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- Boston Children's Hospital (1)
- Broad Institute, USA (1)
- Comprehensive Heart Failure Center Wuerzburg (CHFC) (1)
- Department Pharmazie - Zentrum für Pharmaforschung, Ludwig-Maximilians-Universität München (1)
- Deutsches Archäologisches Institut, Istanbul (1)
- Deutsches Zentrum für Luft- und Raumfahrt (DLR), Deutsches Fernerkundungsdatenzengrum (DFD) (1)
- Kardiologie (Klinik für Innere Medizin I) (1)
- Klinik für Handchirurgie Bad Neustadt an der Saale (1)
- Klinik für Handchirurgie Rhön-Klinikum Campus Bad Neustadt (1)
"Eignet sich die kritische Flimmerfrequenz zur Diagnose einer minimal hepatischen Enzephalopathie?"
(2024)
Korrelation und Kontingenzprüfung von Kritischer Flimmerfrequenz als diagnostischem Mittel bei minimal hepatischer Enzephalopathie mit anderen etablierten diagnostischen Mitteln und beschreibenden Parametern.
In den Ergebnissen lediglich Korrelation mit Alertness Testung in der Testbatterie.
Minimal hepatische Enzephalopathie braucht zur Diagnostik mindestens 2 verschiedene ergänzende diagnostische Verfahren (neuropsychologisch und -physiologisch), um sicher entdeckt werden zu können. Bei nur einem Testverfahren blieben zahlreiche Betroffene unentdeckt. Möglicherweise ist das verschiedenen pathophysiologischen Subgruppen geschuldet.
71 Studierende nahmen am Universitätsklinikum Würzburg in der Abteilung für Zahnärztliche Prothetik an einem freiwilligen Übungsseminar zum Aufpassen von Kronen mit Störstellen, die im 3D-Druckverfahren hergestellt wurden, teil. Das Übungsseminar fand an zwei Terminen statt. Zum Identifizieren der Störstellen standen Xantopren und Okklusionsspray zur Verfügung. Nach dem praktischen Teil der Übung wurde ein Fragebogen ausgefüllt. Zusätzlich wurden die aufgepassten Kronen mittels Laborscanner digitalisiert und mit einer Krone ohne Störstellen überlagert. Dadurch konnten positive und negative Oberflächenabweichungen für die Bereiche der Störstellen sowie der Gesamtinnenfläche der Kronen ermittelt werden.
Die flächenbezogenen Abweichungswerte zeigten einen signifikanten Lernerfolg – gemessen anhand der Passungsparameter - zwischen den beiden Terminen des Übungsseminars. Hierbei erreichten Kronen, die mit Okklusionsspray aufgepasst wurden, signifikant geringere flächenbezogene Abweichungswerte im Vergleich zu Kronen, die mit Xantopren aufgepasst wurden.
Die Auswertung der mit Schulnoten skalierten Fragen ergab signifikante Unterschiede bei der Bewertung der Härte, eines realitätsnahen Gefühls beim Einschleifen bzw. beim Aufpassen und Details wie Randschluss. Beim Vergleich der Aufpassmethoden im Fragebogen ergaben die Einfachheit beim Aufpassen, das Identifizieren der Störstellen und das präferierte Material signifikante Unterschiede. Der subjektive Lernerfolg mit den Materialien zeigte ebenfalls signifikante Unterschiede. Insbesondere die Materialeigenschaften und die Randgenauigkeit der Druckkronen wurden häufig kritisiert, die schnelle und einfache Möglichkeit zur Herstellung von Übungsmaterialien sowie deren Reproduzierbarkeit wurden von den Studierenden hingegen begrüßt.
In der vorliegenden Arbeit präparierten Studierende 3D-gedruckte Übungszähne, in denen die korrekte Präparation eines Veneers farblich abgesetzt war. Die neue Lehrmethode wurde durch die Teilnehmer in einem Fragebogen evaluiert und zusätzlich wurden die Präparationen digital mit einer Referenzpräparation verglichen. Die Teilnehmer des praktischen Kurses schätzten die Zweischichttechnik als gute Lehrmethode ein (Ø 2,0 ± 0,37) und gaben zahlreiche Vorteile der Zweischichttechnik an.
Die digitale Auswertung der präparierten Zähne konnte unter den Limitationen der vorliegenden Studie keine signifikant schlechtere Präparationsqualität nach zweimaligem Präparieren von einschichtigen Modellzähnen als nach zweimaligem Präparieren von zweischichtigen Übungszähnen nachweisen (p = 0,91).
Der Lernerfolg der Studierenden erwies sich durch in Zweischichttechnik gedruckte Zähne mit integriertem Veneer nicht besser als durch einschichtige Modellzähne (〖ΔL〗_A= -0,01; 〖ΔL〗_B= -0,03). Der Unterschied zwischen den Präparationsergebnissen des ersten und vierten Durchgangs war allerdings nicht signifikant (Gruppe A: Ø GMW+/- 0,17 ± 0,07 → Ø GMW+/- 0,18 ± 0,05, p = 0,317; Gruppe B: Ø GMW+/- 0,15 ± 0,07 → 0,18 ± 0,09, p = 0.066). Gründe hierfür könnten unter anderem Ermüdung und sinkende Motivation während des praktischen Kurses gewesen sein. Diesem Problem könnte Rechnung getragen werden, indem folgende Studien an mehreren Terminen durchgeführt werden. Auch eine mögliche Fokussierung der Studierenden auf das Ablösen der oberen Schicht sowie die unterschiedliche Härte der beiden Schichten könnten einen besseren Lernerfolg mit zweischichtigen Übungszähnen verhindert haben.
Die Teilnehmer, die ihre manuellen Fertigkeiten als besonders gut einschätzen, präparierten mit einer durchschnittlichen mittleren absoluten Abweichung von 0,17 ± 0,07 nicht signifikant besser als die Teilnehmer mit geringer Selbsteinschätzung, welche eine mittlere absolute Abweichung von 0,16 ± 0,05 (p = 0 ,967) erreichten.
Aufgrund der Beeinträchtigung eines oder beider Beine sind viele Menschen zur selbstständigen Fortbewegung im Alltag auf ein Hilfsmittel angewiesen. Gehstützen sind das aufgrund hoher Nutzerfreundlichkeit am häufigsten eingesetzte Hilfsmittel bei kurz oder langandauernder Funktionseinschränkung.
Die im Vergleich zum normalen Gang erhöhte Belastung der oberen Extremitäten kann in schwerwiegenden Komplikationen wie Thrombosen, Gewebe- und Nervenschäden resultieren. Um diese möglichst gering zu halten, wurden im Laufe der Zeit verschiedene Gehstützenmodelle entwickelt.
Ziel der durchgeführten Studie war es, die Belastung der Hände bei verschiedenen hier zu Lande häufig genutzten Gehstützenmodellen und verschiedenen Entlastungen zu erfassen und diese miteinander zu vergleichen. Hierfür zogen wir 26 gesunde Probanden heran, die mit ergonomischen UAG, Arthritis-Gehstützen und anatomischen UAG eine definierte Strecke in festgesetzter, für alle gleicher Reihenfolge liefen. Die zwischen der Hand und dem Gehstützengriff angebrachten Sensormatten erfassten im ersten Studienteil die auf die komplette Hand einwirkende Last und im zweiten Studienteil die Belastung der radialen und ulnaren Hohlhandhälfte separat. Sensorsohlen erfassten zeitgleich die Bodenreaktionskraft.
Die Studie zeigte, dass die mit bis zu 70% des Körpergewichts (KG) beim Gehen mit UAG stark belastete Hand mit Arthritis-Gehstützen deutlich entlastet werden kann. Die Belastung konnte auf 16% verringert werden. Eine schwierigere Handhabe muss jedoch in Kauf genommen werden.
Bei Beschwerden der Hand, besonders im ulnaren Bereich, sollten anatomische UAG gegenüber ergonomischen UAG bevorzugt werden. Die Belastung der ulnaren Handfläche lag hiermit mit 17% des KG deutlich unter der Belastung mit ergonomischen UAG mit 23% des KG. Die Belastung der radialen Hälfte unterschied sich nicht.
Da die Belastung der Hand mit steigender Beinentlastung stieg, sollte die Entlastung möglichst gering und zeitlich kurzgehalten werden.
Die Maus mit progressiver motorischer Neuropathie (PMN) ist ein Modell für eine vererbte motorische Neuropathie mit progressiver Neurodegeneration. Die Degeneration der Axone geht mit homozygoten Mutationen des TBCE- Gens einher, das für das Tubulin-Chaperon-E- Protein kodiert. TBCE ist für die korrekte Dimerisierung von Alpha- und Beta-Tubulin verantwortlich. Auffallend ist, dass die PMN-Maus nach dem normalen Beginn des Hörens auch einen progressiven Hörverlust entwickelt, der durch die Degeneration des Hörnervs und den Verlust der äußeren Haarzellen (OHC) gekennzeichnet ist. Die Entwicklung dieser neuronalen und cochleären Pathologie ist
Wirkung von peg-IGF-1 auf das auditorische System durch Behandlung ab dem 15. postnatalen Tag (p15). Die histologische Analyse ergab positive Auswirkungen auf die OHC-Synapsen der medialen olivocochleären (MOC) neuronalen Fasern und eine kurzfristige Abschwächung des OHC-Verlustes. Peg-IGF-1 war in der Lage, die Desorganisation der OHC-Synapsen bedingt wiederherzustellen und die Bereitstellung von cholinerger Acetyltransferase in den Präsynapsen aufrechtzuerhalten. Zur Beurteilung der auditorischen Funktion wurden frequenzspezifische Hirnstammreaktionen und otoakustische Emissionen mit Verzerrungsprodukten bei Tieren mit p21 und p28 aufgezeichnet. Trotz der positiven Auswirkungen auf die MOC-Fasern und die OHC konnte jedoch keine Wiederherstellung des Hörvermögens erreicht werden. Die vorliegende Arbeit zeigt, dass die synaptische Pathologie der efferenten MOC-Fasern in PMN-Mäusen eine besondere Form der "efferenten auditorischen Neuropathie" darstellt. Peg-IGF-1 zeigte eine otoprotektive Wirkung, indem es die Degeneration von OHCs und efferenten Synapsen verhinderte. Es sind jedoch verstärkte Anstrengungen zur Optimierung der Behandlung erforderlich, um nachweisbare Verbesserungen der Hörleistung zu erzielen.
Die ESWT ist eine nichtoperative Option, kann aber auch ergänzend zur operativen Therapie zur Behandlung von verzögerter (Knochen-)Heilung (VH) und Pseudarthrosen (PA) eingesetzt werden. Ihre Wertigkeit sowie beeinflussende Faktoren wurden an der oberen Extremität bisher nicht ausreichend quantifiziert. Sechzig Patienten wurden retrospektiv nach Anwendung einer ESWT hinsichtlich Ausheilungsrate und Konsolidierungszeit untersucht.
Bei 70 % der Patienten kam es zur Ausheilung. Das Durchschnittsalter der Geheilten und Nichtgeheilten unterschied sich nicht signifikant. Das Rauchverhalten und die Zeit zwischen Trauma/OP und ESWT war bei Geheilten und Nichtgeheilten ohne signifikanten Unterschied. Die Ausheilungsrate war am höchsten an Mittelhandknochen/Finger/Daumen (91 %), gefolgt von Unterarmschaft (88 %), Epi-/Metaphyse des Unterarms (67 %) und zuletzt Handwurzelknochen (59 %). Nach konservativer Vorbehandlung heilten 55 %, bei > 2 Voroperationen 67 %, ohne Vorbehandlung 73 % und nach 1 Voroperation 75 %. Die weitere Analyse hinsichtlich der operativen Vorversorgung ergab nach alleiniger ORIF 85 %, ohne Voroperation 64 % und nach ORIF mit Knochenanfrischung/-transplantation 57 % Heilungsrate. Bei intraoperativer ESWT kombiniert mit Knochendebridement/-transplantation + ORIF heilten 67 %, kombiniert mit einer alleinigen ORIF 86 %. Bei alleiniger ESWT oder mit nur minimalen Maßnahmen konsolidierten 70 %.
Die ESWT ist in jedem Stadium der Knochenheilungsstörung gleich wirksam. Die Prinzipien von Stabilität und Auffüllung bei vorhandenen Knochendefekten müssen auch bei der Anwendung der ESWT berücksichtigt werden, dann wirkt die ESWT alleinig oder kombiniert mit einer Operation gleichermaßen. Der negative Einfluss von Knochendefekten/-resorption ist auch mit ESWT noch nachweisbar. Ebenso ist die Behandlung des Kahnbeins problematischer als übrige Lokalisationen. Eine vorangegangene Operation stellt keinen negativen Faktor dar, auch wenn Fremdmaterial einliegt.
Auswirkungen der Genpolymorphismen ASIC1, BDNF und NPSR1 auf die Antizipationsphase aversiver Reize
(2024)
In dieser Arbeit wurden einerseits die Antizipationsphasen von aversiven gegenüber neutralen Reizen anhand von Messungen der Hautleitfähigkeit und der Startle-Reaktion untersucht. Andererseits wurde die Hautleitfähigkeit auch während der Präsentation aversiver und neutraler Reize mit dem Ziel gemessen, signifikante Unterschiede festzustellen. Insbesondere wurden die Auswirkungen der Allele der Gene ASIC1 und der Interaktion der Genallele BDNF und NPSR1 betrachtet.
Ziel der vorliegenden Arbeit war es, den Einfluss der Risikogene auf die physiologische Angstreaktion und die subjektive Angstwahrnehmung zu untersuchen. Hierzu wurden den genotypisierten Probanden aversive und neutrale Videos präsentiert. Vor jedem Video erfolgte die Ankündigung, ob es sich um ein neutrales oder aversives Video handelt, wodurch bei Letzterem im Allgemeinen antizipatorische Angst – Erwartungsangst – hervorgerufen wird.
Im Vergleich der Antizipationsphase vor Darbietung aversiver Videos mit der Antizipationsphase vor neutralen Videos konnte eine erhöhte Startle-Amplitude gemessen werden. Jedoch konnte weder anhand der Veränderung der Hautleitfähigkeit noch anhand der Startle-Amplitude ein signifikanter Unterschied bei Trägern und Nicht- Trägern der Risikogenallelen in der Antizipationsphase festgestellt werden. Während der Präsentation der Videos konnte für die aversiven Videos im Vergleich zu den neutralen eine erhöhte Hautleitfähigkeit gemessen werden. Ebenfalls konnte bei der Darbietung von aversiven Videos bei den Trägern der Genallel-Interaktion NPSR1 AT/TT * BDNF GG und den Trägern des Risikogenallels ASIC1TT eine erhöhte Hautleitfähigkeit gemessen werden. So konnte mit den Ergebnissen dieser Arbeit belegt werden, dass Antizipationsangst auslösbar und anhand der Startle-Amplitude messbar ist.
Um Antizipationsangst festzustellen oder diese bei Risikogenallel-Träger zu untersuchen, waren die Ergebnisse bezüglich der Hautleitfähigkeit jedoch weniger aussagekräftig als erwartet.
Allgemein konnte die Interaktion NPSR1 AT/TT * BDNF GG und ASIC1 TT als Risikogenallele bezüglich einer verstärken Reaktion auf aversive Reize bestätigt werden. Weitere Studien sind notwendig, um die genetische Komponente von Angst und damit auch von Angsterkrankungen näher zu beleuchten, damit zukünftige Diagnostik- und Therapieansätze präzise entwickelt werden können.
Der kathetergestützte Aortenklappenersatz nimmt auch bei Patienten mit niedrigem OP-Risiko einen zunehmend größeren Stellenwert zur Behandlung der hochgradigen Aortenklappenstenose ein.45 Umso wichtiger ist es, die einzelnen Schritte der Intervention zu optimieren. In einigen Arbeiten wurde bereits die Vordilatation als obsolet bezeichnet, da sie lediglich die OP-Zeit verlängere und Komplikationen wie Schlaganfälle und AV-Blockierungen begünstige.22,52,53,57,59 Ziel dieser Studie war es, die Vor- und Nachteile der Vordilatation zu untersuchen. Hierzu wurden 625 Patienten, die im Zeitraum von 2016-2020 eine TAVI am UKW erhielten, retrospektiv analysiert (323 mit, 302 ohne Vordilatation). Es wurden demographische sowie prä-, peri- und post-interventionelle Daten analysiert. Statistisch signifikante Unterschiede wurden bei den Schlaganfällen beobachtet (p=0,01), die mit 2,2% lediglich bei Patienten mit Vordilatation auftraten, sodass bei einem hohen Schlaganfallrisiko hierauf verzichtet werden sollte. Zusätzlich war in der Gruppe mit Vordilatation die passagere Schrittmacherabhängigkeit signifikant häufiger (p=0,01). Alle anderen Komplikationen waren nicht signifikant. In beiden Gruppen zeigte sich zu >95% ein Device-Success, sodass der Verzicht auf eine Prädilatation nicht mit einem schlechteren Outcome assoziiert und somit sicher ist.53,57,58,59,61
Die Auswertung der TTE-Daten zeigte, dass eine Prädilatation durchgeführt wurde, wenn die Klappe signifikant höhergradig stenosiert war (Pmean 50,17 vs. 46,79mmHG). Ferner wurde bei leichtgradigen Aortenklappeninsuffizienzen signifikant häufiger auf eine Vordilatation verzichtet (p=0,04). Eine Vordilatation kann also bei komplexeren anatomischen Verhältnissen sinnvoll sein, um einen optimalen Klappensitz zu gewährleisten.52,53 Nach TAVI zeigte sich die LV-EF in der Gruppe mit Prädilatation signifikant höher (p=0,002). Höhergradige Aortenklappeninsuffizienzen scheinen nicht durch eine Vordilatation begünstigt zu sein, die AI°II wurde nur bei 4 Patienten ohne Vordilatation beobachtet. In den postinterventionellen EKG-Daten zeigten sich in der Gruppe ohne Vordilatation signifikant häufiger Linksschenkelblöcke sowie ein AVB °II, Typ II, was vermutlich durch die fehlende Vorbereitung der Klappe und den damit assoziierten ungünstigeren Prothesensitz zu erklären ist.53 Die Nachdilatation wurde nicht durch eine vorausgegangene Vordilatation beeinflusst. Bezüglich der implantierten Klappenarten wurde die S3 Ultra signifikant häufiger bei Patienten ohne Vordilatation eingesetzt. Die in vielen Arbeiten beschriebene kürzere OP-Dauer ließ sich in dieser Studie nicht bestätigen.52,53,56 Stattdessen war bei TAVIs ohne Vordilatation die Eingriffsdauer im Schnitt 4min länger (p=0,11). Es bestätigte sich, dass bei einer Prädilatation signifikant mehr Kontrastmittel verwendet wurde (p=0,001) und die Strahlenbelastung höher war. Dies ist insbesondere für Patienten mit einer Niereninsuffizienz von Bedeutung.42 Ob eine Vordilatation durchgeführt wird, sollte also individuell aufgrund der Begleiterkrankungen und Risikofaktoren entschieden werden.
Ziel dieser Arbeit war es, den Einfluss von Endometriose sowie den Einfluss einer vollständigen Endometriose-Resektion auf morphokinetische, mit dem Implantationserfolg korrelierende Aspekte der Embryonenqualität zu untersuchen.
Für die zugrundeliegende retrospektive Studie wurden 258 im Rahmen von IVF- und/oder ICSI-Zyklen befruchtete und kultivierte Embryonen von 44 Patientinnen mit histologisch gesicherter Endometriose und 43 Patientinnen mit laparoskopisch ausgeschlossener Endometriose ausgewertet. Sowohl Endometriose als auch die vollständige Endometriose-Resektion wurden als Einflussfaktor der frühen Embryonalentwicklung untersucht. Hierfür wurde unter Anwendung des KIDScore\(^{TM}\) D3 und D5 Implantationsdaten-Algorithmus die Morphokinetik der jeweiligen Embryonen verglichen.
Die Analyse ergab keine signifikanten Unterschiede bei den medianen KIDScores\(^{TM}\) D3 zwischen den drei Gruppen aus Patientinnen ohne Endometriose, Patientinnen mit vollständig resezierter Endometriose und Patientinnen ohne vollständige operative Entfernung ihrer Endometriose. Bei den KIDScores\(^{TM}\) D5 erreichten die Embryonen von Patientinnen mit Endometriose ohne vollständige Resektion einen Medianwert von 2,6 (auf einer Skala von 1 bis 9,9), während die Embryonen der Kontrollgruppe aus Patientinnen ohne Endometriose einen Wert von 6,8 erreichten (p = 0,003). Der Medianwert für Embryonen von Endometriose-Patientinnen mit vollständiger chirurgischer Entfernung ihrer Endometriose betrug 7,2, was einen signifikanten Anstieg im Vergleich zu Embryonen von Patientinnen ohne vollständige Resektion darstellt (p = 0,002). Die Umrechnung in die Effektstärke d (Cohens d) ergab einen mittleren Effekt (d = 0,639) für „keine Endometriose“ versus „Endometriose ohne Resektion“ sowie einen großen Effekt (d = 0,93) für „Endometriose-Komplettresektion“ versus „Endometriose ohne Resektion“. In einer Fallserie aus vier Patientinnen, die sich sowohl vor als auch nach vollständiger Resektion ihrer Endometriose IVF-/ICSI-Zyklen unterzogen hatten, zeigten drei von vier Patientinnen eine deutliche Verbesserung der KIDScores\(^{TM}\) nach vollständiger Resektion. Die Schwangerschafts- und Abortraten zwischen Frauen mit und ohne Endometriose(resektion) wichen nicht signifikant voneinander ab.
Zusammenfassend scheint die vollständige Resektion der Endometriose die ansonsten tendenziell verminderte Embryonenqualität von Patientinnen, die sich einer künstlichen Befruchtung unterziehen, zu verbessern. Die Daten sprechen daher dafür, Patientinnen mit Endometriose vor IVF oder ICSI zu einem chirurgischen Eingriff zu raten.
Einleitung: Strukturelle Defekte der gastrointestinalen Hohlorgane stellen ein allgegen-wärtiges Problem im klinischen Alltag dar. Sie entstehen meist auf dem Boden einer ent-zündlichen oder tumorösen Grunderkrankung und können außerdem traumatisch sowie durch medizinische Eingriffe hervorgerufen werden. In der Folge kommt es zur Kontami-nation des umliegenden Gewebes mit Magen- bzw. Darminhalt, wodurch deletäre Folgen wie eine systemische Infektion, also eine Sepsis mit Multiorganversagen drohen können. Vor diesem Hintergrund sind gastrointestinale Defekte immer als potenziell lebensbedroh-lich für den Patienten zu betrachten. Die adäquate und kausale Behandlung erfolgt je nach Ätiologie und Zustand des Patienten durch eine Operation oder eine endoskopische Inter-vention. Hierzu stehen zahlreiche etablierte, operative und interventionelle Therapieme-thoden zur Verfügung. In manchen Fällen stoßen die etablierten Techniken jedoch an ihre Grenzen. Bei Patienten mit schwerwiegenden Komorbiditäten oder im Rahmen neuer me-dizinischer Verfahren sind Innovationen gefragt. Die Grundidee der vorliegenden Arbeit ist die Entwicklung einer biotechnologischen Therapieoption zur Versorgung gastrointesti-naler Hohlorganperforationen.
Methoden: Zur Durchführung einer Machbarkeitsstudie wurden zehn Göttinger Mi-nischweine in zwei Gruppen mit jeweils 5 Tieren aufgeteilt. Den Tieren der Experimental-gruppe wurden Hautbiopsien entnommen und daraus Fibroblasten isoliert, welche vo-rübergehend konserviert wurden. Unter Verwendung von azellularisiertem Schweinedarm erfolgte die Herstellung von Implantaten nach den Prinzipien des Tissue Engineerings. Die Tiere beider Gruppen wurden einer Minilaparotomie und einer ca. 3cm-Inzision der Ma-genvorderwand unterzogen. Die anschließende Versorgung wurde in der Experimental-gruppe durch Implantation der neuartigen Konstrukte erzielt. In der Kontrollgruppe wur-de im Sinne des Goldstandards eine konventionelle Naht durchgeführt. Anschließend wurden die Tiere für vier Wochen beobachtet. Eine bzw. zwei Wochen nach dem pri-mären Eingriff wurde bei allen Tieren beider Gruppen eine Laparoskopie bzw. Gastrosko-pie durchgeführt. Am Ende der klinischen Observationsphase wurden die Versuchstiere getötet und die entsprechenden Magenareale zur histologischen Untersuchung explantiert.
Ergebnisse: Die Herstellung der Implantate konnte auf der Basis standardisierter zellbio-logischer Methoden problemlos etabliert werden. Alle Tiere beider Gruppen überlebten den Primäreingriff sowie das vierwöchige Nachbeobachtungsintervall und zeigten dabei keine klinischen Zeichen möglicher Komplikationen. Die durchgeführten Laparoskopien und Gastroskopien ergaben bei keinem der Tiere Hinweise auf Leckagen oder lokale Infek-tionsprozesse. Die histologische Aufarbeitung zeigte im Bereich des ursprünglichen De-fekts eine bindegewebige Überbrückung sowie ein beginnendes Remodeling der Magen-schleimhaut in beiden Gruppen.
Schlussfolgerungen: Durch die Verknüpfung von Einzelprozessen der Zellkultur und dem Großtier-OP konnte ein neues Verfahren zum Verschluss gastrointestinaler Defekt erfolgreich demonstriert und etabliert werden. Das Projekt konnte reibungslos durchge-führt werden und lieferte Ergebnisse, die dem Goldstandard nicht unterlegen waren. Auf-grund der kleinen Fallzahl und weiterer methodischer Limitationen sind jedoch nur einge-schränkt Schlussfolgerungen möglich, weshalb die Durchführung größerer und gut geplan-ter Studien notwendig ist. Die Erkenntnisse dieser Pilotstudie liefern eine solide Basis für die Planung weiterführender Untersuchungen.
Die Bauchlagerung von intubierten ARDS-Patient/innen mit einer schlechten Oxygenierung wird laut Leitlinie seit mehreren Jahren als supportive Therapiemaßnahme empfohlen. Im Rahmen der COVID-19 Pandemie wurde nun erstmalig die Bauchlagerung auch bei hypoxämischen, nicht-intubierten Patient/innen untersucht. Diese Fragestellung wurde in der vorliegenden Arbeit mittels einer systematischen Übersichtsarbeit betrachtet. Aufgrund der aktuellen Pandemiesituation wurden neben ARDS-Patient/innen im Allgemeinen insbesondere COVID-19 Patient/innen mit einem akuten Lungenversagen als Subgruppe untersucht.
Am 21.11.2020 wurde eine systematische Suche nach Studien in den Datenbanken MEDLINE, Cochrane COVID-19 Study Register und Living Overview of the Evidence platform durchgeführt. Die Ergebnisse wurden, wo möglich, in Form einer Meta-Analyse zusammengefasst, in Tabellen darstellt oder deskriptiv beschrieben. Das Risiko für Bias wurde jeweils für die eingeschlossenen kontrollierten Studien mittels ROBINS-I beurteilt. Die Vertrauenswürdigkeit der Evidenz der gesamten Arbeit wurde mit Hilfe des GRADE-Ansatzes untersucht.
Insgesamt wurden 30 Studien eingeschlossen, davon 4 kontrollierte Studien, keine RCTs. In 3 der kontrollierten Studien wurde die Bauchlagerung bei COVID-19 Patient/innen untersucht, in einer bei Patient/innen mit einem anderweitig verursachten ARDS. Es ist unklar, ob die Bauchlagerung die Intubationsrate (RR = 0,92; 95% KI: 0,59 - 1,44; I² = 65%; sehr niedrige Vertrauenswürdigkeit der Evidenz), die Mortalität (RR = 0,55; 95% KI: 0,23 - 1,30; I² = 60%; sehr niedrige Vertrauenswürdigkeit der Evidenz) und die Wahrscheinlichkeit für eine Aufnahme auf die Intensivstation (RR = 0,94; 95% KI: 0,54 - 1,63; I2 = 71%; sehr niedrige Vertrauenswürdigkeit der Evidenz) verringern kann. Auch für die anderen betrachteten Endpunkte konnte kein signifikanter Effekt der Bauchlagerung nachgewiesen werden Im Vergleich der Subgruppen „Nicht-COVID-19“ (8 Studien) und „COVID-19“ (22 Studien) konnten in Bezug auf alle betrachteten Endpunkte keine relevanten Unterschiede festgestellt werden.
Insgesamt ist die Evidenz nicht ausreichend, um Vor- und Nachteile der Bauchlagerung für nicht-intubierte ARDS Patient/innen gegenüber der üblichen Rückenlagerung aufzuzeigen und diese für die Praxis zu empfehlen.
Die im Rahmen der Arbeit erzielten Ergebnisse liefern neue Erkenntnisse über einen neuen Sternzellsubtyp der murinen Leber. Bei Gewebeverletzung differenzieren Sternzellen im Allgemeinen zu Myofibroblasten, welche Extrazellulärmatrix produzieren. Des Weiteren sind Sternzellen die Perizyten der Leber und spielen eine Rolle in der Angiogenese und Gefäßremodellierung.
Der in präliminären Untersuchungen identifizierte Sternzellsubtyp zeichnet sich durch die Expression von tdTomato in Abhängigkeit des SMMHC-Promotors aus (SMMHC/tdTomato\(^+\) Sternzellen). In dieser Arbeit wurden SMMHC/tdTomato\(^+\) Sternzellen immunhistochemisch unter physiologischen und fibrotischen Bedingungen untersucht.
Mit Hilfe von Lineage Tracing konnte zunächst die Zellmauserung der SMMHC/tdTomato\(^+\) Sternzellen gezeigt werden. Durch Leberzonen-spezifische Marker wurde daraufhin nachgewiesen, dass SMMHC/tdTomato\(^+\) Sternzellen in Zone 1 des Leberazinus lokalisiert sind, weswegen diese Zellen im Weiteren „Zone 1-HSC“ genannt wurden. Als potenzielle Progenitorzellnische der Zone 1-HSC wurde das Portalfeld eingegrenzt.
Außerdem wurde die Funktion der Zone 1-HSC in der CCl\(_4\)-induzierten Leberfibrose untersucht. Es stellte sich heraus, dass Zone 1-HSC bereits früh in der Fibrose die Zonierung verlieren und diese auch nach Regenerationszeit nicht wiederhergestellt wird. Es wurde nachgewiesen, dass Zone 1-HSC nicht zu Myofibroblasten differenzieren. Stattdessen spielen Zone 1-HSC möglicherweise eine Rolle in der sinusoidalen Kapillarisierung in Folge einer CCl\(_4\)-induzierten Fibrose.
Trotz des breiten, klinischen Einsatzes des Propofols haben sich aufgrund bestehender Nebenwirkungen zunehmend Bestrebung entwickelt, alternative Formulierungen zur Lipidemulsion zu finden. In dieser Arbeit wurden die Substanzen Propofol/HPβCD und Na-Propofolat/HPβCD als alternative Formulierungen des Propofols mittels 1H-NMR-Spektroskopie, molekularer Modellierungen, DSC-Messungen, Zytotoxizitätstests (MTT-Test, LDH-Assay, EZ4U-Test) und dem Comet-Assay als Genotoxizitätstest auf biologische, chemische und physikalische Eigenschaften untersucht. Die Frage nach der Komplexbildung zwischen Propofol und HPβCD lässt sich nicht allein auf Basis des 1D-1H-NMR-Spektrums beantworten. Allerdings lässt sich mit Hilfe der 1H-NMR-Spektroskopie für Na-Propofolat/HPβCD das Vorliegen als deprotonierte Form nachweisen. Anderseits legen aber die DSC-Messungen eine Komplexbildung zwischen Propofol und HPβCD nahe. Zum einen ergibt sich das aus den unterschiedlichen Glasübergangstemperaturen der Substanzen. Zum anderen zeigt der Kurvenverlauf für HPβCD als auch für Na-Propofolat/HPβCD und Propofol/HPβCD keinen Verdampfungspeak bis zu der untersuchten maximalen Temperatur von 280 °C trotz des Propofol-Siedepunktes von 256 °C. Die molekularen Modellierungen legen nahe, dass die Bindung zwischen Propofol und Cyclodextrin über die Isopropylgruppen des Propofols erfolgt, wobei der aromatische Ring nicht in die Cavität des Cyclodextrinringes eindringt. Aus den molekularen Modellierungen ergeben sich Enthalpiewerte, die in ihrer Größenordnung schwachen Wasserstoffbrückenbindungen entsprechen. Für das Na-Propofolat/HPβCD lässt sich eine leichtere Abspaltung des Propofols aus dem Komplex voraussagen, wohingegen für Propofol/HPβCD die Abspaltung langsamer, aber über einen längeren Zeitraum erfolgen dürfte. Im Vergleich zu der hohen Zytotoxizität des Propofols als Lipidemulsion ergibt sich aus den an der CerebEND-Zelllinie durchgeführten Zyotoxizitätstests für HPβCD, Propofol/HPβCD und Na-Propofolat/HPβCD kein Nachweis einer Zytotoxizität nach 24-stündiger Exposition. Die Resultate zeigen für die drei Testverfahren die jeweils gleiche Reihenfolge mit der höchsten Zellvitalität für die mit Na-Propofolat/HPβCD behandelten Zellen und der niedrigsten Zellvitalität für HPβCD. In dem Comet-Assay zeigt sich nach 24-stündiger Exposition bei 37 °C für HPβCD, Propofol/HPβCD und Na-Propofolat/HPβCD keine genotoxische Wirkung an der HL-60-Zelllinie. Die Ergebnisse dieser Arbeit sprechen für die Fortsetzung der Untersuchungen von Propofol/HPβCD und Na-Propofolat/HPβCD als aussichtsreiche Option der Propofol-Formulierungen.
Die cGvHD ist eine relevante Komplikation der aHSCT. Sie hat Einfluss auf die Morbidität und Mortalität nach der aHSCT. Die genaue Pathogenese ist unbekannt. Ein Einfluss dendritscher Zellen als Schlüsselzellen immunologischer Prozesse auf die Entstehung einer cGvHD ist wahrscheinlich.
In dieser Studie erfassten wir patient:innen und aHSCT-bezogene Daten 61 stammzelltransplantierter Kinder und Jugendlicher sowie deren möglichen Einfluss auf das Auftreten einer cGvHD. Zudem wurde die Rekonstitution der Immunzellen, insbesondere der DCs, nach der aHSCT evaluiert.
Die Rekonstitution der Lymphozyten sowie die Zytokinexpression der T-Zellen während der Rekonstitution verhielt sich ähnlich zu vorherigen Studien. Signifikante Unterschiede zwischen Patient:innen mit oder ohne cGvHD zeigten sich nicht konsistent. Die Rekonstitution der DCs erfolgte innerhalb von 60-100 Tagen. Stabile Werte zeigten sich jedoch frühestens ein Jahr nach der aHSCT. Während des Engraftments war der Anteil CCR7+ DCs bei Patient:innen erhöht, die eine TBI erhalten hatten. Ein hoher Anteil CCR7+ DCs wirkte sich zu jedem Zeitpunkt positiv auf das Gesamtüberleben aus. Trat eine höhergradige aGvHD auf, konnte eine verminderte absolute und relative Zellzahl 60-365 Tage nach der aHSCT für DCs insgesamt und mDCs erfasst werden, für pDCs 60-100 Tage nach aHCST. Zwischen der Rekonstitution der DCs und dem Auftreten einer cGvHD konnten wir vier Korrelationen beobachten. Der absolute und relative Zahlenwert an mDCs war während des Engraftments bis Tag 60-100 vermindert. Der absolute und relative Zahlenwert an DCs insgesamt war ab Tag 101-365 vermindert. Ein erhöhter Anteil an pDCs konnte ab Tag 101-365 sowie zu Beginn einer cGvHD bestimmt werden. Der Anteil monozytärer DCs war ab Tag 60-100 erhöht.
Die Pathogenese der cGvHD bleibt weiter teilweise unklar. Unsere Daten suggerieren einen Einfluss der DCs auf die Entstehung einer cGvHD.
Darf es etwas mehr sein? Neuroenhancement im Studium – eine Befragung an Würzburger Hochschulen
(2024)
Neuroenhancement (NE) bezeichnet die Einnahme psychotroper Substanzen mit dem Ziel der geistigen Leistungssteigerung oder Beruhigung. NE wird durch gesunde Perso- nen genutzt. Es besteht somit keine Indikation zur Einnahme psychotroper Wirkstoffe. Zum NE genutzte Substanzen sind z.B. Koffeintabletten, verschreibungspflichtige Medi- kamente oder illegale Substanzen. Die bisherige Forschung findet Hinweise auf einen Zusammenhang zwischen NE und ADHS-Symptomen, einigen Aspekten psychischer Gesundheit, sowie Substanzkonsum. Bisher gibt es keine Forschung zu NE am Hoch- schulstandort Würzburg.
Es wurde eine anonyme online Querschnittsbefragung im ersten Quartal 2021 durchge- führt. Eingeladen waren 5600 Studierende der Julius-Maximilians-Universität Würzburg und der Hochschule für angewandte Wissenschaften Würzburg Schweinfurt. Der Frage- bogen bestand aus 53 Items und enthielt u. a. die folgenden validierten Messinstrumente: ASRS, PSS-10, PHQ-4 und AUDIT-C.
Die Response Rate lag bei 18% (n = 1011). Das Wissen über NE war weit unter den Stu- dierenden verbreitet. Die Prävalenz für Neuroenhancement im Studium lag bei 12.7%. Die drei meistgenannten Substanzen waren Koffeintabletten (6.6%), Cannabis (4.5%) und Methylphenidat (4.3%). Häufigster Anlass für NE war die Prüfungsvorbereitung. Es zeigten sich deutliche Unterschiede zwischen den Fachbereichen, u.a. hinsichtlich der Prävalenz von NE. ADHS-Symptomen, Stress, Ängstlichkeit, und Depressivität waren positiv mit NE assoziiert. Ein stärkerer Effekt ergab sich für den Zusammenhang zwi- schen NE und riskanten Alkoholkonsum bzw. Tabakkonsum. Diese Ergebnisse wurden durch eine binomial logistische Regression bestätigt.
Die konsumierten Substanzen, das Wissen über NE, die Prävalenz von NE und die Gründe für dessen Nutzung fügen sich nahtlos in die bisherige Forschung ein. Auch die Assoziation zwischen ADHS-Symptomen, Stress, Ängstlichkeit, Depressivität, riskan- tem Alkoholkonsum und Tabakkonsum bestätigt bisherige Forschungsergebnisse.
Es konnte gezeigt werden, dass rund ein Zehntel der Studierenden NE bereits genutzt haben. In Anbetracht der gesundheitlichen Gefahren, die mit NE einhergehen ist die Etab- lierung bzw. der Ausbau von Aufklärung-, Beratungs- und Hilfsangeboten für Studie- rende anzustreben sowie weitere Forschung zum Thema indiziert.
Hintergrund: Depressionen zählen zu den häufigsten psychischen Erkrankungen. Depressive Symptome umfassen beeinträchtigte kognitive Funktionen, vegetative Beschwerden und ein verändertes emotionales Erleben. Die defizitäre Wahrnehmung interner körperlicher Signale wird sowohl mit der Pathogenese der Depression als auch mit Angststörungen in Verbindung gebracht. Interozeptive Genauigkeit (IAc) beschreibt dabei die Fähigkeit, körperliche Empfindungen wie den eigenen Herzschlag akkurat wahrzunehmen und wird mit einer Herzwahrnehmungsaufgabe erfasst. In bildgebenden Verfahren wie der funktionellen Magnetresonanztomografie (fMRT) war eine niedrigere IAc mit einer verringerten Inselaktivität assoziiert. Während der Ruhezustandsmessung des Gehirns (resting-state fMRT) kann in Abwesenheit einer Aufgabe die intrinsische Aktivität des Gehirns gemessen werden. Dies ermöglicht die Identifizierung von kortikalen Netzwerken. Depressive Patienten weisen eine veränderte funktionelle Konnektivität innerhalb und zwischen einzelnen Netzwerken wie dem Salience Network (SN), welchem die Insel zugerechnet wird, und dem Default Mode Network (DMN) auf. Bisherige Studien, in denen überwiegend jüngere depressive Patienten untersucht wurden, kamen jedoch hinsichtlich der IAc und den kortikalen Netzwerken zu inkonsistenten Ergebnissen. Insbesondere ist unklar, inwieweit sich die IAc nach einem Therapieansprechen verändert, von der Herzratenvariabilität (HRV) moduliert wird und welche Auswirkungen dies auf die funktionelle Konnektivität kortikaler Netzwerke hat.
Ziele: Eine veränderte IAc und HRV wie auch funktionelle Konnektivitätsunterschiede im DMN und SN könnten Biomarker der Depression darstellen. Im Rahmen einer Längsschnittuntersuchung wurde getestet, ob ältere depressive Patienten über eine verringerte IAc, eine geringere HRV und über eine veränderte funktionelle Konnektivität im SN sowie DMN verfügen. Darüber hinaus sollte erforscht werden, in welchem Ausmaß sich Patienten, die auf die Behandlung ansprachen (Responder), von sogenannten Non-Respondern in Bezug auf die IAc, die HRV, das SN und das DMN unterschieden.
Methoden: In Studie 1 (Baseline) wurden 30 größtenteils medizierte, schwer depressive Patienten (> 50 Jahre) und 30 gesunde Kontrollprobanden untersucht. Die IAc wurde in einer Herzwahrnehmungsaufgabe ermittelt und die HRV bestimmt. Zusätzlich wurde eine resting-state fMRT durchgeführt. Eine funktionelle Konnektivitätsanalyse für Saatregionen im SN und DMN wurde mit einem saatbasierten Ansatz (seed-to-voxel) durchgeführt. Für eine Subgruppenanalyse wurde die Patientengruppe in ängstlich-depressive und nicht-ängstlich depressive Patienten unterteilt.
In Studie 2 (sechs Monate Follow-up) wurde die Studienkohorte nochmals untersucht. Es nahmen 21 Personen der Patientengruppe und 28 Probanden der Kontrollgruppe teil. Wiederum wurden die IAc und die HRV bestimmt. Außerdem fand eine resting-state fMRT-Messung statt. Die Patientengruppe wurde unterteilt in depressive Responder und Non-Responder.
Ergebnisse: In Studie 1 zeigten depressive Patienten eine funktionelle Hypokonnektivität zwischen einzelnen Saatregionen der Insel (SN) und Teilen des superioren frontalen Gyrus, des supplementärmotorischen Cortex, des lateralen okzipitalen Cortex sowie des Okzipitalpols. Zudem wiesen depressive Patienten zwischen der Saatregion im anterioren Teil des DMN und der Insel sowie dem Operculum eine erhöhte funktionelle Konnektivität auf. Die Gruppen unterschieden sich nicht in der IAc und der HRV. Ängstlich-depressive Patienten zeigten eine höhere funktionelle Konnektivität innerhalb der Insel als nicht-ängstlich depressive Patienten, jedoch zeigten sich keine Unterschiede in der IAc und der HRV.
In Studie 2 wiesen depressive Non-Responder im Vergleich zu Respondern eine Hyperkonnektivität zwischen dem posterioren DMN und dem Frontalpol sowie zwischen dem posterioren DMN und temporalen Arealen im SN auf. Keine funktionellen Konnektivitätsunterschiede zeigten sich für die Saatregionen im SN. Depressive Responder, Non-Responder und die Kontrollprobanden unterschieden sich in ihrer IAc und HRV nicht.
Schlussfolgerungen: Die Ergebnisse der Studien unterstreichen, dass bei depressiven Patienten, Respondern und Non-Respondern Unterschiede in der intrinsischen Gehirnaktivität funktioneller Netzwerke bestehen, jedoch nicht in der akkuraten Wahrnehmung des eigenen Herzschlages und der HRV. Therapeutische Interventionen, die auf eine Verbesserung der IAc abzielen, könnten insbesondere für Non-Responder dennoch eine zusätzliche Behandlungsmöglichkeit darstellen. Für eine personalisierte Medizin könnte die weitere Erforschung von kortikalen Netzwerken einen wesentlichen Beitrag leisten, um ein individuelles Therapieansprechen zu prädizieren.
Das vorliegende Buch beschäftigt sich anhand einer Sammlung von realen Fällen, die in Aufgabenform formuliert sind, mit dem leider oft gestörten Verhältnis von Theorie und Praxis in der rechtsgeprägten Unternehmensbewertung.
Es weist ähnlich wie „normale“ Fallsammlungen die jeweiligen Aufgabenstellungen und die zugehörigen Lösungen aus. Die eigentlichen Fragestellungen in den Aufgabentexten sind durch kurze Erläuterungen eingerahmt, damit jeder Fall als solcher von einem mit Bewertungsfragen halbwegs Vertrauten relativ leicht verstanden und in seiner Bedeutung eingeordnet werden kann. Dieses Vorgehen ähnelt wiederum Lehrbüchern, die Inhalte über Fälle vermitteln, nur dass hier nicht hypothetische Fälle das jeweils idealtypisch richtige Vorgehen zeigen, sondern Praxisfälle plakative Verstöße contra legem artis.
Das Masernvirus (MV) kann in Erkrankten eine schwere, langanhaltende Immunsuppression verursachen, wodurch Infektionen mit opportunistischen Pathogenen begünstigt werden. Diese basiert auf einer Paralyse der hämatopoetischen Zellen, welche das Virus durch Kontakt eines viralen Glykoproteinkomplexes zu einem unbekannten RezeptorX auf der Zell- Oberfläche induzieren kann. Kerncharakterisitika hiervon sind unter anderem die Herabregulation der Akt-Kinase-Phosphorylierung, die Inhibition der zellulären Proliferation und die Aktivierung der neutralen Sphingomyelinase 2 (NSM2).
In einem kinetischen Phosphoproteom konnten zwei potentielle Interaktionsrezeptoren des MV identifiziert werden: CD43 und P2X3. Das hochglykosylierte Oberflächenmolekül CD43 ist auf hämatopoetischen Zellen ubiquitär exprimiert und reguliert in T-Zellen deren Überleben, Proliferation, Aktivierung, Migration und Adhäsion. P2X3 wird in hämatopoetischen Zellen nur in geringem Maße exprimiert. Seine funktionelle Bedeutung ist in diesem Kompartiment nicht bekannt. Beide Kandidaten wurden mittels CRISPR/Cas9 Verfahren einzeln oder kombiniert aus Jurkat-T-Zellen ablatiert, welche nachfolgend nach MV-Kontakt hinsichtlich der oben erwähnten MV-modulierten Parameter getestet wurden. Zusätzlich wurden iso- und allosterische P2X3-Inhibitoren an primären und Jurkat-T-Zellen verwendet, um dessen Rolle in Ca2+-Mobilisierung und Proliferation nach T-Zell-Rezeptor Co-Stimulation zu analysieren.
Die genetische Depletion beider Rezeptor-Kandidaten verringerte die Effekte des MV auf alle getesteten Parameter signifikant, was darauf hindeutet, dass beide Proteine entscheidend an der T-Zell-Suppression beteiligt sind. Während die isosterische Inhibition von P2X3 keinen Effekt hatte, wurde die Proliferation primärer T-Zellen durch dessen allosterische Inhibition vor Co-Stimulation fast verdoppelt und die Effizienz der Ca2+-Mobilisierung in Jurkat- und primären T-Zellen signifikant erhöht. In P2X3-depletierten Jurkat-Zellen hingegen war die Ca2+-Mobilisierung nach Stimulation signifikant geringer als in WT-Zellen.
In dieser Arbeit konnten zwei wichtige Mediatoren der MV induzierten T-Zell-Suppression identifiziert werden. Vor allem P2X3, dessen Expression, Regulation und funktionelle Bedeutung im hämatopoetischen Kompartiment noch nicht erforscht wurde, könnte ein vielversprechender Kandidat für eine antivirale Therapie darstellen, da ein klinisch getesteter P2X3-Inhibitor bereits verfügbar ist.
Die COVID-19 Pandemie ist die bisher verheerendste Pandemie des 21. Jahrhunderts. Durch die Einführung neuer mRNA-basierter Impfstoffe sowie der hohen Rate natürlicher Infektionen konnte die weltweite SARS-CoV-2-Immunität gesteigert werden. Trotz aller Erfolge zur Eindämmung der Pandemie kann eine Infektion auch heute noch zu schweren Verläufen und Tod führen. Eine adäquate COVID-19-Therapie ist folglich auf potente Virostatika angewiesen. Eine durch Umgehung zeitaufwändiger klinischer Studien schnell verfügbare Alternative zu neu entwickelten Arzneimitteln ist die Anwendung etablierter Medikamente. Wir isolierten und charakterisierten ein von einem Patienten stammendes SARS-CoV-2-Virus. Dieses Virusisolat wurde bisher in elf Publikationen verwendet. Mittels quantitativer Echtzeit-Polymerasekettenreaktion untersuchten wir eine Substanzbibliothek mit mehr als 300 neuen und bereits zugelassenen Wirkstoffen auf ihre Wirksamkeit gegen SARS-CoV-2. Dabei konnten wir zeigen, dass der selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer Fluoxetin die SARS-CoV-2-Replikation ab einer Dosis von 0,8 μg/ml signifikant inhibiert, einer bei der Behandlung von Depressionen häufig angewandten Dosierung. Der EC50-Wert lag bei 387 ng/ml. Die Behandlung mit Fluoxetin resultierte in einer reduzierten Zahl an Virusprotein-produzierenden Zellen, was darauf hindeutet, dass es die virale Reinfektion und/oder Proteinexpression inhibiert. Fluoxetin ist ein racemisches Gemisch, wobei das (S)-Enantiomer der potentere Serotonin-Wiederaufnahmehemmer ist. Wir konnten zeigen, dass beide Enantiomere einen vergleichbaren antiviralen Effekt gegen SARS-CoV-2 aufweisen, wodurch das (R)-Enantiomer bei virologischer Indikation gegebenenfalls präferiert werden sollte. Fluoxetin hat keinen Einfluss auf die Replikation des Tollwut-Virus und des Humanen Respiratorischen Synzytial-Virus, was auf eine Virusspezifität hindeutet. Weitere aus der Bibliothek stammende signifikante Inhibitoren der SARS-CoV-2-Replikation sind die am Institut für Organische Chemie Würzburg entwickelten Substanzen AKS 232 und AKS 128. Neben der medikamentösen Therapie ist die akkurate Bestimmung neutralisierender Antikörper gegen SARS-CoV-2 zur Quantifizierung des bestehenden (Re-) Infektionsschutzes sowie zur Planung zukünftiger Impfstrategien von großer Bedeutung. Im Rahmen dieser Arbeit entwickelten wir unter Verwendung der quantitativen Echtzeit-Polymerasekettenreaktion erfolgreich ein zuverlässiges Testverfahren zur Detektion neutralisierender anti-SARS-CoV-2 Antikörper.
Spielfilme gelten im Sinne einer „Visual History“ als wertvolle medizinhistorische Quellen. Dass die Arztfilme der DDR-Zeit ebenfalls als solche zu betrachten sind, da sie realhistorische Parallelen aufweisen, soll dieses Projekt zeigen. Anhand dreier Spielfilme aus den verschiedenen Jahrzehnten, in denen die DDR Bestand hatte, werden für die damalige Zeit typische Konflikte und Themen des Arztseins in der DDR näher beleuchtet. Die drei Hauptfilme dieses Projekts – „Ärzte“ (1960), „Dr. med. Sommer II“ (1970) und „Ärztinnen“ (1983/84) – wurden hinsichtlich ihrer Hauptfiguren, Filmtechnik und -musik analysiert und mittels Filmkritiken, Werbematerial und Aufsätzen aus der damaligen Zeit in einen realhistorischen Kontext gesetzt. Außerdem wurden zur besseren filmgeschichtlichen Einordnung weitere Arztfilme aus der DDR in die Arbeit miteinbezogen. Das Medium Film spielte in Zeiten der DDR auch zur allgemeinen gesellschaftlichen Beeinflussung eine wichtige Rolle. Durch die Analyse der Filme unter Einbeziehung von historischen Zeitungsartikeln und Werbematerial wird das Bild eines sozialistischen Idealmenschen und -arztes, wie von der SED propagiert, dargestellt und untersucht.
Die vorliegende Arbeit widmet sich der wissenschaftlichen Untersuchung der Drittbeteiligung im Verfahren vor dem EGMR. Die Arbeit unterscheidet dabei zwischen vier potentiellen Drittbeteiligungsakteuren und setzt sich spezifisch mit den verschiedenen, bislang wenig behandelten Fragestellungen der Drittbeteiligung anderer Personen als derjenigen des Beschwerdeführers und dem gegnerischen Konventionsstaat auf der Grundlage des Art. 36 Abs. 2 EMRK auseinander. Als Herzstück der Arbeit wird der Einfluss der Stellungnahmen Drittbeteiligter auf die Judikatur des EGMR untersucht. Im Wege eines Vergleichs mit der verfahrensrechtlichen Ausgestaltung der Drittbeteiligung vor anderen internationalen Spruchkörpern erfolgt abschließend eine wertende Betrachtung des derzeitigen Rechtsrahmens der Drittbeteiligung vor dem EGMR.
Die vorliegende Arbeit widmet sich den Reaktionsmöglichkeiten, welche die Rechtsordnung der Europäischen Union ihren Organen zur Sicherung der in Artikel 2 EUV kodifizierten Werte zur Verfügung stellt. Die Europäische Union wird hierbei in ihrer Eigenschaft als Wertegemeinschaft, die sich insbesondere auf demokratischen, rechtsstaatlichen und menschenrechtlichen Zielen und Vorstellungen gründet, beleuchtet. Neben der Analyse der Werteklausel nach Artikel 2 EUV setzt sich die Dissertation im Kern sowohl mit den präventiven als auch repressiven Instrumenten des unionalen Primär- und Sekundärrechts zur Sicherung des Wertekanons auseinander. Im Wege eines systematischen Vergleichs erfolgt abschließend eine Bewertung der verschiedenen Handlungsmechanismen.
Gegenstand der Arbeit ist eine internationale Untersuchung der urheberrechtlichen Schranke der sogenannten Panoramafreiheit oder Freiheit des Straßenbildes. Durch diese Schranke wird das Urheberrecht an Werken im öffentlichen Raum eingeschränkt. Auf unionsrechtlicher Ebene sieht die Richtlinie 2001/29/EG in Art. 5 Abs. 3 lit. h eine fakultative Schranke zugunsten der Freiheit des Straßenbildes vor. Diese fakultative Schranke wurde von den Mitgliedstaaten der Europäischen Union sehr unterschiedlich in nationales Recht umgesetzt. Nach § 59 des deutschen Urheberrechtsgesetzes ist es zulässig, Werke, die sich bleibend an öffentlichen Wegen, Straßen oder Plätzen befinden, mit Mitteln der Malerei oder Graphik, durch Lichtbild oder durch Film zu vervielfältigen, zu verbreiten und öffentlich wiederzugeben. Daneben gibt es auch Mitgliedstaaten, die die Schranke nicht oder nur eingeschränkt in nationales Recht umgesetzt haben. Auch Länder außerhalb der Europäischen Union sehen in nationalen Urheberrechtsgesetzen Regelungen zugunsten der Freiheit des Straßenbildes vor. Daher wurden im Rahmen der Arbeit verschiedene nationale Regelungen zur Panoramafreiheit gegenübergestellt, um die wesentlichen Unterschiede zwischen den Vorschriften zu untersuchen und herauszuarbeiten.
Das Leitmotiv „Nachhaltigkeit“ durchdringt mit ungebrochener Dynamik das Recht in seiner nationalen, supranationalen und internationalen Ausgestaltung und erweist sich als bestimmendes Momentum der Rechtsetzung. So auch im Rahmen der europäischen Regulierung zu Sustainable Finance, welche die klimaneutrale Transformation der Realwirtschaft über das Vehikel nachhaltiger Finanzprodukte zum Ziel hat. Dieser Aufsatz untersucht nach einem kurzen Abriss zur Zielsetzung und Ausgangslage des Rechtsrahmens dessen einzelne Maßnahmen, namentlich die Offenlegungs-Verordnung (VO), Taxonomie-VO, Benchmark-VO und Green-Bond-VO, unter Berücksichtigung der regulatorischen Leitprinzipien und der rechtlichen Ausgestaltung des Nachhaltigkeitsbegriffs im Verhältnis zu ESG und Sustainable Finance. Dabei wird sich zeigen, dass zwar die Summe der Rechtsakte ein substanzielles Umdenken auf dem Kapitalmarkt zu etablieren vermag, die zugrunde liegende rechtliche Ausgestaltung von „Nachhaltigkeit“ jedoch weder trennscharf noch kongruent gelingt. Alternativ hierzu wird ein kontextabhängiger Definitionsansatz präsentiert, um der überbordenden Regulierung vermöge eines genuin europäischen Nachhaltigkeitskontext entgegenzuwirken und den mit nachhaltigen Finanzprodukten verbundenen Erwartungslagen besser Rechnung zu tragen.
Die Na+ /K+ -ATPase (NKA) ist maßgeblich an der Regulation der kardialen Na+ -Homöostase beteilligt. Im Myokard werden hauptsächlich zwei Isoformen exprimiert: die α1 (NKA-α1) und die α2-Isoform (NKA-α2). Diese beiden Isoformen unterscheiden sich sowohl in ihrer Lokalisation als auch in ihrer zellulären Funktion. So ist die NKA-α1 recht homogen entlang des Sarkolemms zu finden und ist verantwortlich für die Regulation der globalen intrazellulären Na+ -Konzentration ([Na+ ]i). Die NKA-α2 hingegen konzentriert sich hauptsächlich in den T-Tubuli und beeinflusst über Veränderung der lokalen [Na+ ]i die Ca2+ -Transienten und die Kontraktilität. Im Rahmen einer Herzinsuffizienz wurde eine verminderte Expression und Aktivität der NKA beobachtet. Gleichzeitig werden Inhibitoren der NKA, sogenannte Digitalisglykoside, in fortgeschrittenen Herzinsuffizienz-Stadien eingesetzt. Die Studienlage über den Einsatz dieser Therapeutika ist recht uneinheitlich und reicht von einer verringerten Hospitalisierung bis hin zu einer erhöhten Mortalität. Ziel dieser Arbeit war es die Folgen einer NKA-α2 Aktivierung während einer Herzinsuffizienz mit Hilfe eines murinen Überexpressionsmodells zu analysieren. 11-Wochen alte Mäuse mit einer kardialen NKA-α2 Überexpression (NKA-α2) und Wildtyp (WT) Versuchstiere wurden einem 8-wöchigen Myokardinfarkt (MI) unterzogen. NKA-α2 Versuchstiere waren vor einem pathologischem Remodeling und einer kardialen Dysfunktion geschützt. NKA-α2 Kardiomyozyten zeigten eine erhöhte Na+ /Ca2+ -Austauscher (NCX) Aktivität, die zu niedrigeren diastolischen und systolischen Ca2+ -Spiegeln führte und einer Ca2+ -Desensitisierung der Myofibrillen entgegenwirkte. WT Versuchstiere zeigten nach chronischem MI eine sarkoplasmatische Ca2+ -Akkumulation, die in NKA-α2 Kardiomyozyten ausblieb. Gleichzeitig konnte in der NKA-α2 MI Kohorte im Vergleich zu den WT MI Versuchstieren eine erhöhte Expression von β1-adrenergen Rezeptoren (β1AR) beobachtet werden, die eine verbesserte Ansprechbarkeit gegenüber β-adrenergen Stimuli bewirkte. Zudem konnte in unbehandelten Versuchstieren eine Interaktion zwischen NKA-α2 und dem β1AR nachgewiesen werden, welche in der WT Kohorte größer ausfiel als in der NKA-α2 Versuchsgruppe. Gleichzeitig zeigten unbehandelte NKA-α2 Kardiomyozyten eine erhöhte Sensitivität gegenüber β-adrenerger Stimulation auf, welche nicht mit einer erhöhten Arrhythmie-Neigung oder vermehrten Bildung reaktiver Sauerstoffspezies einherging. Diese Untersuchungen zeigen, dass eine NKA-α2 Überexpression vor pathologischem Remodeling und einer kardialen Funktionbeeinträchtigung schützt, indem eine systolische, diastolische und sarkoplasmatische Ca2+ -Akkumulation verhindert wird. Gleichzeitig wird die β1AR Expression stabilisert, wodurch es zu einer verminderten neurohumoralen Aktivierung und einer Durchbrechung des Circulus vitiosus kommen könnte. Insgesamt scheint eine Aktivierung der NKA-α2 durchaus ein vielversprechendes Target in der Herzinsuffizienz Therapie darzustellen.
Therapie darzustellen.
Die idiopathische Lungenfibrose (IPF) stellt eine chronische Krankheit mit einer schlechten Prognose dar. Die Erkrankung zeichnet sich durch ein dysfunktionales Alveolarepithel, die Formation von α-smooth muscle actin (α-SMA)-positiven Myofibroblasten, eine starke Kollagendeposition sowie eine fehlgeleitete Inflammation aus. In der Vermittlung dieser pro-fibrotischen Effekte spielt das Zytokin transforming growth factor β (TGF-β) eine Schlüsselrolle. Aufgrund des tödlichen Verlaufs der IPF und der limitierten Therapieoptionen ist die Entdeckung neuer Behandlungsansätze erforderlich.
Der NO/cGMP-Signalweg ist in der Modulation grundlegender physiologischer Vorgänge wie der Blutdruckregulation und der Peristaltik involviert. Hierbei spielt die NO-sensitive Guanylyl-Cyclase (NO-GC) als NO-Rezeptor eine fundamentale Rolle. In der Lunge wird die NO-GC in glatten Muskelzellen und Perizyten exprimiert. Während das Enzym in glatten Muskelzellen die Relaxation der glatten Muskulatur vermittelt, reguliert die NO-GC in Perizyten die Angiogenese, die Kapillardurchlässigkeit und den Blutfluss. Neben den physiologischen Aufgaben wurden anti-fibrotische sowie anti-inflammatorische Effekte der NO-GC in Herz, Leber, Niere und Haut beschrieben.
Daher wurde im Rahmen dieser Arbeit die NO-GC auf eine anti-fibrotische und anti-inflammatorische Bedeutung in der Lungenfibrose der Maus überprüft. Hierzu wurden Wildtyp- (WT) und globale NO-GC-Knockout-Mäuse (GCKO) untersucht. Die Fibrose wurde durch einmalige, orotracheale Bleomycin-Gabe induziert und zu unterschiedlichen Zeitpunkten (Tag 7 und 21) untersucht. Unbehandelte (Tag 0) Tiere dienten als Kontrolle. Im ersten Teil dieser Arbeit wurde die NO-GC auf eine anti-fibrotische Wirkung untersucht. Mittels Immunfluoreszenz wurde das Verhalten der α-SMA-positiven Myofibroblasten in den platelet-derived growth factor receptor β (PDGFRβ)-positiven fibrotischen Regionen untersucht. Der Kollagengehalt wurde mithilfe eines Hydroxyprolin-Kollagenassays ermittelt. Die untersuchten Fibrose-Kriterien waren in beiden Genotypen an Tag 21 stärker ausgeprägt als an Tag 7. An Tag 21 konnten im GCKO mehr α-SMA-positive Myofibroblasten, ausgeprägtere PDGFRβ-positive fibrotische Areale und ein höherer Kollagengehalt als im WT festgestellt werden. Zudem zeigten die GCKO-Tiere ein schlechteres Überleben als WT-Mäuse. Diese Ergebnisse wiesen auf eine überschießende fibrotische Antwort im GCKO und somit auf eine anti-fibrotische Wirkung der NO-GC in der Bleomycin-induzierten Lungenfibrose hin. Dass an Tag 21 die Fibrose im GCKO stärker ausfiel als im WT, konnte mit dem signifikant höheren TGF-β-Gehalt in der bronchoalveolären Lavageflüssigkeit (BALF) im GCKO erklärt werden. Das Fehlen der NO-GC im GCKO könnte zu einem Wegfall der Inhibierung der TGF-β-vermittelten, pro-fibrotischen Effekte durch die NO-GC führen. Weitere Studien sind erforderlich, um die Hypothese zu belegen und zugrundeliegende Mechanismen aufzuklären.
Die de novo Entstehung von Myofibroblasten, die maßgeblich an der Kollagensynthese beteiligt sind, stellt ein entscheidendes Fibrose-Merkmal dar. Umso bedeutender ist die Identifikation zweier Myofibroblasten-Subtypen, die sich in Lokalisation, NO-GC-Expression und Herkunft unterscheiden: (1) interstitielle, NO-GC-positive Myofibroblasten, die von Perizyten abstammen und Kollagen Typ I produzieren, und (2) intra-alveoläre, NO-GC-negative Myofibroblasten, deren Ursprung noch nicht abschließend geklärt ist. Die Anwesenheit beider Myofibroblasten-Typen konnte zu beiden untersuchten Zeitpunkten nach Bleomycin-Gabe bestätigt werden. Die NO-GC-Expression der Alveolarwand-ständigen Myofibroblasten, deren Abstammung von NO-GC-positiven Perizyten sowie deren dauerhafte Präsenz sprechen für eine relevante Rolle der NO-GC in der murinen Lungenfibrose. In weiteren Untersuchungen müssen die exakten Funktionen und spezifische Marker der Myofibroblasten-Subtypen identifiziert werden.
Im zweiten Teil dieser Arbeit wurde die NO-GC auf anti-inflammatorische Effekte in der Bleomycin-induzierten Lungenfibrose untersucht. Mittels HE-Färbung und Immunfluoreszenz wurden lymphozytäre Infiltrate an Tag 21 im GCKO festgestellt, was auf einen modulatorischen Einfluss der NO-GC auf das Immunsystem hindeutete. An Tag 21 wurden in der BALF von GCKO-Tieren signifikant mehr Gesamtimmunzellen, Lymphozyten und neutrophile Granulozyten als im WT gezählt, was auf eine starke Einwanderung von Immunzellen und somit auf eine ausgeprägte Entzündung in GCKO-Lungen hinwies. Folglich könnte die NO-GC eine anti-inflammatorische Rolle über die Regulation der Immigration von Immunzellen in der Bleomycin-induzierten Lungenfibrose spielen. In der Literatur werden pro- und anti-fibrotische Effekte der Immunzellen in der murinen Lungenfibrose diskutiert. Durch Korrelationsanalysen wurde ein positiver Zusammenhang zwischen der Gesamtimmunzellzahl und der TGF-β-Konzentration an Tag 21 festgestellt. In verschiedenen Studien wurde ein pro-fibrotischer Einfluss der Immunzellen über die Aktivierung/Sekretion von TGF-β beschrieben. Die Abwesenheit der NO-GC im GCKO könnte also über die verstärkte Immigration von Immunzellen in einem erhöhten TGF-β-Gehalt resultieren und so zu einer überschießenden fibrotischen Reaktion an Tag 21 führen. Auf welche Weise die NO-GC die Einwanderung der Immunzellen in der Bleomycin-induzierten Lungenfibrose beeinflusst, muss in weiteren Studien untersucht werden. Zusammenfassend deuten die Daten dieser Arbeit auf eine anti-inflammatorische und anti-fibrotische Rolle der NO-GC in der Lungenfibrose der Maus hin.
Das regulatorische Gerüst-Protein LASP1, welches aus der Krebsforschung bekannt ist, wurde 2012 in humanen Makrophagen, den Protagonisten der Atherosklerose nachgewiesen. LASP1 ist durch seine Lokalisation an dynamischen Aktinskelettkonstruktionen (vgl. Invadopodien, Podosomen), nachweislich an Zellmigration, Proliferation und Invasionsfähigkeit bestimmter Tumorzellen beteiligt. Aufgrund einer großen Schnittmenge der Entstehungsmechanismen und zugrundeliegenden Signalwegen von Krebserkrankungen und Atherosklerose wurde LASP1 im Zusammenhang der Atherosklerose untersucht. In einem 16 Wochen Hochfettdiätversuch zeigten LASP1.Ldlr-/--Mäuse mehr atherosklerotische Läsionen in der Gesamtaorta als Ldlr-/--Tiere, was eine athero-protektive Rolle von LASP1 nahelegt. Passend hierzu führte Stimulation mit oxLDL in Makrophagen zu einer Hochregulation von LASP1. Zusätzlich internalisierten LASP1-/--Makrophagen signifikant mehr oxLDL im Vergleich zu LASP1-exprimierenden Zellen. Analog zu den Daten aus der Krebsforschung konnte eine reduzierte endotheliale Adhäsion sowie chemotaktische Migration von Ldlr.LASP1-/--Monozyten im Vergleich zu Ldlr-/-- Monozyten festgestellt werden. Dies ließe isoliert betrachtet eine pro-atherogene Rolle von LASP1 vermuten. Ein Nachweis von LASP1 im Zellkern von BMDMs konnte, zusätzlich zum fehlenden Shuttelproteinpartner ZO-2, nicht erbracht werden. Die Interaktion von LASP1 mit Transkriptionsfaktoren scheint daher unwahrscheinlich. Kongruent mit diesen Ergebnissen zeigte sich keine Veränderung der Transkription, der Proteinexpression sowie Sekretion von TNF! und ADAM17 durch den LASP1-KO. Insgesamt kommt LASP1 eine zweifellos komplexe Rolle in der Atherogenese zu. Die Ergebnisse der HFD-Versuche legen nahe, dass die primär anti-atherosklerotischen Einflüsse von LASP1 in vivo gegenüber den eher pro-atherosklerotischen Effekten des Proteins in vitro überwiegen.
Postoperative Übelkeit und postoperatives Erbrechen (PONV) sind eine der häufigsten und für Patient*innen unangenehmsten Nebenwirkungen einer Allgemeinanästhesie. Trotz jahrzehntelanger Forschung und der Vielfalt an mittlerweile bekannten Maßnahmen und Substanzen zur PONV-Prophylaxe und -Therapie gibt es noch keine Strategie, die eine sichere Vermeidung oder stets wirksame Therapie von PONV garantieren kann. In vorangegangenen Studien zeigte Amisulprid als Dopaminantagonist an den Rezeptortypen D2 und D3 vielversprechende Ergebnisse zur PONV-Prophylaxe und -Therapie.
Die dieser Arbeit zugrunde liegende prospektive, randomisierte, Placebo-kontrollierte Doppelblindstudie untersuchte die Wirksamkeit einer Einzeldosis APD421 5 mg bzw. 10 mg zur Therapie von manifestem PONV nach fehlgeschlagener PONV-Prophylaxe. „Complete Response“ (CR) wurde definiert als das Ausbleiben jeglicher weiterer emetischer Episoden im Zeitraum von 30 Minuten bis 24 Stunden nach Applikation des Studienmedikaments sowie keine Gabe von antiemetischer Rescue-Medikation im gesamten Zeitraum bis 24 Stunden nach Applikation des Studienmedikaments. Die CR-Raten lagen bei 41,7% für APD421 10 mg, 33,8% für APD421 5 mg und 28,5% für Placebo, wobei die Studienarme jeweils 230, 237 bzw. 235 Patient*innen umfassten. Eine Dosis APD421 10 mg zeigte somit statistisch signifikante Überlegenheit in der PONV-Therapie gegenüber Placebo. Auch hinsichtlich sekundärer Studienendpunkte wie Auftreten bzw. Stärke von Übelkeit, Würgen oder Erbrechen und Bedarf an Rescue-Medikation war APD421 10 mg gegenüber Placebo überlegen. Eine Dosis von 5 mg APD421 zeigte für die meisten Endpunkte hingegen keine statistisch signifikante Überlegenheit gegenüber Placebo.
Limitationen der Studie liegen im Ausschluss von Patientengruppen wie beispielsweise Kindern oder bestimmten Vorerkrankungen und dem mit über 90% sehr hohen Anteil weiblicher Patient*innen. Es bleiben weitere Studien abzuwarten, die APD421 einem direkten Vergleich mit bislang etablierten Substanzen zur PONV-Therapie unterziehen, um den künftigen Stellenwert der Substanz im klinischen Alltag einschätzen zu können.
Chondrozyten stellen die zelluläre Komponente von hyalinem Knorpel dar, der die Gelenkflächen diarthrotischer Gelenke bedeckt. Über die perizelluläre Matrix (PZM) sind sie mit der extrazellulären Matrix des Knorpelgewebes, die im Wesentlichen aus Wasser, Kollagen-Typ-II (Koll-II) und Glykosaminoglykan (GAG) gebildet wird, verbunden. Die PZM gilt als wichtiges modulatorisches und protektives Element in der Signal- und Mechanotransduktion sowie für die Homöostase innerhalb des Knorpelgewebes. Degenerative und inflammatorische Prozesse führen zu irreparablen Schäden der Gewebearchitektur und -funktionalität. Die Regenerative Medizin strebt den Ersatz destruierter Gelenkflächen durch mittels Tissue Engineering hergestellten Neoknorpel an. 3D-Bioprinting gilt hier als attraktive Methode, nimmt jedoch über Scherkräfte während des Druckvorgangs auch schädigenden Einfluss auf das Überleben oder die Funktionalität der Zellen.
Zielsetzung dieser Arbeit war es, den möglichen protektiven Einfluss der PZM während des Druckvorgangs zu untersuchen. Aus porcinem Frischknorpel isolierte Chondrozyten wurden nach cast bzw. 3D-Bioprinting in Agarose-Biotinte hinsichtlich ihres Überlebens und ihrer Syntheseleistung von knorpelspezifischem Koll-II und GAG untersucht. Chondrozyten ohne PZM wurden mit Chondrozyten verglichen, die nach enzymatischer Isolation noch perizellulär Kollagen-Typ-VI als Marker der PZM aufwiesen. Chondrozyten mit PZM zeigten allgemein eine stärkere Produktion von Koll-II als Chondrozyten ohne PZM. Nach 3D-Bioprinting konnte für Chondrozyten ohne PZM eine signifikant geringere Produktion von GAG nachgewiesen werden als in der cast-Vergleichsgruppe, während dies für Chondrozyten mit PZM nicht gezeigt werden konnte.
Der gezeigte protektive Einfluss der PZM gegenüber Scherkräften während des Druckvorgangs eröffnet neue Methoden für das Cartilage Tissue Engineering. Weitere Untersuchungen sind notwendig, um dies zu bestätigen und die Translation in die klinische Forschung ermöglichen.
Das frühzeitige Erkennen psychoonkologischer Belastungen ist Bestandteil des optimalen therapeutischen Managements von Tumorpatienten. Nur wenige, widersprüchliche Studien untersuchten bisher das psychische Befinden im Verlauf einer PET/CT. Bezogen auf das Prostatakarzinom gibt es bislang keine spezifische Studie, obwohl es die häufigste onkologische Erkrankung des Mannes darstellt. Aufgrund der insgesamt guten Prognose wird von einer geringeren psychischen Belastung ausgegangen. Mithilfe dieser Studie sollte durch Kombination etablierter Fragebögen das psychische Befinden im Verlauf der PET/CT explorativ untersucht werden.
Von Oktober 2018 bis Februar 2020 wurde 531 männlichen Patienten der Nuklearmedizin des Universitätsklinikums Würzburg die Teilnahme angeboten. N = 85 Patienten (n = 38 Patienten mit Prostatakarzinom sowie n = 47 Patienten mit anderen malignen Erkrankungen) stimmten einer vollständigen Teilnahme zu. Es wurden zwei Messzeitpunkte (T1 nach Durchführung der PET/CT; T2 nach Ergebnismitteilung) festgelegt. Als Messinstrumente wurden der PA-F-KF, QUICC, DT, STAI-X1, PANAS und ein Selbsteinschätzungsbogen verwendet.
24 % (T1) bzw. 35 % (T2) der Patienten mit Prostatakarzinom gaben eine dysfunktionale Progredienzangst an, 55 % (T1+T2) eine pathologische psychische Belastung. 53 % (T1) bzw. 50 % (T2) der Patienten zeigten eine relevant erhöhte Zustandsangst.
Die Progredienzangst stieg nach Ergebnismitteilung an (p = 0,048; η² = 0,106), die Ungewissheit über den Stand der Erkrankung (p = 0,014; η² = 0,165) und Bewältigbarkeit des Alltags (p = 0,016; η² = 0,163) reduzierten sich. Allgemeine Ängste wie die Zustandsangst, der Distress und negative Affekte veränderten sich nicht. PSA-Werte ohne bildmorphologisches Korrelat lösten eine größere Unsicherheit bezüglich des aktuellen Krankheitszustandes aus (p = 0,029; η² = 0,128). Jüngere Patienten zeigten vor (p = 0,005; η² = 0,207) und nach (p = 0,001; η² = 0,290) Ergebnismitteilung eine höhere Angst um ihre Berufstätigkeit und gaben eine geringere Erleichterung nach Ergebnismitteilung (p = 0,016; η² = 0,165) an.
Als Limitationen sind die geringe Fallzahl und Teilnahmequote, multiple Testung und fehlende Erfragung psychischer Erkrankungen zu beachten.
Insgesamt zeigen sich eine hohe psychische Belastung und Ängste im Verlauf der PET/CT. Patienten mit Prostatakarzinom sind zu diesem Zeitpunkt nicht weniger belastet als Patienten mit anderen malignen Erkrankungen.
Bereits in Vorstudien konnte dargelegt werden, dass eine signifikante Korrelation zwischen der T-Zell-Zytokin-Antwort und der berufs- bzw. umweltbedingten Schimmelpilzbelastung besteht. Ziel der vorliegenden Studie war, eine mögliche Kombination von Biomarkern ausfindig zu machen, die veränderte T-Zell-Antworten auf A. fumigatus- Antigene bei beruflich Exponierten im Vergleich zu Kontrollprobanden/-innen vorhersagen kann. Um geeignete Marker für das Bio-Monitoring zu finden, wurden zur T-Zell-Aktivierung ein myzeliales A. fumigatus - Lysat und 12 proteinogene Antigene in ELISpot-Versuchen für die Signaturzytokine IFN-γ (TH1), IL-5 (TH2) und IL-17A (TH17) der Haupt-TH-Subpopulationen getestet.
Es zeigten sich bei den Biolandwirten/-innen erwartungsgemäß erhöhte TH1- und TH2-Antworten auf die Mehrzahl der verwendeten spezifischen A. fumigatus-Antigene, die möglicherweise eine Schimmelpilzbelastung serologisch nachweisbar machen. Insbesondere die spezifischen A. fumigatus-Antigene Aspf22, CatB und CipC konnten eine Trennschärfe zwischen den beiden Kohorten hinsichtlich ihrer IFN-γ- und IL-5-Zytokinantwort erzielen. Unterschiede in der TH17-Antwort aufgrund chronischer beruflicher Sporenbelastung ohne Krankheitskorrelat konnten nicht explizit festgestellt werden. Weiterhin ergab sich, dass erhöhte TH2-Immunreaktionen, sofern sie mit einer adäquaten TH1-gerichteten Immunantwort einhergehen und damit eine ausgeglichene TH2/TH1-Balance besteht, nicht zwangsläufig zu Hypersensitivitätserkrankungen führen. Im Vergleich zu Langzeitexponierten wurden teilweise überlappende TH-Zellfrequenzen bei beruflich exponierten Biolandwirten/-innen ermittelt. Welche entscheidende Rolle Treg-Zellen bei der Eindämmung überschießender Immunantworten einnehmen, kann hieraus erahnt werden.
Das triple negative Mamma-Karzinom stellt eine Tumorart dar, welche besonders junge Frauen betrifft und eine schlechte Prognose aufweist. Unterstützende und pro- gnoseverbessernde Therapien sind deshalb Gegenstand aktueller Forschung. Eine mögliche unterstützende Therapie stellt hierbei die ketogene Diät dar. Diese Arbeit untersuchte die Fragestellung, ob β-Hydroxybutyrat (3OHB), welches als Hauptme- tabolit unter ketogener Diät oder beim Fasten erhöht ist, Einfluss auf das Zellwachs- tum triple-negativer Brustkrebszellen ausübt. Außerdem wurde eruiert, ob 3OHB die üblichen Behandlungsformen - Chemotherapie und Strahlentherapie - positiv oder negativ beeinflusst. In vitro wurden Versuche mit drei triple-negativen Brust- krebszellreihen unter möglichst physiologischen Bedingungen durchgeführt. Hierbei konnte durch 3OHB weder ein wachstumsfördernder noch ein wachstumshemmender Effekt beobachtet werden. Genauso zeigte sich bei den Chemo- oder Strahlenthera- pieversuchen keine durch 3OHB induzierte Wechselwirkung. In vivo durchgeführte Studien über den Einfluss einer ketogenen Diät finden sich nur vereinzelt. Um be- lastbare Daten zu erhalten werden deshalb weitere Studien in Zukunft vonnöten sein. Eine ketogene Diät könnte hierbei im Rahmen eines multimodalen Therapie- konzeptes eine unterstützende Rolle spielen, wofür erste Einzelfallstudien Hinweise geben
Die Erforschung viraler Proteine ist wichtig, um virale Infektionen besser verstehen und
damit therapieren zu können. Die Aufklärung der DUB-Funktion auf dem viralen
Herpesprotein pUL36 ermöglicht ein besseres Verständnis des Infektionshergangs und
könnte zur Entwicklung eines Enzyminhibitors führen, der nur an diesem Enzym ansetzt,
nachdem es sich von den zellulären DUBs unterscheidet (Kattenhorn et al., 2005). In
dieser Arbeit konnten die vorherigen Daten, die eine stärkere Hemmung der DUB-
Mutante unter Interferoneinfluss zeigten, in unterschiedlichen Assay-Designs bestätigt
werden. Auch Versuche mit einem anderen Herpes simplex Virus Strang, bestätigten die
vorherigen Daten. Die Ergebnisse zeigen, dass die DUB-Funktion für HSV-1 wichtig ist für
die virale Evasion der zellulären Immunantwort. Die genaue Funktion der DUB in der
Infektion ist jedoch unklar. Aufgrund der vorbestehenden Datenlage erschien am
wahrscheinlichsten, dass die DUB-Funktion vor Eindringen des Herpes Simplex Virus in
den Zellkern zum Tragen kommt, womit es nach Abnahme des Interferons nicht zu einer
viralen Reaktivierung käme. Deshalb wurden Untersuchungen unternommen, um eine
mögliche Reaktivierung nach Abnahme des Interferons näher zu untersuchen. Hierfür
wurden zwei verschiedene Experimente entwickelt. Einmal wurde das Interferon direkt
nach Infektion und einmal 3 Tage nach Infektion (3dpi) abgenommen. Die Ergebnisse
zeigten beide eine stärkere Hemmung der DUB-HSV-1-Mutante unter Interferoneinfluss.
Bei Abnahme des Interferons direkt nach Infektion lag bei Wildtyp und Mutante ein
leichter Anstieg der Plaquezahlen vor, wobei dieser Effekt von der Dosis des Interferons
abhängig war. Eine hohe Interferondosis begünstigte bei beiden eine stärkere Hemmung,
allerdings bei beiden auch eine leichte Erhöhung der Plaquezahl nach Abnahme. Bei
einer niedrigen Dosis konnte nur eine stärkere Hemmung der DUB-Mutante, jedoch
keine Reaktivierung bei Wildtyp und Mutante nach Abnahme des Interferons gezeigt
werden. Bei Abnahme drei Tage nach Infektion zeigte sich sowohl bei dem Wildtyp-Virus
als auch der DUB- Mutante kein Anstieg in den Plaquezahlen. Es sind, nachdem
Deubiquitinierung nicht nur eine Rolle in der Verhinderung des proteosomalen Abbaus
von in die Zelle eingedrungenem Virus spielt, sondern auch der Zellregulation, mehrere
Szenarien denkbar, die diesen Phänotyp erklären könnten. Die DUB-Funktion könnte
zwar den proteosomalen Abbau durch Deubiqutinierung und damit Verhinderung der
Markierung des Virus zum zellulären Abbau verhindern. Allerdings könnten sich durch
einen langsameren Transport aus der Zelle oder in den Nucleus auch weniger Plaques
bei der Mutante als wie beim Wildtyp unter Interferoneinfluss bilden, nachdem das Virus
dann leichter Ziel antiviraler Proteine werden könnte. Oder die DUB-Funktion spielt eine
Rolle beim Eintritt in den Kern durch Modifikationen anderer Proteine. Virengenome
könnten auch durch eine fehlende DUB-Funktion reprimiert werden oder die Zelle durch
Apoptose absterben. Interessanterweise konnte keine Hemmung der DUB-Mutante in
Interferon behandelten U-2 OS Zellen gezeigt werden, von denen ein Defekt im STING-
vermittelten Signalweg bekannt ist. Vielleicht zeigt dies, dass das STING-Protein an dem
gezeigten DUB-Phänotyp beteiligt ist. Nachgewiesen ist außerdem bereits eine Funktion
des Enzyms bei der zweiten Umhüllung der Kapside bei Pseudorabiesvirus (Möhl, 2011).
Weitere Untersuchungen unter Einsatz bspw. von Immunfluoreszenz,
Proteasominhibitoren oder weiteren Zelllinien wie Saos-2, sind nötig, um die genaue
Funktion zu klären.
Im Rahmen des interdisziplinären Promotionsschwerpunkts Resilienzfaktoren der Schmerzverarbeitung des evangelischen Studienwerks in Zusammenarbeit mit der Julius-Maximilians-Universität Würzburg und der Otto-Friedrich-Universität Bamberg untersuche ich in diesem Promotionsprojekt den Einfluss von Sicherheit auf die Schmerzverarbeitung. Es ist bekannt, dass die Schmerzverarbeitung durch Emotionen moduliert werden kann. Man geht davon aus, dass negative Emotionen den Schmerz in der Regel verstärken, während positive Emotionen zu einer Schmerzreduktion führen. Frühere Studien fanden heraus, dass die Erwartung eines aversiven Ereignisses zu Bedrohung und stärkeren Schmerzen führt. Es stellt sich die Frage, ob das Gegenteil von Bedrohung, nämlich Sicherheit, zu einer Verringerung der Schmerzen führen kann. Um diese Hypothese zu untersuchen, habe ich drei Experimente an gesunden ProbandInnen durchgeführt.
No abstract available.
Die Fragestellung, ob Question-Prompt-Lists (QPLs) interaktionales Empowerment fördern, wurde nach derzeitigem Kenntnisstand noch nicht untersucht. Bei QPLs handelt es sich um kurze Fragensets oder Kernfragen bezüglich der eigenen Erkrankung oder der Behandlung, die Patient:innen beispielsweise unmittelbar vor einem Aufklärungsgespräch erhalten, um sich aktiv auf dieses vorzubereiten. Der Nutzen einer solchen QPL konnte bereits in zahlreichen Studien belegt werden. Ebenso kommt der Thematik Empowerment bei der Behandlung von Krebspatient:innen eine wichtige Rolle zu: die Betroffenen sollen dahingehend ermutigt und bestärkt werden, sich aktiv mit der eigenen Erkrankung, deren Folgen und Behandlung auseinanderzusetzen, um so schließlich ein höheres Maß an Kontrolle und Lebensqualität zu erlangen. Ziel der Studie war es, den positiven Effekt einer QPL bezüglich des Empowerments der Teilnehmer:innen aufzuzeigen.
Die Fragestellung dieser prospektiv randomisiert kontrollierten Studie war es, ob eine QPL einen signifikanten Effekt auf das Empowerment von Krebspatient:innen haben kann. Die Datenerhebung erfolgte in der Ambulanz für Strahlentherapie des Universitätsklinikums Würzburgs. Insgesamt konnten 279 Patient:innen in die Studie eingeschlossen werden, 140 Teilnehmer:innen in der Interventionsgruppe und 139 Teilnehmer:innen in der Kontrollgruppe, die nach Randomisierung jeweils ihrer Gruppe zugeteilt wurden. Die Patient:innen der Interventionsgruppe erhielten unmittelbar vor dem Gespräch mit dem behandelnden Arzt/ der behandelnden Ärztin eine QPL, anhand derer sie sich individuelle Fragen als Vorbereitung auf das Aufklärungsgespräch überlegen konnten, wohingegen die Teilnehmer:innen der Kontrollgruppe keine solche QPL erhielten. Die aufklärenden Ärzte/ Ärztinnen wussten jeweils nicht, welche Patient:innen zuvor eine QPL erhalten hatten. Nach dem Aufklärungsgespräch füllten beide Gruppen von Teilnehmer:innen dann einen Fragebogen aus, mit Hilfe dessen nach Addition der einzelnen Fragewerte zu einem Summen-Score das Maß an Empowerment gemessen werden sollte. Hierbei konnte gezeigt werden, dass sich der
Mittelwert des Summen-Scores signifikant zwischen der Interventionsgruppe (M=21,7;
SE=0,22; SD=2,65) und der Kontrollgruppe (M=20,8; SE=0,26; SD=3,08) bei einem
Signifikanzlevel von alpha=0,05 und einer Effektgröße von d=0,29 (r=0,16): t(277)=2,71; p=0,007, 95% CI [-1,61, -0,26] unterschied. Außerdem konnte beim Vergleich der einzelnen Fragen des Auswertungsbogens selbst bei 4 von 8 Frageitems ein signifikanter Unterschied zwischen Interventionsgruppe und Kontrollgruppe gezeigt werden. Hierbei handelte es sich um Fragen, die den Fokus auf die relationale, also die beziehungsorientierte Komponente des Aufklärungsgesprächs legten, im Gegensatz zu den Fragen, die den Fokus auf den reinen Zuwachs von Informationen, also die informative Komponente des Aufklärungsgesprächs legten. Somit kann abschließend von einem signifikanten Effekt der Intervention, dem Gebrauch einer QPL, in Bezug auf das Konstrukt Empowerment bei Krebspatient:innen ausgegangen werden. Mit der QPL konnte ein einfaches, gut durchführbares Instrument in den klinischen Alltag der Strahlenambulanz des Universitätsklinikums Würzburg implementiert werden, das von einem Großteil der Patient:innen gut angenommen und als hilfreich bewertet wurde.
Komplementärmedizinische Angebote in der Onkologie erleben eine hohe Nachfrage. Diese Studie sollte klären, ob bei Patienten ein Mehrbedarf an ganzheitlichen, tagesklinischen Angeboten besteht. Im Rahmen dieser Fragebogen-basierten Analyse sollten Zielgruppen identifiziert werden, die besonders hiervon profitieren könnten. Mithilfe eines Fragebogens wurden zwischen 08/2019 und 10/2020 294 ambulant behandelte onkologische Patienten des Comprehensive Cancer Centers Mainfranken an der Universitätsklinik Würzburg befragt. Der Fragebogen ist angelehnt an das etablierte Curriculum Mind-Body-Medizin der Kliniken Essen-Mitte und umfasst zehn Untergruppen. Statistisch signifikante Zusammenhänge wurden durch Anwendung des Chi-Quadrat Tests ermittelt. In allen untersuchten Lebensbereichen fanden sich Hinweise auf einen Mehrbedarf an komplementärmedizinischen Angeboten. Ein Drittel der Patienten gab an, aus eigener Kraft keine überdauernden Lebensstiländerungen herbeiführen zu können. Das höchste Gesundheitsbewusstsein zeigte sich in den Bereichen Ernährung, Bewegung und Entspannung. Trotzdem führte ein Großteil der Befragten empfohlene Maßnahmen nicht durch. Insbesondere die Bereiche Schlaf, Energielevel und psychische Belastung wiesen das größte Verbesserungspotential auf. Defizite in diesen Bereichen beeinflussten sich gegenseitig und konnten mit Unzufriedenheit und negativen Gedanken sowie geringer Veränderungsmotivation in Verbindung gebracht werden. Besonders betroffen waren erwerbstätige Patienten im Alter zwischen 40-65 Jahren. Frauen zeigten sich deutlich motivierter als Männer komplementärmedizinische Angebote zu nutzen. Gemäß unseren Ergebnissen und evidenzbasierten Empfehlungen der S3-Leitlinie Komplementärmedizin ergibt sich ein Mehrbedarf nach folgenden Angeboten: Supervidierte Sportprogramme, MBSR, Tai Chi/ Qigong, individuelle Ernährungsberatung und Selbsthilfegruppen für Angehörige. Durch Vermittlung von Gesundheitsbewusstsein sollten insbesondere Patientengruppen motiviert werden, die aus eigener Kraft ihre Situation nicht verbessern können. Um den Erfolg von gesundheitsfördernden Lebensstiländerungen überdauernd zu sichern, ist weitere Unterstützung nötig.
Ziele: Das Ziel dieser Dissertation ist es, die empirischen antibiotische Therapien (PAT) bei komplizierten intraabdominellen Infektionen (cIAI) in den Jahren 2016 – 2018 in einem großen deutschen Maximalversorger zu evaluieren. Aktuelle Studien legen nahe, dass viele Patienten keine Nachteile durch kürzere Therapien mit schmaler wirksamen Antibiotika oder das vermeiden einer nicht notwendigen antibiotischen Therapie haben.
Methoden: Es wurde eine retrospektive Kohortenstudie durch Analyse von elektronischen Patientenakten an einem 1500-Betten-Universitätsklinikum in Deutschland durchgeführt, bei der die Dauer der Antibiotikatherapie nach Notfalloperationen erhoben und mit antibiotischen Leitlinien durch die hausinterne Antibiotic-Stewardship-Abteilung (AMS) verglichen.
Ergebnisse: 767 Patienten konnten eingeschlossen werden, davon erhielten 404 (52.7%) eine PAT. Die Gesamtanzahl der Therapietage pro 100 Patiententagen ging von 47,0 auf 42,2 Tage zurück (p = 0,035) ohne einen Anstieg an Komplikationen. Patienten ohne Sepsis, bei denen eine initiale chirurgischer Fokuskontrolle möglich war profitierten nicht von einer Therapiedauer über 4 Tage (160 vs 100 Patienten). Bei Patienten, bei denen diese Bedingungen nicht gegeben waren, zeigte sich ebenfalls kein Vorteil bei längeren Behandlungen (über >7 Tage, 74 lang vs. 32 kurz behandelte Patienten). Es zeigte sich ebenfalls kein Vorteil von empirischen Therapien mit Carbapenem statt mit Piperacillin-Tazobactam (n=51 C vs n=40 vs Pip/Taz).
Schlussfolgerung: Die Reduktion unnötiger, zu breiter und zu langer antibiotischer Therapien bei cIAI ist ohne einen Anstieg der postoperativen Komplikationen möglich. Weitere RCTs sind notwendig, um das Wissen um sichere Behandlungen zu vergrößern.
Es erfolgte eine Evaluierung von Bestrahlungsdaten aus der Strahlentherapie der Universitätsklinik Würzburg von 435 Patienten mit biochemischen oder klinischen Rezidiv des Prostatakarzinoms. Der primäre Endpunkt war das biochemisch rezidivfreie Überleben. Sekundäre Endpunkte waren das Auftreten von Fernmetastasen und das Versterben der Patienten. Zudem wurde der Einfluss patienten-, tumor-, und behandlungsspezifischer Faktoren überprüft.
Expression immunmodulierende Marker in Zusammenhang mit Immuntherapie bei kindlichen Hirntumoren
(2024)
Atypische teratoide Rhabdoidtumore sind trotz Ausschöpfen der multimodalen Therapieoptionen weiterhin mit einer schlechten Prognose belastet. Gründe hierfür liegen in den oftmals unzureichenden Resektionsmöglichkeiten, dem jungen Erkrankungsalter der PatientInnen und der Resistenz der Tumorzellen gegenüber Chemotherapeutika (Frühwald et al. 2020; Egiz et al. 2022; Richards et al. 2019). Gerade deshalb versucht man durch die aktuelle Forschung zu kindlichen Hirntumoren mit Immuntherapie ein besseres Outcome zu erreichen. Wichtige Grundlagen hierzu sind durch diese Arbeit dargestellt worden. Erstmals wurde gezeigt, dass Tumorzellen der AT/RT sowohl HLA-Klasse I und -Klasse II Antigene präsentieren. Es wurde außerdem die Expression von PD-L1 nachgewiesen. Des Weiteren konnte die Anwesenheit von Immunzellen durch den Nachweis CD 3+ Zellen bewiesen werden. Insgesamt zeigte sich eine große Heterogenität innerhalb des einzelnen und unter den verschiedenen Tumoren. Es zeigte sich eine negative Korrelation zwischen der Expression von MHC I und CD 3+ Zellen, welche insgesamt für einen Tumor Escape Mechanismus sprechen könnte, wie er bereits bei Glioblastomen nachgewiesen wurde (Bagley et al. 2018; Marcu et al. 2021). Es sollte eine Ausweitung der hier begonnen Forschung mit Einbeziehung der personenbezogenen Daten und Vergrößerung der untersuchten Fallzahl erfolgen.
Hintergrund: Die therapeutischen Optionen für das gering differenzierte (PDTC) und anaplastische (ATC) Schilddrüsenkarzinom sind limitiert, weshalb diese Erkrankungen überwiegend mit einer schlechten Prognose einhergehen. Lenvatinib (LEN) ist ein Multityrosinkinase-Inhibitor, der unter anderem die Fibroblasten-Wachstumsfaktor-Rezeptoren (FGFR) 1-4 inhibiert und zur Therapie des fortgeschrittenen radiojodrefraktären Schilddrüsenkarzinoms zugelassen ist. Es zeigt sich nur ein geringes Ansprechen auf die Monotherapie bei ATCs, wobei neuere Studien eine therapeutische Überlegenheit der Kombination aus LEN und dem PD-1-Inhibitor Pembrolizumab (PEM) beschreiben.
Material und Methoden: Die Expression von PD-L1 wurde in ATC (n=93)- und PDTC (n=47)-Primärtumorgewebe von 1997-2019 aus fünf deutschen (Universitäts-)Kliniken mittels Immunhistochemie analysiert und mit dem Tumor Proportion Score (TPS) quantifiziert. Der Nachweis von FGFR1-4-mRNA wurde bei 31 ATC- und 14 PDTC-Gewebeproben mittels RNAscope In-situ-Hybridisierung quantifiziert. Als Kontrollgruppe wurde normales Schilddrüsengewebe (NT) und Gewebe von papillären Schilddrüsenkarzinomen (PTC) verwendet. Der primäre Endpunkt war das krankheitsspezifische Überleben (DSS).
Ergebnisse: Eine PD-L1-Expression mit einem TPS ≥50% konnte in 42% der ATC- und in 26% der PDTC-Proben nachgewiesen werden. Die mediane PD-L1-Expression war in ATC-(TPS 30%) signifikant höher im Vergleich zu PDTC-Proben (5%; p<0,01) und NT (0%; p<0,001). 53% der PDTC-Proben zeigten eine PD-L1-Expression ≤5%. Die Expression von FGFR-mRNA war in allen Proben sehr gering, wobei die kombinierte FGFR1-4-Expression in PDTC- und ATC-Gewebe im Vergleich zu normalem Schilddrüsengewebe signifikant höher war (jeweils p<0,001). Es ergab sich keine Assoziation zwischen der PD-L1- und FGFR1-4-Expression mit dem krankheitsspezifischen Überleben.
Schlussfolgerung: Eine hohe PD-L1-Expression in einem großen Anteil der ATCs und einem Viertel der PDTCs, könnte auf eine Rationale zur Therapieentscheidung für Immuncheckpoint-Inhibioren hinweisen. Die FGFR-Expression war in allen Schilddrüsenkarzinomen sehr gering. Der klinisch beobachtete Synergismus von PEM und LEN könnte durch immunmodulatorische Effekte hervorgerufen werden.
Immersive Technologien, wie Augmented und Virtual Reality, können bestehende Geschäftsmodelle entweder verbessern oder gefährden. Jedoch kann sich das förderliche Potential nur entfalten, wenn die Anwender:innen die Technologien akzeptieren und letztendlich auch nutzen. In dieser Arbeit wird beschrieben, was Akzeptanz ist und welche Einflussgrößen (Faktoren) für die Akzeptanz von Virtual Reality besonders relevant sind. Anschließend ist, basierend auf der diskutierten Fachliteratur, ein neuartiges, holistisches Akzeptanzmodell für Virtual Reality entworfen und mit drei Studien überprüft worden.
In der ersten Studie wurden 129 Personen gebeten entweder in Augmented oder Virtual Reality ein Schulungsszenario oder ein Mini-Spiel auszuprobieren (2x2-Design). In beiden Anwendungen sollten Flaschen von einem virtuellen Fließband entfernt werden. Im Fokus der Untersuchung stand die Immersion, die Nützlichkeit, das empfundene Vergnügen (Hedonismus) und die Zufriedenheit. Die Ergebnisse ergaben zum einen, dass sich die Immersion zwischen Augmented und Virtual Reality unterscheidet, und zum anderen, dass das empfundene Vergnügen und die Nützlichkeit signifikante Prädiktoren für die Zufriedenheit darstellen. An der zweiten Studie nahmen 62 Personen teil. Sie wurden gebeten das Schulungsszenario erneut zu absolvieren, wobei dieses mit auditiven Inhalten und animierten Figuren angereicht wurde, sowie über eine etwas bessere Grafikqualität verfügte. Die Daten wurden mit den Virtual Reality Szenarien aus der ersten Studie verglichen, um den Einfluss der Präsenz auf den Hedonismus zu untersuchen. Obwohl kein relevanter Unterschied zwischen den Gruppen festgestellt wurde, konnte nachgewiesen werden, dass Präsenz Hedonismus signifikant vorhersagt. An der dritten Studie beteiligten sich insgesamt 35 Personen. Untersuchungsgegenstand der Studie war die virtuelle Darstellung der eigenen Person in der virtuellen Realität (Verkörperung) und dessen Einfluss auf den Hedonismus. Die Versuchspersonen wurden gebeten das Schulungsszenario erneut zu durch-laufen, wobei sie diesmal das Eingabegerät (Controller) der Visieranzeige (head-mounted display) zur Steuerung benutzen. In der ersten Studie erfolgte die Bedienung über eine Gestensteuerung. Die Analyse dieser Manipulation offenbarte keinerlei Auswirkungen auf die Verkörperung. Allerdings stellte die Verkörperung einen signifikanten Prädiktor für den Hedonismus dar.
Im Anschluss an die Studien ist das Modell mit den Daten aus den Virtual Reality Gruppen der ersten Studie beurteilt worden, wobei es sich weitgehend bestätigt hat. Abschließend werden die Befunde in Bezug auf die Fachliteratur eingeordnet, mögliche Ursachen für die Ergebnisse diskutiert und weitere Forschungsbedarfe aufgezeigt.
Grünflächen stellen einen der wichtigsten Umwelteinflüsse in der Wohnumwelt der Menschen dar. Einerseits wirken sie sich positiv auf die physische und mentale Gesundheit der Menschen aus, andererseits können Grünflächen auch negative Wirkungen anderer Faktoren abmildern, wie beispielsweise die im Laufe des Klimawandels zunehmenden Hitzeereignisse. Dennoch sind Grünflächen nicht für die gesamte Bevölkerung gleichermaßen zugänglich. Bestehende Forschung im Kontext der Umweltgerechtigkeit (UG) konnte bereits aufzeigen, dass unterschiedliche sozio-ökonomische und demographische Gruppen der deutschen Bevölkerung unterschiedlichen Zugriff auf Grünflächen haben. An bestehenden Analysen von Umwelteinflüssen im Kontext der UG wird kritisiert, dass die Auswertung geographischer Daten häufig auf zu stark aggregiertem Level geschieht, wodurch lokal spezifische Expositionen nicht mehr genau abgebildet werden. Dies trifft insbesondere für großflächig angelegte Studien zu. So werden wichtige räumliche Informationen verloren. Doch moderne Erdbeobachtungs- und Geodaten sind so detailliert wie nie und Methoden des maschinellen Lernens ermöglichen die effiziente Verarbeitung zur Ableitung höherwertiger Informationen.
Das übergeordnete Ziel dieser Arbeit besteht darin, am Beispiel von Grünflächen in Deutschland methodische Schritte der systematischen Umwandlung umfassender Geodaten in relevante Geoinformationen für die großflächige und hochaufgelöste Analyse von Umwelteigenschaften aufzuzeigen und durchzuführen. An der Schnittstelle der Disziplinen Fernerkundung, Geoinformatik, Sozialgeographie und Umweltgerechtigkeitsforschung sollen Potenziale moderner Methoden für die Verbesserung der räumlichen und semantischen Auflösung von Geoinformationen erforscht werden. Hierfür werden Methoden des maschinellen Lernens eingesetzt, um Landbedeckung und -nutzung auf nationaler Ebene zu erfassen. Diese Entwicklungen sollen dazu beitragen bestehende Datenlücken zu schließen und Aufschluss über die Verteilungsgerechtigkeit von Grünflächen zu bieten.
Diese Dissertation gliedert sich in drei konzeptionelle Teilschritte. Im ersten Studienteil werden Erdbeobachtungsdaten der Sentinel-2 Satelliten zur deutschlandweiten Klassifikation von Landbedeckungsinformationen verwendet. In Kombination mit punktuellen Referenzdaten der europaweiten Erfassung für Landbedeckungs- und Landnutzungsinformationen des Land Use and Coverage Area Frame Survey (LUCAS) wird ein maschinelles Lernverfahren trainiert. In diesem Kontext werden verschiedene Vorverarbeitungsschritte der LUCAS-Daten und deren Einfluss auf die Klassifikationsgenauigkeit beleuchtet. Das Klassifikationsverfahren ist in der Lage Landbedeckungsinformationen auch in komplexen urbanen Gebieten mit hoher Genauigkeit abzuleiten. Ein Ergebnis des Studienteils ist eine deutschlandweite Landbedeckungsklassifikation mit einer Gesamtgenauigkeit von 93,07 %, welche im weiteren Verlauf der Arbeit genutzt wird, um grüne Landbedeckung (GLC) räumlich zu quantifizieren.
Im zweiten konzeptionellen Teil der Arbeit steht die differenzierte Betrachtung von Grünflächen anhand des Beispiels öffentlicher Grünflächen (PGS), die häufig Gegenstand der UG-Forschung ist, im Vordergrund. Doch eine häufig verwendete Quelle für räumliche Daten zu öffentlichen Grünflächen, der European Urban Atlas (EUA), wird bisher nicht flächendeckend für Deutschland erhoben. Dieser Studienteil verfolgt einen datengetriebenen Ansatz, die Verfügbarkeit von öffentlichem Grün auf der räumlichen Ebene von Nachbarschaften für ganz Deutschland zu ermitteln. Hierfür dienen bereits vom EUA erfasste Gebiete als Referenz. Mithilfe einer Kombination von Erdbeobachtungsdaten und Informationen aus dem OpenStreetMap-Projekt wird ein Deep Learning -basiertes Fusionsnetzwerk erstellt, welche die verfügbare Fläche von öffentlichem Grün quantifiziert. Das Ergebnis dieses Schrittes ist ein Modell, welches genutzt wird, um die Menge öffentlicher Grünflächen in der Nachbarschaft zu schätzen (𝑅 2 = 0.952).
Der dritte Studienteil greift die Ergebnisse der ersten beiden Studienteile auf und betrachtet die Verteilung von Grünflächen in Deutschland unter Hinzunahme von georeferenzierten Bevölkerungsdaten. Diese exemplarische Analyse unterscheidet dabei Grünflächen nach zwei Typen: GLC und PGS. Zunächst wird mithilfe deskriptiver Statistiken die generelle Grünflächenverteilung in der Bevölkerung Deutschlands beleuchtet. Daraufhin wird die Verteilungsgerechtigkeit anhand gängiger Gerechtigkeitsmetriken bestimmt. Abschließend werden die Zusammenhänge zwischen der demographischen Komposition der Nachbarschaft und der verfügbaren Menge von Grünflächen anhand dreier exemplarischer soziodemographischer Gesellschaftsgruppen untersucht. Die Analyse zeigt starke Unterschiede der Verfügbarkeit von PGS zwischen städtischen und ländlichen Gebieten. Ein höherer Prozentsatz der Stadtbevölkerung hat Zugriff das Mindestmaß von PGS gemessen an der Vorgabe der Weltgesundheitsorganisation. Die Ergebnisse zeigen auch einen deutlichen Unterschied bezüglich der Verteilungsgerechtigkeit zwischen GLC und PGS und verdeutlichen die Relevanz der Unterscheidung von Grünflächentypen für derartige
Untersuchungen. Die abschließende Betrachtung verschiedener Bevölkerungsgruppen arbeitet Unterschiede auf soziodemographischer Ebene auf.
In der Zusammenschau demonstriert diese Arbeit wie moderne Geodaten und Methoden des maschinellen Lernens genutzt werden können bisherige Limitierungen räumlicher Datensätze zu überwinden. Am Beispiel von Grünflächen in der Wohnumgebung der Bevölkerung Deutschlands wird gezeigt, dass landesweite Analysen zur Umweltgerechtigkeit durch hochaufgelöste und lokal feingliedrige geographische Informationen bereichert werden können. Diese Arbeit verdeutlicht, wie die Methoden der Erdbeobachtung und Geoinformatik einen wichtigen Beitrag leisten können, die Ungleichheit der Wohnumwelt der Menschen zu identifizieren und schlussendlich den nachhaltigen Siedlungsbau in Form von objektiven Informationen zu unterstützen und überwachen.
Angesichts aktueller und zurückliegender Migrations- und Fluchtprozesse in Deutschland kommen Jugendliche der Residenzgesellschaft in verschiedenen Bereichen ihres Lebens mit Menschen mit Flucht- oder Migrationserfahrung in Kontakt, woraus sich Chancen und Entwicklungspotenziale, aber auch Herausforderungen ergeben. Beispielsweise kann vermehrter interkultureller Kontakt auf individueller Ebene zur Weiterentwicklung von Toleranz und Empathie führen. Jedoch können Jugendliche der Residenzgesellschaft auf vermehrte Zuwanderung auch mit einem Gefühl der Unsicherheit und einer ablehnenden Haltung gegenüber Menschen mit Flucht- oder Migrationserfahrung reagieren. Diese Reaktionen können durch einseitige oder negative Medienberichte zum Themenkomplex Flucht und Migration verstärkt werden. Um Chancen und Entwicklungspotenziale ausschöpfen sowie Herausforderungen im Kontext von Flucht und Migration bewältigen zu können, müssen Jugendliche in der Entwicklung interkultureller Kompetenz gefördert werden. Interkulturelle Kompetenz ist eine wesentliche Voraussetzung für das Zusammenleben in einer pluralistischen Gesellschaft und daher ein bedeutsames Bildungs- und Erziehungsziel für Schule und Unterricht.
Die Zielstellung der vorliegenden Forschungsarbeit ist demnach die praxis- und theorieorientierte Entwicklung und Evaluation eines Unterrichtskonzepts zur Förderung interkultureller Kompetenz unter Verwendung digitaler Medienangebote und Gestaltung medialer Beiträge.
Hinsichtlich theoretischer Grundlagen zu interkultureller Kompetenz wird vor dem Hintergrund eines an Offenheit, Prozesshaftigkeit und Heterogenität orientierten Kulturbegriffs Interkulturalität als sozialer Prozess verstanden, in dem sich Personen unterschiedlicher kultureller bzw. kollektiver Zugehörigkeiten begegnen, miteinander interagieren und kommunizieren. Interkulturelle Kompetenz setzt sich aus Wissen (kognitive Dimension), Einstellungen (affektive Dimension) sowie Verhaltensweisen (behaviorale Dimension) zusammen und es wird angenommen, dass diese erlernt und gefördert werden kann. Vorgehensweisen zur Entwicklung interkultureller Kompetenz sollten die kognitive, affektive und behaviorale Dimension interkultureller Kompetenz adressieren, die Reflexion authentischer, kritischer Überschneidungssituationen einbeziehen sowie realweltliche, interkulturelle Begegnungen als Lerngelegenheiten aufgreifen.
Bezüglich theoretischer Grundlagen zum Lehren und Lernen mit Medien stellt vor dem Hintergrund verschiedener Ansätze zum Lehren und Lernen mit Medien die handlungs- und entwicklungsorientierte Didaktik eine bedeutsame Grundlage für die vorliegende Forschungsarbeit dar. Sie wird bezüglich der Prinzipien der Situations-, Bedürfnis-, Erfahrungs- und Entwicklungsorientierung, der Bedeutsamkeit komplexer, lernprozessanregender Aufgabenstellungen und einer idealtypischen Strukturierung von Unterricht mit theoretischen Grundlagen interkultureller Kompetenz und Vorgehensweisen zu ihrer Förderung in Beziehung gesetzt.
Hinsichtlich des forschungsmethodischen Vorgehens wird auf Basis einer Gegenüberstellung verschiedener Ansätze der gestaltungsorientierten Bildungsforschung der Ansatz einer praxis- und theorieorientierten Entwicklung und Evaluation von Konzepten unterrichtlichen Handelns für die vorliegende Forschungsarbeit begründet ausgewählt und seine Umsetzung erläutert.
Im Rahmen der ersten Studie wird auf der Basis theoretischer und empirischer Grundlagen interkultureller Kompetenz und didaktischer Zugänge ein pädagogisches Konzept zur Förderung interkultureller Kompetenz von Schülerinnen und Schülern der Sekundarstufe I unter Verwendung digitaler Medien entwickelt und für eine achte Klasse am Gymnasium konkretisiert. Das Konzept wird hinsichtlich seiner Zielerreichung sowie auftretender Nebenwirkungen unter Einsatz von Mixed Methods evaluiert. Die Ergebnisse weisen unter anderem darauf hin, dass das entwickelte Unterrichtskonzept zur Förderung interkultureller Kompetenz der Schülerinnen und Schüler beigetragen hat.
Die zweite Studie stellt eine ergänzende qualitative Studie dar, mit dem Ziel, die gemeinsame Mediengestaltung in Zusammenarbeit von Lernenden mit und ohne Flucht- bzw. Migrationserfahrung als bedeutsame Lernaktivität des Unterrichtskonzepts vertiefend zu untersuchen und Vorgehensweisen des kollaborativen Gestaltungsprozesses, die aus der Perspektive der Schülerinnen und Schüler wichtig sind, zu identifizieren. Hierzu werden die subjektiven Sichtweisen der Gymnasiastinnen und Gymnasiasten auf die Gestaltung medialer Beiträge in interkultureller Begegnung unter Bezugnahme auf interkulturelle Sensibilität in Fokusgruppen erhoben und qualitativ-inhaltsanalytisch ausgewertet. Die Ergebnisse der qualitativen Inhaltsanalyse zeigen, dass im Rahmen der Mediengestaltung verschiedene Komponenten interkultureller Sensibilität angesprochen wurden. Beispielsweise geben einige Gymnasiastinnen und Gymnasiasten an, dass ihnen sowohl die Zusammenarbeit mit den Mittelschülerinnen und -schülern als auch die gemeinsame Mediengestaltung Freude bereitete.
In der dritten Studie werden die von den Schülerinnen und Schülern gestalteten Medienbeiträge aus interkulturell-kommunikativer und medienbezogener Perspektive vertiefend analysiert. Die Auswertung erfolgt durch qualitative Inhaltsanalysen hinsichtlich wesentlicher Aspekte der Kommunikationssituation, der Medienmerkmale sowie Bezugspunkten zur behavioralen Dimension interkultureller Kompetenz. Aus den Ergebnissen der Videoanalysen geht unter anderem hervor, dass die interkulturellen Begegnungssituationen, die im Rahmen der Beiträge dargestellt werden, aus kommunikationstheoretischer Perspektive komplex und vielschichtig sind.
Nach einer abschließenden kritischen Methodenreflexion werden Ergebnisse der Studien zusammengeführt und interpretiert. Beispielsweise geht aus der Zusammenführung der Ergebnisse aus der ersten und der zweiten Studie hervor, dass sich zwischen Pre- und Post-Test eine statistisch signifikante Steigerung des Mittelwertes der Komponente Aufmerksamkeit während der interkulturellen Interaktion ergibt, was unter Berücksichtigung der Resultate aus den Fokusgruppen als gesteigertes Interesse der Probandinnen und Probanden an den Schülerinnen und Schülern der Mittelschulklasse im Laufe der gemeinsamen Videogestaltung gedeutet werden kann. Die vergleichende Betrachtung von Ergebnissen aus der ersten und der dritten Studie zeigt, dass mit einer Steigerung des Summenscores der behavioralen Dimension interkultureller Kompetenz Bezüge zu verschiedenen Komponenten der behavioralen Dimension im Rahmen der gestalteten Videos in Verbindung stehen.
Hinsichtlich der Konsequenzen für zukünftige Forschung wird abschließend auf die Notwendigkeit der Entwicklung von Verfahren zur Erfassung interkultureller Kompetenz von Jugendlichen mit unzureichenden Deutschkenntnissen verwiesen. Bezüglich der Praxis in Schule und Unterricht ist die Förderung interkultureller Kompetenz unter Verwendung und Gestaltung digitaler Medienangebote bzw. -beiträge als schulische Querschnittsaufgabe aller Jahrgangsstufen, Fächer und Schulformen wahrzunehmen. Insgesamt leistet die vorliegende Forschungsarbeit damit einen Beitrag zur Verknüpfung der Förderung interkultureller Kompetenz mit der interkulturell-kooperativen Gestaltung medialer Beiträge.
Hochaufgelöste Erfassung zukünftiger Klimarisiken für Land- und Forstwirtschaft in Unterfranken
(2024)
Das Klima und seine Veränderungen wirken sich direkt auf die Land- und Forstwirtschaft aus. Daher ist die Untersuchung der zukünftigen Klimarisiken für diese Sektoren von hoher Relevanz. Dies ist auch und vor allem für den schon heute weiträumig trockheitsgeprägten und vom Klimawandel besonders betroffenen nordwestbayerischen Regierungsbezirk Unterfranken der Fall, dessen Gebiet zu über 80 % land- oder forstwirtschaftlich genutzt wird. Zur Untersuchung der Zukunft in hoher räumlicher Auflösung werden Projektionen von regionalen Klimamodellen genutzt. Da diese jedoch Defizite in der Repräsentation des beobachteten Klimas der Vergangenheit aufweisen, sollte vor der weiteren Verwendung eine Anpassung der Daten erfolgen. Dies geschieht in der vorliegenden Arbeit am Beispiel des regionalen Klimamodells REMO im Bezug auf klimatische Kennwerte für Trockenheit, Starkniederschlag, Hitze sowie (Spät-)Frost, die alle eine hohe land- und forstwirtschaftliche Bedeutung besitzen. Die Datenanpassung erfolgt durch zwei verschiedene Ansätze. Zum Einen wird eine Biaskorrektur der aus Globalmodell-angetriebenen REMO-Daten berechneten Indizes durch additive und multiplikative Linearskalierung sowie empirische und parametrische Verteilungsanpassung durchgeführt. Zum Anderen wird ein exploratives Verfahren auf Basis von Model Output Statistics angewandt: Lokale und großräumige atmosphärische Variablen von REMO mit Reanalyseantrieb, die eine zeitliche Korrespondenz zu den Beobachtungen aufweisen, dienen als Prädiktoren für die Aufstellung von Transferfunktionen zur Simulation der Indizes. Diese Transferfunktionen werden sowohl mithilfe Multipler Linearer Regression als auch mit verschiedenen Generalisierten Linearen Modellen konstruiert. Sie werden anschließend genutzt, um Analysen auf Basis von biaskorrigierten Globalmodell-angetriebenen REMO-Prädiktoren durchzuführen. Sowohl für die Biaskorrektur als auch die Model Output Statistics wird eine Kreuzvalidierung durchgeführt, um die Ergebnisse unabhängig vom jeweiligen Trainingszeitraum zu untersuchen und die jeweils besten Varianten zu finden. Werden beide Verfahren mit ihren Unterkategorien für den gesamten historischen Modellzeitraum verglichen, so weist für alle Monat-Kennwert-Kombinationen eine der beiden Verteilungskorrekturen die besten Ergebnisse auf. Die Zukunftsprojektionen unter Verwendung der jeweils erfolgreichsten Methode zeigen im regionalen Durchschnitt für das 21. Jahrhundert negative Trends der (Spät-)Frost- und Eis- sowie positive Trends der Hitzetagehäufigkeit. Winterliche Starkregenereignisse nehmen hinsichtlich ihrer Anzahl zu, im Sommer verstärkt sich die Trockenheit. Die Hinzunahme zwei weiterer regionaler Klimamodelle bestätigt die allgemeinen Zukunftstrends, jedoch ergeben sich beim Spätfrost Widersprüche, wenn dieser hinsichtlich der thermisch abgegrenzten Vegetationsperiode definiert wird.
Zusätzlich werden die Model Output Statistics auf gleiche Weise mit bodennahen Prädiktoren zur Simulation von Erträgen aus Acker- und Weinbau wiederholt. Die Güte kann aufgrund mangelnder Beobachtungsdatenlänge nur anhand der Reanalyse-angetriebenen REMO-Daten abgeschätzt werden, ist hierbei jedoch deutlich besser als im Bezug auf die Kennwertsimulation. Die Zukunftsprojektionen von REMO sowie drei weiterer Regionalmodelle zeigen im Mittel über alle Landkreise Unterfrankens steigende Winter- sowie sinkende Sommerfeldfruchterträge. Hinsichtlich der Frankenweinerträge widersprechen sich die Ergebnisse der drei Klassen Weiß-, Rot- und Gesamtwein insofern, als dass REMO und ein weiteres Modell negative Weiß- und Rotweinertragstrends, jedoch positive Gesamtweinertragstrends simulieren. Die zwei anderen verwendeten Modelle führen durch positive Trendvorzeichen für den Weißwein zu insgesamt kohärenten Ergebnissen.
Die Resultate im Bezug auf die land- und forstwirtschaftlich relevanten klimatischen Kennwerte bedeuten, dass Anpassungsmaßnahmen gegenüber Hitze sowie im Speziellen gegenüber Trockenheit in Zukunft im ohnehin trockenheitsgeprägten Unterfranken an Bedeutung gewinnen werden. Auch die unsicheren Projektionen im Bezug auf die Spätfrostgefahr müssen im Blick behalten werden. Die Trends der Feldfruchterträge deuten in die gleiche Richtung, da Sommergetreide eine höhere Trockenheitsanfälligkeit besitzen. Die unklaren Ergebnisse der Weinerträge hingegen lassen keine eindeutigen Schlüsse zu. Der starke anthropogene Einfluss auf die Erntemengen sowie die großen Unterschiede der Rebsorten hinsichtlich der klimatischen Eignung könnten ein Grund hierfür sein.
Laut des aktuellen Reports der Weltgesundheitsorganisation sind ca. 466 Millionen Menschen weltweit von einer Hörstörung (HS) betroffen. Durch die enorme Heterogenität und die klinische Variabilität, die diese Erkrankung ausmacht, und viele bisher nicht mit HS assoziierte Gene, bleibt ein großer Teil der erblich bedingten HS in vielen Familien unaufgeklärt. Die Entwicklung moderner Techniken, wie die Next-Generation Sequenzierung (NGS) und der Fortschritt bei der Untersuchung von Modellorganismen trugen jedoch in den letzten Jahren immens dazu bei, neue Gene zu identifizieren, die innerhalb des auditorischen Signalwegs oder damit assoziierten Strukturen beteiligt sind. Die vorliegende Arbeit umfasst Ergebnisse dreier Veröffentlichungen, in denen iranische und pakistanische Familien und eine deutsche Familie mit erblich bedingter HS untersucht und neue, krankheitsverursachende Varianten identifiziert und funktionell charakterisiert wurden. Im ersten Abschnitt konnten zwei neue rezessive Varianten im CDC14A-Gen als krankheitsverursachend identifiziert werden, die zu einem potentiellen Funktionsverlust des kodierten Proteins in einer iranischen und einer pakistanischen Familie führen. Mit Hilfe einer funktionellen Charakterisierung auf RNA-Ebene (Spleiß-Assay und RT-qPCR) konnte der Funktionsverlust beider Varianten bestätigt werden. Der zweite Abschnitt umfasst eine deutsche Familie mit sieben von einer HS betroffenen Familienmitgliedern, in der eine heterozygote missense Variante in MYO3A identifiziert wurde. In der vorliegenden Arbeit konnte somit die erste autosomal dominante Variante in einer europäischen Familie mit einer bilingualen, sensorineuralen Hochtonschwerhörigkeit beschrieben werden und der dominante Charakter von MYO3A bestätigt werden. Im dritten Abschnitt konnten die krankheitsverursachenden Varianten in 13 Familien aus einer Kohorte mit 21 pakistanischen Familien mit einer syndromalen und nicht-syndromalen HS ausfindig gemacht werden. Hierbei wurden sowohl bekannte, als auch bisher nicht beschriebene Varianten detektiert. Die Aufklärungsrate innerhalb dieser Kohorte betrug 61,9% und es konnte somit das Spektrum syndromaler und nicht-syndromaler HS erweitert werden. Der letzte Abschnitt dieser Arbeit beschreibt eine iranische Familie mit einer milden HS und milden Intelligenzminderung, in der eine homozygote missense Variante im Kandidatengen DBN1 ausfindig gemacht wurde. Um die Funktion und die Auswirkungen eines potentiellen Verlusts des codierten Proteins Drebrin zu untersuchen, wurden immunhistochemische Färbungen und auditorische Messungen an Dbn1 Knockout (KO)-Mäusen durchgeführt. Hierbei konnte eine Expression innerhalb der Nervenfasern, die innere Haarzellen innervieren, nachgewiesen werden. Eine leicht verlängerte Latenz für die ABR-Welle IV in KO-Mäusen im Vergleich zum Wildtyp ergab den Hinweis auf einen Defekt innerhalb des zentralen auditorischen Signalwegs, der möglicherweise mit einer Sprachverarbeitungsstörung im Menschen korreliert.
Grundsätzlich sollte in dieser Arbeit der Einfluss der Glutamin-Restriktion als eine Form der Aminosäure-Restriktion auf das Proliferationsverhalten, den Stoffwechsel sowie die Morphologie der murinen Fibroblastenzelllinie L929 untersucht werden. Es sollte dabei auch gezeigt werden, ob sich Indizien für die Induktion eines LEM finden lassen. Weiterhin sollten die Polyamine Spermidin, Spermin, Putrescin und N-Acetylputrescin als CRMs diskutiert und ihr Einfluss auf das Proliferationsverhalten an sieben Zelllinien herausgestellt werden. Der antiproliferative Effekt der Polyamine Spermidin und Spermin auf das Wachstum der untersuchten Zelllinien konnte in dieser Arbeit bestätigt werden, wobei sich Spermin als potenter erwies als Spermidin. Eine durch Spermidin/Spermin induzierte Autophagie konnte in den Western Blots nicht signifikant nachgewiesen werden. Putrescin und N-Acetylputrescin zeigten nur leichte Wirkungen bei hoher Dosis (10 mM). Während Putrescin einen leicht antiproliferativen Effekt hatte, zeigte N-Acetylputrescin eine leicht proliferationssteigernde Wirkung. Die Autophagie-Induktion durch Methionin-Restriktion konnte durch den Nachweis Autophagie-assoziierter Proteine in den durchgeführten Western Blots bestätigt werden. Um regelmäßig von den positiven Effekten der Autophagie zu profitieren, wäre eine pflanzenbasierte Ernährungsweise sinnvoll und gut durchführbar, da Methionin hauptsächlich in tierischen Lebensmitteln und nur geringfügig in pflanzlichen Nahrungsmitteln vorkommt. Ein völliger Verzicht auf Methionin ist nicht empfehlenswert, da die Aminosäure essentiell ist und somit über die Nahrung aufgenommen werden muss. Um das Methionin-Level konstant, aber niedrig zu halten, erscheint eine Bedarfsdeckung über pflanzliche Nahrung als ideal. Die an den Zelllinien L929 und HeLa durchgeführten Proliferationsstudien zeigten, dass die Zellen selbst nach fünftägiger Glutamin- Restriktion geringfügig weiter proliferierten und keinerlei Merkmale des Zelltodes aufwiesen. Die massenspektrometrische Analyse der Modellzelllinie L929, welche über einen Zeitraum von fünf Tagen einer Glutamin-Restriktion ausgesetzt war, zeigte deutliche metabolische Veränderungen bei den über 150 untersuchten Metaboliten, die auf die Induktion eines LEM schließen lassen. Es konnte ein metabolischer Fingerabdruck nach 48 h für die Zelllinie L929 unter Glutamin-Restriktion definiert werden, der zukünftig als Referenz bei der Testung potentieller CRMs herangezogen werden kann.
Ist bei Kraftfahrzeugen eine Anknüpfung an den Registrierungsort der Lex rei sitae vorzuziehen?
(2024)
„Die Doktorarbeit befasst sich mit der Frage, ob bei Kraftfahrzeugen eine Anknüpfung an den Registrierungsort der Lex rei sitae vorzuziehen sein könnte. Im Rahmen der Arbeit wird zu Beginn ermittelt, nach welchem Recht die überprüften Länder das anwendbare Recht bei Kraftfahrzeugen bestimmen. Sodann wird erörtert, ob der Registrierungsort in den überprüften Ländern überhaupt rechtssicher und stabil bestimmt werden kann. Dabei wird insbesondere auf die nationalen Vorschriften zur Registrierung von Kraftfahrzeugen und den weiteren Anknüpfungsmöglichkeiten, wie Fahrzeugzulassungsbescheinigung und KFZ-Kennzeichen, eingegangen. Anhand von Beispielsfällen werden abschließend die möglichen Veränderungen, durch eine Anknüpfung an den Registrierungsort im Gegen-satz zur lex rei sitae, gegenübergestellt. Ebenso wird die Frage der res in transitu, als auch die Frage, wie mit gestohlenen Fahrzeugen umgegangen werden kann, behandelt. Im Ergebnis kann eine rechtssichere Bestimmung des anwendbaren Rechts bestätigt wer-den.“