenzierten ES-Zellen beruht. Hierdurch wurde eine reproduzierbar hohe Anreicherung von ES-Kardiomyozyten erzielt. Die erstmalig durchgeführte quantitative Bestimmung der endogenen β-adrenergen Rezeptorexpression in ES-Kardiomyozyten zeigte eine Subtyp-Verteilung, die mit derjenigen in adulten Maus-Kardiomyozyten übereinstimmt, wobei eine höhere endogene Expression in ES-Kardiomyozyten vorlag. Ferner konnte durch eine β-adrenerge Stimulation in 16 Tage alten ES-Kardiomyozyten eine positive chronotrope Reaktion sowie eine Aktivierung der Adenylatzyklase-Aktivität hervorgerufen werden. Diese Ergebnisse zeigen, dass ES-Kardiomyozyten am 16. Differenzierungstag einen vollständig ausgereiften β-adrenergen Signalweg aufweisen und hinsichtlich der physiologischen Effekte vergleichbare Merkmale mit adulten Maus-Kardiomyoyzten haben. Ein weiteres Ziel dieser Arbeit war es, die Fähigkeit eines adenoviralen Gentransfers in ES-Kardiomoyzten zu untersuchen. Dabei zeigte sich, dass der Gentransfer mittels rekombinanten Adenoviren eine sehr effiziente und durchführbare Methode zur Expression von Transgenen in ES-Kardiomyozyten ist. Weiterhin konnte die funktionelle Kopplung der adenoviral überexprimierten β1-adrenergen Rezeptoren nachgewiesen werden. Die Überexpression hatte eine ausgeprägte Sensitivierung der Rezeptorantwort zur Folge, während die maximale Isoprenalin-induzierte cAMP-Produktion nur wenig erhöht wurde. Dies entspricht Befunden an transgenen Mausmodellen mit einer β1-adrenergen Rezeptor-überexpression. Eine Sensitivierung des chronotropen Effektes konnte dagegen nicht gezeigt werden. Möglicherweise führte die Transfektion der ES-Kardiomyozyten-Zellverbände nur zu einem oberflächlich begrenzten Gentransfer, der keinen Einfluss auf die Gesamtheit des funktionellen Synzytiums hatte. Außerdem wurde in dieser Arbeit der Einfluss einer unterschiedlichen Phosducin-Expression auf die kardiale Differenzierungsfähigkeit in transgenen ES-Zellen untersucht. Dabei konnte kein signifikanter Unterschied in der kardialen Differenzierung sowie in der Basalfrequenz von homozygoten und heterozygoten Phosducin Knock-out Klonen beziehungsweise von Phosducin überexprimierenden Zellklonen festgestellt werden.
Ziel dieser Arbeit war es, die Aussagefähigkeit der Kernspintomographie mit der der Histologie und der Sonographie im Hinblick auf Umbauvorgänge im Muskel in einem Patientenkollektiv mit Myopathien verschiedener Ätiologie zu vergleichen. Weiterhin sollte überprüft werden, ob die MRT-Untersuchung mittels fettsupprimierter TIRM-Sequenz und T1-gewichteter Sequenz nach Kontrastmittelgabe eine zusätzliche Hilfe bei der Diagnosefindung darstellt. Hierzu wurden über den Zeitraum von zwei Jahren 26 Patienten, die in der Neurologischen Universitätsklinik Würzburg mit einer Myopathie aufgenommen wurden, nach einem standardisierten Protokoll klinisch, laborchemisch, sonographisch (n=16) sowie kernspintomographisch untersucht. Außerdem erfolgte zur histologischen Diagnostik nach Aufklärung des Patienten eine Muskelbiopsie. Die kernspintomographische Untersuchung umfasste eine konventionelle T1-gewichtete Sequenz, eine fettunterdrückte TIRM-Sequenz und eine T1-gewichtete Sequenz nach der Gabe von Gadolinium-DTPA. Das Patientenkollektiv wurde für die statistische Auswertung in drei klinische Diagnosegruppen aufgeteilt: nicht-entzündliche, degenerative Myopathien (Gruppe A1), nicht-entzündliche, nicht-degenerative Myopathien (Gruppe A2) und entzündliche Myopathien (Gruppe B). Die T1-gewichtete Spinechosequenz zeigte sich in diesen Untersuchungen wie in vorangegangenen Arbeiten im Bezug auf fett- und bindegewebigen Umbauvorgänge des Muskelparenchyms am sensitivsten. Muskuläre Veränderungen in der T1-gewichteten Sequenz korrelieren mit der Schwere des Muskelumbaus in der Histologie und dem MRC-Kraftgrad als funktionellen Parameter. Pathologische Befunde in der ödemsensitiven TIRM-Sequenz fanden sich bei entzündlichen und nicht-entzündlichen Myopathien etwa gleich häufig. Unsere Ergebnisse legen also nahe, dass eine Ödementstehung nicht zwangsläufig an eine entzündliche Genese gebunden ist. Eine Korrelation des histologischen Entzündungsscores mit der TIRM-Sequenz konnte in keiner der Diagnosegruppen nachgewiesen werden. Hieraus ist abzuleiten, dass zur genauen Lokalisation der Muskelbiopsie eine MRT-Diagnostik vor allem bei entzündlichen Myopathien sehr zu empfehlen ist. In dieser Arbeit fanden sich in der Patientengruppe mit einer degenerativen Myopathie häufiger als bisher beschrieben pathologische Auffälligkeiten (46 % der Patienten) in der T1-Sequenz nach Kontrastmittelgabe. Die Kontrastmittelanreicherung entspricht nicht in jedem Fall einer in der TIRM-Sequenz festgestellten Ödemausbreitung. Bei den entzündlichen Myopathien zeigte sich eine Korrelation der CK-Aktivität mit der T1-gewichteten Sequenz nach Kontrastmittelgabe, jedoch nicht mit den beiden anderen MRT-Sequenzen. An Hand der vorliegenden Befunde lässt sich vermuten, dass Kontrastmittelanreicherung ein Ausdruck aktiver muskulärer Umbauprozesse im Rahmen entzündlicher und degenerativer Myopathien ist. Damit scheint unter dem Aspekt der Erfassung der Aktivität einer Myopathie eine Kontrastmittelgabe bei der MRT-Diagnostik auch bei degenerativen neuromuskulären Erkrankungen sinnvoll. Die Befunde der Sonographie korrelieren mit den Befunden aus der T1-gewichteten MRT- Sequenz, mit der Schwere des Muskelumbaus in der Histologie und dem MRC-Kraftgrad. Diese Ergebnisse zeigen die gute Nachweisrate von muskulären Veränderungen durch die Sonographie. Alle drei zu vergleichenden Untersuchungsmethoden eignen sich für die Diagnostik von Myopathien. Eine spezifische Diagnose der Muskelerkrankungen auf Grund der MRT allein, ist, auch bei der hier untersuchten Anwendung von zusätzlicher Kontrastmittelgabe, noch nicht möglich. Die Diagnosestellung erfolgt letztendlich aus der Anamnese und der Gesamtheit aller Befunde. Welche apparativen und bildgebenden Verfahren hierbei zum Einsatz kommen, muss individuell entschieden werden, da die Untersuchungsverfahren unterschiedliche Aspekte der Erkrankung beleuchten. Die vorliegenden Ergebnisse könnten hierbei eine Entscheidungshilfe sein.
Das VEP ist eine Methode, die schon lange im klinischen Alltag genutzt wird, im Gegensatz zum relativ neuen, noch nicht etablierten mfVEP. Beide erfassen Potenziale, die in der Sehrinde im Occipitallappen erzeugt werden. Um Normalwerte des VEP und mfVEP zu erlangen bedarf es der Funktion des gesamten Sehsystems. Funktionsstörungen des Sehsystems führen zu Veränderungen im VEP und mfVEP. Dadurch können Ausfälle, wie z.B. beim Glaukom, auch mittels mfVEP erkannt werden. Für unsere Experimente wurden bei 30 Normalpersonen sowohl VEP als auch mfVEP abgeleitet. Dies erfolgte neben monokularer Messung auch binokular. Das VEP zeigte die in der Literatur beschriebenen Werte. Jedoch konnte nur eine geringe, nicht signifikante Steigerung binokularer Messungen gefunden werden. Es konnten bei den Messungen keine Unterschiede zwischen den monokularen und binokularen Latenzen ermittelt werden. Der erstmalige Vergleich binokularer und monokularer mfVEP lieferte eine Steigerung der Binokularantwort, wie sie in der Literatur beim VEP ähnlich beschrieben ist. Die durchgeführten Vergleiche des Faktors R in unterschiedlichen topographischen Regionen ergaben ein einheitliches Verhalten des gesamten Gesichtsfeldes auf binokulare Reizung. Die Latenzen der binokularen Messungen waren kürzer. Es konnte aber bezüglich der Latenzen keine Signifikanz im Vergleich mit monokularer Messung erzielt werden, anders als in der Literatur beschrieben. Der Vergleich zwischen beiden elektrophysiologischen Methoden VEP und mfVEP ergab eine ca. drei mal höhere Amplitude des VEP. Das mfVEP zeigte dabei kürzere Latenzen. Erklärbar könnte dieses Phänomen durch die Adaptation des Sehsystems beim mfVEP sein, es können jedoch auch retinale Mechanismen eine Rolle spielen. Das mfVEP lieferte die in der Literatur beschriebenen Asymmetrien von oberem und unterem Halbfeld und anderen Besonderheiten bei Normalpersonen, wie die unterschiedlichen geschlechtsabhängigen Amplitudenhöhen der weiblichen und männlichen Probanden. Zur besseren Auswertung der 60 Felder des mfVEP bot sich eine Sechs-Sektoren-Mittelung an, da so einheitliche Kurven miteinander verrechnet wurden. Es zeigten sich spiegelbildliche aber auch in der Form unterschiedliche Kurven mit Latenzunterschieden vor allem in den beiden mittleren Sektoren (oben und unten), aber auch zwischen den mittleren und lateralen Sektoren, was durch die Faltung der Gehirnrinde erklärbar ist. Anhand des Signal-Rausch-Verhältnisses (SNR) konnten die Einzelantworten des mfVEP auf statistische Signifikanz geprüft und zusammen mit Mehrkanal-Messung und 20-Felder-Mittelung Normalwerte errechnet werden, bei denen bis zu 94 % der Einzelantworten des monokularen mfVEP als signifikant erkannt wurden. Zusätzlich erreichte man mit dieser Auswertungstechnik ein EEG-skaliertes mfVEP. Geschlechtsspezifische Unterschiede des mfVEP konnten damit ausgeglichen werden. Unsere Versuche zeigen das große Potential des mfVEP auf. Vor allem die Mehrkanal-Messungen bieten einen großen Informationsgewinn. Eine Mittelung des mfVEP zu weniger Feldern (z.B. 20) bietet als Vereinfachung einen Kompromiss aus geringerer Auflösung aber höheren Antworten. Eine zukünftige Kombination der Objektivierung von Einzelantworten mit größeren Reizfeldern (Sektoren oder 20 Felder) oder dem Nutzen von Muster-gepulstem mfVEP kann zu weiteren Verbesserungen beim Erreichen eines objektiven Standards für Normalpersonen führen, welcher gut als Basis für die klinische Etablierung des mfVEP dienen könnte.
Diese Arbeit untersucht zelluläre Netzwerke mit dem Ziel, die so gewonnenen Einsichten medizinisch beziehungsweise biotechnologisch zu nutzen. Hierzu müssen zunächst Proteindomänen und wichtige regulatorische RNA Elemente erkannt werden. Dies geschieht für regulatorische Elemente in Nukleinsäuren am Beispiel von Iron Responsive Elements (IREs) in Staphylococcus aureus, wobei sich solche Elemente in viel versprechender Nähe zu exprimierten Sequenzen finden lassen (T. Dandekar, F. Du, H. Bertram (2001) Nonlinear Analysis 47(1): 225-34). Noch bedeutsamer als Ziele zur Medikamentenentwicklung gegen Parasiten sind Domänenunterschiede in Struktur und Sequenz bei Proteinen (T. Dandekar, F. Du, H. Bertram (2001) Nonlinear Analysis 47(1): 225-34). Ihre Identifikation wird am Beispiel eines potentiellen Transportproteins in Plasmodium falciparum exemplarisch dargestellt. Anschließend wird das Zusammenwirken von regulatorischen Elementen und Domänen in Netzwerken betrachtet (einschließlich experimenteller Daten). Dies kann einerseits zu allgemeineren Schlussfolgerungen über das Netzwerkverhalten führen, andererseits für konkrete Anwendungen genutzt werden. Als Beispiel wählten wir hier Redoxnetzwerke und die Bekämpfung von Plasmodien als Verursacher der Malaria. Da das gesamte Redoxnetzwerk einer lebenden Zelle mit Methoden der pH Wert Messung nur unzureichend zu erfassen ist, werden als alternative Messmethode für dieses Netzwerk Mikrokristalle der Glutathionreduktase als Indikatorsystem nach digitaler Verstärkung experimentell genutzt (H. Bertram, M. A. Keese, C. Boulin, R. H. Schirmer, R. Pepperkok, T. Dandekar (2002) Chemical Nanotechnology Talks III - Nano for Life Sciences). Um komplexe Redoxnetzwerke auch bioinformatisch zu modulieren, werden Verfahren der metabolischen Fluxanalyse vorgestellt und verbessert, um insbesondere ihrer Verzahnung besser gerecht zu werden und solche Netzwerke mit möglichst wenig elementaren Flussmoden zutreffend beschreiben zu können. Die Reduktion der Anzahl von Elementarmoden bei sehr großen metabolischen Netzwerken einer Zelle gelingt hier mit Hilfe unterschiedlicher Methoden und führt zu einer vereinfachten Darstellungsmöglichkeit komplexer Stoffwechselwege von Metaboliten. Dabei dient bei jeder dieser Methoden die biochemisch sinnvolle Definition von externen Metaboliten als Grundlage (T. Dandekar, F. Moldenhauer, S. Bulik, H. Bertram, S. Schuster (2003) Biosystems 70(3): 255-70). Allgemeiner werden Verfahren der Proteindomänenklassifikation sowie neue Strategien gegen mikrobielle Erreger betrachtet. In Bezug auf automatisierte Einteilung von Proteinen in Domänen wird ein neues System von Taylor (2002b) mit bekannten Systemen verglichen, die in unterschiedlichem Umfang menschlichen Eingriffs bedürfen (H. Bertram, T. Dandekar (2002) Chemtracts 15: 735-9). Außerdem wurde neben einer Arbeit über die verschiedenen Methoden aus den Daten eines Genoms Informationen über das metabolische Netzwerk der Zelle zu erlangen (H. Bertram, T. Dandekar (2004) it 46(1): 5-11) auch eine Übersicht über die Schwerpunkte der Bioinformatik in Würzburg zusammengestellt (H. Bertram, S. Balthasar, T. Dandekar (2003) Bioforum 1-2: 26-7). Schließlich wird beschrieben, wie die Pathogenomik und Virulenz von Bakterien der bioinformatischen Analyse zugänglich gemacht werden können (H. Bertram, S. Balthasar, T. Dandekar (2003) Bioforum Eur. 3: 157-9). Im letzten Teil wird die metabolische Fluxanalyse zur Identifikation neuer Strategien zur Bekämpfung von Plasmodien dargestellt: Beim Vergleich der Stoffwechselwege mit Glutathion und Thioredoxin in Plasmodium falciparum, Anopheles und Mensch geht es darum, gezielte Störungen im Stoffwechsel des Malariaerregers auszulösen und dabei den Wirt zu schonen. Es ergeben sich einige interessante Ansatzpunkte, deren medizinische Nutzung experimentell angestrebt werden kann.
Im Rahmen dieser Arbeit wurden verschiedene Inhibitoren der Acetylcholinesterase (AChE) untersucht, die als potentielle Substanzen zur Behandlung von Morbus Alzheimer eingesetzt werden können. Die Hemmwirkung der einzelnen Substanzen wurde mittels Ellman-Test überprüft. Gemeinsames Strukturmerkmal der Substanzklasse, von der im ersten Teil der Arbeit ausgegangen wurde, war das Grundgerüst des AChE-Reaktivators TMB4 [1,1´-Trimethylen-bis(4-Formyl-Pyridiniumbromid)-Dioxim]. Anhand der biologischen Daten konnte beobachtet werden, dass die Art der Substitution die inhibitorische Aktivität der Verbindungen wesentlich beeinflusst. Am wirksamsten von allen Bispyridinium-Derivaten zeigte sich das 2,6-chlorierte Derivat DUO3 (IC50 = 0.34 μM), gefolgt von monobenzyl-substituiertem UNO3, bismethylsubstituiertem TBM und unsubstituiertem TMB4. Weiterhin wurde der Bindungsmodus der DUO-Substanzen im aktiven Zentrum der AChE untersucht. Die Docking-Studien an Substanzen der DUO-Klasse zeigten ein einheitliches Bindungsmodel, welches folgende Wechselwirkungen be-inhaltet: π-π-„stacking“ zwischen dem Benzylring einer DUO-Substanz und dem Trp84 am Grunde der Bindetasche des Enzyms, face-to-face Wechselwirkung (π-π und Kation-π) zwischen dem Pyridiniumring und Trp334 oder Phe331 der aromatischen Furche. Bei 60% der gedockten Strukturen wurde eine face-to-face-Wechselwirkung an der anionischen peripheren Seite (PAS) der AChE-Tasche festgestellt. Weiterhin wurden neue optimierte Inhibitoren entwickelt. Die Bispyridinium-Struktur der DUO-Derivate wurde um den aus der Furche herausragenden Benzylring gekürzt. Als Leitstrukturen dienten die AChE-aktivsten Substanzen DUO3 (2,6-Cl-Derivat) und DUO12 (2-Cl-Derivat) sowie ein bisphthalimidomethyl-substituiertes TMB4-Derivat (WDUO). Die aktivste Verbindung der Pyridinium-Klasse war die Phthalimid-Phenyl-substituierte Substanz 3c (IC50 = 0.073 μM). Ihre inhibitorische Aktivität gegenüber AChE befand sich im Bereich der des Tacrins (IC50 = 0.044 μM). Sie zeigte eine sehr gute AChE-Selektivität; die BChE hemmte sie um den Faktor 34 schwächer. Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurde nicht nur das rationale Design angewandt, um zu viel versprechenden Kandidaten bezüglich klinischen Einsatzes zu gelangen. Auch das Verfahren der „Random Chemistry“ kam zum Einsatz, um neue und interessante Strukturen zu erzeugen, die eventuell bessere Eigenschaften als die Ausgangssubstanz besitzen. Der Grundgedanke dieses Verfahrens liegt in der Ausnutzung der durch gamma-Strahlen (60Co-Quelle) induzierten Radiolyse des Lösungsmittels, welches seine primären Produkte zur chemischen Reaktion mit dem in ihm gelösten Stoff zur Verfügung stellt. Aus den entstandenen Produkten wurden durch spezifische biologische Testung (Inhibition der AChE) positiv reagierende Komponenten herausselektiert. Die Proben wurden zuerst im Ganzen auf ihre Fähigkeit, die AChE zu hemmen, geprüft. Nach der bioaktivitätsgeleiteten Fraktionierung und Subfraktionierung mittels HPLC erwies sich die Tacrin/MeOH-Probe als die, mit dem interessantesten Aktivitätsprofil. Die Charakterisierung der entstandenen Verbindungen bezüglich ihrer Vielfältigkeit erfolgte mittels ESI-Massenspektrometrie und UV-Spektroskopie. Die Substanz mit höchster Hemmwirkung gegenüber AChE (Peak E der Tacrin/MeOH-Probe) wurde nach der Isolierung der Reinheitsprüfung und Strukturaufklärung mittels NMR-, FTIR- und (Tandem)-ESI-Massenspektrometrie zugeführt und auf ihre biologische Wirkung hin untersucht.
In der vorliegenden Arbeit wurden Studien zur bakteriellen Biotransformation von N Alkyl- sowie N,N Dialkylarylaminen mit dem Ziel der arylischen Hydroxy-lierung und N-Dealkylierung durchgeführt. Bodenproben wurden einem Screening-Verfahren unterworfen, um selektiv nach Mikroorganismen zu suchen, die zu den genannten Biotransformationen fähig waren. In einem Screeningverfahren wurden unter Verwendung von N-Ethyl-N methyl-anilin als Standardsubstrat aus Boden-proben Mikroorganismen isoliert und auf ihre Fähigkeit zur Biotransformation überprüft. Einer der isolierten Stämme setzte das zugeführte Substrat effizient und reproduzierbar zu drei Hauptprodukten um. Deren Strukturaufklärung erfolgte mittels Gaschromatographie-Massenspektrometrie (GC-MS) sowie anhand ein-dimensionaler NMR-Experimente (1H-NMR und 13C-NMR). Identifiziert wurden zwei hydroxylierte Produkte, N Ethyl-N-methyl-2-aminophenol und N-Ethyl-N-methyl-4-aminophenol, ferner wurde N-Ethylanilin, das N Demethylierungsprodukt gebildet. Die Identitäten wurden durch synthetisierte Referenzsubstanzen bestätigt. Die phänotypische und genotypische Charakterisierung dieses Bodenisolates als Bacillus megaterium erfolgte mittels mikroskopischer und färbetechnischer Methoden sowie der 16S rDNA-Sequenzierung. Zur eindeutigen Zuordnung wurde eine DNA/DNA-Hybridisierung gegenüber dem Bacillus megaterium Type-strain (DSM 32, ATCC 14581t) durchgeführt. In einem erweiterten Substratscreening wurden die strukturellen Voraussetzungen zur Biotransformation von N-Alkyl- und N,N Dialkylarylaminen durch Bacillus megaterium ermittelt. Ausführlich sind Sub-stituenteneffekte in Bezug auf Hydroxylierung und N-Dealkylierung untersucht worden. Sperrige und räumlich große Substrate wie N,N,N´,N´-Tetramethyl-p,p´ benzidin als auch N,N,N´,N´-Tetramethyl-p-benzidin wurden nicht hydro-xyliert; allerdings fand bei beiden Substrate eine N-Demethylierung statt, wobei das Erstere stärker N demethyliert wurde. Der Effekt des Austausches von Stickstoff gegen Phosphor in einigen Substraten wurde ebenfalls untersucht. So kamen Dimethylphenylphosphin und Diethylphenylphosphin mit Bacillus megaterium zur Anwendung. Phosphor-haltige Substrate wurden von B. megaterium nicht umgesetzt. Durch Versuche mit verschiedenen Induktoren und Repressoren wurde die Cytochrom-P-450-Aktvität des isolierten Bacillus megaterium bei der Bio-transformation von N,N-Diethylanilin untersucht. Hierbei wurde gezeigt, dass durch bestimmte Barbiturate die arylische Hydroxylierung als auch die N Deethylierung gesteigert wurden. Repression der Hydroxylierungs- und N Dealkylierungsaktivität zeigte sich durch Metyrapon, n-Octylamin, Pyridin und Imidazol. Die von Bacillus megaterium durchgeführte N-Demethylierung von N,N Dimethylanilin sowie N-Ethyl-N-methylanilin wurde im Hinblick auf Formaldehydbildung untersucht. Dies erfolgte im Inkubationsmedium direkt in-situ, mittels Cysteamin-Zugabe in das Medium, mit Umsetzung zu Thiazolidin. Anhand von Inkubationsversuchen mit den stabil-isotopenmarkierten Substraten N,N-Di-(trideuteromethyl)-anilin und N-Ethyl-N (trideuteromethyl)-anilin sowie N,N-Di-[methyl-13C]-anilin und N-Ethyl-N [methyl-13C]-anilin wurde anhand der Massenspektren der gebildeten Thiazolidine eindeutig festgestellt, dass die Methylgruppe als Formaldehyd abgespalten wird. Das Potential von Bacillus megaterium zur N-Dealkylierung wurde zur mikrobiellen N Demethylierung von natürlichem N-Methyl-methyl-anthranilat genutzt. Dadurch wurde der natürliche Aromastoff Methylanthranilat gewonnen. Zur Optimierung der bakteriellen Biotransformation von N-Methyl-methyl-anthranilat zu Methylanthranilat wurden in Bezug auf Wachstumsmedium, Inkubationstemperatur, pH-Wert des Inkubationsmediums sowie Substrat-konzentration verschiedene Variationen durchgeführt. Die antimikrobiellen Eigenschaften von N-Methyl-methylanthranilat und Methylanthranilat gegenüber Bacillus megaterium wurden durch Hemmhofbildung sowie der Bestimmung der Inhibierungskonzentration im Flüssigmedium nachgewiesen. Sowohl Substrat als auch Produkt erwiesen sich in den unterschiedlichen Tests als antibakteriell. Im Anschluß an Versuche zur Immobilisierung, die zu geringeren Ausbeuten führten, erfolgten schließlich Umsetzungen im Bioreaktor. Hierbei ließen sich die bei den Schüttelkulturen erhaltenen Ergebnisse direkt proportional auf den Fermenter übertragen.
Inhaltsübersicht zum Schwerpunktthema: - Infektionserreger bedrohen arme und reiche Länder - Infektionskrankheiten - weltweit Todesursache Nummer ein - Der SFB 630 im Überblick - 14 Projekte aus vier Fakultäten - Das Beispiel Schlafkrankheit - Das Beispiel Malaria - Die Natur als Wirkstofflieferant - Naturstoffe aus Schwämmen gegen Krankenhauskeime und Biofilme - Molekülschwingungen können den Weg zu besseren Arzneien weisen - Mip - eine molekulare Zielscheibe - Chemische Handschuhe helfen bei der Suche nach neuen Antibiotika - Proteasen aus Pilzen und Parasiten: Ziele für neue Therapien - Aus kleinen Mückenstichen können Orientbeulen entstehen - Probleme der Resistenz bei Mikroorganismen - Leishmanien verstecken sich in Fresszellen - Wenn Dorfbewohner ihre Moskitonetze gemeinsam pflegen - Geballte Kompetenz führt schneller zum Erfolg u.a. - Zum 1. Jahrestag des Zentrums für Operative Medizin (ZOM) am Universitätsklinikum Würzburg (Sonderdruck: I-XL)
Inhaltsübersicht zum Schwerpunktthema: - Suchtforschung als Basis der Gesundheitspolitik - Einstiegsdroge Nikotin kickt Gehirn in Sekunden - Betrunkene Fliegen bringen die Suchtforschung voran - Stichwort: Lidschlagreflex - Umweltreize entfachen die Gier nach Zigaretten - Das Suchtgedächtnis messbar machen - ADHS: Psychisches Leiden führt häufig zu Alkoholismus - Die Klinische Forschergruppe ADHS - Jagd nach den Genen für Alkoholabhängigkeit - Hoch chlorierte endogene Alkaloide im Menschen - Alkohol am Arbeitsplatz: Vorgesetzte sind gefordert u.a.
BLIMP1 ist ein Transkriptionsfaktor und Schlüsselregulator in der Plasmazell-Differenzierung. Um die Rolle des BLIMP1 in der Lymphomentstehung zu untersuchen, wurde die BLIMP1 Expression im normalen humanen lymphatischen Gewebe und in 78 diffusen großzelligen B-Zell Lymphomen untersucht. BLIMP1 wurde in Plasmazellen und GC B-Zellen sowie in einer Population extrafollikulärer B-Zellen exprimiert. Die reifen Plasmazellen vom Marschalko-Typ waren CD138+CD20-MUM1+Ki67-BCL6-PAX5-BLIMP1+. Außerdem zeigten die Keimzentrums-B-Zellen keine Ki67-Expression. Im Gegensatz hierzu waren die BLIMP1+ EGBZ Ki67+p27-. BLIMP1 wurde in 19% (15/78) der DLBCL Fälle, darunter ABC- (7/15) und GCB- (8/15) Typ, exprimiert. BLIMP1+ DLBCL konnten entsprechend dem BLIMP1, BCL6 und PAX5 Expressionsprofil in drei pathogenetisch unterschiedliche Typen unterteilt werden. In den Typ A-Fällen waren die BLIMP1+ Tumor- zellen ständig BCL6-/PAX5- und waren alle vom ABC-Typ (CD10-/BCL6-/MUM1+). Im Typ B-DLBCL waren die meisten Tumorzellen ständig BLIMP1-/BCL6+/PAX5+ und BLIMP1 war nur in relativ kleinen Arealen herdförmig exprimiert. Die BLIMP1+ Zellen zeigten keine BCL6 und PAX5 Expression, und alle Typ B-Fälle zeigten ein GCB-Profil (CD10+ oder BCL6+ und MUM1-). Die Typ C-Fälle waren durch eine gleichzeitige BLIMP1 und BCL6 und/oder PAX5 Expression gekennzeichnet, was einem abärranten und nicht in normalen B-Zellen auftretenden Immunphänotyp entspricht. Weiterhin wurden in 7 Fällen mit Allelverluste auf der Genomregion 6q21, der das BLIMP1 Gen enthält, keine BLIMP1 Mutationen gefunden. Hinsichtlich einer BLIMP1 Expression im normalen lymphatischen Gewebe konnte festgestellt werden, dass das BLIMP1 nicht nur während der Plasmazellentwicklung aus den Keimzentrums-B-Zellen eine bedeutende Rolle spielt, sondern auch mit der Plasmazell-Differenzierung außerhalb des Keimzentrums assoziiert ist. Eine BLIMP1 Expression in DLBCL kennzeichnet die Fälle mit einer Plasmazell-Differenzierung. BLIMP1 ist in den Lymphomen größtenteils wie in normalen B-Zellen reguliert und besitzt die Kapazität, die Plasmazell-Entwicklung in die Tumorzellen zu induzieren. Jedoch reicht die BLIMP1 Expression weder aus, den Zellzyklus aufzuhalten, noch eine komplette terminale Plasmazell-Reifung in den DLBCL zu leiten. Allerdings scheint BLIMP1 nicht von den bekannten TSG Inaktivierungsmechanismen in den DLBCL betroffen zu sein, wobei es sehr unwahrscheinlich ist, dass das BLIMP1 ein TSG darstellt, dessen Verlust bei der Lymphomentwicklung eine wesentliche Rolle spielt.
Die Pathomechanismen der Neuropathie bei Neuroborreliose sind noch immer unklar. In der vorliegenden Studie untersuchten wir 22 Patienten mit einer Neuropathie bei Neuroborreliose (BN) (3 Patienten in Stadium 2, 19 Patienten in Stadium 3) und verglichen diese mit 9 Patienten einer vaskulitischen Neuropathie (VN) und 14 Patienten einer idiopathisch axonalen Neuropathie (AN). Histologische und immunhistochemische Färbungen wurden mit Antikörpern gegen Leu4, CD68, 27E10 (frühzeitig aktivierte Makrophagen) und 25F9 (späte Makrophagen), Membrane-Attack-Komplex C5b-9, Adhäsionsmolekül ICAM sowie inflammatorische Zytokine Tumor Nekrose-Faktor-alpha (TNF-alpha), Interleukin-1ß (IL-1ß) und Interleukin-6 (IL-6), als auch Metalloproteinase MMP-9 durchgeführt, ferner mit Antikörpern gegen das membranassoziierte Glykoprotein HLA-DR3. Zusätzlich wurden Semi-Dünn-Schnitte angefertigt. Klinisch wiesen die meisten BN Patienten eine distal symmetrische sensomotorische Neuropathie auf, nur 6/22 Patienten waren schmerzfrei. Die Mehrzahl (18/22) der BN Neuropathien waren primär axonal mit perivaskulären (6/22), in 8 Fällen vaskulitischen Infiltraten. Das Perineurium war schwerpunktmäßig im Rahmen einer Borrelien-assoziierten Neuropathie betroffen. Das lies sich aus dem gegenüber den Kontrollgruppen signifikant verdickten Perineurium, der vermehrten Vaskularisation des Perineuriums und der starken IR für das Zytokin TNF-α schliessen, in geringerem Ausmaß für IL-1β, und für die terminale Komplementkomponente C5b9. Perivaskuläre und vaskuläre Infiltrate sowie die betont perineurale Expression bestimmter inflammatorischer Zytokine und Adhäsionsmoleküle erschienen charakteristisch für eine Neuropathie bei Neuroborreliose. Autoimmune Reaktionen mit Angriff am Perineurium können für die Pathogenese der Neuropathie bei Neuroborreliose bedeutsam sein.
Diese Dissertation stellt das Verfahren des Brain Electrical Activity Mappings der späten Vestibulär Evozierten Potentiale (BEAM-VestEP) bei Tinnituspatienten vor im Hinblick auf die therapeutische Wirksamkeit der kompetitiv-kinästhetischen-Interaktionstherapie auf der Basis der Brügger Therapie im „Murnauer Konzept“ und überprüft ihre Evidenz.
Eine Infektion durch das ausschließlich human-spezifische Pathogen Neisseria gonorrhoeae manifestiert sich bei einer symptomatischen Kolonisierung in der sog. Gonorrhö, einer venerischen Erkrankung, die durch akute Inflammation des befallenen Gewebes und durch die massive Infiltration von Granulozyten charakterisiert ist. Die Gonokokken können im Verlauf einer symptomatischen Infektion über ihre OpaCEA-Adhäsine mit CEACAM Proteinen unterschiedlicher Wirtszellen interagieren. In der vorliegenden Doktorarbeit sollten anhand verschiedener zellbiologischer, biochemischer und genetischer Methoden die molekularen Vorgänge während der OpaCEA-Gonokokken-Phagozyten-Interaktion untersucht werden. Der Kontakt von OpaCEA-Gonokokken mit primären Granulozyten induziert die Formation von Lamellipodien-ähnlichen Membranausstülpungen und führt zur CEACAM-abhängigen Phagozytose der OpaCEA Gonokokken. Schon in früheren in vitro Versuchen konnte die Reorganisation des Zytoskeletts und die Opsonin-unabhängige, CEACAM-vermittelte Aufnahme OpaCEA-exprimierender Gonokokken in differenzierte promyelomonzytären Zellen und Granulozyten mit der Stimulation von Kinasen der Src-Familie und der GTPase Rac in Verbindung gebracht werden. Erste in vitro Infektionsversuche mit CEACAM-exprimierenden 293 Zellen, in denen pharmakologische oder genetische Inhibitoren gegen Kinasen der Src-Familie eingesetzt wurden, deuteten darauf hin, dass ausschließlich die CEACAM3-vermittelte Internalisierung der Gonokokken die katalytische Aktivität von Kinasen der Src-Familie benötigt. Dies konnte auch in CEACAM3-exprimierenden, Src-Kinase defizienten Maus-Fibroblasten bestätigt werden, da nur c-Src rekonstituierte Zellen OpaCEA Gonokokken internalisieren. Die Adhäsion der OpaCEA Gonokokken an CEACAM3 induziert eine Src-abhängige Tyrosinphosphorylierung der zytoplasmatischen CEACAM3-Domäne und die Kinase selbst kann über ihre SH2-Domäne direkt an das phosphorylierte CEACAM3 binden. Auch die Stimulation der GTPase Rac verläuft über das CEACAM3 Protein, da die Expression einer dominant negativen Version der Rho GTPase ausschließlich mit der CEACAM3-, aber nicht mit der CEACAM6-abhängigen Internalisierung der OpaCEA Gonokokken interferiert. Zudem induziert nur die CEACAM3-vermittelte Aufnahme die Rekrutierung und GTP-Beladung des endogenen Rac. Eine zentrale Rolle dabei spielt die Integrität der ITAM-ähnlichen Sequenz von CEACAM3. Die Mutation beider Tyrosinreste innerhalb der ITAM-ähnlichen Sequenz oder die komplette Deletion der zytoplasmatischen Domäne inhibieren die CEACAM3-vermittelte Rac-Stimulation und blockieren die Internalisierung der OpaCEA Gonokokken. Aber nicht nur OpaCEA Gonokokken interagieren mit CEACAM3, sondern auch die CEACAM-bindenden Adhäsine von Moraxella catarrhalis und Haemophilus influenzae führen zur Rac-Stimulation und damit zur Internalisierung der Pathogene. Im letzten Teil der Arbeit konnte das molekulare Bindeglied zwischen der CEACAM3-induzierten Signalkaskade und der Stimulation der kleinen GTPase Rac identifiziert werden. Das Vav Protein fungiert dabei als GEF für die kleine GTPase Rac. Eine dominant negative Version von Vav oder eine spezifische Vav-siRNA inhibieren die CEACAM3-vermittelte Aufnahme von OpaCEA-Gonokokken bzw. die GTP-Beladung von Rac. Interessanterweise bindet das Vav Protein über seine SH2 Domäne direkt an CEACAM3 und zwar nach Phosphorylierung durch aktive Src Kinasen an den Tyrosinrest 230 der ITAM-ähnlichen Sequenz. Die distinkte CEACAM3-induzierte Signalkaskade erlaubt es, die Bedeutung von CEACAM3 für die Phagozytose CEACAM-bindender Pathogene auch in primären Granulozyten zu untersuchen. Interessanterweise inhibiert PP2 die Aufnahme der Gonokokken dosisabhängig, wohingegen die Blockade der CEACAM1- bzw. CEACAM6-vermittelten Internalisierung der Gonokokken durch Nystatin keine Auswirkungen zeigt. Auch die Proteintransduktion der dominant-negativen Version von Vav (TAT-Vav-dn) bzw. Rac (TAT-Rac-dn) in primäre Granulozyten interferierte effektiv mit der Phagozytose der OpaCEA Gonokokken. Dementsprechend verhindert ausschließlich die Blockade der CEACAM3-vermittelten Phagozytose, aber nicht der CEACAM1- bzw.CEACAM6-vermittelten Aufnahme durch monoklonale Antikörper die Internalisierung bzw. die Elimination von CEACAM-bindenden Pathogenen. Diese Arbeiten beschreiben das exklusiv auf Granulozyten exprimierte CEACAM3 Protein als einen neuen gegen CEACAM-bindende Erreger gerichteten phagozytischen Rezeptor der angeborenen Immunantwort.
Humane Coronaviren sind wichtige Pathogene, die vor allem mit respiratorischen (z.B. SARS) und enteralen Erkrankungen assoziiert sind. Coronaviren besitzen das größte gegenwärtig bekannte RNA-Genom aller Viren (ca. 30 Kilobasen). Die Replikation des Genoms und die Synthese zahlreicher subgenomischer RNAs, die die viralen Strukturproteine und einige akzessorische, vermutlich virulenzassoziierte, Proteine kodieren, erfolgt durch die virale Replikase. Die coronavirale Replikase ist ein Multienzym-Komplex, der durch die proteolytische Prozessierung großer Vorläuferproteine (Polyproteine pp1a und pp1ab) entsteht und 16 virale Nichtstrukturproteine (nsp), aber auch einige zelluläre Proteine, beinhaltet. Obwohl die Charakterisierung der Funktionen der einzelnen Proteine und das Verständnis der molekularen Grundlagen der coronaviralen Replikation noch in ihren Anfängen stecken, ist bereits jetzt klar, dass die an der Replikation beteiligten Mechanismen deutlich komplexer sind als bei den meisten anderen RNA-Viren. Man hofft, dass aus der Untersuchung der einzelnen an der Replikation beteiligten Proteine Erkenntnisse zu den Besonderheiten des Lebenszyklus dieser ungewöhnlich großen RNA-Viren abgeleitet werden können und dass sich daraus auch Ansatzpunkte für die Entwicklung von Inhibitoren einzelner Proteine/Enzyme ergeben, die für eine zukünftige antivirale Therapie genutzt werden könnten. In der vorliegenden Arbeit wurden zwei enzymatische Aktivitäten von Coronaviren, eine Helikase und eine Endonuklease, die Teil der coronaviralen Nichtstrukturproteine nsp13 bzw. nsp15 sind, in vitro untersucht. Zur Etablierung allgemeingültiger Prinzipien coronaviraler Enzymaktivitäten wurden die homologen Proteine von HCoV-229E und SARS-CoV, also von Vertretern unterschiedlicher serologischer und genetischer Coronavirus-Gruppen, parallel untersucht und ihre Eigenschaften miteinander verglichen. Die nsp13-Helikase des SARSCoronavirus wurde als bakterielles Fusionsprotein exprimiert, und die nsp13-Helikase des humanen Coronavirus 229E wurde in Insektenzellen mittels baculoviraler Vektoren exprimiert. Beide Proteine zeigten Polynukleotid-stimulierbare NTPase- und 5'-3'-Helikase-Aktivitäten. Darüber hinaus besaßen sie vergleichbare Hydrolyseaktivitäten gegenüber den 8 getesteten Ribound Desoxyribonukleosidtriphosphaten. Die Anwesenheit von poly(U) führte zu einer 3-fachen Erhöhung der katalytischen Effizienz (kcat/Km) und einer etwa 100-fachen Steigerung der Hydrolysegeschwindigkeit (kcat). Es wurde am Beispiel von HCoV-229E-nsp13 gezeigt, dass Nukleinsäuresubstrate mit hoher Affinität (K50 ≈ 10-8 M), jedoch ohne erkennbare Präferenz für einzel- oder doppelsträngige DNA- oder RNA-Substrate gebunden werden. Solch eine feste Bindung ist typisch für Enzyme, die prozessiv mit Nukleinsäuren interagieren. Sie korreliert darüber hinaus mit der beobachteten effizienten Entwindung (Trennung) von RNA- und DNADuplexen mit langen, doppelsträngigen Bereichen von 500 Basenpaaren und mehr. Dies legt eine Funktion als replikative Helikase nahe, wie sie beispielweise bei der effektiven Entwindung doppelsträngiger replikativer Intermediate benötigt werden könnte. In dieser Arbeit wurde darüber hinaus eine neue enzymatische Aktivität coronaviraler Helikasen entdeckt. Die gefundene RNA-5'-Triphosphatase-Aktivität nutzt das aktive Zentrum der NTPase-Aktivität und katalysiert wahrscheinlich die erste Reaktion innerhalb der Synthese der Cap-Struktur am 5’- Ende viraler RNAs. Die sehr ähnlichen biochemischen Eigenschaften der HCoV-229E- und SARS-CoV-Helikasen lassen vermuten, dass die Enzymologie der viralen RNA-Synthese (trotz relativ geringer Sequenzidentität der beteiligten Enzyme) unter den Vertretern unterschiedlicher Gruppen von Coronaviren konserviert ist. Der zweite Teil der Arbeit beschäftigte sich mit der biochemischen Charakterisierung des Nichtstrukturproteins nsp15, für das eine Endonuklease-Aktivität vorhergesagt worden war. Auch in diesem Fall wurden die entsprechenden Proteine von HCoV-229E und SARS-CoV charakterisiert. Beide (bakteriell exprimierten) Enzyme zeigten identische enzymatische Eigenschaften. In-vitro-Experimente bestätigten, dass diese Proteine eine Mn2+-abhängige RNA- (jedoch nicht DNA-) Endonukleaseaktivität besitzen. Sie spalten doppelsträngige RNA deutlich effektiver und spezifischer als einzelsträngige RNA. Die Enzyme spalten an Uridylat-Resten und erzeugen Produkte mit 2', 3'-Zyklophosphat-Enden. Bei doppelsträngigen RNA-Substraten wurde eine Spezifität für 5'-GU(U)-3' gefunden. Die Tatsache, dass diese Sequenz in den nidoviralen transkriptionsregulierenden Sequenzen (TRS) der Minusstränge konserviert ist und auch die Endonuklease bei allen Nidoviren konserviert ist, unterstützt die Hypothese, dass die Endonukleaseaktivität eine spezifische Funktion innerhalb der coronaviralen (nidoviralen) diskontinuierlichen Transkription besitzt.
Charakterisierung der Mikrostruktur und der Permeationseigenschaften von Polysiloxan-Netzwerken
(2005)
Ziel dieser Arbeit war es, die Permeationseigenschaften von Polysiloxan-Membranen im Hinblick auf ihre definierte Mikrostruktur näher zu analysieren. Es konnte gezeigt werden, dass die Mikrostruktur der Membranen einen statistisch signifikanten Einfluss auf die Permeationsgeschwindigkeit der untersuchten Substanzen hat. Zum besseren Verständnis der Permeation wurden auch die Diffusionsvorgänge innerhalb der Membran untersucht. Durch den Einsatz der Konfokalen Raman-Spektroskopie ist es gelungen, den Aufbau eines Konzentrationsgradienten innerhalb der Membran zu zeigen. Weiterhin konnte der Einfluss der Mikrostruktur der Membranen auf die Geschwindigkeit des Aufbaus dieses Gradienten nachgewiesen werden.
In der vorliegenden Arbeit wurden Gefrierschnitte von 28 Cholesteatomen mit unterschiedlichen Entzündungsgraden immunhistochemisch untersucht. Ziel dieser Studie war es, durch immunologische Färbemethoden eine quantitative und qualitative Bestimmung immunkompetenter Zellen im histologischen Präparat der Cholesteatomperimatrix durchzuführen. Dabei wurde die indirekte Immunperoxidase-Methode angewandt. Als Zelloberflächenmarker dienten dabei CD 25, CD 28, CD 40, CD 40 Ligand, CD 69, B7-1 und B7-2. Die Ergebnisse zeigten eine allgemeine Tendenz zu Zellhäufungen im Bereich der Perimatrix und stützen die These, daß sich die Entzündungsreaktion vorwiegend in der Perimatrix abspielt. Ein weiteres Resultat war, daß aktivierte T-Zellen in Abhängigkeit von der klinischen Aggressivität des Cholesteatoms vermehrt auftreten.
Das four-jointed (fj) Gen in Drosophila ist zum einen am proximo-distalen Längenwachstum der Extremitäten beteiligt, zum anderen spielt es auch eine Rolle in dem in neuerer Zeit verstärkt untersuchten planaren Zellpolaritätssignalweg (PCP-Signalweg). Über das in der Maus identifizierte homologe fjx1 Gen ist dagegen vergleichsweise wenig bekannt. Ziel dieser Arbeit war daher die nähere Charakterisierung von fjx1 sowie die Identifizierung möglicher Interaktionspartner. Durch RNA in situ Hybridisierung wurde zunächst das räumliche und zeitliche Expressionsmuster von fjx1 in Embryonen und adulten Organen untersucht. Dabei zeigte sich, dass fjx1 in allen Stadien vor allem im Gehirn, aber auch in epithelialen Strukturen verschiedener Organe exprimiert war. Obwohl die Expression von fjx1 ebenso wie die von fj über den Notch-Signalweg reguliert wird, konnte im Gegensatz zu Drosophila jedoch keine Regulation von fjx1 über den Wnt- und/oder den JAK/STAT-Signalweg nachgewiesen werden. Da Fj in Drosophila zumindest teilweise sezerniert wird und nicht-zellautomome Effekte zeigt, wurde ein Fjx1-Rezeptor gesucht. Mit Hilfe eines Fjx1-AP Fusionsproteins konnten Bindungsstellen überlappend bzw. angrenzend zu Regionen mit fjx1-Expression gefunden werden. Beispielsweise zeigten in der embryonalen Lunge und der Niere sowohl die in situ Hybridisierung (fjx1-Expression) als auch die Inkubation mit dem Fusionsprotein (Lokalisation des Bindungspartners) Färbung in epithelialen Strukturen, während im adulten Gehirn die Färbungen in jeweils benachbarten Schichten des Hippocampus und des Kleinhirns detektiert wurden. Durch Expressionsklonierung bzw. Coimmunpräzipitation konnte der Rezeptor jedoch nicht identifiziert werden. Aufgrund der Tatsache dass fj in Drosophila in enger Beziehung zu dachsous (ds) und fat (ft) steht, wurden die homologen Gene in der Maus gesucht und deren Expressionsmuster analysiert. In Embryonalstadien war dchs1 komplementär zu fjx1 in mesenchymalen Geweben zu finden, ähnlich der Situation in Drosophila, wo fj und ds in gegenläufigen Gradienten exprimiert sind. Das homologe Gen von ft, fat-j, war hingegen nicht ubiquitär exprimiert, sondern wie dchs1 im Mesenchym. Ergänzend dazu wurden die fat-like (ftl) Homologen, fat1-3, epithelial detektiert. Die Expression in adulten Organen wurde mit Real-Time-PCR untersucht, die zeigte, dass alle Gene (fj, ds und fat Homologe) relativ stark im adulten Gehirn zu finden sind. Mit Hilfe von RNA in situ Hybridisierungen konnten die Gene im Riechhirn, im Hippocampus und im Kortex des Großhirns sowie in der Körnerschicht des Kleinhirns lokalisiert werden. Um Hinweise auf die Funktion von Fjx1 zu erhalten, wurde in Datenbanken nach Proteinen mit ähnlicher Aminosäuresequenz gesucht, die eventuell Auskunft über mögliche Proteindomänen geben sollten. Bei den gefundenen fünf Mausproteinen handelte es sich jedoch um hypothetische bzw. noch nicht untersuchte Proteine, so dass Rückschlüsse auf die Funktion von Fjx1 nicht möglich waren. Die Expression dieser Gene war nach Datenbankangaben entweder sehr spezifisch, beschränkt auf ein bestimmtes Gewebe (z.B. Milchdrüse oder Nebenniere) oder schwach und dafür ubiquitär, was sich auch durch eine schwache, einheitliche Färbung in der RNA in situ Hybridisierung bestätigte. Die Proteinstruktur von Fjx1 und der Fjx1-ähnlichen Proteine sowie die Art der konservierten Reste geben Grund zu der Annahme, dass es sich um (sezernierte) Glykosyltransferasen handeln könnte, was durch die zumindest zeitweise Lokalisation von Fjx1 im Golgi-Apparat bestärkt wird. Auch die in Drosophila gefundenen Ergebnisse sprechen für eine derartige Funktion von Fj, obwohl auch hier noch keine konkreten biochemischen Belege vorliegen. Die Ergebnisse dieser Arbeit deuten auf eine Konservierung des in Drosophila entdeckten Fj/Ds/Ft-Siganlwegs in Vertebraten hin, wenn auch der genaue Mechanismus der Interaktion zwischen den Proteinen noch nicht geklärt ist und weiterer Untersuchungen bedarf.