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Institute
- Klinik und Poliklinik für Psychiatrie, Psychosomatik und Psychotherapie (209) (remove)
Sonstige beteiligte Institutionen
ResearcherID
- N-8985-2015 (1)
Die BiDi-Studie untersuchte die Prävalenz von Diabetes mellitus Typ 2 (T2D) und diabetischen Vorstufen (Prädiabetes) bei Patienten mit bipolarer affektiver Störung. Hierzu wurde ein oraler Glukosetoleranztest (oGTT) durchgeführt. Basierend auf Vorstudien, gingen wir von einer bis zu 3-fach erhöhten T2D-Prävalenz bei bipolarer affektiver Störung aus.
Die bipolaren Patienten (n = 85) wurden aus den Ambulanzen der Universitätskrankenhäuser in Würzburg und Dresden rekrutiert. Die Probanden waren affektiv euthym und seit mindestens 2 Monaten mit unveränderter Medikation (bezüglich Wirkstoff und Dosierung) eingestellt.
Die Prävalenz des T2D lag bei 7 % (n = 6). Die Kriterien für Prädiabetes erfüllten 33 % (n = 28) der Probanden. Im Vergleich mit einer im Verhältnis 1:10 alters-, geschlechts- und BMI-adjustierten Kontrollgruppe (SHIP-Trend) ergab sich kein Hinweis auf ein erhöhtes T2D-Risiko bei bipolaren Patienten. Die Prävalenz diabetischer Vorstufen lag in der BiDi-Gruppe sogar signifikant niedriger als in der SHIP-Trend-Kontrollgruppe.
Die Ergebnisse stehen im Widerspruch zur Hypothese einer erhöhten T2D-Prävalenz bei bipolarer affektiver Störung, die auf epidemiologischen Studien ohne BMI-Adjustierung der Kontrollgruppen basierte. Demnach scheint der übergewichtige BMI bei bipolaren Patienten der wesentliche Faktor zu sein, der die erhöhte T2D-Prävalenz bedingt. In der BiDi-Studie konnte der übergewichtige BMI (29,15 kg/m²) am ehesten durch eine Vielzahl gleichzeitig verordneter und mit dem Risiko einer Gewichtszunahme einhergehender Psychopharmaka erklärt werden. T2D/Prädiabetes war innerhalb des bipolaren Kollektivs signifikant mit höherem Alter, höherem BMI, größerem Bauchumfang und höherem Summenscore im FINDRISK-Fragebogen assoziiert.
Gemäß 2-Prozess-Modellen der Abhängigkeit resultiert die Reaktion auf suchtassoziierte Reize aus der Interaktion zweier in Verbindung stehender, aber unabhängig voneinander arbeitender Systeme: Aus dem Zusammenspiel eines dominierenden Implizitsystems und eines geschwächten Explizitsystems ergeben sich starke Annäherungstendenzen, die immer wieder zum Konsum der Droge führen. Den genannten Systemen können eigene aber überlappend arbeitende neuronale Schaltkreise zugeordnet werden. Als Anteil des Implizitsystems generieren Impulse des Striatums Annäherungstendenzen. Gegenspieler hierzu ist der Bereich der Amygdala, hier kann Vermeidungs- und Abwendungsverhalten gegenüber präsentierten Stimuli entstehen. Beiden übergeordnet befähigt der präfrontale Cortex zu einer bewussten Entscheidungsfindung und Verhaltenskontrolle (Triadic Modell). Indirekte Mess-methoden wie die Approach-Avoidance Task (AAT) ermöglichen über die Analyse des gezeigten Verhaltens die Erfassung der vorherrschenden Assoziationen zwischen emotionaler Stimuluswertigkeit und aufkommender Verhaltenstendenz des impulsiven Systems. Grundlage der AAT ist es dabei, dass prinzipiell als positiv bewertete Stimuli vorrangig mit Annäherungs-verhalten, Stimuli mit Negativbewertung dagegen eher mit Vermeidungs-verhalten verknüpft werden. Je nach Aufgabenstellung werden Reizvalenz und geforderte motorische Reaktion unterschiedlich kombiniert. So ergeben sich kompatible bzw. inkompatible Kombinationen zwischen dargebotenem Reiz, geforderter Reaktion (Annäherung vs. Vermeidung) und empfundener Assoziation (positiv vs. negativ). Bei Kompatibilität werden schnellere Reaktionen mit niedrigerer Fehlerrate gezeigt als bei inkompatibler Aufgaben-stellung. Dies lässt auf die vorliegenden Verhaltenstendenzen schließen. In der vorliegenden Arbeit entscheidet der Faktor „Gruppe“ (alkoholabhängige Pro-banden bzw. gesunde Kontrollpersonen) über Kompatibilität bzw. Inkompatibilität der Kombination aus Reiz (alkoholassoziierter bzw. nicht-alkoholassoziierter Stimulus) und Verhalten (Annäherung bzw. Vermeidung).
Ziel war es nun die postulierten Annäherungstendenzen gegenüber alkohol-assoziierten Reizen auf Verhaltensebene mittels AAT zu erfassen. Gleichzeitig wurde mittels Nahinfrarot-Spektroskopie (NIRS) die Aktivität der beteiligten kortikalen Strukturen des dorsolateralen Präfrontalcortex (DLPFC), des Orbito-frontalcortex (OFC) sowie des dorsalen fronto-medianen Cortex (DFMC) gemessen und zwischen alkoholabhängigen und gesunden Probanden ver-glichen. Bezüglich der gemessenen Reaktionszeiten ergaben sich wie erwartet bei dem untersuchten Patientenkollektiv Annäherungstendenzen gegenüber alkoholassoziierten Stimuli. Gegenüber nicht-alkoholassoziierten Produkt-bildern waren Vermeidungstendenzen erkennbar. Die Auswertungen der Kontrollgruppe ergaben genau umgekehrte Resultate. Identische Ergebnisse ließen sich für beide Gruppen bei Betrachtung der mittels NIRS gemessenen Hirnaktivität des OFC beschreiben. Diese Ergebnisse werden im Rahmen einer Abhängigkeit als Resultat einer vermehrt positiven Bewertung suchtassoziierter Stimuli mit einem übermäßigen Ansprechen des Belohnungszentrums diskutiert. Unabhängig der Gruppenzugehörigkeit konnten im Bereich des DLPFC durch eine stärkere kortikale Aktivierung bei Vermeidung im Vergleich zur Annäherung der alkoholassoziierten Produktbilder Annäherungspräferenzen gegenüber alkoholischen Produktbildern nachgewiesen werden. Die fehlenden Gruppenunterschiede lassen sich eventuell durch die gegebenen Instruktionen mit Betonung des Bildinhaltes und einem dadurch erzeugten Bewusstsein für die Hypothesen des Experiments erklären. Außerdem bietet eine durch Alkoholabhängigkeit generell verminderte Aktivität des DLPFC einen möglichen Erklärungsansatz. Korrelationsanalysen zwischen DLPFC und OFC unter-stützen die Vorstellung des DLPFC als oberstes Kontrollgremium über sämtlichen dem Belohnungszentrum zuzuordnenden Hirnstrukturen.
Ausblickend lässt sich die klinische Bedeutung der erhaltenen Resultate erörtern. Aktuelle Forschungsarbeiten verwenden die AAT im Rahmen eines Trainings zur Rückfallprävention. Durch viele Wiederholungen der inkompatiblen Reiz-Verhaltenskombination werden vorhandene Annäherungs-tendenzen abgeschwächt und Rückfälle vermieden. Offen bleibt die Erforschung der diesen Trainingserfolgen zugrundeliegenden Mechanismen sowie eine mögliche Eingrenzung der davon profitierenden Patientengruppen.
Orexine sind im Hypothalamus gebildete Neuropeptide, die Vigilanz fördern und eine entscheidende Rolle in der Energie-Homöostase und der Aufrechterhaltung von Schlaf-Wach-Rhythmen spielen.
Das Orexin-System dient dazu, Signale wie Stress oder Hunger aus den afferenten Gehirnregionen in Verhaltensweisen wie erhöhte Wachsamkeit, Nahrungsaufnahme oder einen erhöhten sympathischen Tonus umzusetzen.
Da die Panikstörung durch eine erhöhte Erregungsbereitschaft charakterisiert ist, ist ein Einfluss des Orexin-Systems auf die Entwicklung der Panikstörung denkbar. Zudem legen (insbesondere präklinische) Studien eine Rolle des Orexin-Systems, insbesondere des Orexin-Rezeptor-1 in der Pathophysiologie von Panik-ähnlicher Angst nahe. Vor diesem Hintergrund wurde die Leithypothese untersucht, ob die Panikstörung mit dem Ile408Val-Polymorphismus (rs2271933) in dem für den Orexin- Rezeptor-1 kodierenden HCRTR1-Gen assoziiert sein könnte. In der vorliegenden Studie wurden zwei unabhängige Stichproben mit 131 Panikpatienten und 131 Alters- und Geschlechts-gematchten Kontrollen („Discovery Sample“) sowie 292 Panikpatienten und 292 gematchten Kontrollen („Replication Sample“) für den HCRTR1 Ile408Val-Polymorphismus mittels eines Restriktionsfragment-Längen-Polymorphismus (RFLP)-Assays genotypisiert. Die experimentelle Untersuchung umfasste im Detail die Amplifikation des den Polymorphismus umgebenden Genabschnittes durch Polymerase-Ketten-Reaktion (PCR) in der aus EDTA-Blut extrahierten DNA, einen Restriktionsverdau mit dem Enzym BsmBI und anschließend die optische Darstellung und Auswertung der entstandenen Fragmente mittels Gelelektrophorese. Die Genotyp- und Allelverteilung wurde zwischen Patienten und Kontrollen sowie in der Subgruppe der weiblichen Patienten/Kontrollen mittels des Chi-Quadrat Tests vergleichend analysiert.
Im „Discovery Sample“ trat das T-Allel bei den Patienten signifikant häufiger als bei den Kontrollen auf (p = 0,027). Im „Replication Sample“ konnte die Assoziation des T- Alles bei Patienten mit Panikstörung bestätigt werden (p = 0,005). Diese Assoziation war spezifisch für die weibliche Subgruppe (p = 0,002).
Die vorliegenden Ergebnisse legen eine Assoziation der Panikstörung mit dem Ile408Val-Polymorphismus im HCRTR1-Gen nahe, wobei das T-Allel in zwei unabhängigen Stichproben als möglicherweise frauenspezifisches Risikoallel identifiziert wurde. Diese Ergebnisse könnten - eine weitere Replikation in großen Stichproben und die funktionelle Charakterisierung dieses Polymorphismus vorausgesetzt - dazu führen, innovative Therapien in Form von Orexin-1-Rezeptor Antagonisten zu entwickeln und diese auf Basis genetischer HCRTR1- Risikoallelkonstellationen in Zukunft ggf. auch in einem personalisierten Ansatz anzuwenden.
Durch Messung der Progranulinspiegel im Blutplasma mittels ELISA konnte in vorliegender Arbeit ein signifikanter Unterschied zwischen bipolaren Patienten und
Kontrollen nachgewiesen werden. Dabei wies das Patientenkollektiv durchschnittlich niedrigere Konzentrationen auf. Befunde vorausgegangener Studien deuten darauf hin, dass ein peripherer Progranulinmangel auch mit zentralnervösen Veränderungen einhergehen kann und somit einen Anteil an der Pathophysiologie der bipolaren Störung haben könnte. Insbesondere eine immunologisch-entzündliche Dysregulation sowie
fehlende neurotrophe Impulse könnten dabei eine wesentliche Rolle spielen.
Überdies fiel bei der Auswertung der Daten eine hochsignifikante Korrelation zwischen Progranulinspiegel und Lebensalter der Probanden auf. Dabei nahm mit steigendem Alter auch die periphere Progranulinkonzentration zu, was im Zuge des physiologischen Alterungsprozesses oder aber auch als Folge von neurodegenerativen bzw. -
inflammatorischen Vorgängen auftreten könnte.
Bei der molekulargenetischen Untersuchung der Polymorphismen rs2879096, rs4792938 und rs5848 konnten keine signifikanten Unterschiede in der Genotypen- und
Haplotypenverteilung zwischen Patienten und Kontrollen gefunden werden, was sich möglicherweise auf die relativ kleine Stichprobe von 181 Probanden zurückführen lässt.
Zumindest existieren Hinweise auf eine Rolle der jeweiligen Polymorphismen bei verschiedenen neuropsychiatrischen Erkrankungen, möglicherweise auch bei der bipolaren Störung.
Außerdem fand sich bei den im Progranulingen liegenden SNPs rs2879096 und rs4792938 keine Assoziation einer Risikogenvariante zu veränderten Progranulinspiegeln, das heißt keiner der beiden Polymorphismen scheint funktionelle Bedeutung zu haben. Somit ließe sich kein Effekt des Genotyps auf die periphere Progranulinkonzentration nachweisen, wobei wiederum die verhältnismäßig niedrigen Fallzahlen beachtet werden müssen.
Der in der 3’UTR liegende SNP rs5848 scheint hingegen im Patientenkollektiv zu deutlich erniedrigten Proteinspiegeln zu führen. Dieser Befund steht auch im Einklang 47 mit einer Vielzahl von Studien, die rs5848 eine Bedeutung bei verschiedenen neuropsychiatrischen Erkrankungen beimessen und unterstreicht die Rolle niedriger Progranulinkonzentrationen in der bipolaren Störung.
Zusammenfassend lässt sich feststellen, dass bei bipolaren Patienten signifikant niedrigere Progranulinkonzentrationen als in der Kontrollgruppe gemessen wurden.
Weitere Studien, welche die zu Grunde liegenden biochemischen Vorgänge und Pathomechanismen erforschen, wären nun von Interesse, um ein besseres Verständnis
der Erkrankung zu erlangen. Langfristig wäre die Nutzung des Progranulinspiegels als diagnostisches Werkzeug erstrebenswert, wobei sich dies auf Grund des großen
Overlaps zwischen Patienten- und Kontrollgruppe wohl eher schwierig gestalten wird.
Die relativ unkomplizierte Progranulinbestimmung im Blutplasma könnte möglicherweise im Rahmen einer Messung vieler verschiedener Parameter als Baustein eines diagnostischen Apparates zur Erkennung der bipolaren affektiven Störung dienen. Somit wären weiterführende Untersuchungen anhand größerer Fallzahlen und
funktionelle Studien der pathomechanistischen Zusammenhänge des Progranulins ein interessantes Feld, um einige der zahlreichen ungeklärten Fragen rund um die bipolare Störung weiter aufzuklären.
Migräne wird gegenwärtig als multifaktorielle Erkrankung mit komplexem Vererbungsmodus verstanden. In einer Assoziationsstudie wurde im Rahmen der vorliegenden Arbeit untersucht, inwiefern ein hochpolymorpher CAG-repeat-tragender Abschnitt des KCNN3-Gens zur Entstehung von sporadischer Migräne mit bzw. ohne Aura beiträgt. Der methodische Teil dieser Arbeit beinhaltete die Etablierung neuer Methoden zum Nachweis von triplet-repeat-Längenpolymorphismen. Dabei wurde getestet, ob sich die Real-Time-PCR mit Schmelzkurvenanalyse und die SYBR-Gold-Färbemethode als Alternative zur standardmäßig verwendeten Polymerasekettenreaktion mit nachfolgender vertikaler Polyacrylamidgelelektrophorese und Nachweis mittels Autoradiographie eignen. Da KCNN3 auf dem zur familiären hemiplegischen Migräne gekoppelten Genabschnitt auf Chromosom 1q21.3 liegt, sein Genprodukt – ein Kalzium-aktivierter Kaliumkanal – eine wichtige Rolle bei der Modulation neuronaler Erregungsmechanismen spielt und durch den CAG-Polymorphismus einen wichtigen Mikrosatellitenmarker einerseits und einen funktionell bedeutenden Bereich andererseits beinhaltet, erschien es als geeignetes Kandidatengen zur Untersuchung einer möglichen Assoziation mit Migräne. Im Rahmen der Assoziationsstudie wurden 190 Migränepatienten und 232 Kontrollpersonen hinsichtlich ihrer 2[CAG]n-tragenden Allele des KCNN3 genotypisiert. Nachfolgend wurde die Verteilung der Genotyp- und Allelfrequenzen in der Fall- und in der Kontrollgruppe miteinander verglichen. Hierbei zeigte sich, dass Träger eines seltenen Allels mit 15 CAGs signifikant häufiger an Migräne mit und ohne Aura erkranken. Bezüglich aller anderen Allele wurde keine Assoziation mit Migräne gefunden. Dies spricht dafür, dass KCNN3 an der Pathogenese der Migräne beteiligt ist, ihm aber lediglich eine untergeordnete Rolle zukommt. KCNN3 wurde somit als ein Kandidatengen für Migräne bestätigt, das durch funktionelle Analysen und weitere genetische Untersuchungen eingehender betrachtet werden sollte.
Anhand von drei exemplarischen fällen wird. das Krankheitsbild der selbstquälerischen Depression, eine Form der reinen Depressionen Leonhards, dargestellt. Im Zentrum stehen die Ideen der Selbsterniedrigung und Selbstentwertung und der sich daran entwickelnde ängstlich-depressive Affekt. Charakteristisch ist auch die Angst um die nächsten Angehörigen. In ihren Selbstanklagen erwarten und fordern die Patienten für sich die schrecklichsten Strafen. Diese wenigen Leitsymptome kehren in jeder Krankheitsphase gleichförmig wieder. Andere depressive Symptome wie Denkhemmung und psychomotorische Hemmung treten dagegen völlig in den Hintergrund. Der Krankheitsverlauf ist streng monopolar. Die Dauer der Krankheitsphasen wurde von Leonhard mit durchschnittlich 5,8 Monaten angegeben. Sie betrug bei unseren Patienten durchschnittlich 4,1 Monate. Das klinische Erscheinungsbild ist durch moderne Behandlungsstrategien nicht wesentlich zu beeinflussen. Eine familiäre Belastung mit affektiven Psychosen findet sich nur sehr selten.
Diese Arbeit widmet sich der Untersuchung einer Kopienzahlvariante (CNV) im Erbgut, die zu
einer genomischen Duplikation des SLC2A3-Gens führt. Die Auswirkungen der SLC2A3-
Duplikation wurden im Zellkulturmodell und durch bildgebende Verfahren untersucht. Für die
SLC2A3-Duplikation konnte eine populationsspezifische Assoziation mit ADHS gezeigt
werden (Merker et al. 2017). SLC2A3 kodiert für den neuronalen Glukosetransporter GLUT3,
der u.a. Prozesse der Neurotransmitterfreisetzung und Synaptogenese vermittelt und daher
wichtig für die Hirnreifung ist. Mögliche Endpunkte für Endophänotypen, die auf einem
alterierten Glukosemetabolismus basieren, sind dysfunktionale Hungerregulationsmechanismen
ebenso wie eine veränderte neurale Reaktivität gegenüber emotionalen Stimuli
und Belohnungsreizen.
In zwei peripheren Zellmodellen konnte gezeigt werden, dass die SLC2A3-Duplikation
Gen-Dosis-abhängig zu einer Steigerung der basalen SLC2A3-mRNA Expression führt. Ein
Expressionsunterschied auf Proteinebene konnte jedoch nicht gefunden werden. Metabolischer
Zellstress durch Aushungern der Zellkulturen und eine niedrige Glukosekonzentration im
Zellkulturmedium führten zu einer signifikanten Erhöhung des schon unter basalen
Bedingungen vorhandenen SLC2A3-Expressionsunterschiedes zwischen Duplikations- und
Kontrollzelllinien. Dies deutet darauf hin, dass die SLC2A3-Duplikation bei verminderter
zellulärer Energiezufuhr zu einer Überkompensation der Glukoseaufnahme führt.
In einer fMRT-Untersuchung wurden erwachsene ADHS-Patienten mit SLC2A3-
Duplikation mit ADHS-Patienten und gesunden Kontrollen mit jeweils 2 Genkopien
hinsichtlich ereigniskorrelierter neuraler Aktivität als Antwort auf emotionale Stimuli und
Essensreize verglichen. Es konnte gezeigt werden, dass die SLC2A3-Duplikation zu einer
veränderten Reaktivität gegenüber hochkalorischen Essensreizen führt, was sich in einem durch
maschinelles Lernen identifizierten multivariaten neuralen Antwortmuster und einer relativen
Unterschätzung des Kaloriengehaltes hochkalorischer Nahrung zeigt. Bei der univariaten
Gesamthirn-Analyse der Bilddaten wurden keine signifikanten Gruppenunterschiede gefunden,
was darauf hinweist, dass unter den gewählten Versuchsbedingungen keine fokal
umschriebenen Gruppenunterschiede der Hirnaktivierung bestehen.
Diese Arbeit zeigt, dass die SLC2A3-Duplikation zu einer Erhöhung der SLC2A3-
Genexpression mit bisher unbekannten Auswirkungen auf nachgeschaltete Stoffwechselwege
und zu einem komplex veränderten neuralen Antwortmuster führt, das durch einen linearen
Zusammenhang nicht zu beschreiben ist. Weitere Untersuchungen auf Zellebene und eine
Erweiterung der bildgebenden Verfahren könnten zu einer besseren Einordnung der SLC2A3-
Duplikation bezüglich ihres Anteils an der endophänotypischen Varianz der ADHS führen.
Nikotinkonsum senkt zum einen die Lebenserwartung durch Verursachung von z.B. Erkrankungen des Herz-Kreislauf-Systems und Krebserkrankungen und führt zum anderen zu hohen volkswirtschaftlichen Belastungen. Das mesokortikolimbische dopaminerge System, insbesondere der dlPFC, spielt eine entscheidende Rolle für die Entstehung des cue-induced Craving, das als wichtiger Risikofaktor für Rückfälle bei der Entzugstherapie gilt. Die Wirkung von rTMS des dlPFC zur Verringerung des cue-induced Craving wurde in zahlreichen Studien untersucht. Jedoch gibt es bislang keine Studie, die sich mit der Wirkung von iTBS als relativ neue Variante der rTMS zur Unterstützung der Nikotinentwöhnung beschäftigt hat. 45 gesunde Raucher zwischen 21 und 64 Jahren nahmen an einem dreiwöchigen KBN teil. Die Versuchspersonen wurden randomisiert einer Verum- bzw. einer Placebogruppe zugeordnet, die jeweils vier iTBS-Behandlungen mit einer Stimulationsstärke von 80 % der Motorschwelle bzw. sham-Stimulationen über dem rechten dlPFC über zwei Wochen erhielten. Vor und nach den Stimulationen wurden Daten zum Rauchverhalten, insbesondere dem subjektiv empfundenen Craving, mittels standardisierter Fragebögen erhoben sowie die Aktivität des dlPFC mit fNIRS gemessen, einer relativ neuen, einfach und kostengünstig durchzuführenden Methode zur Erfassung kortikaler Hirnaktivitäten. Auf Verhaltensebene ließen sich keine signifikanten Gruppenunterschiede nachweisen. Auf neurophysiologischer Ebene konnte ein signifikanter Aktivitätsanstieg des dlPFC der Verumgruppe während der Betrachtung raucherassoziierter Cues gemessen werden, der sich in der Placebogruppe nicht fand. Insgesamt waren jedoch die gemessenen Hirnaktivitäten relativ gering ausgeprägt. Die Ergebnisse deuten auf eine Wirksamkeit der iTBS auf neurophysiologischer Ebene in Form verstärkter kognitiver Suppression des cue-induced Craving hin. Jedoch sollten die Ergebnisse aufgrund der insgesamt niedrig gemessenen Hirnaktivitäten zurückhaltend interpretiert werden. Verschiedene Möglichkeiten, den Versuchsablauf zu optimieren, beispielsweise durch eine Intensivierung der iTBS-Behandlungen, werden diskutiert. Nicht zuletzt konnte die Wirksamkeit des KBN für die Raucherentwöhnung belegt werden.
Intrazerebrale stereotaktische Eingriffe werden zu einem großen Teil ohne direkte Sichtkontrolle durchgeführt. Ein Operateur muss sich deshalb bei der räumlichen Festlegung von Strukturen und beim Anfahren dieser Strukturen auf Hilfsmittel wie stereotaktische Geräte und auf Atlanten, über welche die stereotaktischen Geräte gesteuert werden, verlassen. Trotz großer Fortschritte bei den bildgebenden Verfahren während der letzten dreißig Jahre, ist es gegenwärtig noch nicht möglich, zuverlässig alle subkortikalen Strukturen mit computertomographischen (CT) oder magnetresonanztomographischen (MRT) zu identifizieren oder begrenzen. Eine ganze Reihe zytoarchitektonischer beziehungsweise immunhistochemischer Atlanten wurde veröffentlicht. Dennoch ist es nicht gelungen, die Ergebnisse und Abbildungen dieser Atlanten mit bildgebenden Verfahren bis in die gewünschten Details zu kombinieren, um auf diese Weise das immer noch geringe Auflösungsvermögen radiologischer Methoden zu erhöhen. Deformationen bei der Gewebsentnahme des Gehirns, bei der anschließenden Einbettung, bei der alkoholischen Dehydrierung des Gewebes, Verformungen beim Schneiden und Färben der Schnitte überfordern selbst hoch komplexe mathematische Verfahren und Algorithmen beim Versuch, zytoarchitektonische und immunhistochemische Schnitte mit der gewünschten Präzision den radiologischen Ergebnissen und Bildern und damit indirekt auch den Verhältnissen in vivo anzupassen. Als Alternative verwendeten wir ungewöhnlich dicke (350 – 440 µm) Gallozyanin- (Nissl) gefärbte Serienschnitte durch die Gehirne (ZNS) von drei Personen im Alter von 56, 68 und 36 Jahren. Bei einem Fall wurde das ZNS post mortem mit einem Kernspintomographen vor der Entnahme gescannt. Die Serienschnitte durch dieses Gehirn und das eines zweiten und dritten nicht-gescannten Falles wurden mit Gallozyanin gefärbt, die zytoarchitektonischen Grenzen des Thalamuskomplexes und seiner Unterkerne wurden nach Hassler (1982) identifiziert, jede ihrer Grenzen mit dem Cursor eines Graphiktabletts umfahren und die Gestalt des Thalamuskomplexes und seiner Unterkerne mit Hilfe von Photoshop CS5® und eines computergestützten 3D-Rekonstruktionsprogramms (Amira®) dargestellt. Im Fall 3 ließen sich nach Dunkelfeldbeleuchten die Verteilung markhaltiger Fasern studieren und die zytoarchitektonischen mit myeloarchitektonischen Befunden erweitern und ergänzen. Zusätzlich konnten im Fall 1 die histologischen Serienschnitte und ihre 3D Rekonstruktion mit dem post mortem in cranio MRT registriert werden. Insgesamt kann dieser methodische Ansatz als eine robuste und relativ einfache wenn auch mit umfangreicherer manueller Tätigkeit verbundene Technik zur sehr detailreichen unverformten Korrelation zytoarchitektonischer und kernspinotomographsicher Darstellung des Thalamuskomplexus und seiner Unterkerne angesehen werden. Sie könnte als Grundlage für die Herausgabe eines multimedialen 3D stereotaktischen Atlas des menschlichen Gehirns dienen.
Gegenstand der vorliegenden Arbeit ist die Untersuchung des Einflusses der Angstsensitivität auf die Emotionsverarbeitung und selektive Aufmerksamkeitsprozesse. Anhand des Angstsensitivitätsindex-3 (ASI-3) wurden die Probanden in stark und wenig angstsensitiv eingeteilt. Der Selbstbeurteilungsfragebogen ASI-3 erfasst in welchem Maß die betreffende Person auf typische angstauslösende Stimuli mit Symptomen reagiert (Kemper, et al., 2009). Bei 53 gesunden, freiwilligen Probanden wurde, während der Präsentation von Bildern mit positiven, negativen und neutralen Inhalt, ein EEG (Elektroenzephalogramm) abgeleitet. In Anlehnung an das Paradigma von Schupp und Kollegen (Schupp, et al., 2007) wurde jede Bildkategorie jeweils in einem Durchgang als Target- und gleichzeitig die beiden anderen Kategorien als Non-Target-Bedingung dargeboten. Außerdem wurde ein Durchgang mit der Anweisung „alle gleich beachten“ (PB-Bedingung) durchgeführt. Die Angstsensitivität beeinflusst den Verlauf des EPN (early posterior negative potential). Bei hoch angstsensitiven Probanden zeigt sich ein stärker negativer Verlauf der EPN-Amplitude als bei wenig Angstsensitiven. Diese Aussage gilt für die Darbietung von neutralen und positiven Bildern bei der PB-Bedingung. Bei Probanden mit hoher Angstsensitivität verläuft sowohl bei der Target-Bedingung als auch bei der Non-Target-Bedingung das EPN signifikant negativer, als bei denjenigen mit niedriger Angstsensitivität. Ebenfalls zeigte sich das EPN-Potential während der Target- und Non-Target-Bedingung bei positiven und neutralen Bildern für hoch angstsensitive Probanden signifikant negativer als bei wenig angstsensitiven Probanden. Im LPP (late positive potential) zeigte sich kein Einfluss der Angstsensitivität auf den Verlauf des Potentials. Keine geschlechtsspezifischen Unterschiede konnten im LPP und EPN festgestellt werden.
Das Enzym Catechol-O- Methyltransferase (COMT) spielt eine wichtige Rolle beim Abbau der Neurotransmitter Dopamin, Noradrenalin und Adrenalin. In dessen Gen befindet sich ein Polymorphismus (SNP), der einen Aminosäureaustausch von Valin zu Methionin an Position 158 der membrangebundenden Isoform bewirkt.. In früheren Studien zeigen die verschiedenen Genotypen des Polymorphismus Unterschiede in der emotionalen Verarbeitung, bei der die COMT Einfluss auf die Verarbeitung von negativen, aber nicht von positiven Stimuli zeigt. Neben emotionalen werden durch die COMT aber auch kognitive präfrontale Prozesse beeinflusst. Eine Aufmerksamkeitslenkung auf Bilder führt im Zeitfenster der EPN und LPP zu ähnlichen Effekten wie beim Betrachten emotionaler Bilder In dieser Studie sollte daher untersucht werden, ob die COMT- Effekte auf die Emotionsverarbeitung durch Aufmerksamkeitsprozesse begründet sind und diese unabhängig vom emotionalen Inhalt durch die Aufmerksamkeitsinstruktion auslösbar sind.
Dafür wurden bei 48 gesunden und entweder Val/Val oder Met/Met- Homozygoten Probanden während der Präsentation von IAPS Bildern mit positiven, negativen und neutralen Bildern ein EEG abgeleitet. Und es wurde die neuronale Aktivierung bei emotionalen Stimuli, in Interaktion mit der Instruktion, die Aufmerksamkeit auf eine bestimmte emotionale Kategorie zu richten, untersucht. Dabei zeigten sich die erwarteten Emotions- und Aufmerksamkeitseffekte auf EPN und LPP. Keinen Einfluss hatte der COMT-Genotyp. Dies könnte an der Interferenz der Emotionseffekte mit kognitiven Effekten des COMT- Polymorphismus liegen.
In der vorliegenden prospektiven Pilotstudie wurden die Hypothesen überprüft, dass es durch die nicht-invasive aurikuläre Vagusnervstimulation, jedoch nicht durch eine Kontrollstimulation am Ohrläppchen (Innervationsgebiet des N. trigeminus) zu einer mittels NIRS messbaren Zunahme des regionalen zerebralen Blutflusses und damit der kortikalen Aktivität im Bereich des präfrontalen Kortex, zu einer Steigerung der Befindlichkeit und zu einer Verbesserung der Kognition kommt.
Die Ergebnisse zeigten eine Deaktivierung im Bereich des präfrontalen Kortex, wobei keine signifikanten Unterschiede zwischen der Vagusnerv- und der Kontrollstimulation in allen drei Modulen (Hirnaktivierung, Kognition, Befindlichkeit) nachweisbar waren.
In der vorliegenden prospektiven Pilotstudie wurden die Hypothesen überprüft, dass es durch die nicht-invasive aurikuläre Vagusnervstimulation, jedoch nicht durch eine Kontrollstimulation am Ohrläppchen, zu einer Steigerung der Befindlichkeit, einer Verbesserung der Kognition und einem positiven Effekt auf die Herzratenvariabilität kommt.
Zusammenfassend konnten dabei in dieser Studie geringe Effekte der t-VNS auf einen kognitiven Parameter (F%-Wert des d2-Tests) sowie einen einzelnen HRV-Parameter (pNN50) gezeigt werden, wobei es Hinweise auf eine Intensitätsabhängigkeit der einzelnen Effekte gab. Auf die übrigen erfassten kognitiven Parameter und die weiteren gemessenen HRV-Parameter sowie die Befindlichkeit konnte kein Einfluss der t-VNS nachgewiesen werden. Bestätigt werden konnte das gute Sicherheitsprofil und die gute Tolerabilität der t-VNS.
Einfluss der aurikulären Vagusnervstimulation auf affektive Parameter bei depressiven Patienten
(2018)
Hintergrund und Ziele:
Das Krankheitsbild der Depression gehört zu den häufigsten psychischen Erkrankungen. Als Therapieoptionen stehen in erster Linie Antidepressiva der verschiedensten Klassen und unterschiedliche Formen der Psychotherapie zur Verfügung (Möller, Laux et al. 2015).
Trotz allem gibt es jedoch immer wieder Patienten, die trotz intensiver Therapiebemühungen keine Besserung zeigen. Neben der Elektrokonvulsions-therapie (EKT) als Gold-Standard bietet hier die Vagusnervstimulation (VNS) in vielen Ländern bereits ein zugelassenes Verfahren zur Behandlung sogenannter therapie-refraktärer Depressionen. Das Problem besteht allerdings im Verlauf des N. vagus, da dieser im Halsbereich nur schwer in einem operativen Verfahren zugänglich ist und er hier mit anderen lebenswichtigen Strukturen gemeinsam verläuft (Benninghoff, Drenckhahn et al. 2008). Dies macht eine Therapie nicht ganz ungefährlich. Allerdings gibt der N. vagus einen Hautast ab, der Teile des äußeren Gehörganges (insbesondere den Tragus), sensibel versorgt. Im Jahr 2000 schlug Ventureyra erstmals die Möglichkeit vor, diesen Ramus auricularis n. vagi als alternativen Zugangsweg zum Hals zu nutzen (Ventureyra 2000). Wenig später gelang es Fallgatter und Kollegen erstmals, durch elektrische Stimulation in diesem Innervationsgebiet somatosensibel evozierte Potentiale des N. vagus (VSEP) an der Schädelkalotte abzuleiten (Fallgatter, Neuhauser et al. 2003). Hierbei konnte in Einzelfällen gezeigt werden, dass nur an dieser Stelle diese Potentiale evoziert werden können, nicht jedoch an anderen Stellen des Ohres, die größtenteils vom N. trigeminus innerviert werden (Benninghoff, Drenckhahn et al. 2008). Dieser Vorbefund sollte in dieser Studie in einer Subgruppenanalyse an 10 Probanden überprüft werden. Darüber hinaus stellte sich die Frage, ob durch transkutane Stimulation des Hautastes eine ähnliche gute klinische Verbesserung bei Depressionen wie bei konventioneller VNS, möglich ist. Ziel dieser Studie war es zu untersuchen, ob über diesen alternativen Zugangsweg der VNS am Ohr positive Effekte auf affektive Parameter ähnlich denen der konventionellen VNS bei depressiven Patienten zu erzielen sind. Die Hypothese dabei lautete, dass nach der VNS ein stimmungsaufhellender Effekt zu sehen ist, während man bei der ausschließlichen Stimulation des N. trigeminus an den übrigen Stellen des Ohres keinen antidepressiven Effekt sieht.
Für viele Patienten wäre es eine Erleichterung, wenn man künftig die Möglichkeit einer einfachen Therapieform zur unterstützenden Behandlung von therapierefraktären Depressionen hätte.
Methoden:
Hierzu wurden 50 Patienten aus der Universitätsklinik für Psychiatrie, Psychosomatik und Psychotherapie des Universitätsklinikums Würzburg, die unter unipolarer oder bipolarer Depressionen leiden rekrutiert. Jeder Patient wurde jeweils 20 Minuten sowohl im Innervationsgebiet des Vagus als auch an einer Stelle, welche rein vom Trigeminus innerviert wird, stimuliert. Die Reihenfolge der Stimulation erfolgte randomisiert, so dass der Patient nicht wusste, welche Stimulation er als erstes erhält. Jeweils vor und nach jeder Stimulation wurde der Proband mittels visueller Analogskala bezüglich affektiver Parameter befragt. 30 Patienten wurden kontinuierlich über 20 Minuten stimuliert, während 20 Patienten pulsatil dergestalt stimuliert wurden, dass immer nach 5 Minuten eine Stimulationspause von 30 Sekunden folgte, damit wieder ein neuer Reiz gesetzt werden konnte.
Bei 10 Patienten wurden zusätzlich noch evozierte Potentiale sowohl bei transkutaner Vagusnervstimulation, als auch bei Kontrollstimulation im Innervationsgebiet des N. trigeminus, abgeleitet.
Ergebnisse und Beobachtungen:
Zusammenfassend kann man sagen, während sich unter kontinuierlichen Stimulationsbedingungen keine signifikanten Ergebnisse zeigten, fühlten sich die Probanden unter pulsatilen Stimulationsbedingungen nach der Versuchsstimulation signifikant fröhlicher (t(38)= 5,24; p< 0,001), optimistischer (t(38)= 3,28; p= 0,002) und schätzten ihr allgemeines Empfinden danach besser ein (t(38)= 3,50; p= 0,001). Daher ist in künftigen Studien die pulsatile Stimulationsart der kontinuierlichen vorzuziehen. Keinen Einfluss hingegen schienen die Stimulationen auf die Vigilanz zu nehmen.
Bei der Auswertung der evozierten Potentiale zeigte sich, dass die Amplitude P1-N1 in Ableitung FzF3 bei Kontrollstimulation signifikant kleiner als bei Versuchsstimulation war (t(9)= 3,13; p= 0,012). Darüber hinaus war die Amplitude im Schnitt immer unter Kontrollstimulation kleiner, als bei Versuchsstimulation. Für die Amplitude P1-N1 in Ableitung C3F3 war hierfür ebenfalls ein Trend zu sehen (t(9)= 1,85; p= 0,097).
Auffallend war auch, dass die Latenzen P1, N1 und P2 sehr oft im Schnitt bei Kontrollstimulation verlängert waren. Die Latenz an Punkt P1 in Ableitung C3F3 war hier sogar bei Kontrollstimulation signifikant länger, als bei Versuchsstimulation (t(9)= -2,37; p= 0,042).
Praktische Schlussfolgerungen:
In Ansätzen konnte gezeigt werden, dass die Versuchsstimulation am Tragus ein anderes Potential auf Hirnstammebene generiert als die Kontrollstimulation am Ohrläppchen. Während sich bei kontinuierlicher Stimulationsart keine signifikanten Ergebnisse zeigten, fühlten sich die Probanden nach pulsatiler Vagusnervstimulation signifikant fröhlicher, optimistischer und schätzten ihr allgemeines Empfinden besser ein. Nur auf die Vigilanz scheint die pulsatile VNS keinen Einfluss zu nehmen. Gerade die pulsatile VNS zeigt vielversprechende Ergebnisse und sollte in künftigen Studien näher untersucht und der kontinuierlichen Stimulationsart vorgezogen werden. Natürlich sind noch intensivere Studien notwendig, trotzdem besteht aufgrund der Ergebnisse die Hoffnung, die transkutane VNS in Zukunft zur unterstützenden Therapie bei der Depressionsbehandlung einsetzen zu können.
Einfluss der Reizdarbietung auf die elektrophysiologischen Korrelate der motorischen Steuerung
(2003)
In dieser Arbeit wurden die motorische Steuerung und ihre vermuteten elektrophysiologischen Korrelate (N200, P300 und NGA) näher untersucht. Dazu wurden fünf verschiedene Paradigmen (Continuous Performance Tests, CPTs)an 23 gesunden Probanden durchgeführt und die ereigniskorrelierten Potentiale aufgezeichnet. Die CPTs unterschieden sich jeweils in der Art der Reizdarbietung (visuelle/akustische Modalität, Präsentationsdauer, Inter-Stimulus-Intervall). Die Ergebnisse dieser Studie deuten auf einen Zusammenhang der elektrophysiologischen Parameter mit der motorischen Steuerung hin. Die elektrophysiologischen Unterschiede zwischen der Ausführung (Go) und der Hemmung (NoGo) einer vorbereiteten motorischen Antwort sind stabil und zeigen, dass ihnen unterschiedliche Prozesse zugrunde liegen.
Einfluss des Catechol-O-Methyltransferase Val158Met Polymorphismus auf die Aufmerksamkeitskontrolle
(2010)
Diese Studie untersucht den Einfluss des Catechol-O-Methyltransferase(COMT) Val158Met Polymorphismus auf die Aufmerksamkeitskontrolle und die Funktion des dorso-lateralen präfrontalen Kortex (DLPFC). Der COMT Val158Met Polymorphismus ist ein funktioneller Polymorphismus mit einem hochaktiven Val- und einem weniger aktiven Met-Allel. Blasi und Kollegen (2005) konnten nur im Bereich des Cingulums einen Einfluss des COMT Val158Met Polymorphismus auf die Hirn-Aktivierung beobachten, nicht jedoch im DLPFC. Dies steht im Gegensatz zu mehreren Studien mit Aufgaben zum Arbeitsgedächtnis, welche einen solchen Einfluss für den DLPFC beschreiben konnten. Blasi und Kollegen (2005) verwendeten in ihrer Untersuchung die von ihnen neu entwickelte VAC-Aufgabe, in welcher den Versuchspersonen Pfeilstrukturen mit unterschiedlichen Anforderungen an die Aufmerksamkeitskontrolle präsentiert werden.Gegenstand dieser Arbeit war es, unter Anwendung der von Blasi und Kollegen (2005)entwickelten VAC-Aufgabe zur Aufmerksamkeitskontrolle die Auswirkungen der unterschiedlichen Bedingungen des Paradigmas auf das Verhalten (Fragestellung 1) und auf die Aktivierung im Bereich des DLPFC (Fragestellung 2) nachzuvollziehen. Des Weiteren sollten mögliche Einflüsse des COMT Val158Met Polymorphismus auf das Verhalten (Fragestellung 3) und auf die Aktivierung im Bereich des DLPFC (Fragestellung 4) analysiert werden. Die Aktivierung des DLPFC wurde während der Aufgabe zur Aufmerksamkeitskontrolle bei 104 gesunden Probanden mit der funktionellen Nah-Infrarot Spektroskopie (fNIRS) gemessen. Mit zunehmender Schwierigkeit der Bedingungen der VACAufgabe wiesen die Versuchspersonen einen geringeren Anteil korrekter Antworten bei einer zunehmenden Reaktionszeit auf. Wir konnten im Bereich des DLPFCs einen deutlichen Aktivierungsanstieg mit zunehmenden Anforderungen an die Aufmerksamkeitskontrolle beobachten. Wir konnten keinen Effekt des COMT Val158Met Polymorphismus auf die Verhaltensdaten feststellen. Wir konnten einen Interaktionseffekt von Bedingung und COMT-Genotyp auf die Aktivierung im Bereich des DLPFC feststellen.
Der präfrontale Kortex wird im Allgemeinen mit exekutiven Funktionen in Verbindung gebracht, die unter anderem Aufmerksamkeitskontrolle, Inhibition, Arbeitsgedächtnis oder die Erkennung und Bewertung neuartiger Reize beinhalten. Für die situationsgerechte Anpassung der verschiedenen Kontrollmechanismen ist in dieser Hirnregion, wie sich in zahlreichen Studien gezeigt hat, der Neurotransmitter Dopamin entscheidend. Dieser liegt, u.a. bedingt durch den Val108/158Met-Polymorphismus der Catechol-O-Methyl-Transferase, interindividuell in verschiedenem Ausmaß vor und sollte dadurch Unterschiede in präfrontalen Funktionen zwischen einzelnen Individuen maßgeblich beeinflussen. Ziel dieser Arbeit war es, diesen Einfluss mittels EEG und ereigniskorrelierten Potenzialen genauer zu bestimmen und zusätzlich herauszuarbeiten, welche kognitiven Prozesse genau durch den COMT-Genotyp beeinflusst werden. 60 gesunde Probanden absolvierten hierzu unter EEG-Ableitung eine Aufgabe mit variablem Aufmerksamkeitsbedarf. Es wurde zunächst der Zusammenhang zwischen den ereigniskorrelierten Potenzialen N200 und P300 mit präfrontalen Funktionen wie Aufmerksamkeitskontrolle, Inhibition und Konfliktdetektion bzw. –verarbeitung untersucht. Zusätzlich wurden sowohl das Verhalten als auch die elektrophysiologische Aktivität zwischen den sorgfältig gematchten Genotyp-Gruppen Val/Val, Val/Met und Met/Met (je 11 Probanden) verglichen. Es zeigte sich, dass die N200 v.a. durch eine Veränderung der Aufmerksamkeitsrichtung zwischen globalen und lokalen Stimuluseigenschaften beeinflusst wurde. Die P300 wurde dagegen sowohl von der Aufmerksamkeitsrichtung als auch der Konfliktstärke (lokale im Vergleich zu globalen Stimuluseigenschaften sowie erhöhter Konflikt mit vermehrter Beanspruchung von Aufmerksamkeitsressourcen) beeinflusst. Wir konnten keine Auswirkungen der COMT-Ausprägung auf die Performanz (Korrektheit und Reaktionsgeschwindigkeit) im VAC-Test feststellen. Die hirnelektrische Aktivität (N200 und P300) unterlag dagegen einem deutlichen Einfluss des COMT-Genotyps: Met-Allel-Homozygote zeigten ein effizienteres Arbeiten - es lag eine bessere Aktivierung des Kortex (höhere P300) sowie ein geringerer Bedarf an Inhibition bei gleicher Leistung wie bei Val-Allel-Trägern vor (niedrigere N200- Amplitude). Es zeigte sich zudem bei den Met-Allel-Homozygoten kaum Variabilität der Hirnaktivierung über alle Schwierigkeitsstufen hinweg, was möglicherweise Ausdruck einer geringeren kognitiven Flexibilität im Vergleich zu Val-Allel-Trägern ist.
Wesentlicher Inhalt der vorliegenden Dissertation war die EEG-Ableitung und EKP-Messung zur Untersuchung des sensorischen Gatings anhand des P50-Paarstimulus-Paradigmas bei einer Gruppe von ADHS-Patienten (n=23) sowie einer vergleichbaren Gruppe gesunder Erwachsener (n=25). Die Ableitung des EEGs erfolgte nach dem allgemein anerkannten internationalen 10/20-System, die Auswertung mit der Software Brain-Vision-Analyzer®. Bislang beschränkten sich viele Studien zur ADHS allein auf Untersuchungen im Kindesalter, da es sich bei der Aufmerksamkeits-Defizit-Hyperaktivitätsstörung (ADHS) um eine der häufigsten psychiatrischen Störungen des Kindes- und Jugendalters überhaupt handelt. Da diese bei Betroffenen meist aber bis in das Erwachsenenalter fortbesteht, lag der Schwerpunkt dieser Arbeit speziell auf der Untersuchung erwachsener ADHS-Patienten. In der ADHS-Gruppe konnte ein beeinträchtigtes Sensorisches Gating mit höheren Gatingquotienten im Vergleich zur gesunden Kontrollgruppe gezeigt werden. Des Weiteren galt es, mögliche Einflüsse des COMT-Val/Met-Polymorphismus auf die P50 herauszuarbeiten. Hypothetisch sollten Probanden mit dem katalytisch aktiveren Val/Val-Allel und dem dadurch resultierenden relativen Dopaminmangel ein schlechteres Sensorisches Gating aufweisen, als Probanden mit den Allelausprägungen Val/Met oder Met/Met. In der Patientengruppe fanden sich diesbezüglich keine signifikanten Unterscheidungen. Hingegen wiesen Träger des Val-Allels in der gesunden Normgruppe eine Beeinträchtigung des Gatings mit dem Nachweis der größten Gatingquotienten auf. Weitere signifikante Unterschiede zwischen den Allelen Val/Met und Met/Met wurden nicht gezeigt. Auch die bildschematische Darstellung der EEG-Datensätze mittels LORETA kam zu dem Ergebnis einer verstärkten frontalen Hirnaktivierung zum Zeitpunkt des Teststimulus (tS) im superioren frontalen Cortex in der gesunden Kontrollgruppe und gilt als Ausdruck normal funktionierender (inhibitorischer) Gating-Regelkreise. Diese verstärkte Aktivierung des frontalen Cortex fand sich bei ADHS-Patienten nicht und stützt somit die Hypothese eines Gating-Defizits bei ADHS-Patienten bedingt durch ein präfrontales Defizit.
Ein positiver Einfluss von Nikotin auf die P50 konnte nicht gezeigt werden, wobei aufgrund der kleinen Studiengröße keine abschließende Beurteilung möglich scheint.
Ob die Messung der P50 nach Beobachtung eines einschränkten Gatings bei ADHS-Patienten künftig als Endophänotyp der adulten ADHS-Erkrankung herangezogen werden kann, bleibt weiteren Untersuchungen vorbehalten. Basierend auf den vorliegenden Ergebnissen scheinen weitere Studien an größeren Kollektiven sinnvoll. Neben dem COMT-Polymorphismus ist ggf. die Untersuchung von Polymorphismen weiterer Dopamin relevanter Enzyme und deren Einfluss auf das sensorische Gating zu diskutieren.
Das Ziel der vorliegenden Arbeit war den Einfluss des Gewichts und des Rauchens auf die Pharmakokinetik der Psychopharmaka zu zeigen.
Analysiert wurden Antidepressiva Amitriptylin, Doxepin, Es-Citalopram, Mirtazapin und Venlafaxin sowie Antipsychotika Clozapin, Quetiapin und Risperidon. Zur Erhebung der Daten wurden insgesamt 5999 TDM- Anforderungsscheine herangezogen, die in den Jahren 2009 - 2010 im Speziallabor für TDM in der Klinik und Poliklinik für Psychiatrie und Psychotherapie des Universitäsklinikums Wüzburg ausgewertet wurden.
Ein signifikanter Einfluss von Rauchen konnte bei den Serumspiegeln von Amitriptylin, Doxepin, Mirtazapin, Venlafaxin und Clozapin festgestellt werden. Nichtraucher wiesen jeweils signifikant höhere dosiskorrigierte Serumkonzentrationen als Raucher auf.
Diese Ergebnisse liefern somit Hinweise auf mögliche Induktion der Enzyme CYP2C19, CYP1A2 und CYP3A4 durch Tabakrauch.
Bei der Analyse des Einflusses des Körpergewichts auf die Pharmakokinetik konnten signifikante Ergebnisse bei den Substanzen Amitriptylin, Doxepin, Mirtazapin und Venlafaxin gezeigt werden. Bei diesen Substanzen konnten wir niedrigere Serumspiegel mit zunehmenden Gewicht feststellen.
Für diese Ergebnisse könnten zum einen die lipophilen Eigenschaften mancher Psychopharmaka (Nortriptylin, Doxepin) zuständig sein. Zum anderen hat das zunehmende Körpergewicht einen Einfluss auf den Metabolismus der Cytochrom-P450-Enzyme. Somit könnte die mögliche Induktion von CYP2D6, CYP2C19 und CYP3A4 bei Patienten mit höherem Körpergewicht für wirksam niedrigere Serumspiegel der Substanzen bzw. deren Metaboliten verantwortlich sein.
Ängstliche Depression ist ein Subtypus der depressiven Erkrankung geprägt von schwerer klinischen Symptomatik und schlechterem Ansprechen auf antidepressive Therapie. Faktoren, die eine ängstliche Depression begünstigen sowie neuroendokrine Veränderungen sind bislang nicht bekannt. Wir untersuchten die Auswirkung einer kindlichen Traumatisierung sowie Veränderungen der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden-Achse bei diesem Subtypus. Patienten mit einer ängstlichen Depression erfuhren häufiger eine emotionale und körperliche Vernachlässigung in der Kindheit. Darüber hinaus fanden sich im modifizierten Dexamethason-Suppressions-Test eine erhöhte Sensitivität des Glukokortikoid-Rezeptors in Abhängigkeit eines sexuellen Missbrauchs sowie ein morgendlicher Hypercortisolismus bei ängstlich depressiven Patienten, in Abhängigkeit des Ansprechens auf antidepressive Therapie.
Die komplexe Pathogenese von Angst und insbesondere der Panikstörung wird sowohl von genetischen Faktoren wie dem Adenosin A2A Rezeptorgen (ADORA2A) 1976T/C Polymorphismus (rs5751876) als auch von neuropsychologischen Faktoren wie einer verzerrten Emotionsverarbeitung und Defiziten in der frühen Informationsverarbeitung beeinflusst. Ziel der vorliegenden doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie war, ein mehrstufiges pathogenetisches Angstmodell zu etablieren, in dem der Einfluss von 300 mg Koffeinzitrat – einem Antagonisten am Adenosin A2A Rezeptor – versus Placebo 1) auf den emotionspotenzierten Startlereflex (negative, neutrale und positive Bilder aus dem International Affective Picture System (IAPS) sowie zusätzlich panikspezifisches Bildmaterial) an 115 gesunden Probanden (m = 57, w = 58) und 2) auf die frühe Informationsverarbeitung (Prepulse-Modifikation (PPM)-Paradigma mit Interstimulus Intervallen (ISI) von 60, 120, 240, 480 und 2000 ms) an vorwiegend derselben Stichprobe von 114 gesunden Probanden (m = 57, w = 57) getestet wurde. Die Probanden wurden dabei für die genetische ADORA2A 1976T/C Variante stratifiziert und mittels des Angstsensitivitäts-Index (ASI) für Angstsensitivität (AS) charakterisiert. Zusätzlich zum erwarteten Haupteffekt der Bildkategorien (höchste Startlemagnituden für negative, niedrigste für positive Bilder) konnte eine Genotyp X Intervention Interaktion auf die Bildkategorien beobachtet werden: Sowohl Trägerschaft des ADORA2A 1976TT Risikogenotyps unter Placebo als auch der Konsum von Koffein bei ADORA2A 1976CC/CT Nicht-Risikogenotypträgerschaft stellten ein Risiko für eine ähnliche, d.h. undifferenzierte physiologische Erregung in Antwort auf negative und neutrale Reize und damit womöglich für eine erhöhte Angstbereitschaft dar. In Übereinstimmung mit dem hypothetisierten multifaktoriellen Risikomodell potenzierte Koffein in Synergie mit dem ADORA2A 1976TT Risikogenotyp die Startlereaktion spezifisch für negative emotionale Reize. Dieser Effekt wurde maßgeblich durch eine hohe Angstsensitivität verursacht. Die höchsten Startlemagnituden nach Koffeineinnahme bei negativen Bildern zeigten sich insbesondere in der weiblichen Stichprobe. Bei panikspezifischen Bildern führte Koffein bei ADORA2A 1976CC/CT Nicht-Risikogenotypträgern dazu, dass im Vergleich zu Placebo weniger zwischen negativen und Panikbildern unterschieden wurde. Bei ADORA2A 1976TT Risikogenotypträgern ergaben sich bzgl. der panikspezifischen Bilder weder unter Koffein- noch unter Placebobedingungen Unterschiede. Bezüglich der frühen Informationsverarbeitung konnte eine Vierfachinteraktion zwischen Genotyp, Intervention, Geschlecht und ISI beobachtet werden. Eine Stratifikation nach ISI ergab, dass die Prepulse Inhibition (PPI) nach Koffeineinnahme für das ISI von 120 ms und von 240 ms bei weiblichen ADORA2A 1976TT Risikogenotypträgern im Vergleich zu männlichen ADORA2A 1976TT Homozygoten eingeschränkt war, während es keine signifikanten Effekte bei ADORA2A 1976CC/CT Nicht-Risikogenotypträgern oder in der Placebogruppe gab. Nur bei hoch ängstlichen Probanden konnte ein signifikanter Interventionseffekt mit verminderter Prepulse Fazilitation (PPF; ISI von 2000 ms) unter Koffein beobachtet werden. Unsere Ergebnisse weisen auf ein komplexes, mehrstufiges und potenziell geschlechtsspezifisches pathogenetisches Angstmodell hin, bei dem genetische und biochemische Faktoren interaktiv das Risiko für defizitäre emotionale Verarbeitungsprozesse und somit möglicherweise auch für Angststörungen erhöhen. Die Ergebnisse zeigen weiterhin, dass weibliche ADORA2A 1976TT Homozygote unter Koffein eine eingeschränkte Fähigkeit haben, irrelevante sensorische Informationen zu filtern, was die Rolle des adenosinergen Systems bei der Pathogenese von Angst zusätzlich stützt. Durch die Definition von multifaktoriellen Risikoprofilen für Angst und insbesondere die Panikstörung, wie in der vorliegenden Arbeit exemplarisch demonstriert, können in Zukunft Fortschritte in der individuellen Primär- und Sekundärprävention erzielt werden.
Neben Alter, Geschlecht, Rauchen und genetischen Polymorphismen der metabolischen Enzyme können vor allem Arzneimittelinteraktionen die Pharmakokinetik und dynamik von Medikamenten beeinflussen und zu starken Unterschieden der Serumspiegelkonzentrationen führen. Eine im klinischen Alltag sehr häufig zu findende Arzneimittelkombination ist die von Antipsychotika und Antikonvulsiva. Trotz der häufigen gemeinsamen Gabe gibt es noch immer keine eindeutigen Daten über Interaktionen zwischen den beiden Klassen von Psychopharmaka und daraus resultierenden Veränderungen der jeweiligen Serumwirkspiegel. In der Arbeit werden Einflüsse von Alter und Geschlecht sowie mögliche Effekte antikonvulsiver Komedikation auf die mittels Therapeutischen Drug Monitorings gemessenen Serumwirkspiegel der Antipsychotika aufgezeigt. Genauer untersucht werden dabei die Kombinationen Clozapin und Valproat sowie Olanzapin und Valproat. Die Arbeit betont zudem die Bedeutung des Therapeutischen Drug Monitorings im klinischen Alltag.
Methodik: Für diese Studie wurden 34 Patienten zu drei verschiedenen Zeitpunkten untersucht. Hierbei wurden die EEG-Potentiale während einer CPT-OX-Testung abgeleitet. Für die vorliegende Arbeit sollen vor allem die Daten der ersten EEG-Messung (t1) ohne Einfluss jeglicher relevanter Medikation, die Daten der zweiten EEG-Messung (Challenge; t2), welche 60 Minuten nach der Einnahme eines der drei zur Verfügung stehenden Medikamente (Methylphenidat MPH 20 mg, Atomoxetin ATX 20 mg oder Placebo) erhoben wurden, und die Langzeitergebnisse nach ca. 28 Tagen Behandlungsdauer (t3) mit Methylphenidat (MPH) oder Atomoxetin (ATX) untersucht werden. Zur Überprüfung der Alternativhypothesen H1: μ > μ0, wurden jeweils die Hirnströme der Placebo-Gruppe mit denen der Medikamentengruppen (MTP und ATX) verglichen. Zur Überprüfung der Alternativhypothese H2: µ1 ≠ µ2, wurden die beiden Wirkstoffgruppen (ATX und MTP) miteinander verglichen. Auswertbar waren zum Zeitpunkt der Challenge die Daten von 30 Patienten, zum Zeitpunkt des Follow-Ups noch 28 Patientendaten. Ergebnisse: 1. Es ergab sich ein signifikanter Unterschied der relativen P150-Amplitude unter Therapie mit Methylphenidat zwischen der Baseline (t1) und der Challenge (t2) über Elektrodenposition Fz. 2. Es ergab sich ein signifikanter Unterschied der Amplitude der N2 unter Therapie mit Atomoxetin sowohl zwischen der Baseline- (t1) und der Challenge- (t2) also auch zwischen der Baseline- (t1) und der Behandlungsmessung (t3). Im Rahmen der Challenge-Untersuchung trat ein vergleichbarer Effekt auch in der Placebogruppe auf. Außerdem zeigte die Amplitude der N2 sowohl unter Atomoxetin als auch in der Placebogruppe Anstiege zwischen der Baseline (t1) und der Challenge (t2), welche für die Methylphenidatgruppe nicht beobachtet wurden. Diskussion: Das Potential P150 repräsentiert Filterung und gerichteter Aufmerksamkeit. Diese Komponenten werden durch die kurzfristige Einnahme von Methylphenidat beeinflusst. Einen Zusammenhang zwischen Dopaminaktivität im präfrontalen Kortex und verbesserter Aufmerksamkeit konnte kürzlich gezeigt werden (Rubia et al., 2011). Unsere Ergebnisse können diesen Zusammenhang bestätigen und zeigen zudem eine direkte Korrelation zwischen der Einnahme von Mehtylphenidat und dem Potential P150. Ein Ansprechen der P150 auf Methylphenidat repräsentiert somit eine Verbesserung der Aufmerksamkeit. Das Potential N2 repräsentiert Inhibition und somit, die Impulsivität. Diese wird sowohl durch die kurzfristige, als auch durch die längerfristige Einnahme von Atomoxetin beeinflusst. Analog der o. g. Ergebnisse kann somit von einem Effekt des selektiven Noradrenalin Wiederaufnahmehemmer auf die Symptomatik der Impulsivität ausgegangen werden. Eine Korrelation von Atomoxetin und der Aktivität des rechten inferioren, frontalen Kortex konnte ebenfalls bereits gezeigt werden (Chamberlain et al., 2008). Auch diese Ergebnisse können wir mit unserer Studie bestätigen und zudem eine Korrelation zwischen der Einnahme von Atomoxetin und dem Potential N2 aufzeigen. Ein Ansprechen der N2 unter Methylphenidat repräsentiert somit eine verbesserte Inhibtionskontrolle und somit eine verminderte Impulsivität. Somit konnte gezeigt werden, dass beide Medikamente auf unterschiedliche Teilsymptome des ADHS wirken.
Die vorliegende retrospektive Untersuchung arbeitete mit Daten von 153 Patienten der Neurogerontopsychiatrischen Tagesklinik Würzburg. Dabei wurde zum einen geprüft, ob multimorbide Patienten und niereninsuffiziente Patienten höhere dosiskorrigierte Serumkonzentrationen der Antidepressiva Escitalopram, Sertralin, Venlafaxin und Mirtazapin aufwiesen. Zum anderen erfolgte die Untersuchung, ob hohe Serumkonzentrationen der vier
genannten Antidepressiva zu einem besseren Therapieergebnis führten.
Für die Berechnungen wurden die letzten vor Entlassung erhobenen Laborparameter verwendet. Es erfolgte die Berechnung der dosiskorrigierten Serumkonzentration. 76 Patienten (49,7 %) wurden als multimorbide eingestuft.
Es zeigten sich für die dosiskorrigierte Serumkonzentration des
aktiven Metaboliten O-Desmethyl-Venlafaxin statistisch signifikant höhere
Konzentrationen bei der multimorbiden Subgruppe.
Ferner zeigte sich bei 140 Patienten eine Niereninsuffizienz (91,5 %). Für die dosiskorrigierte Konzentration von O-Desmethyl Venlafaxin, die dosiskorrigierte Summenserumkonzentration aus Venlafaxin und O-Desmethyl- Venlafaxin sowie die dosiskorrigierte Serumkonzentration von Sertralin ließen sich statistisch signifikant höhere Konzentrationen bei einer zunehmenden Einschränkung der Nierenfunktion nachweisen.
Es zeigte sich kein Einfluss der Höhe der dosiskorrigierten Serumkonzentration der
Antidepressiva auf das Therapieergebnis in der vorliegenden Arbeit.
Mit der vorliegenden Arbeit konnte gezeigt werden, dass sowohl Multimorbidität als
auch Niereninsuffizienz einen Einfluss auf die Verstoffwechselung und
auch die dosiskorrigierte Serumkonzentration der Antidepressiva Venlafaxin und
Sertralin haben. Daher ergibt sich die Schlussfolgerung, dass bei
älteren Patienten, welche von Multimorbidität oder Niereninsuffizienz betroffen sind,
eine Dosisanpassung und regelmäßige Kontrollen der Serumkonzentration im Sinne
eines Therapeutischen Drug Monitoring erfolgen sollten.
Hintergrund: Patienten mit Erkrankungen aus dem schizophrenen Formenkreis sind im Laufe ihrer Erkrankung nicht selten von funktionellen Beeinträchtigungen frontaler Hirnregionen betroffen, die unter dem Begriff der Hypofrontalität subsummiert werden. Eine Struktur, die in diesem Zusammenhang eine entscheidende Rolle spielt, ist der für Handlungssteuerung und –überwachung bedeutsame anteriore cinguläre Cortex (ACC). Den beiden Klassen antipsychotisch wirksamer Medikamente – Typika und Atypika – werden unterschiedliche Effekte auf die Frontalhirnfunktion nachgesagt. Atypische Antipsychotika sollen einen günstigeren Einfluss auf die Entwicklung frontaler Defizite haben. Außerdem wird den atypischen Antipsychotika ein größeres Potenzial bei der Behandlung negativer Symptome und der Verbesserung der subjektiv empfundenen Lebensqualität nachgesagt. Trotz starker Hinweise ist die Befundlage noch rar, Befunde über den Zusammenhang zwischen Wirkprofil und Medikamentenspiegel kaum vorhanden. Ziel: Primäres Studienziel war die Untersuchung der ACC-Aktivität als Marker der Frontalhirnfunktion in einer Gruppe schizophrener Patienten unter der Behandlung mit dem atypischen Antipsychotikum Quetiapin im Vergleich zu dem typischen Antipsychotikum Flupentixol. Als neurophysiologische Marker der ACC-Aktivität wurden die Error-related negativity (ERN) und die Error Positivity (Pe) untersucht, fehlerassoziierte ereigniskorrelierte Potenziale, die im Anterioren Cingulum generiert werden. Des Weiteren wurde die Frontalhirnfunktion mittels dreier neuropsychologischer Tests (VFT, TMT, Stroop-Test) untersucht. Neben der Frontalhirnfunktion wurde auch die klinische Entwicklung der Patienten anhand psychopathologischer Skalen quantifiziert und die von den Patienten subjektiv empfundene Lebensqualität evaluiert. Schließlich wurde noch angestrebt, weitere Erkenntnisse über den Zusammenhang zwischen Medikamentenblutspiegel und Wirkprofil der beiden Substanzen zu gewinnen. Methoden: Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurden 20 Patienten neurophysiologisch, neuropsychologisch und psychopathologisch untersucht. Der Untersuchungszeitraum erstreckte sich über 30 Tage. Die neurophysiologischen und neuropsychologischen Untersuchungen wurden insgesamt zweimal (t1 und t4) - zu Beginn und zum Ende der Behandlung – durchgeführt. Die klinische Beurteilung der Patienten erfolgte jeweils im Abstand von zehn Tagen an insgesamt vier Terminen (t1, t2, t3, t4). Die Zuteilung der Patienten zu den beiden Medikationsgruppen (Quetiapin: n=11; Flupentixol: n=9) erfolgte randomisiert, die Durchführung einfachblind, sodass nur der behandelnde Arzt und der Patient, nicht jedoch der Untersucher über die verwendete Medikation informiert waren. Im Rahmen der neurophysiologischen Untersuchungen führten die Patienten einen Erkisen-Flanker-Test durch, wobei anhand der begangenen Fehler die ERN und die Pe untersucht wurden. Ergebnisse: Beide Patientengruppen zeigten im Laufe des Behandlungszeitraums eine signifikante Verbesserung der Positiv-, Negativ-, und Globalsymptomatik. Dabei zeigte sich in keiner der Subskalen ein Vorteil für eines der beiden Medikamente. Allerdings wurde eine stärkere zeitpunktunabhängige Ausprägung der Negativ- und Globalsymptomatik bei den Flupentixolpatienten sichtbar. Bei der Betrachtung der Lebensqualität zeigte sich sowohl für den Gesamtquotienten als auch für das Einzelitem Zufriedenheit mit der seelischen Gesundheit ein Vorteil für Quetiapin. Die Medikamentenblutspiegel waren in beiden Gruppen nur an einem von drei Untersuchungstagen mit der verabreichten Dosis korreliert, Korrelationen mit der Symptomstärke waren außer für die Extrapyramidalmotorik nicht zu finden. Neuropsychologisch war ein vorteilhafter Effekt von Quetiapin nur im TMT andeutungsweise zu finden. Neurophysiologisch waren Effekte der ERN ebenfalls nur andeutungsweise in Form eines statistischen Trends zu finden: der Amplitudenanstieg war in der Quetiapingruppe ausgeprägter als in der Flupentixolgruppe. Deutlich unterschieden sich die beiden Gruppen hingegen im Anstieg der Pe-Amplitude, der in der Quetiapingruppe signifikant ausgepägter zu finden war. Schlussfolgerung: Quetiapin und Flupentixol scheinen in Bezug auf die Linderung der Negativsymptomatik nicht unterschiedlich potent zu sein. Unterschiede in Bezug auf die Entwicklung der subjektiven Lebensqualität ließen sich jedoch bestätigen. Der Pe-Amplitudenanstieg in der Quetiapingruppe lässt sich mit einer Verbesserung der Handlungsüberwachung in Form einer unspezifischen Steigerung des Handlungsbewusstseins in Einklang bringen und gibt einen Hinweis auf eine verbesserte ACC- und damit Frontalhirnaktivität.
Hintergrund: Schizophrene Patienten zeigen eine verminderte Aktivität frontaler Hirnregionen (Hypofrontalität), was sich insbesondere auch in einer verminderten Aktivität des anterioren cingulären Cortex (ACC) äußert. Die Aktivität dieser Hirnregionen lässt sich medikamentös beeinflussen, wobei sich die Substanzen, die den typischen Antipsychotika zugeordnet werden, von denen der atypischen Antipsychotika grundlegend unterscheiden. Den atypischen Antipsychotika wird hierbei eine positive Wirkung zugesprochen, während typische Antipsychotika häufig keine, teilweise sogar auch negative Effekte auf die frontale Hirnaktivität zeigen. Ziel: Es existieren viele Arbeiten, in denen untersucht wird, inwieweit sich typische und atypische Antipsychotika in ihrer Wirkung auf die Frontalhirnfunktion unterscheiden. Es wurden jedoch bislang nur wenige Studien durchgeführt, in denen man nur eine Substanz der jeweiligen Medikamentengruppe miteinander verglichen hat. Daher war es Ziel der Studie, den generell positiven Effekt atypischer Antipsychotika auf frontale Hirnfunktionen, der sich in einer Vielzahl von Arbeiten gezeigt hat, in einer Vergleichsstudie zwischen Flupentixol und Quetiapin, welche im klinischen Alltag häufig Verwendung finden, nachzuweisen. Dies hätte Vorteile für die Patienten, da sich hierdurch eine bessere Indikationsstellung für das jeweilige Medikament durchführen ließe und damit eine bessere, differenzierte medikamentöse Therapie möglich wäre. Methoden: Es flossen die Daten von 21 Patienten in die Erhebung ein, wobei jeder Patient zu 2 Messzeitpunkten (t1 und t4) neurophysiologisch und neuropsychologisch untersucht wurde. Die psychometrischen Testungen fanden zu 4 Messzeitpunkten (t1, t2, t3 und t4) statt. Die Baselinemessung zu t1 erfolgte innerhalb der ersten 3 Tage im Rahmen eines stationären Aufenthaltes, die Messungen zu t2, t3 und t4 jeweils eine Woche später. 13 Patienten erhielten als Medikation Quetiapin, 8 Patienten Flupentixol. Zur Untersuchung der Frontalhirnaktivität wurde bei den Patienten eine EEGMessung durchgeführt, während sie eine konflikthafte Flankeraufgabe absolvieren mussten (Variable Attention Control, VAC-Aufgabe), bei der hoch-, mittel- und niedrig-interferente Stimuli präsentiert wurden. Ergebnisse: Die Ergebnisse der vorliegenden Studie gestalteten sich heterogen: Während auf kognitiver Ebene teilweise eine positive Wirkung bei den Patienten der Quetiapingruppe nachgewiesen werden konnte, ließ sich dies nicht mit entsprechenden Resultaten auf elektrophysiologischer Ebene korrelieren. In Bezug auf die subjektiv empfundene Lebensqualität zeigte sich bei den Patienten der Quetiapingruppe ein signifikanter Anstieg. Der in vielen Studien nachgewiesene positive Effekt atypischer Antipsychotika auf die Frontalhirnfunktion ließ sich in der vorliegenden Studie also nur eingeschränkt nachweisen. Schlussfolgerung: In der vorliegenden Studie wurden die Patienten in einem 4 Wochen andauernden Intervall untersucht. Einige zuvor durchgeführte Arbeiten, die Typika und Atypika in neurophysiologischen Versuchsanordnungen miteinander verglichen, wiesen ein größeres zeitliches Intervall (6 Wochen) zwischen Baseline und Follow-up auf als es in der vorliegenden Studie der Fall war (4 Wochen). Hierdurch könnte sich die Tatsache begründen lassen, dass sich in den neurophysiologischen Versuchen keine signifikant bessere Wirkung für Quetiapin nachweisen ließ. Darüber hinaus besteht die Möglichkeit, dass die Tatsache, dass ein Teil der Patienten zu t1 schon Medikation erhalten hatten, den Baselinewert eventuell erhöht haben könnte. Die Verbesserung der kognitiven Leistung lässt sich zum einen durch das Wirkprofil von Quetiapin, das zu den Atypika zählt begründen, zum anderen durch die signifikante Erhöhung der EPS in der Flupentixolgruppe, die deren Leistungen verschlechtert haben könnten. Die subjektiv empfundene Lebensqualität konnte Quetiapin im Vergleich zu Flupentixol deutlich verbessern. Hierbei ist zu erwähnen, dass die Flupentixolgruppe schon zu t1 eine Punktzahl vorweisen konnte, die nur wenig Raum für Verbesserung ließ und die Tatsache, dass der Grad der EPS deutlich höher war als bei der Quetiapingruppe, was eine weitere Verbesserung der subjektiv empfundenen Lebensqualität wahrscheinlich nicht zuließ.
Ziel der vorliegenden Studie war es, durch Betrachtung ereigniskorrelierter Potentiale in einer sozial-evaluativen Situation herauszufinden, welchen Einfluss der soziale Kontext auf die kognitive und emotionale Verarbeitung von Fehlern hat, und wie dieser Einfluss durch Persönlichkeitsmerkmale moduliert wird. Die ereigniskorrelierten Potentiale waren die Error-related negativity (ERN) und die Feedback related negativity (FRN). Im Experiment wurden soziale Stimuli in Form von emotionalen Gesichtern als Feedback benutzt.
Bei der ERN gab es keine Auswirkungen der Feedback-Art auf die Amplituden, bei der FRN waren die Amplituden wie erwartet nach fazialem Feedback größer als bei neutralem. Bei beiden ERPs zeigte sich gleichermaßen eine signifikante Interaktion der Faktoren Feedback und Verträglichkeit. Feedback mit sozialer Komponente hatte bei Probanden mit hoher Ausprägung einer sozialen Persönlichkeitseigenschaft mehr Wirkung auf das Fehlermonitoring. Positiver Affekt nahm während des Experiments ab.
Insgesamt zeigte sich im Experiment, dass sowohl kognitive als auch soziale Fehler Fehlermonitoring in Gang setzen können und dass dessen Art und Weise durch die Ausprägung bestimmter Persönlichkeitseigenschaften moduliert wird.
Depressionen und Angststörungen sind die beiden häufigsten psychischen Erkrankungen. Für Angststörungen wurde in zahlreichen Untersuchungen die Bedeutung veränderter Muster in den basalen emotional-assoziativen Lernprozessen für die Ätiologie und Aufrechterhaltung der Erkrankung gezeigt. Hierzu zählen eine verstärkte Akquisitionsreaktion auf den konditionierten Stimulus, Defizite in der Inhibition der Furchtreaktion auf den Sicherheit signalisierenden Stimulus, Übergeneralisierung und Beeinträchtigungen in der Extinktion konditionierter Reaktionen.
Aufgrund der hohen Prävalenzen einer Komorbidität mit Depressionen rückte in den letzten Jahren zunehmend die Untersuchung der genannten Prozesse bei Depressionen in den Fokus. Hierfür konnten bisher keine einheitlichen Ergebnisse gezeigt werden.
Weiterhin wird der Subtyp der ängstlichen Depression einerseits mit hohen Prävalenzen beschrieben, andererseits zeigen Untersuchungen eine schlechtere Prognose, stärkere Einschränkungen in der Funktionalität und ein schlechteres Ansprechen auf die Therapie im Vergleich zu depressiven Patienten ohne hohes Ängstlichkeitsniveau.
In dieser Arbeit wurden die Akquisition, Generalisierung und Extinktion in einem differentiellen Konditionierungsparadigma bei schwer depressiven ängstlichen und nicht ängstlich-depressiven Patienten sowie einer gesunden Kontrollgruppe untersucht. Ängstliche und nicht ängstlich-depressive Patienten zeigten ein beeinträchtigtes Sicherheitslernen in der Akquisition und Beeinträchtigungen in der Extinktion der konditionierten Furcht. Es ergaben sich keine Unterschiede hinsichtlich der Stärke der Generalisierung zwischen Patienten und den gesunden Kontrollen und es konnten keine differenzierenden Muster zwischen den ängstlich- und den nicht ängstlich-depressiven Patienten gezeigt werden.
Zusammenfassend weisen die Ergebnisse auf Veränderungen im Furchtlernen bei Patienten mit Depressionen hin. Es konnten keine Belege für unterschiedliche Mechanismen im Furchtlernen von ängstlich- und nicht ängstlich-depressiven Patienten gefunden werden. Unsere Ergebnisse stützen somit die Klassifikation der ängstlichen Depression als Subtyp der Depression. Weiterhin weisen die Ergebnisse der beeinträchtigten Extinktion bei Patienten mit Depressionen darauf hin, dass Expositionselemente, welche bei der Therapie von Angststörungen als Verfahren der Wahl eingesetzt werden, auch bei der Behandlung von Depressionen integriert werden sollten, um so den Therapieerfolg zu verbessern.
Elektrophysiologische Cue-Reaktivität und Aufmerksamkeitsverzerrung bei alkoholabhängigen Patienten
(2005)
In vorhergehenden Untersuchungen wurden in den ereigniskorrelierten Potentialen alkoholabhängiger Patienten höhere Amplituden auf suchtspezifische gegenüber neutralen Reizen beschrieben, die sich bei Kontrollpersonen nicht in diesem Maße nachweisen ließen. Diese Amplitudeneffekte waren besonders im Bereich um 300 ms nach Auftreten des Stimulus zu finden. Hierbei könnte es sich um eine spezifische Cue-Reaktivität handeln. Die Amplitudenerhöhung könnte jedoch auch dadurch erklärt werden, dass die Patienten ihre Aufmerksamkeit verstärkt alkoholbezogenen Stimuli zuwenden. Um diese Effekte aufzuklären, wurden in der vorliegenden Arbeit in einem dot-probe Paradigma bei alkoholabhängigen Patienten und gesunden Kontrollpersonen die Reaktionszeiten auf alkoholbezogene und emotionale Bilder und Wörter gemessen. Mit Hilfe einer simultanen EEG-Aufnahme wurden die ereigniskorrelierten Potentiale auf die Stimuli abgeleitet. Ziel dieser Untersuchung war es, die beschriebene Amplitudenerhöhung zu replizieren, und zu prüfen, ob die Patienten ihre Aufmerksamkeit auf die alkoholbezogenen Stimuli lenken. Es wurden je 17 männliche Patienten und Kontrollen untersucht. Die Patienten befanden sich im Rahmen einer qualifizierten Entzugsbehandlung auf der Suchtstation der Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie und waren zum Zeitpunkt der Untersuchung bereits körperlich entgiftet. Als Stimulusmaterial wurden Bilder und Wörter mit alkoholspezifischem und emotional positivem, negativem und neutralem Inhalt verwendet. Die Stimuli wurden einzeln auf wechselnden Seiten eines Bildschirms präsentiert. Nach dem Ausblenden des jeweiligen Stimulus erschien auf einer der beiden Bildschirmhälften ein imperativer Stimulus in Form eines Plus-Zeichens, der mit einem Tastendruck beantwortet werden musste. Konnte der imperative Reiz, der auf derselben Bildschirmhälfte erschien, wie zuvor das Bild oder das Wort, schneller beantwortet werden, als ein Reiz in entgegengesetzter Lokalisation, spricht dies dafür, dass zuvor die Aufmerksamkeit stark von dem Bild angezogen wurde. Wurde ein imperativer Reiz auf der entgegengesetzten Bildschirmhälfte schneller mit einem Tastendruck bearbeitet, war die Aufmerksamkeit zuvor entweder nicht so stark von dem Stimulus angezogen, oder von ihm abgewendet worden. Die erwartete Amplitudenerhöhung auf alkoholspezifische Stimuli in den EKPs der Patienten im Bereich von 300 ms nach Stimuluspräsentation konnte nicht bestätigt werden. Im Gegenteil zeigten die Kontrollpersonen verglichen mit den Patienten bei dem Peak P1 (an der Elektrode Pz 160-340 ms) stärker positive Amplituden auf alkoholbezogene gegenüber neutralen Bildern. Effekte in den Latenzen der Amplituden bestanden bei dem negativen Peak zwischen 204 und 320 ms. Die Patienten reagierten auf alkoholbezogene Wörter mit kürzeren Latenzen als auf neutrale Stimuli. Die Kontrollpersonen wiesen längere Latenzen auf. In den Reaktionszeiten auf die imperativen Stimuli war keine signifikante Interaktion zwischen Gruppe, Stimulus und Kongruenz vorhanden, so dass die vermutete Aufmerksamkeitslenkung der Patienten auf alkholbezogene Stimuli nicht bestätigt werden konnte. Dies könnte aber auch in methodischen Ursachen begründet sein, wie in einem zu großen visuellen Winkel. Die Ergebnisse der ereigniskorrelierten Potentiale könnten damit erklärt werden, dass die Patienten sich im Gegensatz zu den Kontrollen von den alkoholbezogenen Stimuli abwendeten. Auch könnte es sein, dass die Patienten sich zu Beginn keinem der Stimuli im Besonderen zuwendeten. Möglicherweise weisen nicht alle abhängigen Patienten eine Cue-Reaktivität auf. Die künstliche Untersuchungssituation könnte Reaktionen verdeckt haben, die in natürlicher Umgebung vorhanden sind.
Ziel dieser Untersuchung war es, herauszufinden, ob die serotonerge Signalübertragung alkoholkranker Patienten, die sich im Persönlichkeitsmerkmal HA widerspiegelt, auch im Parameter der Intensitätsabhängigkeit evozierter Potentiale reflektiert wird. Besonderes Augenmerk sollte darauf gelegt werden, ob ein solcher Zusammenhang auch mit den Mitteln der topographischen Analyse festgestellt werden kann, wie sie Lehmann bzw. Strik beschrieben. Auf der Literatur (z.B. Peierson et al., 1999) basierend wurde die Hypothese aufgestellt, dass HA bei alkoholkranken Patienten mit der Intensitätsabhängigkeit einer N1P2 – Komponente in akustisch evozierten Potentialen korreliert. Die vorliegenden Ergebnisse stützen eindeutig die These vom Zusammenhang zwischen der Lautstärkeabhängigkeit akustisch evozierter Potentiale und zentraler serotonerger Informationsverarbeitung anhand des Persönlichkeitsmerkmales HA bei alkoholkranken Patienten. Die topographische Analyse des EEGs konnte keinen zusätzlichen Erkenntnisgewinn beitragen, allerdings zeigen die Ergebnisse bezüglich GFP und vor allem bezüglich der sehr deutlichen Centroidenbewegung vielversprechende Ansätze, die unter optimierten Versuchsbedingungen und unter Beachtung der geäußerten Einwende nochmals überprüft werden sollten.
Elektrophysiologische Korrelate der Konfliktverarbeitung bei hierarchischen Stimuli mit drei Ebenen
(2012)
Diese Studie untersucht den Einfluss des Aufmerksamkeitsfokus und des Interferenzgrades dreidimensionaler Stimuli auf Verhaltensdaten (Anzahl korrekter Antworten, Reaktionszeiten) und elektrophysiologische Daten. Wir orientierten uns hierbei an einem von Blasi gestalteten dreidimensionalen Pfeilbild- Paradigma (Blasi et al., 2005, 2007). Blasis Paradigma darf man insofern als sehr innovativ bezeichnen, da er der einer der wenigen war, der im Bereich der Interferenzforschung dreidimensionales Stimulusmaterial zum Einsatz brachte. Jedoch sind wir der Meinung, dass Blasis Entwurf des Paradigmas sich trotz aller Innovativität nicht in vollem Ausmaß dazu eignet, valide Aussagen über Interferenz und Aufmerksamkeit zu treffen. Der mögliche Einfluss des visuellen Erscheinungsbildes eines Stimulus, die Möglichkeit von Lateralitätseffekten, die Beschränkung auf nur einzelne Pfeilstimuli, sowie die mangelnde Trennung von Interferenz- und Aufmerksamkeitsprozessen fanden dort keine kritische Beachtung. Im Gegensatz zu Blasi führten wir unsere Untersuchungen nicht mit dem fMRI, sondern mittels ereigniskorrelierter Potentiale (P1, P2, N2, P3) durch. Zahlreiche andere Studien vor uns untersuchten bereits die Auswirkungen von Interferenz und Aufmerksamkeitsfokus auf ebendiese Potentiale, da EKPs eine genauere zeitliche Information liefern. Das Besondere an unserem Vorgehen war, dass – soweit in der Literatur bekannt – zum ersten Mal der Einfluss von Aufmerksamkeit und Interferenz völlig unabhängig von dem optischen Erscheinungsbild des Stimulus, ohne einen zu erwartetem Lateralitätseffet und ohne Konfundation von Interferenz- und Aufmerksamkeitsprozessen diskutiert werden konnte.
Die Proliferation von in der Subgranulärzone des Gyrus dentatus ansässigen neuralen Stammzellen ist der erste Schritt der Neuentstehung von Nervenzellen im adulten Organismus, der so genannten adulten Neurogenese, die in bestimmten neurogenen Nischen des ZNS von Säugetieren und des Menschen vorkommt. Die vorliegende Arbeit zeigt, dass das Enzym endotheliale Stickstoffmonoxidsynthase (NOS-III bzw. eNOS) bzw. durch NOS-III gebildetes Stickstoffmonoxid (NO) die Proliferation neuraler Stamm- bzw. Vorläuferzellen im Gyrus dentatus des Hippokampus positiv reguliert, da Mäuse, bei denen das Gen für dieses Enzym deletiert ist, über eine signifikant erniedrigte Stammzellproliferation verfügen. NOS-III-Knockout-Mäuse zeigen außerdem erhöhte Volumina von Substrukturen des Gyrus dentatus. Biometrische Faktoren, wie z. B. Alter, Geschlecht, Körpergewicht, Umgebungsbedingungen, hatten dagegen keinen signifikanten Einfluss auf die adulte Neurogenese. Die Abnahme der adulten Neurogenese bei NOS-III-Knockout-Tieren ist fast vollständig auf die Reduktion der Stammzellproliferation in der Subgranulärzone des Gyrus dentatus zurückzuführen. Ein Netto-Zuwachs an neu gebildeten Neuronen 4 Wochen nach Proliferation kann jedoch durch NOS-III nicht bewirkt werden, was auf eine komplexe Regulation der adulten Neurogenese hinweist. Die Stammzellproliferation im adulten murinen Gyrus dentatus wird jedoch vermutlich unter anderem über im Endothel gebildetes NO (als gasförmiges, parakrines Signalmolekül) vermittelt.
Mithilfe eines frühzeitigen und umfassenden Entlassungsmanagements sollen Schnittstellen im Behandlungsprozess überwunden und der Übergang des Patienten in die poststationäre Versorgung nach einem Krankenhausaufenthalt optimal vorbereitet werden. Trotz der allgemein anerkannten Bedeutung des Entlassungsmanagements aus der stationären medizinischen Versorgung erfolgt die Umsetzung bei den Rehabilitationskliniken sehr unterschiedlich. Im Rahmen dieser Arbeit wird ein kurzes Fragebogeninstrument für Patienten systematisch entwickelt und erprobt, welches im Rahmen einer postalischen Nachbefragung ehemaliger Rehabilitanden eingesetzt werden soll. Es soll die Qualität des Entlassungsmanagements der medizinischen Rehabilitation systematisch erfassen und Impulse für das Qualitätsmanagement der Kliniken bieten. Die Ergebnisse der Erprobung in acht Kliniken mit über 900 auswertbaren Fragebögen weisen darauf hin, dass beides möglich ist. Sie werden mit dem Ziel der Weiterentwicklung des Instruments diskutiert und es werden Vorschläge zur weiteren Nutzung im Alltag der Rehabilitation erarbeitet.
Moderne Medizinische Rehabilitation versteht sich als der Teil einer Behandlungskette, in dem es insbesondere um die Förderung der Teilhabe geht. Die Ergebnisse der Rehabilitationsmaßnahmen werden durch die Nachsorge bzw. die Umsetzung von Veränderungen in der Zeit nach der Rehabilitation stabilisiert, so dass die Vorbereitung der Nachsorge von besonderer Bedeutung für die Verstetigung ist. Art und Inhalte der Beratung durch Sozialarbeiter unterscheiden sich dabei je nach Problem- und Bedarfslage der Rehabilitanden und dürften innerhalb eine homogenen Patienten-/Indikationsgruppe eine gewisse Ähnlichkeit aufweisen.
Für die vorliegende Arbeit wurde ältere Rehabilitanden (> 65 J.) einer Rehabilitationsklinik mit internistischem und orthopädischem Schwerpunkt acht Wochen nach dem Reha-Aufenthalt in einem halbstrukturierten Telefoninterview gefragt, ob und inwieweit es bisher gelang, die Empfehlungen des Sozialdienstes aus der Rehabilitation umzusetzen.
Im Ergebnis zeigt sich, dass viele Empfehlungen seitens des Sozialdienstes bis zum Zeitpunkt der Nachbefragung von den Rehabilitanden nach Eigenangaben umgesetzt wurden. Vor allem die Teilnahme an Sportprogrammen oder die Unterstützung im Alltag wurden häufig in das alltägliche Leben integriert. Für die untersuchten Einflussvariablen (Geschlecht, Lebensalter, Barthel-Index, Lebensverhältnisse) lassen sich allerdings nur in den wenigsten Fällen signifikante Zusammenhänge nachweisen.
Günstig wäre es sicher auch, wenn gewährleistet wird, dass Patienten in der nachstationären ambulanten Versorgung weiter angehalten werden, um die empfohlene Nachsorge auch effizient umsetzen zu können.
Die Verbindungen zwischen Genvariationen und Verhaltensmerkmalen bzw. psychiatrischen Störungen sind in den letzten Jahren in den Blickpunkt vieler Studien gelangt. Auf der Suche nach neuen Polymorphismen bieten sich dem Menschen verwandte Affenarten an. Zeigen sich bei diesen Primaten den Menschen orthologe Polymorphismen, könnten so neue Erkenntnisse über deren evolutionsgenetische Entwicklung und die Übertragbarkeit auf menschliche Gen-Merkmal-Assoziationen gewonnen werden. Vergleicht man die unterschiedliche Transkriptionsaktivität des Monoaminoxidase A Gens beim Menschen, beeinflussen Längenvariationen innerhalb der repetetiven Sequenz (VNTR) des MAOA Promotors vor allem aggressive und antisoziale Verhaltensmerkmale. Zudem erhöht sich das Risiko für psychiatrische Störungen. In dieser Arbeit wurde die Anwesenheit und Variabilität der repetetiven Sequenz des MAOA Promotors bei mehreren Arten von nichtmenschlichen Primaten ausgewertet. Bei einigen Affenarten konnten Längenvariationen innerhalb der repetetiven Sequenz (VNTR) gefunden werden. Die Sequenzanalyse dieser Kontrollregion zeigte das Vorkommen von VNTRs in Pan troglodytes, Pan paniscus, Gorilla gorilla, Pongo pygmaeus, Macaca mulatta und Theropithecus gelada. Die Mehrheit von Pan troglodytes und Pan paniscus hatten ein einfaches Repeat mit einer der menschlichen VNTR Sequenz identischen Sequenz. Die VNTR Sequenz von Macaca mulatta zeigte die häufigsten Längenvariationen mit Allel-frequenzen von 35%, 25% und 40% entsprechend den 5-, 6- und 7-Repeatvarianten. Das Ausmaß der Repeatvariationen des MAOA Promotors stützt die Annahme, dass ein Zusammenhang zwischen der Expression von MAOA und aggressiven und antisozialen Verhaltensmerkmalen bei Menschen und auch Rhesusaffen besteht. Neben dem MAOA Promotor wurden auch das Dopamin-Rezeptor-Gen D4 (DRD4), das Dopamin-Transporter-Gen (DAT) und der Promotor des Serotonin-Transporter-Gens (5-HTTLPR) untersucht. Ein Macaca mulatta (NIH Primate Center), der eine XL/L-Bande aufwies, zeigte bei der Sequenzanalyse des Promotors des Serotonin-Transporter-Gens (5-HTTLPR) eine 21 bp große Insertion kurz vor dem Int1- Primer. Sollten sich die Ergebnisse in weiteren Untersuchungen bestätigen, wäre dies ein erneuter Hinweis auf die mitbestimmende Rolle von MAOA und 5-HTTLPR und deren Allel-Variationen bei spezifischen menschlichen Charakterzügen.
Schwermut, Einsamkeit, Desinteresse: 2-7% der Weltbevölkerung werden von diesen Gefühlen bestimmt, sie sind an einer Depression erkrankt. In Deutschland leiden aktuell bis zu 4 Mio. Menschen an einer Depression. Zwei Drittel diese Kollektivs befinden sich in hausärztlicher Behandlung, aber nur etwa die Hälfte von diesen Patienten wird korrekt diagnostiziert und behandelt. Die Gründe hierfür sind auf der einen Seite die schwierige Diagnosefindung, auf der anderen die bisher nicht vollständig geklärte Ätiologie und die komplexen Wirkmechanismen der medikamentösen antidepressiven Therapieoptionen. Die Entstehung einer depressiven Episode ist multifaktoriell bedingt, wobei insbesondere genetischen Faktoren in der Pathogenese depressiver Erkrankungen eine wichtige Rolle zugeordnet wird. Neurobiologische Untersuchungen der molekularen und biochemischen Hintergründe von depressiven Episoden befassen sich zurzeit insbesondere mit drei Hypothesen: Diese sind die Neurotransmitter-Dysbalance-Hypothese (Monoaminhypothese), die Stressachsen-Hypothese (Hypothalamus-Hypophysen-Achse) und die Neurotrophin-Hypothese. Die Stressachsen-Hypothese befasst sich in diesem Zusammenhang mit der Aktivität des Hypothalamus-Hypophysen-Systems, die bei depressiv erkrankten Patienten dysreguliert ist und mit einer erhöhten Kortisolsekretion einhergeht. Die Monoaminhypothese der Depression postuliert eine Dysfunktion serotonerger, noradrenerger und dopaminerger Systeme. Die Neurotrophinhypothese bezieht sich auf das Second Messenger-System des durch Antidepressiva aktivierten cyclischen Adenosin-Monophosphat (cAMP) Signalwegs. Cyclisches Adenosin-Monophosphat aktiviert die cAMP-abhängige Proteinkinase (PKA), die wiederum den Transkriptionsfaktor cAMP response element binding protein (CREB) phosphoryliert und ihn somit stimuliert. Aktiviertes CREB verstärkt die Transkription zahlreicher Zielgene, inklusive die des brain-derived neurotrophic factor (BDNF), welcher unter anderem als Regulator von Neurotransmittern dient und Überleben, Differenzierung und Plastizität von Neuronen beeinflusst. Astrozyten gehören zur Gruppe der Makrogliazellen im zentralen Nervensystem (ZNS) und sind die größte Population der Gliazellen. Sie sind für die Kaliumhomöostase und ebenso für die Regulation der synaptischen Transmission und der neurovaskulären Koppelung zuständig. Des Weiteren scheinen Astrozyten eine wichtige Rolle für die Bildung glialer Narben, die Induktion der Blut-Hirn-Schranke und auch für das neuronale Überleben zu spielen. Bei der Analyse der Wirkmechanismen medikamentöser antidepressiver Therapien ist in der letzten Zeit die Rolle der Astrozyten in den Vordergrund gerückt, um deren Beitrag zu antidepressiven Therapien zu untersuchen. Das Ziel der vorliegenden Arbeit war zu untersuchen, ob in Astrozyten der Serotonin-Transporter (5-HT-Transporter, 5-HTT), der Brain-derived neurotrophic factor (BDNF), der Dopamin-Transporter oder die Stickstoffmonoxyd-Synthase III (endotheliale Stickstoffmonoxid-Synthase, eNOS) gebildet werden und falls ja, ob sich deren Expression durch Applikation von Antidepressiva ändert. Die aus Rattenhirnen gewonnenen Astrozytenkulturen wurden hierfür entweder mit dem trizyklischen Antidepressivum Imipramin, dem selektiven Serotoninrückaufnahmeinhibitor Escitalopram oder zur Kontrolle mit Kochsalzlösung inkubiert. Nachdem die entsprechende mRNA aus den behandelten Astrozytenkulturen extrahiert wurde, ist sie in cDNA translatiert und mit Hilfe der quantitativen Real-Time PCR quantifiziert worden. Durch Vergleich der Expression des zu untersuchenden Gens mit der Expression der Housekeeping-Gene 18s-rRNA, Glycerinaldehyddehydrogenase (GAPDH) und Acidic ribosomal phosphoprotein (ARP) wurden Ungenauigkeiten bei der cDNA-Synthese ausgeglichen und die Daten normalisiert. Die rechnerische Auswertung der quantitativen Real-Time PCR erfolgte unter Verwendung der Ct-Werte unter Zuhilfenahme der geNORM Software. Die Ergebnisse zeigen eine signifikant erhöhte BDNF-Expression nach Imipramingabe. Hierbei zeigen bei den getrennten Untersuchungen der jeweiligen mRNA Chargen die mit 100µM Imipramin behandelten Astrozytenkulturen stärker signifikante Ergebnisse, als die mit 50µM Imipramin behandelten Astrozytenkulturen. Werden alle Proben, die mit der jeweiligen Imipraminkonzentration 4 Stunden inkubiert wurden, zusammen analysiert und mit den jeweiligen Kontrollen verglichen, zeigt sich sowohl bei der Behandlung mit 50µM Imipramin als auch mit 100µM Imipramin eine signifikante Steigerung der BDNF Expression. Escitalopram stimulierte die BDNF-Expression zwar ebenfalls nominell, jedoch war der Effekt nicht signifikant. Des Weiteren konnte eine deutliche Expression von 5-HTT-mRNA in Astrozytenkulturen nachgewiesen werden. Jedoch hatte keines der Antidepressiva einen signifikanten Effekt auf die 5-HTT-Expression. Es konnten weder in den behandelten, noch in den unbehandelten Astrozytenkulturen DAT oder NOS-III nachgewiesen werden.
Der gasförmige Neurotransmitter Stickstoffmonoxid (NO) spielt eine Rolle bei verschiedenen physiologischen Vorgängen, aber auch psychiatrischen Erkrankungen wie Aggression, Ängstlichkeit, Depression und auch bei kognitiven Funktionen. Um mehr über die physiologische Rolle von NO herauszufinden untersuchten wir mittels Gen-Expressionsanalyse und Verhaltensversuchen Mäuse, bei denen die neuronale Isoform der Stickstoffmonoxidsynthase ausgeschaltet wurde. Die so genannte NOS-I ist die hauptsächliche Quelle von NO im zentralen Nervensystem. Knockout Tiere sind wertvolle Werkzeuge um sowohl den Einfluss eines Gens auf Verhalten als auch möglicherweise damit zusammenhängende Veränderungen des Transkriptoms zu identifizieren. Dies ist wichtig um herauszufinden, mit welchen molekularen Pfaden bestimmte Verhaltensweisen korreliert sind. In Bezug auf NOS-I gibt es zwei bisher beschriebene Knockout Mäuse Stämme. Es existieren KOex6 Knockout Mäuse, in welchen es überhaupt keine katalytisch aktive NOS-I gibt und es gibt einen Mausstamm, bei dem Exon 1 deletiert wurde, was aufgrund alternativer NOS-I Splicevarianten zu einer residualen Expression von bis zu 7% führt. Daher sind diese Mäsue besser zutreffend als Knockdown Mäuse zu bezeichnen. In der vorliegenden Arbeit untersuchten wir die Nos1 Knockdown Mäuse, da die hier vorliegende Situation wohl ähnlicher zu der bei menschlicher genetischer Varianten ist, da eine komplette Disruption bisher noch nicht beim Menschen beschrieben wurde. Es gibt diverse Studien, welche den behaviouralen Phänotyp der Nos1 Knockdown Mäuse untersuchen, aber diese widersprechen sich zum Teil. Bei unserer Untersuchung legten wir den Schwerpunkt auf Verhaltenstests, welche spezifische Symptome des Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätssyndrom (ADHS) aufdecken sollten. Wir führten den Elevated Plus Maze Test (EPM) und ein modifiziertes Lochbrett-Paradigma, die COGITAT-Box, durch. Um die den gefundenen Verhaltensänderungen zugrunde liegenden molekularen Mechanismen herauszufinden, suchten wir nach Unterschieden der Expression des Serotonin- (5HTT) und des Dopamintransporters (DAT) zwischen den Knockdown und den Wildtyp Mäusen. Wir hatten spekuliert, dass die Disruption der NOS-I zu einer modifizierten Expression des DAT oder des 5HTT geführt habe könnte wegen den bekannten engen Interaktionen zwischen dem nitrinergen und den monoaminergen Systemen. Wir fanden einen diskret anxiolytischen Phänotyp, da die Knockdown Mäuse eine längere Zeit auf dem offenen Arm des EPM verbrachten bzw. häufiger den offenen Arm betraten im Vergleich zu dem Wildtypen. Dies war nicht durch eine höhere lokomotorische Aktivität zu erklären. Auch beobachteten wir ein geschlechterunabhängiges kognitives Defizit im Arbeits- und Referenzgedächtnis in der COGITAT-Box. Überraschenderweise fanden wir keine signifikante Dysregulation der Monoamin-Transporter in der Expressionsanalyse mittels der quantitativen Real Time PCR. Dies war eher unerwartet, da vorherige Studien verschiedene Veränderungen im serotonergen und dopaminergen System bei den Nos1 Knockdown Mäusen gefunden hatten, wie z.B. einen verminderten Serotonin-Umsatz in frontalen Cortex und hypofunktionale 5 HT1A and 5HT1B Rezeptoren. Auch ist bekannt, dass NO direkt Monoamin-Transporter nitrosyliert. Zusammenfassend zeigen die Nos1 Knockdown Mäuse ein charakteristisches behaviourales Profil mit reduzierter Ängstlichkeit und Defiziten im Gedächtnis. Weitere Studien sollten folgen um zu klären, ob diese Mäuse als Tiermodell für z.B. die Alzheimer-Erkrankung oder das Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätssyndrom dienen könnten und die weitere pathophysiologische Rolle des NO bei neuropsychiatrischen Erkrankungen herauszufinden.
Eine wesentliche Rolle hinsichtlich der Pathophysiologie der ADHS scheint der komplexe Prozess der Signaltransduktion an der neuronalen Synapse innezuhaben. Dieser wird bewerkstelligt durch ein komplexes Zusammenspiel sogenannter SNARE-Proteine, unter anderem dem synaptosomal-assoziiertem Protein SNAP-25. Gegenstand der vorliegenden Arbeit ist die Untersuchung potentiell-funktioneller Varianten des Kandidatengens SNAP-25 auf eine Assoziation mit der ADHS in einer deutschen Stichprobe. Bei den untersuchten Single-Nukleotid-Polymorphsimen handelt es sich dabei um SNP rs6077690 im Promotorbereich und SNP rs363006 in Intron 8 des Kandidatengens SNAP-25, deren Assoziation mit der ADHS in der Fachliteratur beschrieben ist. Desweiteren wurde ein bis lang nicht untersuchter SNP,rs6039769 in diese Studie miteinbezogen.
Sowohl die zu den Schizophrenien zählende periodische Katatonie als auch die bipolare Erkrankung werden gegenwärtig als multifaktoriell polygen bedingte Erkrankungen mit komplexem Vererbungsmodus verstanden. Für die periodische Katatonie wurden im Rahmen vorangegangener Kopplungsanalysen zwei chromosomale Loci auf Chromosom 15 und 22 bestätigt. Im ersten Teil dieser Arbeit wurde die Kandidatengenregion auf Chromosom 15q13 -15 mittels Feinkartierung einer Mehrgenerationsfamilie mit familiärer katatoner Schizophrenie (SCZD10, OMIM %605419) durch Genotypisierung zusätzlicher polymorpher Marker auf 7,7 cM zwischen den Markern D15S1042 und D15S182 verkleinert. Hierdurch konnten viele interessante Kandidatengene für die periodische Katatonie wie zum Beispiel RYR3, CX36 und auch SLC12A6 als krankheitsverursachend ausgeschlossen werden. Trotz Ausschluss in der untersuchten Familie stellt das für den Kalium-Chlorid-Kotransporter 3 codierende Gen SLC12A6 aufgrund seiner funktionellen Eigenschaften und vermuteten Bedeutung in der Pathogenese einiger neuro-psychiatrischer Erkrankungen wie zum Beispiel dem Andermann Syndrom (ACCPN, OMIM 218000) ein interessantes Kandidatengen für die periodische Katatonie und die bipolare Störung dar. Im zweiten Teil der vorliegenden Arbeit wurden zwei seltene SLC12A6-Varianten, die im Promotor bzw. der 5’-UTR-Region gelegenen SNPs 32418760 (G/A) und 32416574 (G/A), im Rahmen einer Fall-Kontroll-Studie auf Assoziation mit Erkrankungen des schizophrenen Formenkreises und der bipolaren Störung hin untersucht. Der Nachweis einer signifikanten Assoziation der G-Variante des proximal gelegenen SNP 32418760 mit der bipolaren Erkrankung und auch dem Gesamtkollektiv einerseits und einem Trend zur Assoziation für die G-Variante des zweiten SNP 32416574 andererseits, unterstützt die Hypothese, dass SLC12A6 eines von mehreren Risikogenen insbesondere für die bipolare Störung darstellt. In anschließenden funktionellen Untersuchungen als Teil einer naturwissenschaftlichen Doktorarbeit konnte eine mutmaßliche regulatorische Funktion der G-Variante des SNP 32418760 nachgewiesen werden. Zukünftig ist die weitere Untersuchung der verbleibenden Kandidatengene und deren funktioneller Bedeutung nötig, des weiteren unterstützen die hier erhobenen Ergebnisse die Forderung nach der Weiterentwicklung des gängigen pathophysiologischen Krankheitsverständnisses der endogenen Psychosen und deren aktuell verwendeter Klassifikation.
Durch eine Kopplungsanalyse im Jahr 2000 wurden für die periodische Katatonie zwei Genloci auf Chromosom 15 und Chromosom 22 identifiziert. Durch Genotypisierung einer weiteren Zahl an polymorphen Markern konnte der Bereich auf Chromosom 15 von ca. 40 cM auf knapp 20 cM eingeengt werden. Zahlreiche Gene, die von Forschergruppen bis dato in Zusammenhang mit Schizophrenie gebracht wurden, insbesondere das von Freedmann und seiner Gruppe favorisierte im chromosmalen Bereich 15q13.2 gelegene Gen für die α7-Untereinheit des neuronalen, nikotinischen Acetylcholinrezeptors, konnten durch die Feinkartierung als Kandidatengen für periodisch katatone Schizophrenie definitiv ausgeschlossen werden. Nach der Durchschau der Gene - in der zwischen den Markern D15S144 und D15S132 verbleibenden Region - unter Berücksichtigung ihrer Funktion erschien SLC12A6 als vielversprechendes Kandidatengen. Es codiert für den Kalium-Chlorid Kotransporter 3 und ist in der Region 15q13-14 gelegen (Mount et al., 1999, Hiki et al., 1999). Aufgrund eines alternativen Spleißens sind zwei Isoformen des Gens, KCC3a und KCC3b, bekannt (Mount et al.,1999). KCC3a wird weitverbreitet im Gehirn exprimiert, KCC3b hingegen fast ausschließlich in der Niere (Pearson et al., 2001). Delpire und Mount sahen das Gen als möglichen Kandidaten für das rezessiv vererbte Andermann-Syndrom sowie für die periodische Katatonie an. Howard gelang 2002 der Beweis, dass eine rezessive Mutation von SLC12A6 tatsächlich das Andermann-Syndrom, welches mit oder ohne Agenesie des Corpus callosum auftreten kann, verursacht. Neuere Erkenntnisse aus elektrophysiologischen, morphologischen und neuropsychologischen Studien haben gezeigt, dass bei schizophrenen Patienten auch Veränderungen im Bereich des Corpus callosum vorliegen. SLC12A6 wurde in der mutmaßlichen Promotorregion, im 5’-UTR Bereich, dem Exonbereich und den Exon/Intron Übergängen auf Mutationen untersucht. DNA-Proben von zwei erkrankten Mitgliedern der Familie 11 sowie von drei Kontrollpersonen wurden sequenziert und die erhaltenen Sequenzen mittels eines Online-Programms analysiert. Wir fanden verschiedene Polymorphismen, insbesondere zwei seltene SNP (G/A, G/A) im Promotor und der 5’-UTR Region sowie eine Thymidin-Insertion im Intron 4. Erkrankte Familienmitglieder der anderen 10 Familien mit periodischer Katatonie weisen diese Polymorphismen jedoch nicht auf. Durch Feinkartierung einer weiteren Familie mit periodischer Katatonie wurde in der Zwischenzeit die chromosomale Region auf 7.7 cM zwischen den Markern D15S1042 und D15S182 eingeengt (Meyer et al. 2003). SLC12A6 liegt außerhalb dieses Bereiches, so dass die Wahrscheinlichkeit für einen ätiologischen Zusammenhang der gefundenen Varianten mit familärer periodischer Katatonie sehr gering erscheint. Die gefundenen Polymorphismen von SLC12A6 wurden in einer Assoziationsstudie im Rahmen einer weiteren medizinischen Doktorarbeit näher untersucht, wobei eine Assoziation mit bipolaren Erkrankungen nachgewiesen werden konnte.
Die Dissertation hatte zum Ziel, die Häufigkeit formaler Denkstörungen in der Normalbevölkerung mit der Methodik der experimentellen Denkprüfung zu bestimmen. Die Störung des formalen Denkens ist ein Hauptsymptom der Kataphasie, die eine schizophrene Psychose aus dem Kreis der unsystematischen Schizophrenien in der Klassifikation nach Karl Leonhard darstellt. Basierend auf den Untersuchungen von Jabs (2005) wurde in der vorliegenden Dissertation eine Kontrollgruppe aus psychisch gesunden Probanden erstellt und das Denken untersucht. Es fanden sich in der Kontrollgruppe bei 17,1 % der Probanden kataphasie-typische Ergebnisse, im Vergleich zu 24,6% bei den Angehörigen von an Kataphasie Erkrankten. Der ausschlaggebendste Faktor bei der Zuordnung zu einer kataphasie-typischen Denkprüfung war die Zugehörigkeit zu einer Familie mit Kataphasie, auch hatte eine niedrige Schulbildung einen signifikanten Einfluss auf das Vorkommen formaler Denkstörungen. Hinsichtlich der Fehleranalyse zeigten sich semantische und logische Auffälligkeiten entscheidend für die Einstufung in die Gruppe der kataphasischen Denkprüfungen. Abschließend wurden mögliche Ursachen für das Auftreten der Störung in der Normalbevölkerung, sowie die Relevanz und Konsequenz der gefundenen Ergebnisse diskutiert.
Einführung. In der vorliegenden Studie untersuchten wir durch funktionelle Nahinfrarotspektroskopie (fNIRS) präfrontale Hirnoxygenierung während Ableistung von Sprachaufgaben. FNIRS weist über Bestimmung von Konzentrationsunterschieden von sauerstoffbeladenes (OxyHb) und sauerstofffreies Hämoglobin (DeoxyHb) regionale Blutflussänderungen nach und lässt somit validen Rückschluss auf Hirnaktivität zu. Bereits in früheren Studien konnte nachgewiesen werden, dass Patienten mit Alkoholkrankheit verminderte präfrontale Hirnaktivität zeigen. Teil 2 der Studie untersucht den im Untersuchungsgebiet liegenden Schläfenmuskel (musculus temporalis) auf Einflüsse auf die Methode fNIRS.
Methoden. Wir verglichen 15 entgiftete Patienten mit Alkoholkrankheit (Patientengruppe, PG) mit passenden 15 gesunden Kontrollprobanden (Kontrollgruppe, KG)bezüglich deren Hirn- und Muskelaktivität während Ableistung Wortflüssigkeitsaufgabe (VFT; engl. Verbal Fluency Task). Bestimmte, insbesondere präfrontale Hirnareale wurden durch phonologische und semantische Testsaufgaben (TA´s), ebenso durch eine Kontrollaufgabe (KA), (Wochentag aufzählen) aktiviert. Durch EMG wurde während Durchführung der Aufgabe die Aktivität des musculus temporalis gemessen. Wir verwendeten zur Datenanalyse sowohl von fNIRS wie auch EMG eine 2x2x2x6 Varianzanalyse (ANOVA) mit Zwischensubjektfaktor „Gruppe“ und Innersubjektfaktoren „Bedingung“, „Seite“ und „Zeit“, gerechnet wurde dies für jeweils Oxy- und DeoxyHb sowie den phonologischen sowie semantischen Teil.
Ergebnisse. Beide Gruppen lieferten eine vergleichbare Menge an Worten, Hirnaktivierung zeigte sich bei beiden Gruppen signifikant höher in den Testaufgaben (phonologisch > semantisch). Die PG zeigte verminderte Hirnaktivierung präfrontal im phonologischen, vergleichbare Hirnaktivität im semantischen Teil. Beide Gruppen zeigten vergleichbare Muskelaktivität, jeweils signifikant höher in den jeweiligen Testaufgaben. Es zeigten sich keine systematischen Assoziationen (Korrelation nach Pearson) zwischen fNIRS und EMG.
Schlussfolgerungen. Insgesamt konnten vorherige Studien mit Nachweis niedrigerer präfrontaler Hirnoxygenierung bei entgifteten Patienten mit Alkoholkrankheit gegenüber gesunden Kontrollen bestätigt werden. Die Mehraktivierung beider Gruppen während phonologischer Aufgabe gründet in dem höheren intelektuellen Anspruch der Aufgabe, dies erklärt auch den Gruppenunterschied in speziell dieser Aufgabe. Durch eine vergleichbare Muskelaktivität der beiden Gruppen sowie fehlende Assoziationen zwischen fNIRS und EMG sehen wir keinen Einfluss von Muskelaktivität auf die Hirnaktivitätsmessung durch fNIRS. Auch eine valide Untersuchung von psychiatrisch kranken Probandengruppen wie Patienten mit Alkoholkrankheit ist hierdurch gut möglich. Die Studie befürwortet den künftigen Einsatz und weitere methodische Untersuchungen zur Messung mit fNIRS, einem validen, artefaktunempfindlichen, handlichen und relativ günstigen Messinstrument.
Prävention ist der zentrale Hebel, um dem gesundheitspolitischen und sozialen Problem der Alzheimer-Krankheit (AD) zu begegnen. Ein Ansatz ist der Einsatz krankheitsmodifizierender Therapien in der präklinischen Krankheitsphase. Zwei mögliche Früherkennungsmethoden sind die somatosensibel evozierten Potenziale des Nervus vagus (VSEP) und das Aufmerksamkeitsblinzeln (Attentional Blink, ATB). Beide werden möglicherweise über den Locus coeruleus vermittelt, der sehr früh im Krankheitsverlauf strukturelle Veränderungen aufweist.
Ziel der Arbeit war es, Korrelationen zwischen den Parametern beider Methoden zu untersuchen. Hierfür mussten individuumspezifische ATB-Parameter entwickelt werden. Außerdem wurden Korrelationen mit psychometrischen Parametern der Demenzdiagnostik und Gruppenunterschiede zwischen Personen mit und ohne Mild Cognitive Impairment (MCI) analysiert.
Es wurden insgesamt 108 Teilnehmer der „Vogel-Studie“, einer prospektiven Längsschnittstudie zur Frühdiagnostik dementieller Erkrankungen, untersucht. Die VSEP wurden mittels der durch Fallgatter et al. (2003) entwickelten Technik bestimmt. Die ATB-Messung erfolgte in einem an Zylberberg et al. (2012) angelehnten Versuchsablauf.
Die gemessenen Parameter siedelten sich zwischen dem aus der Literatur bekannten Wertebereich gesunder und an Alzheimer-Demenz erkrankter Probanden an. Auffallend war das Auftreten von Attentional Masking Errors (AME), die bisher ausschließlich bei Patienten mit Alzheimer- und Lewy-Body-Demenz beschrieben wurden. Somit sprechen die Ergebnisse für eine beginnende Alzheimer-Pathologie im untersuchten Studienkollektiv. Es konnten keine signifikanten Korrelationen zwischen VSEP- und ATB-Parametern nachgewiesen werden. Die explorative Analyse weist auf zahlreiche Zusammenhänge zwischen ATB-Parametern und psychometrischen Tests hin. 16 % der Probanden erfüllten die Kriterien eines MCI (Portet et al., 2006). Wie in der vorbestehenden Literatur ergaben sich auch in dieser Arbeit keine signifikanten Gruppenunterschiede zwischen Probanden mit und ohne MCI.
Die Ergebnisse dieser Arbeit unterstützen die bestehende Evidenz dahingehend, dass beide Methoden frühe subklinische Alzheimer-Pathologien detektieren könnten. Insbesondere AME scheinen ein vielversprechender Parameter zu sein. Weiterführende Ergebnisse zum Vorhersagewert der einzelnen Parameter wird das Follow-Up der „Vogel-Studie“ erbringen.
Bereits in vorausgegangenen Studien konnte nachgewiesen werden, dass das Stathmin-Gen eine entscheidende Rolle im Hinblick auf erlernte und angeborene Angstreaktionen spielt. So konnte Frau Dr. Julia Katharina Heupel in ihrer Arbeit aus dem Jahr 2013 eine Assoziation eines (TAA)n-Polymorphismus, welcher sich ca. 2 kb upstream des ersten Exons des Stathmin-Gens und ca. 4 kb upstream des Translationsstarts befindet, mit Cluster-C-Persönlichkeitsstörungen belegen.
Sie vermutete, dass eine Hochregulation der Expression des Stathmin-Gens ein Risikofaktor für die Entstehung von Cluster C Persönlichkeitsstörungen darstellen könnte.
Da sich der beschriebene Polymorphismus in der Promotor-Region des Stathmin-Gens befindet, ist eine allelspezifische Auswirkung auf die Genexpression vorstellbar. Um diese Vermutung zu stützen, wurde in dieser Arbeit die Auswirkung zweier Allele des STR-Polymorphismus im Bereich der Promotorregion des Stathmin-Gens im Hinblick auf die Promotoraktivität untersucht.
Hierzu wurde die zu untersuchende Sequenz zunächst mittels Polymerase-Ketten-Reaktion vervielfältigt und anschließend in einen pGL4.23.Vektor kloniert.
Im Anschluss daran erfolgte die Untersuchung der Promotoraktivität mittels eines Luciferase-Assays in der humanen Neuroblastomzelllinie SH-SY5Y.
Nach statischer Auswertung der Messreihen zeigte sich eine signifikant höhere Luciferase-Aktivität des STR-Polymorphismus (TAA)12 im Vergleich zu dem STR-Polymorphismus (TAA)13.
Hierdurch kann von einer höheren Promotoraktivität bei dem Genotyp (TAA)12 gegenüber dem Genotyp (TAA)13 ausgegangen werden.
Zusammenfassend unterstützen die Ergebnisse dieser Arbeit die These, dass es sich bei dem Stathmin-Gen um ein Suszeptibilitätsgen für die Entstehung von Cluster C Persönlichkeitsstörungen handeln könnte.
NOS1, das für die neuronale Stickstoffmonoxidsynthase (NOS-I) kodierende Gen, konnte bislang durch eine stetig wachsende Zahl an Untersuchungen mit verschiedenen Pathomechanismen bedeutsamer neurologischer und psychiatrischer Erkrankungen in Verbindung gebracht werden. Der Dinukleotid-Polymorphismus im Promotergen von NOS1, für welchen in der Population verschieden lange Allelen existieren, war bislang bezüglich der durch ihn vermittelten Wirkungen kaum untersucht. Um die Relevanz und Funktionalität des Promoterpolymorphismus NOS1 Ex1f-VNTR zu erforschen, wurde in der vorliegenden Arbeit ein Reportergen-Assay durchgeführt, der den Einfluss verschieden langer Allele auf transkriptionaler Ebene verdeutlichen sollte. Hierfür wurden NOS1 Exon 1f-Promoterregionen mit unterschiedlich langen VNTRs in einen Luciferase-Genvektor kloniert und der Einfluss der verschiedenen Allellängen auf die Aktivität des Reportergens ermittelt. Hierbei zeigte sich der Einfluss der Allele dergestalt, dass das Vorhandensein kurzer Allele des NOS1 Ex1f-VNTR in verminderter Aktivität des Reportergens resultierte. Durchgeführte Stimulationsversuche mit Östrogen und Forskolin ergaben hingegen keine signifikante Änderung der Transkriptionsaktivität. Im DNA-Microarray konnten mit kurzen Allelen des NOS1 Ex1f-VNTR assozierte Alterationen im Transkriptom des humanen Brodmann-Areals 46 nachgewiesen werden, was Wechselwirkungen zwischen dem Vorhandensein kurzer Allele des NOS1 Ex1f-VNTR und der Gentranskription psychiatrisch relevanter Gene demonstriert. Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit zeigen, dass der NOS1 Ex1f-VNTR Einfluss auf transkriptionaler Ebene ausübt und mit psychiatrischen Krankheiten assoziiert ist, was ihn weiterhin zu einem wichtigen Forschungsobjekt macht und in die Gruppe klinisch bedeutsamer Polymorphismen einreiht.
Zusammenfassung
1) Fragestellung und zentrale Untersuchung
Unter der Hypothese, dass die Transportrate des Glukosetransporters Typ 3 (GLUT3)
abhängig von der Kopienanzahl (CNV) des für ihn kodierenden Gens SLC2A3 ist,
wurden Zelllinien mit drei Kopien (Duplikation) mit Kontroll-Zelllinien mit nur zwei Kopien
bezüglich ihrer Glukoseaufnahme miteinander verglichen (n=2; N=9). Hierzu wurde die
zelluläre Glukoseaufnahme mittels radioaktiv markierter 2-Desoxyglukose in via
Eppstein-Barr-Virus immortalisierten lymphoblastoiden Zelllinien (EBV-LCLs)
gemessen. In den initialen Untersuchungen zeigt sich, dass das Protokoll an manchen
Stellen zu viel Spielraum lässt. Die Methode wird daraufhin standardisiert und bezüglich
einiger Parameter angepasst: g-Zentrifugeneinstellung, Mischen/Aliquotieren,
Zellanzahl, Replikatanzahl, Inkubationszeit/-intervalle und Durchführungsdauer.
2) Wichtigste Ergebnisse
Die funktionelle Untersuchung zur Duplikation des SLC2A3-Gens in Patienten mit
Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung (ADHS) zeigt schließlich im
dynamischen Aushungerungsversuch der EBV-LCLs über vier Tage (Vergleich t2 zu t1)
statistisch für die Gruppen eine deutliche Differenz mit mittlerer Effektstärke (Lineares
Gemischtes Modell; p = 0,06; Cohens d = 0,37).
Zum zweiten Messzeitpunkt (t2) zeigt sich statistisch zwischen den Gruppen eine sehr
signifikante Differenz mit hoher Effektstärke (Lineares Gemischtes Modell; p < 0,006;
Cohens d = 0,55).
Damit konnte in dieser Arbeit nachgewiesen werden, dass die SLC2A3-Duplikation
neben dem Gendosiseffekt auf mRNA-Ebene auch hypermorph funktionelle
Veränderungen auf zellulärer Ebene nach sich zieht. Nachfolgende Untersuchungen
sollten vor diesem Hintergrund mögliche Kofaktoren investigieren und auf Alterationen
in nachgeschalteten Signalwegen abzielen.
Angststörungen gehören zu den häufigsten psychischen Erkrankungen.
Da Arbeiten der letzten Jahre starke Evidenz dafür liefern, dass die Allelvariationen von CRHR1 rs17689918 (Weber et al., 2016) und GLRB rs7688285 (Deckert et al., 2017) hierbei eine entscheidende Rolle einnehmen könnten, insgesamt die Datenlage dazu jedoch eher spärlich ist, hat sich diese Arbeit mit den Einzelnukleotid-Polymorphismen (SNPs) dieser beiden Gene beschäftigt. In dieser Studie wurden gesunde Teilnehmende jeweils in Risikogruppen entsprechend ihrer Allelausprägung eingeteilt. Sie durchliefen ein neues Paradigma, angelehnt an den NPU-Threat-Test. In der Antizipationsphase der vorhersehbaren oder unvorhersehbaren Bedingung wurde schließlich ihre Angstreaktion durch Startle-Messungen und Erfassung der Hautleitfähigkeit (EDA) aufgezeichnet. Diese Studie konnte bzgl. der CRHR1-Variationen zeigen, dass die Risikogruppe (Tragende des Allels A) nicht so gut zwischen realer Gefahr und Sicherheit unterscheiden kann. Diese Erkenntnis gilt wie bei Weber und Kollegen nur für die Frauen der Stichprobe. Ähnliches gilt für die GLRB-Varianten: Auch hier kommt es zu einer verstärkten physiologischen Angstreaktion in ungefährlichen Situationen in dem Sinne, dass die Risikogruppe (ebenfalls Tragende des A-Allels) zwischen realer Gefahr und Sicherheit nicht wie die Kontrollgruppe unterscheiden kann. Die vorliegenden Ergebnisse sind im Einklang mit vorausgehenden Studien und konnten diese weiter ergänzen.
Die Suche nach potentiellen Kandidatengenen für die Schizophrenie und die Bipolare Störung ist ein stark umforschtes Feld der modernen Psychiatrie. Das Fzd3-Gen findet sich auf dem Chromosom 8p21 und liegt auf einem Hotspot für Schizophrenien und bipolare Psychosen. Nach positiven, aber auch negativen Assoziationsanalysen für Einzelmarker und deren Haplotyp in asiatischen Populationen, untersuchten wir in einer Fall-Kontroll-Studie drei SNPs und deren Haplotyp bei 192 Patienten mit einer chronischen Schizophrenie, sowie bei 56 Patienten die an einer Bipolaren Störung litten. Als Vergleichsgruppe dienten 284 gesunde Blutspender. In vorliegender Studie ließen sich die Befunde der asiatischen Untersuchungen weder auf der Ebene der Einzelmarker, noch auf der Ebene der Haplotypen replizieren.