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Institute
- Klinik und Poliklinik für Allgemein-, Viszeral-, Gefäß- und Kinderchirurgie (Chirurgische Klinik I) (25)
- Medizinische Klinik (bis 2004) (22)
- Institut für Pharmazie und Lebensmittelchemie (18)
- Theodor-Boveri-Institut für Biowissenschaften (18)
- Klinik und Polikliniken für Zahn-, Mund- und Kieferkrankheiten (17)
- Institut für Virologie und Immunbiologie (15)
- Lehrstuhl für Orthopädie (14)
- Kinderklinik und Poliklinik (13)
- Institut für Molekulare Infektionsbiologie (10)
- Klinik und Poliklinik für Psychiatrie, Psychosomatik und Psychotherapie (10)
In den letzten Jahren haben Pilzinfektionen zugenommen und bakterielle Infektionen nahezu überholt, wofür vor allem der massive Einsatz von Medikamenten sowie operative Eingriffe verantwortlich sind. Einer der gefährlichsten Auslöser schwerer Pilzinfektionen, die innere Organe schädigen und sehr schwer zu behandeln sind, ohne dabei den Wirtsorganismus zu schädigen, ist der opportunistische Hefepilz Candida albicans. Da aufgrund der immer größer werdenden Zahl von Resistenzen von Candida albicans nur ein relativ kleines Repertoire für die Therapie zur Verfügung steht, war das Ziel der vorliegenden Arbeit die Synthese einer Reihe peptidischer Inhibitoren mit elektrophilen Bausteinen als potentielle irreversible Inhibitoren der sekretorischen Aspartat-Proteasen (SAPs) des Hefepilzes Candida albicans und deren Testung an dem am stärksten exprimierten SAP-Isoenzym SAP2 sowie anderen Proteasen. Dabei sollte geklärt werden, ob neben der HIV-1-Protease auch andere Aspartat-Proteasen durch cis-konfigurierte Epoxide irreversibel hemmbar sind, ob andere elektrophile Ringe sowie elektronenarme Michael-Systeme in der Lage sind, als irreversible Aspartat-Protease-Inhibitoren zu fungieren, und ob die Z-Konfiguration der Olefine für die Hemmung von Aspartat-Proteasen ebenso wichtig ist wie die cis-Konfiguration bei Epoxiden. Die Aziridin-2-carboxylat-Bausteine wurden als Racemate über Cromwell-Synthese gewonnen und die Aziridin-2,3-dicarboxylat-Bausteine stereoselektiv aus Tartraten dargestellt. Die Oxiran-2-carboxylat-Bausteine wurden enantioselektiv ausgehend von Threonin bzw. als Racemate über Darzens-Glycidester-Synthese dargestellt. Die Synthese der Oxiran-2,3-dicarboxylat-Bausteine gelang mittels tertButylhydroperoxid / BuLi aus den Maleaten. Die Z-Olefinbausteine wurden durch Kupplung von Alkoholen bzw. AS an Maleinsäureanhydrid erhalten oder über Wittig- bzw. Horner-Wadsworth-Emmons-Reaktion dargestellt. Die Kupplung von AS bzw. Peptiden an die elektrophilen Bausteine erfolgte mit gängigen AS- / Peptidkupplungsmethoden. Die als irreversible Inhibitoren der SAP2 konzipierten Verbindungen wurden in einem neu entwickelten fluorimetrischen FRET-Assay auf ihre SAP2-Hemmung getestet. Dazu wurde ein Verdünnungsassay nach Kitz und Wilson durchgeführt und die zunehmende Fluoreszenz durch das Spaltprodukt der enzymatischen Hydrolyse des Substrats bei 540 nm detektiert (Anregung 355 nm). Als Substrat diente das Undecapeptid Dabcyl-Arg-Lys-Pro-Ala-Leu-Phe / Phe-Arg-Leu-Glu(EDANS)-ArgOH (/ markiert die Spaltstelle). Von den Inhibitoren wurden IC50-, k2nd- und, falls möglich, ki- und Ki-Werte ermittelt. Von den 41 an der SAP2 getesteten AS- / Peptid-verknüpften Verbindungen stellen die beiden Aziridine A-07 und A-08 mit k2nd-Werten im mittleren fünfstelligen Bereich [M-1min-1] die besten Inhibitoren dar. Bis auf zwei Verbindungen zeigen alle aktiven Verbindungen an der SAP2 sinkende IC50-Werte bei längerer Inkubationszeit und somit eine zeitabhängige und irreversible Hemmung. Zur Untersuchung der Selektivität wurden die Verbindungen mittels kontinuierlicher Assays an den Cystein-Proteasen Cathepsin B (human), Cathepsin L (Paramecium tetraurelia) und Rhodesain (Trypanosoma brucei rhodesiense) getestet. Als Substrat wurde dabei Cbz-Phe-Arg-AMC verwendet. Erfreulicherweise waren bis auf das E-konfigurierte Olefin E-Ol-04 alle Verbindungen an den Cystein-Proteasen inaktiv. Die Ergebnisse zeigen, dass neben den HIV-Proteasen auch die sekretorische Aspartat-Protease SAP2 durch cis-konfigurierte Epoxide irreversibel hemmbar ist. Desweiteren zeigt sich, dass mit Aziridinen auch andere elektrophile Ringe als irreversible Aspartat-Protease-Inhibitoren fungieren können. An der SAP2 zeigen sich die Aziridine sogar aktiver. Auch elektronenarme Michael-Systeme sind in der Lage Aspartat-Proteasen zu hemmen, auch wenn ihre Hemmung deutlich schwächer ist als die der Aziridine. Die Ergebnisse zeigen jedoch, dass nicht, wie angenommen, die Z-Konfiguration der Olefine entscheidend ist, sondern dass E-Olefine sogar bessere Hemmungen aufweisen. In Kooperation mit der Arbeitsgruppe von Prof. Dr. Joachim Morschhäuser und Dr. Peter Staib vom Institut für Molekulare Infektionsbiologie der Universität Würzburg, konnte gezeigt werden, dass die Aziridine A-07 und A-08 neben dem isolierten Enzym auch die SAP2-Produktion in Candida albicans-Zellkulturen hemmen ohne auf die Pilzzellen toxisch zu wirken. Neben der Hemmung der SAP2 wirken die Aziridine A-07 und A-08 auch antiplasmodial. Bei Testungen am Malaria-Erreger Plasmodium falciparum zeigten beide Aziridine einen IC50-Wert im unteren mikromolaren Bereich. Der Grund der Hemmung des Parasiten ist jedoch noch unklar, da A-07 und A-08 weder an den isolierten Cystein-Proteasen des Malaria-Erregers Falcipain 2 und 3 aktiv sind, noch dessen Aspartat-Protease Plasmepsin II hemmen.
Ziel der vorliegenden Arbeit ist es, den ultraschnellen Transport und die Energierelaxation von Ladungsträgern an der Grenzfläche von heterogenen Systemen zu untersuchen. Dabei wird gezeigt, dass zeitaufgelöste Zweifarb-Mehrphotonen-Photoemissionsspektroskopie eine gute Methode ist, um Einblick in das Relaxationsverhalten und den dynamischen Ladungsträgertransport in den untersuchten Systemen zu erhalten. Es werden Messungen an zwei unterschiedlichen Systemen vorgestellt: Silbernanoteilchen auf Graphit und ultradünne Silberfilme auf Silizium. Die Untersuchung von heterogenen Systemen erfordert einen selektiven Photoemissionsprozess, d.h. es muss möglich sein, Photoemission von den Nanoteilchen bzw. vom Silberfilm und vom Substrat zu trennen. Für Silbernanoteilchen auf Graphit kann dies erreicht werden, indem die Abfragewellenlänge auf die Resonanz des Plasmon-Polaritons abgestimmt wird. So erhält man dominant Photoemission von den Nanoteilchen, Photoemission vom Graphit kann dagegen vernachlässigt werden. Die transiente Elektronenverteilung in den Nanoteilchen kann aus der Form der Photoemissionsspektren bestimmt werden. Die transiente Verschiebung der Spektren gibt Aufschluss über die Auf- oder Entladung des Nanoteilchens. Dadurch wird es hier möglich, zeitaufgelöste Photoemissionsspektroskopie als ultraschnelle Sonde im Nanometerbereich zu verwenden. Zusammen mit einem Modell für die Relaxation und den Ladungstransfer ist es möglich, quantitative Ergebnisse für die Kopplung zwischen Nanoteilchen und Substrat zu erhalten. Das vorgestellte semiempirische Modell enthält dabei zusätzlich zu Termen für die Relaxation in Nanoteilchen und Substrat die Möglichkeit eines zeitabhängigen Ladungstransfers zwischen Teilchen und Substrat. Die Kopplung wird durch eine Tunnelbarriere beschrieben, deren starke Energieabhängigkeit der Transferwahrscheinlichkeit die experimentellen Ergebnisse gut wiedergibt. Die Stärke des Ladungstransfers und das zeitabhängige Verhalten sind dabei stark von den gewählten Parametern für die Tunnelbarriere abhängig. Insbesondere zeigt der Vergleich der Simulationsergebnisse mit dem Experiment, dass transienter Ladungstransfer ein wichtiger Effekt ist und die Kühlungsdynamik, die im Elektronengas der Nanoteilchen beobachtet wird, wesentlich beeinflusst. Auch im Fall der ultradünnen Silberfilme auf Silizium ist es durch gezielte Wahl der Wellenlängen möglich, die Photoelektronenausbeute selektiv dem Silberfilm oder dem Siliziumsubstrat zuzuordnen. Bei Anregung mit 3.1 eV Photonenenergie dominiert Photoemission aus dem Silberfilm, während es bei Anregung mit 4.65 eV möglich ist, Informationen über die Grenzschicht und das Siliziumsubstrat zu erhalten. Intensitätsabhängige Messungen zeigen den Einfluss der optischen Anregung auf den Verlauf der Schottkybarriere an der Metall-Halbleiter-Grenzschicht. Dieser Effekt ist als Oberflächen-Photospannung bekannt. Die Anregung mit 4.65 eV Photonenenergie bewirkt zusätzlich eine Sättigung langlebiger Zustände an der Metall-Halbleiter-Grenzfläche, was zu einer linearen Abhängigkeit der Photoemissionsausbeute von der Laserfluenz führt. Zeitaufgelöste Zweifarb-Mehrphotonen-Photoemissionsmessungen machen es möglich, die Elektronendynamik an der Metall-Halbleiter-Grenzschicht und im Siliziumsubstrat zu untersuchen. Das Relaxationsverhalten der Ladungsträger zeigt dabei eine komplexe Dynamik, die auf die Anregung von Ladungsträgern in unterschiedlichen Bereichen zurückgeführt werden kann. Dabei dominiert für verschiedene Zwischenzustandsenergien die Dynamik entweder aus dem Film, der Grenzschicht oder dem Siliziumsubstrat, so dass das Relaxationsverhalten grob in drei unterschiedliche Energiebereiche eingeteilt werden kann. Im Silizium können aufgrund der Bandlücke mit 3.1 eV Photonenenergie Elektronen nur bis zu Zwischenzustandsenergien von EF + 2.0 eV angeregt werden. In der Tat stimmen die Relaxationszeiten, die man in diesem Bereich aus den zeitaufgelösten Messungen bestimmt, mit Werten von reinen Siliziumsubstraten überein. Für Zwischenzustandsenergien oberhalb von EF + 2.0 eV findet man überwiegend Anregung im Silberfilm. Die Relaxationszeiten für diese Energien entsprechen Werten von Silberfilmen auf einem isolierenden Substrat. Für sehr niedrige Zwischenzustandsenergien unterhalb von EF + 0.6 eV sind die Zustände wegen der vorliegenden experimentellen Bedingungen permanent besetzt. Der Anregepuls regt Elektronen aus diesen Zuständen an und führt daher in diesem Bereich zu einer Reduktion der Besetzung nach der Anregung mit Licht. Die Zeitkonstante für die Wiederbesetzung liegt im Bereich von mehreren 100 ps bis Nanosekunden. Solch lange Zeiten sind aus Rekombinationsprozessen an der Dipolschicht von Metall-Halbleiter-Grenzflächen bekannt. Zeitaufgelöste Mehrphotonen-Photoemissionsspektroskopie ist also sehr gut geeignet, das komplexe Relaxationsverhalten und den Ladungsträgertransfer an der Grenzfläche eines Schichtsystems zu untersuchen.
Die Neophyten Oberfrankens
(2006)
No abstract available
In einer retrospektiven Analyse wurden 200221 DIVI-Notarztprotokolle ausgewertet. Bei den 11101 pädiatrischen Notarzteinsätzen (5,5%) lag in 1862 Fällen (1%) ein Schädel-Hirn-Trauma vor. Somit muss bei ca. jedem sechstem pädiatrischem Notfall mit dem Vorliegen eines Schädel-Hirn-Trauma gerechnet werden. Die zeitliche Inzidenz ergab eine Steigerung zu den Sommermonaten, sowie tageszeitlich gesehen in den Mittags- und Nachmittagsstunden. Die Prävalenz des kindlichen Schädel-Hirn-Traumas ist mit einer Geschlechterverteilung bei Jungen (61,1% Knaben : 37,9% Mädchen) deutlich höher. Die Verteilung der Altersgruppen zeigte, mit einem jeweiligen Prozentanteil zwischen 20 und 25 Prozent keine wesentlichen Schwankungen. Die medizinische Qualität und das zeitliche Management des Notarzteinsatzes ist für die Prognose des Kindes und somit dessen Outcome von entscheidender Bedeutung, da bereits in der Präklinik der Sekundärschaden positiv beeinflusst werden kann. Dies bedeutet, dass die intensivmedizinische Therapie des schädel-hirn-verletzten Kindes in die präklinische und frühe klinische Phase vorverlagert werden muss. Da mit dem Handlungskonzept der Leitlinien für die Versorgung des Schädel-Hirn-Traumas in den letzten Jahren eine deutliche Senkung der Letalität von erwachsenen Traumpatienten erreicht werden konnte (16,104), ist auch beim traumatisierten Kind präklinisch eine zügige Diagnostik und Therapie notwendig. Die Problematik des Handelns stellt sich durch die gegenüber Erwachsenen nur eingeschränkt verwertbaren Leitsymptome bei Kindern dar. Was wiederum in vielen Fällen zu einer Fehleinschätzung der Situation führt und eine intensivere Fortbildung im Bereich des pädiatrischen Traumapatienten notwendig erscheinen lässt. Das Ziel ist eine unverzügliche präklinische Stabilisierung der Vitalparameter durch einen qualifizierten Notarzt und der Transport in ein für die Behandlung von schädel-hirn-traumatisierten Kindern geeignetes Zentrum innerhalb von maximal 60 Minuten nach dem erfolgten Trauma (95). In der vorliegenden Arbeit betrug die Zeitspanne von der Alarmierung bis hin zur Übergabe im Krankenhaus durchschnittlich 44,2 Minuten und 95% alle Kinder hatten nach 80 Minuten eine entsprechende Klinik erreicht. Vergleicht man die Versorgungs- und Therapiekonzepte der Leitlinien (57,65) mit den Ergebnissen der notärztlichen Versorgung in Bayern, so lassen sich in verschiedenen Bereichen Differenzen erkennen. Deutlich zeigt sich, dass therapeutische und diagnostische Maßnahmen, gerade bei Kleinkindern, sehr zurückhaltend durchgeführt wurden. Bei einem Drittel aller schädel-hirn-traumatisierten Kinder wurde kein Monitoring durchgeführt und nur bei jedem zweiten Kind erfolgte eine Messung der Oxygenierung. Einen intravenösen Zugang erhielt nur jedes zweite Kind, was einerseits durch die hohe Anzahl leichter Schädel-Hirn-Traumen (78,7%) gerecht fertigt werden kann, andererseits wurden hauptsächlich ältere Kinder mit einem intravenösen Zugang versorgt (67,4%). Diese Zurückhaltung bei Kleinkindern zeigt sich auch bei der Sauerstoffgabe (5,6%), der Intubation (0,7%), der speziellen Lagerung, der Reposition und der Medikation (22,6%) insbesondere im Bereich der Schmerztherapie (1,6%). Im Rahmen der notärztlichen Versorgung wurden nur 40,1 Prozent der Ersthelfermaßnahmen als suffizient angesehen. Eine Verbesserung des Zustandes des traumatisierten Kindes bei der Klinikübergabe wurde nur in 14,8 Prozent erreicht. Schlussfolgernd ist eine suffiziente notärztliche Versorgung eine zwingende Vorraussetzung für die Verbesserung des Outcomes beim kindlichen Schädel-Hirn-Trauma, welche durch gezielte Maßnahmen, wie zum Beispiel entsprechende Weiterund Fortbildungen speziell für den pädiatrischen Traumapatienten und das pädiatrische Schädel-Hirn-Trauma optimiert werde können und müssen.
In dieser retrospektiven Studie untersuchte ich, ob das profibrotische Zytokin Transforming Growth Faktor beta (TGF Beta) 1 in der Bronchoalveolaeren Lavage Fluessigkeit (BALF) und im Serum von Patienten mit Interstitiellen Lungenkrankheiten (ILD) messbar ist. Ich fokussierte mich auf 61 Sarkoidose Patienten, die radiologisch dem Typ I und dem Typ II/III zugeordnet wurden, sowie 38 Patienten mit idiopathischer pulmonaler Fibrose (IPF) und 22 Kontrollen. Beim Vergleich der Serum TGF Beta 1 Werte ergaben sich keine Unterschiede zwischen den Diagnosegruppen. Bei der Auswertung der TGF Beta 1 aus der BALF zeigten sich indessen, dass in weniger fibrotischen Erkrankungen wie der Kontrollgruppe und der Sarkoidose Typ I signifikant niedrigere TGF Beta 1 Werte vorhanden waren als bei stärker fibrotischen Erkrankungen wie IPF und Sarkoidose Typ II/III. TGF Beta 1 scheint einen fibrotischen Phänotyp zu charakterisieren. Die TGF Beta 1 Werte in der BALF und im Serum korrelierten nicht signifikant mit der Lungenfunktion der Patienten. Die komplexe Wirkungsweise von TGF Beta 1 bei fibrosierenden Vorgängen wurde durch eine positive Korrelation zu B-Lymphozyten und polymorphkernigen neutrophilen Granulozyten, und eine negative Korrelation zu T-Lymphozyten, T-Helferzellen und Makrophagen deutlich. Das Zytokin TGF Beta 1 ist in der BALF von fibrosierenden Lungenerkrankungen erhoeht und eignet sich moeglicherweise gut als Angriffspunkt für antifibrotische Therapie.
Neue Indenyl-Ruthenium-Thioaldehyd-Komplexe wurden in einer fünfstufigen Synthese ausgehend von Ruthenium-(III)-chlorid erhalten. Die Thioaldehyd-Komplexe und alle Zwischenprodukte wurden NMR-spektroskopisch sowie kristallographisch untersucht und charakterisiert. Die neuartigen Verbindungen wurden auf ihre Reaktivität in Hetero-Diels-Alder-Reaktionen und nucleophilen Additionen hin untersucht.
In dieser Arbeit wurde der lichtinduzierte Ladungstransfer in Nanokontakten untersucht. Dabei wurden sowohl Tunnel- als auch Molekülkontakte eingesetzt. Zur Präparation der Tunnelkontakte standen zwei verschiedene Methoden zur Verfügung: mechanisch kontrollierte Bruchkontakte und elektromigrierte Nanokontakte. Die Bruchkontakttechnik bietet die Möglichkeit, den Abstand der Elektroden mit Sub-AA-Genauigkeit zu verändern, während die elektromigrierten Kontakte einen durch die Präparationsbedingungen fest vorgegebenen Abstand haben. Bei den hier untersuchten Molekülen handelt es sich um Dithiole, die über eine Schwefel-Gold-Bindung an die Elektroden gebunden sind. Die Beleuchtung erfolgte im Fall der Bruchkontakte mit ultrakurzen Laserpulsen bei 800 nm und durch Frequenzverdopplung bei 400 nm. Durch Fokussierung auf einen Radius von ca. 100 mum wurden Spitzenintensitäten von 10^7 Wcm^-2 (800 nm) bzw. 10^6 Wcm^-2 (400 nm) erreicht. Die Bruchkontakte (Tunnel- und Molekülkontakte) waren bis zu den auftretenden Maximalintensitäten von 10^7 Wcm^-2 stabil. Für alle untersuchten Tunnelkontakte konnte eine lichtinduzierte Stromkomponente von bis zu 1 nA nachgewiesen werden. Sie ist proportional zum jeweils fließenden mittleren DC-Strom und beträgt typischerweise einige Prozent davon. Dieser Strom wurde auf die thermische Ausdehnung der Elektroden auf Grund der dort durch Absorption deponierten Lichtenergie zurückgeführt. Aus der relativen Größe des lichtinduzierten Signals und einem Wert der Austrittsarbeit von Gold von ca. 4,7 eV ergibt sich eine Expansion jeder Elektrode um etwa 1 pm. Dies ist in guter Überinstimmung mit einem einfachen thermischen Modell der freitragenden Elektroden. Bei einigen Kontakten wurde noch eine weitere lichtinduzierte Stromkomponente in der Größenordnung einiger pA gefunden, die nicht von der angelegten Biasspannung abhängt, aber linear mit der Laserleistung zunimmt. Ein Modell, das diese Befunde erklärt, geht von einer asymmetrischen Anregung in den beiden Elektroden aus. Somit ergibt sich ein Nettostrom angeregter Elektronen in eine Richtung. Die dazugehörige gemessene Quanteneffizienz liegt nahe bei 1, was ein Indiz auf einen Beitrag von sekundären heißen Elektronen zum Strom ist. Auch bei den Molekülkontakten konnte eine lichtinduzierte Stromkomponente identifiziert werden, die linear von der Laserintensität abhängt. Sie wird, ähnlich wie im Fall der Tunnelkontakte, der thermisch verursachten Expansion der Elektroden zugeschrieben, allerdings ließ sich der genaue Prozess bisher noch nicht erklären. Es ist anzunehmen, dass die Zunahme der Elektrodenlänge durch eine Umordnung auf atomarer Längenskala in der vordersten Spitze der Goldelektrode kompensiert wird, da dies der duktilste Bereich des gesamten Kontakts ist. Der genaue Prozess konnte jedoch noch nicht geklärt werden. Messungen, die den Elektrodenabstand um einige AA veränderten, lieferten weitere Indizien für die Komplexität der Molekülkontakte. So trat in manchen Fällen eine starke Korrelation zwischen Veränderungen des mittleren DC-Stroms und des lichtinduzierten Signals auf, was auf einen einzelnen Transportpfad für beide Signale hindeutet. Andererseits veränderten sich die beiden Ströme teilweise aber auch unabhängig voneinander, was nur durch mehrere parallele Transportkanäle im Kontakt erklärt werden kann. Zusätzlich zum thermisch verursachten lichtinduzierten Signal wurden, wie im Fall der Tunnelkontakte, biasspannungsunabhängige Ströme identifiziert. Sie sind in der gleichen Größenordnung wie in Tunnelkontakten und werden somit der gleichen Ursache zugeschrieben, nämlich einer asymmetrischen Anregung in den Metallelektroden, die zu einem Nettostrom in einer Richtung führt. Im zweiten Teil der Arbeit wurden elektromigrierte Tunnelkontakte untersucht. Da diese Kontakte einen sehr großen Elektrodenabstand in der Größenordnung von 30 nm aufwiesen, konnte nur bei Kombination von einer Biasspannung von mehreren Volt mit Femtosekundenbeleuchtung ein Strom im Bereich von 100 fA detektiert werden. Durch Verbesserung der Fokussierung im Vergleich zu den Experimenten an den Bruchkontakten wurden Spitzenintensitäten von 10^11 Wcm^-2 erreicht. Die lichtinduzierten Tunnelströme zeigen eine quadratische Intensitätsabhängigkeit, was einem Zwei-Photonen-Prozess entspricht, sowie eine ebenfalls nichtlineare Spannungsabhängigkeit. Zur Beschreibung der Daten wurde das Modell einer Multiphotonen-Photofeldemission verwendet, das auf der Fowler-Nordheim-Formel für Feldemission basiert. Durch geeignete Wahl der Modellparameter (Elektrodenabstand, Krümmungsradius der Elektrodenspitze und Barrierenhöhe im Tunnelkontakt) war es möglich, die Spannungsabhängigkeit des lichtinduzierten Signals zu reproduzieren.
In der vorliegenden klinischen Studie untersuchten wir die diagnostische Genauigkeit zweier nicht invasiver Verfahren, nämlich des Nachweises der nativen und kontrastmittelverstärkten Stressechokardiographie sowie der Myokardszintigraphie bei visuell als mittelgradig eingeschätzten Koronarstenosen. Eingeschlossen wurden 48 Patienten mit einer angiographisch nachgewiesenen 50- 75% Lumenreduktion eines Herzkranzgefäßes. Die Untersuchungen wurden simultan mittels pharmakologischer Belastung (Dobutamin) durchgeführt und die Ergebnisse miteinander verglichen. Als Referenzmethode diente die Druckdrahtmessung, welche eine Objektivierung der hämodynamischen Relevanz besonders mittelgradiger Koronarstenosen durch die Ermittlung der fraktionellen Flussreserve als Quotienten aus post- und prästenotischem Druck direkt im betroffenen Koronargefäß ermöglicht. Der Schwerpunkt dieser Arbeit lag in der Analyse der Beurteilbarkeit und diagnostischen Wertigkeit von Dobutamin- Stressechokardiogrammen vor und nach Applikation von Kontrastmitteln der 2. Generation (Optison® bzw. Sonovue®). Die Interpretation aller Echokardiogramme erfolgte gemäß dem 16 Segmentmodell der American Society of Echocardiography. Die Endokarddelineation wurde sowohl in Ruhe als auch unter Belastung bewertet, wobei eine signifikante Verbesserung nach Injektion des Kontrastmittels erreicht wurde. Der Index steigerte sich insbesondere in den apikalen, anterioren und lateralen Segmenten, was für die klinische Praxis vor allem eine Verbesserung der Beurteilung der hämodynamischen Relevanz von Stenosen des Versorgungsgebietes von RIVA und RCX bedeutet. Die Segmente des RCA-Versorgungsgebietes waren bereits in der nativen Bildgebung ausreichend beurteilbar. Die Stressechokardiogramme wurden bezüglich der Wandbewegungsstörungen von zwei unabhängigen und erfahrenen Untersuchern ohne Kenntnis der Ergebnisse der anderen Ischämietests bzw. des Ergebnisses der Koronarangiographie und der Bestimmung der fraktionellen Flussreserve beurteilt. Die Nativuntersuchungen wurden gemäß den standardisierten Richtlinien von Hoffmann et al. interpretiert. Für die Bewertung der kontrastverstärkten Stressechokardiogramme wurde, sich an den Ergebnissen der Druckdrahtmessung orientierend, ein optimales Bewertungsmodell gesucht. Die größte diagnostische Genauigkeit ergab sich, wenn neu induzierte, gleich bleibende oder zunehmende Wandbewegungsstörungen in mindestens 2 direkt aneinander angrenzenden Segmenten als pathologisch gewertet wurde. Bei der Myokardszintigraphie wurden alle neuen und unter Belastung zunehmenden Defekte als pathologisch bewertet. Persistierende Defekte und Inhomogenitäten galten hingegen als nicht pathologisch. Die perfusionsszintigraphische Untersuchung errreichte mit 92% Sensitivität den höchsten Wert, jedoch mit einer relativ geringen Spezifität von 60% und einer diagnostischen Genauigkeit von 69%. Die Myokardszintigraphie zeigte sich bezüglich der Sensitivität der Stressechokardiographie überlegen, was zu einem Vorteil bei der Erkennung einer koronaren Herzerkrankung führt. Nachteilig ist die große Rate an falsch positiven Befunden. Die Perfusionsszintigraphie zeigte somit im Vergleich zur Stressechokardiographie an diesem Kollektiv eine deutlich niedrigere diagnostische Genauigkeit (69% vs. 78%). Die vorliegende Studie zeigt, dass die Kontraststressechokardiographie als nichtinvasive Untersuchungsmethode bei der Diagnose der hämodynamischen Relevanz mittelgradiger Stenosen eine bedeutende Rolle spielt, da sie die nichtinvasive Beurteilung der funktionellen Auswirkung einer Koronarstenose gegenüber der nativen Untersuchung verbessert. Der limitierende Faktor dieser Arbeit ist die nur begrenzte Anzahl der Studienteilnehmer. Es bedarf weiterer Untersuchungsreihen an größeren Studienpopulationen, um die verschiedenen Beurteilungsmodelle für die Kontrastmitteluntersuchung zu bestätigen und im klinischen Alltag zu etablieren.
Der Piperidin-Heterozyklus kann als wichtiger, multifunktionaler Arzneistoffbaustein angesehen werden, da eine große Anzahl derzeit eingesetzter Arzneistoffe den Piperidin-Derivaten zuzuordnen ist. Dabei kommen diese Substanzen bei einer Vielzahl verschiedenster Indikationen zum Einsatz. Aus diesem Grund wurden im Zuge dieser Arbeit ebenfalls Piperidin-Derivate synthetisiert, und zwar zum einen 2,6-Diaryl-4-oxo-piperidin-3,5-dicarbonsäurediester und 2,6-Diaryl-4-oxo-piperidin-3-carbonsäuremethylester, die auf ihre antiproliferativen Eigenschaften an Protozoen untersucht werden sollten, und zum anderen Spiropiperidinderivate, die als Liganden des Opioidrezeptors ORL1 synthetisiert worden sind. Die synthetisierten Spiropiperidin-Derivate basieren auf der Leitverbindung Ro 64-6198, einem selektiven und hochaffinen Agonisten am ORL1-Rezeptor, welcher als viertes Mitglied der Opioidrezeptor-Familie zugeordnet wurde. Die bisherigen pharmakologischen Untersuchungen konnten ein breites Wirkprofil seines endogenen Liganden Nociceptin aufdecken. Da jedoch aus der Literatur gerade im Bereich der Schmerzmodulation teilweise kontroverse Ergebnisse vorliegen und nur wenig über die Wirkmechanismen bekannt ist, ist die Synthese selektiver Agonisten und Antagonisten notwendig. Ziel dieser Arbeit war es, Derivate der Leitverbindung zu synthetisieren. Die wesentlichste Änderung stellte die Substitution des Piperidin-Grundgerüstes durch Alkylseitenketten dar. Die pharmakologischen Untersuchungen am ORL1-Rezeptor sind jedoch bislang noch nicht abgeschlossen. Unter den Infektionskrankheiten stellt vor allem Malaria eine große Belastung für die hauptsächlich in tropischen Gebieten lebende Bevölkerung dar. Das gleiche gilt für Trypanosomeninfektionen (afrikanische Schlafkrankheit und Chagas-Erkrankung). Das Hauptproblem in der Therapie dieser Infektionen besteht in der zunehmenden Resistenzbildung der Erreger gegenüber den derzeit eingesetzten Arzneistoffen. Die Aufklärung des Polyaminstoffwechsels von Protozoen bietet einen neuen Ansatzpunkt, denn die Unterbrechung dieses Metabolismus durch gezielte Hemmung der beteiligten Enzyme kann die Vermehrung der Protozoen verhindern. Polyamine wie Putrescin, Spermin und Spermidin spielen bei der Zellteilung und -proliferation von Eukaryonten eine maßgebliche Rolle. Gleiches gilt für den durch Metabolisierung des Spermidins aktivierten “eukaryotic initiaton factor“ (eIF5A). Dessen Aktivierung verläuft über die beiden Enzyme Deoxyhypusinsynthase (DHS) und Deoxyhypusin-hydroxylase (DHH). Für die Pflanzenaminosäure L-Mimosin und das Fungizid Ciclopirox ist an Plasmodien bereits eine inhibitorische Wirkung der Deoxyhypusinhydroxylase in vitro und damit verbunden die Hemmung des Plasmodienwachstums nachgewiesen. Beide entfalten ihre Wirkung über die Chelatisierung des im Enzym vorliegenden Metall-Ions Fe(II)/Fe(III). Da nur L-Mimosin in vivo eine inhibitorische Aktivität zeigt, wurde dieses als Leitstruktur für die zu synthetisierenden 2,6-Diaryl-4-oxo-piperidin-3,5-dicarbonsäurediester und 2,6-Diaryl-4-oxo-piperidin-3-carbonsäuremethylester herangezogen. Im Zuge dieser Arbeit konnten diverse Derivate beider Verbindungstypen synthetisiert werden, deren inhibitorische Aktivität in vitro an Plasmodium falciparum und Trypanosoma brucei brucei und deren Zytotoxizität an Makrophagen getestet wurden. Die Synthese erfolgte in beiden Fällen über eine Mannichreaktion. Die IC50-Werte dieser an Trypanosoma brucei brucei untersuchten Verbindungen liegen im Bereich der Aktivität der derzeit bei Trypanosomeninfektionen eingesetzten Arzneistoffe Eflornithin-HCl und Nifurtimox für die Verbindungen 10a-10n bzw. Suramin-Na und Nifurtimox für 11a-11d. Somit stellen die Monoester-Verbindungen die potentere Substanzklasse dar. Die an Plasmodium falciparum getesteten und als inhibitorisch aktiv identifizierten 2,6-Diaryl-4-oxo-piperidin-3,5-dicarbonsäurediestern sind die Derivate 10h-10k. Unter den 2,6-Diaryl-4-oxo-piperidin-3-carbonsäuremethylestern konnte 11c als aktive Verbindung identifiziert werden. Diese Monoester-Verbindung weist im Vergleich zu den aktiven Diester-Derivaten eine 10-fach höhere Potenz auf. Daher ist anzunehmen, dass die Monoester-Derivate auch an Plasmodien die aktivere Substanzklasse darstellen. Die Verbindungen 10h-10k wurden wegen ihrer guten In-vitro-Aktivität an Plasmodium falciparum weiter untersucht. Allerdings konnte in den In-vivo-Versuchen an Plasmodium berghei-infizierten Mäusen keine Hemmung der Parasitämie festgestellt werden.
Ziel der hier vorgelegten Studie ist es, den Zusammenhang der Häufigkeit von Verletzungen im Marathonlaufsport mit Laufverhalten, Trainingsgestaltung, körperlichen Vorerkrankungen sowie verwendeten Hilfsmitteln zu analysieren. Dabei wurde insbesondere untersucht, in wie weit ältere oder jüngere Läufer betroffen sind. Die Studie wurde mit 1203 Teilnehmern des Würzburg Marathon 2003 im Alter von 12 bis 80 Jahre über eine Fragebogenaktion durchgeführt. Es zeigte sich, dass ältere Läufer über fast die doppelte Anzahl an Jahren der Lauferfahrung verfügen. Sie betreiben den Laufsport vorrangig aus gesundheitlicher Motivation heraus, während die jüngeren Läufer eher den Wettkampf als Ansporn für ihren Sport sehen. In der Gestaltung und Aufteilung des Trainings in regenerative und intensive Einheiten bestehen nur minimale Unterschiede zwischen den unter und ab 40-Jährigen. Nur wenige Läufer litten an klassischen Grunderkrankungen von Wirbelsäulen und Gelenken. Unter diesen ließ sich nur für Arthrosepatienten eine erhöhte Verletzungshäufigkeit feststellen. Achs- und Fußfehlstellungen oder Voroperationen scheinen ohne Einfluss. Die häufigsten laufbedingten Beschwerden betrafen den Kniebereich, auffällig oft wurden außerdem Achillessehnenreizung, Verletzung der Zehennägel und Rückenschmerzen genannt. Insgesamt litt eine signifikant größere Anzahl der jüngeren Läufer unter Verletzungen. Entweder tauchen verletzungsanfällige Sportler in der älteren Gruppe nicht mehr auf oder die gesundheitsorientierte Grundeinstellung der älteren Läufer wirkt sich verletzungsprotektiv aus. Die Wahl des Schuhmaterials erhöhte bei Trägern von Motion-Control-Schuhen und von Lightweight-Trainern in allen Altersgruppen die Verletzungs-wahrscheinlichkeit deutlich. Die Verwendung von Einlagen oder Bandagen schien weder positive noch negative Auswirkungen auf Verletzungen zum haben.
Das Spurenelement Selen ist in den letzten Jahren in den Mittelpunkt klinischen Interesses gerückt. Diverse Krankheiten lassen sich mit einem Selenmangel in Verbindung bringen. In einigen Studien wird durch Selenzufuhr eine Senkung der Tumorinzidenz beobachtet und in der Intensivmedizin wird Natriumselenit zur Senkung der Mortalität bei akuter Pankreatitis oder bei der SIRS/ Sepsis verwendet. Um den Selenstatus von Patienten zu erfassen, wird in der Klinik die Routinemethodik der Atomabsorptionsspektrometrie mit Serumproben durchgeführt. In den Untersuchungen von Christina N. Stober [29] wird allerdings gezeigt, dass die Methode der Spektrofluorimetrie sehr gut mit diesem Verfahren konkurrieren kann und in einer optimierten Durchführung sogar einfacher und kostengünstiger ist. Diese optimierte Methode der Spektrofluorimetrie, die auf der Grundlage der Arbeit von Koh und Benson [27] entstand, wurde in der hier vorliegenden Promotionsarbeit auf die Anwendbarkeit mit Urinproben untersucht; In Ausführung eines Pilotprojektes wurde in dieser Arbeit der Selengehalt von 100 Kinderurinproben in Dreifachbestimmung untersucht. Einer der ersten Schritte war die Bestimmung der unteren Nachweisgrenze für Selenwerte in Urinproben. Mittels des sogenannten Inter-Assays, bei dem die Selenkonzentration derselben Urinproben an mehreren Tagen gemessen wur-den, wurde als untere Nachweisgrenze ein Wert der Selenkonzentration von 7,5 µg/l festgestellt. Selenkonzentrationen, die unter dieser Nachweisgrenze lagen, konnten mit der optimierten Analysemethode der Spektrofluorimetrie nicht präzise und reproduzierbar ermittelt werden. Bei der Mehrzahl der untersuchten Urine lag der Selengehalt über dieser unteren Nachweisgrenze von 7,5 µg/l, bewegte sich also in einem gut detektierbaren Messbereich. Nur bei drei Urinproben lag die Selenkonzentration unterhalb der Nachweisgrenze, bei allen restlichen Urinproben konnte der Selengehalt präzise und reproduzierbar mit der optimierten Methode erfasst werden. In 57 Prozent dieser Fälle bewegten sich die Messergebnisse im Wertebereich von 20 bis 35 µg/l. Aufgrund dieser Ergebnisse konnte nachgewiesen werden, dass die optimierte Methode der Spektrofluorimetrie zur genauen Selenbestimmung in Urinproben geeignet ist. Der Hauptaspekt der Arbeit, die Anwendbarkeit des optimierten Analyseverfahrens auf Urinproben, wurde durch entsprechende Versuchsansätze auch statistisch untersucht. Um die optimierte Analysemethode für die Anwendung auf Urinproben zu validieren, wurden zunächst standardisierte externe Referenz-Urine gemessen, dann verschiedene organische Verbindungen auf ihren Selengehalt untersucht und schließlich überprüft, ob Störsubstanzen im Urin die Messergebnisse verfälschen. Im 1. Schritt wurden standardisierte Referenzsubstanzen reproduzierbar und mit statistisch definierter Richtigkeit vermessen. Damit wurden immanente systemische Fehler bei der Methodik ausgeschlossen. Aus den organischen Verbindungen Selenocystein und Selenomethionin konnte das Selen spektrofluorimetrisch zu beinahe 100% wiedergefunden werden. Da im Urin selenhaltige Aminosäuren wie Selenomethionin ausgeschieden werden, ist es von großer Wichtigkeit, dass das Messverfahren dieses in Bindung vorliegende Selen richtig erfasst. Die Richtigkeit der optimierten Methode der Spektrofluorimetrie bei der Messung der Selenkonzentration in Urinproben konnte somit nachgewiesen werden. In einem weiteren Versuchsansatz wurden die häufigsten Ionen im Urin, nämlich Kalium, Natrium und Phosphat, auf ihren möglichen Störeinfluss auf die Selenmessung hin untersucht. Albumin, das ebenfalls im Urin erscheint, wurde ebenfalls dieser Fragestellung unterzogen. In den mit den diversen Salzen ver-setzten Urinproben konnten bei der Selenmessung kein Störeinfluss beobachtet werden. Die Selenkonzentration der Urinproben mit dem zugesetzten Protein nahm entsprechend der Albuminmengen linear zu. Diese Beobachtung ließ sich direkt auf den im Albumin vorhandenen Selengehalt zurückführen. Damit war ein Störeinfluss des Albumins bei der Selenmessung ebenfalls ausgeschlossen. Neben der Untersuchung der Anwendbarkeit der optimierten Methode der Spektrofluorimetrie auf Urinproben, der Hauptaufgabenstellung dieser Promotionsarbeit, wurde auch - als Nebenaspekt - ein epidemiologischer Ansatz verfolgt: Um die regionale Selenversorgung in Franken zu untersuchen, wurden 100 Kinder-Urine aus einem Würzburger Gymnasium herangezogen. Aus den Messungen ließ sich für die Region Franken der Mittelwert 29,3 und die Stan-dardabweichung +/- 1,2 µg/l bei einem 95% Konfidenzintervall von 27,8 bis 30,8 µg/l für die Selenkonzentration in Urin angeben. Um aus diesem Mittelwert eine epidemiologisch fundierte Aussage über die Selenversorgung in Franken abzuleiten, war einerseits dieses Pilotprojekt mit 100 Proben noch zu klein, andererseits ist keine verbindliche untere Grenze für eine ausreichende Selenkonzentration im Urin bekannt. Über einen Selenmangel läßt sich bei fehlenden Vergleichsdaten kaum eine Aussage treffen. Standardwerte für den Selengehalt im Urin, die einen Selenmangel anzeigen würden, sind nicht bekannt. Nimmt man die Daten einer Untersuchung mit gesunden Kindern in Deutschland aus dem Jahre 1997 zum Vergleich, liegen die Messergebnisse dieser Arbeit im Durchschnitt etwas höher. Damit ist für die Region Franken eine bessere Selenversorgung zumindest im bundesweiten Vergleich gegeben. Eine Gruppe der Kinder wies eine auffällig höhere Selenversorgung auf. Dies könnte auf eine bessere Selenversorgung aufgrund hochwertigerer und ausgewogener Ernährung hinweisen. Vielleicht hatten diese Probanden aber nur unmittelbar vor der Urinabgabe selenhaltige Nahrung zu sich genommen. Die Jodkonzentrationen aus den vorliegenden pädiatrischen Urinproben waren aus einer früheren Studie bekannt. Beim Vergleich der Selen- mit den Jod-Daten war eine Korrelation erkennbar, jedoch lag der Wert des Korrelationskoeffizienten unter 0,8 und war damit für eine fundiere Aussage statistisch unzureichend. Nur ein einziger Proband fiel bei einer mittleren Selenkonzentration durch eine auffällig hohe Jodkonzentration auf. Dies könnte man durch eine Jod-Supplementation dieses Schülers erklären. Die Frage, ob Selen im Urin aussagekräftig für den gesamten Selenhaushalt des Körpers ist, muss weitergehend untersucht werden. In der Fachliteratur wird der Selengesamtstatus oft mit den Serumwerten veranschaulicht. Unklar ist, ob Selen entsprechend der Höhe im Blut auch im Urin erscheint. Hierzu wurde ein Versuchsansatz in beschränktem Umfang mit 13 Probanden durchgeführt; es wurden die Selenkonzentrationen im Urin und im Serum der Probanden miteinander verglichen. Ein signifikanter Zusammenhang war jedoch nicht ersichtlich. Diese Schlussfolgerung ist aufgrund der geringen Probenzahl allerdings nicht ausreichend fundiert und bedarf eines umfangreicheren Experimentes. In einer groß angelegten Untersuchung wird bei Combs et al. [60] eine positive Korrelation zwischen der Selenzufuhr und der Ausscheidung im Urin beschrieben. Allerdings wurden nicht die Selenwerte im Blut und Urin miteinander verglichen. So könnte das aufgenommene Selen auch zunächst in die organischen Selenspeicher gelangen und demzufolge nur das überflüssige Selen im Harn erscheinen. Für weitere Experimente in diese Richtung ist die Selenmessung im 24-Stunden-Urin und in mehreren, über den Tag hinweg gewonnenen Blutproben zu empfehlen, da Messungen im Blut und Urin sonst nur Momentanaufnahmen darstellen. Die Hauptmotivation dieser Promotionsarbeit war der Nachweis, dass die optimierte Methode der Spektrofluorimetrie zur genauen Messung des Selengehaltes in Urinproben geeignet ist. Da von Kindern leichter Urin als Blut abgenommen werden kann, ist eine solche Selenmessung in Urin generell von Vorteil. Mit diesem Nachweis ist die Voraussetzung geschaffen, weitergehende epidemiologische Untersuchungen durchzuführen. Im Ausblick auf zukünftige epidemiologische Untersuchungen könnten die Proben mit wenig Aufwand gewonnen werden und es wären auch mehr Probanden zur Teilnahme bereit. Da die wichtige Frage nach der Aussagefähigkeit der Selenkonzentration im Urin in Bezug zum Selen-Gesamtkörperstatus in dieser Arbeit nicht hinreichend geklärt werden konnte, müssen zunächst weitergehende einschlägige Untersuchungen zu dieser wichtigen Fragestellung durchgeführt werden.
Ziel dieser Arbeit war es, retrospektiv die Effektivität und Nebenwirkungen einer kombinierten Therapie aus Dapson, oralem Methylprednisolon und topischem Clobetasolpropionat bei Patienten mit einem bullösen Pemphigoid auszuwerten. Der Einsatz von Dapson erfolgte hierbei primär mit dem Ziel, die zur Behandlung des bullösen Pemphigoids notwendige Steroiddosis möglichst schnell senken zu können und so steroidtypische Nebenwirkungen soweit möglich zu vermeiden. Wir konnten zeigen, dass Dapson in Kombination mit systemischen und topischen Kortikosteroiden eine relativ sichere und wirksame Behandlungsstrategie zur Therapie des bullösen Pemphigoids darstellt.
Der Kontakt humaner T-Zellen mit dem MV Glykoproteinkomplex interferiert mit der CD3/CD28 stimulierten Aktivierung von PI3/Akt-Kinase Signalwegen. Damit verbunden ist der ineffiziente Transport PH-Domänen-enthaltender Proteine in Membran-rafts, wie der Akt-Kinase und Vav, den Guaninnukleotid-Austauschfaktor von Rho GTPasen. Es konnte gezeigt werden, dass infolge des MV-Kontaktes die CD3/CD28 stimulierte Aktivität der Rho GTPasen Cdc42 und Rac1 inhibiert ist. Dagegen war in MV-behandelten Zellen eine leichte RhoA Aktivierung festzustellen. Rho GTPasen spielen eine kritische Rolle in der Regulation von Zytoskelettorganisation von T-Lymphozyten. Übereinstimmend damit wurde gezeigt, dass der Kontakt mit MV die CD3/CD28 costimulierte Aktivierung und Polymerisation des F-Aktins inhibiert. Damit verbunden ist die reduzierte Fähigkeit MV-behandelter T-Zellen auf Fibronektin- und mit CD3/CD28 Antikörpern-beschichteten Objektträgern zu polarisieren. Die Ausbildung F-Aktin-getriebener morphologischer Veränderungen, wie Filopodien, Lamellipodien und Uropodien, ist drastisch reduziert. Rasterelektronenmikroskopische Auf-nahmen zeigten in nicht-stimulierten und CD3/CD28 costimulierten MV-behandelten T-Zellen einen nahezu kompletten Verlust an Mikrovilli und Lamellipodien. Die Bindung von MV induziert die Dephosphorylierung des F-Aktin–bindenden Proteins Cofilin und der ERM-Proteine. Es konnte demonstriert werden, dass der MV-Kontakt die Ausbildung einer reifen immunologischen Synapse stört. Trotz der morphologischen Veränderungen konjugieren MV-behandelte T-Zellen mit DCs. Die Anzahl MV-behandelter T-Zellen, die mit DCs inter-agieren, ist vergleichbar mit der mock-behandelter T-Zellen. Allerdings zeigt die 3-dimensionale Rekonstruktion der DC/T-Zell-Kontaktzone, dass in MV-behandelten T-Zellen die zentrale Akkumulation und Clusterbildung des CD3-Moleküls gestört ist und keine monozentrische Synapse ausbildet wird. Desweiteren erfolgt die Relokalisation des MTOC in T-Zellen in Richtung der DC unvollständig. Zusammenfassend kann gesagt werden, dass der MV Glykoproteinkomplex mit essentiellen Schritten einer erfolgreichen T-Zell-Aktivierung während der APC/T-Zell-Interaktion interferiert.
Auf Grund der demografischen Entwicklung nimmt die Bedeutung der Altersmedizin und mit ihr diejenige der geriatrischen Rehabilitation zu. Durch gesetzliche Vorgaben und klinische Überlegungen soll die teilstationäre Behandlung in Zukunft einen größeren Stellenwert bekommen. Vor dem Hintergrund des zunehmenden Kostendrucks werden in dieser Studie prognostische Faktoren für den funktionellen Rehabilitationserfolg (Pflegebedürftigkeit) und die Aufenthaltsdauer bei geriatrischen Tagesklinikpatienten mit den Diagnosen Apoplex und Fraktur untersucht. Mit der multiplen Regressionsanalyse konnte ein Vorhersagewert für den Barthel-Index bei Entlassung für die Diagnosegruppe Apoplex durch den Barthel-Index bei Aufnahme und das geriatrische Screening nach Lachs ermittelt werden; außerdem für die Diagnosegruppe Fraktur durch den Barthel-Index bei Aufnahme und den Motilitätstest nach Tinetti.
Die Na+,K+-ATPase ist das wichtigste Na+ und K+ transportierende integrale Membranprotein des menschlichen Körpers. Es ist verantwortlich für die Ausbildung eines transmembranären Na+ und K+ Gradienten und die Aufrechterhaltung des Membranpotentials, das für die osmotische Stabilität der Zellen, Erregbarkeit von Nerven- und Muskelzellen und diverse Transportvorgänge unerlässlich ist. Die Beschränkung der Na+,K+-ATPase auf die basolateralen Zellwandabschnitte, ermöglichen den gerichteten Transport von NaCl und Wasser durch Epithelien von Darm und Niere. Die polare Verteilung der Na+,K+-ATPase scheint durch die Bindung über Ankyrin an das Spektrinzytoskelett zustande zu kommen. Außer mit Ankyrin konnte eine Assoziation der renalen Na+,K+-ATPase mit Aktin und zwei bis dahin unbekannten Proteinen Pasin 1 und 2 nachgewiesen werden. Ziel dieser Arbeit war es, zu untersuchen, ob es sich bei dem als Pasin 2 benannten Protein um Moesin, ein Mitglied der FERM Familie (Protein 4.1, Ezrin, Radixin, Moesin) handelt. Diese Proteine fungieren als Verbindungselemente zwischen integralen Membranproteinen und dem Aktinzytoskelett. Pasin 2 wurde aus Schweinenieren isoliert und massenspektrometrisch sequenziert. Anschließend wurde die Sequenz mit der von Moesin verglichen und die Identität der beiden Proteine bestätigt. Aus Schweinenieren isoliertes Pasin 2 reagierte zudem im Immunoblot spezifisch mit anti-Moesin Antikörpern und zeigte in der Immunfluoreszenz eine Kolokalisation mit der Na+,K+-ATPase. Anschließend konnte in vitro durch Kosedimentation eine direkte Bindung von rekombinantem Moesin an die Na+,K+-ATPase nachgewiesen werden. Da sich die Bindungsstelle für andere Membranproteine auf dem aminoterminalen Anteil der ERM Proteine befindet, wurde untersucht, ob dies auch für die Na+,K+-ATPase zutrifft. Durch Bindungsstudien mit rekombinanten N-terminalen Moesin konnte dies bestätigt werden. Dies legt die Vermutung nahe, dass die renale Na+,K+-ATPase neben Ankyrin auch über Moesin mit dem Zytoskelett verbunden ist. Zusätzlich zeigte sich, dass die Bindung von Moesin an die Na+,K+-ATPase durch einen Antikörper gegen die große zytoplasmatische Domäne der Na+,K+-ATPase verhindert werden kann, was die Moesinbindung an dieser Domäne wahrscheinlich macht. Da sich sowohl die Bindungsstelle für Ankyrin als auch das aktive Zentrum des Enzyms auf dieser Domäne befinden, könnte die Moesinbindung sowohl Einfluss auf die Aktivität als auch auf die Ankyrinbindung der Na+,K+-ATPase ausüben, wie auch die Bindung des erythrozytären Anionenaustauschers (AE1) an Ankyrin durch das Protein 4.1 verändert werden kann.
Die vorliegende Studie vergleicht die beiden diagnostischen Verfahren PCT und TCD zur Erfassung von Vasospasmen bei aneurysmatischer SAB. Durch den Einsatz des PCT gewinnt man bei Patienten mit SAB wichtige zusنtzliche Informationen, die für die weitere Diagnostik und Therapieplanung auكerordentlich hilfreich sind. Im Einzelnen finden sich folgende Ergebnisse: 1. Das Perfusions-CT zeigt eine Sensitivitنt von 0,61, eine Spezifitنt von 0, 71 und einen prنdiktiven Wert des positiven Tests von 0,53. TTP hat eine hohe Sensitivitنt von 0,61; CBV ist hِchst spezifisch (Sp 0, 98). 2. Die TCD zeigt nur eine mنكige Sensitivitنt (0,48) und Spezifitنt (0,62). 3. Bei zusنtzlicher Durchführung der TCD zur PCT-Untersuchung steigt die Sensitivitنt auf 0,73 an, was sich jedoch auf Kosten der Spezifitنt (0,48) und des prنdiktiven Werts des positiven Tests (0,42) auswirkt. 4. Die TCD-Untersuchung detektiert trotz tنglicher Durchführung Vasospasmen nicht früher als die PCT-Untersuchung. Dies wurde mittels des Chiquadrattests (Chiquadrat von 0,46) verdeutlicht. 5. PCT ist ein praktikables Verfahren, das Anhalt für weitere diagnostische und therapeutische Maكnahmen gibt.
In dieser Studie wurden 56 Patienten mit Coxarthrose und 59 Patienten mit Gonarthrose, die sich jeweils einem totalendoprothetischen Gelenkersatz unterzogen, vor der Operation und nach einem Zeitraum von drei Monaten unter Verwendung des XSMFA-D-Fragebogens evaluiert. Bei der Auswertung der Fragebögen zeigte sich eine statistisch signifikante Verbesserung des Funktions- und des Beeinträchtigungsindex, welche jeweils bei den Coxarthrosepatienten deutlicher ausgeprägter war als bei den Gonarthrosepatienten. Bei den Patienten mit Coxarthrose und endoprothetischem Gelenkersatz verbesserte sich der Funktionsindex des XSMFA ebenso wie der Beeinträchtigungsindex. Die Funktionskapazität des FFbH-OH und auch der HHS-Gesamtscore verbesserten sich merklich. Auch die Daten des HHS zeigten im Arztteil eine Verbesserung, ebenso wie sämtliche WOMAC-Indizes sowie der WOMAC-Gesamtscore. Während sich die Gehgeschwindigkeit ebenfalls positiv entwickelte, verbesserten sich die Indizes des Arztbogens zu Gelenkschmerzen und Funktionseinschränkung merklich. Bei Patienten mit Gonarthrose waren ähnliche Änderungen nach der Operation zu verzeichnen. Auch für diese Gruppe zeigte sich in nahezu allen Parametern eine statistisch bedeutsame Verbesserung, die jedoch nicht so stark ausgeprägt war wie bei den Patienten mit Coxarthrose: Der Funktionsindex verbesserte sich ebenso wie der Beeinträchtigungsindex. Die Funktionskapazität des FFbH-OH zeigte eine deutliche Verbesserung. Deutlich rückläufige Werte im Sinne einer Verbesserung fanden sich im WOMAC-Schmerzscore. Die WOMAC-Indizes zur Steife und Funktion bildeten ebenfalls deutliche Besserungen ab. Auch der WOMAC-Gesamtscore verbesserte sich. Die Gehgeschwindigkeit reduzierte sich erwartungsgemäß. Bei der Kovarianzanalyse war der Scoreausgangswert der Parameter mit dem größten Einfluss auf das postoperative Ergebnis nach drei Monaten. Die p-Werte in Bezug zur Baseline (Scoreausgangswert) lagen bei allen Skalen der Fragebögen XSMFA-D, WOMAC und FFbH-OH durchweg in einem signifikanten Bereich. Andere Kofaktoren wie Alter, Geschlecht und Gelenk übten einen geringer ausgeprägten Einfluss aus. Für den Funktionsindex des XSMFA-D zeigte sich 3 Monate postoperativ ein tendenzieller Einfluss des Gelenkes, während für den Beeinträchtigungsindex ein signifikanter Einfluss nachgewiesen werden konnte. Auch bei der Funktionskapazität des FFbH-OH sowie beim Parameter WOMAC-Gesamtscore zeigte sich ein signifikanter Einfluss des Gelenkes. Drei Monate nach totalendoprothetischem Gelenkersatz können Patienten mit Coxarthrose eine höhere funktionelle Verbesserung erreichen als Patienten mit Gonarthrose. Analog zu anderen Studien und zur klinischen Erfahrung mit totalendoprothetisch versorgten Cox- und Gonarthrosepatienten konnte dies durch die statistische Auswertung der XSMFA-D Fragebögen bestätigt werden. Der XSMFA-D ist ein geeignetes Instrument zur Messung des patientenzentrierten Outcome. Er kann im klinischen Alltag oder als Instrument zur Qualitätssicherung uneingeschränkt empfohlen werden.
Die Fragestellung Diese Studie hat sowohl ein empirisches als auch religionspädagogisch-konzeptionelles Interesse. Auf der empirischen Ebene wird die Religiosität Jugendlicher in den Blick genommen. Dazu wird untersucht, wie Jugendliche Erfahrungen mit Religion sowie ihren persönlichen Glauben thematisieren. Besonderes Augenmerk wird auf die dabei verwendete Semantik gerichtet. Es wird untersucht, in welcher Beziehung diese zum Kontext christlicher Tradition steht (Prokopf 2000; Prokopf/Ziebertz 2000): 1) Wie thematisieren Jugendliche Religion und Glaube, welche Semantiken nutzen Sie dabei? 2) Sind diese Semantiken von Elementen christlicher Tradition geprägt? Religionspädagogisch-konzeptionell wird gefragt, ob das didaktische Prinzip der Korrelation gewinnbringend im Kontext heutigen RU angewandt werden kann. Sollte der religiöse Diskurs Jugendlicher nicht ausschließlich individuell gespeist, sondern auch von christlichen Traditionsbeständen geprägt sein, sind Entwürfe korrelativer Didaktik zu unterstützen, die Erfahrung und Tradition gleichermaßen konzeptuell aufnehmen. Die Fragen lauten: 1) Ist eine Konzeption von lebensweltbezogener Didaktik im Rahmen der Korrelationsdidaktik möglich, die anschlussfähig an den aktuellen Diskurs Jugendlicher über Religion mit dessen spezifischer Semantik ist, ohne sich dem Vorwurf des ‚Induktivismus’ (Abhängigkeit von der Lebenswelt Jugendlicher ohne eigenes theologisches Profil) auszusetzen? 2) Kann diese Didaktik so konzipiert werden, dass sie ein klares Profil hinsichtlich zu vermittelnder christlicher Traditionselemente beinhaltet, ohne sich dem Vorwurf des ‚Deduktionismus` (Ableitung von einem Traditionskanon) auszusetzen? Ergebnisse: Die Weiterentwicklung der Korrelationsdidaktik aus semiotischer Perspektive bewirkt, dass die in ihrem Namen geführte Beziehungshaftigkeit (co-relatio) wirklich eingelöst werden kann. Es geht um den Entwurf eines religionspädagogischen Konzeptes, welches aktuelle Erfahrung und Tradition in Bezug auf Religion in einem organischen Zusammenhang zu sehen vermag. Dieses Konzept muss korrelativ im strengen Sinne angelegt sein, so, wie es von der Korrelationstheologie Tillichs ausgehend bereits möglich gewesen wäre. Tradition und Erfahrung waren bei Tillich als einander wechselseitig bedingend zugeordnet. Korrelation galt es nach ihm daher auch nicht ‚herzustellen’, wie das immer wieder in der Korrelationsdidaktik vergeblich versucht worden ist, sondern die schon bestehenden Korrelationen zwischen Tradition und Erfahrung sollten ihm zufolge ‚aufgedeckt‘ werden (vgl. Tillich nach Ziebertz 1994, 72f). Aufgrund der dokumentierten Verwobenheit von Erfahrung und Tradition in religiösen Semantiken ist korrelativ auf einen Traditionsbegriff zu rekurrieren, der diese Verschränktheit repräsentiert.
Eine molekulare Fliegenfalle zur Erkennung von biologisch relevanten (poly)-anionischen Substraten
(2006)
Im Rahmen dieser Arbeit konnte ein multivalenter Rezeptor auf Basis von Guanidiniocarbonylpyrrolen zur Komplexierung von biologisch relevanten (poly)- anionischen Substraten wie Citrat, Malat und Tatrat dargestellt werden. Der Rezeptor bindet Citrat selbst in Gegenwart eines 1000fachen Überschusses an NaCl und einem 10fachen Überschuss an Bis-tris Puffer mit einer hohen Bindungskonstante von KAss = 86000 M-1 in Wasser. Wenn man Rezeptoren auf Metall- und Boronsäurebasis nicht berücksichtigt, handelt es sich nach meinem Wissen um den besten Citrat-Rezeptor, der in der Literatur bisher publiziert ist. Außerdem zeigt der Rezeptor mit einem Faktor von mindestens 8 eine hohe Selektivität für Citrat gegenüber anderen biologisch relevanten Dicarboxylaten wie Malat und Tatrat. Mithilfe von Bindungsstudien und Molecular Modeling Rechnungen konnte hergeleitet werden, welchen Einfluss die verschiedenen nicht-kovalenten Wechselwirkungen auf die Bindungskonstante haben. Dabei konnte gezeigt werden, dass Flexibilität, Hydroxy-Funktionen, pi-Stacking und Symmetrie bei den Substraten Einfluss auf die Bindungskonstanten zeigen, wobei vor allem die unpolaren Wechselwirkungen und die zusätzliche Hydroxy-Funktionen einen hohen Anteil an der Bindung zu haben scheinen. Neben der selektiven Erkennung von Citrat durch den Rezeptor konnte zusätzlich ein Sensorsystem mit Carboxyfluorescein auf Basis eines indicator displacement assays entwickelt werden, mit dem die Anwesenheit von Citrat im Gegensatz zu anderen Carboxylaten mit dem bloßen Auge (naked eye) erkannt werden kann. Neben den Polycarboxylaten zeigt der Rezeptor außerdem noch hohe Bindungskonstanten für polyanionische Zucker. So konnten z.B. für Glucophosphate mit UV-Spektroskopie Bindungskonstanten von KAss = ca. 20000 M-1 in dem sehr polaren Lösemittelgemisch 10 % DMSO/Wasser (pH = 4, Acetat-Puffer) gefunden werden.
Basierend auf dem Auslauftrichter nach DIN ISO 4324 wurde ein neuartiges Gerät zur Bestimmung der Fließeigenschaften von Schüttgütern entwickelt. Der modifizierte Auslauftrichter zerstört mit Hilfe eines speziellen Rührwerkzeuges ausflussverhindernde Schüttgutbrücken. Durch Charakterisierung des Ausflussverhaltens eines Modellschüttgutes (Aerosil 200/Maisstärke) konnten verschiedene Prozessparameter identifiziert werden, die eine Abhängigkeit von unterschiedlichen Fließeigenschaften des Modellschüttgutes aufweisen. Mit Hilfe des modifizierten Auslauftrichters wurden im weiteren Teil dieser Arbeit binäre Mischungen aus einem Fließregulierungsmittel und Maisstärke auf ihr Fließverhalten untersucht. Hierdurch konnte eine Aussage über das fließregulierende Potential der Nanomaterialien erhalten werden. Es zeigte sich, dass die Primärpartikelgröße, die Aggregatfestigkeit und der hydrophile/hydrophobe Charakter der jeweiligen Nanomaterialien einen entscheidenden Einfluss auf das fließregulierende Potential der Nanomaterialien besitzten.
ZIEL: Diese retrospektive Studie prüft die Ergebnisse und Trends verschiedener Operationstechniken in der morphologie- und funktionsgerechten Schilddrüsenchirurgie der Chirurgischen Klinik der Universität Würzburg. Des Weiteren wurde das „Würzburger Nachsorge-Schema nach Schilddrüsenoperationen“ WNS, ein von der Universitätsklinik für Nuklearmedizin der Universität Würzburg empirisch entwickeltes Schema, evaluiert. PATENTEN/METHODEN: 137 Patienten wurden untersucht, die in der Chirurgischen Klinik der Universität Würzburg an einer benignen Struma operiert wurden und deren Nachsorge an der Universitätsklinik für Nuklearmedizin der Universität Würzburg bzw. in 2 Nuklearmedizinischen Praxen stattfand. Folgende Resektionsverfahren wurden untereinander verglichen: singuläre Knotenenukleation, subtotale Resektion, Hemithyreoidektomie, atypische Resektion. Der Kalziumspiegel wurde über die o-Kesophthalein-Komplex-Methode bestimmt. Nach dem WNS werden Patienten 4 Wochen postoperativ erstmals sonographisch, szintigraphisch und laborchemisch untersucht, ohne davor Schilddrüsenhormone/ Jodid zu substituieren. 3 Therapiegruppen wurden festgelegt, wobei primär nach dem Restgewebe eingeteilt wird, dem eine entsprechende Stoffwechsellage zugeteilt ist. T3, T4 und Freies T4 wurde über einen RIA gemessen, die TSH-Bestimmung erfolgte mittels IRMA. Schilddrüsenvolumen prä- und postoperativ sowie Knoten wurden sonographisch ermittelt. Der Funktionszustand wurde mittels quantitativer Schilddrüsenszintigraphie mit Tc-99m ermittelt. ERGEBNISSE: Die Analyse der OP-Verfahren zeigt einen klaren Trend zu radikalen Verfahren. Es wurden zu 50% Hemithyreoidektomien gegenüber nur 7% Knotenenukleationen durchgeführt. Knotenfrei waren postoperativ mind. 84% der Patienten. Max. 48 % der Patienten hatten eine euthyreote Stoffwechsellage postoperativ. Zu 6% trat direkt postoperativ eine Hypokalzämie auf. Die Nachsorge nach dem WNS wurde nicht konsequent verfolgt. Die Kriterien zur Einteilung in die vorgesehenen 3 Therapiegruppen des WNS erlauben teilweise keine eindeutige Zuordnung. Unabhängig vom Nachsorgeort wurden die Patienten meist mit mehr schilddrüsenspez. Medikation therapiert als im Schema vorgesehen. Die Unterteilung des Restvolumens in 3-8ml und unter 3ml zeigte keine praktische Relevanz bezüglich der postoperativen Stoffwechsellage. FAZIT: Die Chirurgische Klinik der Universität Würzburg hat bei der morphologie- und funktionsgerechten Schilddrüsenchirurgie einen tragfähigen Kompromiss gefunden das Risiko von Restknoten und Hypokalziämien klein zu halten bei möglichst hoher Rate von postoperativ euthyreoten Patienten. In dieser Studie wurde das WNS modifiziert, wobei Patienten mit einem Restvol. unter 8ml vom Chirurgen sofort hormonsubstituiert werden. Bei größerem Restvolumen (über 8ml) wird die 1. nuklearmedizinische Nachsorgeuntersuche 4-6 Wochen postoperativ abgewartet. Dann wird entsprechend der sonographischen, szintigraphischen und laborchemischen Ergebnisse die Therapie nach modifiziertem Schema angepasst. Weitere Kontrollen schließen sich lebenslang an, wobei v.a. das Restvolumen und die Stoffwechsellage beobachtet werden, um Änderungen frühzeitig zu erkennen und rechtzeitige handeln zu können.
In allen Retroviren, mit Ausnahme der Foamyviren (FV), wird das Pol-Protein als Gag-Pol-Fusionsprotein exprimiert. Dieser Mechanismus sichert die Inkorporation von Pol in das virale Partikel. FV unterscheiden sich in vielen Merkmalen von den Orthoretroviren, unter anderem wird das Pol-Protein von einer eigenen gespleißten mRNA translatiert. Diese von Gag unabhängige Expression führt zu der Frage nach dem Mechanismus der Pol-Inkorporation in foamyvirale Partikel. Unter Nutzung eines transienten FV-Vektor Transfektionssystems, das auf der Kotransfektion von vier separaten Expressionseinheiten zur Produktion von Gag, Pol, Env und einer Vektor-RNA beruht, konnte gezeigt werden, daß (prä)genomische RNA für die effiziente Partikelinkorporation von Pol notwendig ist. Protein-Protein-Interaktionen zwischen Pol und Gag sind deshalb nicht ausreichend für die Bildung vollständiger Viruspartikel. Im nächsten Schritt wurde untersucht, ob es möglich ist spezifische Sequenzen in der Virus-RNA zu identifizieren, die für die Inkorporation des Pol-Proteins essentiell sind. Empririsch wurden bereits zwei cis-aktive Sequenzen (CAS) identifiziert, die, zusammen mit den long terminal repeats (LTR) und benachbarten Sequenzen für die reverse Transkription und Integration, ausreichend für effizienten FV-Vektortransfer sind. Daher müssen RNA-Elemente, die für die Verpackung des Pol-Proteins nötig sind, in diesen beiden CAS liegen. Durch das Einführen von Deletionen und anschließender Analyse der Proteinzusammensetzung und des RNA-Gehaltes von Viruspartikeln, wurden die für die Pol-Inkorporation essentiellen RNA-Sequenzen identifiziert. In dieser Arbeit konnten zwei RNA-Sequenzelemente definiert werden, die für die Partikelinkorporation des Pol-Proteins notwendig sind, diese wurden PES (Pol encapsidation sequences) genannt. Keines der beiden Sequenzelemente hat einen signifikanten Einfluß auf die Verpackung der Vektor-RNA, wohingegen bereits die Deletion einer der PES zu einer signifikanten Reduktion der Pol-Verpackung führt. Eine PES, die möglicherweise nur 30 nt umfaßt, liegt unmittelbar 5’ der PBS (Nukleotide 318-345, relativ zu PFV Transkriptionsstart) und die zweite PES mit einer wahrscheinlichen Länge von 370 nt liegt in der 3’ Region des pol-Gens (Nukleotide 4980-5351). Diese Ergebnisse führen zu einem Model, in dem die (prä)genomische RNA von FV als eine Art Brückenmolekül zwischen Gag und Pol fungiert. Die RNA interagiert auf der einen Seite über die PES mit Pol und auf der anderen Seite mit Gag über die GRI-Box im carboxyterminalen Bereich des Proteins und vermittelt so die Inkorporation des Pol-Proteins in das Gag-Kapsid. Weiterhin wurden die Voraussetzungen auf Proteinebene für die Verpackung des Pol-Proteins untersucht. Hierbei konnte gezeigt werden, daß nur das Pol-Vorläuferprotein und weder die einzelne Reverse Transkriptase- noch die Integrase-Untereinheit in das foamyvirale Partikel verpackt wird. Die enzymatischen Aktivitäten der Protease, der Reversen Transkriptase oder der Integrase des Pol-Proteins sind für die Verpackung jedoch nicht essentiell.
Der Makrophagen-Migrations-Inhibitionsfaktor (MIF) ist ein Chemokin, das eine wichtige Rolle bei der Regulation der Effektorfunktionen von Makrophagen und bei der T-Zell-Aktivierung und -Migration innehat. Untersuchungen zur Bedeutung des Chemokins in der Pathogenese von Autoimmunkrankheiten, wie der rheumatoiden Arthritis, wurden bereits durchgeführt und finden ihre Umsetzung in klinischen Studien zu einem möglichen neuen Therapieansatz. Die vorliegende Arbeit hat zum Ziel, die Rolle von MIF in der Pathogenese der EAE aufzuklären und dadurch eventuell neue Aspekte der bislang nur unvollständig verstandenen Krankheitsmechanismen aufzudecken. Außerdem soll eine Aussage darüber getroffen werden, ob anti-MIF-mAK als Therapie für die EAE und damit möglicherweise auch für die MS in Frage kommt. Es konnte demonstriert werden, dass die Behandlung mit anti-MIF-mAK von PLPp139-151-induzierter EAE in SJL-Mäusen in der akuten Phase der Erkrankung wirkt und zu einer schnelleren Besserung im Vergleich zu Kontroll-Mäusen führt. Des Weiteren wurde gezeigt, dass das „Homing“ der pathogenen Neuroantigen-spezifischen T-Zellen in das ZNS durch die anti-MIF-mAK-Behandlung eingeschränkt ist. Als ein möglicher Mechanismus konnte die verminderte Expression von VCAM-1 auf der Oberfläche der Endothelzellen im Gehirn ausgemacht werden. Zusätzlich reduzierte die MIF-Blockade die klonale Expansion und die Pathogenität der Neuroantigen-reaktiven CD4+-T-Zellen. Weitere Experimente führten zu der Annahme, dass eine verminderte Zahl an funktionell hoch aviden T-Zellen, wahrscheinlich aufgrund erhöhter Apoptose, die eingeschränkte Pathogenität des T-Zell-Pools bedingt. Interessanterweise sind diese Ergebnisse unabhängig vom Mausstamm und vom Neuroantigen, mit dem immunisiert wurde. Zusammengefasst kann man daraus ableiten, dass die Blockade von MIF einen vielversprechenden neuen Ansatz in der Therapie der MS begründen könnte.
Vitamin K ist ein essentieller Cofaktor für die posttranslationale Gamma-Carboxylierung von sog. Vitamin K-abhängigen Gerinnungsfaktoren, Knochenproteinen, Zellwachstum-regulierenden und weiteren Proteinen mit noch unbekannter Funktion. Defekte im Vitamin K-Stoffwechsel führen einerseits zu zwei verschiedenen Formen des familiären Mangels aller Vitamin K-abhängigen Gerinnungsfaktoren (VKCFD1 und 2) und andererseits zur Resistenz oder Hypersensitivität gegenüber Cumarinderivaten, wie Warfarin, die als Vitamin K-Antagonisten zur Antikoagulationstherapie bei thromboembolischen Erkrankungen, aber auch zur Bekämpfung von Ratten und Mäusen eingesetzt werden. Die Aufklärung und Charakterisierung der molekularen Ursachen dieser Erkrankungen wird in dieser Doktorarbeit anhand von Veröffentlichungen dokumentiert. Ausgehend von der Charakterisierung zweier Familien mit dem VKCFD2-Phänotyp, wird die Kartierung des VKCFD2-Locus auf dem kurzen Arm von Chromosom 16 beschrieben. Durch eine systematische Mutationssuche in der ca. 130 Gene umfassenden Kandidatenregion von Chromosom 16 konnte das für diese Erkrankung und die Warfarinresistenz ursächliche Gen ausfindig gemacht werden. Dabei handelt es sich um das Gen für die entscheidende Komponente der Vitamin K-Epoxid-Reduktase (VKORC1), die den Recycling-Prozess von Vitamin K im sog. Vitamin K-Zyklus katalysiert. Die Charakterisierung des VKORC1-Proteins umfasst dessen subzelluläre Lokalisation, den Vergleich orthologer Proteine in verschiedenen Species und die funktionelle Charakterisierung von rekombinant exprimiertem VKORC1. Durch positionsspezifische Mutagenesen und anschließende Expression in humanen Nierenzellen konnten mehrere für die Funktion der VKORC1 relevante Aminosäuren identifiziert werden. Die posttranslationale Modifikation der Vitamin K-abhängigen Proteine wird von der Gamma-Glutamyl-Carboxylase (GGCX) katalysiert. Defekte in diesem Enzym wurden von zwei verschiedenen Arbeitsgruppen als Ursache für die erste Form der VKCFD-Erkrankung nachgewiesen. In dieser Doktorarbeit werden drei weitere, von unserer Arbeitsgruppe identifizierte Mutationen im GGCX-Gen beschrieben, unter denen sich ein nachgewiesener Founder-Effekt an Position 485 des Proteins befindet. Die Arg485Pro-Variante wurde rekombinant in Insektenzellen exprimiert und konnte mittels kinetischer Studien als VKCFD1-verursachende Mutation verifiziert werden.
Mitochondrien verändern dynamisch durch ein balanciertes Verhältnis von Teilung und Fusion die Gestalt ihrer Netzwerke und reagieren so auf interne und externe Signale. Ein Schlülsselprotein der mitochondrialen Teilung ist die Dynamin-verwandte GTPase Dnm1p, die in dieser Arbeit charakterisiert wurde. Da Mitochondrien aufgrund ihres endosymbiontischen Ursprungs zwei Membranen besitzen, erfordert deren Teilung eine besondere Koordination. Unter Verwendung von photokonvertierbarem GFP wird in dieser Arbeit gezeigt, dass in S. cerevisiae die Teilung der inneren und äußeren Membran zeitlich eng gekoppelt verläuft. Dieser Prozess wird durch die GTPase Dnm1p, aber auch durch die Adaptor-Proteine Mdv1p und Caf4p sowie dem integralen Membrananker Fis1p v ermittelt. Dnm1p lagert sich zu Spiralen um den tubulären Strang an und trennt GTP-abhängig die Mitochondrien voneinander. Eine Voraussetzung für die Anlagerung dieser Spiralen stellen Matrix-Konstriktionen dar. In dieser Arbeit wird gezeigt, dass Dnm1p und auch Fis1p für die Ausbildung dieser mitochondrialen Einschnürungen nicht essentiell sind. Die Untersuchung der Verteilung, Orientierung und Größe der Epitop-markierten Dnm1p-Cluster bildet den Schwerpunkt der Arbeit. Weiterhin wird der Einfluss der Teilungsproteine Fis1p, Mdv1p und Caf4p auf diese Dnm1p-Charakteristika ermittelt. Die Analyse basiert auf quantitativen Konfokalmikroskopie-Aufnahmen, zusätzlich werden auch neue hochauflösende Lichtmikroskope (4Pi und STED) zur genauen Lokalisation und Größenbestimmung eingesetzt. Die Ergebnisse zeigen, dass im Wildtyp und in Mdv1p-Deletionsstämmen die Mehrheit der Cluster mit den Mitochondrien assoziiert ist, während in Fis1p- und Caf4p-Deletionszellen die Rekrutierung der Cluster zu den Mitochondrien gestört erscheint. Nur wenige Cluster bilden Spiralen um Matrix-Konstriktionen aus, die überwiegende Mehrheit der nicht an aktuellen Teilungsprozessen beteiligten Dnm1p-Aggregate weist dagegen im Wildtyp und in Mdv1p-Deletionszellen eine polare Orientierung Richtung Zellcortex auf. Die in dieser Arbeit zum ersten Mal beschriebene Polarität ist in Fis1p- und Caf4p-Deletionsstämmen aufgehoben, bleibt jedoch auch nach der Zerstörung des Aktin-Gerüstes aufrechterhalten. Die Ergebnisse der Arbeit deuten darauf hin, dass Dnm1p in einem Komplex mit Fis1p und Caf4p zusätzlich zu seiner Funktion als Teilungsprotein an der Anheftung der Mitochondrien an den Zellcortex beteiligt ist. Zudem scheinen die Adaptorproteine Mdv1p und Caf4p trotz molekularer Ähnlichkeit unterschiedliche Aufgaben in der Zelle zu erfüllen.
Rekombinationshäufigkeit in Abhängigkeit vom Entbindungsalter der Mütter für das DMD-Gen (Xp 21.2)
(2006)
Ziel der vorliegenden Arbeit ist es, den Zusammenhang zwischen Alter und Rekombi-nationsrate für den Duchenne-Muskeldystrophie-Genabschnitt auf dem X-Chromosom (Xp21.2) zu ermitteln. In der vorliegenden Arbeit wurden von über 200 am Humangenetischen Institut der Universität Würzburg untersuchten Familien 110 informative Stammbäume ausgewertet. Bei diesen Familien waren bereits im Rahmen der genetischen Beratung mehrere flankierende und intragene Marker des DMD-Genes bekannt. Um eine Vergleichbarkeit der einzelnen Personen zu erreichen, wurden die Grenzen des zu untersuchenden DNA-Bereiches bei den Markern DYS I,II,III sowie STR 56 gesetzt. Die Frauen wurden anschließend nach dem Entbindungsalter in drei Gruppen eingeteilt. Gruppe 1 beinhaltet die unter 30-jährigen, Gruppe 2 die 30- bis 35-jährigen und Gruppe 3 die über 35-jährigen Frauen. Rekombinationen fanden sich in Gruppe 1 bei 17 von 129, in Gruppe 2 bei 9 von 40 und in Gruppe 3 bei 2 von 20 Frauen. Aus diesen Ergebnissen läßt sich χ² mit 2,513 bestimmen. Erst ab einem Wert von 5,99 kann man jedoch von einer Signifikanz sprechen. Somit gibt es keinen Zusammenhang zwischen dem Alter der Frauen bei der Entbindung und der Rekombinationsrate. Aufgrund anderer Arbeiten zum Thema Rekombinationsrate bei Autosomen in Abhängigkeit vom Alter wurde eine Abnahme der Rate im höheren Alter erwartet. Dies konnte jedoch bei der vorliegenden Arbeit nicht nachgewiesen werden. Mögliche Fehlerquellen liegen hierbei in der stark variierenden Gruppengröße, dem Stichprobenumfang und falsch positiver Zuordnung bei der Phasenfestlegung. Außerdem besteht die Möglichkeit eines unterschiedlichen Rekombinatinsverhaltens bei Gonosomen im Vergleich zu Autosomen. Das Ergebnis dieser Arbeit ist trotz fehlender Signifikanz im Hinblick auf die genetische Beratung so zu beurteilen, daß jüngere Frauen (< 30 Jahre) kein erhöhtes Risiko für eine Rekombination tragen als Ältere (> 35 Jahre) und es damit in der Risikoberechnung bezüglich des Alters keine Unterschiede gibt.
Im vorliegenden Beitrag werden Phoneminventare des Deutschen und des Bosnisch-/Kroatisch-/Serbischen einander gegenübergestellt mit dem Ziel der Aufstellung eines regelmäßigen konsequenten, nur für die Bosnisch/Kroatisch/Serbisch lernenden Deutschen charakteristischen Systems der Aussprachefehler, das aus der zu feststellenden Verschiedenheit der Lautsysteme des Deutschen und des B/K/S hervorgeht. Die Phoneme und Allophone beider Sprachen werden vom artikulatorischen Standpunkt aus beschrieben, es wird auf ihre Distribution innerhalb des Wortes hingewiesen, schließlich wird ihr phonologischer Status innerhalb des Lautsystems festgestellt. Die Einflüsse der deutschen Dialekte auf die Perzeption und die Artikulation des B/K/S bei den B/K/S lernenden Deutschen werden hier nicht in Betracht gezogen.
Vorsorgevollmacht und Vorsorgetreuhand in Gesundheitsangelegenheiten - Hilfe zur Selbsthilfe?
(2006)
Seit dem Betreuungsrechtsänderungsgesetz vom 25.06.1998 ist eine Bevollmächtigung auch in Gesundheitsangelegenheiten gesetzlich zulässig. Sie stellt, neben der Patientenverfügung und der Betreuungsverfügung, eine Möglichkeit für den Betroffenen dar, seine persönlichen Angelegenheiten nach Verlust der Entscheidungsfähigkeit zu regeln. Gemäß § 1896 II 2 BGB muss sie aber geeignet sein, die staatliche Betreuung zu ersetzen. Die Möglichkeit der Ersetzung der staatlichen Betreuung durch einen Bevollmächtigten sollte nach dem Willen des Gesetzgebers nicht nur das Selbstbestimmungsrecht des Betroffenen stärken, sondern auch die Gerichte entlasten. Jedoch erfüllten sich die Erwartungen des Gesetzgebers nicht. Die Versuche, die Vorsorgevollmacht mit dem zum 01.01.1999 in Kraft getretenen Betreuungsrechtsänderungsgesetz weiterhin zu stärken, erbrachten ebenfalls nicht den gewünschten Erfolg. Der Misserfolg bei der Einführung des Rechtsinstituts der Vorsorgevollmacht ist zum einen darauf zurückzuführen, dass bei den Bürgerinnen und Bürgern Unsicherheit darüber herrscht, unter welchen Voraussetzungen diese Vollmachten zu beachten sind. Wirksamkeitserfordernisse und Inhalte von Vorsorgevollmachten hat der Gesetzgeber nicht besonders geregelt. Zum anderen wurde mit Inkrafttretens des 1. Betreuungsrechtsänderungsgesetzes am 01.01.1999 der Vorsorgevollmacht in Gesundheitsangelegenheit unzweifelhaft die Attraktivität genommen. Um Missbrauchsgefahren durch den Bevollmächtigten vorzubeugen, untersteht sie in bestimmten Fällen nun auch der vormundschaftsgerichtlichen Genehmigung, so dass sie sich nicht mehr als geeignetes Mittel für den Betroffenen erweist, seinen Willen – die gänzliche Vermeidung staatlicher Einmischung – durchzusetzen. Und natürlich führt dieser Genehmigungsvorbehalt auch nicht zur Entlastung der Gerichte. Die vorliegende Arbeit widmet sich den aufgezeigten Problemen und versucht eine gangbare Lösung zu finden, die die Interessen aller Beteiligten berücksichtigt. Hierbei beschäftigt sie sich mit der Frage, welche Möglichkeiten der Rechtsgestaltung und Begründung des rechtsgeschäftlich autorisierten Handelns in Gesundheitsangelegenheiten das geltende Recht zur Verfügung stellt, um den praktischen Bedürfnissen der privaten Gesundheitsvorsorge gerecht zu werden und insbesondere dem Problem der Missbrauchsgefahr durch die Vertrauensperson am besten zu begegnen. In diesem Zusammenhang werden sowohl die Wirksamkeitsvoraussetzungen, die zur Missbrauchsprävention einen wichtigen Beitrag leisten können, herausgestellt als auch die inhaltlichen Grenzen der privaten Vorsorgeverfügung behandelt.
Nach dem Sol-Gel-Verfahren wurden carbonsäuremodifizierte Mullitvorstufen hergestellt und charakterisiert. Dabei wurde die Kettenlänge der zur Synthese der Sole verwendeten Carbonsäuren variiert. Es zeigte sich, dass die säurekatalysierte Kondensation der Siliciumkomponente zu linearen, oligomeren Si-O-Si-Ketten in Propionsäuresolen bereits bei Raumtemperatur erfolgt. In Hexan- und Nonansäuresolen ist dagegen aufgrund der größeren sterischen Abschirmung der Siliciumspezies durch über Wasserstoffbrückenbindungen gebundene Carbonsäuren keine Kondensation der Monomere möglich. Beim Einengen der Sole zu einem Pulver resultietren amorphe oder teilkristalline Mullitvorstufen, die sich in ihrer Struktur und ihrem Kristallisations- und Verdichtungsverhalten unterschieden.
Bibliotheken verbessern den Service für ihre Benutzer und zeigen ihre Leistungsfähigkeit in der Öffentlichkeit, indem sie ihre Benutzer aktiv zu Wünschen, Anregungen, Beschwerden oder Anschaffungsvorschlägen auffordern und diese schnell, professionell und nach innen wie außen transparent bearbeiten. Der Vortrag stellt das zentrale Auskunftsmanagementsystem der UB Würzburg vor, das in Zusammenarbeit mit dem Lehrstuhl für Informatik II der Universität Würzburg auf Basis von php und MySQL entwickelt wurde und prinzipiell nachnutzbar ist. Das Logo „Frag' die UB" fordert unübersehbar auf allen Internetseiten der UB Würzburg dazu auf, sich an die Bibliothek zu wenden. Die eingehenden Mitteilungen werden automatisiert und auf Wunsch auch anonymisiert in eine Datenbank übernommen und automatisch an den zuständigen Mitarbeiter weitergeleitet. Eine Web-Oberfläche bietet den Mitarbeitern die Möglichkeit, nach Anfragen und Antworten zu recherchieren, und unterstützt sie durch Textbausteine bei der Bearbeitung. Ebenfalls integriert ist eine Statistikfunktion. Der Vortrag wurde am 22.3.2006 auf dem 95. Deutschen Bibliotekartag in Dresden gehalten.
Aus der Literatur ist bekannt, dass das Neuropeptid Galanin in Verhaltensexperimenten an Galanin-KO Mäusen eine wichtige Rolle bei der Entwicklung einer thermischen Hyperalgesie spielt. Welche Membrankanäle noxische thermische Reize in galaninergen Nozizeptoren transduzieren, wurde nicht nachgewiesen. In der vorliegenden Arbeit wurde gezeigt, dass es Galanin-immunoreaktive sensorische Neurone in der Ratte gibt, die gleichzeitig Hitze-sensitiv sind. Hierfür wurden Spinalganglienneurone der Ratte bis zu 6 d in Medium ohne NGF kultiviert. Mit Hilfe einer Doppelfärbung, bestehend aus Hitze- bzw. Capsaicin-induzierter Cobalt-Aufnahme mit anschließendem immunocytochemischen Nachweis von Galanin konnte durch Analyse der Kolokalisation überraschenderweise ein deutlicher Unterschied zwischen der Anzahl Hitze/GAL-IR und der Anzahl CAP/GAL-IR doppeltgefärbter Neurone festgestellt werden, vor allem ab Tag 4 der Zellkultur. Dies lässt vermuten, dass es sich hier um einen anderen Hitze-sensitiven Rezeptor als den Capsaicin- und Hitze-sensitiven TRPV1 handelt, der in Galanin-positiven Neuronen exprimiert wird. Es konnte bestätigt werden, dass der Wachstumsfaktor LIF eine positive Regulation der Expression von Galanin bewirkt. Die Analyse der Kolokalisation ergab hier, dass LIF den Anstieg der Hitze/GAL-IR doppeltgefärbten Neurone verhindert. LIF inhibiert gleichzeitig den Abfall der Anzahl der Neurone mit Kolokalisation CAP/GAL-IR. Da in den PCR-Experimenten eine gesteigerte Expression des TRPV1 mit LIF im Medium zu beobachten war, könnte diese Änderung der Kolokalisation auf eine gesteigerte Expression des TRPV1 zurückzuführen sein. Um eine größere Anzahl Cobalt-positiver Neurone zur Beurteilung der Kolokalisation zu erhalten, wurden Experimente mit dem PKC Aktivator PMA durchgeführt. Während sich mit PMA die Zahl Capsaicin-positiver Neurone wegen der schon maximalen Stimulierung nicht weiter steigern ließ, führte die Zugabe von PMA zu einem Anstieg der Hitze-positiven Neurone nach 6 d unter Kulturbedingungen ohne NGF. Allerdings blieb der gleichzeitige Anstieg der Anzahl Hitze/GAL-IR doppeltgefärbter Neurone aus. Unter Versuchsbedingungen mit NGF ließ sich durch PMA, aufgrund der durch NGF bereits maximal aktivierten PKC, bei keinem der untersuchten Parameter eine signifikante Veränderung feststellen.
In den letzten Jahren rückten Androgene verstärkt ins Zentrum der Diskussion, weil sie mit negativen Wirkungen auf das kardiovaskuläre System assoziiert wurden. Ein methodisches Problem vieler Studien bestand jedoch darin, dass individuelle Eigenschaften (genetische Prädisposition, Alter, Ernährungs- bzw. Trainingszustand) und Umweltfaktoren (Art des Androgenderivats, eiweißreiche Kost, gleichzeitige Einnahme anderer Hormonpräparate) unberücksichtigt blieben. Zudem wurde oftmals keine Trennung nach dem Geschlecht vorgenommen. Zur Erforschung der kardiovaskulären Bedeutung von Testosteron wurden daher Untersuchungen an männlichen Ratten durchgeführt, die neutrale bis positive Effekte des Hormons Testosteron auf das kardiale Remodeling nach Myokardinfarkt ergaben. Dagegen ist über den Einfluss von Testosteron auf das postinfarzielle Remodeling beim weiblichen Geschlecht bis heute nicht viel bekannt. Deshalb war es das Ziel dieser Arbeit, die Effekte von Testosteron auf das kardiale Remodeling nach Myokardinfarkt bei weiblichen Ratten zu untersuchen. Dazu wurden weibliche Wistar-Ratten nach Ovarektomie physiologisch mit Östradiol substituiert, selektiv mit supraphysiologischen Dosierungen von Testosteronundecanoat behandelt oder mit einer Kombination aus Östradiol und Testosteronundecanoat therapiert. In Woche 2 nach Beginn der Hormonbehandlung wurde eine Scheininfarzierung bzw. Infarzierung durchgeführt, in Woche 10 erfolgte eine Echokardiographie und in Woche 11 fanden hämodynamische Untersuchungen sowie die Perfusion der Herzen nach Langendorff statt. Im Anschluss wurden molekularbiologische Bestimmungen des α/β-MHC-Quotienten, von IGF-I und des Kollagengehalts am Herzen vorgenommen. Der Hauptbefund dieser Studie war, dass die chronisch-anabole Gabe des Hormons Testosteron bei weiblichen Ratten ein geschlechtsspezifisches Remodeling mit führender linksventrikulärer Dilatation nach Myokardinfarkt induzierte. Diese zusätzliche postinfarzielle Dilatation des linken Ventrikels unter der Behandlung mit Testosteron wurde in der Echokardiographie und der Rechtsverschiebung der linksventrikulären Druck-Volumen-Kurven bei der Langendorff-Perfusion sichtbar, die mit einer signifikant erhöhten Vorlast bis zum Erreichen der maximalen Druckamplitude des linken Ventrikels verbunden war. Unabhängig davon zeigte sich die zusätzliche testosteroninduzierte Dilatation nach Myokardinfarkt in der Planimetrie durch eine signifikante Zunahme der Innenquerschnittsfläche des linken Ventrikels. Studien in der Vergangenheit haben bereits einen Zusammenhang zwischen einer postinfarziellen Dilatation des linken Ventrikels und einer Verschlechterung der Langzeitprognose nach Myokardinfarkt belegt, weshalb die zusätzliche testosteroninduzierte Dilatation des linken Ventrikels nach Myokardinfarkt als Indiz für einen negativen Testosteroneffekt auf den Prozess des postinfarziellen Remodelings bei weiblichen Ratten gewertet werden könnte. Zudem wurden unter der Behandlung mit Testosteron versus Östradiol bei weiblichen Ratten eine signifikant stärkere Zunahme des absoluten Körper- und Herzgewichts nach Myokardinfarkt sowie eine Hypertrophie des linken Ventrikels nachgewiesen. Einen weiteren Hinweis auf einen nachteiligen Effekt von Testosteron auf das postinfarzielle Remodeling bei weiblichen Ratten gab die signifikant reduzierte Verkürzungsfraktion nach Gabe von Testosteron versus Östradiol in der Echokardiographie, wodurch eine testosteroninduzierte Verschlechterung der kardialen Funktion nach Myokardinfarkt angezeigt wurde. Zudem konnte bereits an den scheininfarzierten Versuchsreihen auf Proteinebene eine tendenzielle Abnahme des α/β-MHC-Quotienten unter der Therapie mit Testosteron im Vergleich zu Östradiol nachgewiesen werden, wodurch ein weiterer Beleg für eine Einschränkung der kardialen Leistungsfähigkeit unter supraphysiologischem Testosteroneinfluss geliefert wurde. Mittels Northern-Blot wurde bei den weiblichen scheininfarzierten Versuchsreihen unter der Behandlung mit Testosteron ein Anstieg von IGF-1 registriert, während der Kollagengehalt des linken Ventrikels durch den Hormonstatus nicht beeinflusst wurde. Zusammenfassend scheint Testosteron am Herzen von weiblichen Ratten geschlechtsspezifische Wirkungen zu entfalten, die das kardiale Remodeling nach Myokardinfarkt möglicherweise auch langfristig negativ beeinflussen.
Die Lamine gehören zu einer Familie von Proteinen, die als strukturelle Hauptelemente die Kernlamina ausbilden, einen wesentlichen Bestandteil der Kernhülle eukaryontischer Zellen. In Säugern exprimieren differenzierte somatische Zellen die Lamine A, C, B1 und B2. Die Kernhülle in Keimzellen unterscheidet sich in Bezug auf Struktur und Proteinzusammensetzung deutlich von der einer somatischen Zelle. So exprimieren Keimzellen Lamin B1 als einziges der somatischen Lamine und zwei kurze keimbahnspezifische Spleißvarianten, die Lamine C2 und B3. Die vorliegende Arbeit enthält eine detaillierte Analyse des Expressionsmusters und der zellulären Verteilung von Lamin B3 im Verlauf der Spermatogenese der Maus. Die Daten aus RT-PCR, Western Blot und Immunfluoreszenz belegen eindeutig, dass Lamin B3 ausschließlich in postmeiotischen Stadien während der Spermiogenese exprimiert wird. In runden Spermatiden konnte das Protein an der Kernhülle und überraschenderweise auch im Nukleoplasma nachgewiesen werden. Im weiteren Verlauf der Spermiogenese kommt es zu einer Umverteilung des Proteins, es konzentriert sich zunehmend am posterioren Pol des Spermatidenkerns. Damit ist die Lamina während der Säuger-Spermiogenese nur aus B-Typ-Laminen aufgebaut und Lamin B3 ist in Säugern das erste Beispiel für ein Lamin, das selektiv nur in postmeiotischen Stadien der Spermatogenese exprimiert wird. Die ektopische Expression von Lamin B3 in Kulturzellen führt zu einer Deformation der Zellkerne, die eine hakenförmige Gestalt annehmen. Mit Hilfe von Transfektionsexperimenten in COS-7-Zellen konnte eindeutig gezeigt werden, dass die auftretenden morphologischen Veränderungen der Kerne transfizierter Zellen auf die trunkierte zentrale Stäbchendomäne in Lamin B3 zurückzuführen ist. Darüber hinaus zeigte das Protein eine stark erhöhte Löslichkeit im Vergleich zu Lamin B2 und die Analyse transfizierter Kulturzellen mit „fluorescence recovery after photobleaching“ (FRAP) und „fluorescence loss in photobleaching“ (FLIP) ergab, dass ein erheblicher Anteil der Lamin-B3-Moleküle eine hohe Mobilität aufweist, die ebenfalls ausschließlich durch die kurze Stäbchendomäne begründet ist. Die Ergebnisse führen zu dem Schluss, dass Lamin B3 die Kernhülle in Keimzellen flexibler macht, was eine Voraussetzung für einige Vorgänge in der Spermiogenese sein könnte. Mit einem Fusionsprotein aus GST und dem 84 Aminosäuren umfassenden N-Terminus von Lamin B3 wurde über einen „Pull-Down-Assay“ nach möglichen Interaktionspartnern in Keimzellen gesucht. Mit MSY2, MSY2a und MSY4 wurden drei hoch interessante Kandidaten identifiziert. Sie gehören zu den Y-Box-Proteinen, DNA- und RNA-bindende Proteine, die bei der Speicherung und späteren Translation von mRNAs beteiligt sind, u.a. die mRNA von Protamin 1 (diese Form der Regulation von Genexpression hat in der Spermatogenese große Bedeutung). Die Interaktion von Lamin B3 mit diesen Proteinen muss noch überprüft werden, würde aber einen weiteren Bezug zwischen Kernhülle und Chromatinreorganisation in der Spermiogenese herstellen, wie es für die Kernhüllenproteine GCL und LBR bereits gezeigt werden konnte. Außerdem wäre es ein erster Hinweis auf eine funktionelle Bedeutung der N-terminalen Domäne von Lamin B3.
In der vorliegenden Arbeit wurden die Faktoren, die die Wirksamkeit und Leistungsfähigkeit nanoskaliger Fließregulierungsmittel beeinflussen anhand repräsentativer Vertreter aus vier verschiedenen Hauptgruppen von Nanomaterialien untersucht. Durch Variation der Energieeinträge, mittels unterschiedlicher effektiver Fallstrecken des Mischzylinders, konnte eine ansteigende Potenz für alle Nanomaterialien beobachtet werden. Das hydrophobe Aerosil R 972, welches eine geringe Agglomeratstabilität aufweist, zeichnet sich durch das höchste fließregulierende Potential aus. Zuswammenfassend konnte gezeigt werden , dass die in den Nanomaterial-Agglomeraten auftertenden Wechselwirkungen, die Größe der Agglomerate und deren Adsorptionsrate die bestimmenden Faktoren der Fließeigenschaft von Pulvern sind.
Für diese retrospektive Studie wurden 95 konsekutive Patienten herausgesucht, die zwischen Januar 1997 und Dezember 1999 im König-Ludwig-Haus im Rahmen einer Rotatorenmanschettenrekonstruktion zusätzlich eine LBS-Tenodese erhielten. Diese Patienten wurden anhand der Defektlokalisation, d. h. isolierter SSP-, isolierter SSC-, kombinierter SSP+ISP-, kombinierter SSP+SSC-Defekt und kombinierter SSP+SSC+ISP-Defekt in fünf Gruppen eingeteilt. Für jede Gruppe wurden Matched-Pairs gebildet. Hierzu wurden Patienten gleicher Defektlokalisation und Rotatorenmanschettenrekonstruktion, jedoch ohne Versorgung mit einer LBS-Tenodese ausgewählt, die in Alter und Geschlecht den Patienten „mit Tenodese“ entsprachen. Mit 132 Personen (67 „mit Tenodese“ und 65 „ohne Tenodese“) konnten Matched-Pairs gebildet werden. Für die 17 Patienten mit SSP+SSC-Defekt war dies nicht möglich, da bei einer derartigen Defektsituation stets eine Tenodese der LBS durchgeführt worden war. Somit wurde 149 Patienten ein Fragebogen zugeschickt, der den Constant-Murley Score, den Simple Shoulder Test und spezielle Schulterfunktionsfragen enthielt. 111 Patienten (63 „mit Tenodese“ und 48 „ohne Tenodese“) füllten die Fragebögen aus und sendeten sie zurück. Die Fragebögen wurden statistisch ausgewertet und die Ergebnisse der Patienten „ohne Tenodese“ denen „mit Tenodese“ gegenübergestellt - sowohl in den Matched-Pairs, als auch bei der Betrachtung aller Patienten unabhängig von der Lokalisation des Rotatorenmanschettendefektes. Zusätzlich wurden bei der Auswertung noch die Gesamtergebnisse des Constant-Scores von zehn Patienten, die aus einer vorherigen Untersuchung bekannt waren, berücksichtigt. Bei der Bewertung der Operationszufriedenheit und beim Simple Shoulder Test zeigten sich keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den beiden Gruppen. Beim Gesamtvergleich aller Patienten unabhängig von der Defektlokalisation, erzielten die Patienten „ohne Tenodese“ (n=53) einen durchschnittlichen Constant-Score von 68,7 Punkten und bei jedem Parameter höhere Ergebnisse als die Patienten „mit Tenodese“ (n=54), deren durchschnittlicher Constant-Score 56,7 Punkte betrug. Abgesehen von den Parametern Arbeitshöhe und Innenrotation waren diese Unterschiede bei allen vier Sektionen des Constant-Scores statistisch signifikant. Beim Matched-Pair der Patienten mit isoliertem SSP-Defekt lag bei keinem Parameter ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den 26 Patienten mit und den 24 Patienten ohne Tenodese vor, doch erzielten die Patienten „ohne Tenodese“ durchschnittlich höhere Werte. Im Durchschnitt betrug der Constant-Score der Patienten „ohne Tenodese“ 68,7 Punkte gegenüber 62 Punkten bei den Patienten mit Tenodese. Für das Matched-Pair der Patienten mit isoliertem SSC-Defekt wurde aufgrund der geringen Patientenzahl keine Signifikanzprüfung durchgeführt, doch zeigte sich auch hier, dass die vier Patienten „mit Tenodese“ ein niedrigeres Ergebnis im Constant-Score (63,5 Punkte) erreichten als die fünf Patienten ohne LBS-Tenodese (69 Punkte). Die Patienten des Matched-Pairs SSP+ISP-Defekt „ohne Tenodese“ (n=8) erreichten, abgesehen von der Innenrotation, bei allen Parametern ein signifikant höheres Ergebnis als Patienten „mit Tenodese“(n=9) und erzielten das höchste Ergebnis im Constant-Score (85,1 Punkte) von allen Gruppen. Bei einem vorliegendem Drei-Sehnen-Defekt konnte zwischen den beiden Gruppen nur bei der Außenrotation ein statistisch signifikanter Unterschied festgestellt werden, doch waren auch hier die einzelnen Ergebnisse bei Patienten „ohne Tenodese“ (n=16) stets höher als bei der Gruppe „mit Tenodese“ (n=15), die hier das niedrigste Gesamtergebnis (47,6 Punkte) von allen Gruppen erreichte. Obwohl nicht bei jedem Parameter statistisch signifikante Unterschiede herausgefunden werden konnten, kann man dennoch beobachten, dass die Patienten, bei denen keine LBS-Tenodese durchgeführt werden musste, tendenziell bessere Ergebnisse erzielen konnten als die Patienten „mit Tenodese“. Inwieweit sich eine vorbestehende Schädigung der LBS auf das Ergebnis einer Rotatorenmanschettenrekonstruktion auswirkt ist mit dieser vorliegenden retrospektiven Studie nicht vollständig geklärt, weitere Untersuchungen sind daher notwendig.
Troponin-I-Freisetzung bei kardiochirurgischen Bypassoperationen mit und ohne Herz-Lungen-Maschine
(2006)
In dieser Studie wurden der Troponin-I-Verlauf, sowie die Serumwerte von Myoglobin, CK und CK-MB prä- und postoperativ nach einem Bypasseingriff am Herzen untersucht. Die Patienten wurden entweder mit Hilfe der Herz-Lungen-Maschine oder im sogenannten Off-Pump-Verfahren operiert. Bei den Patienten der Off-Pump-Gruppe wurde ebenfalls eine Koronarbypassoperation durchgeführt, jedoch am schlagenden Herzen ohne den Einsatz einer Herz-Lungen-Maschine. Die Ergebnisse dieser Studie zeigten, dass es deutliche Unterschiede in den postoperativen Troponin-I-Verläufen zwischen Koronarbypassoperationen mit Herz-Lungen-Maschine und Bypassoperationen am schlagenden Herzen ohne Herz-Lungen-Maschine (Off-Pump-Methode) gibt. Der Troponin-I-Verlauf zeigte in der HLM-Gruppe einen deutlich höheren Troponin-I-Anstieg im gesamten untersuchten postoperativen Verlauf im Vergleich zu den Konzentrationsverläufen des Troponin-I in der Off-Pump-Gruppe. Die weiteren untersuchten Parameter CK, CK-MB und Myoglobin zeigten diese deutlichen Unterschiede in den Konzentrationsverläufen zwischen den beiden Gruppen, wahrscheinlich aufgrund des Gewebeschadens durch die Operation z.B. durch Muskelverletzung, Mediastinaleröffnung, Perikarderöffnung, nicht. In Bezug auf den prozentualen CK-MB-Anteil der beiden Gruppen lag sogar ein annähernd deckungsgleicher Verlauf vor.
Postoperative Übelkeit und Erbrechen (PONV) stellen im klinischen Alltag ein relevantes Problem nach Allgemeinanästhesien dar. Die Pathogenese ist komplex und ebenso vielfältig sind die anästhesiologische Strategien zur ihrer Vermeidung. Im Rahmen einer großen, europaweit angelegten randomisierten, doppeltverblindeten Multicenterstudie wurden im Rahmen eines sechs-fach-faktoriellen Designs verschiedene Strategien zur Vermeidung oder Therapie von PONV im Rahmen von Allgemeinanästhesien durchgeführt und analysiert. Die vorliegende Arbeit hat zum Ziel, zu untersuchen, ob der emetogene Einfluss von Lachgas, der in der Literatur immer wieder beschrieben wurde, abhängig von einem gewählten Narkoseverfahren ist. Die in unserer Studie genutzten Anästhetika und Opioide wurden fuer Narkosen mit oder ohne Lachgas angewendet.
Bisher gibt es keine wissenschaftlichen Studien, die den Verschleiß oder die Abnutzung von Spiralbohrern untersuchen, welche für die Bohrung eines kongruenten Implantatlagers benutzt werden. In der vorliegenden Arbeit wurde durch eine neue Methode versucht, die Schärfe der Implantatbohrer indirekt dadurch zu bestimmen, dass die Spankräfte bei wiederholten Bohrungen gemessen wurden. Als Spankräfte bezeichnen wir die Kräfte, die notwendig sind, eine konstante Vorschubgeschwindigkeit beim Bohren in einem Medium aufrecht zu erhalten. Die Spankraftmessungen der untersuchten Bohrer erfolgten in der vorliegenden Arbeit an den zwei Ersatzwerkstoffen für humanen Knochen, dem teflonhaltigen Acetalharz Delrin und Rinderknochen. Diese mechanische Methode erlaubt Rückschlüsse auf die Abnutzung der Spiralbohrer und somit eine Beurteilung ihrer Standzeit. Zusätzlich wurden visuell Verschleiß und Abnutzung durch rasterelektronen-mikroskopische Untersuchungen überprüft und dargestellt.
Invasive Pilzinfektionen haben in den letzten Jahren stetig zugenommen und bedrohen insbesondere immunsupprimierte Patienten. Nach der Zulassung von neuen antimykotisch wirksamen Substanzen hat sich das verfügbare Spektrum an therapeutischen Optionen deutlich erweitert. Demgegenüber steckt die verfügbare Technik zur Resistenztestung humanpathogener Pilze noch weitgehend in den Kinderschuhen. Die Analyse zur Verfügung stehender Techniken ist Gegenstand der vorliegenden Arbeit. Zu diesem Zweck werden zunächst die Daten von 728 klinischen Isolaten von Candida spp., die zwischen April 2000 und November 2002 am Institut für Hygiene und Mikrobiologie der Universität Würzburg unter Anwendung des Mikrodilutionsverfahrens nach DIN getestet wurden, unter epidemiologischen Aspekten ausgewertet. Es zeigt sich ein deutliches Überwiegen von Candida albicans (53%), gefolgt von Candida glabrata (26%). Candida parapsilosis und Candida tropicalis hatten jeweils einen Anteil von ca. 7%. Sowohl Candida albicans wie auch Candida glabrata verhielten sich gegen Fluconazol, Amphotericin B und 5-Flucytosin in hohem Maße sensibel. Candida krusei und Candida tropicalis wurden zu einem nennenswerten Anteil resistent, vor allem gegen Fluconazol und 5-Flucytosin, getestet. Im zweiten Teil der Arbeit wird anhand von 56 Candida spp. ein Vergleich des Mikrodilutionsverfahrens nach DIN und des internationalen Standardverfahrens nach NCCLS durchgeführt. Es zeigen sich sowohl hinsichtlich Reproduzierbarkeit, Ablesezeitpunkt der minimalen Hemmkonzentration sowie Stabilität der Testergebnisse über den angestrebten Ablesezeitpunkt hinaus deutliche Vorteile des NCCLS- gegenüber dem DIN-Verfahren. Der wesentliche Unterschied zwischen beiden Protokollen liegt im verwendeten Wachstumsmedium. Ein Problem beider Verfahren besteht im großen Zeitaufwand, weshalb das YeastOne-Testverfahren, ein kommerziell erhältliches Mikrodilutionsverfahren, das den Farbindikator Alamar Blue zur Erleichterung der visuellen Endpunktbestimmung beinhaltet, im dritten Teil der Arbeit für die Anwendung am Institut in Würzburg gegenüber der NCCLS-Methode evaluiert wird. Es zeigt sich eine hohe Reproduzierbarkeit mit ca. 96% bei Fluconazol, Amphotericin B und 5-Flucytosin und eine gute Korrelation zum Standardverfahren nach NCCLS. Entscheidende Vorteile gegenüber dem NCCLS-Protokoll sind eine frühere Endpunktbestimmung für Azole, die bereits nach 24 Stunden erfolgen kann, sowie in der Zeitersparnis zwischen 64% und 94%. Ergänzend werden einige Schimmelpilze sowohl mit dem NCCLS- als auch mit dem YeastOne-Verfahren getestet, wobei sich eine hohe Korrelation der YeastOne- mit den NCCLS-Ergebnissen zeigt und sich für beide Vorgehensweisen der Ablesezeitpunkt bei gutem Wachstum nach 48 Stunden festlegen lässt. Die Resistenztestung klinischer Isolate wurde daraufhin im Institut für Hygiene und Mikrobiologie auf das YeastOne-System umgestellt. In ersten Anwendungen wurden dabei gute Ergebnisse erzielt.
Depressionen sind Erkrankungen, die mit vielfältigen pathophysiologischen Veränderungen einhergehen. So konnte mit Hilfe der funktionellen Bildgebung unter anderem eine verringerte Aktivität im dorsolateralen und dorsomedialen Präfrontalkortex und im anterioren Cingulum (ACC) festgestellt werden. Dabei zeigen depressive Patienten, die im rostralen ACC (Brodmann-Areal 24) hypermetabolisch waren, ein besseres Therapieansprechen als in diesem Areal hypometabolische Personen. Da der ACC maßgeblich für die Generierung des elektrophysiologischen Phänomens der NoGo-Anteriorisierung (NGA) verantwortlich ist, könnte diese ein Marker für ein eventuelles Therapieansprechen sein. Dies wurde an 28 depressiven Patienten getestet, indem bei ihnen bei stationärer Aufnahme und nach Teilremission der depressiven Symptomatik die NGA bestimmt wurde. Hierbei konnte keine positive Korrelation zwischen initialer NGA und Depressivitätsverbesserung, gemessen mittels HamD und BDI, nachgewiesen werden. Insofern scheint die NGA als elektrophysiologischer Marker kein geeigneter Parameter für die Vorhersagbarkeit eines Therapieansprechens im Rahmen einer depressiven Erkrankung zu sein.
Die Leber verfügt über einzigartige immunologische Eigenschaften, wobei die Lebertransplantat-Spontantoleranz eine der beeindruckensten ist. Dies steht im Gegensatz zum zentralen Dogma der Transplantationsimmunologie, wonach MHC-differente Transplantate ohne Immunsuppression abgestoßen werden. Die Spontantoleranz entwickelt sich aus der vom Lebertransplantat ausgelösten Immunantwort, während andere MHC-differente Organ-transplantate im Rahmen einer solchen Immunantwort irreversibel zerstört werden. Zielsetzung dieser Arbeit war, die immunologischen Vorgänge im Lebertransplantat bei Abstoßung und Spontantoleranz näher zu untersuchen. Deshalb wurden die intrahepatischen T-Lymphozyten auf ihr Zytokinprofil (Th1/Th2 Zytokine) und ihre CD45RC Expression hin untersucht. Dies geschah in der Frühphase bis Tag 7 und in der Spätphase bis Tag 100 nach Lebertransplantation. Mit diesem experimentellen Design wurde überprüft, ob aus der frühen Aktivierung nach Lebertransplantation je nach Präsenz von Th1- oder Th2-Zytokinen entweder Abstoßung oder Spontantoleranz entsteht. Das Phänomen der Lebertransplantat-Spontantoleranz wurde in der Ratte mit der Zuchtlinie Dark Agouti (DA) nach Übertragung von Lebertransplantaten aus Lewis-Spendertieren (LEW) untersucht. Andere vaskularisierte Organe aus LEW Spendertieren wurden dagegen von ihren DA-Empfängern abgestoßen. Dienten DA-Tiere als Leberspender und LEW-Tiere als Empfänger, so war ebenso eine akute Transplantatabstoßung zu beobachten. Die Quantifizierung und Phänotypisierung der Leukozyten aus den Lebertransplantaten der Spontantoleranzgruppe und der Abstoßungsgruppe zeigten, dass es bereits in der Frühphase nach Transplantation zu einer starken Infiltration mit Leukozyten des Empfängers kam. Bereits am Tag 3 p.op. waren in diesen Lebertransplantaten nahezu nur noch Leukozyten der Empfänger nachzuweisen. Auch in spontantolerierten LEW Lebertransplantaten wurde dies beobachtet. Weiter wurde die Expression des Oberflächenmoleküls CD45RC auf den CD4+ T-Lymphozyten untersucht, da sich hierdurch naive von aktivierten Zellen unterscheiden lassen. Während der Frühphase zeigte sich ein dynamisches Verhältnis von CD45RCpos (naive T-Lymphozyten) und CD45RCneg (aktivierte T-Lymphozyten). In beiden allogenen Gruppen stieg dieses Verhältnis innerhalb von 3 Tagen nach Transplantation von 0,5 auf über 3 an. Bereits zwischen Tag 5 und 7 p.op. verringert sich dieses Verhältnis wieder in beiden Gruppen. In der Spätphase um den Tag 30 nach Lebertransplantation erhöhte sich in der Spontantoleranzgruppe das Verhältnis von aktivierten zu naiven T-Lymphozyten noch einmal, bevor es sich schließlich dem Niveau der Syngenen Kontrollgruppe annäherte. Für die intrahepatischen CD4+ T-Lymphozyten beider allogener Gruppen wurde in der Frühphase nach Transplantation eine deutliche Anwesenheit von IL-2 und IL-2 mRNA nachgewiesen. In dieser Phase sezernierten sie auch die Th2- Zytokine IL-4 und IL-10. Dies war unabhängig davon, ob die T-Lymphozyten aus Lebertransplantaten der Abstoßungs- oder Spontantoleranzgruppe stammten. Somit konnte nicht eindeutig gezeigt werden, dass die Anwesenheit von Th2-Zytokinen für die Induktion von Spontantoleranz notwendig ist bzw. ihre Abwesenheit zur Transplantatabstoßung führt. In der Spätphase nach Transplantation wurden aus den spontantoleranten Lebertransplantaten CD4+ T-Lymphozyten isoliert, für die nach einer in vitro- Stimulierung IL-13 mRNA nachzuweisen war. Diese Fähigkeit ließ sich bis zum Versuchsende am Tag 100 verfolgen. Hingegen brachten Analysen von CD4+ TLymphozyten, die zum gleichen Zeitpunkt aus den Milzen dieser Tiere isoliert wurden, für dieses Zytokin kein Ergebnis. Auch in der Syngenen Kontrollgruppe waren die CD4+ T-Lymphozyten, die aus den Lebertransplantaten und Milzen isoliert wurden, nicht in der Lage, dieses Zytokin zu produzieren. IL-13 zählt zu den Th2-Zytokinen, das regulierend auf immunkompetente Zellen wirkt und die Produktion verschiedener inflammatorischer Zytokine hemmt. Diese IL-13-positiven CD4+ T-Lymphozyten stellen somit attraktive Kandidaten für Zellen mit einem regulatorischen Potential dar, die zur Erhaltung der Langzeitfunktion von Lebertransplantaten entscheidend sein könnten. Die Leber mit ihren einzigartigen immunologischen Fähigkeiten verbirgt noch zahlreiche Geheimnisse. Unstrittig ist, dass weiterführende Untersuchungen zu neuen Erkenntnissen über die Immunbiologie IL-13-positiver T-Lymphozyten im Besonderen und zur Leberimmunologie im Allgemeinen führen werden.
Eine inadäquate Sedierungstiefe während eines Intensivstationsaufenthaltes ist ebenso unerwünscht und gefährlich wie eine Über- oder Unterdosierung von Analgetika und Sedativa. Zum jetzigen Zeitpunkt steht jedoch kein geeignetes objektives Monitoring zur Verfügung, um die Sedierungstiefe routinemäßig zu bestimmen und den erforder-lichen Medikamentenbedarf zu steuern. Das ist u.a. bei kardiochirurgischen Intensiv-patienten von Nachteil, die aufgrund des Eingriffs und der Vorerkrankungen zu post-operativen neurologischen Auffälligkeiten, Durchgangssyndromen und verändertem Aufwachverhalten neigen. Dieses spezielle Kollektiv könnte von einer exakten Sedierungstiefensteuerung besonders profitieren. In der klinischen Routine werden heute immer noch traditionelle Sedationsscores wie z. B. der Ramsay-Score oder die Kombination kardiovaskulärer Parameter, wie Herz-frequenz und Blutdruck verwendet, um die Sedierungstiefe der Patienten einzuschätzen. Die Verwendung des EEG und bestimmter daraus abgeleiteter Parameter könnte eine Möglichkeit darstellen, die Sedierungstiefe der Intensivpatienten in der Zukunft zu bestimmen. In der durchgeführten Studie wurde bei 22 kardiochirurgischen Intensivpatienten post-operativ untersucht, inwieweit die EEG-Parameter Spektrale Eckfrequenz (SEF) und Medianfrequenz (MF) zur Bestimmung der Sedierungstiefe bei diesem speziellen Patientenkollektiv geeignet sind. Die erste Messung wurde unmittelbar postoperativ nach dem Eintreffen des Patienten auf der Intensivstation durchgeführt. Stündlich wurden die SEF und die MF bestimmt und dokumentiert, um den Verlauf der Sedierung bis zur Extubation darzustellen. Die Patienten wurden mit Propofol und Sufentanil analgosediert. Die letzte Messung erfolgte nach der Extubation beim wachen Patienten. Zusätzlich zu der Bestimmung der SEF und der MF wurde stündlich die Sedierungstiefe der Patienten mithilfe von Sedationsscores eingeschätzt und die wichtigsten hämo-dynamischen Daten der Patienten notiert. Die grafische Auswertung und die Berechung der PK-Werte führten zur Einteilung der 22 Patienten in jeweils drei Gruppen (SEF-Patienten, Non-SEF-Patienten und Inverse-SEF-Patienten, sowie MF-Patienten, Non-MF-Patienten und Inverse-MF-Patienten). Die möglichen Gruppenunterschiede wurden durch den Chiquadrat und den Mann-Whitney-U-Test mithilfe des Statistikprogramms SPSS dargestellt. Es konnte bei der SEF in 36 % eine positive Korrelation zwischen der SEF und den Sedationsscores gefunden werden. Bei der MF war dies in 23 % der Patienten der Fall. Hierfür konnte keine Erklärung anhand der demografischen und hämodynamischen Daten gefunden werden. Zudem gab es keine Möglichkeit, Parameter aufzuzeigen, um zwischen den verschiedenen Gruppen unterscheiden zu können. Zusammenfassend weisen die Ergebnisse der vorliegenden Studie darauf hin, dass die EEG-Parameter SEF und MF ungeeignet sind zur Bestimmung der Sedierungstiefe bei kardiochirurgischen Intensivpatienten.
Die Vorhersagbarkeit des äußeren Erscheinungsbildes nach einer kombiniert kieferorthopädisch-kieferchirurgischen Behandlung stellt nach wie vor ein Problem dar. Die hohen Erwartungen, die innerhalb des vergangenen Jahrzehnts in die Rechnergestützte Planung und Simulation von skelettverlagernden Operationen gesetzt worden sind, zeigten nicht die erhoffte klinische Präzision. Des Weiteren wurden bestimmte Aspekte ,wie die Auswirkung der Le Fort I Osteotomie auf die Kinnprominenz, nicht nachhaltig untersucht. In der vorliegenden Untersuchung von 42 Patienten mit Le Fort I Osteotomie wurden eine prä-und posttherapeutische kephalometrische Analyse in Verbindung mit einer ästhetischen Beurteilung nach Schwarz und Gonzalez-Ulloa durchgeführt. Es konnte nachgewiesen werden, dass bedingt durch die Autorotation des Unterkiefers beträchtliche Veränderungen der Proportionen des Untergesichtes auftraten, die in direktem Zusammenhang mit dem Ausmaß und der Richtung der Impaktion des Oberkiefers standen. Im Durchschnitt kann mit einer 70-80 %igen Vorverlagerung der Kinnprominenz und einer 70%igen Verkürzung der unteren Gesichtshöhe gerechnet werden. Die Veränderungen der Weichgewebe lassen sich hingegen nur ungenau prognostizieren. Daher erscheint es aus kieferchiurgischer Sicht sinnvoll, zunächst die Auswirkung der Oberkieferimpaktion auf die Position des Unterkiefers und den Einfluß auf die Gesichtsästhetik abzuwarten und gegebenenfalls in einem Sekundäreingriff eine Kinnplastik auszuschließen.
Atherosklerose und Hypercholesterinämie führen zu einer deutlichen Beeinträchtigung der vaskulären Funktion. Neben der bereits vielfältig beschriebenen Hemmung der endothelvermittelten Vasodilatation durch oxidierte Lipoproteine, fanden sich in den vergangenen Jahren auch zunehmend Hinweise für ein verändertes Kontraktionsverhalten von Arterien unter dem Einfluss von oxidiertem LDL. In der vorliegenden Arbeit wurde untersucht, ob oxidiertes Lipoprotein die Angiotensin II induzierte Vasokonstriktion verändert, durch welche Mechanismen dies geschieht und ob sich durch den Einsatz bereits bekannter und etablierter antihypertensiver Medikamente und neuerer Substanzen ein Einfluss hierauf nehmen lässt. Hierfür wurden Kontraktionsexperimente an isolierten Kaninchenaorten durchgeführt. Zu Beginn der Arbeit wurde zunächst die Angiotensin II induzierte Vasokonstriktion studiert, hierbei zeigte sich, dass Angiotensin II selbst bei repetitiver Stimulation zu einer Zunahme der Kontraktilität isolierter Kaninchenaorten führt. Wie weiterführende Untersuchungen zeigten, konnte dieser Effekt durch die Blockade von Calciumkanälen nur teilweise beeinflusst werden. Hiervon ausgehend kann festgestellt werden, dass Angiotensin II zu einer Zunahme der Kontraktilität durch eine Sensibilisierung des kontraktilen Apparates gegenüber Calcium führt. Der Mechanismus der Ca2+- Sensibilisierung ist noch nicht vollständig geklärt, in vorangehenden Studien unterschiedlicher Arbeitsgruppen fanden sich jedoch viele Hinweise auf eine Rho-Kinase vermittelte Aktivitätsmodulierung der Myosin-Leichtketten-Phosphastase. Die Beteiligung der Rho-Kinase an der Angiotensin II induzierten Vasokonstriktion konnte durch den Einsatz des Rho-Kinase Hemmers Y27632 gezeigt werde. Nach Inkubation kam es zu einer signifikant verringerten Ausprägung der Angiotensin II induzierten Vasokonstriktion. Auch durch die Blockade des AT1-Rezepors konnte die Angiotensin II induzierte Vasokonstriktion verhindert werden, während der Einsatz eines Angiotensin-Converting-Enzym-Inhibitors ohne Einfluss auf die Vasomotorik blieb. Im Anschluss wurde der Effekt des oxidierten Low Density Lipoproteins auf die Angiotensin II induzierte Vasokonstriktion untersucht. OxLDL steigerte die durch eine Schwellenkonzentration von Angiotensin II hervorgerufene Kontraktion isolierter Kaninchenaortenringe um das 2,9 fache, während es den Basaltonus unkontrahierter Gefäße nicht beeinflusste. Dabei war zunächst unklar, über welchen Mechanismus diese Potenzierung der Angiotensin II induzierten Vasokonstriktion vermittelt wird. Durch den Einsatz eines Calciumkanalantagonisten konnte gezeigt werden, dass die OxLDL induzierte Zunahme der Kontraktilität nicht einzig durch eine Steigerung der intrazellulären Calciumionenkonzentration vermittelt ist, da dieser nur eine partiellen Effekt von etwa 40% hatte. Der Rho-Kinase-Inhibitor Y27632 führte jedoch zu einem Ausbleiben bzw. Rückgang der Potenzierung. Daher bleibt festzustellen, dass sowohl bei Angiotensin II induzierten Vasokonstriktion als auch deren Potenzierung durch OxLDL die Rho-Kinase beteiligt ist. Auch eine Hemmung der Angiotensin II induzierten Vasokonstriktion durch einen AT1-Rezeptorblocker verhinderte den potenzierenden Einfluss von OxLDL. In der Hypertonus Therapie bei hypercholesterinämischen Patienten könnte der Einsatz von AT1-Rezeptorblockern und Rho-Kinase-Hemmern erfolgsversprechend sein.
Ziel unserer Arbeit war es, von Rheuma betroffene Kinder und Jugendliche auf Veränderungen in ihrem Gangbild zu untersuchen. Gefilmt wurden Probanden im Normalgang, Zehenspitzen- und Fersengang mit einer digitalen Videokamera auf einem mobilen Stativ. Die Probanden wurden nach Schwerdegrad des Rheumas anhand der Ergebnisse der klinischen Untersuchung, nach Geschlecht und nach Alter in verschiedene Gruppen sortiert und untereinander verglichen. Es wurde herausgefunden, dass Patienten mit rheumatisch affektiertem oberen Sprunggelenk in der Plantarflexion geringere Winkelwerte in der Plantarflexion, dagegen höhere Winkelwerte in der Dorsalextension aufweisen als Patienten ohne Sprunggelenksbeteiligung. Viele Faktoren wie unter anderem morphologische und strukturelle Veränderungen des Bewegungsapparates wurden verantwortliche gemacht. Außerem wurden Trends für ein alters- und geschlechstsspezifisches Gangbild - allerdings nur bei Patienten ohne Sprunggelenksaffektion - erkannt.
1. Der Anlaß der Arbeit und ihr Aufbau ( 1 ) Die Erfahrungen der asiatischen Staaten aus der Währungskrise von 1997 : Die Entwicklung und der Ablauf der Währungskrise in Asien führten bei den betroffenen Zentralbanken und Regierungen zu der Erkenntnis, daß sie wegen der engen Verflechtung der internationalen Zahlungsverkehrssysteme allein nicht mehr in der Lage waren, spekulative Geldbewegungen rasch und wirksam zu bekämpfen. Diese Einsicht förderte das Interesse an einer intensiveren Zusammenarbeit der Zentralbanken in Asien. Die Überlegungen reichten bis zur Gründung einer Währungsunion. ( 2 ) Der Ausgangspunkt und das Ziel der Erörterungen : Die Arbeit gibt zunächst einen Überblick über den derzeitigen Stand der Diskussionen ( Ziff. II 1 ) und legt dar, welche Gründe dafür sprechen, diese Überlegungen voranzutreiben ( Ziff. II 2 ). Sie zeigt anschließend, welche Statusrechte und Befugnisse erstrebenswert wären, um die Handlungsfähigkeit einer gemeinsamen Asiatischen Zentralbank sicherzustellen. Besonderen Wert legt sie dabei auf die rechtliche und politische Unabhängigkeit der Zentralbank und deutet die Schwierigkeiten an, die bei den gegebenen politischen und kulturellen Verhältnissen in Ostasien zu erwarten wären. Der Verfasser bemüht sich, die Richtigkeit seiner Thesen am Beispiel der Entwicklungsgeschichte des Europäischen Systems der Zentralbanken ( ESZB ) und seiner handelnden Organe, insbesondere der Europäischen Zentralbank ( EZB ), aufzuzeigen ( Ziff. III ). Den Schwerpunkt bilden grundlegende Ausführungen über die Voraussetzungen, den Umfang und die Sicherung der Unabhängigkeit einer Zentralbank ( Ziff. IV ). Anschließend wendet sich die Arbeit der bisherigen geschichtlich bedingten Entwicklung des Zentralbankrechts in Korea, Japan und der Volksrepublik China ( VR China ) zu ( Ziff. V 1 (1) bis (3) ). Abschließend vergleicht sie die bestehenden rechtlichen und politischen Ordnungen in den einzelnen Ländern mit den rechtlichen Anforderungen, die an eine gemeinsame Asiatische Zentralbank zu stellen wären ( Ziff. V 2 ). 2. Die Europäische Zentralbank ( 1 ) Die Geschichte der EZB : Die Arbeit gibt eine Übersicht über die Entwicklungsgeschichte des ESZB und der EZB, ihre Gründung, ihre Organisationsformen, ihre Aufgaben und Befugnisse sowie die Instrumente, die sie benötigt, um die von ihr beschlossene unabhängige Geldpolitik zu verfolgen. ( 2 ) Die Unabhängigkeit der EZB als Voraussetzung einer unabhängigen Geldpolitik : Die Währungsgeschichte verschiedener Staaten bietet zahlreiche Anhaltspunkte für die Vermutung, daß zwischen dem Grad der Unabhängigkeit einer Notenbank und der Rate der jährlichen Geldentwertung ein unmittelbarer Zusammenhang besteht. ( 3 ) Die Elemente der Unabhängigkeit : Die Unabhängigkeit einer Notenbank wirkt sich nahezu auf allen Handlungsfeldern aus, die ihr zugewiesen sind. Die funktionelle Unabhängigkeit ist der umfassende Begriff für die unbeeinflußte Entscheidungs- und Handlungsfreiheit bei allen gesetzlichen Aufgaben. Die finanzielle Unabhängigkeit durch ein eigenes Budgetrecht sichert sie materiell ab. Die funktionelle Unabhängigkeit setzt eine Reihe von Absicherungen voraus, deren Kern die gerichtliche geschützte persönliche Unabhängigkeit ihrer Entscheidungsorgane bildet. Eine umfassende Rechenschaftspflicht bildet das Gegengewicht zur Unabhängigkeit der EZB und sichert deren demokratische Legitimation. 3. Die asiatischen Zentralbanken ( 1 ) Der derzeitige Rechtsstatus der Zentralbanken in Korea, Japan und der VR China : Die Rechtsverhältnisse der einzelnen Zentralbanken sind das Ergebnis ihrer geschichtlichen Entwicklung. Gemeinsam unterliegen die Zentralbanken einem verhältnismäßig großen Einfluß der jeweiligen Regierung nicht nur auf die Wechselkurspolitik, sondern auch auf die Geldpolitik. Die Unabhängigkeit der Entscheidungsorgane sichert das japanische Zentralbankgesetz. In Korea bleiben diese Regelungen tatsächlich und rechtlich lückenhaft, während sie in der VR China nahezu völlig fehlen. ( 2 ) Die Voraussetzungen für ein unabhängiges System Asiatischer Zentralbanken : Die unterschiedlichen rechtlichen und politischen Verhältnisse in den einzelnen Staaten lassen es unentbehrlich erscheinen, das Asiatische System der Zentralbanken und die geschäftsführende Asiatische Zentralbank vor politischen Einflußnahmen wirksam zu schützen. Zusätzliche Zuständigkeiten der AZB über den Bereich der Geldpolitik hinaus wären dagegen von geringerer Bedeutung. 4. Schlußbetrachtung : Die entscheidende Voraussetzung für eine Währungsunion wäre ein Klima des politischen Vertrauens zwischen den beteiligten Staaten verbunden mit internationalen Sicherungen gegen den Mißbrauch wirtschaftlicher, politischer und militärischer Machtmittel. Auf dieser Grundlage könnten einzelne punktuelle Schritte der Annäherung gewagt werden, die letzten Endes in eine Währungsunion mit den entsprechenden Organisationsformen münden könnten.